▶ シェンチェン リンファン バイオテック カンパニー，リミティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-11
(45)【発行日】2024-01-19
(54)【発明の名称】フルオロピロロピリジン系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240112BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240112BHJP
A61K 31/5377 20060101ALN20240112BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
A61P43/00
A61K31/5377
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2022570742
(86)(22)【出願日】2021-05-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-21
(86)【国際出願番号】 CN2021096143
(87)【国際公開番号】W WO2021238999
(87)【国際公開日】2021-12-02
【審査請求日】2022-11-18
(31)【優先権主張番号】202010478432.9
(32)【優先日】2020-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110139687.7
(32)【優先日】2021-02-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522279287
【氏名又は名称】シェンチェン リンファン バイオテック カンパニー，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ファン、クン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／１５４３６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０３６６４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０１４６１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０５０８８９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】井上宗宣，構造式から眺める含フッ素医薬，ファルマシア，2014年，50(1),，14-18
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
環Ａは、
【化2】
であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮであり、
Ｅ１は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｍは、１、２又は３である。）
【請求項2】
化合物は、式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化3】
（ただし、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義された通りである。）
【請求項3】
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３であり、ここで、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３又は－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
環Ａは、【化4】
【請求項10】
環Ａは、【化5】
である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化6】
【請求項12】
ＡＴＲに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互引用
本出願は出願日が２０２０年０５月２９日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４７８４３２．９、出願日が２０２１年０２月０１日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０１３９６８７．７の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、フルオロピロロピリジン系化合物及びその使用に関する。具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
本出願は出願日が２０２０年０５月２９日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４７８４３２．９、出願日が２０２１年０２月０１日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０１３９６８７．７の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、フルオロピロロピリジン系化合物及びその使用に関する。具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0002】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）は、多様な信号経路を通じて生細胞ゲノムの完全性を確保する。細胞内のタンパク質は異常なＤＮＡ構造を直接に認識し、ＤＤＲ経路の関連キナーゼを活性化して、広範囲なＤＮＡ損傷及び癌細胞内で増加する複製ストレスに対応する。ＤＤＲ経路は、細胞がゲノム不安定性及び複製ストレスに直面した場合に生存させ、又は回復不可能な損傷細胞の老化又はプログラム的な死亡を媒介する。ＤＤＲ遺伝子の欠陥は、様々な経路でドライバー遺伝子の変異、腫瘍異質性及び細胞のアポトーシスからの回避を促進して、腫瘍成長を促進する効果を達成する。
【0003】
ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症突然変異及びＲＡＤ－３関連タンパク質キナーゼ）はＰＩＫＫｓ（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ－関連キナーゼ）ファミリーに属し、遺伝子の安定性を維持させるためにＤＮＡ損傷の修復に関与する。ＡＴＲタンパク質キナーゼはＤＮＡの損傷、複製ストレス及び細胞周期障害に対して相乗的な反応を生み出る。ＡＴＲ及びＡＴＭは、いずれもセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのＰＩＫＫファミリーに属し、細胞周期及びＤＮＡ損傷修復の共同構成要素であり、その他にＣｈｋｌ、ＢＲＣＡ１、ｐ５３も含む。ＡＴＲは、主にＤＮＡ複製ストレス（複製フォークの停滞）、一本鎖切断の修復を担当する。
【0004】
ＤＮＡ二本鎖切断の切除又は複製フォークの停滞が発生する場合、ＡＴＲはＤＮＡ一本鎖構造によって活性化される。ＤＮＡポリメラーゼはＤＮＡ複製過程に留まり、複製ヘリカーゼはＤＮＡ複製フォークの前端で巻き戻し続け、長い一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の生成に繋がり、一本鎖ＤＮＡ及びＲＰＡ（複製タンパク質Ａ）によって結合される。複製ストレス又はＤＮＡ損傷の場合、ＲＰＡによってＡＴＲ／ＡＴＲ作用タンパク質の複合体は損傷部位に募集され、ＲＰＡ－一本鎖ＤＮＡ複合体はＲＡＤ１７／ｒｆｃ２－５複合体を活性して損傷部位に結合させ、ＤＮＡ－ｓｓＤＮＡ連結部でＲａｄ９－ＨＵＳ１－ＲＡＤ１（９－１－１）異種三量体を活性化し、９－１－１は逆にＴｏｐＢＰ１を募集してＡＴＲを活性化する。ＡＴＲが活性化されると、ＡＴＲは下流の目標によりＤＮＡ修復、停滞した複製フォーク及び一時的な細胞周期停止の安定化と再開を促進する。このような機能は、ＡＴＲが下流のターゲットＣｈｋ１を介して実現される。ＡＴＲはＳ期でＤＮＡ損傷細胞周期チェックポイントの役割を果たす。それはＣｈｋ１を通じてＣＤＣ２５Ａの分解を媒介することができ、これによりＤＮＡ複製過程を遅延させ、複製フォークを修復する時間を提供する。ＡＴＲも、Ｇ２／Ｍ細胞周期チェックポイントの主要な調節者であり、ＤＮＡ複製の完成又はＤＮＡが損傷する前に細胞が早期に有糸分裂に進入することを防止する。このようなＡＴＲに依存するＧ２／Ｍ細胞周期停止は主に２つのメカニズムを通じて媒介される：１．ＣＤＣ２５Ａの分解。２．Ｃｈｋ１によりＣｄｃ２５Ｃをリン酸化させて、１４－３－タンパク質と結合させる。Ｃｄｃ２５Ｃ及び１４－３－３タンパク質の結合は、その細胞核での出力及び細胞質分離を促進して、その脱リン酸化及び核Ｃｄｃ２を活性化する能力を阻害することで、有糸分裂への進入を阻害する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
ＡＴＭ遺伝子は腫瘍細胞で頻繁に突然変異し、これはＡＴＭ活性の喪失が癌細胞の生存に有利であることを示している。ＡＴＭキナーゼの不活性化は、細胞がＡＴＲによって媒介される信号経路により依存するようにさせ、ＡＴＲ及びＡＴＭの連合不活性化は癌細胞の合成致死性を誘導することができる。従って、ＡＴＲを阻害することは、今後の癌治療に効果的な方法となる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【0007】
【化1】
【0008】
ただし、
環Ａは、
環Ａは、
【0009】
【化2】
【0010】
であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮであり、
Ｅ１は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮであり、
Ｅ１は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、
【0011】
Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－３アルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｍは、１、２又は３である。
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ｍは、１、２又は３である。
【0012】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【0013】
【化3】
【0014】
構造単位
【0015】
【化4】
【0016】
であり、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【0017】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0018】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0019】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0020】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0021】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0022】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0023】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、それぞれ独立してＨ又はＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0024】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３又は－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0025】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
【0026】
【化5】
【0027】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
【0028】
【化6】
【0029】
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0030】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される構造を有し、
【0031】
【化7】
【0032】
ただし、Ｒ１及びＲ２は本発明で定義された通りである。
【0033】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【0034】
【化8】
【0035】
であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0036】
本発明の更なる一部の形態は、上記の各変量の任意の組み合わせにより形成される。
【0037】
本発明は、更に下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0038】
【化9】
【0039】
本発明は更に、ＡＴＲに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明の効果】
【0040】
本発明の化合物はＡＴＲ酵素に対して強い阻害活性を有し、同時にＡＴＭ信号経路が欠損したＬｏＶｏ腫瘍細胞に対して優れた阻害効果を有し、また、本発明の化合物は曝露量、バイオアベイラビリティなどのＰＫパラメーターが良好であり、薬物投与に適し、本発明の化合物は、ヒト胃癌ＳＮＵ－６０１異種移植腫瘍の成長を有意に阻害することができ、マウスにおいて比較的許容される。
【発明を実施するための形態】
【0041】
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0042】
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0043】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0044】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0045】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0046】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0047】
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0048】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0049】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【0050】
別途に説明しない限り、
【0051】
【化10】
【0052】
別途に定義しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（
【0053】
【化11】
【0054】
）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【0055】
【化12】
【0056】
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【0057】
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0058】
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0059】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。
【0060】
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【0061】
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0062】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0063】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0064】
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0065】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
【0066】
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
【0067】
【化13】
【0068】
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
【0069】
【化14】
【0070】
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
【0071】
【化15】
【0072】
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0073】
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
【0074】
【化16】
【0075】
）、直線破線結合（
【0076】
【化17】
【0077】
）、又は波線（
【0078】
【化18】
【0079】
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0080】
【化19】
【0081】
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
【0082】
【化20】
【0083】
中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0084】
【化21】
【0085】
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
【0086】
【化22】
【0087】
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
【0088】
【化23】
【0089】
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
【0090】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0091】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0092】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなどのアシルオキシを含む。
【0093】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0094】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0095】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
【0096】
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。本発明は下記の略語を用いる：ａｑは、水を表し、ｅｑは当量、等量を表す。
【0097】
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【実施例】
【0098】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【0099】
中間体Ｉ
【0100】
【化24】
【0101】
合成スキーム：
【0102】
【化25】
【0103】
ステップ１：化合物Ｉ－２の合成
化合物Ｉ－１（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素ナトリウム（２２０．３６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、６０％）を加え、２０℃の室温で１時間反応させた。トリイソプロピルシラン（８４９．８０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃の室温で２．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチングさせた。６０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２０％）により分離して化合物Ｉ－２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－１（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素ナトリウム（２２０．３６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、６０％）を加え、２０℃の室温で１時間反応させた。トリイソプロピルシラン（８４９．８０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃の室温で２．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチングさせた。６０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２０％）により分離して化合物Ｉ－２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0104】
ステップ２：化合物Ｉの合成
化合物Ｉ－２（２００ｍｇ、６８３．８４μｍｏｌ）を三口フラスコに置き、無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した。反応溶液を－７８℃に冷却させ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６８３．８４μＬ、２ｅｑ）を加え、３０分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（９９．４８ｍｇ、９５７．３８μｍｏｌ、１０８．１３μＬ、１．４ｅｑ）を加え、１８℃の室温に昇温させて１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、減圧して乾燥させて中間体Ｉを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２（２００ｍｇ、６８３．８４μｍｏｌ）を三口フラスコに置き、無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した。反応溶液を－７８℃に冷却させ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６８３．８４μＬ、２ｅｑ）を加え、３０分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（９９．４８ｍｇ、９５７．３８μｍｏｌ、１０８．１３μＬ、１．４ｅｑ）を加え、１８℃の室温に昇温させて１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、減圧して乾燥させて中間体Ｉを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0105】
実施例１
【0106】
【化26】
【0107】
【化27】
【0108】
ステップ１：化合物１－Ｂの合成
室温で化合物１－Ａ（３．２２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．３８ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、６３．６０μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、１３０℃で、窒素ガスの雰囲気で１８時間撹拌した。反応系を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：０％～２０％）により精製して化合物１－Ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
室温で化合物１－Ａ（３．２２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）溶液に（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．３８ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、６３．６０μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、１３０℃で、窒素ガスの雰囲気で１８時間撹拌した。反応系を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：０％～２０％）により精製して化合物１－Ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３３９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0109】
ステップ２：化合物１－Ｃの合成
化合物１－Ｂ（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５８．１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び炭酸カリウム（９１８．４８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に醋酸パラジウム（３４．８１ｍｇ、１５５．０６μｍｏｌ、０．０７ｅｑ）及びトリサイクロヘキシルホスフィン（９３．１８ｍｇ、３３２．２８μｍｏｌ、１０７．７２μＬ、０．１５ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応を１１０℃のマイクロウェーブで１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８％～５０％）により精製して化合物１－Ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５８．１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び炭酸カリウム（９１８．４８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に醋酸パラジウム（３４．８１ｍｇ、１５５．０６μｍｏｌ、０．０７ｅｑ）及びトリサイクロヘキシルホスフィン（９３．１８ｍｇ、３３２．２８μｍｏｌ、１０７．７２μＬ、０．１５ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応を１１０℃のマイクロウェーブで１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８％～５０％）により精製して化合物１－Ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0110】
ステップ３：化合物１の合成
１－Ｃ（１６０ｍｇ、５１９．８６μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（１７４．８２ｍｇ、５１９．８６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．８２ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４２．４５ｍｇ、５１．９９μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで反応溶液抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：２０～８０％）により分離して化合物１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１－Ｃ（１６０ｍｇ、５１９．８６μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（１７４．８２ｍｇ、５１９．８６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．８２ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４２．４５ｍｇ、５１．９９μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで反応溶液抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：２０～８０％）により分離して化合物１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0111】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２７ － ３．４０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．００ － ４．１３ （ｍ， ５ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【0112】
実施例２
【0113】
【化28】
【0114】
【化29】
【0115】
ステップ１：化合物２－Ｂの合成
化合物２－Ａ（１．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（９７７．３１ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）の溶液に炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応を２１０℃のマイクロウェーブで２時間撹拌した後、更に２２０℃に昇温させて３×２時間撹拌した後、（２つのバッチで反応に加える）、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をそれぞれ水（４０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を濃縮させて粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％～３５％）により精製して化合物２－Ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物２－Ａ（１．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（９７７．３１ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）の溶液に炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応を２１０℃のマイクロウェーブで２時間撹拌した後、更に２２０℃に昇温させて３×２時間撹拌した後、（２つのバッチで反応に加える）、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をそれぞれ水（４０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を濃縮させて粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％～３５％）により精製して化合物２－Ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２２７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0116】
ステップ２：化合物２－Ｃの合成
化合物２－Ｂ（０．９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．２２ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して粗生成物化合物２－Ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物２－Ｂ（０．９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．２２ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して粗生成物化合物２－Ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0117】
ステップ３：化合物２－Ｄの合成
化合物２－Ｃ（１．３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、アセチルヒドラジド（１．６２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）に氷酢酸（１５ｍＬ）を加え、反応を１００℃に昇温させて１．５時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３０％～１００％）により精製して化合物２－Ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物２－Ｃ（１．３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、アセチルヒドラジド（１．６２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）に氷酢酸（１５ｍＬ）を加え、反応を１００℃に昇温させて１．５時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ＝７～８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３０％～１００％）により精製して化合物２－Ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0118】
ステップ４：化合物２の合成
２－Ｄ（２１０ｍｇ、６８２．３１μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（２６９．９４ｍｇ、６８２．３１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２．３９ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５５．７２ｍｇ、６８．２３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム１回洗浄し、有機相を酢酸エチル１５０ｍＬ（５０×３）で抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～２０％）により分離して化合物２を得、更に分取クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～５０％、９分）により精製して化合物２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ６ Ｈ） ３．３５ （ｔｄ， Ｊ＝１２．６１， ３．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．８０， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７８ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０２ － ４．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３２ （ｓ， １ Ｈ） ７．０２ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｔ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ９．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
２－Ｄ（２１０ｍｇ、６８２．３１μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（２６９．９４ｍｇ、６８２．３１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２．３９ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５５．７２ｍｇ、６８．２３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム１回洗浄し、有機相を酢酸エチル１５０ｍＬ（５０×３）で抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０～２０％）により分離して化合物２を得、更に分取クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～５０％、９分）により精製して化合物２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ６ Ｈ） ３．３５ （ｔｄ， Ｊ＝１２．６１， ３．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．８０， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７８ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０２ － ４．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３２ （ｓ， １ Ｈ） ７．０２ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｔ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ９．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【0119】
実施例３
【0120】
【化30】
【0121】
【化31】
【0122】
ステップ１：化合物３－Ｃの合成
３－Ａ（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。化合物３－Ｂ（８６６．９６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３８．５４ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５５．４９ｍｇ、２２１．５２μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～１０％）により分離して化合物３－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ２２４．８／２２６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－Ａ（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。化合物３－Ｂ（８６６．９６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３８．５４ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５５．４９ｍｇ、２２１．５２μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～１０％）により分離して化合物３－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ２２４．８／２２６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
ステップ２：化合物３－Ｄの合成
化合物３－Ｃ（３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４９８．８３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物３－Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物３－Ｃ（３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４９８．８３ｍｇ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物３－Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0124】
ステップ３：化合物３の合成
化合物３－Ｄ（４１４．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（６２４．７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２．１４ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５８．３５ｍｇ、７１．４６μｍｏｌ）を加えた。８０℃に加熱し、１６時間反応させた後温度を２５℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（２３９．０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。ドットプレートで反応の完了をモニタリングした。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加えた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：１０～５０％）により分離し、更に分取クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３７％～６７％、９分）により精製して化合物３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－Ｄ（４１４．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（６２４．７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、２．１４ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５８．３５ｍｇ、７１．４６μｍｏｌ）を加えた。８０℃に加熱し、１６時間反応させた後温度を２５℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（２３９．０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。ドットプレートで反応の完了をモニタリングした。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加えた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：１０～５０％）により分離し、更に分取クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３７％～６７％、９分）により精製して化合物３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ＝２．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ＝３．８， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0126】
実施例４
【0127】
【化32】
【0128】
【化33】
【0129】
ステップ１：化合物４－Ｃの合成
４－Ａ（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。３－Ｂ（８７５．８９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２４．２１ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４２．８１ｍｇ、２０３．４６μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～５％）により分離して化合物４－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ２３８．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－Ａ（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。３－Ｂ（８７５．８９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２４．２１ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４２．８１ｍｇ、２０３．４６μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～５％）により分離して化合物４－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ２３８．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
ステップ２：化合物４－Ｃの合成
化合物４－Ｂ（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（７６１．４５ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２５％）により分離して化合物４－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物４－Ｂ（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（７６１．４５ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２５％）により分離して化合物４－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0131】
ステップ３：化合物４の合成
化合物４－Ｃ（６８２．１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（９８１．５９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、３．３７ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９１．６８ｍｇ、１１２．２７μｍｏｌ）を加えた。８０℃に加熱して１６時間反応させた後、保護基が完全に除去されず、約２０℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３７５．５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。ドットプレートで反応の完了をモニタリングした。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を直接に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：１０～６０％）により分離して化合物４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物４－Ｃ（６８２．１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（９８１．５９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、３．３７ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９１．６８ｍｇ、１１２．２７μｍｏｌ）を加えた。８０℃に加熱して１６時間反応させた後、保護基が完全に除去されず、約２０℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３７５．５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。ドットプレートで反応の完了をモニタリングした。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を直接に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：１０～６０％）により分離して化合物４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ＝２．９， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｔ， Ｊ＝３．６， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0133】
実施例５
【0134】
【化34】
【0135】
【化35】
【0136】
ステップ１：化合物５－Ｂの合成
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。５－Ａ（２０１．８３ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４３．５４ｍｇ、６２．０３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２５％）により分離して化合物５－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。５－Ａ（２０１．８３ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４３．５４ｍｇ、６２．０３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２５％）により分離して化合物５－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0137】
ステップ２：化合物５の合成
化合物５－Ｂ（１５８．９ｍｇ、５４４．６０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（２３８．０８ｍｇ、７０７．９８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、８１６．９０μＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３１．１３ｍｇ、３８．１２μｍｏｌ）を加えた。１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を直接に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～６０％）により分離して化合物５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５－Ｂ（１５８．９ｍｇ、５４４．６０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（２３８．０８ｍｇ、７０７．９８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、８１６．９０μＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３１．１３ｍｇ、３８．１２μｍｏｌ）を加えた。１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を直接に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～６０％）により分離して化合物５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｔ， Ｊ＝３．６， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0139】
実施例６
【0140】
【化36】
【0141】
【化37】
【0142】
ステップ１：化合物６－Ａの合成
化合物１－Ｂ（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－メチル－１，２，３－トリアゾール（２９４．５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び酢酸カリウム（４３６．７９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に醋酸パラジウム（５３．０５ｍｇ、２３６．２９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１３２．５２ｍｇ、４７２．５７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応を１２０℃のマイクロウェーブで１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７０％～９０％）により精製して化合物６－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－メチル－１，２，３－トリアゾール（２９４．５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び酢酸カリウム（４３６．７９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に醋酸パラジウム（５３．０５ｍｇ、２３６．２９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１３２．５２ｍｇ、４７２．５７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応を１２０℃のマイクロウェーブで１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７０％～９０％）により精製して化合物６－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0143】
ステップ２：化合物６の合成
６－Ａ（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５７２．４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５１．０２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３９．００ｍｇ、１７０．２１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～９０％）により分離して化合物６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
６－Ａ（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５７２．４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５１．０２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３９．００ｍｇ、１７０．２１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～９０％）により分離して化合物６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0144】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝０．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｔ， Ｊ＝３．９， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0145】
実施例７
【0146】
【化38】
【0147】
【化39】
【0148】
ステップ１：化合物７－Ｂの合成
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。７－Ａ（２１３．５４ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１０～４０％）により分離して化合物７－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。７－Ａ（２１３．５４ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１０～４０％）により分離して化合物７－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0149】
ステップ２：化合物７の合成
化合物７－Ｂ（２７４ｍｇ、９０１．９５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４５４．９７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．３５ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５１．５６ｍｇ、６３．１４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－Ｂ（２７４ｍｇ、９０１．９５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４５４．９７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．３５ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５１．５６ｍｇ、６３．１４μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ － ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
【0151】
実施例８
【0152】
【化40】
【0153】
【化41】
【0154】
工程１：化学物１－Ｂの合成
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。８－Ａ（２１２．５８ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５～２０％）により分離して化合物８－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。８－Ａ（２１２．５８ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８１．７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１００℃に加熱して１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させた後、試料を撹拌して精製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５～２０％）により分離して化合物８－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0155】
ステップ２：化合物８の合成
化合物８－Ｂ（２８５ｍｇ、９４１．２２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４７４．７８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．４１ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３．８０ｍｇ、６５．８９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８－Ｂ（２８５ｍｇ、９４１．２２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４７４．７８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．４１ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３．８０ｍｇ、６５．８９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱して１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0157】
実施例９
【0158】
【化42】
【0159】
【化43】
【0160】
ステップ１：化合物９－Ａの合成
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５０％～６０％）により精製して化合物９－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５０％～６０％）により精製して化合物９－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0161】
ステップ２：化合物９の合成
７－Ａ（２００ｍｇ、６５１．９１μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、Ｉ（４３８．４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７２．７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３．２４ｍｇ、６５．１９μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：７０～９０％）により分離して化合物９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
７－Ａ（２００ｍｇ、６５１．９１μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、Ｉ（４３８．４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７２．７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３．２４ｍｇ、６５．１９μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間バブリングし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：７０～９０％）により分離して化合物９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0163】
実施例１０
【0164】
【化44】
【0165】
【化45】
【0166】
ステップ１：化合物１０－Ｂの合成
１０－Ａ（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。３－Ｂ（４４５．９９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７０．６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７２．７２ｍｇ、１０３．６０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２０％）により分離して化合物１０－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１０－Ａ（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。３－Ｂ（４４５．９９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７０．６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７２．７２ｍｇ、１０３．６０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加え、２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～２０％）により分離して化合物１０－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0167】
ステップ２：化合物１０－Ｃの合成
化合物１０－Ｂ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１１２．７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱し２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させ、ほとんどの（Ｒ）－３－メチルモルホリンを減圧して除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物１０－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１０－Ｂ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１１２．７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブで２００℃に加熱し２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧して乾燥させ、ほとんどの（Ｒ）－３－メチルモルホリンを減圧して除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物１０－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３３．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0168】
ステップ３：化合物１０の合成
化合物１０－Ｃ（３００ｍｇ、８９８．７１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４５３．３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．３５ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７３．３９ｍｇ、８９．８７μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、温度を約４０℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１５０．３２ｍｇ、８９８．７１μｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加えた。２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：０～４０％）により分離して化合物１０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０－Ｃ（３００ｍｇ、８９８．７１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ（４５３．３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ、１．３５ｍＬ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７３．３９ｍｇ、８９．８７μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、温度を約４０℃の室温に冷却させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１５０．３２ｍｇ、８９８．７１μｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に６０ｍＬの水を加えた。２１０ｍＬ（７０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：０～４０％）により分離して化合物１０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0170】
実施例１１
【0171】
【化46】
【0172】
【化47】
【0173】
ステップ１：化合物１－Ｃの合成
１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を加えた。１１－Ａ（３１５．２１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６９．５８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７５．６４ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物１１－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を加えた。１１－Ａ（３１５．２１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６９．５８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７５．６４ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～３０％）により分離して化合物１１－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0174】
ステップ２：化合物１１－Ｃの合成
化合物１１－Ｂ（６１５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（９６４．５６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０１．５６ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１２６．１３ｍｇ、１５４．４５μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで２分間バブリングし、１１０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧して乾燥させ、粗生成物化合物１１－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１－Ｂ（６１５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（９６４．５６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０１．５６ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１２６．１３ｍｇ、１５４．４５μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで２分間バブリングし、１１０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧して乾燥させ、粗生成物化合物１１－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0175】
ステップ３：化合物１１の合成
化合物１１－Ｃ（１．０２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３１９．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１１－Ｃ（１．０２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３１９．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～５０％）により分離して化合物１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0176】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ＝２．８， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0177】
実施例１２
【0178】
【化48】
【0179】
【化49】
【0180】
ステップ１：化合物１２－Ｂの合成
１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。１２－Ａ（４５８．３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６９．５８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７５．６４ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５～３０％）により分離して化合物１２－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。１２－Ａ（４５８．３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４６９．５８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７５．６４ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に４０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５～３０％）により分離して化合物１２－Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0181】
ステップ２：化合物１２－Ｃの合成
化合物１２－Ｂ（１．３６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５９５．８２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３３．３６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１１．３０ｍｇ、１３６．２９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで２分間パージし、１１０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧して乾燥させ、粗生成物化合物１２－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２－Ｂ（１．３６ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５９５．８２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３３．３６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１１．３０ｍｇ、１３６．２９μｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで２分間パージし、１１０℃に加熱して１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過して濾液を得、減圧して乾燥させ、粗生成物化合物１２－Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
ステップ３：化合物１２の合成
化合物１２－Ｃ（１．１９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３１９．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に５０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～６０％）により分離して化合物１２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１２－Ｃ（１．１９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３１９．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱して２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に５０ｍＬの水を加え、１５０ｍＬ（５０×３）の酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得、更に減圧して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：１０～６０％）により分離して化合物１２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0183】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0184】
実施例１３
【0185】
【化50】
【0186】
【化51】
【0187】
ステップ１：化合物１３－Ａの合成
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、１，３－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８４ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５０％～７０％）により精製して化合物１３－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、１，３－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８４ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５０％～７０％）により精製して化合物１３－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0188】
ステップ２：化合物１３の合成
１３－Ａ（１７０ｍｇ、５５４．１３μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（３７２．６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４６．８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４５．２５ｍｇ、５５．４１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１３９．０３ｍｇ、８３１．１９ｕｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～７０％）により分離して化合物１３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３－Ａ（１７０ｍｇ、５５４．１３μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（３７２．６９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４６．８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４５．２５ｍｇ、５５．４１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１３９．０３ｍｇ、８３１．１９ｕｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～７０％）により分離して化合物１３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ＝３．５， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0190】
実施例１４
【0191】
【化52】
【0192】
【化53】
【0193】
ステップ１：化合物１４－Ａの合成
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）、１、４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４０％～７０％）により精製して化合物１４－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、１，４－ジメチルピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２１６．４７ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）、１、４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４０％～７０％）により精製して化合物１４－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0194】
ステップ２：化合物１４の合成
１－Ｂ（２３０ｍｇ、７４９．７０μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５０４．２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９８．６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６１．２２ｍｇ、７４．９７μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１８８．１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～７０％）により分離して化合物１４を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－Ｂ（２３０ｍｇ、７４９．７０μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（５０４．２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９８．６５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６１．２２ｍｇ、７４．９７μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１８８．１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル：５０～７０％）により分離して化合物１４を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．０， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ＝２．８， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ＝３．６， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0196】
実施例１５
【0197】
【化54】
【0198】
【化55】
【0199】
ステップ１：化合物１５－Ａの合成
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｉ（２０２．８０ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４０％～５０％）により精製して化合物１５－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９２．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（３００ｍｇ、８８６．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｉ（２０２．８０ｍｇ、９７４．６８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１４０．８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６６４．５６μＬ、１．５ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６４．８３ｍｇ、８８．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスでバブリングし、反応をマイクロウェーブで、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４０％～５０％）により精製して化合物１５－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２９２．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0200】
ステップ２：化合物１５の合成
１５－Ａ（１５０ｍｇ、５１２．３６μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（１７２．３０ｍｇ、５１２．３６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３５．７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４１．８４ｍｇ、５１．２４μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１２８．５５ｍｇ、７６８．５４μｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：５０～６０％）により分離して化合物１５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５－Ａ（１５０ｍｇ、５１２．３６μｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、中間体Ｉ（１７２．３０ｍｇ、５１２．３６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３５．７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４１．８４ｍｇ、５１．２４μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで２分間パージし、マイクロウェーブで１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（１２８．５５ｍｇ、７６８．５４μｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン：５０～６０％）により分離して化合物１５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0201】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｔ， Ｊ＝２．６， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｔ， Ｊ＝３．５， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0202】
実施例１６
【0203】
【化56】
【0204】
【化57】
【0205】
ステップ１：化合物１－Ｂの合成
化合物１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，５－ジメチルイソキサゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３６２．３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（２３４．７９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．５ｅｑ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０８．０６ｍｇ、１４７．６８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、反応を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：０％～２０％）により精製して化合物１６－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
化合物１－Ｂ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，５－ジメチルイソキサゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３６２．３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（２３４．７９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．５ｅｑ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０８．０６ｍｇ、１４７．６８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、反応を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応系を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：０％～２０％）により精製して化合物１６－Ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０７．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
【0206】
ステップ２：化合物１６の合成
１６－Ａ（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、Ｉ（７２７．６９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８．５４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９８．１７ｍｇ、１２０．２２μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３０１．６２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０～７５％）により分離して化合物１６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１６－Ａ（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応器に置き、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、Ｉ（７２７．６９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８．５４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９８．１７ｍｇ、１２０．２２μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、反応溶液にフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（３０１．６２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応系を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０～７５％）により分離して化合物１６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0207】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｔ， Ｊ＝３．６， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0208】
実験例１：体外細胞活性実験
ＩＣ５０値を測定することによって、ヒトＡＴＲキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を評価した。
ＩＣ５０値を測定することによって、ヒトＡＴＲキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を評価した。
【0209】
ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）を５０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（１０μＭ）を含む試験緩衝液で培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させた。室温で３０分間培養させた後、ＥＤＴＡを含む停止溶液を加えて反応を停止させた。最後に、ｄ２標識の抗ＧＳＴモノクローナル抗体を含む試験緩衝液及び抗リン酸化ｐ５３のユーロピウム標識の抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を加えた。次に、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、均一な時間分解が実行された。
【0210】
式：ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを決定した。
【0211】
【表1】
【0212】
実験結果は、本発明の化合物がＡＴＲ酵素に対して強い阻害活性を有していることを示した。
【0213】
実験例２：体外細胞活性実験
本実験では、腫瘍細胞株ＬｏＶｏにおける体外細胞活性に対する化合物の効果を検出することにより、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を研究した。
本実験では、腫瘍細胞株ＬｏＶｏにおける体外細胞活性に対する化合物の効果を検出することにより、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を研究した。
【0214】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法による細胞活性を検出した。
【0215】
以下の手順は、ＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞活性検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）の説明書に従って実行した。
（１）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を溶かして室温に放置した。
（２）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を室温に放置した。
（３）１本のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を加えて基質を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業液を製造した。
（４）ゆっくりとボルテックスして完全に溶解させた。
（５）細胞培養プレートを取り出し、３０分間放置して室温に平衡化させた。
（６）各ウェルに５０μＬ（各ウェルの細胞培地の半分の体積に相当する）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業液を加えた。光を避けるために細胞プレートをアルミ箔で包んだ。
（７）培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振とうして、細胞溶解を誘導した。
（８）発光信号を安定させるために、培養プレートを室温で１０分間放置した。
（９）ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで発光信号を検出した。
（１）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を溶かして室温に放置した。
（２）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を室温に放置した。
（３）１本のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を加えて基質を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業液を製造した。
（４）ゆっくりとボルテックスして完全に溶解させた。
（５）細胞培養プレートを取り出し、３０分間放置して室温に平衡化させた。
（６）各ウェルに５０μＬ（各ウェルの細胞培地の半分の体積に相当する）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業液を加えた。光を避けるために細胞プレートをアルミ箔で包んだ。
（７）培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振とうして、細胞溶解を誘導した。
（８）発光信号を安定させるために、培養プレートを室温で１０分間放置した。
（９）ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで発光信号を検出した。
【0216】
データ分析
下記の式で試験化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算した。ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク対照群）／（ＲＬＵ溶媒対照群－ＲＬＵブランク対照群））×１００％。Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して阻害曲線図を作成し、最小阻害率、最大阻害率及びＩＣ５０を含む関連パラメータを計算した。
下記の式で試験化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算した。ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク対照群）／（ＲＬＵ溶媒対照群－ＲＬＵブランク対照群））×１００％。Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して阻害曲線図を作成し、最小阻害率、最大阻害率及びＩＣ５０を含む関連パラメータを計算した。
【0217】
実験結果は表２に示された通りである。
【0218】
【表2】
【0219】
実験結果は、本発明の化合物が、ＡＴＭ信号経路が欠損したＬｏＶｏ腫瘍細胞に対して、優れた阻害効果を有していることを示した。
【0220】
実験例３：体内薬物動態特性研究
試験試料：上記実験に基づいて、化合物１を選択して更に実験を実行した。
試験試料：上記実験に基づいて、化合物１を選択して更に実験を実行した。
【0221】
実験方法：本研究の目的は、化合物１の薬物動態パラメーターを測定し、メスのＢａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウスにおけるその経口バイオアベイラビリティーを計算することである。本プロジェクトでは４匹のメスＢａｌｂ／ｃ Ｎｕｄｅマウスを使用し、２匹のマウスを１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与し、０時間（投与前）及び投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間後の血漿サンプルを採取し、他の２匹のマウスは１０ｍｇ／ｋｇ又は２５ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与し、０時間（投与前）及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間後の血漿サンプルは採取し、次に、採取した試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、データを収集し、収集したデータをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．２．１ソフトウェアを使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
【0222】
実験結果は表３に示された通りである。
【0223】
【表3】
【0224】
注：Ｃ０（ｎＭ）は、０分での体内の薬物濃度であり、Ｃｌ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）は、体内の薬物クリアランスであり、Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）は、体内の薬物の分布容積であり、Ｔ１／２（ｈ）は、半減期であり、ＡＵＣ０－ｔ（ｎＭ．ｈ）は、体内の薬物曝露量であり、Ｃｍａｘ（ｎＭ）は、体内の最大薬物濃度である。
【0225】
実験結論：本発明の化合物は、良好な曝露量及びバイオアベイラビリティなどの体内薬物動態性質を有している。
【0226】
実験例４：ヒト胃癌細胞ＳＮＵ－６０１ ＣＤＸの体内有効性研究
試験目的：
本研究の主な目的は、ヒト胃癌細胞ＳＮＵ－６０１の異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の抗腫瘍効果を研究することである。
試験目的：
本研究の主な目的は、ヒト胃癌細胞ＳＮＵ－６０１の異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の抗腫瘍効果を研究することである。
【0227】
実験方法：
１．実験動物
種：マウス
系統：ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウス
サプライヤー：Ｈｕａｆｕｋａｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
週齢：６～８週齢
性別：メス
１．実験動物
種：マウス
系統：ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウス
サプライヤー：Ｈｕａｆｕｋａｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
週齢：６～８週齢
性別：メス
【0228】
２．細胞の培養
ヒト胃癌ＳＮＵ－６０１細胞は、ＫＣＬＢ（カタログ番号：００６０１）から供給され、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．で維持及び継代培養された。体外培養条件は、ＲＰＭＩ１６４０培地（３００ｍｇ／ＬのＬ－グルタミンを含む）に１０％のウシ胎児血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２５ｍＭの炭酸水素ナトリウムを加え、３７℃で５％のＣＯ２インキュベーターで培養し、週に２～３回継代培養した。細胞の数が要件に達した場合、細胞を収集し、カウントした。０．２ｍＬ（５ｘ１０６個）のＳＮＵ－６０１細胞（ＤＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１に再懸濁した）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が１４７．６１ｍｍ３に達した時点で群分け投与を開始した。
ヒト胃癌ＳＮＵ－６０１細胞は、ＫＣＬＢ（カタログ番号：００６０１）から供給され、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．で維持及び継代培養された。体外培養条件は、ＲＰＭＩ１６４０培地（３００ｍｇ／ＬのＬ－グルタミンを含む）に１０％のウシ胎児血清、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２５ｍＭの炭酸水素ナトリウムを加え、３７℃で５％のＣＯ２インキュベーターで培養し、週に２～３回継代培養した。細胞の数が要件に達した場合、細胞を収集し、カウントした。０．２ｍＬ（５ｘ１０６個）のＳＮＵ－６０１細胞（ＤＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１に再懸濁した）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が１４７．６１ｍｍ３に達した時点で群分け投与を開始した。
【0229】
３．試験化合物の投与量
投与量：化合物１を１５ｍｇ／ｋｇ（３日間投与、４日間中断）、１０ｍｇ／ｋｇ（３日間投与、４日間中断）、５ｍｇ／ｋｇ（連続投与）の３つの投与量で経口投与した。
投与量：化合物１を１５ｍｇ／ｋｇ（３日間投与、４日間中断）、１０ｍｇ／ｋｇ（３日間投与、４日間中断）、５ｍｇ／ｋｇ（連続投与）の３つの投与量で経口投与した。
【0230】
４．腫瘍の測定と実験指標
週に３回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の計算式は、ＲＴＶ（％）＝（Ｖｔ／Ｖ１）×１００であり、動物の体重変化（ＢＷＣ）の計算式は、ＢＷＣ（％）＝（ＢＷｔ－ＢＷ１）／ＢＷ１×１００であり、ここで、Ｖ１及びＢＷ１は群分け投与当日の特定の動物の腫瘍体積及び体重を指し、Ｖｔ及びＢＷｔは特定の時間に測定した特定の動物の腫瘍体積及び体重を指す。
週に３回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の計算式は、ＲＴＶ（％）＝（Ｖｔ／Ｖ１）×１００であり、動物の体重変化（ＢＷＣ）の計算式は、ＢＷＣ（％）＝（ＢＷｔ－ＢＷ１）／ＢＷ１×１００であり、ここで、Ｖ１及びＢＷ１は群分け投与当日の特定の動物の腫瘍体積及び体重を指し、Ｖｔ及びＢＷｔは特定の時間に測定した特定の動物の腫瘍体積及び体重を指す。
【0231】
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）は、腫瘍測定の結果から計算され、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ１であり、ここで、Ｖ１は、群分け投与時（即ち、Ｄ１）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは、特定の測定の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
【0232】
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積））×１００。
【0233】
実験完了後、腫瘍重量を検出し、Ｔｗｅｉｇｈｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、Ｔｗｅｉｇｈｔ及びＣｗｅｉｇｈｔはそれぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
【0234】
５．実験結果
本実験では、ヒト胃癌細胞ＳＮＵ６０１の異種移植腫瘍モデルを使用して、試験化合物の体内有効性を評価した。全投与期間中、１０％以上の体重減少により投与を中止した動物はなく、有効性試験は投与後２１日目に終了した。
本実験では、ヒト胃癌細胞ＳＮＵ６０１の異種移植腫瘍モデルを使用して、試験化合物の体内有効性を評価した。全投与期間中、１０％以上の体重減少により投与を中止した動物はなく、有効性試験は投与後２１日目に終了した。
【0235】
投与後２１日目に、溶媒群の腫瘍体積は８９０．０１±１８４．６２ｍｍ３に達した。溶媒対照群と比較して、化合物１は、１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの投与量で所定の抗腫瘍効果を示した。それらの対応する腫瘍体積は、それぞれ１０８．７４±９．６７ｍｍ３、１３６．７４±１４．４６ｍｍ３及び２２９．９９±２４．４２ｍｍ３であり、腫瘍阻害率ＴＧＩはそれぞれ１０４．８１％（ｐ＜０．０１）、１０１．０８％（ｐ＜０．０１））及８８．６１％（ｐ＜０．０１））であった。
【0236】
全実験期間中、化合物１投与群の動物の体重は有意に減少せず、動物の状態に異常はなかった。
【0237】
結論として、本発明の化合物は、ヒト胃癌ＳＮＵ－６０１の異種移植腫瘍の増殖を有意に阻害することができ、マウスに対して比較的忍容性を示した。