特許 7416395 ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-09

(45)【発行日】2024-01-17

(54)【発明の名称】ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C08J 3/12 20060101AFI20240110BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240110BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240110BHJP

   A23L 29/20 20160101ALI20240110BHJP

   B82Y 5/00 20110101ALI20240110BHJP

   B82Y 40/00 20110101ALI20240110BHJP

   C08B 37/16 20060101ALI20240110BHJP

【ＦＩ】

C08J3/12 Z CEP

A61K47/69

A61K8/73

A61K47/40

A61K9/14

A23L29/20

B82Y5/00

B82Y40/00

C08B37/16 ZNM

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2019152363

(22)【出願日】2019-08-22

(65)【公開番号】P2021031570

(43)【公開日】2021-03-01

【審査請求日】2022-05-12

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 日本化学会第９９春季年会２０１９講演予稿集にて公開 公開日 平成３１年３月１日 日本化学会第９９春季年会２０１９にて発表 公開日 平成３１年３月１６日 第７９回分析化学討論会講演要旨集にて公開 公開日 令和１年５月４日 第７９回分析化学討論会にて発表 公開日 令和１年５月１８日 ウェブサイト「イノベーション・ジャパン２０１９～大学見本市＆ビジネスマッチング～」上にて公開 公開日 令和１年７月１８日 第３６回シクロデキストリンシンポジウム講演要旨集にて公開 公開日 令和１年８月１日

(73)【特許権者】

【識別番号】502350504

【氏名又は名称】学校法人上智学院

(74)【代理人】

【識別番号】110002147

【氏名又は名称】弁理士法人酒井国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】早下 隆士

(72)【発明者】

【氏名】相馬 涼佳

(72)【発明者】

【氏名】竹内 聡弥

【審査官】福井 弘子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１７－２２２８０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１０００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００６－１０４４２３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０８Ｊ ３／００－３／２８

Ｃ０８Ｊ ９９／００

Ｃ０８Ｂ １／００－３７／１８

Ａ６１Ｋ ８／００－８／９９

Ａ６１Ｑ １／００－９０／００

Ａ６１Ｋ ４７／４０

Ａ６１Ｋ ９／１４

Ａ２３Ｌ ２９／２０

Ｂ８２Ｙ ５／００

Ｂ８２Ｙ ４０／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子であって、
ポリシクロデキストリンが、エポキシ架橋を介してシクロデキストリン類の分子が結合した構造を有する、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子。

【請求項2】

光路長１．０ｃｍ、波長６００ｎｍにて測定した超微細ナノゲル粒子の１５ｍｇ／ｍＬ水中分散液の吸光度が、０．００１Ａｂｓ以下である、請求項１に記載の超微細ナノゲル粒子。

【請求項3】

平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法であって、
シクロデキストリン類、架橋剤及び水を含む水層と、油層と、両親媒性化合物とを含む系を乳化させて乳化液を準備する工程、及び
乳化液の乳化状態を維持して、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させ、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する工程
を含み、
ポリシクロデキストリンが、エポキシ架橋を介してシクロデキストリン類の分子が結合した構造を有し、
架橋剤が、２価以上のエポキシ化合物である、超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【請求項4】

水層に対する油層の体積比（油層／水層）が、１．３～２．０である、請求項３に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【請求項5】

水層が、無機塩基をさらに含む、請求項３又は４に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【請求項6】

油層が、芳香族炭化水素系溶媒を含む、請求項３～５の何れか１項に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【請求項7】

両親媒性化合物が、陽イオン性界面活性剤である、請求項３～６の何れか１項に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【請求項8】

両親媒性化合物を除去してポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程をさらに含む、請求項３～７の何れか１項に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子に関する。

【背景技術】

【0002】

シクロデキストリン（ＣｙＤ）は、グルコース分子がα－１，４グリコシド結合で結合して形成される環状のオリゴ糖であり、生体に対して無毒であることが知られている。シクロデキストリンは、環状構造の内部が疎水場であるため、水中で有機分子を疎水性相互作用により包接し、安定化することができることが知られている。したがって、このような性質を利用して、これまでに、食品分野、化粧品分野、医薬品分野、分析化学分野等へのシクロデキストリンの応用が進んでいる。

【0003】

例えば、シクロデキストリンの空洞に入りやすい単純な構造のクラウンエーテル型プローブ分子を設計し、水中でγ－シクロデキストリンとの分子複合体（包接錯体）とすることにより、複合体の包接構造変化に基づく新しいアルカリ金属イオンの認識法が報告されている（非特許文献１及び２）。また、ボロン酸型プローブ／β－シクロデキストリン複合体が、水中においてこれまでに報告例のない光誘起電子移動（ＰＥＴ）機構に基づく発蛍光型の糖認識機能を示すことが見出されている（非特許文献３）。また、ボロン酸型プローブ／γ－シクロデキストリン複合体が、水中でグルコースに選択的に応答し、シクロデキストリン空洞内でプローブ二量体を形成し、紫外・可視吸収スペクトル変化、誘起円二色性スペクトル変化、および蛍光スペクトル変化を示すことが見出されている（非特許文献４）。また、認識部位にクラウンエーテル及びジピコリルアミンを持つジトピック型アゾプローブ／γ－シクロデキストリン複合体が、アルカリ金属イオン、亜鉛（ＩＩ）や銅（ＩＩ）などの重金属イオン、および炭酸イオン、水酸化物イオン、リン酸イオン誘導体の存在下で選択的な超分子キラリティーを示すことが報告されている（非特許文献５及び６）。これらは，水中で疎水場を形成するシクロデキストリン分子とプローブ分子の複合化によって、初めて創出される応答機能である。

【0004】

シクロデキストリンの代わりに、シクロデキストリンを重合させて得られるポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を使用することにより、これまで以上にシクロデキストリン特有の疎水場による高い包接能の効果を得ることができると考えられるが、これまでに報告されているポリシクロデキストリンのナノゲル粒子は、多分散指数（ＰＤＩ）が高く、水への親和性が低いナノゲル粒子しか報告されていなかった（非特許文献７）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２１，２３１９－２３２０（１９９９）

【文献】Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２，５８４１－５８４６（２０００）

【文献】Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３，１５３０－１５３６（２００１）

【文献】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１３，１７０９－１７１０（２００９）

【文献】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５０，１００５９－１００６１（２０１４）

【文献】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５４，１２６９０－１２６９３（２０１８）

【文献】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ８７，２３４４（２０１２）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の課題は、生体投与した場合であっても生体内で異物として拒絶されることのない１０ｎｍ以下というサイズで、且つ多分散指数（ＰＤＩ）が低く、水への親和性が高いポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子とその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の課題を達成すべく、本発明者らはポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法を鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。

【0008】

すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子。
［２］ 光路長１．０ｃｍ、波長６００ｎｍにて測定した超微細ナノゲル粒子の１５ｍｇ／ｍＬ水中分散液の吸光度が、０．００１Ａｂｓ以下である、上記［１］に記載の超微細ナノゲル粒子。
［３］ ポリシクロデキストリンが、ポリエーテル構造を介してシクロデキストリン類の分子が架橋した構造を有する、上記［１］又は［２］に記載の超微細ナノゲル粒子。
［４］ 平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下である、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法であって、シクロデキストリン類、架橋剤及び水を含む水層と、油層と、両親媒性化合物とを含む系を乳化させて乳化液を準備する工程、及び乳化液の乳化状態を維持して、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させ、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する工程を含む、超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［５］ 水層に対する油層の体積比（油層／水層）が、１．３～２．０である、上記［４］に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［６］ 水層が、無機塩基をさらに含む、上記［４］又は［５］に記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［７］ 油層が、芳香族炭化水素系溶媒を含む、上記［４］～［６］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［８］ 両親媒性化合物が、陽イオン性界面活性剤である、上記［４］～［７］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。
［９］ 両親媒性化合物を除去してポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程をさらに含む、上記［４］～［８］の何れかに記載の超微細ナノゲル粒子の製造方法。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、粒径がより小さく、多分散指数（ＰＤＩ）がより低く、且つ水への親和性のより高いポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、実施例１で得られたポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。

【図2】図２は、実施例２で得られたポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。

【図3】図３は、実施例３で得られたポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。

【図4】図４は、実施例４で得られたポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの動的光散乱法により測定された個数基準の粒度分布を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。ただし、本発明は、下記実施形態及び例示物に限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲及びその均等の範囲を逸脱しない範囲において任意に変更して実施され得る。

【0012】

本発明は、平均粒径が１０ｎｍ以下であり、且つ粒径の多分散指数（ＰＤＩ）が０．７５以下であるポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を提供する。

【0013】

本発明の超微細ナノゲル粒子を構成するポリシクロデキストリンは、複数のシクロデキストリンが架橋した構造を有する。

【0014】

本発明におけるポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類には、未変性のシクロデキストリン（α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等）のみならず、その立体異性体、その少なくとも一部のヒドロキシ基が誘導化された変性デキストリン等も含まれる。

【0015】

ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類としては、式（１）：

【0016】

【化1】

【0017】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^６は、それぞれ独立して、置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基、又は置換基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは６～９の整数を示す。］で表されるシクロデキストリン類が挙げられる。

【0018】

式（１）のＲ^２、Ｒ^３及びＲ^６におけるヒドロキシ基及びアミノ基の置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_７－１５アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－カルボニル基、Ｃ_６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１５アラルキル－カルボニル基、Ｃ_１－６アルキル－オキシ－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－オキシ－カルボニル基、Ｃ_６－１０アリール－オキシ－カルボニル基、Ｃ_７－１５アラルキル－オキシ－カルボニル基等が挙げられる。

【0019】

「Ｃ_１－６アルキル（基）」とは、炭素原子数１～６の直鎖、分枝鎖又は環状の１価の飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。

【0020】

「Ｃ_２－６アルケニル（基）」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素原子数２～６の直鎖、分枝鎖又は環状の１価の脂肪族不飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_２－６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－シクロヘキセニル等が挙げられる。「Ｃ_２－６アルケニル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。

【0021】

「Ｃ_６－１０アリール（基）」とは、炭素原子数６～１０の１価の芳香族炭化水素基をいう。「Ｃ_６－１０アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリール（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。

【0022】

「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」とは、１又は２個以上のＣ_６－１０アリール基で置換されたＣ_１－６アルキル基であって炭素原子数７～１５のものをいう。「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。「Ｃ_７－１５アラルキル（基）」は、さらにハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。

【0023】

「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0024】

ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類としては、具体的に、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等の未変性のシクロデキストリン；３－アミノ－３－デオキシ－α－シクロデキストリン、３－アミノ－３－デオキシ－β－シクロデキストリン、３－アミノ－３－デオキシ－γ－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－α－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－β－シクロデキストリン、２－アミノ－２－デオキシ－γ－シクロデキストリン等のアミノ化シクロデキストリン等が挙げられる。ポリシクロデキストリンを形成するシクロデキストリン類は、１種単独であってもよく、２種以上の組み合わせであってもよい。

【0025】

ポリシクロデキストリンは、水溶性の観点から、親水性構造を介してシクロデキストリン類の分子が架橋した構造を有することが好ましい。親水性構造としては、例えば、ポリエーテル構造、ポリチオエーテル構造、ポリアミド構造等が挙げられるが、中でも、ポリエーテル構造が好ましい。

【0026】

ポリシクロデキストリンの架橋部位におけるポリエーテル構造は、例えば、式（２）：

【0027】

【化2】

【0028】

［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_２－６アルキレン基を示し、ｍは、１～１０の整数を示し、＊は、シクロデキストリン類の酸素原子との結合部位を示す。］で表される構造であり得る。ここにおいて、ｍは、１～５の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。

【0029】

「Ｃ_２－６アルキレン基」とは、炭素原子数２～６の直鎖、分枝鎖又は環状の２価の脂肪族飽和炭化水素基をいう。「Ｃ_２－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－等が挙げられる。「Ｃ_２－６アルキレン基」は、炭素原子数２又は３であるＣ_２－３アルキレン基であることが好ましい。

【0030】

本発明の超微細ナノゲル粒子は、球形であり得る。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径は、１０ｎｍ以下であり、生体適合性等の観点から、好ましくは９ｎｍ以下、より好ましくは８ｎｍ以下、さらに好ましくは７ｎｍ以下、さらにより好ましくは６ｎｍ以下、特に好ましくは５ｎｍ以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径の下限は、特に限定されないが例えば、０．５ｎｍ、１ｎｍ等とし得る。本発明の超微細ナノゲル粒子の平均粒径は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出された個数基準のモード径（最頻粒子径）であり、流体力学的径である。

【0031】

本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、生体適合性等の観点から、好ましくは４０ｎｍ以下であり、より好ましくは３０ｎｍ以下、さらに好ましくは２５ｎｍ以下、特に好ましくは２０ｎｍ以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出される。本発明の超微細ナノゲル粒子の最大粒径は、動的光散乱法により測定される個数基準の粒度分布に基づく最大粒径である。

【0032】

本発明の超微細ナノゲル粒子の粒径の多分散指数（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：ＰＤＩ）は、０．７５以下であり、均質性の観点から、好ましくは０．７以下、より好ましくは０．６５以下、さらに好ましくは０．６以下、さらにより好ましくは０．５５以下、特に好ましくは０．５以下である。本発明の超微細ナノゲル粒子の粒径の多分散指数（ＰＤＩ）は、動的光散乱法により測定される粒度分布から算出される。

【0033】

本発明の超微細ナノゲル粒子のゼータ電位の絶対値は、水中での分散安定性の観点から、好ましくは０．５ｍＶ以上、１．０ｍＶ以上、より好ましくは１．５ｍＶ以上、２．０ｍＶ以上、さらに好ましくは２．５ｍＶ以上、３．０ｍＶ以上、さらにより好ましくは３．５ｍＶ以上、特に好ましくは４．０ｍＶ以上であり得る。本発明の超微細ナノゲル粒子のゼータ電位は、光散乱電気泳動法で測定されるものであり、実施例で示すように、超微細ナノゲル水溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を室温で測定した値であり得る。

【0034】

本発明の超微細ナノゲル粒子は、粒径が小さく、多分散指数（ＰＤＩ）も低いため、水への親和性が高い。したがって、１５ｍｇ／ｍＬの超微細ナノゲル粒子の分散液を調製しても、分散液に濁りが生じ得ない。例えば、光路長１．０ｃｍ、波長６００ｎｍにて測定した超微細ナノゲル粒子の１５ｍｇ／ｍＬ水中分散液の吸光度は、０．００１Ａｂｓ以下、０．０００５Ａｂｓ以下、０．０００１Ａｂｓ以下であり得、特に好ましくは、０．００００Ａｂｓとなり得る。

【0035】

次に、本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法を説明する。本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法は、（１）シクロデキストリン類、架橋剤及び水を含む水層と、油層と、両親媒性化合物とを含む系を乳化させて乳化液を準備する工程、及び（２）乳化液の乳化状態を維持して、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させ、ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する工程を含む。

【0036】

水層に含まれる架橋剤としては、特に限定されるものではないが、２価以上のエポキシ化合物であることが好ましく、２以上のシクロデキストリン類の分子との間で親水性構造を形成し得る２価以上のエポキシ化合物であることがより好ましく、２以上のシクロデキストリン類の分子との間でポリエーテル構造を形成し得る２価以上のエポキシ化合物であることがさらに好ましい。このような架橋剤としては、例えば、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、テトラエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ジ－１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、トリ－１，２－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ジ－１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、トリ－１，３－プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル等の脂肪族多価アルコールのポリグリシジルエーテル等が挙げられ、中でも、エチレングリコールジグリシジルエーテルが特に好ましい。架橋剤は、１種類単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

【0037】

水層の水に対する架橋剤の使用量は、水に対する体積比（架橋剤／水）として、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下、さらに好ましくは１．０以下、さらにより好ましくは０．８以下、特に好ましくは０．７以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．０１以上、より好ましくは０．０５以上、さらに好ましくは０．１以上、さらにより好ましくは０．２以上、特に好ましくは０．４以上である。

【0038】

水層の水に対するシクロデキストリン類の使用量は、水の体積に対して、好ましくは１．０ｇ／ｍＬ以下、より好ましくは０．５ｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．３ｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは０．２ｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは０．１ｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．００５ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０１ｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．０３ｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．０７ｇ／ｍＬ以上である。

【0039】

架橋剤に対するシクロデキストリン類の使用量は、架橋剤の体積に対して、好ましくは２．０ｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１．０ｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．６ｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは０．４ｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは０．２ｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、好ましくは０．０１ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０５ｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．０８ｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは０．１ｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．１２ｇ／ｍＬ以上である。

【0040】

水層は、シクロデキストリン類、架橋剤、水に加えて、さらに架橋反応を促進する架橋促進剤を含んでいてもよい。架橋促進剤としては、例えば、無機塩基が挙げられる。

【0041】

無機塩基としては、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。無機塩基は、１種類単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

【0042】

無機塩基を使用する場合、水層の水に対する水層における無機塩基の使用量は、水の体積に対して、好ましくは３ｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは２ｍｏｌ／Ｌ以下、さらに好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ以下、さらにより好ましくは０．７ｍｏｌ／Ｌ以下、特に好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ以下である。また、その使用量の下限は、好ましくは０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは０．００５ｍｏｌ／Ｌ以上、さらに好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上、さらにより好ましくは０．０５ｍｏｌ／Ｌ以上、特に好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ以上である。

【0043】

工程（１）における水層のｐＨは、シクロデキストリンの２級水酸基を解離させる観点から、好ましくは１２．０以上、より好ましくは１２．５以上、特に好ましくは１３．０以上である。工程（１）における水層のｐＨの上限は、例えば、１４．０以下等とし得る。

【0044】

油層には、疎水性の有機溶媒が含まれ得る。疎水性の有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、１，３，５－トリメチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。中でも、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、炭化水素系溶媒が好ましく、芳香族炭化水素系溶媒がより好ましく、トルエンが特に好ましい。疎水性の有機溶媒は、１種単独で使用してもよいし、２種以上の組み合わせで使用してもよい。

【0045】

水層に対する油層の体積比（油層／水層）は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．４以上、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは１．０以上、さらにより好ましくは１．３以上、特に好ましくは１．５以上である。その体積比の上限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは５．０以下、より好ましくは３．０以下、さらに好ましくは２．５以下、さらにより好ましくは２．０以下、特に好ましくは１．９以下である。

【0046】

両親媒性化合物としては、例えば、油層／水層の乳化液を安定化させる界面活性剤であればよく、中でも、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、陽イオン性界面活性剤を好適に用いることができ、とりわけ２本の長鎖アルキル基（例えばＣ_８－２２アルキル基）を有する陽イオン性界面活性剤が特に好ましい。陽イオン界面活性剤としては、例えば、アンモニウム系界面活性剤、ホスホニウム系界面活性剤、ピリジニウム系界面活性剤等が挙げられる。

【0047】

アンモニウム系界面活性剤としては、例えば、式：（Ｒ^１１）_ｓ（Ｒ^１２）_４－ｓＮ^＋Ａ^－［式中、Ｒ^１１は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ｒ^１２はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ａ^－はアニオンを示し、ｓは１～３の整数を示す。］で表される４級アンモニウム塩が挙げられる。

【0048】

「直鎖のＣ_８－２２アルキル（基）」とは、炭素原子数８～２２の直鎖の１価の飽和炭化水素基をいう。「直鎖のＣ_８－２２アルキル（基）」としては、例えば、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ミリスチル、ペンタデシル、セチル、ヘプタデシル、ステアリル、イコシル等が挙げられる。

【0049】

「直鎖のＣ_８－２２アルケニル（基）」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素原子数８～２２の直鎖の１価の脂肪族不飽和炭化水素基をいう。「直鎖のＣ_８－２２アルケニル（基）」としては、例えば、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル等が挙げられる。

【0050】

「アニオン」としては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲン化物イオン等が挙げられる。

【0051】

アンモニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムヨージド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムヨージド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムヨージド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムヨージド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムブロミド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムヨージド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムクロリド、オクチルトリメチルアンモニウムヨージド等の長鎖モノアルキル４級アンモニウム塩；ジステアリルジメチルアンモニウムブロミド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムヨージド、ジセチルジメチルアンモニウムブロミド、ジセチルジメチルアンモニウムクロリド、ジセチルジメチルアンモニウムヨージド、ジミリスチルジメチルアンモニウムブロミド、ジミリスチルジメチルアンモニウムクロリド、ジミリスチルジメチルアンモニウムヨージド、ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジドデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジドデシルジメチルアンモニウムヨージド、ジデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムヨージド、ジオクチルジメチルアンモニウムブロミド、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド、ジオクチルジメチルアンモニウムヨージド等の長鎖ジアルキル４級アンモニウム塩；トリステアリルメチルアンモニウムブロミド、トリステアリルメチルアンモニウムクロリド、トリステアリルメチルアンモニウムヨージド、トリセチルメチルアンモニウムブロミド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、トリセチルメチルアンモニウムヨージド、トリミリスチルメチルアンモニウムブロミド、トリミリスチルメチルアンモニウムクロリド、トリミリスチルメチルアンモニウムヨージド、トリドデシルメチルアンモニウムブロミド、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、トリドデシルメチルアンモニウムヨージド、トリデシルメチルアンモニウムブロミド、トリデシルメチルアンモニウムクロリド、トリデシルメチルアンモニウムヨージド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムヨージド等の長鎖トリアルキル４級アンモニウム塩等が挙げられる。

【0052】

ホスホニウム系界面活性剤としては、例えば、式：（Ｒ^１１）_ｓ（Ｒ^１２）_４－ｓＰ^＋Ａ^－［式中、Ｒ^１１は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ｒ^１２はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ａ^－はアニオンを示し、ｓは１～３の整数を示す。］で表される４級ホスホニウム塩が挙げられる。

【0053】

ホスホニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルトリメチルホスホニウムブロミド、ステアリルトリメチルホスホニウムクロリド、ステアリルトリメチルホスホニウムヨージド、セチルトリメチルホスホニウムブロミド、セチルトリメチルホスホニウムクロリド、セチルトリメチルホスホニウムヨージド、ミリスチルトリメチルホスホニウムブロミド、ミリスチルトリメチルホスホニウムクロリド、ミリスチルトリメチルホスホニウムヨージド、ドデシルトリメチルホスホニウムブロミド、ドデシルトリメチルホスホニウムクロリド、ドデシルトリメチルホスホニウムヨージド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムブロミド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムクロリド、ドデシルエチルジメチルホスホニウムヨージド、デシルトリメチルホスホニウムブロミド、デシルトリメチルホスホニウムクロリド、デシルトリメチルホスホニウムヨージド、オクチルトリメチルホスホニウムブロミド、オクチルトリメチルホスホニウムクロリド、オクチルトリメチルホスホニウムヨージド等の長鎖モノアルキル４級ホスホニウム塩；ジステアリルジメチルホスホニウムブロミド、ジステアリルジメチルホスホニウムクロリド、ジステアリルジメチルホスホニウムヨージド、ジセチルジメチルホスホニウムブロミド、ジセチルジメチルホスホニウムクロリド、ジセチルジメチルホスホニウムヨージド、ジミリスチルジメチルホスホニウムブロミド、ジミリスチルジメチルホスホニウムクロリド、ジミリスチルジメチルホスホニウムヨージド、ジドデシルジメチルホスホニウムブロミド、ジドデシルジメチルホスホニウムクロリド、ジドデシルジメチルホスホニウムヨージド、ジデシルジメチルホスホニウムブロミド、ジデシルジメチルホスホニウムクロリド、ジデシルジメチルホスホニウムヨージド、ジオクチルジメチルホスホニウムブロミド、ジオクチルジメチルホスホニウムクロリド、ジオクチルジメチルホスホニウムヨージド等の長鎖ジアルキル４級ホスホニウム塩；トリステアリルメチルホスホニウムブロミド、トリステアリルメチルホスホニウムクロリド、トリステアリルメチルホスホニウムヨージド、トリセチルメチルホスホニウムブロミド、トリセチルメチルホスホニウムクロリド、トリセチルメチルホスホニウムヨージド、トリミリスチルメチルホスホニウムブロミド、トリミリスチルメチルホスホニウムクロリド、トリミリスチルメチルホスホニウムヨージド、トリドデシルメチルホスホニウムブロミド、トリドデシルメチルホスホニウムクロリド、トリドデシルメチルホスホニウムヨージド、トリデシルメチルホスホニウムブロミド、トリデシルメチルホスホニウムクロリド、トリデシルメチルホスホニウムヨージド、トリオクチルメチルホスホニウムブロミド、トリオクチルメチルホスホニウムクロリド、トリオクチルメチルホスホニウムヨージド等の長鎖トリアルキル４級ホスホニウム塩等が挙げられる。

【0054】

ピリジニウム系界面活性剤としては、例えば、式：Ｃ_５Ｈ_５Ｎ^＋Ｒ^１３Ａ^－［式中、Ｒ^１３は直鎖のＣ_８－２２アルキル基又は直鎖のＣ_８－２２アルケニル基を示し、Ａ^－はアニオンを示す。］で表されるピリジニウム塩が挙げられる。

【0055】

ピリジニウム系界面活性剤としては、具体的に、ステアリルピリジニウムブロミド、ステアリルピリジニウムクロリド、ステアリルピリジニウムヨージド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、セチルピリジニウムヨージド、ミリスチルピリジニウムブロミド、ミリスチルピリジニウムクロリド、ミリスチルピリジニウムヨージド、ドデシルピリジニウムブロミド、ドデシルピリジニウムクロリド、ドデシルピリジニウムヨージド、デシルピリジニウムブロミド、デシルピリジニウムクロリド、デシルピリジニウムヨージド、オクチルピリジニウムブロミド、オクチルピリジニウムクロリド、オクチルピリジニウムヨージド等の長鎖アルキルピリジニウム塩等が挙げられる。

【0056】

陽イオン性界面活性剤は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは、アンモニウム系界面活性剤、より好ましくは、長鎖ジアルキル４級アンモニウム塩、特に好ましくは、ジドデシルジメチルアンモニウムブロミドである。

【0057】

水層の水に対する両親媒性化合物の使用量は、水の体積に対して、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上である。

【0058】

油層に対する両親媒性化合物の使用量は、油層の体積に対して、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以下である。その使用量の下限は、多分散指数（ＰＤＩ）をより低く抑える観点から、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは２ｍｇ／ｍＬ以上である。

【0059】

工程（１）で乳化する系は、水層と、油層と、両親媒性化合物に加えて、さらに添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール、１－デカノール、１－ドデカノール等の飽和直鎖アルコール；２－エチル－１－ヘキサノール、３，７－ジメチル－１－オクタノール等の飽和分岐鎖アルコール；オレイルアルコール等の不飽和直鎖アルコール等のアルコール類が挙げられる。添加剤としてアルコール類を使用することで、乳化させた場合において乳化膜界面を安定化させることができる。

【0060】

アルコール類を使用する場合、水層の水に対するアルコール類の使用量は、水層の水に対する体積比（アルコール類／水層の水）として、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下、さらに好ましくは１．０以下、特に好ましくは０．８以下である。その下限は、好ましくは０．０１以上、より好ましくは０．０５以上、さらに好ましくは０．１以上、特に好ましくは０．２以上である。

【0061】

工程（１）における乳化は、分散相が水相、連続相が油相である油中水滴型（Ｗ／Ｏ型）の乳化形態である。

【0062】

工程（１）における乳化方法は、例えば、水層と油層との２層に分離した系を、機械的に分散させ、乳化させる方法を用いることができる。機械的に分散させ、乳化させる方法としては、例えば、撹拌子、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー等を用いる撹拌法、振盪装置を用いる振盪法、超音波ホモジナイザーを用いる超音波法、高圧ホモジナイザーで高剪断力をかける高圧ホモジナイザー法等が挙げられる。中でも、超音波ホモジナイザーを用いる超音波法が好ましい。

【0063】

工程（１）における温度条件は、乳化方法により異なるものであって、特に限定されるものではないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、特に好ましくは４０℃以下、下限は、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上に設定し得る。

【0064】

工程（１）における乳化時間は、乳化方法により異なるものであって、特に限定されるものではないが、好ましくは１０秒以上、より好ましくは３０秒以上、さらに好ましくは１分間以上、特に好ましくは２分間以上に設定し得る。その乳化時間の上限は、例えば、２００分間以下、１００分間以下、６０分間以下、３０分間以下等に設定し得るが、十分に乳化される限り特に限定されない。

【0065】

工程（２）における超微細ナノゲル粒子の形成では、工程（１）で準備した乳化液の乳化状態を維持しつつ、乳化液下でシクロデキストリン類の分子を架橋させてポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を形成する。工程（２）においては、分離、沈殿、凝集等の機械的作用がなければ乳化液の乳化状態を維持できない場合、乳化状態を維持するため、乳化液を、攪拌、振盪、超音波、高圧等の乳化条件と同じ条件或いは乳化条件よりも穏和な条件に晒し続けてもよい。

【0066】

工程（２）における温度条件は、シクロデキストリン類を十分に架橋させることができる限り特に限定されるものではないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、特に好ましくは４０℃以下であり、下限は、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上である。

【0067】

工程（２）における超微細ナノゲル粒子形成時間（乳化維持時間）は、シクロデキストリン類を十分に架橋させることができる限り特に限定されるものではないが、好ましくは１時間以上、より好ましくは５時間以上、さらに好ましくは１０時間以上、特に好ましくは２０時間以上に設定し得る。その超微細ナノゲル粒子形成時間（乳化維持時間）の上限は、例えば、２０日間以下、１０日間以下、５日間以下、３日間以下等に設定し得るが、十分に架橋反応が進行し、超微細ナノゲル粒子の形成が完結する限り特に限定されない。

【0068】

本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子の製造方法は、工程（１）及び工程（２）に加えて、さらに、（３）両親媒性化合物を除去してポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程を含み得る。

【0069】

工程（３）の方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、（３－Ａ）ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子表面から両親媒性化合物を取り除く工程、及び（３－Ｂ）ポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子を取り出す工程を含む方法を挙げることができる。

【0070】

工程（３－Ａ）は、例えば、（３－Ａ１）乳化液を静置することによってポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子が下層に沈殿する場合、その下層の沈殿層を回収する任意の工程、（３－Ａ２）両親媒性化合物として陽イオン性界面活性剤を使用した場合、乳化液、沈殿層又は沈殿物に非プロトン性極性溶媒を加える工程、及び（３－Ａ３）遠心分離機を用いて、乳化液、沈殿層又は沈殿物を遠心分離して、沈殿物を回収する任意の工程を含み得る。

【0071】

工程（３－Ａ１）及び（３－Ａ３）は、必要に応じて行う任意の工程である。工程（３－Ａ２）及び（３－Ａ３）の順番は特に限定されるものではなく、また、工程（３－Ａ３）は複数回行ってもよい。

【0072】

工程（３－Ａ２）における非プロトン性極性溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。

【0073】

工程（３－Ａ２）における非プロトン性極性溶媒の使用量は、水層として使用した水に対する体積比（非プロトン性極性溶媒／水層の水）として、好ましくは０．５以上、より好ましくは１以上、特に好ましくは１．５以上であり得る。

【0074】

工程（３－Ｂ）は、例えば、（３－Ｂ１）工程（３－Ａ）で得られた乳化液、沈殿層又は沈殿物に、過剰の水を加えて分散液を得る工程、（３－Ｂ２）架橋促進剤として無機塩基を使用した場合には、酸を加えて中和する任意の工程、（３－Ｂ３）粗ろ過処理を行い、超微細ナノゲル粒子をろ液と共に回収する任意の工程、（３－Ｂ４）透析処理を行い、超微細ナノゲル粒子を透析膜チューブ内から回収する工程、（３－Ｂ５）超微細ナノゲル粒子の精密ろ過処理を行い、超微細ナノゲル粒子をろ液と共に回収する任意の工程、及び（３－Ｂ６）超微細ナノゲル粒子を凍結乾燥する任意の工程を含み得る。

【0075】

工程（３－Ｂ１）における水の使用量は、水層として使用した水に対する体積比（当該工程の水／水層の水）として、好ましくは０．５以上、より好ましくは１以上、特に好ましくは１．５以上であり得る。

【0076】

工程（３－Ｂ２）、（３－Ｂ３）、（３－Ｂ５）、及び（３－Ｂ６）は、必要に応じて行う任意の工程であり、また、工程（３－Ｂ３）、（３－Ｂ４）、（３－Ｂ５）、及び（３－Ｂ６）はそれぞれ複数回行ってもよい。

【0077】

工程（３－Ｂ２）で使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【0078】

工程（３－Ｂ３）の粗ろ過で使用するろ過膜の種類は特に限定されない。ここにおけるろ過膜の孔径は、好ましくは２μｍ以上、より好ましくは１．５μｍ以上、さらに好ましくは１μｍ以上であり得る。粗ろ過の様式としては、例えば、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過等が挙げられるが、特に限定されない。

【0079】

工程（３－Ｂ４）の透析処理で使用する透析膜の種類は特に限定されない。ここにおける透析膜は、分画分子量（ＭＷＣＯ）が、例えば２，０００～５，０００のものを好適に用いることができる。透析処理では、超微細ナノゲルを含む溶液を、透析膜チューブ内に入れ、十分な超純水内に浸すことにより精製を行う。工程（３－Ｂ４）は、複数回行うことが好ましい。工程（３－Ａ）で取り除ききれなかった両親媒性化合物が微量に残留していた場合であっても工程（３－Ｂ４）の透析処理にて除去される。

【0080】

工程（３－Ｂ５）の精密ろ過で使用するろ過膜の種類は特に限定されない。ここにおけるろ過膜の孔径は、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは０．４５μｍ以下であり得る。

【実施例】

【0081】

以下、本発明について、実施例を示して具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものでは無い。また、以下に説明する操作は、別途明示の無い限り、常温常圧の環境で行った。

【0082】

（実施例１：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．２６ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、γ－シクロデキストリン（γ－ＣｙＤ）４３０ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Ｌの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0083】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．２６±０．９９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．４２±０．０４、ゼータ電位は－４．５９±２．１７ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．００００Ａｂｓであった。図１に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。

【0084】

（実施例２：ポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．６２ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、β－シクロデキストリン（β－ＣｙＤ）３７６ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Ｌの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－β－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0085】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．６２±０．６９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．３１±０．０５、ゼータ電位は－２．０４±０．３６ｍＶであった。図２に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。

【0086】

（実施例３：ポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径６．３０ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、α－シクロデキストリン（α－ＣｙＤ）３２２ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Lの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－α－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0087】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は６．３０±０．２３ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．２９±０．０６、ゼータ電位は－２．９８±１．３５ｍＶであった。図３に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。

【0088】

（実施例４：ポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．２１ｎｍ））
遠心管中、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬに、３－アミノ－γ－シクロデキストリン（３－ＮＨ_２－γ－ＣｙＤ）４３０ｍｇ、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）３．０ｍＬを加え、超音波で溶解させた。この溶液に、１－ヘキサノール２．５ｍＬ、及びジドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）６６．２０ｍｇをトルエン１４．３ｍＬに溶解させたものを順に穏やかに加えた。静置して２層に分離させた後、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｎ）を用いて乳化させ、これを２７時間室温撹拌した。撹拌を止め２層に分離した液体の下層を回収し、アセトン１０ｍＬ加えた後、遠心分離した。２層に分離した下層に超純水を１０ｍＬ加えた後、ｐＨ試験紙が中性を示すまで塩酸を加えた。その後透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）を用いて３Lの超純水で５回透析処理を行った。透析後の透析膜内の溶液を吸引ろ過（孔径１μｍ）した後、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）で濾過した濾液を凍結乾燥し、ポリ－３－アミノ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0089】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は５．２１±０．６８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．５６±０．０１、ゼータ電位は＋２．７８±０．６７ｍＶであった。図４に得られた超微細ナノゲルの個数基準の粒度分布を示す。

【0090】

（比較例１：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．５２ｎｍ））
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の使用量を６．９９ｍＬ、γ－ＣｙＤの使用量を５９７ｍｇ、ＥＧＤＥの使用量を４．１５７ｍＬ、ＤＤＡＢの使用量を５１．５８ｍｇ、トルエンの使用量を１１．１５ｍＬにそれぞれ変更したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0091】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は５．５２±１．３０ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．８２±０．１６、ゼータ電位は－４．２１±０．１３ｍＶであった。

【0092】

（比較例２：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径８．０６ｎｍ））
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の使用量を４．６６ｍＬ、γ－ＣｙＤの使用量を３９７ｍｇ、ＥＧＤＥの使用量を２．７６６ｍＬ、ＤＤＡＢの使用量を６８．７９ｍｇ、トルエンの使用量を１４．８７ｍＬにそれぞれ変更したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0093】

得られた超微細ナノゲルの平均粒径は８．０６±１．５９ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．７６±０．１４、ゼータ電位は－０．８４±１．０５ｍＶであった。

【0094】

（比較例３：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径４．５３ｎｍ））
ＤＤＡＢの代わりにＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ポリ（オキシエチレン）オクチルフェニルエーテル）を１６５ｍｇ、トルエンの代わりにシクロヘキサンを１４．３ｍＬ使用したこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0095】

得られたナノゲルの平均粒径は４．５３±０．７８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．９７±０．０４、ゼータ電位は－４．３３±０．５４ｍＶであった。

【0096】

（比較例４：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径５．３４ｎｍ））
ＤＤＡＢを使用しなかったこと以外は、実施例１と同様に操作して、ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体を得た。

【0097】

得られたナノゲル５．３４±２．３３ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は１．００、ゼータ電位は－３．９６±０．３６ｍＶであった。

【0098】

（比較例５：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径１４６ｎｍ））
γ－ＣｙＤ２．０ｇに０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍＬ加えて、水溶液を調製した。この水溶液とＥＧＤＥ４．０ｍＬを三つ口フラスコに入れ、５分間室温撹拌した後、６０℃で２５分間加熱還流し、遠心管に移した。そこにジクロロメタン２０．０ｍＬを界面が揺れないようにゆっくり加え、超音波ホモジェナイザー（ｄｕｔｙ５０，ｏｕｔｐｕｔ２．５，１０ｍｉｍ）で乳化した。６０℃で３０分間加熱還流し、ＭｉｌｌｉＱ水１００ｍＬを加えてからジクロロメタンを減圧留去した。これを透析膜（ＭＷＣＯ＝３５００）に入れ、イオン交換水で４回、ＭｉｌｌｉＱ水で２回透析した。２日間凍結乾燥することでポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体０．３４４ｇを得た。

【0099】

得られたナノゲルの平均粒径は１４６±２４．８ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．４９±０．０１、ゼータ電位は－７．２３±１．４２ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．０５７３Ａｂｓであった。

【0100】

（比較例６：ポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲル（平均粒径３４．０ｎｍ））
比較例５で得られたポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルを、水に分散させ、１５ｍｇ／ｍＬの白濁分散液を調製した。この分散液から１３ｍＬ取り出し、吸引ろ過（孔径１μｍ）し、メンブレンフィルター（孔径０．４５μｍ）に通した。その後、２日間凍結乾燥することでポリ－γ－シクロデキストリンの超微細ナノゲルの白色固体０．１７２ｇを得た。

【0101】

得られたナノゲルの平均粒径は３４．０±４４．４ｎｍ、多分散指数（ＰＤＩ）は０．５９±０．１５、ゼータ電位は－５．３０±０．１５ｍＶ、濁度（吸光度６００ｎｍ）は０．００５７Ａｂｓであった。

【0102】

（平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）の測定算出方法）
平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）は、各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製し、当該分散液を用いて動的光散乱法（マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ）により積算数１０回で、５回測定し、平均値を算出した。平均粒径は、個数基準の粒度分布における第１ピーク（１００％）のモード径（最頻粒子径）である。なお、平均粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）の「Ｘ±Ｙ」の表記における「Ｙ」は５回の測定値の標準誤差を示す。

【0103】

（ゼータ電位の測定算出方法）
ゼータ電位は、各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製し、当該分散液を用いて光散乱電気泳動法（マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ）により積算数１０回で、５回測定し、平均値を算出した。なお、ゼータ電位の「Ｘ±Ｙ」の表記における「Ｙ」は５回の測定値の標準誤差を示す。

【0104】

（濁度（吸光度）の測定方法）
各実施例及び比較例で得られた超微細ナノゲル粒子を水に分散させて１５ｍｇ／ｍＬ濃度の分散液を調製した。幅（光路長）１．０ｃｍの石英セルを用いて波長６００ｎｍの光を当てて当該分散液の吸光度を測定した。

【0105】

各実施例及び比較例について、超微細ナノゲル粒子の製造に使用した材料及び薬品の量、及び得られた超微細ナノゲル粒子の物性の測定結果を下記表にまとめる。

【0106】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0107】

本発明のポリシクロデキストリンの超微細ナノゲル粒子は、粒径が小さく、多分散指数（ＰＤＩ）が低く、且つ水への親和性の高い。したがって、食品分野、化粧品分野、医薬品分野、分析化学分野等において有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】