(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-09
(45)【発行日】2024-01-17
(54)【発明の名称】フタラジノン化合物およびこれらの用途
(51)【国際特許分類】
C07D 237/32 20060101AFI20240110BHJP
A61K 31/502 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240110BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240110BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240110BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20240110BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20240110BHJP
C07D 403/10 20060101ALI20240110BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20240110BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20240110BHJP
C07D 409/04 20060101ALI20240110BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20240110BHJP
C07D 413/10 20060101ALI20240110BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240110BHJP
【FI】
C07D237/32 CSP
A61K31/502
A61K31/5025
A61K31/5377
A61K31/55
A61P1/16
A61P3/10
A61P29/00
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P43/00 111
C07D401/04
C07D403/04
C07D403/10
C07D403/12
C07D405/04
C07D409/04
C07D413/04
C07D413/10
C07D471/04 119
(21)【出願番号】P 2021564330
(86)(22)【出願日】2020-05-29
(86)【国際出願番号】 KR2020006995
(87)【国際公開番号】W WO2020242245
(87)【国際公開日】2020-12-03
【審査請求日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】10-2019-0063436
(32)【優先日】2019-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】516017994
【氏名又は名称】エスティー ファーム カンパニー リミテッド
【住所又は居所原語表記】231,Hyeomnyeok-ro,Siheung-si,Gyeonggi-do,15086 Republic of Korea
(73)【特許権者】
【識別番号】591066339
【氏名又は名称】コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー
【氏名又は名称原語表記】KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY
【住所又は居所原語表記】141,Gajeong-ro,Yuseong-gu,Daejeon 34114 Korea
(74)【代理人】
【識別番号】100130111
【氏名又は名称】新保 斉
(72)【発明者】
【氏名】キム,キョンジン
(72)【発明者】
【氏名】キム,クァンロク
(72)【発明者】
【氏名】キム,ウクイル
(72)【発明者】
【氏名】パン,ヒョンテ
(72)【発明者】
【氏名】イ,スルギ
(72)【発明者】
【氏名】チョン,クァンヨン
(72)【発明者】
【氏名】カン,スンギュ
(72)【発明者】
【氏名】チョン,ヒジョン
(72)【発明者】
【氏名】イ,サンダル
(72)【発明者】
【氏名】チョン,ウォンフン
(72)【発明者】
【氏名】イ,ジュンミ
【審査官】藤代 亮
(56)【参考文献】
【文献】特表2011-507910(JP,A)
【文献】特開平06-220025(JP,A)
【文献】西独国特許出願公開第02531776(DE,A1)
【文献】中国特許出願公開第109280032(CN,A)
【文献】特表2018-507238(JP,A)
【文献】Alhamzah Dh.Hameed et al.,Synthesis and Biological Evaluation of New Phthalazinone Derivatives as Anti-Inflammatory and Anti-Proliferative Agents,Archiv der Pharmazie,2016年,349巻,150-159頁
【文献】K.Kormendy et al.,Aminophthalazinone derivatives. VII.,Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae,1981年,106巻,155-166頁
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 237/32
A61K 31/502
A61K 31/5025
A61K 31/5377
A61K 31/55
A61P 1/16
A61P 3/10
A61P 29/00
A61P 35/00
A61P 43/00
C07D 401/04
C07D 403/04
C07D 403/10
C07D 403/12
C07D 405/04
C07D 409/04
C07D 413/04
C07D 413/10
C07D 471/04
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の群から選ばれる化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩;
1)N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
2)4-(3-アミノフェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
3)N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4)4-(3-(エチルアミノ)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
5)N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
6)N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
7)N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
8)N-(4-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
9)N-(3-(3-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
10)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
11)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
12)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
13)(Z)-N-メチル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
14)(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
15)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
16)(Z)-N-エチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
17)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
18)N-(2-クロロ-5-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド;
19)N-(3-(3-(フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-6-クロロフェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
20)メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート;
21)(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
22)(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
23)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
24)4-(3-アミノフェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
25)N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
26)メチル(N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート;
27)(Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
28)Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
29)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
30)N-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
31)(Z)-1-(3-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
32)(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
33)(Z)-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
34)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
35)(Z)-N-ベンジルl-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
36)(E)-1-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
37)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
38)(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
39)(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
40)(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
41)(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
42)(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
43)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
44)(Z)-N-ベンジル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
45)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
46)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
47)(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)メタンイミンオキシド;
48)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フラン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
49)(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド;
50)(Z)-N-ベンジル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド;
51)(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
52)(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
53)(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
54)(Z)-N-ベンジル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
55)(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
56)(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
57)(Z)-N-tert-ブチル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
58)(Z)-N-ベンジル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
59)4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
60)4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
61)N-(3-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-
イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
62)N-(3-(4-オキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
63)N-(3-(3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
64)N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
65)N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
66)メチル3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾアート;
67)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
68)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
69)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
70)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
71)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
72)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
73)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-2-スルホンアミド;
74)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド;
75)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-ジメチルスルファモイルアミド;
76)メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルスルファモイル)(メチル)カルバマート;
77)1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
78)1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
79)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ベンズアミド;
80)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-メチルスルファモイルアミド;
81)4-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
82)N-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
83)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド;
84)(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
85)(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
86)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
87)N-エチル-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
88)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
89)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
90)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
91)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
92)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
93)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
94)(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
95)(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
96)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
97)2-(2-フルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
98)4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
99)3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
100)N-エチル-3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
101)3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
102)(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
103)(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
104)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
105)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
106)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
107)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
108)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
109)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
110)6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン;
111)3-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
112)7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン;
113)3-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
114)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
115)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
116)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
117)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
118)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
119)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
120)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
121)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
122)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
123)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-6-フルオロフタラジン-1(2H)-オン;
124)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
125)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
126)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
127)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
128)N-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
129)N-(3-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
130)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾニトリル;
131)(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド;
132)N-(3-(3-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
133)N-(3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
134)4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
135)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
136)N-(3-(3-(オキセタン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
137)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
138)(S)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
139)(R)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
140)N-(3-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
141)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
142)3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
143)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
144)N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
145)N-(3-(3-(4-メチルシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
146)(S)-4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
147)(S)-N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
148)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
149)N-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
150)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
151)N-(3-(4-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
152)2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
153)2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド;
154)2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
155)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
156)(S)-2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
157)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
158)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
159)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
160)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
161)3-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン;
162)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
163)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
164)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド;
165)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
166)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
167)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
168)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル;
169)4-(3-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
170)(E)-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N’-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド;
171)2-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
172)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロブチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
173)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロペンチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
174)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
175)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
176)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピル-2-メチルプロパンアミド;
177)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-オキソ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
178)N-シクロプロピル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
179)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
180)N-シクロヘキシル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
181)N-シクロヘキシル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
182)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパンアミド;
183)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
184)4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
185)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
186)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド;
187)(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
188)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
189)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
190)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
191)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
192)(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)アセトアミド;
193)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-オキソアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
194)2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
195)1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
196)2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ヒドロキシアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
197)2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
198)1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド;
199)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)酢酸;
200)4-(3-(2-アミノプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
201)2-(3-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
202)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)フタラジン-1-(2H)-オンヒドロクロリド;
203)1-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-カルボニトリル;
204)4-(3-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
205)2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
206)2-(3-(3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
207)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸;
208)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸;
209)2-(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
210-1および210-2)2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
211)メチル1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
212)1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
213-1および213-2)1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
214)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
215)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
216)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
217)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド;
218)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1-(エチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
219)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸;
220)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸、および
221)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)モルホリン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を含むSirt6関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項3】
Sirt6関連疾患は、がん、脂肪肝、肝硬変/炎症、インスリン分泌低下および老化関連疾患からなる群から選ばれるものである、
請求項2に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩;およびこれを有効成分として含むSirtuin 6タンパク質(以下、「Sirt6」という)関連疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
Sirtuinタンパク質は、現在までSirt1からSirt7まで合計7種が明らかにされており、その大半が老化、代謝疾患、遺伝子の安定性などに関与することが報告された。Sirt6 whole body Knock-outマウスは、胎児発生段階では正常であったが、出生後に野生型に比べてサイズが小さく、リンパ球減少症(Lymphopenia)、骨減少症(Osteopenia)、異常代謝、ゲノム不安定性、過剰な炎症、心筋肥大症が発現し、細胞選択的Sirt6 knock-outマウスでは、成長遅延、脂肪肝、がん発生、肝硬変/炎症、インスリン分泌低下のような表現型が観察された(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2010,107,21790-21794;Cell Metab.2010,12,224-236;Cell 2012,151,1185-1199;J.Biol.Chem.2012,287,41903-41913)。このような多様な動物モデル研究結果を基にSirt6は、DNA damage repair、代謝恒常性調節(ブドウ糖代謝および脂肪代謝)、炎症反応調節および寿命関連機序調節の機能を有することが報告された(Nature 2009,460,587-591)。Sirt6は、細胞質のストレス顆粒および小胞体に一部存在するが、その大半が核内、特にクロマチンに密集しており、NAD+補助因子により活性化される(Sci.Rep.2013,3,3085)。
【0003】
Sirt6 deacetylase酵素活性の主な標的タンパク質としては、H2K9、H3K56、H3K18およびetyltransferase GCN5が知られている(Curr.Top.Med.Chem.2013,13,2991-3000;Nature 2008,452,492-496;Cell Cycle 2009,8,2664-2666;Nat.Struct.Mol.Biol.2016,23,434-440)。Sirt6タンパク質と関連したH3K9およびH3K56は、アセチル化/脱アセチル化により特定遺伝子の転写発現およびテロメアのような特定ヘテロクロマチンの安定性を調節することが報告され(Cell 2009,136,62-74;Cell、2010,140,280-293)、これを通じて、ゲノムの安定性維持、ブドウ糖代謝および脂肪代謝関連遺伝子の発現を調節し、テロメアの安定性に寄与することが明らかにされた。このようなクロマチン調節機能を通じて、Sirt6の欠乏は、がん、脂肪肝、心筋肥大症、早期老化などを誘導することが報告された(Curr.Top.Med.Chem.2013,13,2991-3000)。
【0004】
したがって、Sirt6活性を有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩は、Sirt6活性関連疾患の治療または予防に使用できることが期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、sirt6活性を示すフタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【0006】
本発明の他の目的は、フタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することにある。
【0007】
本発明のさらに他の目的は、sirt6活性を示すフタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を含むSirt6関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
【0008】
本発明のさらに他の目的は、本発明によるフタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩をこれを必要とする対象に投与することを含むSirt6関連疾患の予防または治療する方法に関する。
【0009】
本発明のさらに他の目的は、本発明によるフタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩;および担体、賦形剤および希釈剤からなる群から選ばれる1種以上を含む薬学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明において上で述べた課題を解決するための手段は、次の通りである。
【0011】
1.下記化学式1で表される化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩:
【0012】
【0013】
式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、H、C1-6アルキル、またはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれるハロであり、
R2は、C1-6アルキル、アリール置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、
R3は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ1~3個の置換基で置換されてもよく、これらが置換される場合、その置換基は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれるハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、非置換または1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、-NR4R5、-CH=N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(=NOH)NR9R10および-CR9R10R11からなる群から選ばれ、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、1~3個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されたC1-6アルキル、-SO2R12または-C(O)R15であり、
R6は、C1-6アルキルまたはアリール置換C1-6アルキルであり、
R7は、C1-6アルキルオキシまたは-NR16R17であり、
R8は、C1-6アルキルまたは-NR18R19であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、またはR9とR10は、互いに結合してこれらが結合した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
R11は、シアノ、アミノ、非置換またはアミノ置換C1-6アルキル、非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CO2R20または-C(O)NR20R21であり、
R12は、C1-6アルキル、1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-NR13R14であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたは-CO2R15であり、
R15は、-C1-6アルキルであり、
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、ヘテロシクリルオキシまたはヒドロキシであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキルであるか、またはR18とR19は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成し、
R20は、HまたはC1-6アルキルであり、R21は、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、または非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリールであるか、またはR20とR21は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成し、
前記アリールは、C6-10芳香族環基であり、
前記シクロアルキルは、C3-7脂肪族環基であり、
前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれる1~4個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環基であり、
前記ヘテロシクリルは、環内にNおよびOの中から選ばれる1~2個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロ環基である。
【0014】
2.前記化学式1で表される化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を含むSirt6関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【発明の効果】
【0015】
本発明によってSirt6活性に優れた新規フタラジノン化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩は、Sirt6活性に優れていることが確認されたので、Sirt6関連疾患の予防または治療に有用に使用されることが期待される。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は、下記化学式1で表される化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩に関する:
【0017】
【0018】
式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、H、C1-6アルキル、またはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれるハロであり、
R2は、C1-6アルキル、アリール置換C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、
R3は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ1~3個の置換基で置換されてもよく、これらが置換される場合、その置換基は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれるハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、非置換または1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、-NR4R5、-CH=N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(=NOH)NR9R10および-CR9R10R11からなる群から選ばれ、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、1~3個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されたC1-6アルキル、-SO2R12または-C(O)R15であり、
R6は、C1-6アルキルまたはアリール置換C1-6アルキルであり、
R7は、C1-6アルキルオキシまたは-NR16R17であり、
R8は、C1-6アルキルまたは-NR18R19であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルであるか、またはR9とR10は、互いに結合してこれらが結合した炭素原子とともにシクロアルキルを形成し、
R11は、シアノ、アミノ、非置換またはアミノ置換C1-6アルキル、非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CO2R20または-C(O)NR20R21であり、
R12は、C1-6アルキル、1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-NR13R14であり、
R13およびR14は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたは-CO2R15であり、
R15は、-C1-6アルキルであり、
R16およびR17は、それぞれ独立して、H、ヘテロシクリルオキシまたはヒドロキシであり、
R18およびR19は、それぞれ独立して、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキルであるか、またはR18とR19は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成し、
R20は、HまたはC1-6アルキルであり、R21は、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、または非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリールであるか、またはR20とR21は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成し、
前記アリールは、C6-10芳香族環基であり、
前記シクロアルキルは、C3-7脂肪族環基であり、
前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれる1~4個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環基であり、
本発明において、前記ヘテロシクリルは、環内にNおよびOの中から選ばれる1~2個のヘテロ原子を含む4~7員のヘテロ環基であって、これらは、場合によって環内に1~2個の二重結合を含むこともできる。
【0019】
本発明の具体的な一実施様態において、前記R2は、C1-6アルキル;C6-10アリールで置換されたC1-6アルキル;非置換C6-10アリール;C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC6-10アリール;非置換C3-7シクロアルキル;フルオロ、クロロ、ブロモおよびC1-6アルキルからなる群から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル;非置換ヘテロアリール;またはC1-6アルキルで置換されたヘテロアリールである。
【0020】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3は、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれるハロ、ニトロ、シアノ、非置換または1~3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる基で置換されたアリールである。
【0021】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3は、-NR4R5、-CH=N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(=NOH)NR9R10および-CR9R10R11からなる群から選ばれる置換基でさらに置換されたアリールであってもよい。
【0022】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-NR4R5でさらに置換されたアリールである場合、R4は、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルスルホニルであり、R5は、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキル、-C(O)R15または-SO2R12であり、R12は、C1-6アルキル、フルオロ置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-NR13R14であり、R13およびR14は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたは-CO2R15であり、R15は、-C1-6アルキルである。
【0023】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-CH=N+(O-)R6でさらに置換されたアリールである場合、R6は、C1-6アルキルまたはアリール置換C1-6アルキルである。
【0024】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-C(O)R7でさらに置換されたアリールである場合、R7は、-NR16R17であり、R16は、Hであり、R17は、H、ヘテロシクリルオキシまたはヒドロキシである。
【0025】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-SO2R8でさらに置換されたアリールである場合、R8は、-NR18R19であり、R18は、HまたはC1-6アルキルであり、R19は、H、C1-6アルキルまたはヒドロキシ置換C1-6アルキルであるか、またはR18とR19は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成できる。
【0026】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-C(=NOH)NR9R10でさらに置換されたアリールである場合、R9およびR10は、それぞれHである。
【0027】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記R3が置換基-CR9R10R11でさらに置換されたアリールである場合、R9およびR10は、それぞれHまたはC1-6アルキルであるか、またはR9とR10は、互いに結合してこれらが結合した炭素原子とともにシクロアルキルを形成でき、R11は、シアノ、アミノ、非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CO2R20または-C(O)NR20R21であり、ここで、R20は、HまたはC1-6アルキルであり、R21は、H、非置換またはヒドロキシ置換C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、または非置換またはC1-6アルキル置換ヘテロアリールであるか、またはR20とR21は、互いに結合してこれらが結合したN原子とともにヘテロシクリルを形成できる。
【0028】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記アリールは、フェニルまたはナフチルである。
【0029】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニルおよびピリジン-N-オキシドからなる群から選ばれる。
【0030】
本発明の他の具体的な一実施様態において、前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、オキセタニル、ピロリジニルおよびアゼパニルからなる群から選ばれる。
【0031】
本発明において、前記化学式1の化合物の具体例は、下記化合物を含む:
1)N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
2)4-(3-アミノフェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
3)N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4)4-(3-(エチルアミノ)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
5)N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
6)N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
7)N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
8)N-(4-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
9)N-(3-(3-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
10)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
11)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
12)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
13)(Z)-N-メチル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
14)(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
15)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
16)(Z)-N-エチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
17)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
18)N-(2-クロロ-5-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド;
19)N-(3-(3-(フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-6-クロロフェニル)-ジメチルスルファモイルアミド;
20)メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート;
21)(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
22)(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
23)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
24)4-(3-アミノフェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
25)N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
26)メチル(N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート;
27)(Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
28)Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
29)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
30)N-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
31)(Z)-1-(3-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
32)(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
33)(Z)-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
34)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
35)(Z)-N-ベンジルl-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
36)(E)-1-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
37)(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
38)(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
39)(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
40)(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
41)(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
42)(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
43)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
44)(Z)-N-ベンジル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
45)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
46)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
47)(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)メタンイミンオキシド;
48)(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フラン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
49)(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド;
50)(Z)-N-ベンジル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド;
51)(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
52)(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
53)(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
54)(Z)-N-ベンジル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
55)(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
56)(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
57)(Z)-N-tert-ブチル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
58)(Z)-N-ベンジル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
59)4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
60)4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
61)N-(3-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
62)N-(3-(4-オキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
63)N-(3-(3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
64)N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
65)N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
66)メチル3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾアート;
67)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
68)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
69)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
70)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド;
71)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
72)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
73)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-2-スルホンアミド;
74)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド;
75)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-ジメチルスルファモイルアミド;
76)メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルスルファモイル)(メチル)カルバマート;
77)1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
78)1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
79)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ベンズアミド;
80)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-メチルスルファモイルアミド;
81)4-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
82)N-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
83)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド;
84)(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
85)(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
86)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
87)N-エチル-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
88)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
89)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
90)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
91)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
92)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
93)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
94)(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
95)(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
96)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
97)2-(2-フルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
98)4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
99)3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
100)N-エチル-3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
101)3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
102)(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド;
103)(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド;
104)(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド;
105)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
106)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
107)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
108)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
109)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
110)6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン;
111)3-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
112)7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン;
113)3-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
114)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
115)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
116)2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
117)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
118)3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド;
119)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
120)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
121)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
122)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
123)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-6-フルオロフタラジン-1(2H)-オン;
124)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド;
125)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
126)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
127)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
128)N-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
129)N-(3-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
130)3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾニトリル;
131)(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド;
132)N-(3-(3-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
133)N-(3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
134)4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
135)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
136)N-(3-(3-(オキセタン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
137)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
138)(S)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
139)(R)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
140)N-(3-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
141)N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
142)3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
143)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
144)N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
145)N-(3-(3-(4-メチルシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
146)(S)-4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
147)(S)-N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド;
148)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
149)N-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
150)N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
151)N-(3-(4-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
152)2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
153)2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド;
154)2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
155)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
156)(S)-2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
157)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
158)(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
159)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
160)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
161)3-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン;
162)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
163)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
164)2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド;
165)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
166)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
167)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
168)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル;
169)4-(3-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
170)(E)-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N’-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド;
171)2-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
172)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロブチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
173)4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロペンチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
174)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
175)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
176)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピル-2-メチルプロパンアミド;
177)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-オキソ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
178)N-シクロプロピル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
179)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
180)N-シクロヘキシル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
181)N-シクロヘキシル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
182)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパンアミド;
183)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
184)4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
185)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
186)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド;
187)(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド;
188)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
189)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
190)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
191)(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
192)(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)アセトアミド;
193)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-オキソアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
194)2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
195)1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
196)2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ヒドロキシアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
197)2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド;
198)1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド;
199)2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)酢酸;
200)4-(3-(2-アミノプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
201)2-(3-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
202)(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)フタラジン-1-(2H)-オンヒドロクロリド;
203)1-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-カルボニトリル;
204)4-(3-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
205)2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
206)2-(3-(3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸;
207)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸;
208)1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸;
209)2-(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
210-1および210-2)2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸;
211)メチル1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
212)1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
213-1および213-2)1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸;
214)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン;
215)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド;
216)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
217)3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド;
218)2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1-(エチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オン;
219)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸;
220)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸、および
221)2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)モルホリン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸。
【0032】
本発明の前記化学式1の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在できる。
【0033】
薬学的に許容可能な塩の例としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸付加塩が挙げられる。前記用語「薬学的に許容可能な塩」は、患者に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度で塩に起因する副作用が化学式1で表される化合物の効能を低下させない前記化合物の酸付加塩を意味するものであり、前記酸は、有機酸と無機酸が全部可能である。無機酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、有機酸の例としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸(maleic acid)、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸(fumaric acid)、マンデル酸、プロピオン酸(propionic acid)、クエン酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、グリコール酸(glycollic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸(glutaric acid)、グルクロン酸(glucuronic acid)、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸(hydroiodic acid)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0034】
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、塩基を使って製造した金属塩でありうる。前記金属塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩が製薬上特に適しているが、これらに限定されるものではない。また、前記金属塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩(例えば、硝酸銀)と反応させて得ることができる銀塩の形態で提供されることもできる。
【0035】
上で述べた塩は、例示的なものに過ぎず、前記化学式1化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩であって、化学式1化合物と同等なレベルのSirt6活性を示す塩であれば、いずれのものでも制限なしで使用できる。
【0036】
本発明は、前記化学式1の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を含むSirt6関連疾患の予防または治療用薬学的組成物、および前記化学式1の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩を用いてSirt6関連疾患を治療する方法に関する。
【0037】
本発明の化学式1の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、Sirt6活性を示すので、Sirt6関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。本発明において前記Sirt6関連疾患は、がん、脂肪肝、肝硬変/炎症、インスリン分泌低下、老化によって起こる疾患を含んでもよいが、特定の疾患に限定されず、Sirt6活性と関連があると知られたすべての疾患を含む。
【0038】
本発明において、前記用語「予防」は、本発明の組成物の投与によってSirt6関連疾患の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させるすべての行為を意味し、前記用語「治療」は、本発明の組成物の投与によって前記疾患の症状が好転したり有益に変更されるすべての行為を意味する。
【0039】
本発明の他の実施様態によれば、本発明は、化学式1で表される化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩をこれを必要とする対象に投与することを含む、Sirt6関連疾患の予防または治療方法に関する。
【0040】
本発明の薬学的組成物は、予防または治療しようとする疾患の種類によって、有効成分として前記化学式1の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩以外に、各疾患の予防または治療に使用される公知の薬物をさらに含んでもよい。例えば、Sirt6関連疾患の予防または治療に使用される場合、有効成分として前記化学式1の化合物、またはそのラセミ体、立体異性体または薬学的に許容可能な塩以外に、本発明の分野において通常使用される公知の添加剤、例えば、薬学的に許容可能な担体、賦形剤および希釈剤のうちいずれか一つをさらに含むことができ、前記疾患の治療のために公知となった他の治療と併用できる。他の治療には、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、骨髓移植、幹細胞代替治療、他の生物学的治療、免疫治療などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0041】
実施例
以下では、製造例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
【0042】
製造例1:化合物I-1~I-8の製造
製造例1-1:2-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(I-1)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)にDCM(60mL)、フェニルボロン酸(1.10g、9.00mmol)、酢酸銅(3.24g、17.94mmol)およびピリジン(2.40mL、29.88mmol)を加えた後、常温で24時間撹拌した。反応生成物をTLCで確認した後、反応液をDCMで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、363mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=257.1(M+H+)
【0043】
製造例1-2:4-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-2)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と4-フルオロフェニルボロン酸(0.92g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、401mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=274.9(M+H+)
【0044】
製造例1-3:4-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-3)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.25g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、217mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=325.0(M+H+)
【0045】
製造例1-4:4-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-4)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.00g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、432mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=287.1(M+H+)
【0046】
製造例1-5:4-クロロ-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-5)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と2-フルオロフェニルボロン酸(0.92g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、345mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=274.9(M+H+)
【0047】
製造例1-6:4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-6)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と3-フルオロフェニルボロン酸(0.92g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、381mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=274.9(M+H+)
【0048】
製造例1-7:4-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-7)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(1.04g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、410mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=293.2(M+H+)
【0049】
製造例1-8:4-クロロ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン(I-8)の製造
4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(1.08g、6.00mmol)と(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.15g、6.58mmol)を製造例1-1と同じ方法で反応させて、388mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=308.8(M+H+)
【0050】
製造例2:化合物I-9およびI-10の製造
製造例2-1:4-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(I-9)の製造
段階1:フタル酸無水物(5g、33.76mmol)と2,4-ジフルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(6.70g、37.13mmol)を酢酸(50mL)に入れた後、120℃で24時間撹拌した。反応液を常温に冷却し、精製水100mLを加えて1時間撹拌後、析出された固体をろ過した。得られた固体とNaOH(2.02g、50.63mmol)をEtOHで希釈した後、40℃で1時間以上撹拌した。反応液を減圧濃縮後、精製水で希釈し、1N HClを用いてpH5~6に調節した。析出された結晶を10分以上撹拌後にろ過して、5.1gの2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=275.3(M+H+)
【0051】
段階2:段階1から収得した化合物(2.50g、9.12mmol)にDCM(250mL)、トリメチルアミン(3.05mL、21.88mmol)を加えた後、ice-salt bathでcoolingし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.30mL、13.68mmol)をdroppingした後、常温で2時間撹拌した。反応生成物をDCMで希釈し、2N HClで洗った後、有機層を抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、1.91gの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=407.1(M+H+)
【0052】
製造例2-2:3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(I-10)の製造
フタル酸無水物(5.00g、33.76mmol)と2,6-ジフルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(6.70g、37.13mmol)を製造例2-1と同じ方法で反応させて、1.70gの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=407.0(M+H+)
【0053】
製造例3:化合物I-11~I-14の製造
製造例3-1:4-クロロ-6-フルオロ-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン(I-11)、および4-クロロ-7-フルオロ-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン(I-12)の製造
段階1:4-フルオロフタル酸無水物(10g、60.24mmol)にフェニルヒドラジンヒドロクロリド(13g、90.36mmol)と10%HCl(400mL)を加えた後、110℃で24時間撹拌した。反応生成物をTLCで確認した後、反応液をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、中間体化合物6-フルオロ-2-フェニル-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(4.70g、収率30.4%)と7-フルオロ-2-フェニル-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(5.1g、収率33.0%)を合成した。
【0054】
段階2:段階1から収得した中間体化合物6-フルオロ-2-フェニル-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオンと7-フルオロ-2-フェニル-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(1.07g、4.17mmol)にホスホリルクロリド(25mL)を加え、120℃で2時間撹拌した。反応生成物を常温に冷却した後、過量の溶媒を蒸留除去し、氷水に入れて、生成された固体を回収した。ろ過して得られた固体をDCMに溶かした後、飽和NaHCO3水溶液を加えて中和し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、550mgの化合物I-11と428mgの化合物I-12を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=275.0(M+H+)
【0055】
製造例3-2:3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(I-13)、および3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(I-14)の製造
フタル酸無水物(5.00g、33.76mmol)と2,4-ジフルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(6.70g、37.13mmol)を製造例3-1と同じ方法で反応させて、648mgの化合物I-13および530mgの化合物I-14をそれぞれ収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=407.1(M+H+)
【0056】
製造例4:2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イルトリフルオロメタンスルホナート(I-15)の製造
段階1:フロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン(200mg、1.341mmol)と(4-フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(262mg、1.61mmol)を酢酸(2mL)で希釈した後、120℃で15時間撹拌した。反応液を0から5℃の間に冷却した後、精製水を加え、30分間撹拌後、析出された固体をろ過した。得られた固体とNaOH(80mg、2.011mmol)をEtOHで希釈した後、40℃で1時間以上撹拌した。反応液を減圧濃縮後、精製水で希釈し、1N HClを用いてpH6に調節した。析出された結晶を10分以上撹拌後にろ過して、260mgの2-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-1,4-ジオンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=258.1(M+H+)
【0057】
段階2:段階1から収得した化合物(200mg、0.778mmol)とTEA(217μL、1.555mmol)をDCM 5mLで希釈した後、-10から-5℃の間に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(158μL、0.933mmol)をDCM 1mLで希釈後、反応液に10分間滴加後、徐々に常温に温度を上げて、1時間撹拌した。反応液をアンモニウムクロリド水溶液とDCMで希釈した後、有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、64mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=390.1(M+H+)
【0058】
製造例5:メチル2-メチル-2-(ピペラジン-2-イル)プロピオネート(I-16)の製造
段階1:ジベンジルエチレンジアミン(1.61g、6.70mmol)、メチル(E)-4-ブロモブト-2-エノアート(1.00g、6.00mmol)およびEt3N(2.8mL、16.75mmol)を無水トルエン(20mL)に溶かした後、常温で48時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗った後、有機層を抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、1.1gのメチル2-(1,4-ジベンジルピペラジン-2-イル)アセテートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=339.2(M+H+)
【0059】
段階2:段階1から収得した化合物(1.00g、2.96mmol)を無水THF(20mL)に溶かした後、-78℃に冷却する。2M LDA-THF(5.9mL、11.80mmol)をゆっくり加え、-30℃で1時間撹拌した。反応液を-78℃に再冷却後、ヨードメタン(0.55mL、8.86mmol)とHMPA(10μL、0.06mmol)を加えた。反応混合物を0℃までゆっくり上げ、以後、常温で5時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗った後、有機層を抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、360mgのメチル2-(1,4-ジベンジルピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=367.2(M+H+)
【0060】
段階3:段階2から収得した化合物(260mg、0.71mmol)を無水MeOH(10mL)に溶かした後、Pd/C(38mg)とPd(OH)2を加え、常温で4時間撹拌した。反応溶液をCelite Padを用いてフィルターし、MeOHで洗った後、有機溶媒を減圧濃縮して除去した。カラムクロマトグラフィーで分離して、125mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=339.2(M+H+)
【0061】
実施例1:N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:化合物I-1(500mg、1.95mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(293mg、2.14mmol)、Pd(OAc)2(13mg、0.06mmol)およびsSPhos(60mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン/蒸留水(14mL、1:1の比率)に入れた後、100℃で5時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、412mgの4-(3-アミノフェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=314.4(M+H+)
【0062】
段階2:段階1から収得した化合物(200mg、0.63mmol)にピリジン(10mL)を加え、エタンスルホニルクロリド(73μL、0.76mmol)を滴加した後、常温で5時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、122mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=406.5(M+H+)
【0063】
実施例2:4-(3-アミノフェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-1の代わりに化合物I-3(500mg、1.54mmol)を使って実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として408mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=382.2(M+H+)
【0064】
実施例3:N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例2の化合物(100mg、0.26mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、78mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=473.9(M+H+)
【0065】
実施例4:4-(3-(エチルアミノ)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルフタラジン-1(2H)-オン
実施例2の化合物(100mg、0.26mmol)、アセトアルデヒド(24μL、0.40mmol)および8Mボラン-ピリジン錯体(50μL、0.40mmol)をMeOH(7mL)に溶かした後、4Å molecular sievesの存在下に常温で24時間反応させた。反応溶液をCelite Padを用いてろ過し、MeOHで洗浄して、有機溶媒を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.5(M+H+)
【0066】
実施例5:N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例3の化合物(50mg、0.11mmol)をDMF(2mL)に溶かした後、K2CO3(30mg、0.22mmol)とヨードメタン(8μL、0.13mmol)を入れ、50℃で24時間反応した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=474.1(M+H+)
【0067】
実施例6:N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例1の段階1から収得した化合物(50mg、0.16mmol)とメタンスルホニルクロリド(14.8μL、0.19mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、48mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.0(M+H+)
【0068】
実施例7:N-メチル-N-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルフェニルメタンスルホンアミド
実施例6の化合物(20mg、0.05mmol)を実施例5と同じ方法で反応させて、21mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=406.1(M+H+)
【0069】
実施例8:N-(4-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
化合物I-1(500mg、1.95mmol)と4-アミノフェニルボロン酸(293mg、2.14mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、187mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=406.5(M+H+)
【0070】
実施例9:N-(3-(3-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド
実施例1の段階1から収得した化合物(50mg、0.16mmol)とN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(20μL、0.19mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、41mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=421.1(M+H+)
【0071】
実施例10:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
段階1:化合物I-2(500mg、1.83mmol)と3-アミノフェニルボロン酸(375mg、2.74mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、440mgの4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=332.1(M+H+)
【0072】
段階2:段階1から収得した化合物(100mg、0.30mmol)とメタンスルホン酸無水物(68μL、0.36mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、78mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.0(M+H+)
【0073】
実施例11:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルフェニル)エタンスルホンアミド
実施例10の段階1から収得した化合物(50mg、0.15mmol)とエタンスルホニルクロリド(17μL、0.18mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として47mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.2(M+H+)
【0074】
実施例12:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-ジメチルスルファモイルアミド
実施例10の段階1から収得した化合物(50mg、0.15mmol)とN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(19μL、0.18mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、34mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=439.2(M+H+)
【0075】
実施例13:(Z)-N-メチル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
段階1:化合物I-1(1g、3.02mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(543mg、3.62mmol)およびPd(PPh3)4(104mg、0.09mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)に加え、H2O(15mL)にNa2CO3(1.5g、14.48mmol)を溶かして共に加えた後、110℃で2時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄後、分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、1.2gの3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンズアルデヒドを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=327.1(M+H+)
【0076】
段階2:段階1から収得した化合物(100mg、0.31mmol)を無水EtOH(5mL)に溶かし、N-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(128mg、1.53mmol)、ポタシウムアセテート(150mg、1.53mmol)を加えた後、常温で48時間撹拌した。溶媒を濃縮してEtOHを除去した後、EtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=356.1(M+H+)
【0077】
実施例14:(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
実施例13の段階1から収得した化合物(100mg、0.31mmol)とN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(170mg、1.53mmol)を実施例13の段階2と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=384.2(M+H+)
【0078】
実施例15:(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)を出発物質として使って実施例13と同じ方法で反応させて、42mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.1(M+H+)
【0079】
実施例16:(Z)-N-エチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)とN-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(174mg、1.8mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、54mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=388.1(M+H+)
【0080】
実施例17:(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)とN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(199mg、1.8mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.2(M+H+)
【0081】
実施例18:N-(2-クロロ-5-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
化合物I-1(100mg、0.39mmol)、(3-アミノ-4-クロロフェニル)ボロン酸(80mg、0.47mmol)およびメタンスルホン酸無水物(162μL、0.85mmol)を実施例10と同じ方法で反応させて、37mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=504.04(M+H+)
【0082】
実施例19:N-(3-(3-(フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-6-クロロフェニル)-ジメチルスルファモイルアミド
化合物I-1(100mg、0.39mmol)、(3-アミノ-4-クロロフェニル)ボロン酸(80mg、0.47mmol)およびN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(50μL、0.47mmol)を実施例10と同じ方法で反応させて、54mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=455.09(M+H+)
【0083】
実施例20:メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート
実施例11の段階1から収得した化合物(100mg、0.30mmol)とメチル(クロロスルホニル)カルバマート(62mg、0.36mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として77mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=469.0(M+H+)
【0084】
実施例21:(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-1の代わりに化合物I-9(100mg、0.34mmol)を使って実施例13と同じ方法で反応させて、50mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0085】
実施例22:(Z)-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-9(100mg、0.34mmol)とN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(190mg、1.70mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、58mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.0(M+H+)
【0086】
実施例23:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-9(100mg、0.34mmol)とN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(212mg、1.70mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、36mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=434.2(M+H+)
【0087】
実施例24:4-(3-アミノフェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-9(1.00g、3.41mmol)と3-アミノフェニルボロン酸(513mg、3.75mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、801mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=349.9(M+H+)
【0088】
実施例25:N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例24から収得した化合物(50mg、0.14mmol)とエタンスルホニルクロリド(16μL、0.17mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として33mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.1(M+H+)
【0089】
実施例26:メチル(N-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)スルファモイル)カルバマート
実施例24の化合物(100mg、0.28mmol)とメチル(クロロスルホニル)カルバマート(57mg、0.33mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として71mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=487.0(M+H+)
【0090】
実施例27:(Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-6(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(151mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、42mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.0(M+H+)
【0091】
実施例28:(Z)-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-6(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(201mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、55mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.2(M+H+)
【0092】
実施例29:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-6(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(226mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0093】
実施例30:N-(3-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
化合物I-6(100mg、0.36mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(59mg、0.43mmol)およびエタンスルホニルクロリド(41μL、0.43mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、66mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.1(M+H+)
【0094】
実施例31:(Z)-1-(3-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-7(100mg、0.34mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(201mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、64mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.1(M+H+)
【0095】
実施例32:(Z)-N-イソプロピル-1-(3-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-4(100mg、0.35mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(62mg、0.42mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(196mg、1.75mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、55mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=414.1(M+H+)
【0096】
実施例33:(Z)-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-8(100mg、0.33mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(60mg、0.40mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(184mg、1.65mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、47mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=436.1(M+H+)
【0097】
実施例34:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-8(100mg、0.33mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(60mg、0.40mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(208mg、1.65mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、41mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=450.3(M+H+)
【0098】
実施例35:(Z)-N-ベンジルl-1-(3-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-1(100mg、0.38mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(68mg、0.45mmol)およびN-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(302mg、1.90mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、60mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=432.1(M+H+)
【0099】
実施例36:(E)-1-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、4-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.0(M+H+)
【0100】
実施例37:(Z)-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、43mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.2(M+H+)
【0101】
実施例38:(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、37mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0102】
実施例39:(E)-1-(3-フルオロ-4-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.0(M+H+)
【0103】
実施例40:(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、54mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.3(M+H+)
【0104】
実施例41:(Z)-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.1(M+H+)
【0105】
実施例42:(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、39mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0106】
実施例43:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、48mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.2(M+H+)
【0107】
実施例44:(Z)-N-ベンジル-1-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(65mg、0.43mmol)およびN-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(286mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、62mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=450.0(M+H+)
【0108】
実施例45:(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、5-ホルミル-2-チエニルボロン酸(67mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、55mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=380.3(M+H+)
【0109】
実施例46:(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、5-ホルミル-2-チエニルボロン酸(67mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、47mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=407.9(M+H+)
【0110】
実施例47:(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)チオフェン-2-イル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、5-ホルミル-2-チエニルボロン酸(67mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、35mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=422.2(M+H+)
【0111】
実施例48:(Z)-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フラン-2-イル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、5-ホルミル-2-フラニルボロン酸(60mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、40mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0112】
実施例49:(Z)-N-tert-ブチル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(77mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=446.2(M+H+)
【0113】
実施例50:(Z)-N-ベンジル-1-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(77mg、0.43mmol)およびN-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(286mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、50mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=480.0(M+H+)
【0114】
実施例51:(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、43mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0115】
実施例52:(Z)-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、47mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.0(M+H+)
【0116】
実施例53:(Z)-N-tert-ブチル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=434.1(M+H+)
【0117】
実施例54:(Z)-N-ベンジル-1-(2-フルオロ-5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、4-フルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(286mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、57mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=467.9(M+H+)
【0118】
実施例55:(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-フルオロ-5-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(149mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、46mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0119】
実施例56:(Z)-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-フルオロ-5-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、42mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=419.8(M+H+)
【0120】
実施例57:(Z)-N-tert-ブチル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-フルオロ-5-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、31mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=434.1(M+H+)
【0121】
実施例58:(Z)-N-ベンジル-1-(4-フルオロ-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、2-フルオロ-5-ホルミルフェニルボロン酸(72mg、0.43mmol)およびN-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(286mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、43mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=468.0(M+H+)
【0122】
実施例59:4-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-2(100mg、0.36mmol)と4-クロロ-3-ニトロフェニルボロン酸(86mg、0.43mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、125mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=396.0(M+H+)
【0123】
実施例60:4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-2(1.00g、3.64mmol)と3-アミノフェニルボロン酸(548mg、4.00mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、1.14gの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=332.1(M+H+)
【0124】
実施例61:N-(3-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:4-クロロフタラジン-1(2H)-オン(200mg、1.10mmol)をDMF(10mL)に溶かした後、0℃に冷却した。NaH(50mg、1.3mmol)を入れ、10分間0℃で撹拌した後、ベンジルブロミド(145μL、1.20mmol)をゆっくり加えた。反応物を室温で2時間反応させた後、反応終結をTLCで確認し、反応液をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、170mgの2-ベンジル-4-クロロフタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=271.0(M+H+)
【0125】
段階2:段階1から収得した化合物(100mg、0.37mmol)をジオキサン(5mL)に溶かした後、Pd(dppf)Cl2(27mg、10 mol%)、(3-アミノフェニル)ボロン酸(56mg、0.40mmol)、K3PO4(235mg、1.10mmol)、sSPhos(19mg、10mol%)を加えた。反応物を100℃で8時間撹拌した後、反応液をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、83mgの4-(3-アミノフェニル)-2-ベンジルフタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=328.2(M+H+)
【0126】
段階3:段階2から収得した化合物(50mg、0.15mmol)を実施例1の段階2と同じ方法で反応させて、34mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.1(M+H+)
【0127】
実施例62:N-(3-(4-オキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ベンジルブロミドの代わりに(2-ブロモエチル)ベンゼン(147μL、1.08mmol)を使って実施例61と同じ方法で反応させて、61mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=434.0(M+H+)
【0128】
実施例63:N-(3-(3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ベンジルブロミドの代わりに1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(135μL、1.08mmol)を使って実施例61と同じ方法で反応させて、57mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=438.1(M+H+)
【0129】
実施例64:N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
3-アミノフェニルボロン酸の代わりに[1,1’-ビフェニル]-4-イルボロン酸(513.20mg、2.59mmol)を使って実施例1と同じ方法で反応させて、130mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=482.2(M+H+)
【0130】
実施例65:N-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド
実施例64の化合物(60mg、0.10mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、59mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=496.0(M+H+)
【0131】
実施例66:メチル3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾアート
化合物I-2(1.00g、3.64mmol)と(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(851.76mg、4.73mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、785mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.0(M+H+)
【0132】
実施例67:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(59mg、0.43mmol)および2-プロパンスルホニルクロリド(48μL、0.43mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、67mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=438.1(M+H+)
【0133】
実施例68:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(59mg、0.43mmol)および1-プロパンスルホニルクロリド(48μL、0.43mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、67mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=438.1(M+H+)
【0134】
実施例69:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例10の化合物(60mg、0.15mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、56mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.1(M+H+)
【0135】
実施例70:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルエタンスルホンアミド
実施例11の化合物(60mg、0.14mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=438.0(M+H+)
【0136】
実施例71:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(59mg、0.43mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(43μL、0.43mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、121mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=436.1(M+H+)
【0137】
実施例72:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド
実施例68の化合物(30mg、0.07mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、26mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=452.2(M+H+)
【0138】
実施例73:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルプロパン-2-スルホンアミド
実施例67の化合物(30mg、0.07mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、25mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=452.1(M+H+)
【0139】
実施例74:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド
実施例71の化合物(30mg、0.07mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、20mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=450.1(M+H+)
【0140】
実施例75:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-ジメチルスルファモイルアミド
実施例12の化合物(30mg、0.07mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、23mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=453.1(M+H+)
【0141】
実施例76:メチル(N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルスルファモイル)(メチル)カルバマート
実施例20の化合物(150mg、0.32mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、117mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=497.0(M+H+)
【0142】
実施例77:1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
化合物I-2(200mg、0.72mmol)、3-アミノフェニルボロン酸(118mg、0.86mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(144μL、0.86mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、56mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=463.9(M+H+)
【0143】
実施例78:1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例77の化合物(30mg、0.07mmol)を出発物質として使って実施例5と同じ方法で反応させて、17mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=477.9(M+H+)
【0144】
実施例79:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ベンズアミド
段階1:実施例66の化合物(750mg、2.00mmol)をTHF/MeOH/H2O(100mL、3:1:1の比率)に溶かした後。LiOH-H2O(420mg、10.02mmol)を加え、常温で3時間撹拌した。減圧濃縮した反応物は、EtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で脱水させて、667mgの3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)安息香酸を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=361.0(M+H+)
【0145】
段階2:段階1から収得した化合物(150mg、0.42mmol)をDCM(4mL)に溶かした後、DIPEA(0.7mL、4.16mmol)、EDCI(159mg、0.83mmol)、HOBt(84mg、0.62mmol)を加え、常温で12時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈後、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として144mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=460.0(M+H+)
【0146】
実施例80:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチル-メチルスルファモイルアミド
実施例76の化合物(63mg、0.13mmol)をTHF/MeOH/H2O(5mL、3:1:1の比率)に溶かした後、LiOH-H2O(16mg、0.38mmol)を加え、常温で3時間撹拌した。生成された固体化合物をろ過した後、乾燥して、40mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=439.0(M+H+)
【0147】
実施例81:4-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
段階1:化合物I-2(200mg、0.72mmol)と3-シアノフェニルボロン酸(127mg、0.86mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、214mgの3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾニトリルを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=342.1(M+H+)
【0148】
段階2:段階1から収得した化合物(100mg、0.29mmol)、NaN3(23mg、0.35mmol)およびNH4Cl(19mg、0.35mmol)をDMF(5mL)に入れ、120℃で12時間撹拌した。0.5N HCl水溶液を入れて、反応溶液のpHを5~6に調節し、生成された結晶をろ過して、24mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=385.0(M+H+)
【0149】
実施例82:N-(5-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
化合物I-2(100mg、0.36mmol)、(5-アミノピリジン-3-イル)ボロン酸(59mg、0.43mmol)およびエタンスルホニルクロリド(40μL、0.43mmol)を実施例1と同じ方法で反応させて、42mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=425.0(M+H+)
【0150】
実施例83:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド
実施例79の化合物(100mg、0.22mmol)にMeOH(20mL)とTFA(10mL)を加えた後、常温で3時間撹拌した。反応生成物を減圧濃縮し、EtOAcに溶かした後、1N HCl水溶液で洗浄し、有機層を抽出した。減圧濃縮で有機溶媒を除去した後、少量のジエチルエーテルを加えた後、生成された固体化合物をろ過して、37mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=376.0(M+H+)
【0151】
実施例84:(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
3-ホルミルフェニルボロン酸の代わりに[1,1’-ビフェニル]-4-イルボロン酸(100mg、0.50mmol)を使って実施例13と同じ方法で反応させて、32mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=432.1(M+H+)
【0152】
実施例85:(Z)-1-(3-(3-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
N-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わりにN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを、3-ホルミルフェニルボロン酸の代わりに[1,1’-ビフェニル]-4-イルボロン酸(100mg、0.50mmol)を使って実施例16と同じ方法で反応させて、24mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=460.0(M+H+)
【0153】
実施例86:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-2(80mg、0.29mmol)、メチル3-ボロノベンゼンスルホンアミド(81mg、0.38mmol)、Pd[Ph3P]4(33mg、0.03mmol)およびNa2CO3(124mg、1.17mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に加え、110℃で2時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗った後、有機層を抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、95mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.1(M+H+)
【0154】
実施例87:N-エチル-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
エチル3-ボロノベンゼンスルホンアミド(81mg、0.38mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、84mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.1(M+H+)
【0155】
実施例88:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
メチル3-ボロノベンゼンスルホンアミドの代わりにN,N-ジメチル3-ボロノベンゼンスルホンアミド(81mg、0.38mmol)を使って実施例86と同じ方法で反応させて、47mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.0(M+H+)
【0156】
実施例89:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-9(77mg、0.19mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(49mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、34mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=413.2(M+H+)
【0157】
実施例90:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-9(77mg、0.19mmol)と(3-(エチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(52mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=427.1(M+H+)
【0158】
実施例91:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-9(77mg、0.19mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(52mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、37mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=427.9(M+H+)
【0159】
実施例92:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-9(77mg、0.19mmol)と(3-(N-エチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(56mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.1(M+H+)
【0160】
実施例93:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-9(77mg、0.19mmol)と(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(56mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.0(M+H+)
【0161】
実施例94:(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-5(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(63mg、0.42mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(145mg、1.75mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=374.1(M+H+)
【0162】
実施例95:(Z)-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-5(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(63mg、0.42mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(194mg、1.75mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、32mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.0(M+H+)
【0163】
実施例96:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-5(100mg、0.36mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(63mg、0.42mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(218mg、1.75mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0164】
実施例97:2-(2-フルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-5(52mg、0.19mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(49mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、39mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=395.0(M+H+)
【0165】
実施例98:4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-5(52mg、0.19mmol)と(3-(エチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、41mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=408.8(M+H+)
【0166】
実施例99:3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-5(52mg、0.19mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(52mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、28mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.0(M+H+)
【0167】
実施例100:N-エチル-3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
化合物I-5(52mg、0.19mmol)と(3-(N-エチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(56mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、36mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=423.8(M+H+)
【0168】
実施例101:3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-5(52mg、0.19mmol)と(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(56mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=424.1(M+H+)
【0169】
実施例102:(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-メチルメタンイミンオキシド
化合物I-10(140mg、0.34mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(150mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0170】
実施例103:(Z)-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピルメタンイミンオキシド
化合物I-10(140mg、0.34mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(200mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、39mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.1(M+H+)
【0171】
実施例104:(Z)-N-tert-ブチル-1-(3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)メタンイミンオキシド
化合物I-10(140mg、0.34mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(64mg、0.43mmol)およびN-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(225mg、1.80mmol)を実施例13と同じ方法で反応させて、36mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=434.0(M+H+)
【0172】
実施例105:2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-10(70mg、0.17mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(49mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=413.0(M+H+)
【0173】
実施例106:2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-10(70mg、0.17mmol)と(3-(エチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、48mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=427.0(M+H+)
【0174】
実施例107:3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-10(70mg、0.17mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、39mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=428.2(M+H+)
【0175】
実施例108:3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-10(70mg、0.17mmol)と(3-(N-エチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(57mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、46mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.0(M+H+)
【0176】
実施例109:3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-10(70mg、0.17mmol)と(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(57mg、0.25mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.1(M+H+)
【0177】
実施例110:6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン
化合物I-11(70mg、0.26mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(66mg、0.33mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、91mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=395.0(M+H+)
【0178】
実施例111:3-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-11(70mg、0.26mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(71mg、0.33mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.0(M+H+)
【0179】
実施例112:7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルフタラジン-1(2H)-オン
化合物I-12(70mg、0.26mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(66mg、0.33mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、84mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=395.0(M+H+)
【0180】
実施例113:3-(6-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-12(70mg、0.26mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(71mg、0.33mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.0(M+H+)
【0181】
実施例114:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド
段階1:化合物I-2(173mg、0.63mmol)と3-ピリジニルボロン酸(141mg、0.94mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、94mgの2-(4-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=318.0(M+H+)
【0182】
段階2:段階1から収得した化合物(74mg、0.26mmol)をDCM(40mL)に溶かした後、mCPBA(136mg、0.79mmol)を加え、常温で4時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈して、精製水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で脱水させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、46mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=334.0(M+H+)
【0183】
実施例115:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-9(180mg、0.44mmol)と3-ピリジニルボロン酸(99mg、0.66mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、85mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=336.0(M+H+)
【0184】
実施例116:2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-10(180mg、0.44mmol)と3-ピリジニルボロン酸(99mg、0.66mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、96mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=336.2(M+H+)
【0185】
実施例117:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド
実施例115の化合物(70mg、0.21mmol)を実施例114の段階2と同じ方法で反応させて、60mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=352.0(M+H+)
【0186】
実施例118:3-(3-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピリジン1-オキシド
実施例116の化合物(70mg、0.21mmol)を実施例114の段階2と同じ方法で反応させて、54mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=352.0(M+H+)
【0187】
実施例119:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-13(70mg、0.16mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(42mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、36mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=431.0(M+H+)
【0188】
実施例120:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-14(70mg、0.16mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(42mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、30mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=431.0(M+H+)
【0189】
実施例121:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-13(70mg、0.16mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(45mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、9mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=446.0(M+H+)
【0190】
実施例122:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-14(70mg、0.16mmol)と(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸(45mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、39mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=446.1(M+H+)
【0191】
実施例123:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-6-フルオロフタラジン-1(2H)-オン
化合物I-13(70mg、0.16mmol)と(3-(エチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(45mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、26mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=445.0(M+H+)
【0192】
実施例124:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-13(70mg、0.16mmol)と(3-(N-エチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(49mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、18mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=460.1(M+H+)
【0193】
実施例125:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
化合物I-13(70mg、0.16mmol)と(3-(N,N-ジメチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(49mg、0.21mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、28mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=460.0(M+H+)
【0194】
実施例126:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
化合物I-9(70mg、0.17mmol)と(3-スルファモイルフェニル)ボロン酸(52mg、0.26mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、44mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=414.1(M+H+)
【0195】
実施例127:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
化合物I-9(70mg、0.17mmol)と(3-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)フェニル)ボロン酸(63mg、0.26mmol)を実施例86と同じ方法で反応させて、51mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=458.0(M+H+)
【0196】
実施例128:N-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:4-ブロモフタラジン-1(2H)-オン(300mg、1.333mmol)とK2CO3(368mg、2.67mmol)をDMF(4.4mL)で希釈した後、ブロモシクロヘキサン(326mg、2.00mmol)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として108.7mgの4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=107.0(M+H+)
【0197】
段階2:段階1から収得した化合物(105mg、0.342mmol)と(3-アミノフェニル)ボロン酸(51.5mg、0.376mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として60.1mgの4-(3-アミノフェニル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=320.1(M+H+)
【0198】
段階3:段階2から収得した化合物(32mg、0.100mmol)をピリジンに溶解させた後、0から5℃の間に冷却し、エタンスルホニルクロリド(11.39μL、0.120mmol)を5分間滴加した後、常温で2時間撹拌した。反応液をEAで希釈させた後、飽和CuSO4水溶液で4~5回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として31.3mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=412.1(M+H+)
【0199】
実施例129:N-(3-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ブロモシクロヘキサンの代わりに4-ブロモ-1-メチルピペリジン(356mg、2.00mmol)を使って実施例128と同じ方法で反応させて、白色固体として34mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=427.1(M+H+)
【0200】
実施例130:3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゾニトリル
化合物I-2(147mg、0.461mmol)と(3-シアノフェニル)ボロン酸(74.5,mg、0.507mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として71mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=342.0(M+H+)
【0201】
実施例131:(E)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド
実施例130の化合物(20mg、0.059mmol)とヒドロキシルアミンヒドロクロリド(4.89mg、0.070mmol)、NaHCO3(7.38mg、0.088mmol)をEtOH(585μL)に溶解させて、80℃で3時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、水を添加して、析出された固体をろ過および蒸留水で洗浄した。ろ過した固体をDCM、MeOHを使って結晶化および乾燥して、白色固体として6.4mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=375.2(M+H+)
【0202】
実施例132:N-(3-(3-イソプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ブロモシクロヘキサンの代わりに2-ヨードプロパン(340mg、2.00mmol)を使って実施例128と同じ方法で反応させて、白色固体として45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=372.0(M+H+)
【0203】
実施例133:N-(3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ブロモシクロヘキサンの代わりに(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(252mg、2.00mmol)を使って実施例128と同じ方法で反応させて、白色固体として45mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=410.1(M+H+)
【0204】
実施例134:4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:化合物I-2(70mg、0.219mmol)とtert-ブチルピペリジン-3-イルカルバマート(52.7mg、0.263mmol)、XPhos(90mg、0.940mmol)およびNaOtBu(90mg、0.940mmol)をトルエン(1.04mL)で希釈した後、Pd2(dba)3を加え、120℃で1時間マイクロ波反応装置で反応させた。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として47mgのtert-ブチル(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=439.1(M+H+)
【0205】
段階2:段階1から収得した化合物(50mg、0.114mmol)をDCM(380μL)に溶解させた後、0℃で4M HClジオキサン溶液(855μL)をゆっくり加え、常温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、析出された固体をろ過し、エーテルで洗浄後、乾燥して、淡黄色固体として43mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=339.1(M+H+)
【0206】
実施例135:N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
実施例134の化合物(20mg、0.053mmol)を実施例128の段階3と同じ方法で反応させて、白色固体として5.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=431.1(M+H+)
【0207】
実施例136:N-(3-(3-(オキセタン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ブロモシクロヘキサンの代わりに3-トシルオキセタン(71mg、0.334mmol)を使って実施例128と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として57mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=386.1(M+H+)
【0208】
実施例137:N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
Tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバマート(140mg、0.752mmol)と化合物I-2(200mg、0.627mmol)を実施例134、引き続いて実施例128の段階3と同じ方法で反応させて、淡黄色55mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=417.0(M+H+)
【0209】
実施例138:(S)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
Tert-ブチル(s)-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)カルバマート(102mg、0.233mmol)と化合物I-2(150mg、0.470mmol)を実施例137と同じ方法で反応させて、白色固体として25mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=431.1(M+H+)
【0210】
実施例139:(R)-N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
Tert-ブチル(R)-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)カルバマート(113mg、0.564mmol)と化合物I-2(150mg、0.470mmol)を実施例137と同じ方法で反応させて、白色固体として14mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=431.1(M+H+)
【0211】
実施例140:N-(3-(3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:4-ブロモフタラジン-1(2H)-オン(50mg、0.222mmol)と4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オール(36.6mg、0.267mmol)をTHF(741μL)に溶解させた後、0℃でPPh3(87mg、0.333mmol)とDIAD(67.4mg、0.333mmol)を加え、常温で1時間撹拌した。反応液をEAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として49.5mgの4-ブロモ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=343.0(M+H+)
【0212】
段階2:段階1から収得した化合物(150mg、0.437mmol)を実施例128の段階2および3と同じ方法で反応させて、淡黄土色固体として18.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=448.1(M+H+)
【0213】
実施例141:N-(1-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド
Tert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(121mg、0.564mmol)と化合物I-2(150mg、0.470mmol)を実施例137と同じ方法で反応させて、白色固体として15.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=445.1(M+H+)
【0214】
実施例142:3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例128の段階1から収得した化合物(156mg、0.508mmol)と(3-スルファモイルフェニル)ボロン酸(122mg、0.610mmol)を実施例128の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として20mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=384.0(M+H+)
【0215】
実施例143:4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(132mg、0.430mmol)とtert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(111mg、0.516mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、アイボリー色固体として55.8mgの標識化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=341.0(M+H+)
【0216】
実施例144:N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド
実施例143の化合物(30mg、0.080mmol)を実施例128の段階3と同じ方法で反応させて、白色固体として18mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=433.2(M+H+)
【0217】
実施例145:N-(3-(3-(4-メチルシクロヘキシル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
1-ブロモ-4-メチルシクロヘキサン(590mg、3.33mmol)と4-ブロモフタラジン-1(2H)-オン(500mg、2.22mmol)を実施例128と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として15.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=426.0(M+H+)
【0218】
実施例146:(S)-4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(140mg、0.456mmol)とtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバマート(110mg、0.547mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、白色固体として87mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=327.2(M+H+)
【0219】
実施例147:(S)-N-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
実施例146の化合物(30mg、0.083mmol)を実施例128の段階3と同じ方法で反応させて、淡黄色化合物として6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=419.1(M+H+)
【0220】
実施例148:4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
化合物I-2(150mg、0.470mmol)とtert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(121mg、0.564mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、黄土色固体として9mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=353.1(M+H+)
【0221】
実施例149:N-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリダジン-4-イルトリフルオロメタンスルホナート(64mg、0.164mmol)、(3-アミノフェニル)ボロン酸(24.77mg、0.181mmol)、リチウムクロリド(20.91mg、0.493mmol)、Pd(PPh3)4(19mg、0.016mmol)と2M Na2CO3水溶液(247μL、0.493mmol)をトルエン1.6mLで希釈し、100~110℃で3時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色固体として35mgの4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリド[3,4-d]ピリダジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=333.0(M+H+)
【0222】
段階2:段階1から収得した化合物(35mg、0.105mmol)を実施例128の段階3と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として16mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=425.0(M+H+)
【0223】
実施例150:N-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
段階1:4-メチルイソベンゾフラン-1,3-ジオン(500mg、3.08mmol)と(3-アミノフェニル)ボロン酸(602mg、3.7mmol)を製造例4と同様の方法で反応させて、白色固体として281mgの3-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=403.0(M+H+)
【0224】
段階2:段階1から収得した化合物(76mg、0.189mmol)を実施例149と同じ方法で反応させて、白色固体として29mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=438.0(M+H+)
【0225】
実施例151:N-(3-(4-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
ブロモシクロヘキサンの代わりに4-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン(300mg、1.333mmol)を使って実施例128と同じ方法で反応させて、白色固体として34mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=427.1(M+H+)
【0226】
実施例152:2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:化合物I-2(110mg、0.345mmol)とメチル2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピオネート(115mg、0.0.379mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として82mgのメチル2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=417.0(M+H+)
【0227】
段階2:段階1から収得した化合物(82mg、0.197mmol)と2M NaOH水溶液(148μL、0.295mmol)をMeOHとTHFで希釈した後、40℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、精製水を加え、1N HClを用いてpH6~7に調節した後、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化して、白色固体として50mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=403.0(M+H+)
【0228】
実施例153:2-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド
実施例152の化合物(44mg、0.109mmol)、メチルアミンHCl(8.86mg、0.131mmol)およびDIPEA(57.3μL、0.328mmol)をDMF(0.4mL)で希釈し、0~5℃に冷却した後、PyBOP(85mg、0.164mmol)を加え、徐々に常温に昇温しつつ、18時間撹拌した。反応液をEAで希釈して、精製水で洗浄した後、有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として22mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0229】
実施例154:2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(19mg、0.062mmol)と(3-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(14.85mg、0.074mmol)を実施例128の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として14mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=383.0(M+H+)
【0230】
実施例155:(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(250mg、0.814mmol)とtert-ブチル(S)-アゼパン-3-イルカルバマート(209mg、0.977mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、白色固体として108mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=341.2(M+H+)
【0231】
実施例156:(S)-2-シクロヘキシル-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(250mg、0.814mmol)とtert-ブチル(S)-アゼパン-3-イルカルバマート(209mg、0.977mmol)を実施例134の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として108mgのtert-ブチル(S)-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=441.1(M+H+)
【0232】
段階2:THFで洗浄した60%NaHをTHF(221μL)で希釈して0℃に冷却させた後、段階1から収得した化合物(30mg、0.066mmol)を入れ、12分間同じ温度で撹拌した。その後、ヨードメタン(37.6mg、0.265mmol)を0℃で加えた後、徐々に常温に温度を上げて4時間撹拌した。反応液をEAで希釈し、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、黄色オイルとして22.3mgのtert-ブチル(S)-(1-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)(メチル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=454.9(M+H+)
【0233】
段階3:段階2から収得した化合物(22mg、0.047mmol)を実施例7の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として11.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=355.3(M+H+)
【0234】
実施例157:(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:化合物I-9(22mg、0.054mmol)とtert-ブチル(S)-アゼパン-3-イルカルバマート(29mg、0.135mmol)をDMSOで希釈させた後、90℃で1時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として14mgのtert-ブチル(S)-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=471.1(M+H+)
【0235】
段階2:段階1から収得した化合物(14mg、0.030mmol)を実施例134の段階2と同じ方法で反応させて、淡褐色固体として2.2mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=370.9(M+H+)
【0236】
実施例158:(S)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
tert-ブチル(S)-アゼパン-3-イルカルバマート(161mg、0.752mmol)と化合物I-2(200mg、0.627mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、黄色固体として8.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=353.1(M+H+)
【0237】
実施例159:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
4-ブロモ-2-シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(250mg、0.814mmol)とtert-ブチル(R)-アゼパン-3-イルカルバマート(209mg、0.977mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、白色固体として108mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=341.2(M+H+)
【0238】
実施例160:2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
4-ブロモ-2シクロヘキシルフタラジン-1(2H)-オン(250mg、0.814mmol)と2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)フェニル)プロピオネート(131mg、0.430mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として62.1mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=391.1(M+H+)
【0239】
実施例161:3-(3-(3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
段階1:化合物I-2(250mg、0.783mmol)と(3-アミノフェニル)ボロン酸(118mg、0.862mmol)を実施例1の段階1と同じ方法で反応させて、黄土色固体として80mgの4-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=332.0(M+H+)
【0240】
段階2:段階1から収得した化合物(30mg、0.091mmol)とエチレンカーボネート(39.9mg、0.453mmol)をDBU(13.65μL、0.091mmol)で希釈した後、100℃で3時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、DCMで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色固体として20.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.0(M+H+)
【0241】
実施例162:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
化合物I-2(150mg、0.470mmol)とtert-ブチル(R)-アゼパン-3-イルカルバマート(121mg、0.564mmol)を実施例134と同じ方法で反応させて、白色固体として8.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=353.1(M+H+)
【0242】
実施例163:2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例160の化合物(14mg、0.036mmol)とアンモニウムクロリド(2.88mg、0.054mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として8.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=390.1(M+H+)
【0243】
実施例164:2-(3-(3-シクロヘキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N,2-ジメチルプロパンアミド
実施例160の化合物(14mg、0.036mmol)とメチルアミンヒドロクロリド(3.63mg、0.054mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として9.2mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=404.1(M+H+)
【0244】
実施例165:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
化合物I-9(300mg、0.738mmol)とtert-ブチル(R)-アゼパン-3-イルカルバマート(396mg、1.846mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として121.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=371.0(M+H+)
【0245】
実施例166:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
化合物I-9(300mg、0.738mmol)と2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)フェニル)プロピオネート(247mg、0.812mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として165mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=421.0(M+H+)
【0246】
実施例167:4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
化合物I-9(50mg、0.123mmol)とtert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(65.9mg、0.308mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として22.9mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=371.1(M+H+)
【0247】
実施例168:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリル
化合物I-9(400mg、0.985mmol)と2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル(294mg、1.083mmol)を実施例152の段階1と同じ方法で反応させて、白色固体として311.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=402.0(M+H+)
【0248】
実施例169:4-(3-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オン
実施例168の化合物(50mg、0.125mmol)、NaN3(10.53mg、0.162mmol)およびアンモニウムクロリド(9.99mg、0.187mmol)をDMFで希釈した後、100℃で16時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色固体として3.1mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=445.0(M+H+)
【0249】
実施例170:(E)-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N’-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド
実施例168の化合物(100mg、0.249mmol)、NaHCO3(41.9mg、0.498mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド(24.23mg、0.349mmol)をEtOHで希釈した後、80℃で27時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として11.4mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=435.0(M+H+)
【0250】
実施例171:2-(3-(3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
製造例4の方法で製造した3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(100mg、0.258mmol)と2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イル)フェニル)プロピオネート(86mg、0.283mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として37.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=403.0(M+H+)
【0251】
実施例172:4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロブチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
ブロモシクロヘキサンの代わりにブロモシクロブタンを使って実施例128の段階1の方法で製造した4-ブロモ-2-シクロブチルフタラジン-1(2H)-オン(100mg、0.358mmol)をtert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(92mg、0.430mmol)と実施例157と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として16.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=313.1(M+H+)
【0252】
実施例173:4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-シクロペンチルフタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
ブロモシクロヘキサンの代わりにブロモシクロペンタンを使って実施例128の段階1の方法で製造した4-ブロモ-2-シクロペンチルフタラジン-1(2H)-オン(100mg、0.341mmol)をtert-ブチルアゼパン-3-イルカルバマート(88mg、0.409mmol)と実施例157と同じ方法で反応させて、黄土色固体として23mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=327.2(M+H+)
【0253】
実施例174:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
実施例170の化合物(40mg、0.092mmol)、p-TsOH(5.25mg、0.028mmol)およびZnCl2(3.76mmol、0.028mmol)をCANで希釈した後、82℃で17時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、EAで希釈して、精製水と飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として12.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=459.0(M+H+)
【0254】
実施例175:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
製造例4の方法で製造した3-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(100mg、0.258mmol)とtert-ブチル(R)-アゼパン-3-イルカルバマート(138mg、0.644mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として26.9mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=353.0(M+H+)
【0255】
実施例176:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-イソプロピル-2-メチルプロパンアミド
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とプロパン-2-アミンヒドロクロリド(17.05mg、0,178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として16.4mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=462.1(M+H+)
【0256】
実施例177:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-オキソ-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2)-オン
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とピロリジン(12.69mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として30.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=474.1(M+H+)
【0257】
実施例178:N-シクロプロピル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とシクロプロパンアミン(10.19mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として7.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=460.1(M+H+)
【0258】
実施例179:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(2-メチル-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とモルホリン(15.54mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として10.1mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=490.1(M+H+)
【0259】
実施例180:N-シクロヘキシル-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とシクロヘキサンアミン(17.69mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として34.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=502.1(M+H+)
【0260】
実施例181:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-N-フェニルプロパンアミド
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)とアニリン(16.61mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として10.3mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=496.1(M+H+)
【0261】
実施例182:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパンアミド
実施例166の化合物(50mg、0.119mmol)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(17.33mg、0.178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、淡い橙色固体として22.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=500.1(M+H+)
【0262】
実施例183:1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
化合物I-9(122mg、0.301mmol)と1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(100mg、0.331mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として43.1mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=419.0(M+H+)
【0263】
実施例184:4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
化合物I-9(100mg、0.246mmol)とtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(59.2mg、0.295mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=392.1(M+H+)
【0264】
実施例185:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
製造例2の方法で製造した3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(100mg、0.247mmol)とtert-ブチル(R)-アゼパン-3-イルカルバマート(63.5mg、0.296mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として72.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=369.1(M+H+)
【0265】
実施例186:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルプロパンアミド
段階1:実施例166の化合物(100mg、0.238mmol)と2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(62.6mg、0.357mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、50mgのN-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフタル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミドを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=577.7(M+H+)
【0266】
段階2:段階1から収得した化合物(50mg、0.087mmol)をTHF(433μL)に溶解させた後、-5℃で1M TBAF in THF(104μL、0.104mmol)を滴加した後、40分間撹拌した。反応液に水(10mL)を添加し、EAで希釈して、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として17mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=464.1(M+H+)
【0267】
実施例187:(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)エタンスルホンアミド
実施例165の化合物(50mg、0.123mmol)をDCM(410μL)に溶解させた後、0℃でDIPEA(61.4μL、0.369mmol)とエタンスルホニルクロリド(18.63μL、0.197mmol)を滴加後、3時間常温で撹拌した。反応生成物をEAで希釈し、精製水で洗浄後、分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として18.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=463.1(M+H+)
【0268】
実施例188:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例166の化合物(33mg、0.078mmol)とアンモニウムクロリド(6.3mg、0,178mmol)を実施例153と同じ方法で反応させて、白色固体として10.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=420.1(M+H+)
【0269】
実施例189:(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:実施例165の化合物(50mg、0.123mmol)をDMFに溶解させた後、炭酸カルシウム(51.0mg、0.369mmol)とヨードメタン(17.44mmol、0.123mmol)を加えた後、50℃で18時間撹拌した。反応生成物をEAで希釈し、精製水で洗浄後、分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色固体として20mgのtert-ブチル(R)-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)(メチル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=384.1(M+H+)
【0270】
段階2:段階1から収得した化合物(20mg、0.052mmol)をDCMに溶解させた後、4M HCl in dioxane(65.0μL、0.260mmol)を0℃でゆっくり滴加した後、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、淡黄色固体として7.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=384.1(M+H+)
【0271】
実施例190:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン
段階1:アゼパンオン(200mg、1.767mmol)をメタノールに溶解させた後、炭酸水素ナトリウム(66.9mg、1.767mmol)を0℃でゆっくり加えた後、常温で3時間撹拌した。応生成物を減圧濃し、水を加えた後、1N HClを用いてpHを8~9に調整した後、EAで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色オイルとして98mgのアゼパノールを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=116.1(M+H+)
【0272】
段階2:段階1から収得した化合物(25mg、0.217mmol)と3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(76.5mg、0.181mmol)およびDIPEA(63.2μL、0.362mmol)を実施例165と同じ方法で反応させて、白色固体として3mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=372.1(M+H+)
【0273】
実施例191:(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:実施例165の化合物(50mg、0.123mmol)をDMFに溶解させた後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(32.3mg、0.135mmol)と炭酸セシウム(80mg、0.246mmol)を加えた後、50℃で16時間撹拌した。反応生成物をEAで希釈し、精製水で洗浄後、分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡黄色オイルとして26mgの(R)-4-(3-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=528.7(M+H+)
【0274】
段階2:段階1から収得した化合物(44.4mg、0.084mmol)をDCMに溶解させた後、0℃で4M HCl in dioxane(840μL、3.36mmol)をゆっくり滴加して、常温で1時間半撹拌した。反応生成物に水を加えた後、NaHCO3飽和溶液を用いてpH9に調整した後、反応目的物をEAで抽出し、精製水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮して、淡黄色オイルとして22.8mgの(R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)アゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=415.1(M+H+)
【0275】
段階3:段階2から収得した化合物(22.8mg、0.055mmol)を実施例189の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として10.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=415.1(M+H+)
【0276】
実施例192:(R)-N-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-イル)アセトアミド
実施例165の化合物(50mg、0.123mmol)とアセチルクロリドを実施例187と同じ方法で反応させて、白色固体として12mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=413.1(M+H+)
【0277】
実施例193:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-オキソアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン
実施例190の化合物(38.5mg、0.104mmol)をDCMに溶解した後、0℃でデス-マーチンペルヨージナン(44mg、0.104mmol)を加えた後、常温で23時間撹拌した。反応生成物をDCMで希釈し、精製水で洗浄後、分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体として5.7mgの表題化合物を収得した
LC-MS(ESI,m/z)=370.1(M+H+)
【0278】
実施例194:2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
製造例2の方法で製造した3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(400mg、0.988mmol)とメチル2-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピオネート(331mg、1.087mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として219.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=419.1(M+H+)
【0279】
実施例195:1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸
3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(100mg、0.247mmol)とメチル1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(82mg、0.272mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として13.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=417.0(M+H+)
【0280】
実施例196:2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ヒドロキシアゼパン-1-イル)フタラジン-1(2H)-オン
3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート(179mg、0.442mmol)とアゼパノン(102mg、0.884mmol)を実施例190と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として4mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=370.1(M+H+)
【0281】
実施例197:2-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例194の化合物(50mg、0.119mmol)を実施例163と同じ方法で反応させて、白色固体として37.2mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=418.1(M+H+)
【0282】
実施例198:1-(3-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシアミド
実施例195の化合物(11mg、0.026mmol)を実施例163と同じ方法で反応させて、白色固体として6.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0283】
実施例199:2-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)酢酸
化合物I-9(100mg、0.246mmol)とメチル2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテート(82mg、0.295mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として31.9mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=393.0(M+H+)
【0284】
実施例200:4-(3-(2-アミノプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:化合物I-9(19.7mg、0.048mmol)と2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバマート(21mg、0.058mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として14.5mgのtert-ブチル(2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバマートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=492.1(M+H+)
【0285】
段階2:段階1から収得した化合物(21mg、0.058mmol)を実施例157度の段階2と同じ方法で反応させて、白色固体として8.3mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=393.0(M+H+)
【0286】
実施例201:2-(3-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
製造例2の方法で製造した2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-((トリフルオロメチル)スルホニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1(2H)-オン(100mg、0.237mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として31.6mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=437.0(M+H+)
【0287】
実施例202:(R)-4-(3-アミノアゼパン-1-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)フタラジン-1-(2H)-オンヒドロクロリド
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-((トリフルオロメチル)スルホニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1(2H)-オン(100mg、0.237mmol)を出発物質として使って実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として38.7mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=387.0(M+H+)
【0288】
実施例203:1-(3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)アゼパン-3-カルボニトリル
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-((トリフルオロメチル)スルホニル)-3,4-ジヒドロフタラジン-1(2H)-オン(127mg、0.301mmol)とアゼパン-3-カルボニトリル(74.7mg、0.602mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、白色固体として50.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=397.0(M+H+)
【0289】
実施例204:4-(3-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:実施例168の化合物(30mg、0.075mmol)をメタノールに溶解させた後、10%Pd/C(10mg、0.075mmol)と4M HCl(2drop)を加えた後、水素(g)で充填後、常温で18時間撹拌した。反応生成物をEAで希釈した後、精製水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、淡褐色固体として5mgの4-(3-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=406.1(M+H+)
【0290】
段階2:段階1から収得した化合物(5mg、0.012mmol)を実施例157の段階2と同じ方法で反応させて、淡褐色固体として1.1mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=406.1(M+H+)
【0291】
実施例205:2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:化合物I-9(100mg、0.246mmol)とメチル2-メチル-2-(ピペリジン-3-イル)プロピオネート(91mg、0.492mmol)を実施例157と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として42.6mgのメチル2-(1-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=442.1(M+H+)
【0292】
段階2:段階1から収得した化合物(42.6mg、0.096mmol)を実施例152の段階2と同じ方法で反応させて、淡黄色固体として6.2mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=428.1(M+H+)
【0293】
実施例206:2-(3-(3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:4-ブロモフタラジン-1(2H)-オン(300mg、1.333mmol)と(4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸(324mg、2.0mmol)を実施例128と同じ方法で反応させて、白色固体として110mgの4-ブロモ-2-(4-シクロプロピルフェニル)フタラジン-1(2H)-オンを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=342.1(M+H+)
【0294】
段階2:段階1から収得した化合物(110mg、0.322mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として62.8mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=425.1(M+H+)
【0295】
実施例207:1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸
化合物I-9(100mg、0.246mmol)とメチル1-(3-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート(93mg、0.295mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、淡黄色として76.3mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=433.0(M+H+)
【0296】
実施例208:1-(3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)フェニル)シクロペンタン-1-カルボン酸
化合物I-9(100mg、0.246mmol)とメチル1-(3(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,4-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(98mg、0.295mmol)を実施例152と同じ方法で反応させて、白色固体として77.3mgの表題化合物を収得した
LC-MS(ESI,m/z)=447.0(M+H+)
【0297】
実施例209:2-(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸
実施例195の化合物(100mg、0.247mmol)とメチル2-メチル-2-(ピペリジン-3-イル)プロピオネートを実施例205と同じ方法で反応させて、淡いピンク色固体として3.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=426.1(M+H+)
【0298】
実施例210-1および2:2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:実施例209の化合物(117mg、0.274mmol)をTHF(0.55mL)に溶解させ、HATU(114mg、0.301mmol)とDIPEA(57.4μL)を加えた後、35℃で1時間撹拌した。他の反応容器にTHFで洗浄した60%NaHをTHF(0.55mL)で希釈して、0℃に冷却させた後、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(150mg、0.849mmol)を加えて30分間撹拌した。この溶液を2-(1-(3-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロピオン酸が溶解している混合液に0℃で加えた後、1時間撹拌した。反応生成物をEAで抽出した後、蒸留水で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物a(up spot)およびb(down spot)(5-ベンジル-3-(2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン)をそれぞれ淡黄色固体として56mgずつ収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=587.1(M+H+)
【0299】
段階2:段階1から収得した化合物a(up spot)(24.9mg、0.042mmol)をTHF:Water(4:1、0.29mL:0.07mL)に溶解させた後、0℃で30%過酸化水素(15.69μL、0.514mmol)を加えた後、1時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、水を加えて、1N HClを用いてpH2に調整した。反応生成物をEAで抽出し、蒸留水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、減圧濃縮して、白色固体として7.9mgの実施例210-1の化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=428.1(M+H+)
【0300】
段階1から収得した化合物b(down spot)(32mg、0.055mmol)を使って化合物aと同じ方法で反応させて、白色固体として12.7mgの実施例210-2の化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=428.1(M+H+)
【0301】
実施例211:メチル1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
化合物I-9(420mg、1.03mmol)、メチル1-(ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートヒドロクロリド(303mg、1.65mmol)およびDIPEA(0.36mL、2.07mmol)をTHF(15mL)に溶かした後、110℃で48時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、275mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=440.0(M+H+)
【0302】
実施例212:1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸
実施例211の化合物(100mg、0.23mmol)を実施例152の段階2と同じ方法で反応させて、87mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=426.0(M+H+)
【0303】
実施例213-1および213-2:1-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸
実施例212の化合物(163mg、0.383mmol)を使って実施例210と同じ方法で反応させて、白色固体として28.2mgの実施例213-1と11.8mgの実施例213-2化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=426.1(M+H+)
【0304】
実施例214:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)フタラジン-1(2H)-オン
化合物I-9(100mg、0.25mmol)と(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)ボロン酸(71mg、0.28mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.02mmol)、Na2CO3(130mg、1.23mmol)を1,4-ジオキサン/蒸留水(10mL、1:1の比率)に入れた後、100℃で5時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、55mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=468.1(M+H+)
【0305】
実施例215:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オンヒドロクロリド
段階1:化合物I-9(100mg、0.25mmol)とtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(92mg、0.30mmol)を実施例214と同じ方法で反応させて、80mgのtert-ブチル4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=444.2(M+H+)
【0306】
段階2:段階1から収得した化合物(70mg、0.16mmol)を実施例157の段階2と同じ方法で反応させて、50mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=340.2(M+H+)
【0307】
実施例216:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N-エチル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例91の化合物(70mg、0.16mmol)を無水MeCN(5mL)に溶かした後、K2CO3(90mg、0.66mmol)、ブロモエタン(20μL、0.33mmol)を入れ、90℃で2時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、66mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=456.5(M+H+)
【0308】
実施例217:3-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-N,N-ジエチルベンゼンスルホンアミド
実施例92の化合物(70mg、0.16mmol)を使って実施例216と同じ方法で反応させて、65mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=470.5(M+H+)
【0309】
実施例218:2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-(1-(エチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フタラジン-1(2H)-オン
実施例216の化合物(40mg、0.10mmol)をDCM(3mL)に溶かした後、エタンスルホニルクロリド(20mg、0.16mmol)およびピリジン(18μl、0.21mmol)を加え、常温で4時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、35mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=432.1(M+H+)
【0310】
実施例219:2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:化合物I-9(200mg、0.50mmol)と化合物I-16(100mg、0.54mmol)を実施例212と同様の方法で反応させて、130mgのメチル2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=443.1(M+H+)
【0311】
段階2:段階1から収得した化合物(40mg、0.09mmol)をTHF/MeOH/H2O(4mL、3:1:1の比率)に溶かした後、LiOH・H2O(11mg、0.27mmol)を加え、常温で5時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮して、16mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=429.2(M+H+)
【0312】
実施例220:2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:実施例219の段階1から収得した化合物(80mg、0.18mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶かした後、ヨードメタン(20μl、0.27mmol)およびK2CO3(75mg、0.54mmol)を加え、常温で4時間撹拌した。反応生成物をEtOAcで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、65mgのメチル2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=457.1(M+H+)
【0313】
段階2:段階1から収得した化合物(65mg、0.14mmol)を実施例219の段階2のように反応させて、46mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=443.2(M+H+)
【0314】
実施例221:2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)モルホリン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸
段階1:化合物I-9(500mg、1.23mmol)とメチル2-(モルホリン-2-イル)アセテート(265mg、1.35mmol)を実施例211と同じ方法で反応させて、360mgのメチル2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)モルホリン-2-イル)アセテートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=416.1(M+H+)
【0315】
段階2:段階1から収得した化合物(250mg、0.60mmol)を製造例5の段階2のような方法で反応させて、120mgのメチル2-(4-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)モルホリン-2-イル)-2-メチルプロピオネートを収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=444.1(M+H+)
【0316】
段階3:段階2から収得した化合物(70mg、0.16mmol)を実施例219の段階2のような方法で反応させて、16mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI,m/z)=430.1(M+H+)
【0317】
実験例1:Sirt6活性の測定
Cyclex社のcyclex Sirt6 deacetylase Fluotometic assay kit(cat.CY-1156V2)を使ってsirt6活性を有する化合物を選別した。
【0318】
蛍光標識アセチル化リジン基質にsirt6酵素を処理して、sirt6が基質のアセチル化リジン(acetylated lysine)を脱アセチル化(deacetylation)し、Lysylendopeptidaseがリジンに連結されたC末端側ペプチド結合を切断することで、蛍光を発することになる。この際、化合物を一緒に処理したときに出る蛍光強さを測定する方式で活性度を計算する。化合物を一緒に処理したとき、化合物がsirt6酵素の活性を助けて蛍光値がさらに高く現れるので、処理しない蛍光値(positive control群)に対して相対的な活性値を計算する。
【0319】
活性評価は、以下のような手続きによって行った。
【0320】
活性評価する化合物を所望の濃度の10倍でPBSで希釈して準備する(例えば10μMでsirt6 assay活性測定をしようとするとき、PBSに100μMの濃度で準備する)。10x sirt6 assay buffer 1μL、50xフルオロ-substrate peptide 0.8μL、NAD 1μL、Developer 1μL、H2O 4.2μLを試料の個数で混ぜて混合物を作成し、black 384ウェルに8μLずつ入れる。酵素未処理群(no enzyme group)と陽性対照群(positive control group)に追加でPBSを1μLずつ入れ、活性評価群には、PBSで希釈して準備した化合物を1μL追加する。1x sirt6 assay bufferにRecombinant sirt6を1/8希釈して、positive control群、活性評価群に1μLずつ追加する。No enzyme control群には、1x sirt6 assay buffer 1μLずつ追加する。常温で1時間反応させ、蛍光分析装置(fluorescence spectrometer,excitation 490±10nm,emission 530±10nm)にて結果値を測定して、sirt6活性の有無およびその強度を測定する。
【0321】
下記の表1に本発明の実施例による化合物名称およびSirt6活性を整理した。
【0322】