特許 7419241 粘膜感染症治療用エマルション

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-12

(45)【発行日】2024-01-22

(54)【発明の名称】粘膜感染症治療用エマルション

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/107 20060101AFI20240115BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 31/542 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20240115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 31/02 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240115BHJP

【ＦＩ】

A61K9/107

A61K9/06

A61K31/196

A61K31/405

A61K31/192

A61K31/542

A61K31/4174

A61K45/06

A61K45/00

A61P29/00

A61P31/04

A61P31/10

A61P31/02

A61P15/02

A61P17/00

A61P43/00 121

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2020544154

(86)(22)【出願日】2018-11-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-04

(86)【国際出願番号】 EP2018081253

(87)【国際公開番号】W WO2019096857

(87)【国際公開日】2019-05-23

【審査請求日】2021-11-10

(31)【優先権主張番号】17201650.3

(32)【優先日】2017-11-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】17201651.1

(32)【優先日】2017-11-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】520165375

【氏名又は名称】プロフェム・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】ＰｒｏＦｅｍ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(74)【代理人】

【識別番号】100136696

【弁理士】

【氏名又は名称】時岡 恭平

(72)【発明者】

【氏名】マリオン・ノエ

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン・ノエ

【審査官】平井 裕彰

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００９／０２８６５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５２８３１７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００～ ９／７２

３１／００～３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００～４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗真菌剤およびＮＳＡＩＤを含有し、水相と油相を有するエマルションであって、（ａ）ＮＳＡＩＤが、０．１～０．５重量％の濃度のジクロフェナク、０．１～０．４重量％の濃度のインドメタシン、１～５重量％の濃度のナプロキセン、０．５～２．５重量％の濃度のイブプロフェン、０．２５～１．２５重量％の濃度のデキシブプロフェン、０．２５～１．２５重量％の濃度のケトプロフェン、０．５～４重量％の濃度のメフェナム酸、または、０．０２～０．０４重量％の濃度のロルノキシカムであって、ＮＳＡＩＤが塩の形態で水相中に存在し、（ｂ）該エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．１～２．６であり、および、（ｃ）エマルションのｐＨ値が、６．５～８．５の範囲であることを特徴とする、エマルション。

【請求項2】

軟膏またはクリームの形態であることを特徴とする、請求項１に記載のエマルション。

【請求項3】

エマルションが半固体であることを特徴とする、請求項１または２に記載のエマルション。

【請求項4】

抗真菌剤が、ナイスタチン、シクロピロクスまたはシクロピロクスオラミン、クロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、キルセコナゾール（quilseconazole）、オテセコナゾール（ＶＴ－１１６１）またはアイブレキサフンジェルプ（ＳＣＹ－０７８）から選ばれる抗真菌剤、であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項5】

抗真菌剤がクロトリマゾールであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項6】

ＮＳＡＩＤがジクロフェナクであり、エマルションに０．２～０．４重量％の濃度範囲で含まれることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項7】

保存剤が含まれている、請求項１～６のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項8】

保存剤が、フェノキシエタノールまたはプロピレングリコール、またはその２つの組み合わせである、請求項７に記載のエマルション。

【請求項9】

保存剤が、デカリニウム塩化物である、請求項７に記載のエマルション。

【請求項10】

細菌に対して作用する抗生物質をさらに含むことを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項11】

抗生物質が、ホスホマイシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、ニフラテル、ニフロキサシン（nifuroxacin）、ニトロキソリン、トリメトプリム、スルファジアジン、または、コトリモキサゾールである、請求項１０に記載のエマルション。

【請求項12】

防腐剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項13】

防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、デカリニウム塩化物およびフェノキシエタノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のエマルション。

【請求項14】

膣真菌感染症の治療用の、請求項１～１３のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項15】

治療が局所治療であることを特徴とする、請求項１４に記載のエマルション。

【請求項16】

膣真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス、および他の細菌による、混合膣感染症であることを特徴とする、請求項１４または１５に記載のエマルション。

【請求項17】

他の細菌が、エンテロバクター、大腸菌、肺炎桿菌、ガードネレラ・バギナリス、およびプレボテラ属菌から選ばれるものである、請求項１６に記載のエマルション。

【請求項18】

膣真菌感染症が、カンジダ真菌症である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載のエマルション。

【請求項19】

エマルションの製造中に、ＮＳＡＩＤを、水相を介して導入することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載のエマルションの製造方法。

【請求項20】

ＮＳＡＩＤを、抗真菌剤を含有するエマルションに、微結晶または微粒塩として導入することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載のエマルションの製造方法。

【請求項21】

ＮＳＡＩＤを、抗真菌剤を含有するエマルションに、ヒドロゲルを介して導入することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載のエマルションの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、粘膜感染症、特に炎症性膣感染症を治療するためのエマルションに関する。

【背景技術】

【0002】

ＷＯ２００７／１３１２５３Ａ２は、外陰膣カンジダ症、口腔咽頭カンジダ症（鵝口瘡）、おむつ皮膚炎（おむつかぶれ）および間擦性湿疹から選択されるカンジダ真菌症の局所治療用の併用薬を製造するための、抗真菌活性物質、および上皮または内皮の細胞接着阻害剤の使用、に関する。

【0003】

ＷＯ０２／０７６８６４８Ａ２は、抗真菌剤、例えばテルビナフィン、および第２の活性物質、例えばジクロフェナクまたはインドメタシンを含有する、局所投与のための医薬組成物に関する。組成物は、真菌感染症、特に皮膚糸状菌により引き起こされる感染症の、予防または治療に使用することができる。

【0004】

ＵＳ５６８６０８９Ａは、抗微生物活性物質および保湿成分を含む、局所投与のための医薬組成物に関する。組成物は、例えば、膣真菌感染症に使用することができる。

【0005】

Mendlingら（Mendling, Werner, et al. "Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review." Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484）は、膣感染症をデカリニウム塩化物で治療する可能性について記載している。

【発明の概要】

【0006】

本発明の目的は、粘膜の感染症および炎症の治療に特に適する、改良されたＮＳＡＩＤ製剤を提供することである。特に、本発明の目的は、膣および皮膚の真菌感染症の局所治療に特によく適している抗真菌剤およびＮＳＡＩＤの組み合わせ製剤を提供することである。このようなエマルションは、特に膣部位で発生する治癒しにくい真菌感染症にも有効であり、微生物学的および化学的に安定でなければなない。

【0007】

したがって、本発明は、ＮＳＡＩＤを含有し、水相および油相（脂肪相）を含む、好ましくは軟膏またはクリームの形態の、エマルションであって、（ａ）水相中のＮＳＡＩＤが、単回用量において、他の製剤におけるこれらの活性物質の標準濃度の半分から１０分の１に相当する濃度範囲にあり、（ｂ）前記エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．０～２．７であり、および、（ｃ）エマルションのｐＨ値が、６．５～８．５、好ましくは７．０～８．０の範囲であることを特徴とする、好ましくは、粘膜感染症および粘膜炎症の治療のための、特に、粘膜感染症および粘膜炎症の局所治療用の、エマルションに関する。

【0008】

さらに、本発明は、抗真菌剤およびＮＳＡＩＤを含有し、水相および油相（脂肪相）を含む、好ましくは軟膏またはクリームの形態の、エマルションであって、（ａ）ＮＳＡＩＤが、単回用量において、他の製剤におけるこれらの活性物質の標準濃度の半分から１０分の１に相当する濃度範囲で、水相に存在し、（ｂ）該エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．０～２．７であり、および、（ｃ）エマルションのｐＨ値が、６．５～８．５、好ましくは７．０～８．０の範囲であることを特徴とする、好ましくは、皮膚および膣の真菌感染症の治療のための、特に、膣真菌感染症の局所治療用の、エマルションに関する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】フェーズＩＩ臨床試験の痛み日記。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、冒頭において記載した種類の改良製剤を提供する。特に、本発明による製剤は、感染部位で直接攻撃することによって最適な薬物動態を示すだけでなく、最適な薬力学も示す。本発明による製剤は、低濃度で使用したときにＮＳＡＩＤの十分な効能が得られ、したがって副作用がほとんどない。本発明による組み合わせ製剤の場合、抗真菌剤の特に優れた効能が発揮するだけでなく、生じ得る副作用（刺激、ほてりなど）を招く必要なく、低濃度のＮＳＡＩＤによって十分な効能を確保することにより、ＮＳＡＩＤとの相互作用が著しく向上する。実際、これにより、副作用に関するこれらの理由のために以前は使用できなかった抗真菌剤とＮＳＡＩＤの組み合わせを、本発明の教示により患者が利用できるようになり、これらの患者は、現在、治療の成功を享受している、という事実がもたらされている。しかしながら、本発明によれば、水相中のＮＳＡＩＤの濃度は、最適な薬力学的効能にとって極めて重要であることが示されている。導入されたＮＳＡＩＤの利用可能性は、ＮＳＡＩＤが塩の形態で主に存在することを確実にする、製造方法、水／油の比率、およびｐＨ値の相互作用によって実現される。

【0011】

本発明で用いる好ましいＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ブフェキサマク、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、フルフェナム酸、メフェナム酸、ナプロキセン、およびインドメタシンからなる群から選択される。局所治療用に承認された医薬品に使用されるジクロフェナクの標準濃度は、１～２％（１０ｍｇ／ｇまたは２０ｍｇ／ｇ）の範囲である。本発明によれば、ジクロフェナクは、０．１％～０．５％（クリーム１ｇあたり１～５ｍｇ）の濃度、好ましくは０．２％～０．３５％の濃度で使用される。局所治療用に承認された医薬品において使用されるイブプロフェンの通常の濃度は、５％（５０ｍｇ／ｇクリーム／ゲル）である。本発明によれば、イブプロフェンは、好ましい量が０．５～２．５％（クリーム１ｇあたり５～２５ｍｇ）、好ましくは１～２％で使用される。「標準」用量に関する、好ましいＮＳＡＩＤおよびそれらの好ましい量（「本発明による濃度」）のさらなる例は、表Ａを参照することができる。

【0012】

表Ａ：

【表1】

【0013】

本発明の趣旨において、以下のＮＳＡＩＤが特に好ましい：

【表2】

【0014】

本発明によれば、真菌性疾患、特にカンジダ真菌症の治療が、微生物の付着に同時に影響を与える薬剤と、抗真菌剤との組み合わせ製剤を用いて、特に効果的に実施できることが示された。作用部位に直接到達し、同時に全身的負荷が最小となるので、薬剤は局所投与が有利である。このような活性物質の組み合わせは、ＷＯ２００７／１３１２５３Ａ２に基づく特許によって保護されている。

【0015】

本発明の主題は、膣適用に特に適した薬剤の組み合わせ、ならびにその製造および使用に関する。膣の特別な生理学的および病態生理学的な状態を考慮することにより、特定の組成物および特定の製造方法の両方が、特に有利であることが証明されている。特定のパラメータの測定によって、膣感染症の治療に特に優れた治療効果がもたらされる。

【0016】

付着抑制成分に関しては、本化合物は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）の群にのみ関連し、それは、この群の薬剤は、付着を防ぐ付着防止作用に加えて、鎮痛および抗炎症作用を有するからである。両方の作用、特に抗炎症作用は、慢性炎症と激しい痛みに関連するため、再発性のカンジダ真菌症において特に有用である。

【0017】

好ましいＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ナプロキセン、ロルノキシカム、およびインドメタシンである。好ましい抗真菌剤は、ナイスタチン、シクロピロクスまたはシクロピロクスオラミン、または、アゾール（イミダゾール、トリアゾール、テトラアゾール）の群から選ばれる抗真菌剤、例えば、クロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、キルセコナゾール（quilseconazole）、オテセコナゾール（ＶＴ－１１６１）、アイブレキサフンジェルプ（ＳＣＹ－０７８）、である。

【0018】

アイブレキサフンジェルプ（ＳＣＹ－０７８）の構造式

【化1】

【0019】

オテセコナゾール（ＶＴ－１１６１）の構造式

【化2】

【0020】

驚くべきことに、適用の際、最適な効果を得るために、抗真菌剤とＮＳＡＩＤとの割合比率が特に重要であることが示された。抗真菌剤とＮＳＡＩＤの組み合わせでは、抗真菌剤は、標準的な用量で使用することができる（クロトリマゾール１～１０％、ケトコナゾール１～５％、好ましくは２％、ナイスタチン１００，０００ＩＥ／ｍｌまたはｇ）。ＮＳＡＩＤは、膣内の病原体と膣上皮とに同じようにその効果を発揮するので、一方では、作用部位に直接適用される薬剤の局所投与は、全身投与よりも明らかに優れており、他方では、そのため、ＮＳＡＩＤは、鎮痛剤としての標準的な全身投与よりもかなり低い用量で使用される。膣投与において、ＮＳＡＩＤの標準的な皮膚用製剤に使用される活性物質の濃度の１０分の１、好ましくは５分の１から、治療効果がすでに得られる（ジクロフェナク２００～５００ｍｇ／１００ｇ軟膏の場合）。したがって、ＮＳＡＩＤの全身への取り込みが無視でき、全身的な副作用のリスクがないため、活性物質の濃度が低いことも特に有利である。同時に、粘膜への局所適用によってＮＳＡＩＤの過剰投与が容易に起きる可能性があることを考慮しなければならない（例えば、ジクロフェナクを含むクリームは、０．５％から痛みを伴い、即効性の鎮痛効果はもはや生じない）。市場で入手可能なＮＳＡＩＤ含有クリーム（１～２％ジクロフェナク、５％イブプロフェン）の粘膜への塗布は、粘膜が炎症を起こし、抗炎症効果を妨げるため、さまざまな使用説明書（例えば、ボルタレンエマルゲル（voltaren emulgel）、イブトップゲル（ibutop-gel）の使用説明書）によって警告されている。したがって、本発明によれば、ＮＳＡＩＤは、皮膚投与のための標準的な最小量の製剤の５０％を超える量で使用するべきではない。刺激はすでにこの濃度で発生する可能性がある。したがって、使用するＮＳＡＩＤの活性物質濃度は、局所製剤における通常の値の１０～６０％、好ましくは２０～４０％の、比較的小さい治療域内で動かすことが好ましい。したがって、本発明による特に好ましいエマルションは、ＮＳＡＩＤとしてジクロフェナクを含み、ジクロフェナクが、エマルションの０．２～０．４重量％の濃度範囲で含まれる。ジクロフェナクは、エマルションの０．２～０．３５重量％の濃度範囲で存在することがさらに好ましい。最も好ましくは、０．２５～０．３５重量％の濃度範囲である。エタノールやイソプロパノールなどの低級アルコールの比率が高くなると（＞１０％）、刺激作用が高まり、そのため、痛みや炎症の緩和効果が妨げられる。

【0021】

膣での局所投与のための剤形を見つけることは、薬剤が投与中に容易に漏れる可能性があるという事実から難しく、このため、信頼性ある投薬は難しく、十分な接触時間が妨げられることが知られている。比較的狭い治療域の観点から、本発明による薬剤は、所望の治療効果を得るために、活性物質、とりわけＮＳＡＩＤ成分が、作用部位に安全に留まることを前提とする。このため、薬剤における、ＮＳＡＩＤを含む水相に対する抗真菌剤を含む油相の比率は、比較的狭い範囲内である。水および／またはアルコールの含有量が高い、溶液、エマルションまたはゲルは、膣からの漏出による制御不能な喪失が予想されるため、本発明による剤形として除外されるべきである。

【0022】

半固形のエマルション（水中油型または油中水型）は、好ましくはクリームの形態であって、活性物質を、効率的かつ濃縮された形でバイオフィルムの表面にもたらすのに特に適している。エマルションの粘度は、水と油の比率によっておもに決まる。驚くべきことに、水と油の比率は、エマルションの製剤において特に重要であることが分かった。脂肪成分の比率が高くなると、効果の発現が妨げられる。対照的に、脂肪の比率が低くなると、刺激作用が強くなる。最適な治療効果を得るためには、水と油の比率（水／油）が２．７の値を超えないようにすべきである。このレベルを超えると、活性物質が膣分泌物によりきわめて速やかに洗い流され、これは、真菌の付着する膣上皮の外層に対して付着抑制効果を発揮するのに十分な時間がないことを意味する。（水と油の比率が高すぎる場合にきわめて速やかに洗い流される活性物質は、かえって副作用として刺激作用を引き起こすこともあり得る）。

【0023】

驚くべきことに、膣の慢性真菌症はしばしば、病原体の強い耐性によって引き起こされるのではなく、むしろ感染によって初期に引き起こされる膣上皮の同時発生の慢性炎症によって引き起こされることが分かってきた。このような慢性の場合には、ＮＳＡＩＤが膣内に留まることが確実な場合にのみ、治癒を達成することができる。

【0024】

エマルション中の水分が多すぎると否定的な作用をもたらすのと同じように、脂肪が多すぎることも避けるべきである。ＮＳＡＩＤを低濃度で使用する観点から、治療効果を得るために、活性物質が、作用部位において長引かず速やかに放出されることが特に重要である。油相などからの放出がゆっくりであると、求められる治療濃度を作用部位で到達させることが保証できない。このため、エマルションの水と油の重量比（水／油）は、２．０未満となるべきでない。その結果、本発明によるエマルションの水と油の重量比（水／油）の値は、２．０～２．７、好ましくは２．１～２．６、さらに好ましくは２．２～２．５５の範囲である。

【0025】

本発明において、配合中および使用中の両方において、ＮＳＡＩＤは、塩の形態（すなわちイオンの形態）であることが不可欠である。したがって、それらの製剤への組み込みが重要である。ＮＳＡＩＤが、その遊離形態で組み込まれる場合、またはそれが塩として油相に組み込まれる場合、治療効果は大幅に損なわれる。抗真菌剤は、好ましくは油相に組み込まれ、そこに存在するが、本発明による方法は、一般的に、エマルションを製造する前に、ＮＳＡＩＤを水相に導入することを含む。あるいは、ＮＳＡＩＤの固体塩を、微結晶または微粒形態で、またはヒドロゲルとして、（大部分）完成したエマルションに組み込むことができる。

【0026】

活性物質がエマルションの水相に存在する場合、ＮＳＡＩＤが塩として存在することを前提として、迅速な放出が確実になる。ほとんどのＮＳＡＩＤは、ｐＫａ値が４～５の弱酸である（ジクロフェナク４．１５、イブプロフェン４．９１、メフェナム酸４．２、インドメタシン４．５、ナプロキセン４．２）。したがって、それらは、弱酸性環境において一部遊離した形態ですでに存在し、そのため、油相に抽出され、効果の低下または効果の喪失をもたらす可能性がある。ｐＨ値の低下により、遊離酸として存在するＮＳＡＩＤの活性物質の割合が油相内で増加することから、本発明による活性物質濃度で薬剤に治療効果をもたらすためには、ｐＨ＝６以上のｐＨ値が適切である。

【0027】

好ましくは、本発明によるエマルションは、膣への適用に適している。例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどの粘膜損傷性物質の含有量が高い組成物は、膣への適用に適していない。したがって、本発明によるエマルションは、エタノールの含有量が、１０重量％以下、特に５重量％以下であることが好ましい。また、本発明によるエマルションは、イソプロパノールの含有量が、１５重量％以下、特に７．５重量％以下であることが好ましい。

【0028】

クロトリマゾールの構造タイプの親油性抗真菌剤と、弱酸のＮＳＡＩＤとの組み合わせは、その組み合わせが、比較的狭いｐＨ範囲内でのみ安定であることも意味する。ｐＨ６未満では、クロトリマゾールが不安定になるが、ＮＳＡＩＤでは、アルカリ環境において化学的安定性が低下する可能性がある（ジクロフェナクの場合はｐＨ８．００～８．５）。さらに、化学的安定性は、水と油の比率、およびアルコール性物質の割合によっても影響を受ける。アゾールと酸性のＮＳＡＩＤの組み合わせ薬では、活性物質の直接的な反応性により、安定性に好ましくない状態が生じる。エマルションのｐＨ値は、基本的な生理学的適合性に影響を与えることにも注意すべきである。このため、製剤のｐＨ値に関して、比較的狭い限定も設定される。したがって、本発明によれば、（エマルションの水相は）ｐＨ値が、６．５～８．５、好ましくは７～８の範囲である。

【0029】

ＮＳＡＩＤの塩を抗真菌剤の薬剤に導入すると、ｐＨ値がよりアルカリ性になるため、クロトリマゾールのみを含む対応するエマルションにおいて通常使用される保存剤は、必ずしも十分に有効であるとは限らない。したがって、本発明による半固体の抗真菌剤の薬剤は、好ましくは、エマルションのｐＨ範囲で有効な保存剤および防腐剤によって、微生物の攻撃から保護される。真菌感染症のみの治療に使用される本発明による薬剤において、防腐剤の含有量は、正常な膣内細菌叢を損なわないように適切な方法で低く保たれる。真菌の成長によって形成されるバイオフィルムは、真菌だけでなく他の病原性微生物も含むことが多い。そのため、防腐剤の濃度を増加させるだけで、そのような混合感染でさえ治療に利用することができる。したがって、特許請求された薬剤に、即効性の抗微生物効果に十分な高い量の防腐剤を添加することは、本発明のさらなる主題を構成する。好ましい防腐剤は、塩化ベンザルコニウムおよびデカリニウム塩化物などの第四級アンモニウム塩、ならびに、フェノキシエタノールである。好ましい濃度は、塩化ベンザルコニウムでは０．２重量％以上であり、デカリニウム塩化物では０．２重量％以上であり、フェノキシエタノールでは２重量％以上である。

【0030】

膣のバイオフィルムに見られる細菌微生物の中で、エンテロバクター、大腸菌、および／または、例えば肺炎桿菌などの典型的な腸内細菌、ならびに、ガードネレラ・バギナリスおよびプレボテラ属などの嫌気性菌は、特定の役割を果たす。これらも特許請求された防腐剤によってカバーされるが、そのような感染が証明されたケースでは、防腐剤の代わりに、またはそれに加えて、嫌気性菌に対して有効な抗生物質を使用することが勧められる。したがって、嫌気性菌に対して有効な抗生物質の添加は、本発明のさらなる主題を構成する。好ましい抗生物質は、ホスホマイシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、ニフラテル、ニフロキサシン（nifuroxacin）、ニトロキソリン、トリメトプリム、スルファジアジン、およびコトリモキサゾールである。

【0031】

ＮＳＡＩＤが、記載の組成および記載の割合のエマルションに、記載の濃度および条件において存在することが、バイオフィルムの破壊のために決定的である。

【0032】

粘膜表面は、特に治療に耐性があるバイオフィルムの形成にとって、理想的な条件を提供する。薬剤の利用可能性がｐＨ依存的であるため、膣の湿潤した生理学的に酸性の環境に影響を与えることにより、膣の微生物叢は、局所的に適用される剤形の有効性に大きく寄与する。これらの状態は、現在市販されている局所抗真菌剤が、慢性外陰膣炎の治療において、特に細菌による混合感染の場合において、非常に限られた成功しか収めていない原因の１つである。本発明による薬剤の組み合わせの組成物は、記載の組み合わせにおいて、複雑な慢性膣炎症の治療にも特に適している。

【0033】

バイオフィルムの形成は多くの皮膚真菌感染症でも起こるので、本発明によるエマルションは、真菌症、特にカンジダ真菌症の治療だけでなく、マラセチア感染症にも非常に適している。

【0034】

したがって、本発明によるエマルションは、好ましくは、皮膚および膣の真菌感染症の治療での使用、特に、膣真菌感染症の局所治療での使用が、意図されている。一般に、本発明によるエマルションは、感染症、特にカンジダ・アルビカンスによって引き起こされる膣感染症、または、カンジダ・アルビカンス、および、エンテロバクター、大腸菌、肺炎桿菌、ガードネレラ・バギナリス、およびプレボテラ属などの細菌による、混合膣感染症、の治療に使用することができる。本発明の特定の実施形態は、細菌性膣炎の治療におけるその適用にある。本発明のさらなる特定の実施形態は、皮膚および粘膜の真菌および混合感染症、好ましくはカンジダ真菌症、特に外陰膣カンジダ症、口腔咽頭カンジダ症（鵝口瘡）、おむつ皮膚炎（おむつかぶれ）、肛門湿疹、間擦性湿疹、およびマラセチア真菌症（癜風）、の治療におけるその適用にある。

【0035】

慢性感染症の場合、上皮の炎症が持続する可能性があるため、本発明はまた、抗真菌性または抗微生物性の活性物質を含まないエマルションにも関する。特定の組成物によって得られるＮＳＡＩＤの信頼性ある放出により、これらのエマルションは、粘膜感染症、特に膣炎のアフターケアでの使用に非常に適している。そのような半固体のエマルションは、他の原因の慢性炎症、特に粘膜およびその近傍組織の炎症の治療にも非常に適している。その例は、慢性膀胱炎、萎縮性膣炎または肛門粘膜炎症のアフターケアに見られる。したがって、本発明によるエマルションは、粘膜炎症および粘膜感染症、特に膣感染症および膣炎症、特に慢性の炎症および感染症、の治療における使用に特に適している。

【実施例】

【0036】

以下、本発明を図面および実施例によってより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0037】

図面：
図１：フェーズＩＩ臨床試験。異なる濃度のジクロフェナクＮａ（ＣＰ１：０．２重量％、ＣＰ２：０．３重量％、ＣＰ３：０．４重量％）を含有する本発明のエマルションで、または、本発明によるジクロフェナクＮａを含まない対照組成物（「比較対照」）で、治療された、再発性外陰膣カンジダ症（ＲＶＶＣ）の患者の痛み日記。痛みの強さは、０～１０の痛みスケールで、記録時に患者によって記録された。図は、治療過程中の治療群の平均値を示している。ＣＰ１では、痛みの強さが急速に減少するが、１日の用量が半分になる（４日目以降）とすぐに治癒曲線が平坦になっている。ＣＰ２は最適な治療プロセスを示している。２日目にすでに、痛みのレベルは初期値の５０％に減少している。

【0038】

実施例：
予備的記述
基本製剤Ａに対応する水中油型混合物の製造方法および組成パーセンテージの変化は、臨床効果において、通常の用量－効果の関係からかけ離れた驚くべき変化を示した。有効性の著しい向上、または起こり得る低下は、特に迅速な作用の開始（局所的な鎮痛）、あるいは、作用の開始の遅延、または既存の痛みの増強、からもたらされる可能性がある。

【0039】

実施例１：基本製剤
表１：基本製剤Ａ

【表3】

【0040】

ＮＳＡＩＤの濃度が変化する場合、いずれの場合も精製水に交換され、特に断りのない限り、脂質成分の含有量は同じである。以下の製剤の臨床効果は、臨床的に有効な基本製剤Ａに関するものである。

【0041】

実施例２：ｐＨ範囲の変化と臨床効果
保存剤に関する変化は、ｐＨ値の変化と関連している。記載の実施例は、一般的な製造仕様１に従って製造した。問題となる保存剤の最適な効果を得るためのｐＨ値の調整は、適切な緩衝液を、同量の精製水と交換して追加することによって実施した。

【0042】

ｐＨ値は、塩として存在する割合に対する、遊離する活性物質の割合をシフトさせることから、局所的に生物学的利用可能な活性物質の量に大きな影響を与える。使用する非ステロイド系抗炎症剤のｐＫａ値に応じて、本発明によれば、本発明による組み合わせ製剤の最適なｐＨが得られる。

【0043】

表２：臨床効果のｐＨ依存性

【表4】

【0044】

実施例３：水相／油の重量比の影響
驚くべきことに、粘度の変化は、小さな範囲の変化であっても、臨床効果に明らかな影響を示す。記載の実施例は、一般的な製造仕様１に従って、脂肪成分の量と水の量とを変えることにより製造した。

【0045】

水の量の増加とそれによる粘度の低下は、放出の増加と粘膜の湿潤性の増加とによって、局所的な刺激と臨床効果の低下をもたらす。

【0046】

表３：臨床効果に対する水相／油の重量比の影響

【表5】

【0047】

油相に対する水相の重量比を計算するために、表に示すように、水相と油相の個々の割合を合計する。乳化剤、例えば、ソルビタンモノステアレートおよびポリソルベート６０は、２つの相の間の界面にあるため、水相と油相のどちらにも該当しない。

【0048】

ＷＯ０２／０７６８６４８Ａ２の実施例２における濃縮したエマルション（すなわち、成分Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、およびＫの半分の、中間体生成物）の、油相に対する水相の比を計算すると、３．１の比率が得られる（油相：テルビナフィン、ブチルヒドロキシトルエン、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、合計１１．５２ｇ／１００ｇ；水相：ジクロフェナクナトリウムおよび水、合計３５．９４ｇ／１００ｇ；比率３．１）。したがって、そのようなエマルションは、水／油の比が本発明の範囲外であり、そのため、本発明の趣旨において適切ではない。

【0049】

あるいは、油相に対する水相の重量比は、相に溶解した物質（クロトリマゾール、ジクロフェナクＮａ、ベンジルアルコール、セチルステアリルアルコール）を含めずに計算できる。この計算方法では、水とプロピレングリコールのみが、表３の水相に帰属し、セチルパルミテート、２－オクチルドデカノール、およびセチルステアリルアルコールが、油相に帰属する。表３に示した水／油の比率、２．７、３．１、２．４、２．４、２．０、１．７は、この計算方法によれば、２．９、３．４、２．６、２．６、２．１、１．８の値に対応する。本発明による２．０～２．７という範囲は、この計算方法によれば、２．１～２．９の範囲に対応する。

【0050】

しかしながら、本発明の趣旨において、油相に対する水相の重量比の計算は、表３に示すように、すなわち、相に溶解した物質を含めて、行われるものである。

【0051】

実施例４：非ステロイド系抗炎症剤の変化
ジクロフェナクの代わりに、他の様々な非ステロイド系抗炎症剤を基本製剤Ａに添加し、それらの臨床効果を試験した。

【0052】

表４：非ステロイド系抗炎症剤の変化

【表6】

【0053】

実施例５：最適濃度
基本製剤Ａに従って、ジクロフェナクＮａを様々な濃度で含むエマルションを製造し、その臨床効果を試験した。

【0054】

表５：ＮＳＡＩＤの濃度に対する臨床効果の依存性

【表7】

【0055】

実施例６：保存剤の変化と微生物学的安定性
クロトリマゾールとＮＳＡＩＤの併用は、エマルション系のｐＨのシフトにより、対応するクロトリマゾール製剤と比較すると、微生物学的および化学的な安定性（薬局方）がどちらも変化する。

【0056】

表６：保存剤の違いによる変化

【表8】

【0057】

実施例７：
基本製剤Ａの製造
一般的な製造仕様１：
構成成分である、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルパルミテート、２－オクチルドデカノール、およびセトステアリルアルコールを、７０～７５℃の温度で溶融させる。６０℃～７０℃の温度で撹拌しながら、クロトリマゾール、次いでベンジルアルコールを、透明な溶融物に加える。同時に、ジクロフェナクナトリウムを精製水に加熱しながら溶解させる。撹拌しながら水溶液を油相に加え、均一化させる。形成されたｗ／ｏエマルションをさらに均一化させながらゆっくり冷却すると、転相が起こり、親水性の均一なクリームが得られる。

【0058】

表８：製剤Ａに基づく製剤、製造仕様１

【表9】

【0059】

表８の製剤の臨床効果は同じである。

【0060】

一般的な製造仕様２
構成成分である、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルパルミテート、２－オクチルドデカノール、およびセトステアリルアルコールを、７０～７５℃の温度で溶融させる。６０℃～７０℃の温度で撹拌しながら、クロトリマゾールを透明な溶融物に加え、溶解させる。同時に、ジクロフェナクナトリウムを精製水に加熱しながら溶解させる。フェノキシエタノール、および必要に応じてプロピレングリコールを添加した後、６０℃～７０℃の温度で撹拌しながら水溶液を油相に加え、均一化させる。はじめに形成されたｗ／ｏエマルションをさらに均一化させながらゆっくり冷却すると、ｏ／ｗエマルションへの転相が起こり、親水性の均一なクリームが得られる。（臨床結果は表６を参照）。

【0061】

ＮＳＡＩＤを水に溶解させる代わりに、ヒドロゲルに溶解したＮＳＡＩＤを撹拌することによって、またはエマルションの製造中に固体としての（微粒化）ＮＳＡＩＤを撹拌することによって、組み込むこともできる。

【0062】

実施例９：ＮＳＡＩＤを油相に組み込むことによる基本製剤Ａの製造
ジクロフェナクＮａを様々な濃度で含むクリームを、基本製剤Ａに従い、一般的な製造仕様２によって製造し、その臨床効果を試験した。精製水をジクロフェナクナトリウムと交換し、脂質成分、Ｏ／Ｗ乳化剤のポリソルベート６０、および保存剤のベンジルアルコールの含有量は、製剤中で同じとした。

【0063】

一般的な製造仕様３
構成成分である、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルパルミテート、２－オクチルドデカノール、およびセトステアリルアルコールを溶融させる。透明な溶融物にベンジルアルコールを撹拌しながら加える（脂質相）。精製水を沸点まで加熱し、製剤に応じて必要な質量の７０％を撹拌しながら脂質相に加える（転相およびＯ／Ｗプレエマルションの形成）。プレエマルションの約３０％を容器から取り出し、その中でクロトリマゾールとジクロフェナクナトリウムを分散させる。活性物質を含むプレエマルションを、容器内の活性物質を含まないプレエマルションに加え、最終質量まで精製水（残量３０％）を入れる。室温になるまでクリームを撹拌し、最後に、均一化のために、３本ロールミルに２回通す（ｐＨ６．９９）。

【0064】

表９：製剤Ａに基づく製剤、製造仕様３

【表10】

【0065】

製造仕様３の実施例から、製造方法によって重要な影響が生じており、このことから、非ステロイド系抗炎症剤は、水相を介して組み込まれ、主に水相に存在するように設計しなければならない。

【0066】

実施例１０：基本製剤Ａの製造
一般的な製造仕様４に従って非ステロイド系抗炎症剤（ジクロフェナクＮａ）を組み込んだ基本製剤Ａの製造
構成成分である、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルパルミテート、２－オクチルドデカノール、およびセトステアリルアルコールを溶融させる。透明な溶融物にベンジルアルコールを撹拌しながら加える（脂質相）。精製水を沸点まで加熱し、製剤に応じて必要な質量の７０％を撹拌しながら脂質相に加える（転相およびＯ／Ｗプレエマルションの形成）。プレエマルションの約３０％を容器から取り出し、その中でクロトリマゾールを分散させる。活性物質を含むプレエマルションを、容器内の活性物質を含まないプレエマルションに加え、最終質量まで精製水（残量３０％）を入れる。クリームに、微粒化したジクロフェナクナトリウムを数回に分けて加え、室温になるまで撹拌し、最後に、均一化のために、３本ロールミルに２回通す。

【0067】

例１１：フェーズＩＩ臨床試験
慢性膣感染症の治療用の本発明のエマルションの臨床効果を、フェーズＩＩ臨床試験で調査した。
一般的な製造仕様１に従って、異なる濃度でジクロフェナクＮａを含む、３つの本発明のエマルションを製造した。ＮＳＡＩＤを含まないエマルションを対照として使用した。
・ エマルションＣＰ１： ０．２重量％ ジクロフェナクＮａ
・ エマルションＣＰ２： ０．３重量％ ジクロフェナクＮａ
・ エマルションＣＰ３： ０．４重量％ ジクロフェナクＮａ
・ 比較対照エマルション： ０重量％ ジクロフェナクＮａ

【0068】

慢性再発性膣感染症（慢性再発性外陰膣カンジダ症、ＲＶＶＣ）の患者３１人を治療した。真菌感染の陽性検出後、重症度が中程度以上の臨床症状を有する患者が、研究に参加した。最初の３日間、２．５ｍｌのクリームを投与器によって１日２回、膣内投与し、次の３日間、２．５ｍｌのクリームを１日１回、投与した。７～１０日後、診察を行った。

【0069】

本発明の３つの各エマルションは、ＮＳＡＩＤを含まない対照よりも、良好な治癒成果をもたらした。０．３重量％のジクロフェナクＮａを含むエマルション２は、特に有用であることが証明された。この群のすべての患者で、完全な臨床的治癒（治療する医師による診察において症状が完全になくなる）を達成した。対照群では、４０％の患者のみが治癒した。

【0070】

治癒効果に加えて、さらなる臨床パラメーターとして、慢性患者の痛みの発症（痛み日記）を使用した。痛みの強さは、０から１０までの痛みスケールで、記録時に患者が記入した。図１に、治療過程中の治療群の平均値を示す。一定の濃度の抗真菌剤では、ＮＳＡＩＤの濃度が最も高いもの（エマルション３）は、対照と比較して治療の経過はよかったが、痛みの強さの低下は対照群と比較して有意な差を示さなかった。すべての患者が治癒した最適の濃度のもの（エマルション２）は、すぐに痛みが完全におさまった。明確な用量依存性は、濃度が最も低いもの（エマルション１）の患者においても明らかであり、痛みが著しく低下したのは１日２回から１日１回の用量に変更するまでであり、それにより、治療過程が遅くなっている（図１参照）。

【0071】

並行して実施された微生物学的試験では、耐性カンジダ株に感染した患者はいなかったが、ＲＶＶＣ患者の大多数は抗真菌療法に反応がなかったことが示された。

【0072】

以上より、本発明は、以下の好ましい実施形態に関する。
１． ＮＳＡＩＤを含有し、水相と油相を有するエマルションであって、（ａ）水相中のＮＳＡＩＤが、これらの活性物質の標準濃度の半分から１０分の１に相当する濃度範囲にあり、（ｂ）該エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．０～２．７であり、および、（ｃ）エマルションのｐＨ値が、６．５～８．５、好ましくは７．０～８．０の範囲であることを特徴とする、エマルション。
２． 抗真菌剤およびＮＳＡＩＤを含有し、水相と油相を有するエマルションであって、（ａ）水相中のＮＳＡＩＤが、これらの活性物質の標準濃度の半分から１０分の１に相当する濃度範囲にあり、（ｂ）該エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．０～２．７であり、および、（ｃ）エマルションのｐＨ値が、６．５～８．５、好ましくは７．０～８．０の範囲であることを特徴とする、エマルション。
３． 該エマルションにおける、油相に対する水相の重量比が、２．１～２．６であり、好ましくは２．２～２．５５であることを特徴とする、実施形態１または２に記載のエマルション。
４． エマルションのｐＨ値が、７．０～８．５、好ましくは７．５～８．０の範囲であることを特徴とする、実施形態１～３のいずれか１つに記載のエマルション。
５． 軟膏またはクリームの形態であることを特徴とする、実施形態１～４のいずれか１つに記載のエマルション。
６． エマルションが半固体であることを特徴とする、実施形態１～５のいずれか１つに記載のエマルション。
７． 抗真菌剤が、ナイスタチン、シクロピロクスまたはシクロピロクスオラミン、または、アゾールの群、好ましくはクロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、キルセコナゾール（quilseconazole）、オテセコナゾール（ＶＴ－１１６１）またはアイブレキサフンジェルプ（ＳＣＹ－０７８）から選ばれる抗真菌剤、であることを特徴とする、実施形態１～６のいずれか１つに記載のエマルション。
８． 抗真菌剤がクロトリマゾールであることを特徴とする、実施形態１～７のいずれか１つに記載のエマルション。
９． ＮＳＡＩＤが、好ましくは０．２～０．５重量％の濃度の、ジクロフェナク、好ましくは０．５～２．５重量％の濃度の、イブプロフェン、ブフェキサマク、デキシブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、フルフェナム酸、メフェナム酸、好ましくは０．１～０．４重量％の濃度の、インドメタシン、または、好ましくは０．５～２．５重量％の濃度の、ナプロキセン、であること、を特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つに記載のエマルション。
１０． ＮＳＡＩＤがジクロフェナクであり、エマルションに０．２～０．４重量％の濃度範囲で含まれることを特徴とする、実施形態１～９のいずれか１つに記載のエマルション。
１１． エマルションのｐＨ範囲で活性な保存剤が含まれている、実施形態１～１０のいずれか１つに記載のエマルション。
１２． 保存剤が、フェノキシエタノールまたはプロピレングリコール、またはその２つの組み合わせである、実施形態１１に記載のエマルション。
１３． 保存剤が、デカリニウム塩化物である、実施形態１１に記載のエマルション。
１４． 細菌に対して作用する抗生物質をさらに含むことを特徴とする、実施形態１～１３のいずれか１つに記載のエマルション。
１５． 抗生物質が、ホスホマイシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、ニフラテル、ニフロキサシン（nifuroxacin）、ニトロキソリン、トリメトプリム、スルファジアジン、または、コトリモキサゾールであることを特徴とする、実施形態１４に記載のエマルション。
１６． 防腐剤を、好ましくは即効性の抗微生物効果に十分な量で、さらに含むことを特徴とする、実施形態１～１５のいずれか１つに記載のエマルション。
１７． 防腐剤が、第四級アンモニウム塩であることを特徴とする、実施形態１６に記載のエマルション。
１８． 防腐剤が、好ましくは０．２重量％以上の濃度の、塩化ベンザルコニウム；好ましくは０．２重量％以上の濃度の、デカリニウム塩化物；および、好ましくは２重量％以上の濃度の、フェノキシエタノール、からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態１６または１７に記載のエマルション。
１９． 皮膚または膣の真菌感染症の治療用の、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のエマルション。
２０． 膣真菌感染症の局所治療用の、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のエマルション。
２１． 尿生殖路の慢性感染症の治療用の、実施形態１～２０のいずれか１つに記載のエマルション。
２２． 慢性膣真菌感染症の治療用の、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のエマルション。
２３． 感染症、特にカンジダ・アルビカンスによる膣感染症の治療用の、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のエマルション。
２４． 感染症、特に、カンジダ・アルビカンス、および、エンテロバクター、大腸菌、肺炎桿菌、ガードネレラ・バギナリス、およびプレボテラ属などの細菌による、混合膣感染症の治療用の、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のエマルション。
２５． 細菌性膣炎の治療用の、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のエマルション。
２６． 皮膚または粘膜の真菌感染症、好ましくは、カンジダ真菌症、特に外陰膣カンジダ症、口腔咽頭カンジダ症（鵝口瘡）、おむつ皮膚炎（おむつかぶれ）、肛門湿疹、間擦性湿疹、およびマラセチア真菌症、の治療用の、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のエマルション。
２７． 粘膜炎症、特に慢性粘膜炎症の治療用の、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のエマルション。
２８． 粘膜感染症、特に慢性粘膜感染症の治療用の、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のエマルション。
２９． 粘膜感染症、特に膣炎症の後治療用の、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のエマルション。
３０． 膣炎症が慢性であることを特徴とする、実施形態２９に記載のエマルション。
３１． 粘膜およびその近傍組織の炎症の治療用の、実施形態１～３０のいずれか１つに記載のエマルション。
３２． 慢性膀胱炎の後治療用の、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のエマルション。
３３． 萎縮性膣炎の治療用の、実施形態１～３２のいずれか１つに記載のエマルション。
３４． 肛門粘膜の炎症の治療用の、実施形態１～３３のいずれか１つに記載のエマルション。
３５． エマルションの製造中に、ＮＳＡＩＤを、水相を介して導入することを特徴とする、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のエマルションの製造方法。
３６． ＮＳＡＩＤを、抗真菌剤を含有するエマルションに、微結晶または微粒塩として導入することを特徴とする、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のエマルションの製造方法。
３７． ＮＳＡＩＤを、抗真菌剤を含有するエマルションに、ヒドロゲルを介して導入することを特徴とする、実施形態１～３６のいずれか１つに記載のエマルションの製造方法。
３８． 治療上有効な抗菌効果が得られる方法で物質を添加する、実施形態１～３７のいずれか１つに記載のエマルションの製造方法。

【図1】