特許 7421232 フッ化ケイ素アクセプタ置換放射性医薬品とその前駆体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-16

(45)【発行日】2024-01-24

(54)【発明の名称】フッ化ケイ素アクセプタ置換放射性医薬品とその前駆体

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/04 20060101AFI20240117BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20240117BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240117BHJP

【ＦＩ】

A61K51/04 100

A61K51/04 200

A61K47/64

A61P35/00

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021544519

(86)(22)【出願日】2020-01-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-15

(86)【国際出願番号】 EP2020052159

(87)【国際公開番号】W WO2020157128

(87)【国際公開日】2020-08-06

【審査請求日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】19154636.5

(32)【優先日】2019-01-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504150162

【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100157923

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴喰 寿孝

(72)【発明者】

【氏名】ディ・カルロ，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン

【審査官】山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２４６３２７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５２１９５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５３６７９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Litau, S. et al.，Next generation of SiFAlin-based TATE derivatives for PET imaging of SSTR-positive tumors: influence of molecular design on in vitro SSTR binding and in vivo pharmacokinetics，Bioconjugate Chemistry，2015年09月30日，Vol. 26，pp. 2350-2359

【文献】Lindner, S. et al.，Synthesis and in vitro and in vivo evaluation of SiFA-tagged bombesin and RGD peptides as tumor imaging probes for positron emission tomography，Bioconjugate Chemistry，2014年03月25日，Vol. 25，pp. 738-749

【文献】Dialer, L.O. et al.，Studies toward the development of new silicon-containing building blocks for the direct 18F-labeling of peptides，Journal of Medicinal Chemistry，2013年08月30日，Vol. 56，pp. 7552-7563

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ５１／００

Ａ６１Ｋ ４７／６４

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）：

【化1】

［式中：
Ｒ^Ｌは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）へ結合することが可能であるリガンド部分であり；
Ｒ^ＳｉＦＡは、
（ｉ）ケイ素原子とフッ素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該フッ素原子は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、^１９Ｆの^１８Ｆによる同位体交換によって^１８Ｆで標識され得るか又は^１８Ｆで標識される）；
（ｉｉ）ケイ素原子とヒドロキシ基を含むＳｉＦＡ部分（ここで該ヒドロキシ基は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、ＯＨの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；及び
（ｉｉｉ）ケイ素原子と水素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該水素原子は、共有結合を介してケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、Ｈの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；
より選択されるフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分であり；
Ｌは、連結部分であり；
Ｒ^Ｈは、
（ｉ）２～１０個の親水性アミノ酸ユニットＡ^Ｈ（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する）と、親水性側鎖を欠く天然又は非天然アミノ酸に由来する、有ってもよい１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎの直鎖又は分岐鎖配列（ここでこの親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接的な共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合する）を含み、そして場合によっては、さらに
（ｉｉ）１個以上の親水性残基Ｒ^Ｔ（このそれぞれは、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る）
を含む、親水性部分である］
によって表されるリガンド－ＳｉＦＡコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

－Ｒ^Ｈ部分が、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、式（３Ｄ）又は式（３Ｇ）：

【化2】

［式中：
ｂ１は、１～９の整数であり；
ｃ１は、１～９の整数であり；
Ａ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^２ＨとＡ^３Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットであり；
Ｘ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、結合又はカップリングユニットであり；
Ｘ^２ＨとＸ^３Ｈは、それぞれ独立して、結合又はカップリングユニットであり；
そして
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^３Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表す］

【化3】

［式中：
Ａ^７Ｈ、Ａ^８Ｈ、及びＡ^９Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；そして
Ｘ^８ＨとＸ^９Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり；
そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^８Ｈ及びＡ^９Ｈの一方又は両方のアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る］
によって表される構造を有する、請求項１に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

－Ｒ^Ｈ部分が式（３Ｅ）又は式（３Ｆ）：

【化4】

［式中：
Ａ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、及びＡ^６Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり、そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^６Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得て；そして
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットである］
によって表される構造を有する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

親水性部分Ｒ^Ｔが、キレーター基、錯化（complexed）金属又は放射性金属付きのキレート基、炭水化物残基、ポリエチレングリコール残基、還元性（reduced）アミノ酸、及びカルボン酸同配体（isoster）付きのアミノ酸類似体より選択される、請求項１～３のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、アミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシ基、グアニジノ基、アミド基、及び尿素基より、又はこれらの基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含む親水性側鎖を担うアミノ酸に由来する、請求項１～４のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^Ｈ中の親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、４－アミノピペリジン－４－カルボン酸（Ａｐｃ４）、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸（Ａｐｃ３）、２－アミノピペリジン－２－カルボン酸（Ａｐｃ２）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、ホモグルタミン酸（Ｈｇｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、２，３－ジアミノコハク酸、ジアミノペンタン二酸、ジアミノヘキサン二酸、ジアミノヘプタン二酸、ジアミノオクタン二酸、スレオニン（Ｔｈｒ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来して、ここで該アミノ酸は、好ましくはＤ－配置にある、請求項１～５のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

－Ｒ^Ｈ部分中の親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するいずれのアミノ酸ユニットは、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、及びアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）より選択されるアミノ酸に由来する、請求項１～６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

リガンド部分Ｒ^Ｌが式（６）：

【化5】

［式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^２Ｌは、Ｃ又はＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり；
Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^４Ｌは、－ＣＯＯＨ置換基を担う直鎖Ｃ１～Ｃ７アルカンジイル基であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］
によって表される構造を有する、請求項１～７のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

リガンド部分Ｒ^Ｌが、式（６Ａ）、式（６Ｂ）、式（６Ｃ）又は式（６Ｄ）：

【化6】

［式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
ｓは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２又は４であり；
ｓ２は、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは４であり；
ｔは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１又は３であり；
ｕは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］
によって表される構造を有する、請求項８に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡが、式（７）：

【化7】

［式中：
Ｘ^Ｓは、Ｆ、ＯＨ、又はＨであり；
Ｒ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、イソプロピルとｔｅｒｔ－ブチルより選択され、そしてより好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^３Ｓは、Ｃ１～Ｃ２０炭化水素基であり（ここでは３個までの炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳより選択されるヘテロ原子に置き換わってよい）；好ましくはＲ^３Ｓは、芳香環を含んで、１個以上の脂肪族ユニットを含み得るＣ６～Ｃ１０炭化水素基であり（ここでは１個の炭素原子が、芳香環中のものも、窒素原子に置き換わってよい）；より好ましくはＲ^３Ｓは、フェニル環であり、そして最も好ましくは、Ｒ^３Ｓは、Ｓｉ含有置換基と破線によって示される結合がパラ位にあるフェニル環であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］
によって表される構造を有する、請求項１～９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

式（１Ａ）：

【化8】

［式中、Ｒ^１Ｌ、Ｒ^２Ｌ、Ｒ^３Ｌ、Ｒ^４Ｌ、Ｒ^１Ｓ、Ｒ^２Ｓ、Ｒ^３Ｓ、Ｘ^Ｓ、Ｒ^Ｈ、Ｌ、及びｒは、請求項１～１０にあるように定義される］
によって表される、請求項１～１０のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

式（１Ｇ）又は式（１Ｈ）：

【化9】

［式中、Ｒ^１Ｌ、Ｒ^２Ｌ、Ｒ^３Ｌ、Ｒ^４Ｌ、Ｒ^１Ｓ、Ｒ^２Ｓ、Ｒ^３Ｓ、Ｘ^Ｓ；Ｒ^Ｈ、Ａ^４Ｈ、Ｘ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、Ｘ^５Ｈ、Ａ^６Ｈ、Ａ^１Ｎ、Ｌ、及びＲは、請求項１～１１にあるように定義される］
によって表される、請求項１１に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

連結部分Ｌが式（８Ａ）又は式（８Ｂ）：

【化10】

［式中：
Ｘ^１での破線で示した結合は、Ｒ^Ｌと形成され、Ｘ^３での破線で示した結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成され、そしてＸ^４での破線で示した結合は、Ｒ^Ｈと形成され；
Ｘ^１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２Ａは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^３は、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、及び式：

【化11】

｛式中、ＮＨ基での破線で示した結合は、Ｌ^２と形成されて、破線で示した他の結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成される｝の連結基より選択され、好ましくはＸ^３は、アミド結合であり；
Ｘ^４は、－Ｒ^Ｈのアミノ酸ユニットに含有される－ＮＨ基又は－Ｃ（Ｏ）－基と一緒に、又はＲ^Ｈに含有されるカップリングユニットと一緒になって、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、又は尿素結合を形成する基であり；より好ましくはＸ^４は、－Ｃ（Ｏ）－又は－ＮＨ－であって、Ｘ^４を介して付くＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合を形成し；
Ｌ^１は、Ｘ^１からＸ^２まで延びる６～３６個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；
Ｌ^１Ａは、Ｘ^２ＡからＸ^４まで延びる６～２４個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；そして
Ｌ^２は、三価部分である］
によって表される構造を有する、請求項１～１１のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項14】

Ｌ^２が式（９）：

【化12】

［式中：
Ｒ^１は、Ｎ、ＣＲ^２（ここでＲ^２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである）、及び５～７員の炭素環式基又は複素環式基より選択され；好ましくはＲ^１は、ＮとＣＨより選択され、そしてより好ましくはＲ^１は、ＣＨであり；
（ＣＨ_２）_ｘでの破線によって示した結合は、Ｘ^２と形成され、そしてｘは、０～４の整数、好ましくは０又は１、そして最も好ましくは０であり；
（ＣＨ_２）_ｙでの破線によって示した結合は、Ｘ^３と形成され、そしてｙは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１であり；そして
（ＣＨ_２）_ｚでの破線によって示した結合は、Ｘ^４又はＸ^２Ａとそれぞれ形成され、そしてｚは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１である］
によって表される、請求項１３に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

連結部分Ｌが式（１０Ａ）又は式（１０Ｂ）：

【化13】

［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^２Ａ、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＬ^２は、請求項１３又は１４に定義される通りであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｌ^１Ｂは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくは、エーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＣとＬ^１Ｆは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＤとＬ^１Ｅは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｘ^１Ｂは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；そして
Ｘ^１ＣとＸ^１Ｆは、独立して、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合である］
によって表される構造を有する、請求項１～１４のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の１個以上のコンジュゲート化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる、医薬組成物又は診断組成物。

【請求項17】

（ａ）前立腺癌が含まれる癌；又は
（ｂ）血管新生／血管形成
を診断する、治療する、又は診断して治療する方法において使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物又は塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、前立腺癌の診断と治療に適しているフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）置換（substituted）放射性医薬品とその前駆体に関する。
本明細書では、特許出願と製造業者マニュアルが含まれる、数多くの文献が引用される。これら文献の開示内容は、本発明の特許性に関連があるとは考慮されないものの、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、すべての参照文献は、それぞれ個別の文献が具体的かつ個別的に参照により組み込まれると示されるのと同じ程度で、参照により組み込まれる。

【発明の概要】

【0002】

背景技術
前立腺癌とＰＳＭＡ
前立腺癌（ＰＣａ）は、この数十年にわたって、発症率が高くて生存率が低い、男性の最も一般的な悪性疾患であり続けている。前立腺癌におけるその過剰発現（Silver, D.A., et al., Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues［正常ヒト組織と悪性ヒト組織における前立腺特異的膜抗原の発現］. Clinical Cancer Research, 1997. 3(1): p. 81-85）の故に、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）又はグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）は、ＰＣａの内部放射線療法及びイメージングのための高感度放射標識剤の開発への優れた標的としてのその適格性が証明された（Afshar-Oromieh, A., et al., The diagnostic value of PET/CT imaging with the ⁶⁸Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer［再発性前立腺癌の診断における、^６８Ｇａ－標識化ＰＭＳＡリガンドＨＢＥＤ－ＣＣを用いたＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断価値］. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2015. 42(2): p. 197-209；Benesova, M., et al., Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer［前立腺癌のイメージング及び内部放射線療法のために最適化したリンカー部分のあるテーラーメイドＤＯＴＡ共役ＰＳＭＡ阻害剤の前臨床評価］. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(6): p. 914-920；Robu, S., et al., Preclinical evaluation and first patient application of ^99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer［前立腺癌におけるＳＰＥＣＴイメージングとラジオガイド手術への^９９ｍＴｃ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｓの前臨床評価と最初の患者適用］. Journal of Nuclear Medicine, 2016: p. jnumed. 116.178939；Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer［前立腺癌の診断イメージング及び内部放射線療法のためのＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－リガンドの開発と初めてのヒト評価］. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083；Rowe, S., et al., PET imaging of prostate-specific membrane antigen in prostate cancer: current state of the art and future challenges［前立腺癌における前立腺特異的膜抗原のＰＥＴイメージング：現行の技術水準と将来の課題］. Prostate cancer and prostatic diseases, 2016；Maurer, T., et al., Current use of PSMA-PET in prostate cancer management［前立腺癌マネジメントにおける現下のＰＳＭＡ－ＰＥＴの使用］. Nature Reviews Urology, 2016）。前立腺特異的膜抗原は、その触媒中心が２個の亜鉛（ＩＩ）イオンを架橋ヒドロキシドリガンドとともに含む、細胞外ヒドロラーゼである。それは、転移性及びホルモン不応性の前立腺癌において高度に上方調節されているが、その生理学的な発現は、腎臓、唾液腺、小腸、脳でも、そして低い程度で、健常な前立腺組織でも報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタミン酸塩のプテロイルグルタメート（葉酸塩）への変換によって、葉酸塩（folate）の吸収を促進する。脳において、それは、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタメート（ＮＡＡＧ）をＮ－アセチル－Ｌ－アスパラギン酸塩とグルタメートへ加水分解する。

【0003】

ＰＳＭＡ－標的指向性の活性薬剤
ＰＳＭＡ標的指向分子は、通常、Ｐ１’グルタメート部分へ連結した亜鉛結合基（尿素（Zhou, J., et al., NAAG peptidase inhibitors and their potential for diagnosis and therapy［ＮＡＡＧペプチダーゼ阻害剤と診断及び療法へのその潜在可能性］. Nature Reviews Drug Discovery, 2005. 4(12): p. 1015-1026）、ホスフィネート、又はホスホロアミダートのような）を取り囲む結合ユニットを含むが、それは、ＰＳＭＡへの高い親和性及び特異性を保証して、典型的には、エフェクター官能基へさらに連結している（Machulkin, A.E., et al., Small-molecule PSMA ligands. Current state, SAR and perspectives［低分子ＰＳＭＡリガンド。現状、最高技術水準、及び展望］. Journal of drug targeting, 2016: p. 1-15）。このエフェクター部分は、より柔軟であって、構造上の修飾に対してある程度まで耐性がある。ＰＳＭＡの結合部位への入口漏斗部分（entrance funnel）は、リガンド結合に重要である、他の２つの顕著な構造特徴を収容する。第一の特徴は、入口漏斗部分の壁にある陽荷電領域であって、ＰＳＭＡのＰ１位置にある陰荷電官能基の選好性の構造上の説明となる、アルギニンパッチである。結合時に、このアルギニン側鎖の協奏的なリポジショニングは、Ｓ１疎水性アクセサリーポケット（第二の重要な構造であって、数種の尿素ベース阻害剤のヨード－ベンジル基を収容することが示されている）の開放をもたらすことが可能であり、それによってＰＭＳＡへのその高い親和性に貢献する（Barinka, C., et al., Interactions between Human Glutamate Carboxypeptidase II and Urea-Based Inhibitors: Structural Characterization［ヒトグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩと尿素ベース阻害剤の間の相互作用：構造特性決定］. Journal of medicinal chemistry, 2008. 51(24): p. 7737-7743）。

【0004】

Zhang et al. は、二座結合様式に利用され得る、ＰＳＭＡの離れた結合部位を発見した（Zhang, A.X., et al., A remote arene-binding site on prostate specific membrane antigen revealed by antibody-recruiting small molecules［抗体動員低分子によって明らかにされた前立腺特異的膜抗原上の離れたアレーン結合部位］. Journal of the American Chemical Society, 2010. 132(36): p. 12711-12716）。この所謂アレーン結合部位は、Ａｒｇ４６３、Ａｒｇ５１１、及びＴｒｐ５４１の側鎖によって形成される単純な構造モチーフであって、ＰＳＭＡの入口蓋部分（entrance lid）の一部である。遠位の阻害剤部分によるアレーン結合部位の関与は、アビディティー効果による、ＰＳＭＡへの阻害剤親和性の実質的な増加を生じ得る。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔは、このようにしてＰＳＭＡと相互作用させる意図をもって開発された（もっとも、結合様式についての結晶構造解析は、得られていない）。必要な特徴は、Zhang et al. によれば、ＰＳＭＡの入口蓋部分の開いたコンホメーションを促進して、それによってアレーン結合部位の接近可能性を可能にするリンカーユニット（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの場合は、スベリン酸）である。さらに、このリンカーの構造組成は、腫瘍標的化と生理活性に対してだけでなく、画像対比と薬物動態に対しても有意な影響を及ぼすことが示された（Liu, T., et al., Spacer length effects on in vitro imaging and surface accessibility of fluorescent inhibitors of prostate specific membrane antigen［前立腺特異的膜抗原の蛍光阻害剤の試験管内イメージングと表面接近可能性に対するスペーサーの長さの効果］. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2011. 21(23): p. 7013-7016)。この特性は、高いイメージング品質と効率的な標的指向性の内部放射線療法の両方にとってきわめて重要である。

【0005】

現在、臨床現場では、２種のカテゴリーのＰＳＭＡ標的指向阻害剤が使用されている。一方は、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ又は関連化合物のような、放射性核種錯体化のためのキレート形成ユニット付きのトレーサーである（Kiess, A.P., et al., Prostate-specific membrane antigen as a target for cancer imaging and therapy［癌のイメージング及び治療用の標的としての前立腺特異的膜抗原］. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging: 2015. 59(3): p. 241）。他方は、標的指向ユニットとエフェクター分子を含んでなる低分子である。使用される放射性核種／ハロゲンに依拠して、この放射標識ＰＳＭＡ阻害剤は、イメージング又は内部放射線療法のために使用され得る。イメージング用キレーター付き低分子阻害剤の中で、選択的ＰＳＭＡイメージングのために最もよく使用されているのは、ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣ（Eder, M., et al., ⁶⁸Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging［^６８Ｇａ錯体の親油性とＰＥＴイメージング用の尿素ベースＰＳＭＡ阻害剤標的指向特性］. Bioconjugate chemistry, 2012. 23(4): p. 688-697）、ＰＳＭＡ－６１７（Benesova, M., et al., Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer［前立腺癌のイメージング及び内部放射線療法のために最適化したリンカー部分のあるテーラーメイドＤＯＴＡ共役ＰＳＭＡ阻害剤の前臨床評価］. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(6): p. 914-920）、及びＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer［前立腺癌の診断イメージング及び内部放射線療法のためのＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－リガンドの開発と初めてのヒト評価］. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083）である。ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣ又はＰＳＭＡ－１１は、最初のＰＳＭＡ阻害剤の１つであったが、現在では、キレーターＨＢＥＤ－ＣＣでは治療応用が可能でないので、イメージング用に使用されている。しかしながら、より高度なイメージ解像を生じる、独自の物理特性とＰＥＴイメージングへの^１８Ｆの利点（より長い半減期、低いポジトロンエネルギー、等）とサイクロトロンにおける大量生産の可能性の故に、いくつかの研究グループは、ＰＣａイメージング用の^１８Ｆ－標識化尿素ベース阻害剤の開発に注力してきた。

【0006】

^１８Ｆ－標識化尿素ベースＰＳＭＡ阻害剤の^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙｌは、原発性及び転移性ＰＣａの検出において有望な結果（Rowe et al., Molecular Imaging and Biology, 1-9 (2016)）を、そして比較試験において^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣに対する優越性（Dietlein et al., Molecular Imaging and Biology 17, 575-584 (2015)）を実証した。ＰＳＭＡ－６１７の構造に基づいて、^１８Ｆ－標識化類似体のＰＳＭＡ－１００７が最近開発されたが、それは、同等の「腫瘍」対「臓器」比を示した（Cardinale et al., Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 58, 425-431 (2017); Giesel et al., European journal of nuclear medicine and molecular imaging 43, 1929-1930 (2016)）。^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣとの比較試験では、両方のトレーサーの類似の診断精度と、前立腺のより良好な評価を可能にする、^１８Ｆ－ＰＳＭＡ－１００７の尿クリアランスの低下が明らかになった（Giesel et al., European journal of nuclear medicine and molecular imaging 44, 678-688 (2017)）。

【0007】

^１８Ｆ標識を導入するための魅力的なアプローチは、フッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）の使用である。フッ化ケイ素アクセプタについては、例えば、Lindner et al., Bioconjugate Chemistry 25, 738-749 (2014) に記載されている。文献では、^１９Ｆに代わる^１８Ｆ－同位体交換反応によるだけでなく、例えば、Mu L et al., Angew Chem Int Ed Engl. 2008;47(26):4922-5 と Hohne A et al., Bioconjug Chem. 2008 Sep;19(9):1871-9 にそれぞれある、－ＯＨに代わる^１８Ｆ－の置換反応と－Ｈに代わる^１８Ｆ－の置換反応によっても、^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ化合物を産生することができることが実証されている。しかしながら、フッ化ケイ素結合を保存するためのフッ化ケイ素アクセプタの使用は、立体的に嵩張る（sterically demanding）基、例えば、Ｓｉ－Ｆ及びＳｉ－^１８Ｆケイ素（slicone）基付近にある２つのｔｅｒｔ－ブチル基（例えば、Ｓｉ（ｔｅｒｔ－ブチル）_２Ｘ（ここでＸは、Ｆ又は^１８Ｆである）のような）の必要性を招くものである。するとこれにより、フッ化ケイ素アクセプタは、きわめて疎水性になる。標的分子、特にＰＳＭＡである標的タンパク質への結合に関して言えば、フッ化ケイ素アクセプタによって提供される疎水性部分は、放射性診断又は放射性治療化合物の疎水性ポケット（Zhang et al., Journal of the American Chemical Society 132, 12711-12716 (2010) に記載されている）との相互作用を確立する目的に利用し得るかもしれない。それでも、結合すること以前に、その分子中へ導入されるより高度の親油性は、好適な生体内（in vivo）生体分布（biodistribution）（即ち、非標的組織における低い非特異結合）のある放射性医薬品の開発に関して重大な問題を提起するものである。

【0008】

ＳｉＦＡ付随性の疎水性問題を解決することの失敗
多くの試みにもかかわらず、フッ化ケイ素アクセプタによって引き起こされる疎水性の問題は、先行技術において満足のゆくほどに解決されてはいない。

【0009】

さらに説明すると、Schirrmacher E. et al.（Bioconjugate Chem. 2007, 18, 2085-2089）は、フッ化ケイ素アクセプタの１例である、きわめて有効な標識化シントンのｐ－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアルデヒド（［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－Ａ）を使用して、様々な^１８Ｆ－標識化ペプチドを合成した。このＳｉＦＡ技術は、予想外に効率的な^１９Ｆに代わる^１８Ｆ－同位体交換をもたらして、２２５～６８０ＧＢｑ／マイクロモル（６０８１～１８３７８Ｃｉ／ミリモル）の高比活性の^１８Ｆ－シントンを、ＨＰＬＣ精製を適用することなくほとんど定量的な収率で生じた。最終的には、［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－ベンズアルデヒドを使用して、Ｎ末端アミノ－オキシ（Ｎ－ＡＯ）誘導体化ペプチドのＡＯ－Ｔｙｒ３－オクトレオテート（ＡＯ－ＴＡＴＥ）、シクロ（ｆＫ（ＡＯ－Ｎ）ＲＧＤ）、及びＮ－ＡＯ－ＰＥＧ_２－［Ｄ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｔｈｉ－Ｎｌｅ－ＮＨ_２］（ＡＯ－ＢＺＨ３，ボンベシン誘導体）を高い放射化学収率で標識した。それでもやはり、この標識化ペプチドは、きわめて親油性である（この論文に記載された条件を使用するＨＰＬＣ保持時間よりみなし得るように）ので、動物モデル又はヒトでのさらなる評価には不適切である。

【0010】

Wangler C. et al.（Bioconjugate Chem., 2009, 20 (2), pp 317-321）には、あるタンパク質（ラット血清アルブミン、ＲＳＡ）の最初のＳｉＦＡベースキット様の放射性フッ素化が記載されている。標識剤として４－（ジｔｅｒｔ－ブチル［^１８Ｆ］フルオロシリル）ベンゼンチオール（［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－ＳＨ）を単純な同位体交換によって４０～６０％の放射化学収率（ＲＣＹ）で生成して、２０～３０分以内に１２％の全体ＲＣＹで、マレイミド誘導体化血清アルブミンへ直接共役させた。この技術的に単純な標識手順は、巧緻な精製手順を必要としないで、Ｓｉ－^１８Ｆ化学をＰＥＴでの生体内（in vivo）イメージングに成功裡に応用した直截的な例である。時間－活性曲線とマウスのμＰＥＴ画像は、放射活性の大部分が肝臓に局在化していることを示し、それによってこの標識剤があまりに親油性であって、この生体内（in vivo）プローブを胆汁排泄と広汎な肝代謝へ指向させることを実証した。

【0011】

Wangler C. et al.（Bioconjug Chem. 2010 Dec 15;21(12):2289-96）は、引き続き、新しいＳｉＦＡ－オクトレオテート類似体（ＳｉＦＡ－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート、ＳｉＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート、及びＳｉＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート）を合成して評価することによって、このＳｉＦＡ技術の重大な欠点である、生じる放射性医薬品の高い親油性を克服することを試みた。これらの化合物では、ペプチドとＳｉＦＡ－部分の間に親水性リンカーと薬物動態修飾因子（即ち、炭水化物とＰＥＧリンカー＋炭水化物）が導入された。このコンジュゲートの親油性の尺度としてｌｏｇＰ_（ｏｗ）を決定して、ＳｉＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ³－オクトレオテートでは０．９６で、ＳｉＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ³－オクトレオテートでは１．２３であることがわかった。これらの結果は、ＳｉＦＡ部分の高い親油性は、親水性部分を適用することによって、わずかに相殺され得るにすぎないことを示している。最初のイメージング試験で過度の肝クリアランス／肝臓取込みが証明されたので、初めてのヒト試験へ移行することはなかった。

【0012】

Kostikov et al.（J. Fluorine Chem., 2011, 132, 27-34）は、テトラアルキルアンモニウム基をＳｉＦＡ部分の一部として有する、帯電性ＳｉＦＡを担う分子を提示した。
Bernard-Gauthier et al.（Biomed Res Int. 2014;2014:454503）では、小補欠分子族と他の低分子量化合物から標識化ペプチドとごく最近のアフィボディ（affibody）分子に及ぶ、文献に報告されてきたごく多数の様々なＳｉＦＡ分子種が概説されている。これらのデータに照らせば、ＳｉＦＡベース補欠分子族の親油性の問題は、これまで解決されていない。即ち、ＳｉＦＡ共役ペプチドの全親油性を概ね－２．０未満のｌｏｇＤへ低下させる方法論について、これまで記載されていないのである。

【0013】

Lindner S. et al.（Bioconjug Chem. 2014 Apr 16;25(4):738-49）には、特異的ＧＲＰ受容体リガンドとしてのＰＥＧ化ボンベシン（ＰＥＳＩＮ）誘導体と特異的αｖβ３結合剤としてのＲＧＤ（アルギニン－グリシン－アスパラギン酸の１文字略号）ペプチドを合成して、ＳｉＦＡ部分にタグ付けしたことが記載されている。ＳｉＦＡ部分の高い親油性を相殺するために様々な親水性構造の修飾を導入して、ｌｏｇＤ値の低下をもたらした。ＳｉＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－Ｓｅｒ（β－Ｌａｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－Ｃｙａ－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－ＬｙｓＭｅ_３－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－Ｃｙａ_２－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－ＬｙｓＭｅ_３－γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－（γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ）_２－ＰＥＳＩＮ、ＳｉＦＡ－ＲＧＤ、ＳｉＦＡ－γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ、ＳｉＦＡ－（γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ）_２－ＲＧＤ、ＳｉＦＡ－ＬｙｓＭｅ_３－γ－カルボキシ－Ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ。親油性を低下させる目的ですでに改善されて誘導体化された、これらペプチドのいずれも、ｌｏｇＤ値を＋２と－１．２２の間の範囲に示した。

【0014】

Niedermoser S. et al.（J Nucl Med. 2015 Jul;56(7):1100-5）では、新たに開発された［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－及び［^１８Ｆ］ＳｉＦＡｌｉｎ－修飾化ＴＡＴＥ誘導体を、ソマトスタチン受容体を担う腫瘍の高品質イメージングについて、現行の臨床の規範である^６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと比較した。この目的のために、［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－ＴＡＴＥと２種のきわめて複雑な類似体、［^１８Ｆ］ＳｉＦＡ－Ｇｌｃ－ＰＥＧ_１－ＴＡＴＥと［^１８Ｆ］ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｇｌｃ－Ａｓｐ_２－ＰＥＧ_１－ＴＡＴＥを開発した。これらの薬剤のいずれも、－１．５未満のｌｏｇＤを示さなかった。

【0015】

ＵＳ２０１７／０２４６３２７Ａ１は、ＰＳＭＡの^１８Ｆ－タグ付き阻害剤に関する。
S. Litau et al.（Bioconjug. Chem., 2015 Dec 16;26(12):2350-59）は、ＳＳＴＲ陽性腫瘍のＰＥＴイメージング用のＳｉＦＡベースＴＡＴＥ誘導体を開示する。

【0016】

L.O. Dialer et al.,（J. Med. Chem., 2013 Oct. 10; 56(19): 7552-63）は、ペプチドの^１８Ｆ－標識化用のケイ素含有ビルディングブロック（building blocks）の開発に向けての研究の結果を開示する。

【0017】

上記に引用した先行技術について考慮すると、本発明の技術的課題は、改善された放射性診断薬及び放射性治療薬を提供することである。
諸定義
「アミノ酸」は、アミノ基とカルボン酸基を同じ分子中に担っている化合物を意味する。特定の文脈において他に示さなければ、それには、タンパク質を構成する（proteinogenic）アミノ酸とタンパク質を構成しない（non-proteinogenic）アミノ酸が含まれる。いずれの場合でも、選好されるのは、α－アミノ酸である。また、好ましいのは、Ｄ－アミノ酸である。

【0018】

本明細書において、「天然アミノ酸」という用語と「タンパク質を構成するアミノ酸」という用語は、同等に使用される。好ましくは、前記タンパク質を構成するアミノ酸は、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌである。場合によっては、セレノシステインが使用され得る。タンパク質を構成するアミノ酸はＬ型であるが、本発明では、好ましくは、対応するＤ型が利用されると理解される。

【0019】

当業者によって理解されるように、医薬的に許容される塩という用語は、患者への投与用の医薬組成物における使用に適している塩を意味する。それらは、例えば、アミノ基のような、プロトン化を受け易い孤立電子対を担っている原子の無機酸又は有機酸でのプロトン化によって、又は当該技術分野でよく知られているような生理学的に許容されるカチオンとカルボン酸基の塩として生成され得る。例示の塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、又はエチレンジアミン塩のような脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、べネタミン塩のようなアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、又はイソキノリン塩のような複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、又はテトラブチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩；並びに、アルギニン塩又はリジン塩のような塩基性アミノ酸塩を含む。例示の酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸の塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩のような）、炭酸塩、炭酸水素塩、又は過塩素酸塩のような鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、又はアスコルビン酸塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシラート）、２－ナフタレンスルホン酸塩、３－フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩；並びに、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩のような酸性アミノ酸塩を含む。

【0020】

医薬的に許容される塩のさらなる例には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルリゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（mesylate）、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩（tosylate）、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等が含まれる（例えば, S. M. Berge et al., 「Phamaceutical Salts（医薬品の塩類）」, J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977) を参照のこと)。

【0021】

本明細書を通して、「化合物」という用語には、他に断らなければ、溶媒和物、多形、プロドラッグ、共薬（codrugs）、共結晶、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマー、又はこれらの混合物が含まれると理解される。

【0022】

本発明の化合物が結晶形で提供される場合、その構造は、溶媒分子を含有することができる。溶媒は、典型的には、医薬的に許容される溶媒であって、中でも、水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例には、エタノール和物とイソプロパノール和物が含まれる。

【0023】

「共薬（codrug）」という用語は、共有化学結合を介して結合した２個以上の治療用化合物を意味する。例えば、N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588 には、詳しい定義を見出すことができる。

【0024】

「共結晶」という用語は、すべての成分がその純粋形態にあるときに周囲条件下で固体である、多成分結晶を意味する。これらの成分は、標的分子又はイオン（即ち、本発明の化合物）と１個以上の中性の分子共結晶形成因子（formers）の化学量論比又は非化学量論比として共存する。例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446 と D. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264 に詳しい考察を見出すことができる。

【0025】

さほど好ましくはないが、本発明の化合物は、プロドラッグ、即ち、生体内で（in vivo）活性代謝産物へ代謝される化合物の形態でも提供することができる。好適なプロドラッグは、例えば、エステル類である。好適な基の具体例については、中でも、ＵＳ２００７／００７２８３１のパラグラフ［００８２］～［０１１８］に、「プロドラッグと保護基」という見出しで示されている。

【0026】

本発明の化合物がｐＨ依存性の荷電状態を明示するということから、すべての可能な荷電状態が含まれると理解される。この点で好ましいｐＨ範囲は、０～１４である。
本発明による化合物が正味荷電を担うということから、該化合物は、電気的中性型で提供されると理解される。このことは、１個以上の対イオンによって達成されて、好ましい対イオンは、本明細書の上記の「塩」という用語に関連して定義されている。

【0027】

この「諸定義」セクションにおいて示した好ましい定義は、他に断らなければ、下記に記載される態様のすべてに適用される。
発明の概要
本発明は、式（１）：

【0028】

【化1】

【0029】

［式中：
Ｒ^Ｌは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）へ結合することが可能であるリガンド部分であり；
Ｒ^ＳｉＦＡは、
（ｉ）ケイ素原子とフッ素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該フッ素原子は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、^１９Ｆの^１８Ｆによる同位体交換によって^１８Ｆで標識され得るか又は^１８Ｆで標識される）；
（ｉｉ）ケイ素原子とヒドロキシ基を含むＳｉＦＡ部分（ここで該ヒドロキシ基は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、ＯＨの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；及び
（ｉｉｉ）ケイ素原子と水素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該水素原子は、共有結合を介してケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、Ｈの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；
より選択されるフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分であり；
Ｌは、連結部分であり；
Ｒ^Ｈは、
（ｉ）２～１０個の親水性アミノ酸ユニットＡ^Ｈ（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する）と、親水性側鎖を欠く天然又は非天然アミノ酸に由来する、有ってもよい１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎの直鎖又は分岐鎖配列（ここでこの親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接的な共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合する）を含み、そして場合によっては、さらに
（ｉｉ）１個以上の親水性残基Ｒ^Ｔ（このそれぞれは、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖へ結合し得る）を含む、親水性部分である］によって表されるリガンド－ＳｉＦＡコンジュゲート化合物、
を含む親水性部分である、
によって表されるリガンドＳｉＦａコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0030】

本発明のさらなる側面は、本明細書において定義されるような１個以上のコンジュゲート化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる、医薬組成物又は診断組成物に関する。なおさらなる側面によれば、本発明は、（ａ）前立腺癌が含まれる癌；又は（ｂ）血管新生／血管形成を診断する、治療する、又は診断して治療する方法において使用するための、本明細書に定義されるようなコンジュゲート化合物又は塩を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】「ＨＳＡ結合の文献値の参照物質対数Ｋ」対「Chiralpak ＨＳＡカラムでの保持時間の各対数」の例示シグモイドプロット。

【図2】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａの生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【図3】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ｄの生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【図4】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａの代表的なＰＥＴ／ＣＴ－画像（体軸断面）（１５分の捕捉時間）と破線によって示した選択臓器のＲＯＩ。

【図5】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０２ｃの生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【図6】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０３ｆの生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【図7】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０６の生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【図8】ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０７の生体内分布プロフィール。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝５）として表す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明によって提供されるリガンド－ＳｉＦＡコンジュゲート化合物（本明細書では、本発明による化合物又はコンジュゲート化合物として、又は「本明細書に定義される」化合物又はコンジュゲート化合物として言及され得る）は、単一の化合物の中で、該化合物が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）へ結合することを可能にするリガンド部分と、該化合物がフッ素同位体^１８Ｆで標識されて、例えば、患者の身体中のＰＳＭＡへ結合した後で検出されることを可能にするフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分を組み合わせる。異なる機能を達成する部分の組合せ（又はコンジュゲーション）に鑑みて、本発明による化合物は、コンジュゲート又はコンジュゲート化合物とみなすことができる。

【0033】

リガンド部分とＳｉＦＡ部分に加えて、本発明による化合物は、親水性の薬物動態修飾因子の機能を達成する親水性部分Ｒ^Ｈ、即ち、本発明による化合物の薬物動態特性に有益な影響を及ぼす部分を含む。これについて、下記により詳しく説明する。

【0034】

親水性部分：Ｒ^Ｈ
親水性部分のＲ^Ｈは、２～１０個の親水性アミノ酸ユニットＡ^Ｈ（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担うアミノ酸に由来する）と、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来する、有ってもよい１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎを含んでなる直鎖又は分岐鎖の配列（本明細書では、アミノ酸ユニットの配列とも呼ばれる）を含む。このアミノ酸ユニットに加えて、この直鎖又は分岐鎖の配列は、１個以上のカップリングユニットを含み得る。

【0035】

親水性側鎖を担うアミノ酸（親水性アミノ酸と言及される場合もある）は、天然のアミノ酸であり得るが、非天然の（例、合成の）アミノ酸でもよい。理解されるように、親水性側鎖を担うアミノ酸は、アミノ基：－ＮＨ_２、カルボン酸基：－ＣＯＯＨ（又はその塩）、及びこのアミノ基とカルボン酸基に加えて、１個以上の親水性官能基を含む親水性側鎖を含有し、この親水性側鎖は、親水性官能基からなるという可能性が含まれる。好ましくは、親水性側鎖は、アミノ基：－ＮＨ_２又はそのＮ－メチル化誘導体、カルボン酸基：－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ基：－ＯＨ、グアニジノ基：－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２又はそのＮ－メチル化誘導体、アミド基：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ又はそのＮ－メチル化誘導体、及び尿素基：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２又はそのＮ－メチル化誘導体より、並びにこれら基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含むか又はそれからなる。より好ましくは、親水性側鎖は、アミノ基：－ＮＨ_２、カルボン酸基：－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ基、グアニジノ基：－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２、及び尿素基：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２より、並びにこれら基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含むか又はそれからなる。なおより好ましくは、この親水性アミノ酸ユニットの少なくとも１つは、カルボン酸基を親水性官能基として含むか又はそれからなる親水性側鎖のあるアミノ酸に由来する。

【0036】

親水性側鎖を担うアミノ酸において、この親水性側鎖は、一般に、親水性アミノ酸のアミノ基とカルボン酸基の間に拡がる原子の鎖へ付く基であって、それ故に側鎖と呼ばれる。このことは、アミノ基とカルボン酸基の間に拡がる原子の鎖（これは、主鎖とも呼ばれる）に比較した、この側鎖の相対的な長さにいかなる制限も課すものではないと理解されたい。例えば、本発明の文脈における使用にとって好ましい、親水性側鎖を担うアミノ酸は、好適にも、構造：ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｈ１－ＮＨ_２（ここでｈ１は、１、２、３、４、５、及び６より選択される整数であって、このメチレン基：－ＣＨ_２－の１つにおいて、水素原子の１つが親水性側鎖に置き換わる）を有し得る。本発明の文脈における使用にとってより好ましい、親水性側鎖を担うこのようなアミノ酸の例は、ＨＯＯＣ－ＣＨ_２－ＮＨ_２という構造を有し、ここではこのメチレン基：－ＣＨ_２中の水素原子の１つが親水性側鎖に置き換わる。

【0037】

親水性側鎖は、好ましくは、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体（ここでｃは、０～６、好ましくは１～６の整数である）より選択される。より好ましくは、親水性側鎖は、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基（ここでｃは、０～６、好ましくは１～６の整数である）より選択される。なおより好ましくは、親水性アミノ酸ユニットの少なくとも１つは、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基（ここでｃは、０～６、好ましくは１～６の整数である）を親水性側鎖として担うアミノ酸に由来する。

【0038】

好ましいのは、Ｒ^Ｈ中の親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、４－アミノピペリジン－４－カルボン酸（Ａｐｃ４）、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸（Ａｐｃ３）、２－アミノピペリジン－２－カルボン酸（Ａｐｃ２）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、ホモグルタミン酸（Ｈｇｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、２，３－ジアミノコハク酸、ジアミノペンタン二酸、ジアミノヘキサン二酸、ジアミノヘプタン二酸、ジアミノオクタン二酸、スレオニン（Ｔｈｒ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来することである。これらのアミノ酸は、Ｄ－配置にあることがさらに好ましい。より好ましくは、Ｒ^Ｈ中の親水性アミノ酸ユニットは、それぞれ独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来する。この文脈においても、これらのアミノ酸は、好ましくは、Ｄ－配置にある。

【0039】

Ｒ^Ｈに含まれる親水性アミノ酸ユニットのそれぞれは、アミノ酸ユニットの直鎖又は分岐鎖配列の中へ該アミノ酸を組み込むために該アミノ酸によって提供される官能基を使用する１個以上の結合の形成によって親水性側鎖を担うアミノ酸に由来する。

【0040】

従って、形式的な観点からすると、親水性アミノ酸ユニットは、アミノ酸より、自由原子価が得られるように官能基を変換することによって入手される。理解されるように、この自由原子価は、本発明による化合物中の別の基との結合を提供するために使用される。例えば、主鎖又は側鎖の－ＣＯＯＨを－Ｃ（Ｏ）－へ変換して、主鎖又は側鎖の－ＮＨ_２を－ＮＨ－へ変換する。親水性アミノ酸ユニットがＲ^Ｈの直鎖又は分岐鎖配列中の分岐点であるならば、それに応じて３つの官能基が変換される。親水性アミノ酸ユニットがＲ^Ｈの直鎖又は分岐鎖配列の直鎖セグメント中に位置していれば、２つの官能基が自由原子価を提供する。親水性アミノ酸ユニットがＲ^Ｈの直鎖又は分岐鎖配列中の末端ユニットであれば、１つの官能基が自由原子価を提供する。

【0041】

理解されるように、結合が隣接ユニットと（又はさらに本発明による化合物に含まれる連結部分Ｌと、又は有ってもよい親水性残基Ｒ^Ｔと）形成されることを可能にする、親水性側鎖を担うアミノ酸によって提供される官能基は、アミノ基、カルボン酸基、及び親水性側鎖に含まれる親水性官能基である。この点に関して、信頼を置くことができるのは、合成化学全般において、そして特にタンパク質合成において確立された、アミド結合（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）の形成又は尿素結合（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）の形成のような、カップリング反応である。このように、直鎖又は分岐鎖配列中の親水性アミノ酸ユニットは、隣接ユニットとともに少なくとも１つの結合（これは、別の隣接アミノ酸ユニットとの直結合であっても、隣接カップリングユニットとの結合であってもよい）を形成して、１又は２のさらなる結合（これは、独立して、隣接ユニットとの結合であっても、本発明による化合物に含まれる連結部分Ｌとの結合であっても、有ってもよい親水性残基Ｒ^Ｔとの結合であってもよい）を形成し得る。アミノ酸の親水性側鎖に含まれる官能基を使用して結合が形成される場合、それぞれの親水性アミノ酸ユニットは、末端アミノ基又は末端カルボン酸基を含んでなる親水性側鎖を担うアミノ酸に由来することが好ましい場合がある。

【0042】

場合によっては、アミノ酸の直鎖又は分岐鎖配列は、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来する、１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎを含む。理解されるように、Ｒ^Ｈに含まれてもよいアミノ酸ユニットＡ^Ｎは、アミノ酸ユニットの直鎖又は分岐鎖配列の中へ該アミノ酸を組み込むために該アミノ酸によって提供される官能基を使用する１個以上の結合の形成によって、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来する。親水性側鎖を欠くアミノ酸（非親水性アミノ酸と呼ばれる場合もある）は、天然のアミノ酸であっても、非天然の（例、合成の）アミノ酸であってもよい。親水性側鎖を欠くアミノ酸は、該アミノ酸のアミノ基とカルボン酸基の間に拡がる原子の鎖へ付くどの側鎖も欠いてよく、また親水性側鎖でなければ、そのような側鎖を含有してもよい。親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットの例には、グリシン（Ｇｌｙ）に由来するアミノ酸ユニット、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）に由来するユニット、β－アラニン（β－Ａｌａ）に由来するユニット、又はアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）に由来するユニットといった、該アミノ酸のアミノ基とカルボン酸基の間に拡がる原子の鎖へ付く側鎖を担わないアミノ酸、又はヒドロカービル基（例、アルキル基又はアラルキル基）を側鎖として担うアミノ酸に由来するユニットが含まれる。

【0043】

親水性アミノ酸ユニットＡ^Ｈが、序論において説明したようなＳｉＦＡ部分によって引き起こされる疎水性問題を解決するための手段であるのに対し、非親水性ユニットＡ^Ｎは、本発明の化合物の中へ前記ユニットＡ^Ｈによって導入される親水性の度合いを補正するか又は微調整する手段である。そのような補正又は微調整は、好ましくは、（ｉ）好ましいｌｏｇＤ_７．４値、及び／又は（ｉｉ）好ましい薬物動態を確実にするのに役立つ。

【0044】

さらに説明すると、本発明の化合物は、好ましくは、ｌｏｇＤ_７．４値を約－１．５と－４．０の間、好ましくは－２．０と－３．５の間、より好ましくは－２．５と－３．５の間に有する。ｌｏｇＤ_７．４が上記の範囲にある化合物は、以下に説明される薬物動態を本質的に有する。

【0045】

外科的介入（さらに下記を参照のこと）の間のイメージングという好ましい使用の観点からすれば、膀胱又は尿道における化合物の早過ぎる発生（premature occurrence）は、そのことが特に前立腺中の新生物組織だけでなく骨盤領域中のリンパ節転移の検出に干渉する可能性があるので、望ましくない。早過ぎる発生とは、患者における放射性医薬品の投与後約０～約２４０分、好ましくは約４０～約１２０分、そしてより好ましくは約６０～約９０分で有意量の化合物が発生することである。そのような発生は、患者の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを獲得するのに通常必要とされる時間枠内でそのことが生じ得るという意味で、早過ぎるのである。従って、好ましいのは、これら好ましい時間範囲内では有意量の標識化合物が尿道中に発生しないことである。有意量とは、前立腺中の新生物組織と骨盤領域中の転移の信頼し得る検出に干渉する量である。

【0046】

より長い時間のＰＥＴイメージング手順が想定される場合は、本発明の化合物の全親水性のさらなる微調整又は異なる微調整を、さらに手間をかけずに、そして上記の開示に基づいて、実施することができる。

【0047】

従って、本発明はまた、さらなる側面において、複数の化合物を提供し、該化合物は、同じ部分：Ｒ^Ｌ、Ｒ^ＳｉＦＡ、及びＬを共有するが、それらのＲ^Ｈに関して異なる。「複数」は、好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の化合物を意味する。各化合物は、イメージングの間の新生物組織の妨害されない検出と尿道を介した後続のクリアランスの間に均衡をうまくとるが、ここでは異なる度合いの親水性により、イメージング手順の明確な時間枠が可能になる。

【0048】

上記に定義したように、親水性部分Ｒ^Ｈは、２～１０個の親水性アミノ酸ユニットの直鎖又は分岐鎖配列と、有ってもよい１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎを含む。
本発明の文脈では、Ｒ^Ｈについて、その配列が直鎖配列であることが概して好ましい。

【0049】

本発明の文脈では、Ｒ^Ｈについて、Ｒ^Ｈとアミノ酸ユニットの配列が、合計３～１０個、より好ましくは３～５個、そしてなおより好ましくは３個の親水性アミノ酸ユニットを含むことが概して好ましい。

【0050】

別の好ましい態様において、Ｒ^Ｈは、親水性側鎖を欠くアミノ酸由来の１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎと２個の親水性アミノ酸ユニットを含む。
Ｒ^Ｈに含まれる配列において、親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合する。さらに、カップリングユニットは、連結部分ＬとＲ^Ｈに含まれる配列の第一アミノ酸ユニットの間にも存在し得る。

【0051】

上記に注記したように、親水性アミノ酸ユニットは、隣接ユニット（即ち、隣接アミノ酸ユニット又は隣接カップリングユニット）へ（ｉ）親水性アミノ酸ユニットに由来する該アミノ酸のアミノ基を使用して形成される結合によって、（ｉｉ）親水性アミノ酸ユニットに由来する該アミノ酸のカルボン酸基を介して形成される結合によって、及び／又は（ｉｉｉ）親水性アミノ酸ユニットに由来する該アミノ酸の親水性側鎖に含まれる親水性官能基を介して形成される結合によって、結合し得る。言い換えると、親水性アミノ酸ユニットのいずれかと隣接のアミノ酸ユニット又はカップリングユニットの間の連結は、親水性側鎖の官能基を介して形成され得る。このような結合を提供するのに適した、選択肢（ｉｉｉ）における親水性官能基の例には、アミノ基又はカルボン酸基が含まれる。上記にまた注記したように、結合（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に好ましい例は、アミド結合と尿素結合である。従って、「イソペプチド結合」と一般的に明記されるものが、隣接するアミノ酸ユニットを連結する結合として含まれるものと想定される。

【0052】

理解されるように、２個のアミノ酸ユニットが直接共有結合を介して互いに結合する場合、第一アミノ酸の１つの官能基が第二アミノ酸の適合可能な官能基と反応する。好ましくは、これらの官能基がアミノ基とカルボン酸基であるので、２個のアミノ酸ユニット間の直結合は、アミド結合によって提供される。

【0053】

有機合成化学の技術分野の当業者には、アミノ酸ユニットを結びつけるのに使用し得る好適なカップリングユニットが知られている。本発明の文脈では、特に好適なカップリングユニットがカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－であって、このカップリングユニットは、Ｒ^Ｈに含まれる２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基とともに、又は連結部分Ｌのアミノ基とＲ^Ｈに含まれるアミノ酸ユニットのアミノ基とともに尿素結合（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）を形成する。実のところ、Ｒ^Ｈ基は、Ｒ^Ｈに含まれる２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基とともに、又は連結部分Ｌのアミノ基とＲ^Ｈに含まれるアミノ酸ユニットのアミノ基とともに尿素結合：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成する少なくとも１つのカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－を含むことが好ましい。

【0054】

さらに、本発明によるコンジュゲート化合物の親水性部分は、１個以上の親水性残基Ｒ^Ｔを含んでもよく、このそれぞれは、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖中の官能基（即ち、親水性官能基）へ結合し得る。従って、当業者によって理解されるように、親水性残基Ｒ^Ｔを含んでなるＲ^Ｈ部分において、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖中の官能基は、Ｒ^Ｔと反応して結合（例、アミド結合又はエステル結合）を形成することになる。さらに理解されるように、この親水性残基は、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖中の官能基へ結合しても、アミノ酸ユニットの配列中のフリー基として、即ち、隣接するアミノ酸ユニットの間の結合にも、アミノ酸ユニットの連結部分Ｌとの結合にも、アミノ酸ユニットとカップリングユニットの間の結合にも関与しないものとして存続するものである。

【0055】

単独でも組合せでも存在し得る、このような親水性残基の好ましい例は、キレーター基、錯化金属又は放射性金属とのキレート基、炭水化物残基、ポリエチレングリコール残基、還元性アミノ酸（即ち、カルボン酸がアルコールへ還元されたアミノ酸の残基）、及びカルボン酸同配体（即ち、カルボン酸ではないが、カルボン酸基と等比体積（isosteric）である構造を有する基）付きのアミノ酸類似体である。

【0056】

しかしながら、本発明によるコンジュゲート化合物は、放射性医薬品又はその前駆体として、特に診断目的のために、キレーター基やキレート基の非存在下でも（これらの基が存在する必要が無いように）きわめて好適であることが注目される。

【0057】

好ましくは、その親水性部分は、１個以下の親水性残基Ｒ^Ｔを含んで、有ってもよい親水性残基Ｒ^Ｔは、非存在であることがより好ましい。
親水性部分Ｒ^Ｈの好ましい構造について、以下に考察する。他に断らなければ、上記に示す説明は、これらの好ましい構造に同様に適用されると理解されたい。

【0058】

Ｒ^Ｈ部分の好ましい構造は、式（２）：

【0059】

【化2】

【0060】

［式中：
Ｒ^１Ｈは、２～１０個の親水性アミノ酸ユニット（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する）と、有ってもよい、親水性側鎖を欠く天然又は非天然アミノ酸に由来する１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎの直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖の配列を表し、
ここで親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合し；
Ｒ^Ｔは、配列Ｒ^１Ｈ中のアミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表し；そして
ａ１は、０又は１、好ましくは０である］によって表される。

【0061】

上記に注記したように、上記に提供される、親水性アミノ酸ユニットについて、親水性側鎖を担うアミノ酸について、アミノ酸ユニットＡ^Ｎについて、そしてＲ^Ｔについての、例えば、構造、数、及び連結に関する諸定義（及び、好ましい定義）は、Ｒ^Ｈのこの好ましい構造にも適用され続ける。

【0062】

式（２）中のａ１が１であれば、Ｒ^Ｔは、配列Ｒ^１Ｈ中の末端アミノ酸ユニットへ結合することが好ましくて、Ｒ^Ｔは、直鎖配列であって、Ｒ^Ｔは、末端アミノ酸ユニットへ結合することがより好ましい。

【0063】

－Ｒ^Ｈ部分は、式（３Ａ）又は式（３Ｂ）、あるいは式（３Ｃ）又は式（３Ｄ）：

【0064】

【化3】

【0065】

［式中：
ｂ１は、１～９、好ましくは２～９、そしてより好ましくは２～４の整数であり；
Ａ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^２ＨとＡ^３Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、結合又はカップリングユニットであり；
Ｘ^２ＨとＸ^３Ｈは、それぞれ独立して、結合又はカップリングユニットであり；
そして
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^３Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表す］によって、

【0066】

【化4】

【0067】

［式中：
ｃ１は、１～９の整数；そして好ましくは１～４の整数であり；
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットであり；
Ａ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^２ＨとＡ^３Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、結合又はカップリングユニットであり；
Ｘ^２ＨとＸ^３Ｈは、それぞれ独立して、結合又はカップリングユニットであり；
そして
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^３Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表す］によって表される構造を有することがより好ましい。

【0068】

この文脈においても、上記に提供される、親水性アミノ酸ユニットについて、親水性側鎖を担うアミノ酸について、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットについて、カップリングユニットについて、そしてＲ^Ｔについての、例えば、構造、数、及び連結に関する諸定義（及び、好ましい定義）が適用され続ける。

【0069】

Ｒ^Ｈ部分は、式（３Ｅ）又は式（３Ｆ）：

【0070】

【化5】

【0071】

［式中：
Ａ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、及びＡ^６Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり、そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^６Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得て；そして
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットである］によって表される構造を有することがなおより好ましい。

【0072】

この文脈においても、上記に提供される、親水性アミノ酸ユニットについて、親水性側鎖を担うアミノ酸について、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットについて、親水性残基について、そしてカップリングユニットについての、例えば、構造と連結に関する諸定義（及び、好ましい定義）が適用され続ける。

【0073】

従って、１例として、好ましい式（３Ｅ）に含まれる－Ｒ^Ｈ基において、Ａ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、及びＡ^６Ｈのそれぞれは、独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来し得て、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈのそれぞれは、独立して、結合又はカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－であり、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する。好ましい式（３Ｅ）に含まれる－Ｒ^Ｈ基の１つのより好ましい例において、アミノ酸ユニットＡ^４Ｈは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来し、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈは、グルタミン酸に由来するアミノ酸ユニットであり、Ｘ^４Ｈは、結合であって、Ｘ^５Ｈは、結合とカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－より選択され、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する。好ましい式（３Ｅ）に含まれる－Ｒ^Ｈ基の別のより好ましい例において、アミノ酸ユニットＡ^４Ｈは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来し、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈは、シトルリンに由来するアミノ酸ユニットであって、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈは、それぞれ結合である。

【0074】

好ましい式（３Ｆ）に含まれる例示の－Ｒ^Ｈ基において、Ａ^１Ｎは、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、及びアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）に由来するアミノ酸ユニットであり、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈは、独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来して、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈのそれぞれは、独立して、結合又はカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－であり、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する。好ましい式（３Ｆ）に含まれる－Ｒ^Ｈ基の１つのより好ましい例において、アミノ酸ユニットＡ^１Ｎは、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、及びアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）に由来し、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈは、グルタミン酸に由来するアミノ酸ユニットであり、Ｘ^４Ｈは、結合であって、Ｘ^５Ｈは、結合とカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－より選択され、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する。

【0075】

代わりの好ましい態様において、Ｒ^Ｈ部分は、式（３Ｇ）：

【0076】

【化6】

【0077】

［式中：
Ａ^７Ｈ、Ａ^８Ｈ、及びＡ^９Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；そして
Ｘ^８ＨとＸ^９Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり；
そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^８Ｈ及びＡ^９Ｈの一方又は両方のアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る］によって表される構造を有する。

【0078】

この文脈においても、上記に提供される、親水性アミノ酸ユニットについて、親水性側鎖を担うアミノ酸について、親水性残基について、そしてカップリングユニットについての、例えば、構造と連結に関する諸定義（及び、好ましい定義）が適用され続ける。

【0079】

上記の好ましい（３Ａ）基～（３Ｇ）基の中で、特に好ましいのは、（３Ｅ）と（３Ｆ）である。
Ｒ^Ｈ中に存在して、式（１）、式（２）の特に（３Ａ）～（３Ｇ）における構造の一部を形成し得る親水性アミノ酸ユニットの好ましい構造について、以下に考察する。

【0080】

例えば、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）及び式（３Ｄ）中の親水性アミノ酸ユニットＡ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、そして式（３Ｂ）及び式（３Ｄ）中の親水性アミノ酸ユニットＡ^３Ｈは、好ましくは、式（４Ａ）又は式（４Ｂ）：

【0081】

【化7】

【0082】

によって表される。
式（３Ａ）と式（３Ｃ）中の親水性アミノ酸ユニットＡ^２Ｈは、好ましくは、式（４Ｃ）又は式（４Ｄ）：

【0083】

【化8】

【0084】

によって表される構造を有する。
式（４Ａ）～式（４Ｄ）では、それぞれのアミノ酸ユニットについて独立して、
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；そしてＲ^２Ｈは、親水性置換基である。

【0085】

式（３Ｅ）と式（３Ｆ）において、親水性アミノ酸ユニットのＡ^４ＨとＡ^５Ｈは、好ましくは、式（４Ａ）又は式（４Ｂ）：

【0086】

【化9】

【0087】

によって表される構造を有して、親水性アミノ酸ユニットＡ^６Ｈは、好ましくは、式（４Ｃ）又は式（４Ｄ）：

【0088】

【化10】

【0089】

［式中、それぞれのアミノ酸ユニットについて独立して、
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；そしてＲ^２Ｈは、親水性置換基である］によって表される構造を有する。

【0090】

式（３Ｃ）、式（３Ｄ）、及び式（３Ｆ）において、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するユニットＡ^１Ｎは、好ましくは、式（４Ｅ）又は式（４Ｆ）：

【0091】

【化11】

【0092】

によって表される構造を有する。
式（４Ｅ）と式（４Ｆ）では、それぞれのアミノ酸ユニットについて独立して、
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；そしてＲ^２Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基である。

【0093】

最後に、親水性部分Ｒ^Ｈのさらに好ましい構造として、式（５Ａ）、式（５Ｂ）、式（５Ｃ）、又は式（５Ｄ）：

【0094】

【化12】

【0095】

［式中：
Ｒ^３Ｈ～Ｒ^５Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｄは、０～３の整数であり、ｅは、０～３の整数であり（但し、ｄ＋ｅの合計は、３以下である）；
ｆは、０～３の整数であり、ｇは、０～３整数であり（但し、ｆ＋ｇの合計は、３以下である）；
ｈは、０～３の整数であり、ｉは、０～３の整数である（但し、ｈ＋ｉの合計は、３以下である）］；

【0096】

【化13】

【0097】

［式中：
Ｒ^６Ｈ～Ｒ^８Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｊは、０～３の整数であり、ｋは、０～３の整数であり（但し、ｊ＋ｋの合計は、３以下である）；
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～３の整数であり（但し、ｍ＋ｎの合計は、３以下である）；
ｐは、０～３の整数であり、ｑは、０～３の整数である（但し、ｐ＋ｑの合計は、３以下である）］；

【0098】

【化14】

【0099】

［式中：
Ｒ^３Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基であり；
Ｒ^４ＨとＲ^５Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｄは、０～３の整数であり、ｅは、０～３の整数であり（但し、ｄ＋ｅの合計は、３以下である）；
ｆは、０～３の整数であり、ｇは、０～３の整数であり（但し、ｆ＋ｇの合計は、３以下である）；
ｈは、０～３の整数であり、ｉは、０～３の整数である（但し、ｈ＋ｉの合計は、３以下である）；

【0100】

【化15】

【0101】

［式中：
Ｒ^６Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基であり；
Ｒ^７ＨとＲ^８Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｊは、０～３の整数であり、ｋは、０～３の整数であり（但し、ｊ＋ｋの合計は、３以下である）；
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～３の整数であり（但し、ｍ＋ｎの合計は、３以下である）；
ｐは、０～３の整数であり、ｑは、０～３の整数であり（但し、ｐ＋ｑの合計は、３以下である）］によって表される構造に言及することができる。

【0102】

式（４Ａ）～式（４Ｄ）と式（５Ａ）～式（５Ｄ）は、１個以上の親水性置換基を含有する。これらの親水性置換基は、親水性アミノ酸ユニットに由来するアミノ酸の親水性側鎖によって提供され得ると理解されよう。しかしながら、そのユニットが連結されるやり方によっては、このことは必ずしもあてはまらない。

【0103】

式（４Ａ）～式（４Ｄ）と式（５Ａ）～式（５Ｄ）について明確化されるような親水性置換基のそれぞれは、好ましくは、それぞれの出現について独立して、アミノ基又はそのＮ－メチル化誘導体、カルボン酸基、ヒドロキシ基、グアニジノ基又はそのＮ－メチル化誘導体、アミド基、及び尿素基又はそのＮ－メチル化誘導体より、又はこれらの基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含む。より好ましくは、式（４Ａ）～式（４Ｄ）と式（５Ａ）～式（５Ｄ）について明確化される親水性置換基のそれぞれは、それぞれの出現について独立して、アミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシ基、グアニジノ基、アミド基、及び尿素基より、又はこれらの基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含む。

【0104】

なおより好ましくは、式（４Ａ）～式（４Ｄ）と式（５Ａ）～式（５Ｄ）について明確化されるようなそれぞれの親水性置換基は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体（ここでｃは、０～６の整数である）より選択される。より好ましくは、親水性置換基は、独立して、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基（ここでｃは、０～６の整数である）より選択される。

【0105】

上記に即して言えば、式（４Ａ）～式（４Ｄ）と式（５Ａ）～式（５Ｄ）のそれぞれでは、少なくとも１つの親水性置換基が－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基（ここでｃは、０～６の整数である）であることが特に好ましい。

【0106】

式（４Ｅ）、式（４Ｆ）、式（５Ｃ）、及び式（５Ｄ）は、非親水性置換基を含有する場合がある。この非親水性置換基は、好ましくは、アルキル基（例、Ｃ１～Ｃ６アルキル基）又はアラルキル基（例、ベンジル基）である。

【0107】

リガンド部分：Ｒ^Ｌ
本発明によるコンジュゲート化合物において、Ｒ^Ｌは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）へ結合することが可能であるリガンド部分である。上記に考察したように、当業者には、好適なリガンド構造が知られている。

【0108】

本発明の文脈において、リガンド部分Ｒ^Ｌは、好ましくは、式（６）：

【0109】

【化16】

【0110】

［式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^２Ｌは、Ｃ又はＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり；
Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^４Ｌは、－ＣＯＯＨ置換基を担う直鎖Ｃ１～Ｃ７アルカンジイル基であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する。

【0111】

より好ましくは、リガンド部分Ｒ^Ｌは、式（６Ａ）～式（６Ｄ）：

【0112】

【化17】

【0113】

[式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
ｓは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２又は４であり；
ｓ２は、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは４であり；
ｔは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１又は３であり；
ｕは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］のいずれか１つによって表される構造を有する。

【0114】

なおより好ましくは、リガンド部分Ｒ^Ｌは、式（６Ｅ）：

【0115】

【化18】

【0116】

[式中：
ｓは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２又は４であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する。式（６Ｅ）のリガンド部分の１つの特に好ましい態様では、ｓが２であって、破線は、アミド結合の炭素原子へ付く結合を示す。式（６Ｅ）のリガンド部分の別の特に好ましい態様では、ｓが４であって、破線は、アミド結合の窒素原子へ付く結合を示す。

【0117】

フッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分：Ｒ^ＳｉＦＡ
上記に考察したように、当業者には、^１８Ｆ標識を導入するためのフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）の使用についても知られていて、文献には、好適なＳｉＦＡ基について記載されてきた。本発明による化合物において、ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡは、好ましくは、式（７）：

【0118】

【化19】

【0119】

［式中：
Ｘ^Ｓは、Ｆ、ＯＨ、又はＨ、好ましくはＦであり；
Ｒ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、イソプロピルとｔｅｒｔ－ブチルより選択され、そしてより好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^３Ｓは、Ｃ１～Ｃ２０炭化水素基であり（ここでは３個までの炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳより選択されるヘテロ原子に置き換わってよい）；好ましくはＲ^３Ｓは、芳香環を含んで、１個以上の脂肪族ユニットを含み得るＣ６～Ｃ１０炭化水素基であり（そしてここでは１個の炭素原子が、芳香環中のものも、窒素原子に置き換わってよい）；より好ましくはＲ^３Ｓは、フェニル環であり、そして最も好ましくは、Ｒ^３Ｓは、Ｓｉ含有置換基と破線によって示される結合がパラ位にあるフェニル環であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する。

【0120】

より好ましくは、ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡは、式（７Ａ）：

【0121】

【化20】

【0122】

［式中：
Ｘ^Ｓは、Ｆ、ＯＨ、又はＨ、好ましくはＦであり；
ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示し；そして
破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する。

【0123】

最も好ましくは、ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡは、式（７Ｂ）：

【0124】

【化21】

【0125】

［式中：
ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示し；そして
破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する。

【0126】

連結部分：Ｌ
当業者には、さらなる機能部分をＰＳＭＡリガンドへ付けるために使用し得る連結部分についても知られている。

【0127】

例えば、本発明によるコンジュゲート化合物において、連結部分のＬは、好ましくは、式（８Ａ）又は式（８Ｂ）：

【0128】

【化22】

【0129】

［式中：
Ｘ^１での破線で示した結合は、Ｒ^Ｌと形成され、Ｘ^３での破線で示した結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成され、そしてＸ^４での破線で示した結合は、Ｒ^Ｈと形成され；
Ｘ^１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２Ａは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^３は、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、及び式：

【0130】

【化23】

【0131】

｛式中、ＮＨ基での破線で示した結合は、Ｌ^２と形成されて、破線で示した他の結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成される｝の連結基より選択され、好ましくはＸ^３は、アミド結合であり；
Ｘ^４は、－Ｒ^Ｈのアミノ酸ユニットに含有される－ＮＨ基又は－Ｃ（Ｏ）－基と一緒に、又はＲ^Ｈに含有されるカップリングユニットと一緒になって、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、又は尿素結合を形成する基であり；より好ましくはＸ^４は、－Ｃ（Ｏ）－又は－ＮＨ－であって、Ｘ^４を介して付くＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合を形成し；
Ｌ^１は、Ｘ^１からＸ^２まで延びる６～３６個の原子、好ましくは６～２４個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；
Ｌ^１Ａは、Ｘ^２ＡからＸ^４まで延びる６～２４個の原子、好ましくは６～１８個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；そして
Ｌ^２は、三価部分である］によって表される構造を有する。

【0132】

Ｘ^１からＸ^２まで延びる６～３６個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基としてのＬ^１の上記定義に関して、その原子の数は、互いに結合してＸ^１からＸ^２まで延びる鎖を形成する原子だけに言及すると理解されよう。従って、例えば、Ｘ^１とＸ^２を連結するＣ６アルカンジイル基：－（ＣＨ_２）_６－では、連続した鎖中の原子の数は、６になる。同様に、Ｌ^１がアミド結合のような官能基を含んでなる二価連結基であれば、この鎖の一部を形成する官能基中の原子（例えば、アミド結合の場合は、－Ｃ－Ｎ－）だけを計数する。Ｌ^１Ａとこの基について明確化される原子の数に関しても、同じ考察が適用される。

【0133】

式（８Ａ）の連結部分において、Ｌ^２は、好ましくは、式（９）：

【0134】

【化24】

【0135】

［式中：
Ｒ^１は、Ｎ、ＣＲ^２（ここでＲ^２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである）、及び５～７員の炭素環式基又は複素環式基より選択され；好ましくはＲ^１は、ＮとＣＨより選択され、そしてより好ましくはＲ^１は、ＣＨであり；
（ＣＨ_２）_ｘでの破線によって示した結合は、Ｘ^２と形成され、そしてｘは、０～４の整数、好ましくは０又は１、そして最も好ましくは０であり；
（ＣＨ_２）_ｙでの破線によって示した結合は、Ｘ^３と形成され、そしてｙは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１であり；そして
（ＣＨ_２）_ｚでの破線によって示した結合は、Ｘ^４と形成され、そしてｚは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１である］によって表される。

【0136】

式（８Ｂ）の連結部分において、Ｌ^２は、好ましくは、上記に示したような式（９）によって表され、ここで
Ｒ^１は、Ｎ、ＣＲ^２（ここでＲ^２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである）、及び５～７員の炭素環式基又は複素環式基より選択され；好ましくはＲ^１は、ＮとＣＨより選択され、そしてより好ましくはＲ^１は、ＣＨであり；
（ＣＨ_２）_ｘでの破線によって示した結合は、Ｘ^２と形成され、そしてｘは、０～４の整数、好ましくは０又は１、そして最も好ましくは０であり；
（ＣＨ_２）_ｙでの破線によって示した結合は、Ｘ^３と形成され、そしてｙは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１であり；そして
（ＣＨ_２）_ｚでの破線によって示した結合は、Ｘ^２Ａと形成され、そしてｚは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１である］によって表される。

【0137】

さらに、Ｘ^１は、好ましくは、アミド結合である。
同様に、Ｘ^２とＸ^２Ａは、好ましくはアミド結合であり；Ｘ^３は、好ましくはアミド結合であり；そしてＸ^４は、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－又は－ＮＨ－であって、Ｘ^４へ付くＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合を形成する。

【0138】

好ましいアミド結合Ｘ^２と好ましいアミド結合Ｘ^３を形成するために、そしてＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基との好ましいアミド結合、又は好ましいアミド結合Ｘ^２Ａを形成するために必要とされる三価部分のＬ^２と官能基は、好ましくは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びホモグルタミン酸（Ｈｇｌ）より選択されるアミノ酸によって提供される。このアミノ酸は、好ましくは、Ｄ－配置にある。

【0139】

連結部分のＬは、式（１０Ａ）又は式（１０Ｂ）：

【0140】

【化25】

【0141】

［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^２Ａ、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＬ^２は、式（８Ａ）及び式（８Ｂ）とそれらの好ましい態様について上記に定義された通りであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｌ^１Ｂは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくは、エーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＣとＬ^１Ｆは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＤとＬ^１Ｅは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｘ^１Ｂは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；そして
Ｘ^１ＣとＸ^１Ｆは、独立して、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合である］によって表される構造を有することがより好ましい。

【0142】

好ましくは、式（１０Ａ）と式（１０Ｂ）中のＬ^１Ｂ、Ｌ^１Ｃ、及びＬ^１Ｄの有ってもよい置換基（複数）と式（１０Ｂ）中のＬ^１ＥとＬ^１Ｆの有ってもよい置換基は、独立して、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジニル、ナフチル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジニル、及び－ＣＨ_２－ナフチルより選択され、ここで－ＮＨＲ置換基中のＲ基は、アシル基であって、ここでいずれのフェニル基も、ハロゲン（好ましくは－Ｆ又は－Ｉ）と－ＯＨより選択される１個以上の置換基によってさらに置換されてよい。Ｒとして好適なアシル基の例は、トリメシン酸に由来するアシル基である。

【0143】

より好ましくは、Ｌ^１Ｂの有ってもよい置換基（複数）は、独立して、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジニル、及び－ＣＨ_２－ナフチルより選択され、ここでどのフェニル基も、ハロゲン（好ましくは－Ｆ又は－Ｉ）と－ＯＨより選択される１個以上の置換基によってさらに置換されてよく；
そしてＬ^１Ｃ、Ｌ^１Ｆ、Ｌ^１Ｄ、及びＬ^１Ｅの有ってもよい置換基（複数）は、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＲ、及び－ＮＨ_２より独立して選択される。

【0144】

Ｌ^１Ｂ基、Ｌ^１Ｃ基、Ｌ^１Ｄ基、Ｌ^１Ｅ基、及びＬ^１Ｆ基は、独立して、未置換であるか又は１個の置換基を含むことがさらに好ましい。
さらに、式（１０Ａ）と式（１０Ｂ）の連結部分について、Ｘ^１Ｂは、アミド結合と尿素結合より選択されて、より好ましくはアミド結合であり；そしてＸ^１ＣとＸ^１Ｆは、独立して、アミド結合と尿素結合より選択されて、より好ましくはアミド結合であることが好ましい。

【0145】

例えば、式（１０Ａ）又は式（１０Ｂ）の連結基において、ｖは、１であり得て、
－Ｘ^１－Ｌ^１Ｂ－Ｘ^１Ｂ－Ｌ^１Ｃ－Ｘ^１Ｃ－Ｌ^１Ｄ－Ｘ^２－は、式（１１Ａ）又は式（１１Ｂ）：

【0146】

【化26】

【0147】

［式中：
Ｒ^３～Ｒ^８は、独立して、Ｃ２～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ２～Ｃ８アルカンジイルより選択され、このアルカンジイル基は、それぞれ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、及び－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されてよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）；
そして式中、＊は、該基のＸ^１末端を示す］の二価基によって表され得る。

【0148】

同様に、式（１０Ｂ）の連結基において、－Ｘ^２Ａ－Ｌ^１Ｅ－Ｘ^１Ｆ－Ｌ^１Ｆ－Ｘ^４－は、式（１１Ｃ）、式（１１Ｄ）又は式（１１Ｅ）：

【0149】

【化27】

【0150】

［式中：
Ｒ^９～Ｒ^１４は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ８アルカンジイルより選択され、このアルカンジイル基は、それぞれ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、及び－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されてよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）；
そして式中、＊は、該基のＸ^４末端を示す］の二価基によって表され得る。

【0151】

別のより好ましい例では、式（１０Ａ）又は式（１０Ｂ）の連結基において、ｖは、１であり得て、
－Ｘ^１－Ｌ^１Ｂ－Ｘ^１Ｂ－Ｌ^１Ｃ－Ｘ^１Ｃ－Ｌ^１Ｄ－Ｘ^２－は、式（１２Ａ）又は式（１２Ｂ）：

【0152】

【化28】

【0153】

［式中：
Ｒ^１５～Ｒ^２０は、独立して、Ｃ２～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ２～Ｃ８アルカンジイルより選択されて、Ｒ^１６又はＲ^１９は、－ＮＨＲによって置換されてもよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）、そして式中、＊は、該基のＸ^１末端を示す］の二価基によって表され得る。

【0154】

同様に、式（１０Ｂ）の連結基において、－Ｘ^２Ａ－Ｌ^１Ｅ－Ｘ^１Ｆ－Ｌ^１Ｆ－Ｘ^４－は、そのより好ましい例としての式（１２Ｃ）、式（１２Ｄ）又は式（１２Ｅ）：

【0155】

【化29】

【0156】

［式中：
Ｒ^２１～Ｒ^２２は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ８アルカンジイルより選択されて、Ｒ^２２又はＲ^２４は、－ＮＨＲによって置換されてもよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）、Ｒ^２５とＲ^２６は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ３アルカンジイルより選択されて、式中、＊は、該基のＸ^４末端を示す］の二価基によって表され得る。

【0157】

上記より明らかなように、本発明によるコンジュゲート化合物に好ましい式は、その好ましい態様を含めて、式（１Ａ）：

【0158】

【化30】

【0159】

［式中、諸変数は、上記に定義された意味を有する］又はその医薬的に許容される塩である。
さらに、本発明によるさらに好ましいコンジュゲート化合物は、それらの好ましい態様を含めて、式（１Ｂ）～式（１Ｆ）：

【0160】

【化31-1】

【0161】

【化31-2】

【0162】

［式中、諸変数は、上記に定義された意味を有する］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
本発明によるなおさらに好ましいコンジュゲート化合物は、それらの好ましい態様を含めて、式（１Ｇ）と式（１Ｈ）：

【0163】

【化32】

【0164】

［式中、諸変数は、上記に定義された意味を有する］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
さらに、上記に即して言えば、本発明によるなおさらに好ましいコンジュゲート化合物は、それらの好ましい態様を含めて、式（１Ｉ）と式（１Ｊ）：

【0165】

【化33】

【0166】

［諸変数は、上記に定義された意味を有する］の化合物又はその医薬的に許容される塩であると理解される。
さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に開示したような本発明の１個以上の化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる診断組成物を提供する。本明細書に使用される「放射性医薬品」という用語には、診断活性薬剤、並びに診断活性薬剤を含んでなるか又はそれからなる診断組成物が含まれると理解される。本発明の化合物は、診断活性薬剤として有用である。

【0167】

さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に開示したような本発明の１個以上の化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる医薬組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に開示したような本発明の１個以上の化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる治療組成物を提供する。

【0168】

この医薬、診断、治療組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤をさらに含み得る。当該技術分野では、好適な医薬担体、賦形剤及び／又は希釈剤の例がよく知られていて、リン酸緩衝化生理食塩水溶液、等張生理食塩水、又は静脈内注射用の他の緩衝溶液剤、水、水中油型乳剤のような乳剤、様々な種類の湿潤剤、無菌溶液剤、放射線分解を回避して最小化するのに適してよく使用される安定化剤（エタノール、他のアルコール類、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、等のような）が含まれる。このような担体を含んでなる組成物は、よく知られた慣用の方法によって製剤化することができる。これらの医薬組成物は、被験者へ好適な用量で投与することができる。好適な組成物の投与は、様々なやり方によって、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内、又は気管支内の投与によって有効にし得る。前記投与は、注射によって（特に、診断調製物では静脈内注射、そして治療調製物では静脈内注射又は持続注入によって）行うことが特に好ましい。該組成物はまた、標的部位へ直接投与してよい。その投与方式（dosage regimen）は、担当医／外科医と臨床要因によって決定されるものである。医療技術分野でよく知られているように、どの患者への投与量も、患者のサイズ、体表面積、年齢、腫瘍負荷、臓器機能、個人線量、投与される特別な化合物、性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、並びに同時に投与されている他の薬物が含まれる、多くの要因に依拠する。医薬活性物質は、患者あたりの用量につき、０．１ｎｇと１０ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．１ｎｇと５００μｇの間、より好ましくは０．１ｎｇと２００μｇの間であるが、上述した要因について具体的に考慮すれば、この例示範囲より少ないか又は多い用量も想定される。

【0169】

上記に開示した医薬組成物、診断組成物、及び治療組成物が本発明の１個以上の化合物を含む限りにおいて、さらなる医薬活性化合物、診断活性化合物、又は治療活性化合物が存在しないことが好ましい。代替態様では、さらなる治療活性化合物、診断活性化合物、又は医薬活性化合物、例えば、抗癌剤が存在してよい。

【0170】

さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に開示したような本発明の１個以上のコンジュゲート化合物又は塩を医学における使用に提供する。
医学における使用は、核診断イメージング（核分子イメージングとも呼ばれる）、及び／又は罹患組織上のＰＳＭＡの過剰発現に関連した疾患の標的指向性の放射線療法のような核医学における使用である。前記イメージングには、外科的介入の間のイメージングが含まれ、ここでは本発明の診断組成物に含まれるような本発明の化合物を利用して、外科医を新生物組織へ誘導する。好ましくは、この外科的介入は、本発明に含まれない。

【0171】

さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に定義したような本発明の化合物又は塩を、癌、好ましくは前立腺について診断する、及び／又は段階付けする方法における使用に提供する。

【0172】

好ましい適応は、限定されないが、限定されないが、高悪性度神経膠腫、肺癌、そして特に前立腺癌と転移性前立腺癌のような癌の検出又はステージング、中等度リスク～高リスクの原発性前立腺癌患者における転移性疾患の検出、並びに低血清ＰＳＡ値であっても生化学的に再発性の前立腺癌患者における転移部位の検出である。別の好ましい適応は、心血管形成のイメージング及び可視化である。

【0173】

療法、特に放射線療法へ処すべき医学適応症に関して言えば、癌が好ましい適応症である。前立腺癌は、特に好ましい適応症である。
さらなる側面において、本発明は、本明細書の上記に定義したような本発明の化合物又は塩を、癌、好ましくは前立腺について診断する、及び／又は段階付けする方法における使用に提供する。

【0174】

本明細書において、特に特許請求項において特徴付けられる態様に関して言えば、従属項において言及される各態様は、前記従属項が従属する各請求項（独立項又は従属項）の各態様と組み合わされると企図される。例えば、独立項１が３つの代替態様：Ａ、Ｂ、及びＣを列挙し、従属項２が３つの代替態様：Ｄ、Ｅ、及びＦを列挙して、請求項３が請求項１と請求項２に従属して３つの代替態様：Ｇ、Ｈ、及びＩを列挙する場合、本明細書では、他に具体的に言及されなければ、種々の組合せ：Ａ、Ｄ、Ｇ；Ａ、Ｄ、Ｈ；Ａ、Ｄ、Ｉ；Ａ、Ｅ、Ｇ；Ａ、Ｅ、Ｈ；Ａ、Ｅ、Ｉ；Ａ、Ｆ、Ｇ；Ａ、Ｆ、Ｈ；Ａ、Ｆ、Ｉ；Ｂ、Ｄ、Ｇ；Ｂ、Ｄ、Ｈ；Ｂ、Ｄ、Ｉ；Ｂ、Ｅ、Ｇ；Ｂ、Ｅ、Ｈ；Ｂ、Ｅ、Ｉ；Ｂ、Ｆ、Ｇ；Ｂ、Ｆ、Ｈ；Ｂ、Ｆ、Ｉ；Ｃ、Ｄ、Ｇ；Ｃ、Ｄ、Ｈ；Ｃ、Ｄ、Ｉ；Ｃ、Ｅ、Ｇ；Ｃ、Ｅ、Ｈ；Ｃ、Ｅ、Ｉ；Ｃ、Ｆ、Ｇ；Ｃ、Ｆ、Ｈ；Ｃ、Ｆ、Ｉに対応する態様が明確に開示されると理解されたい。

【0175】

同様に、そしてまた、独立項及び／又は従属項が代替態様を列挙しない場合は、従属項が複数の先行請求項を参照するならば、それに含まれる内容（subject-matter）のあらゆる組合せが明白に開示されているとみなされると理解される。例えば、独立項１があって、従属項２が請求項１を参照して、従属項３が請求項２と請求項１をともに参照する場合、請求項３と請求項１の内容の組合せは、請求項３、請求項２、及び請求項１の内容の組合せと同じように明瞭かつ明白に開示されていることになる。請求項１～３のいずれか１項に言及するさらなる従属項４が存在する場合、請求項４と請求項１の内容、請求項４、請求項２、及び請求項１の内容、請求項４、請求項３、及び請求項１の内容、並びに請求項４、請求項３、請求項２、及び請求項１の内容の組合せは、明瞭かつ明白に開示されていることになる。

【0176】

以下の項目は、本発明の要約とその好ましい態様を提供する。
１．式（１）:

【0177】

【化34】

【0178】

［式中：
Ｒ^Ｌは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）へ結合することが可能であるリガンド部分であり；
Ｒ^ＳｉＦＡは、
（ｉ）ケイ素原子とフッ素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該フッ素原子は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、^１９Ｆの^１８Ｆによる同位体交換によって^１８Ｆで標識され得るか又は^１８Ｆで標識される）；
（ｉｉ）ケイ素原子とヒドロキシ基を含むＳｉＦＡ部分（ここで該ヒドロキシ基は、共有結合を介して該ケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、ＯＨの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；及び
（ｉｉｉ）ケイ素原子と水素原子を含むＳｉＦＡ部分（ここで該水素原子は、共有結合を介してケイ素原子へ直接連結して、当該ＳｉＦＡ部分は、Ｈの^１８Ｆによる求核置換によって^１８Ｆで標識され得る）；
より選択されるフッ化ケイ素アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分であり；
Ｌは、連結部分であり；
Ｒ^Ｈは、
（ｉ）２～１０個の親水性アミノ酸ユニットＡ^Ｈ（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する）と、親水性側鎖を欠く天然又は非天然アミノ酸に由来する、有ってもよい１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎの直鎖又は分岐鎖配列（ここでこの親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接的な共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合する）を含み、そして場合によっては、さらに
（ｉｉ）１個以上の親水性残基Ｒ^Ｔ（このそれぞれは、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る）を含む、親水性部分である］によって表されるリガンド－ＳｉＦＡコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0179】

２．－Ｒ^Ｈ部分が、式（２）：

【0180】

【化35】

【0181】

［式中：
Ｒ^１Ｈは、２～１０個の親水性アミノ酸ユニット（このそれぞれは、独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する）と、有ってもよい、親水性側鎖を欠く天然又は非天然アミノ酸に由来する１個のアミノ酸ユニットＡ^Ｎの直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖の配列を表し、
ここで親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎは、直接共有結合を介するか又はカップリングユニットを介して互いに結合し；
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表し；そして
ａ１は、０又は１である］によって表される構造を有する、項目１に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0182】

３．－Ｒ^Ｈ部分が、式（３Ａ）、式（３Ｂ）、式（３Ｃ）、又は式（３Ｄ）：

【0183】

【化36】

【0184】

［式中：
ｂ１は、１～９の整数であり；
Ａ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^２ＨとＡ^３Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、結合又はカップリングユニットであり；
Ｘ^２ＨとＸ^３Ｈは、それぞれ独立して、結合又はカップリングユニットであり；
そして
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^３Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表す］

【0185】

【化37】

【0186】

［式中：
ｃ１は、１～９、好ましくは１～４の整数であり；
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットであり；
Ａ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ａ^２ＨとＡ^３Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^１Ｈは、それぞれの出現について独立して、結合又はカップリングユニットであり；
Ｘ^２ＨとＸ^３Ｈは、それぞれ独立して、結合又はカップリングユニットであり；
そして
Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^３Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る親水性残基を表す］によって表される構造を有する、項目１又は項目２に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0187】

４．－Ｒ^Ｈ部分が式（３Ｅ）又は式（３Ｆ）：

【0188】

【化38】

【0189】

［式中：
Ａ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、及びＡ^６Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う（天然又は非天然）アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；
Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり、そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^６Ｈのアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得て；そして
Ａ^１Ｎは、親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットである］によって表される構造を有する、項目３のコンジュゲート化合物又はその医薬的に許容される塩。

【0190】

５．－Ｒ^Ｈ部分が、式（３Ｇ）：

【0191】

【化39】

【0192】

［式中：
Ａ^７Ｈ、Ａ^８Ｈ、及びＡ^９Ｈは、それぞれ独立して、親水性側鎖を担う天然又は非天然アミノ酸に由来する親水性アミノ酸ユニットであり；そして
Ｘ^８ＨとＸ^９Ｈは、それぞれ独立して、直結合又はカップリングユニットであり；
そして場合によっては、親水性残基Ｒ^Ｔは、アミノ酸ユニットＡ^８Ｈ及びＡ^９Ｈの一方又は両方のアミノ基、カルボン酸基、又は親水性側鎖の官能基へ結合し得る］によって表される構造を有する、項目１のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0193】

６．親水性部分Ｒ^Ｔが、キレーター基、錯化（complexed）金属又は放射性金属付きのキレート基、炭水化物残基、ポリエチレングリコール残基、還元性（reduced）アミノ酸、及びカルボン酸同配体（isoster）付きのアミノ酸類似体より選択される、項目１～項目５のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0194】

７．親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、アミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシ基、グアニジノ基、アミド基、及び尿素基より、又はこれらの基の同配体より選択される少なくとも１つの親水性官能基を含む親水性側鎖を担うアミノ酸に由来する、項目１～項目６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0195】

８．親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体（ここでｃは、０～６、好ましくは１～６の整数である）より選択される親水性側鎖を担うアミノ酸に由来する、項目１～項目６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0196】

９．親水性アミノ酸ユニットの少なくとも１つが－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基（ここでｃは、０～６、好ましくは１～６の整数である）を親水性側鎖として担うアミノ酸に由来する、項目１～項目８のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0197】

１０．親水性アミノ酸ユニットＡ^１Ｈと、それぞれの出現について独立して、Ａ^３Ｈが、式（４Ａ）又は式（４Ｂ）：

【0198】

【化40】

【0199】

によって表される構造を有して、親水性アミノ酸ユニットＡ^２Ｈは、式（４Ｃ）又は式（４Ｄ）：

【0200】

【化41】

【0201】

［式中、それぞれのアミノ酸ユニットについて独立して、
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；
そしてＲ^２Ｈは、親水性置換基である］によって表される構造を有する、項目３又は項目６に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0202】

１１．親水性アミノ酸ユニットのＡ^４ＨとＡ^５Ｈが式（４Ａ）又は式（４Ｂ）：

【0203】

【化42】

【0204】

によって表される構造を有して、親水性アミノ酸ユニットＡ^６Ｈが式（４Ｃ）又は式（４Ｄ）：

【0205】

【化43】

【0206】

［式中、それぞれのアミノ酸ユニットについて独立して、
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；そしてＲ^２Ｈは、親水性置換基である］によって表される構造を有する、項目４に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0207】

１２．親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットＡ^１Ｎが、好ましくは式（４Ｅ）又は式（４Ｆ）：

【0208】

【化44】

【0209】

［式中：
ａは、０～６の整数であり、ｂは、０～６の整数であり（但し、ａ＋ｂの合計は、６以下である）；そしてＲ^２Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基である］によって表される構造を有する、項目３、項目４、及び項目６～項目１１のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。

【0210】

１３．Ｒ^Ｈが３～１０個、より好ましくは３～５個、そしてなおより好ましくは３個の全数の親水性アミノ酸ユニットを含む、項目１～項目３と項目６～項目１２のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0211】

１４．親水性アミノ酸ユニットと、存在するならば、ユニットＡ^Ｎが、直接共有結合を介するか又はカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－を介して互いに結合して、このカップリングユニットは、Ｒ^Ｈに含まれる２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基とともに、又は連結部分Ｌのアミノ基とＲ^Ｈに含まれるアミノ酸ユニットのアミノ基とともに尿素結合－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成する、項目１～項目１３のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0212】

１５．－Ｒ^Ｈ部分が、Ｒ^Ｈに含まれる２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基とともに、又は連結部分Ｌのアミノ基とＲ^Ｈに含まれるアミノ酸ユニットのアミノ基とともに尿素結合－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成する、少なくとも１つのカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－を含む、項目１～項目１４のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0213】

１６．－Ｒ^Ｈ部分が、式（５Ａ）、式（５Ｂ）、式（５Ｃ）、又は式（５Ｄ）：

【0214】

【化45】

【0215】

［式中：
Ｒ^３Ｈ～Ｒ^５Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｄは、０～３の整数であり、ｅは、０～３の整数であり（但し、ｄ＋ｅの合計は、３以下である）；
ｆは、０～３の整数であり、ｇは、０～３整数であり（但し、ｆ＋ｇの合計は、３以下である）；
ｈは、０～３の整数であり、ｉは、０～３の整数である（但し、ｈ＋ｉの合計は、３以下である）］；

【0216】

【化46】

【0217】

［式中：
Ｒ^６Ｈ～Ｒ^８Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｊは、０～３の整数であり、ｋは、０～３の整数であり（但し、ｊ＋ｋの合計は、３以下である）；
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～３の整数であり（但し、ｍ＋ｎの合計は、３以下である）；
ｐは、０～３の整数であり、ｑは、０～３の整数である（但し、ｐ＋ｑの合計は、３以下である）］；

【0218】

【化47】

【0219】

［式中：
Ｒ^３Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基であり；
Ｒ^４ＨとＲ^５Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｄは、０～３の整数であり、ｅは、０～３の整数であり（但し、ｄ＋ｅの合計は、３以下である）；
ｆは、０～３の整数であり、ｇは、０～３の整数であり（但し、ｆ＋ｇの合計は、３以下である）；
ｈは、０～３の整数であり、ｉは、０～３の整数である（但し、ｈ＋ｉの合計は、３以下である）；

【0220】

【化48】

【0221】

［式中：
Ｒ^６Ｎは、Ｈ又は非親水性置換基であり；
Ｒ^７ＨとＲ^８Ｈは、独立して、親水性置換基であり；
ｊは、０～３の整数であり、ｋは、０～３の整数であり（但し、ｊ＋ｋの合計は、３以下である）；
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～３の整数であり（但し、ｍ＋ｎの合計は、３以下である）；
ｐは、０～３の整数であり、ｑは、０～３の整数であり（但し、ｐ＋ｑの合計は、３以下である）］によって表される構造を有する、項目１～項目４と項目６～項目１２のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0222】

１７．それぞれの親水性置換基が、それぞれの出現について独立して、アミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシ基、グアニジノ基、アミド基、及び尿素基より、又はこれらの基の同配体より選択される、少なくとも１つの親水性官能基を含む、項目１１～項目１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0223】

１８．それぞれの親水性置換基が、独立して、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＨ（ＮＨ_２）－ＣＯＯＨ基、－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体、及び－（ＣＨ_２）_ｃ－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ_２基又はそのＮ－メチル化誘導体（ここでｃは、０～６の整数である）より選択される、項目１１～項目１６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0224】

１９．少なくとも１つの親水性置換基が－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨ基（ここでｃは、０～６の整数である）である、項目１１～項目１８のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0225】

２０．非親水性置換基がアルキル基又はアラルキル基である、項目１２～項目１９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。
２１．－Ｒ^Ｈ部分中の親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、４－アミノピペリジン－４－カルボン酸（Ａｐｃ４）、３－アミノピペリジン－３－カルボン酸（Ａｐｃ３）、２－アミノピペリジン－２－カルボン酸（Ａｐｃ２）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、ホモグルタミン酸（Ｈｇｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、２，３－ジアミノコハク酸、ジアミノペンタン二酸、ジアミノヘキサン二酸、ジアミノヘプタン二酸、ジアミノオクタン二酸、スレオニン（Ｔｈｒ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来して、ここで該アミノ酸は、好ましくはＤ－配置にある、項目１～項目１９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0226】

２２．－Ｒ^Ｈ部分中の親水性アミノ酸ユニットが、それぞれ独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来して、ここで該アミノ酸は、好ましくはＤ－配置にある、項目２１に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0227】

２３．－Ｒ^Ｈ部分中の親水性側鎖を欠くアミノ酸に由来するいずれのアミノ酸ユニットも、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、及びアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）より選択されるアミノ酸に由来する、項目１～項目４と項目６～項目２２のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0228】

２４．式（３Ｅ）において、Ａ^４Ｈ、Ａ^５Ｈ、及びＡ^６Ｈのそれぞれが、独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸ユニットであり、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈのそれぞれが、独立して、結合又はカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－であり、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する、項目４のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0229】

２５．アミノ酸ユニットＡ^４Ｈが、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来し、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈがグルタミン酸に由来するアミノ酸ユニットであり、Ｘ^４Ｈが結合であって、Ｘ^５Ｈが結合とカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－より選択され、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する；又は
アミノ酸ユニットＡ^４Ｈが、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来し、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈがシトルリンに由来するアミノ酸ユニットであって、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈがそれぞれ結合である、項目２４のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0230】

２６．式（３Ｆ）において、Ａ^１Ｎが、グリシン（Ｇｌｙ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、β－アラニン（β－Ａｌａ）、及びアミノヘキサン酸（Ａｈｘ）に由来するアミノ酸ユニットであり、Ａ^５ＨとＡ^６Ｈが、独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、及びシトルリン（Ｃｉｔ）より選択されるアミノ酸に由来して、Ｘ^４ＨとＸ^５Ｈのそれぞれが、独立して、結合又はカップリングユニット：－Ｃ（Ｏ）－であり、このカップリングユニットは、２個の隣接アミノ酸ユニットのアミノ基と尿素結合を形成する、項目４のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0231】

２７．リガンド部分Ｒ^Ｌが、式（６）：

【0232】

【化49】

【0233】

［式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^２Ｌは、Ｃ又はＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり；
Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨ、又はＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^４Ｌは、－ＣＯＯＨ置換基を担う直鎖Ｃ１～Ｃ７アルカンジイル基であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する、項目１～項目２６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0234】

２８．リガンド部分Ｒ^Ｌが、式（６Ａ）、式（６Ｂ）、式（６Ｃ）、又は式（６Ｄ）：

【0235】

【化50】

【0236】

［式中：
ｒは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２であり；
ｓは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２又は４であり；
ｓ２は、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは４であり；
ｔは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１又は３であり；
ｕは、１～４、好ましくは１～３の整数、より好ましくは１であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する、項目２７に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0237】

２９．リガンド部分Ｒ^Ｌが、式（６Ｅ）：

【0238】

【化51】

【0239】

[式中：
ｓは、２～６、好ましくは２～４の整数、より好ましくは２又は４であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する、項目２７に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0240】

３０．ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡが、式（７）：

【0241】

【化52】

【0242】

［式中：
Ｘ^Ｓは、Ｆ、ＯＨ、又はＨ、好ましくはＦであり；
Ｒ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、独立して、イソプロピルとｔｅｒｔ－ブチルより選択され、そしてより好ましくはＲ^１ＳとＲ^２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^３Ｓは、Ｃ１～Ｃ２０炭化水素基であり（ここでは３個までの炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳより選択されるヘテロ原子に置き換わってよい）；好ましくはＲ^３Ｓは、芳香環を含んで、１個以上の脂肪族ユニットを含み得るＣ６～Ｃ１０炭化水素基であり（ここでは１個の炭素原子が、芳香環中のものも、窒素原子に置き換わってよい）；より好ましくはＲ^３Ｓは、フェニル環であり、そして最も好ましくは、Ｒ^３Ｓは、Ｓｉ含有置換基と破線によって示される結合がパラ位にあるフェニル環であり；
そして式中、破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する、項目１～項目２９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0243】

３１．ＳｉＦＡ部分のＲ^ＳｉＦＡが、式（７Ａ）：

【0244】

【化53】

【0245】

［式中：
Ｘ^Ｓは、Ｆ、ＯＨ、又はＨ、好ましくはＦであり；
ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示し；そして
破線は、該部分を該コンジュゲート化合物の残部へ付ける結合を示す］によって表される構造を有する、項目３０に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0246】

３２．式（１Ａ）：

【0247】

【化54】

【0248】

［式中、諸変数は、項目１～項目３１におけるように定義される］によって表される、項目１～項目３１のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0249】

３３．式（１Ｇ）又は式（１Ｈ）：

【0250】

【化55】

【0251】

［式中、諸変数は、項目１～項目３２におけるように定義される］によって表される、項目３２に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。
３４．式（１Ｉ）又は式（１Ｊ）：

【0252】

【化56】

【0253】

［式中、諸変数は、項目１～項目３３におけるように定義される］によって表される、項目３３に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。
３５．連結部分Ｌが、式（８Ａ）又は式（８Ｂ）：

【0254】

【化57】

【0255】

［式中：
Ｘ^１での破線で示した結合は、Ｒ^Ｌと形成され、Ｘ^３での破線で示した結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成され、そしてＸ^４での破線で示した結合は、Ｒ^Ｈと形成され；
Ｘ^１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^２Ａは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；
Ｘ^３は、アミド結合、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、及び式：

【0256】

【化58】

【0257】

｛式中、ＮＨ基での破線で示した結合は、Ｌ^２と形成されて、破線で示した他の結合は、Ｒ^ＳｉＦＡと形成される｝の連結基より選択され、好ましくはＸ^３は、アミド結合であり；
Ｘ^４は、－Ｒ^Ｈのアミノ酸ユニットに含有される－ＮＨ基又は－Ｃ（Ｏ）－基と一緒に、又はＲ^Ｈに含有されるカップリングユニットと一緒になって、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、又は尿素結合を形成する基であり；より好ましくはＸ^４は、－Ｃ（Ｏ）－又は－ＮＨ－であって、Ｘ^４を介して付くＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合を形成し；
Ｌ^１は、Ｘ^１からＸ^２まで延びる６～３６個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；
Ｌ^１Ａは、Ｘ^２ＡからＸ^４まで延びる６～２４個の原子の連続した鎖を含んでなる二価連結基であり、ここで前記鎖は、炭素原子と（１個より多いヘテロ原子が存在するならば、それぞれの出現についてＮ、Ｏ、及びＳより独立して選択される）有ってもよいヘテロ原子によって形成され（そしてここで該鎖は、１個以上の二価環式基又は複素環式基を含み得て、この場合、該環原子のすべてがこの連続鎖の原子として計数される）；そして
Ｌ^２は、三価部分である］によって表される構造を有する、項目１～項目３４のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0258】

３６．Ｌ^２が式（９）：

【0259】

【化59】

【0260】

［式中：
Ｒ^１は、Ｎ、ＣＲ^２（ここでＲ^２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである）、及び５～７員の炭素環式基又は複素環式基より選択され；好ましくはＲ^１は、ＮとＣＨより選択され、そしてより好ましくはＲ^１は、ＣＨであり；
（ＣＨ_２）_ｘでの破線によって示した結合は、Ｘ^２と形成され、そしてｘは、０～４の整数、好ましくは０又は１、そして最も好ましくは０であり；
（ＣＨ_２）_ｙでの破線によって示した結合は、Ｘ^３と形成され、そしてｙは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１であり；そして
（ＣＨ_２）_ｚでの破線によって示した結合は、Ｘ^４又はＸ^２Ａとそれぞれ形成され、そしてｚは、０～４、好ましくは０～２の整数、そしてより好ましくは０又は１である］によって表される、項目３５に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0261】

３７．Ｘ^１がアミド結合である、項目３５又は項目３６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。
３８．Ｘ^２がアミド結合であり；Ｘ^２Ａがアミド結合であり；Ｘ^３がアミド結合であり；そしてＸ^４が－Ｃ（Ｏ）－又は－ＮＨ－であって、Ｘ^４を介して付くＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とアミド結合を形成する、項目３５～項目３７のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0262】

３９．アミド結合Ｘ^２とアミド結合Ｘ^３を形成するために、そしてＲ^Ｈのアミノ酸ユニットの配列中の第一アミノ酸ユニットの対応する－ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）－基とのアミド結合又はアミド結合Ｘ^２Ａを形成するために必要とされる三価部分Ｌ^２と官能基が、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨｇｌより選択されるアミノ酸によって提供されて、ここで該アミノ酸は、好ましくはＤ－配置にある、項目３８に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0263】

４０．連結部分Ｌが、式（１０Ａ）又は式（１０Ｂ）：

【0264】

【化60】

【0265】

［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^２Ａ、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＬ^２は、項目３５～項目３９のいずれかに定義される通りであり；
ｖは、０又は１であり；
Ｌ^１Ｂは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくは、エーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＣとＬ^１Ｆは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｌ^１ＤとＬ^１Ｅは、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルカンジイル基、好ましくはエーテル結合によって中断されていてもよい直鎖アルカンジイル基であり（そしてここで該アルカンジイル基が４個以上の炭素原子の鎖を含むならば、該鎖中の４個の連続した炭素原子は、ベンゼンジイル基又はシクロヘキサンジイル基に置き換わってよい）；
Ｘ^１Ｂは、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；そして
Ｘ^１ＣとＸ^１Ｆは、独立して、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素結合、チオ尿素結合、及びアミン結合より選択されて、好ましくはアミド結合である］によって表される構造を有する、項目１～項目３９のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0266】

４１．Ｌ^１Ｂ、Ｌ^１Ｃ、Ｌ^１Ｄ、Ｌ^１Ｅ、及びＬ^１Ｆの有ってもよい置換基（複数）が、独立して、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ピリジニル、ナフチル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジニル、及び－ＣＨ_２－ナフチルより選択され、ここで－ＮＨＲ置換基中のＲ基は、アシル基であって、ここでどのフェニル基も、ハロゲン（好ましくは－Ｆ又は－Ｉ）と－ＯＨより選択される１個以上の置換基によってさらに置換されてよい、項目４０に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0267】

４２．Ｌ^１Ｂの有ってもよい置換基（複数）が、独立して、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジニル、及び－ＣＨ_２－ナフチルより選択され、ここでどのフェニル基も、ハロゲン（好ましくは－Ｆ又は－Ｉ）と－ＯＨより選択される１個以上の置換基によってさらに置換されてよく；
そしてここでＬ^１Ｃ、Ｌ^１Ｄ、Ｌ^１Ｅ、及びＬ^１Ｆの有ってもよい置換基（複数）は、独立して、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＲ、及び－ＮＨ_２（ここでＲ基は、アシル基である）より選択される、項目４１に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0268】

４３．Ｘ^１Ｂが、アミド結合と尿素結合より選択されて、好ましくはアミド結合であり；そして
Ｘ^１ＣとＸ^１Ｆが、独立して、アミド結合と尿素結合より選択されて、好ましくはアミド結合である、項目４０～項目４３のいずれかに記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0269】

４４．ｖが１であって、
－Ｘ^１－Ｌ^１Ｂ－Ｘ^１Ｂ－Ｌ^１Ｃ－Ｘ^１Ｃ－Ｌ^１Ｄ－Ｘ^２－が式（１１Ａ）又は式（１１Ｂ）：

【0270】

【化61】

【0271】

［式中：
Ｒ^３～Ｒ^８は、独立して、Ｃ２～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ２～Ｃ８アルカンジイルより選択され、このアルカンジイル基は、それぞれ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、及び－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されてよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）、そして式中、＊は、該基のＸ^１末端を示す］の二価基によって表される、項目４０に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0272】

４５．－Ｘ^２Ａ－Ｌ^１Ｅ－Ｘ^１Ｆ－Ｌ^１Ｆ－Ｘ^４－が、式（１１Ｃ）、式（１１Ｄ）又は式（１１Ｅ）：

【0273】

【化62】

【0274】

［式中：
Ｒ^９～Ｒ^１４は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ８アルカンジイルより選択され、このアルカンジイル基は、それぞれ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、及び－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２より独立して選択される１個以上の置換基によって置換されてよく（ここでＲは、アシル基である）；
そして式中、＊は、該基のＸ^４末端を示す］の二価基によって表され得る、項目４０又は項目４４に記載のコンジュゲート化合物。

【0275】

４６．ｖが１であって、－Ｘ^１－Ｌ^１Ｂ－Ｘ^１Ｂ－Ｌ^１Ｃ－Ｘ^１Ｃ－Ｌ^１Ｄ－Ｘ^２－が式（１２Ａ）又は式（１２Ｂ）：

【0276】

【化63】

【0277】

［式中：
Ｒ^１５～Ｒ^２０は、独立して、Ｃ２～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ２～Ｃ８アルカンジイルより選択されて、Ｒ^１６又はＲ^１９は、－ＮＨＲによって置換されてもよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）、そして式中、＊は、該基のＸ^１末端を示す］の二価基によって表される、項目４４又は項目４５に記載のコンジュゲート化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【0278】

４７．－Ｘ^２Ａ－Ｌ^１Ｅ－Ｘ^１Ｆ－Ｌ^１Ｆ－Ｘ^４－が、式（１２Ｃ）、式（１２Ｄ）又は式（１２Ｅ）：

【0279】

【化64】

【0280】

［式中：
Ｒ^２１～Ｒ^２２は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ８アルカンジイルより選択されて、Ｒ^２２又はＲ^２４は、－ＮＨＲによって置換されてもよく（ここでＲは、上記に定義したようなアシル基である）、Ｒ^２５とＲ^２６は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルカンジイル、好ましくは直鎖Ｃ１～Ｃ３アルカンジイルより選択されて、式中、＊は、該基のＸ^４末端を示す］の二価基によって表される、項目４４～項目４６のいずれかに記載のコンジュゲート化合物。

【0281】

４８．ｌｏｇＤ_７．４値を－１．５～－４．０、より好ましくは－２．０～－３．５、なおより好ましくは－２．５～－３．５の範囲に有する、項目１～項目４７のいずれかに記載のコンジュゲート化合物又は塩。

【0282】

４９．項目１～項目４８のいずれか１項に記載の１個以上のコンジュゲート化合物又は塩を含んでなるか又はそれからなる、医薬組成物又は診断組成物。
５０．医学における使用のための、項目１～項目４８のいずれかに記載のコンジュゲート化合物又は塩。

【0283】

５１．（ａ）前立腺癌が含まれる癌；又は
（ｂ）血管新生／血管形成
を診断する、治療する、又は診断して治療する方法に使用のための、項目１～項目４８のいずれか１項に記載のコンジュゲート化合物又は塩。

【実施例】

【0284】

実施例は、本発明を例解する。ＳｉＦＡ部分とＰＳＭＡ結合部分の存在により、本発明のコンジュゲート化合物は、実施例の文脈において「ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド」とも言及される。

【0285】

１．材料と方法
１．１ 化合物の合成と特性決定
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のために、２－クロロトリチルクロリド－（２－ＣＴＣ）樹脂を Sigma-Aldrich Chemie GmbH（シュタインハイム、ドイツ）より購入する一方、保護化アミノ酸を Iris Biotech GmbH（マルクトレドヴィッツ、ドイツ）、Carbolution Chemicals GmbH（サンクト・イングベルト、ドイツ）、又は Bachem AG（ブーベンドルフ、スイス）より入手した。さらなる試薬及び溶媒は、シグマ・アルドリッチ（Sigma-Aldric）Chemie GmbH、VWR International GmbH（ダルムシュタット、ドイツ）、Alfa Aesar GmbH & Co. KG（カールスルーエ、ドイツ）、メルク（Merck）KGaA（ダルムシュタット、ドイツ）、又は ACROS Organics BVBA（ギール、ベルギー）のいずれかより「合成用」品質グレードで入手した。ＳｉＦＡ－ビルディングブロックの合成用の出発材料としてのジｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシランは、Fluorochem 社（ハドフィールド、イギリス）より納入済みであった。

【0286】

反応混合物の分析用（anal.）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）では、試料をシリカゲル６０ Ｆ_２５４プレート（Merck KGaA）上でクロマトグラフ処理して、その後これを紫外（ＵＶ）光（λ＝２５４ｎｍ）下に分析するか又は塩基性ＫＭｎＯ_４へ曝露した。

【0287】

手動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Sigma-Aldrich Chemie GmbH より入手したシリカゲル（６０Ａ（オングストローム）、孔径２３０～４００メッシュ、粒径４０～６３μｍ）を使用して行って、一方自動化フラッシュクロマトグラフィーは、ＳＮＡＰ ＫＰＣ１８－ＨＳカラム（１２ｇ，９３Ａ，３８２ｍ^２／ｇ，１２ｍＬ／分）を装備したＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ＨＰＦＣシステム（Biotage AB（ウプサラ、スウェーデン）製）で実施した。

【0288】

有機化合物の分析用の特性決定と分取用（prep.）の精製は、グラジエントポンプ（２台のＬＣ－２０ＡＤ又は１台のＬＣ－２０ＡＴ）、システムコントローラー（ＣＢＭ－２０Ａ）、カラムオーブン（ＣＴＯ－２０Ａ）、及びＵＶ／Ｖｉｓ検出器（ＳＰＤ－２０Ａ）からなる、ドイツ島津製作所（Shimadzu Deutschland GmbH（ノイファーンバイフライジング、ドイツ））製の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで実施した。クロマトグラムの可視化及び解析には、ドイツ島津製作所による LabSolutions ソフトウェアを使用した。分析用及び分取用の逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ用のカラムについては、Nucleosil 100-5 C18（カラムＩ，１２５ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，１ｍＬ／分）を Macherey-Nagel GmbH & Co.KG（デューレン、ドイツ）より購入して、MultoKrom 100-5 C18（カラムＩＩ，１２５ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，１ｍＬ／分）、Multospher 100 RP 18-5μ（カラムＩＩＩ，１２５ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，１ｍＬ／分）、MultoKrom 100-5 C18（カラムＩＶ，２５０ｘ１０ｍｍ，５μｍ，５ｍＬ／分）、MultoHigh 100 RP 18-5μ（カラムＶ，２５０ｘ１０ｍｍ，５μｍ，５ｍＬ／分）、及び Multospher 100 RP 18-5μ（カラムＶＩ，２５０ｘ１０ｍｍ，５μｍ，５ｍＬ／分）を CS-Chromatographie Service GmbH（ランガーヴェーエ、ドイツ）より購入した。水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ｖ／ｖ，溶媒Ａ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中０．１％ ＴＦＡ並びに５％水（ｖ／ｖ／ｖ，溶媒Ｂ）の異なるグラジエントを一定流量で適用することによって、分析される有機化合物を溶出させた。有機化合物のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析法（ＭＳ）分析は、expression^ＬＣＭＳ質量分析計（Advion 社、イサカ、アメリカ）で実施した。

【0289】

１．２ 放射標識化装置
塩基性溶液としての［^１２５Ｉ］ＮａＩ（７４ＴＢｑ／ミリモル、３．１ＧＢｑ／ｍＬ，４０ｍＭ ＮａＯＨ）を Hartmann Analytic GmbH（ブラウンシュヴァイク、ドイツ）より購入する一方、水性（aq.)［^１８Ｆ］フッ化物（概ね０．６～２．０ＧＢｑ／ｍＬ）は、Klinikum rechts der Isar（ミュンヘン、ドイツ）によって提供された。

【0290】

［^１８Ｆ］フッ化物の定着のために、Waters GmbH（エシュボルン、ドイツ）製の Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonate Plus Light カートリッジ（４６ｍｇ吸着剤／カートリッジ、粒径４０μｍ）を使用した。「ＤＮＡ合成用、９９．９％以上」の品質グレードの無水（anhyd.）ＭｅＣＮ（VWR International GmbH）でこのカートリッジを濯ぐことによって、［^１８Ｆ］フッ化物ロード化ＱＭＡを乾燥させた。乾燥させた［^１８Ｆ］フッ化物のＱＭＡからの溶出は、「合成用」品質グレードのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（Merck KGaA）と「９９．９９％，半導体グレード」品質のＫＯＨ（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）の無水ＭｅＣＮ（「ＤＮＡ合成用９９．９％以上」）中の溶液を使用して達成した。「９９．９９９％，不純物金属に基づく濃度」品質グレードのシュウ酸（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）の「ＤＮＡ合成用、９９．９％以上」の品質グレードの無水ＭｅＣＮ中の溶液を用いて、［^１８Ｆ］フッ化物含有溶出液の部分中和を行った。標識すべきＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドは、品質グレード「９９．９％以上」の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）中の溶液として加えた。^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの固相抽出（ＳＰＥ）には、Waters GmbH 製の Oasis HLB Plus Light カートリッジ（３０ｍｇ吸着剤／カートリッジ、粒径３０μｍ）を使用した。^１２５Ｉ－標識化参照リガンドＸＩＩは、やはり Waters GmbH より購入した Sep-Pak C18 Plus Short カートリッジ（３６０ｍｇ吸着剤／カートリッジ、粒径５５～１０５μｍ）を用いたＳＰＥにより精製した。

【0291】

放射標識された化合物の分析用の特性決定と分取用の精製は、グラジエントポンプ（２台のＬＣ－２０ＡＤ）、オートサンプラー（ＳＩＬ－２０ＡＨＴ）、システムコントローラー（ＣＢＭ－２０Ａ）、カラムオーブン（ＣＴＯ－１０ＡＳＶＰ）、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（ＳＰＤ－２０Ａ）、及びＮａＩ検出器付きＬＢ ５００ ＨＥＲＭ無線フローモニター（Berthold Technologies GmbH & Co. KG，バート・ヴィルトバート、ドイツ）からなるＨＰＬＣシステム（ドイツ島津製作所）において Multospher100 RP 18-5μ（カラムＩＩＩ，１２５ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，１ｍＬ／分）で実施した。クロマトグラムの可視化及び解析には、ドイツ島津製作所製の LabSolutions ソフトウェアを再び使用した。放射標識化合物の溶出には、先に紹介したのと同じ溶媒（溶媒Ａと溶媒Ｂ）を異なるグラジエントで、そして一定の流量で適用した。活性の定量は、2480 WIZARD² 自動ガンマカウンター（パーキン・エルマー社、ウォルサム、アメリカ）を使用して実施した。

【0292】

１．３ 細胞培養と動物
ライプツィヒ・ドイツ微生物及び細胞培養物保存機関（Leibniz-Institute German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）（ブラウンシュヴァイク、ドイツ）より、ＰＳＭＡを発現するＬＮＣａＰ細胞（ヒト前立腺癌細胞系）を購入した。

【0293】

１．４ 放射標識化
１．４．１ ＳｉＦＡ担持化合物の^１８Ｆ－標識化
ＳｉＦＡ担持化合物の^１８Ｆ－標識化を既報のプロトコール（C. Wangler, S. Niedermoser, J. Chin, K. Orchowski, E. Schirrmacher, K. Jurkschat, L. Iovkova-Berends, A. P. Kostikov, R. Schirrmacher, B. Wangler, nature protocols 2012, 7, 1946）に従って、わずかな変更を加えて実施した。^１８Ｆ－標識化に先立って、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（５１．２５ｍｇ，１３６マイクロモル、１．１当量）を水（１ｍＬ）中１Ｍ ＫＯＨ（１２５μＬ，１２５マイクロモル、１．１当量）に溶かして、この混合物を凍結乾燥させることによって、［Ｋ^＋＠２．２．２］ＯＨ^－溶出カクテルキットをすでに調製した。放射性フッ素化のための乾燥標識化条件を得るために、水（１０ｍＬ）で予備状態調整した（precon.）Sep-Pak Accell Plus QMA Carbonate Plus Light カートリッジの上へ水性［^１８Ｆ］フッ化物をロードした。空気（２ｘ２０ｍＬ）で乾燥後、このカートリッジを無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）でゆっくり濯いで、その後空気（２ｘ２０ｍＬ）で再び乾燥させた。調製済みの［Ｋ^＋＠２．２．２］ＯＨ^－キットを無水ＭｅＣＮ（７５０μＬ）に溶かして、このカクテルキットの一部（５００μＬ）を使用して、乾燥済み［^１８Ｆ］フッ化物をこのカートリッジより溶出させた。その後、無水ＭｅＣＮ中１Ｍシュウ酸（３０μＬ、３０マイクロモル）の添加によって、この溶出物を部分中和した。この混合物全体又はそのアリコートを無水ＤＭＳＯ中のＳｉＦＡ担持化合物（１ｍＭ，２０～３０μＬ，２０～３０ ナノモル）とともに室温（rt）で５分間インキュベートした。この反応混合物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ＝３，ＨＣｌ水溶液を含む、１０ｍＬ）でさらに希釈して、無水（abs.）エタノール（ＥｔＯＨ，１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で予備状態調整した Oasis HLB Plus Light カートリッジに通した。最後に、このカートリッジを水（１０ｍＬ）又はＰＢＳ（１０ｍＬ）で濯ぎ、空気（２０ｍＬ）で乾燥させて、この放射性フッ素化した化合物を無水ＥｔＯＨ／水の混合物（１：１，ｖ／ｖ，２００～３５０μＬ）で溶出させた。無線ＲＰ－ＨＰＬＣ及び／又は無線ＴＬＣによって、この^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ担持化合物の放射化学純度を決定した。

【0294】

１．４．２ 参照化合物前駆体Ｘの^１２５Ｉ－標識化

【0295】

【化65】

【0296】

試験管内（in vitro）試験のために、既報のプロトコール（M. Weineisen, J. Simecek, M. Schottelius, M. Schwaiger, H.-J. Wester, EJNMMI research 2014, 4, 63）に従って、放射性ヨウ素化参照リガンド［^１２５Ｉ］Ｌ－Ｇｌｕ－ｕ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｐ－Ｉ－ＢＡ）（ＸＩＩ）を調製した。３０％ Ｈ_２Ｏ_２（１３０μＬ）を酢酸（５０μＬ）と混合して、この混合物を室温で２時間インキュベートすることによって、最初の過酢酸の調製を達成した。その後で、過酢酸（２０μＬ）、酢酸（１０μＬ）、ＭｅＣＮ（２０μＬ）、及び塩基性［^１２５Ｉ］ＮａＩ（５μＬ，４０ｍＭ ＮａＯＨ，１３．８ＭＢｑ，７４ＴＢｑ／ミリモル）の溶液に参照化合物前駆体Ｘ（概ね０．１ｍｇ）を溶かした。この反応混合物を室温で１５分間インキュベートして、引き続きメタノール（ＭｅＯＨ，１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で予備状態調整した Sep-Pak C18 Plus Short カートリッジ上へロードした。このカートリッジを水（１０ｍＬ）と空気（２ｘ２０ｍＬ）で濯いだ後、この放射性ヨウ素化生成物を無水ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮの混合物（１：１，ｖ／ｖ，１．５ｍＬ）で溶出させて、穏やかな窒素流の下で蒸発乾固させた。この残渣をＴＦＡ（４００μＬ）に再び溶かして、室温で３０分間インキュベートした。最後に、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＣＮ／水（１：５，ｖ／ｖ，４００μＬ）に溶かして、無線ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、放射性ヨウ素化参照リガンドＸＩＩ（３．８５ＭＢｑ）の溶液を得た。一定容量の活性決定の後で、ハンクス平衡化塩溶液（ＨＢＳＳ，１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）添加、ｖ／ｖ）での希釈によって、参照化合物ＸＩＩの２ｎＭ溶液を調製した。

【0297】

分取用無線ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中２０～４０％ Ｂ，２０分）：ｔ_Ｒ＝１２．１分。
１．５ 試験管内（in vitro）評価
１．５．１ ＩＣ_５０－決定
ダルベッコ改良イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２，１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）添加、ｖ／ｖ）においてＬＮＣａＰ細胞を増殖させて、加湿した５％ ＣＯ_２雰囲気において３７℃で維持した。ＰＳＭＡ結合親和性（ＩＣ_５０）の決定のために、実験の２４±２時間前に細胞を採取して、２４ウェルプレートに播いた（１ｍＬ中１．５ｘ１０^５個の細胞／ウェル）。培養基の除去後、ＬＮＣａＰ細胞をＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，４℃，５００μＬ）で処理して、その後ＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，４℃，２００μＬ）中での平衡化のために氷上に１５分放置した。その後で、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの適正濃度でのＨＢＳＳ溶液（１０^－４～１０^－１０Ｍ，２５μＬ）並びに放射性ヨウ素化参照化合物ＸＩＩの２ｎＭ ＨＢＳＳ溶液（１％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，２５μＬ）を加え、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡ阻害剤のウェル上清中１０^－５～１０^－１１Ｍ溶液を得た。対照系列では、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド溶液の代わりにＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，２５μＬ）を使用した。各濃度溶液と対照溶液は、同一３検体（triplicate）で調製した。氷上で１時間のインキュベーション後、アッセイ培地を除去して、細胞をＨＢＳＳ（２００μＬ，４℃）で洗浄した。この洗浄画分を上清と合わせて、競合剤ＸＩＩの非結合画分とした。引き続き、ＬＮＣａＰ細胞を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）で少なくとも１０分間処理して、生じる細胞溶解液を除去した。このウェルを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）で再び処理して、この洗浄画分を先の溶解液と合わせて、放射性リガンドＸＩＩのＰＳＭＡ結合画分を得た。最後に、この上清と溶解液のいずれについても、活性をガンマカウンターで測定した。この実験は、少なくとも３回繰り返して、GraphPad PRISM 8.0.2 ソフトウェア（Graphpad Software 社、ラホヤ、アメリカ）を使用してＩＣ_５０値を計算した。

【0298】

１．５．２ 内部移行（internalization）
ＬＮＣａＰ細胞をＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％ ＦＣＳ添加、ｖ／ｖ）において増殖させて、加湿した５％ ＣＯ_２雰囲気において３７℃で維持した。内部移行試験のために、実験の２４±２時間前にＬＮＣａＰ細胞を採取して、２４ウェルプレートに播いた（１ｍＬ中１．２５ｘ１０^５個の細胞／ウェル）。培養基の除去に続いて、細胞をＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，５００μＬ）で洗浄して、ＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，２００μＬ）中で平衡化させるために３７℃で１５分間放置した。各ウェルを遮断のためにＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％ ＢＳＡ添加、ｖ／ｖ，２５μＬ）又は２－（ホスホノメチル）－ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）溶液（ＰＢＳ中１００μＭ，２５μＬ）のいずれかで処理した。その後で、^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド（ＰＢＳ中５ｎＭ，２５μＬ）を加えて、この細胞を３７℃で１時間インキュベートした。この実験は、２４ウェルプレートを氷上に３分間置くこととアッセイ培地の除去によって止めた。各ウェルをＨＢＳＳ（４℃，２５０μＬ）で濯いで、その画分を先のアッセイ培地と合わせて、非結合放射性リガンドの量とした。表面結合活性の除去のために、ＬＮＣａＰ細胞をＰＭＰＡ溶液（ＰＢＳ中１０μＭ，４℃，２５０μＬ）とともに５分間インキュベートして、ＰＢＳ（２５０μＬ，４℃）で再び濯いだ。ＬＮＣａＰ細胞を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５０μＬ）と少なくとも１０分間インキュベートして、後続の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）での洗浄工程の画分と合わせることによって、内部移行した活性を決定した。それぞれの実験（対照と遮断）は、同一３検体で実施した。最後に、この上清、表面結合画分、及び溶解液について、活性をガンマカウンターで測定した。いずれの内部移行試験にも、同様に実施される、参照化合物ＸＩＩ（１％ ＢＳＡ添加ＨＢＳＳ中２ｎＭ，ｖ／ｖ）を使用する参照試験が付随した。データを非特異的な内部移行について補正して、放射性ヨウ素化参照化合物について観測される特異的内部移行へ正規化した。

【0299】

１．５．３ ｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数
ｎ－オクタノール（５００μＬ）とＰＢＳ（５００μＬ，ｐＨ＝７．４）を含有する試験管の中へ概ね０．５ＭＢｑの^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドを加えた。この２相混合物を室温で３分間激しく振り混ぜた後で、この試験管を９，０００ｒｐｍで５分間遠心分離させて、定量的な相分離を達成した。最後に、各層の１５０μＬをピペットで取り出して、ガンマカウンターを使用して活性を測定した。この実験を少なくとも５回繰り返した後で、以下の式に従って、ｎ－オクタノール－ＰＢＳ分配係数のｌｏｇＤ_７．４を計算した：

【0300】

【化66】

【0301】

１．５．４ ＨＳＡへの結合
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への結合の決定のために、Chiralpak HSA カラム（５０ｘ３ｍｍ，５μｍ，Ｈ１３Ｈ－２４３３）を０．５ｍＬ／分の一定流速で使用した。５０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝７）（溶媒Ｃ）とイソプロパノール（溶媒Ｄ）からなる移動相を各実験について用時調製して、１回のみ使用した。参照物質（表１）並びに分析されるＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドを溶媒Ｃ／溶媒Ｄの混合物（１：１，ｖ／ｖ，０．５ｍｇ／ｍＬ）に溶かして、ＨＳＡカラム（０～３分：１００％ Ｃ，３～２０分：Ｃ中２０％ Ｄ，λ＝２５４ｎｍ）より溶出させた。このカラムを室温に保って、捕捉時間を低下させるシグナルの検出後に各試行を止めた。９種の参照物質は、１３％～９９％のＨＳＡ結合範囲を示すので、連続的に注入して、ソフトウェアの OriginPro 2018b（図面１）を用いてＳ字状（シグモイド）の較正曲線を確定した。

【0302】

表１．Chiralpak HSA カラムの較正に使用した参照物質と、例示的に実施した実験に対応する保持時間：ｔ_Ｒ、それぞれのＨＳＡ結合の文献値（K. Yamazaki, M. Kanaoka, Journal of pharmaceutical sciences 2004, 93, 1480-1494）、及びＨＳＡ結合文献値の対数Ｋ。

【0303】

【表1】

【0304】

図面１は、「参照物質のＨＳＡ結合文献値の対数Ｋ」対「Chiralpak HSA カラムでの保持時間の各対数」の例示のＳ字状プロットを示す。
１．６ 生体内（in vivo）評価
いずれの動物実験も、ドイツにおける一般的な動物福祉規制と実験動物の管理及び使用についての研究施設ガイドラインに従って行った。腫瘍異種移植片を定着させるために、ＬＮＣａＰ細胞（概ね１０^７個）をＤＭＥＭ－Ｆ１２／Ｍａｔｒｉｇｅｌの混合物（２００μＬ，１：１，ｖ／ｖ）に再懸濁させて、６～８週齢のＣＢ－１７ ＳＣＩＤ雄性マウスの右肩に皮下接種した。腫瘍体積が直径４～７ｍｍに達したとき（接種後概ね３～４週）に動物を実験に使用した。

【0305】

１．６．１ 生体内分布試験
生体内分布試験では、イソフルラン麻酔したＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ－１７ ＳＣＩＤ雄性マウスに尾静脈より概ね１～４ＭＢｑ（０．２ナノモル）の^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドを注射して、注射後１時間で犠牲にした（ｎ＝４～５）。選択した臓器、組織、及び体液（血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、内容物無しの胃、内容物有りの腸、腎臓、副腎、筋肉、骨、腫瘍、唾液腺、及び尾）を取り出し、秤量して、ガンマカウンターを使用して活性を測定した。

【0306】

１．６．２ 小動物のμＰＥＴ／ＣＴイメージング
μＰＥＴ／ＣＴイメージング試験では、イソフルラン麻酔下のＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ－１７ ＳＣＩＤ雄性マウスに尾静脈より概ね６ＭＢｑ（０．２ナノモル）の^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドを注射した。注射の１時間後に、ＶＥＣＴｏｒ^４ＣＴスキャナー（MILabs B. V.，ユトレヒト、オランダ）にて１５分の捕捉時間で静止画像を記録して、ソフトウェア PMOD 4.0（PMOD Technologies LLC，チューリッヒ、スイス）を使用して再構成した。

【0307】

２．合成プロトコール
２．１ ＳｉＦＡ－ビルディングブロックの合成
ＳｉＦＡ－ビルディングブロックの合成は、既報のプロトコールに従って、わずかな変更を加えて行った（スキーム１）。化合物ＩＶをもたらす最終反応は、各アルコールＩＩＩの直接酸化によって達成した。報告された分光分析データは、文献と一致している（L. Iovkova, B. Wangler, E. Schirrmacher, R. Schirrmacher, G. Quandt, G. Boening, M. Schurmann, K. Jurkschat, Chemistry-A European Journal 2009, 15, 2140-2147；D. P. Smith, J. Anderson, J. Plante, A. E. Ashcroft, S. E. Radford, A. J. Wilson, M. J. Parker, Chemical Communications 2008, 5728-5730）。

【0308】

【化67】

【0309】

スキーム１． ４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）の合成：ａ）イミダゾール、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、（ＤＣＭ）；ｂ）ペンタン中１．７Ｍ ｔＢｕＬｉ，ジｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシラン、（ＴＨＦ）；ｃ）３７％ ．ＨＣｌ水溶液、（ＭｅＯＨ）；ｄ）１Ｍ ＫＭｎＯ_４水溶液、１．２５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液、（ＤＣＭ）。

【0310】

２．１．１ 合成実施例１：（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｉ）

【0311】

【化68】

【0312】

４－ブロモベンジルアルコール（４．６８ｇ，２５．０ミリモル、１．０当量）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，７０ｍＬ）溶液へイミダゾール（２．０４ｇ，３０．０ミリモル、１．２当量）と塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（４．５２ｇ，３０．０ミリモル、１．２当量）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて氷冷水（２５０ｍＬ）中へ注いで、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ，５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル（ＰＥ）中５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ｖ／ｖ）によって精製して、Ｉ（７．２７ｇ，２４．１ミリモル、９６％）を無色のオイルとして得た。

【0313】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ、Ａ中５０～１００％ Ｂ、１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１４．０分；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ（ＰＥ中５％ ＥｔＯＡｃ，ｖ／ｖ）＝０．８７［ＵＶ］；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 m. i.（モノアイソトピック）質量（Ｃ_１３Ｈ_２１ＢｒＯＳｉ）：３００．１，ｍ／ｚ 実測値：不検出。

【0314】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 0.11 (s, 6H, C7-H₃, C8-H₃), 0.96 (s, 9H, C10-H₃, C11-H₃, C12-H₃), 4.77 (s, 2H, C1-H₂), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H, C3-H, C4-H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H, C5-H, C6-H)。

【0315】

２．１．２ 合成実施例２：ジｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－フルオロシラン（ＩＩ）

【0316】

【化69】

【0317】

（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｉ）（２．００ｇ，６．６４ミリモル、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）のペンタン溶液（９．３７ｍＬ，１．７ｍ，１５．９ミリモル、２．４当量）を－７８℃で加えた。生じる黄色の反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後で、ジｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシラン（１．４３ｇ，１．６０ｍＬ，７．９７ミリモル、１．２当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の撹拌溶液へ－７８℃で滴下した。引き続き、この混合物をそのまま室温まで１８時間にわたり温めて、飽和ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で加水分解して、Ｅｔ_２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、ＩＩ（２．７７ｇ）を薄黄色のオイルとして得た。この生成物は、さらに精製せずに次の反応工程に使用した。

【0318】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中８０～１００％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１６．９分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_２１Ｈ_３９ＦＯＳｉ_２）：３８２．３，ｍ／ｚ 実測値：不検出。

【0319】

２．１．３ 合成実施例３：（４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）フェニル）メタノール（ＩＩＩ）

【0320】

【化70】

【0321】

ジｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）フルオロシラン（ＩＩ）（１．８８ｇ，４．９２ミリモル、１．０当量）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液へ触媒量の３７％ ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌して、その後真空で濃縮した。引き続き、この残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄してＥｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、ＩＩＩ（１．９６ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。この生成物は、さらに精製せずに次の反応工程に使用した。

【0322】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中５０～１００％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．３分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_１５Ｈ_２５ＦＯＳｉ）：２６８．２，ｍ／ｚ 実測値：不検出。

【0323】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 1.06 (d, 18H, J = 1.2 Hz, C8-H₃, C9-H₃, C10-H₃, C12-H₃, C13-H₃, C14-H₃), 4.71 (s, 2H, C1-H₂), 7.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz, C5-H, C6-H), 7.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz, C3-H, C4-H)。

【0324】

２．１．４ 合成実施例４：４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）

【0325】

【化71】

【0326】

１Ｍ ＫＭｎＯ_４水溶液（３７ｍＬ，３６．７ミリモル、１．５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ，６５ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ，９ｍＬ）、及び１．２５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（６５ｍＬ，８１．５ミリモル、３．３当量）の混合物に（４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）フェニル）メタノール（ＩＩＩ）（６．６１ｇ，２４．６ミリモル、１．０当量）を溶かした。この反応混合物を室温で４５分間撹拌してからそれを０℃へ冷やした後で、過剰のＫＭｎＯ_４（７．７８ｇ，４９．２ミリモル、２．０当量）を加えて、この混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。引き続き、この反応を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。沈殿したＭｎＯ_２を３７％ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で溶かして、生じる溶液をＥｔ_２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して白色の固形物を得て、これをＥｔ_２Ｏ／ｎ－ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）からの再結晶によって精製して、ＩＶ（２．５７ｇ，９．１０ミリモル、３７％）を得た。

【0327】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中５０～１００％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝８．５分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_１５Ｈ_２３ＦＯ_２Ｓｉ）：２８２．２，ｍ／ｚ 実測値：不検出。

【0328】

２．２ ＰＳＭＡ－結合モチーフの合成
既報の類似化合物の合成プロトコール（スキーム２）（M. Weineisen, J. Simecek, M. Schottelius, M. Schwaiger, H. J. Wester, EJNMMI research 2014, 4, 63）に従って、ＰＳＭＡ－結合モチーフ：ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）を入手した。

【0329】

【化72】

【0330】

スキーム２．ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）の合成：ａ）ＣＤＩ，ＤＭＡＰ，ＴＥＡ，（ＤＣＭ）；ｂ）Ｈ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ，ＴＥＡ，（ＤＣＥ）；ｃ）１０％ Ｐｄ／Ｃ，（ＥｔＯＨ）。

【0331】

２．２．１ 合成実施例５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタン二酸（Ｓ）－ジｔｅｒｔ－ブチル（Ｖ）

【0332】

【化73】

【0333】

アルゴン雰囲気下に、Ｈ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（２．９１ｇ，１１．２ミリモル、１．０当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，５４．７ｍｇ，０．４５０ミリモル、０．０４当量）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（ＴＥＡ，３．９０ｍＬ，２８．０ミリモル、２．５当量）を室温で滴下すると、白色の沈殿が生成した。この懸濁液を０℃へ冷やして、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，２．００ｇ，１２．３ミリモル、１．１当量）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の氷冷溶液へ滴下した。生じる無色の溶液を室温で一晩撹拌した後で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えて、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で抽出した。最後にこの有機画分を真空で濃縮して、Ｖ（４．０５ｇ）を黄色がかったゲルの形態で得た。この生成物は、さらに精製せずに次の反応工程に使用した。

【0334】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１４．５分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５）：３５３．２，ｍ／ｚ 実測値：３７６．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0335】

２．２．２ 合成実施例６：ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ（ＶＩ）

【0336】

【化74】

【0337】

２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタン二酸（Ｓ）－ジｔｅｒｔ－ブチル（Ｖ）（２．７３ｇ，７．７３ミリモル、１．０当量）及びＨ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（２．５５ｇ，７．７３ミリモル、１．０当量）の１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ，２５ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、その後ＴＥＡ（２．１６ｍＬ，１５．５ミリモル、２．０当量）を滴下して処理した。この反応混合物を初めに０℃で１時間、次いで室温で５時間撹拌して、最後に４０℃で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮した後で、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ－ヘキサン中４０→５０％ ＥｔＯＡｃ，ｖ／ｖ）によって精製して、ＶＩ（３．８９ｇ，６．７２ミリモル、８７％）を黄色がかった粘稠なオイルとして得た。

【0338】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１７．４分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_３０Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_９）：５７８．３，ｍ／ｚ 実測値：４１１．３［Ｍ－３ｔＢｕ＋Ｈ］^＋，４６７．３［Ｍ－２ｔＢｕ＋Ｈ］^＋，５２３．３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋，６０１．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0339】

２．２．３ 合成実施例７：ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）

【0340】

【化75】

【0341】

ベンジル－（Ｂｎ）脱保護化のために、ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ（ＶＩ）（３．８９ｇ，６．７３ ミリモル、１．０当量）を無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶かして、１０％パラジウム担持カーボン（３９０ｍｇ，０．６７３ミリモル、０．１当量、ｗ／ｗ）で処理した。この反応混合物水素雰囲気下に室温で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して真空で濃縮して、ＶＩＩ（３．００ｇ，６．１４ミリモル、９１％）を無色の吸湿性固形物として得た。

【0342】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．３分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_２３Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_９）：４８８．３，ｍ／ｚ 実測値：３２１．２［Ｍ－３ｔＢｕ＋Ｈ］^＋，４８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，５１１．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0343】

２．３ 合成実施例８：参照化合物前駆体Ｘの合成
参照化合物前駆体：ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（ｐ－ＳｎＢｕ_３－ＢＡ）－ＯｔＢｕ（Ｘ）は、既報の手順（スキーム３）（M. Weineisen, J. Simecek, M. Schottelius, M. Schwaiger, H.-J. Wester, EJNMMI research 2014, 4, 63）に従って、３つの反応工程で合成した。

【0344】

【化76】

【0345】

スキーム３．参照化合物前駆体Ｘの合成：ａ）Ｈ－ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ，ＴＥＡ，（ＤＣＥ）；ｂ）１０％ Ｐｄ／Ｃ，（ＥｔＯＨ）；ｃ）４－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）安息香酸Ｎ－スクシンイミジル、ＴＥＡ，（ＤＣＭ）。

【0346】

ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ（ＶＩＩＩ）

【0347】

【化77】

【0348】

２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタン二酸（Ｓ）－ジｔｅｒｔ－ブチル（Ｖ）（３．５７ｇ，１０．１ミリモル、１．０当量）のＤＣＥ（４５ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、ＴＥＡ（２．８２ｍＬ，２０．２ミリモル、２．０当量）並びにＨ－ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（４．１４ｇ，１１．１ミリモル、１．１当量）を撹拌下に加えた。この反応混合物を４０℃まで一晩加熱し、引き続き水（４５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（４５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ－ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃ，ｖ／ｖ）によって精製して、ＶＩＩＩ（５．０４ｇ，８．１１ミリモル、８０％）を無色のオイルとして得た。

【0349】

ＴＬＣ：Ｒ_ｆ（ｎ－ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ，ｖ／ｖ）＝０．４５［ＫＭｎＯ_４］。
ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（ＩＸ）

【0350】

【化78】

【0351】

ベンジルオキシカルボニル－（Ｃｂｚ）脱保護化のために、ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ（ＶＩＩＩ）（６．０３ｇ，９．７１ミリモル、１．０当量）を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かして、１０％パラジウム担持カーボン（６００ｍｇ，１．００ミリモル、０．１当量、ｗ／ｗ）で処理した。この反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して真空で濃縮して、ＩＸ（４．３３ｇ，８．８８ミリモル、９１％）を無色のワックス状固形物として得た。

【0352】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１２．６分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_２４Ｈ_４５ＦＮ_３Ｏ_７）：４８７．３，ｍ／ｚ 実測値：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，５１０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0353】

ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（ｐ－ＳｎＢｕ_３－ＢＡ）－ＯｔＢｕ（Ｘ）

【0354】

【化79】

【0355】

ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（ＩＸ）（８６．４ｍｇ，０．１７７ミリモル、１．２当量）と４－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）安息香酸Ｎ－スクシンイミジル（７５．０ｍｇ，０．１４８ミリモル、１．０当量）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（９２．６μＬ，０．６６４リモル、４．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、引き続き水（５０ｍＬ）で洗浄した。最後に、分離した有機相を真空で濃縮して、参照化合物前駆体Ｘ（１１８．６ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。この粗生成物をさらに精製せずに^１２５Ｉ－標識化反応に使用した。

【0356】

ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_４３Ｈ_７５Ｎ_３Ｏ_８Ｓｎ）：８８１．５，ｍ／ｚ 実測値：８８２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋，１７６４．５［２Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0357】

２．４ 合成実施例９：ｔＢｕＯ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｄ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＸＶ）の合成
薬物動態修飾因子ＸＶは、ＰＳＭＡ－結合モチーフ：ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）と同様に合成した（スキーム４）。

【0358】

【化80】

【0359】

スキーム４．ｔＢｕＯ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｄ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＸＶ）の合成：ａ）ＣＤＩ，ＤＭＡＰ，ＴＥＡ，（ＤＣＭ）；ｂ）Ｈ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ，ＴＥＡ，（ＤＣＥ）；ｃ）１０％ Ｐｄ／Ｃ，（ＥｔＯＨ）。

【0360】

【化81】

【0361】

Ｈ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌを出発材料として、第一の反応工程において２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタン二酸（Ｒ）－ジｔｅｒｔ－ブチル（ＸＩＩＩ）（１．４８ｇ，４．１９ミリモル、９１％）を合成し、Ｈ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌとカップリングさせて、第二の変換でｔＢｕＯ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯｔＢｕ（ＸＩＶ）（２．０５ｇ，３．５４ミリモル、８４％）を得て、最後にＢｎ－脱保護化して、薬物動態修飾因子ＸＶ（１．４２ｇ，２．９１ミリモル、８２％）を無色の吸湿性固形物として得た。

【0362】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１２．０分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_２３Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_９）：４８８．３，ｍ／ｚ 実測値：４８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0363】

２．５ 合成実施例１０：３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）の合成
トリメシン酸の２部分のｔＢｕ－保護化（スキーム５）によって、３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）を合成した。

【0364】

【化82】

【0365】

スキーム５．３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）の合成：ａ）ＣＤＩ，ｔＢｕＯＨ，ＤＢＵ，（ＤＭＦ）。

【0366】

【化83】

【0367】

トリメシン酸（５００ｍｇ，２．３８ ミリモル、１．０当量）とＣＤＩ（７６９ｍｇ，４．７６ミリモル、２．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かして、この溶液を４０℃で１時間撹拌した。その後、ｔＢｕＯＨ（６６７μＬ，７．１４リモル、３．０当量）と１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク－７－エン（ＤＢＵ，７０７μＬ，４．７６ミリモル、２．０当量）を加えて、この反応混合物を４０℃でさらに２４時間撹拌した後で、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）（３１０ｍｇ，０．９６２ミリモル、４０％）を無色の固形物として入手した。

【0368】

フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ^ＴＭ ＳＮＡＰ ＫＰＣ１８－ＨＳカラム、１２ｇ，９３Ａ（オングストローム），３８２ｍ^２／ｇ，Ａ中３０～８０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１５．５分；ＭＳ（ＥＳＩ，ネガティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_１７Ｈ_２２Ｏ_６）：３２２．１，ｍ／ｚ 実測値：３２０．９［Ｍ－Ｈ］^－。

【0369】

２．６ ＳＰＰＳについての一般的な合成手順
ＧＳＰ１ 樹脂ローディング
２－ＣＴＣ－樹脂（１．０量、１．６０ミリモル／ｇ）をシリンジ中へ移して、溶解したフルオレニルメチルオキシカルボニル－（Ｆｍｏｃ）保護化アミノ酸又はＦｍｏｃ－保護化カルボキシ担持化合物（１．５当量）をＤＭＦ（樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，１．３当量）とともに含有する溶液で膨潤させた。この混合物を室温で５分間振り混ぜてから、ＤＩＰＥＡ（２．６当量）を再び加えた。このシリンジ内容物を室温でさらに９０分間振り混ぜた。次いで、ＭｅＯＨ（樹脂１ｇにつき１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１５分間振り混ぜることによって、２－ＣＴＣ樹脂上の未反応基をキャッピングした。最後に、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）、ＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で連続的に洗浄して、真空で乾燥させた。樹脂ローディングは、以下の式に従って計算した（等式１）。

【0370】

【化84】

【0371】

等式１．樹脂ローディングの計算
ＧＳＰ２ 樹脂上でのＦｍｏｃ－脱保護化
カップリング反応に先立って、この樹脂をＤＭＦ（ｖ／ｖ，樹脂１ｇにつき１５ｍＬ）中２０％ ピペリジン（Ｐｉｐ）の溶液で２回（それぞれ室温で５分間と１５分間）処理することによって、アミン官能基をＦｍｏｃ－脱保護化した。１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘクス－１－イリデン）エチル－（Ｄｄｅ）保護基を含有する化合物では、この処理を室温で５分間、２回実施した。引き続き、この樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき７ｘ１５ｍＬ）で徹底的に洗浄した。

【0372】

ＧＳＰ３ 樹脂上でのアミド結合形成
ａ）アミノ酸／カルボキシ担持化合物のカップリング反応
アミノ酸又はカルボキシ－担持化合物（１．５～３．０当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ，１．５～３．０当量）、及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ，１．５～３．０当量）をＤＭＦ（樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）に溶かして、ｓｙｍ－コリジン（４．５～９．０当量）を加えた。１０分後、膨潤した樹脂を含有するシリンジ中へこの混合物を移して、室温で１．５時間振り混ぜた。最後に、この樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）並びにＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。

【0373】

ｂ）無水コハク酸カップリング反応
無水コハク酸（７．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７．０当量）のＤＭＦ（樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）溶液を、膨潤した樹脂を含有するシリンジ中へ移して、室温で１２時間振り混ぜた。その後この樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）並びにＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。

【0374】

ｃ）ＳｉＦＡ－カップリング反応
４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、及びＴＢＴＵ（２．０当量）をＤＭＦ（樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）に溶かして、ｓｙｍ－コリジン（６．０当量）を加えた。１０分後、膨潤した樹脂を含有するシリンジ中へこの混合物を移して、室温で２時間振り混ぜた。引き続き、この樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）並びにＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。

【0375】

ＧＳＰ４ 樹脂上でのＤｄｅ－脱保護化
（ａ）Ｆｍｏｃ－保護基の非存在時でのＤｄｅ－脱保護化
Ｆｍｏｃ－保護基の非存在時には、ＤＭＦ（ｖ／ｖ，樹脂１ｇにつき１５ｍＬ）中２％ヒドラジン一水和物の溶液で該樹脂を室温で２０分間処理することによってＤｄｅ－脱保護化を行った。最後に、この樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき７ｘ１５ｍＬ）並びにＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で徹底的に洗浄した。

【0376】

（ｂ）Ｆｍｏｃ－保護基の存在時での選択的Ｄｄｅ－脱保護化
Ｆｍｏｃ－保護基の存在時には、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及びＤＭＦの混合物（５：１，ｖ／ｖ，樹脂１ｇにつき１５ｍＬ）中のイミダゾール（９０当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１２０当量）の溶液で該樹脂を室温で１．５時間、２回処理することによってＤｄｅ－脱保護化を実施した。最後にこの樹脂を濾過して、ＤＭＦ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）並びにＤＣＭ（樹脂１ｇにつき３ｘ１５ｍＬ）で徹底的に洗浄した。

【0377】

ＧＳＰ５ 樹脂からの切断と最終の脱保護化
酸に不安定な保護基が付いた、樹脂に結合した化合物をＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／水（９５：２．５：２．５，ｖ／ｖ／ｖ，樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）の溶液で、室温で１時間、２回処理して、引き続き切断カクテル（樹脂１ｇにつき１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、窒素流を使用して、合わせた酸性画分を濃縮した。生じる残渣を水性ｔＢｕＯＨに取り、凍結乾燥させて、必要とされるならば、適正な溶媒中での溶解によって、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ精製のために調製した。

【0378】

２．７ 合成実施例１１：ＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）の合成
ＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）は、ＳＰＰＳより入手した（スキーム６）

【0379】

【化85】

【0380】

スキーム６．ＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）の合成：ａ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｂ）４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）、ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｃ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0381】

【化86】

【0382】

２－ＣＴＣ－樹脂にＦｍｏｃ－ｄ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨをロードした（ＧＳＰ１）。引き続きこのアミノ酸をＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）とカップリングした（ＧＳＰ３ｃ）。最後にこの化合物をｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、粗製のＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）（１２６ｍｇ，０．３１６ミリモル、定量的）を無色のオイルとして得た。

【0383】

分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～９０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１３．０分；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_１９Ｈ_２８ＦＮＯ_５Ｓｉ）：３９７．２，ｍ／ｚ 実測値：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0384】

２．８ 新規ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの合成
２．８．１ 合成実施例１２：樹脂に結合したＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド前駆体ＸＩ

【0385】

【化87】

【0386】

スキーム７．樹脂に結合したＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド前駆体ＸＩの合成：ａ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｂ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｃ）ＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物；ｄ）無水コハク酸、ＤＩＰＥＡ，（ＤＭＦ）；ｅ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｆ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｇ）イミダゾール、塩酸ヒドロキシルアミン、（ＤＭＦ／ＮＭＰ）；ｈ）４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）、ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，（ＤＭＦ）。

【0387】

新規ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの合成用の樹脂に結合した前駆体ＸＩは、ＳＰＰＳより入手した（スキーム７）。故に、２－ＣＴＣ－樹脂にＦｍｏｃ－ｄ－Ｏｒｎ（Ｄｄｅ）－ＯＨをロードした（ＧＳＰ１）。引き続き、このアミノ酸をＦｍｏｃ－脱保護化（ＧＳＰ２）して、ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｄｄｅ－保護基を切断した（ＧＳＰ４ａ）後で、生じるＮ^δ－アミンを無水コハク酸とカップリングした（ＧＳＰ３ｂ）。次いで、無水物の開放より生じるカルボキシル官能基とＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕをカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、Ｆｍｏｃ－保護基を切断した（ＧＳＰ２）。樹脂に結合したペプチドをＦｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨでさらに伸長して（ＧＳＰ３ａ）、Ｄｄｅ－脱保護化した（ＧＳＰ４ｂ）。最後に、生じるＮ^β－アミンを４－（ジｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＩＶ）とカップリングして（ＧＳＰ３ｃ）、樹脂に結合したペプチドをＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド前駆体ＸＩを得た。

【0388】

【化88】

【0389】

２．８．２ 実施例１ａ～実施例１ｋ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド：０１ａ～０１ｋ

【0390】

【化89】

【0391】

スキーム８．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド：０１ａ～０１ｋの合成：ａ_１）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_２）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_３）Ｆｍｏｃ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_４）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_５）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_６）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_７）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_８）Ｆｍｏｃ－ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_９）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_１０）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_１１）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｄ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0392】

ＳＰＰＳについての一般手順（スキーム８）に従って、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０１ａ～０１ｋを合成した。簡潔に言えば、樹脂に結合したペプチドＸＩをそれぞれのＦｍｏｃ－保護化アミノ酸とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｆｍｏｃ－保護基の切断（ＧＳＰ２）後、生じるＮ^α－アミンをｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。最後に、このリガンドを酸に不安定な保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０１ａ～０１ｋを無色の固形物として得た。

【0393】

【化90】

【0394】

理解されるように、Ｒ＝Ｄ－Ａｓｐ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｌ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｌ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｔｈｒ、及びＤ－Ｐｈｅは、化合物０１ａ～化合物０１ｋの式においてＲ基を担うアミノ酸ユニット：－（ＣＯ）－ＣＨ（Ｒ）－ＮＨ－が、Ｄ－Ａｓｐ（実施例０１ａ）、Ｄ－Ｇｌｕ（実施例０１ｂ）、Ｌ－Ｇｌｕ（実施例０１ｃ）、Ｄ－Ｃｉｔ（実施例０１ｄ）、Ｄ－Ｄａｐ（実施例０１ｅ）、Ｄ－Ｏｒｎ（実施例０１ｆ）、Ｄ－Ｌｙｓ（実施例０１ｇ）、Ｌ－Ｌｙｓ（実施例０１ｈ）、Ｇｌｙ（実施例０１ｉ）、Ｄ－Ｔｈｒ（実施例０１ｊ）、及びＤ－Ｐｈｅ（実施例０１ｋ）にそれぞれ由来することを示す。

【0395】

０１ａ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．４分；収量：６．４０ｍｇ（４．４７マイクロモル、３６％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．２分；純度：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５９Ｈ_８８ＦＮ_１１Ｏ_２７Ｓｉ）：１４２９．６，ｍ／ｚ 実測値：７１６．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４３０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0396】

０１ｂ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．６分；収量：４．７０ｍｇ（３．２５マイクロモル、４０％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．５分；純度：９５％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６０Ｈ_９０ＦＮ_１１Ｏ_２７Ｓｉ）：１４４３．６，ｍ／ｚ 実測値：７２３．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４４５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

０１ｃ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．０分；収量：４．３４ｍｇ（３．００マイクロモル、４９％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．４分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６０Ｈ_９０ＦＮ_１１Ｏ_２７Ｓｉ）：１４４３．６，ｍ／ｚ 実測値：７２３．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４４４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0398】

０１ｄ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝８．２分；収量：４．０１ｍｇ（２．７２マイクロモル、５６％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．０分；純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９４ＦＮ_１３Ｏ_２６Ｓｉ）：１４７１．６，ｍ／ｚ 実測値：７３７．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0399】

０１ｆ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝６．４分；収量：３．８２ｍｇ（２．４７マイクロモル、５９％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．８分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６０Ｈ_９３ＦＮ_１２Ｏ_２５Ｓｉ）：１４２８．６，ｍ／ｚ 実測値：７１５．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４２９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

０１ｇ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶＩ，Ａ中４０～７０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝６．３分；収量：７．９６ｍｇ（５．１１マイクロモル、４９％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．９分；純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９５ＦＮ_１２Ｏ_２５Ｓｉ）：１４４２．６，ｍ／ｚ 実測値：７２２．５．０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４４３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0401】

０１ｈ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶＩＩＩ，Ａ中３５～４０％ Ｂ，２０分、λ２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．７分；収量：４．９６ｍｇ（３．１８マイクロモル、３７％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．１分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９５ＦＮ_１２Ｏ_２５Ｓｉ）：１４４２．６，ｍ／ｚ 実測値：７２２．８［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４４３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0402】

０１ｉ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．５分；収量：７．４６ｍｇ（５．４４マイクロモル、５０％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．１分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５７Ｈ_８６ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１３７１．６，ｍ／ｚ 実測値：６８７．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３７３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0403】

０１ｊ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３５～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１３．９分；収量：５．５６ｍｇ（３．９３マイクロモル、３６％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．０分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５９Ｈ_９０ＦＮ_１１Ｏ_２６Ｓｉ）：１４１５．６，ｍ／ｚ 実測値：７０９．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0404】

０１ｋ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中４０～６０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．２分；収量：７．０６ｍｇ（４．８３マイクロモル、４７％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１２．５分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６４Ｈ_９２ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１４６１．６，ｍ／ｚ 実測値：７３２．５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

２．８．３ 実施例２ａ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ａ

【0406】

【化91】

【0407】

スキーム９．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ａの合成：ａ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）イミダゾール、塩酸ヒドロキシルアミン、（ＤＭＦ／ＮＭＰ）；ｃ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｄ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水；ｅ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ。

【0408】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ａは、ＳＰＰＳについて言及した手順（スキーム９）に従って合成した。簡単に言えば、樹脂に結合したペプチドＸＩをＦｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨとカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｄｄｅ－保護基の切断（ＧＳＰ４ｂ）後、生じるＮ^β－アミンをｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。引き続き、このＦｍｏｃ－保護化リガンドをｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶ，Ａ中４０～７０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ，ｔ_Ｒ＝１１．７分）により精製した。最後に、入手したペプチドをＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより再び精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ａを無色の固形物として得た。

【0409】

【化92】

【0410】

０２ａ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３５～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．６分；収量：３．４８ｍｇ（２．３０マイクロモル、２１％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．４分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５８Ｈ_８９ＦＮ_１２Ｏ_２５Ｓｉ）：１４００．６，ｍ／ｚ 実測値：７０１．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0411】

２．８．４：実施例２ｂと実施例２ｃ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド：０２ｂ～０２ｃ

【0412】

【化93】

【0413】

スキーム１０．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド：０２ｂ～０２ｃの合成：ａ_１）Ｆｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_２）Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｄ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0414】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０２ｂ～０２ｃは、ＳＰＰＳについて言及した手順（スキームＸ）に従って合成した。簡潔に言うと、樹脂に結合したペプチドＸＩをそれぞれのＦｍｏｃ－保護化アミノ酸とカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、そのペプチドを引き続きＦｍｏｃ－脱保護化した（ＧＳＰ２）。その後、生じるアミンをｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。最後に、リガンドをｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０２ｂ～０２ｃを無色の固形物として得た。

【0415】

【化94】

【0416】

０２ｂ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶＩＩ，Ａ中４０～５０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１７．０分；収量：３．８９ｍｇ（２．８１マイクロモル、２５％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．９分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５８Ｈ_８８ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１３８５．６，ｍ／ｚ 実測値：６９４．０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３８６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0417】

０２ｃ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶＩＩ，Ａ中４０～５０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１３．０分；収量：５．００ｍｇ（３．５０マイクロモル、２９％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．１分；純度：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９４ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１４２７．６，ｍ／ｚ 実測値：７１４．４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

２．８．５ 実施例２ｄ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｄ

【0419】

【化95】

【0420】

スキーム１１．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｄの合成：ａ）Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）ｔＢｕＯ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｄ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＸＶ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｄ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0421】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｄは、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｃと同様に合成した（スキーム１１）。簡潔に言えば、樹脂に結合したペプチドＸＩをＦｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨとカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｆｍｏｃ－保護基を切断した（ＧＳＰ２）後で、このアミンをｔＢｕＯ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｄ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＸＶ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。最後に、リガンドをｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｄを無色の固形物として得た。

【0422】

【化96】

【0423】

０２ｄ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中４５～５５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝５．４分；収量：１．２４ｍｇ（０．８６８マイクロモル、７％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．０分；純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９４ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１４２７．６，ｍ／ｚ 実測値：７１４．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４２７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

２．８．６ 実施例２ｅ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｅ

【0425】

【化97】

【0426】

スキーム１２．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｅの合成：ａ）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｄ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0427】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｅは、ＳＰＰＳについて言及した手順（スキーム１２）に従って合成した。簡潔に言うと、樹脂に結合したペプチドＸＩをＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの反復カップリングによって３個のグリシンユニットで伸長して（ＧＳＰ３ａ）、Ｆｍｏｃ－脱保護化（ＧＳＰ２）を続けた。その後、生じるアミンをｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、最後に、リガンドをｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０２ｅを無色の固形物として得た。

【0428】

【化98】

【0429】

０２ｅ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．８分；収量：２．１２ｍｇ（１．４３マイクロモル、１２％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．５分；純度：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６１Ｈ_９２ＦＮ_１３Ｏ_２７Ｓｉ）：１４８５．６，ｍ／ｚ 実測値：７４３．９［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0430】

２．８．７ 実施例３ａ～実施例３ｉ：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド：０３ａ～０３ｉ

【0431】

【化99】

【0432】

スキーム１３．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０３ａ～０３ｉの合成：ａ_１）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_２）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_３）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_４）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_５）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_６）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_７）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_８）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_９）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0433】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０３ａ～０３ｆは、ＳＰＰＳについての一般手順（スキーム１３）に従って合成した。簡潔に言えば、樹脂に結合したペプチドＸＩをそれぞれのＦｍｏｃ－保護化アミノ酸とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｆｍｏｃ－保護基の切断（ＧＳＰ２）後、生じるＮ^α－アミンをＦｍｏｃ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨとカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、このペプチドを再びＦｍｏｃ－脱保護化した（ＧＳＰ２）。この手順をもう１回繰り返した。最後に、リガンドを酸に不安定な保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの０３ａ～０３ｉは、無色の固形物として生じた。

【0434】

【化100】

【0435】

理解されるように、Ｒ＝Ｄ－Ａｓｐ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｔｈｒ、及びＤ－Ｐｈｅは、化合物０３ａ～０３ｉの式においてＲ基を担うアミノ酸ユニット：－（ＣＯ）－ＣＨ（Ｒ）－ＮＨ－が、Ｄ－Ａｓｐ（実施例０３ａ）、Ｄ－Ｇｌｕ（実施例０３ｂ）、Ｄ－Ｃｉｔ（実施例０３ｃ）、Ｄ－Ｄａｐ（実施例０３ｄ）、Ｄ－Ｏｒｎ（実施例０３ｅ）、Ｄ－Ｌｙｓ（実施例０３ｆ）、Ｇｌｙ（実施例０３ｇ）、Ｄ－Ｔｈｒ（実施例０３ｈ）、及びＤ－Ｐｈｅ（実施例０３ｉ）にそれぞれ由来することを示す。

【0436】

０３ａ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１３．６分；収量：５．０６ｍｇ（３．３７マイクロモル、２５％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．３分；純度：９６％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５８Ｈ_８８ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１３８５．６，ｍ／ｚ 実測値：６９４．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0437】

０３ｂ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．８分；収量：５．１０ｍｇ（３．３７マイクロモル、２５％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．４分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５９Ｈ_９０ＦＮ_１１Ｏ_２５Ｓｉ）：１３９９．６，ｍ／ｚ 実測値：７０１．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0438】

０３ｃ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．０分；収量：５．４０ｍｇ（３．５０マイクロモル、３１％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．０分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６０Ｈ_９４ＦＮ_１３Ｏ_２４Ｓｉ）：１４２７．６，ｍ／ｚ 実測値：７１５．２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４２８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0439】

０３ｄ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝５．４分；収量：４．６５ｍｇ（３．１６マイクロモル、４６％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．８分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５７Ｈ_８９ＦＮ_１２Ｏ_２３Ｓｉ）：１３５６．６，ｍ／ｚ 実測値：６７９．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0440】

０３ｅ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３５～４０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．２分；収量：４．５１ｍｇ（２．８０マイクロモル、２５％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．６分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５９Ｈ_９３ＦＮ_１２Ｏ_２３Ｓｉ）：１３８４．６，ｍ／ｚ 実測値：６９３．８［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３８６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0441】

０３ｆ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３５～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．５分；収量：７．４４ｍｇ（４．５７マイクロモル、４０％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．９分；純度：９５％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６０Ｈ_９５ＦＮ_１２Ｏ_２３Ｓｉ）：１３９８．６，ｍ／ｚ 実測値：７００．９［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４００．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0442】

０３ｇ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．５分；収量：２．５０ｍｇ（１．７３マイクロモル、１７％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．３分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５６Ｈ_８６ＦＮ_１１Ｏ_２３Ｓｉ）：１３２７．６，ｍ／ｚ 実測値：６６５．０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３２８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

０３ｈ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．５分；収量：４．３８ｍｇ（２．９５マイクロモル、２８％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．２分；純度：＞９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５８Ｈ_９０ＦＮ_１１Ｏ_２４Ｓｉ）：１３７１．６，ｍ／ｚ 実測値：６８７．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0444】

０３ｉ：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中４０～５０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１２．４分；収量：５．３５ｍｇ（３．４９マイクロモル、３１％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．３分；純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６３Ｈ_９２ＦＮ_１１Ｏ_２３Ｓｉ）：１４１７．６，ｍ／ｚ 実測値：７１０．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４１８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

２．８．８ 実施例４：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０４

【0446】

【化101】

【0447】

スキーム１４．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０４の合成：ａ_１）Ｂｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ａ_２）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0448】

ＳＰＰＳについての一般手順（スキーム１４）に従って、ペプチドベースの修飾因子０４付きのＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドを合成した。簡単に言えば、樹脂に結合したペプチドＸＩをＢｏｃ－ｄ－Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨとカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、このペプチドをＦｍｏｃ－脱保護化した（ＧＳＰ２）。その後、生じるＮ^β－アミンをＦｍｏｃ－ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨとカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、このペプチドを再びＦｍｏｃ－脱保護化した（ＧＳＰ２）。この手順をもう１回繰り返した。最後に、リガンドを酸に不安定な保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０４を無色の固形物として得た。

【0449】

【化102】

【0450】

０４：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３２～４０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１３．２分；収量：４．８７ｍｇ（３．０７マイクロモル、２７％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝９．８分；純度：９８％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_５７Ｈ_８９ＦＮ_１２Ｏ_２３Ｓｉ）：１３５６．６，ｍ／ｚ 実測値：６７９．５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１３５７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0451】

２．８．９ 実施例５：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０５

【0452】

【化103】

【0453】

スキーム１５．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０５の合成：ａ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｃ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0454】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０５は、ＳＰＰＳについての一般手順（スキーム１５）に従って合成した。簡潔に言うと、樹脂に結合したペプチドＸＩをＦｍｏｃ－ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨとカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、このペプチドをＦｍｏｃ－脱保護化した（ＧＳＰ２）。この手順をさらに２回繰り返した。最後に、リガンドを酸に不安定なｔ－Ｂｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０５を無色の固形物として得た。

【0455】

【化104】

【0456】

０５：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３５～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝８．３分；収量：７．５６ｍｇ（４．７３マイクロモル、３６％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．０分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_６２Ｈ_１０２ＦＮ_１７Ｏ_２２Ｓｉ）：１４８３．７，ｍ／ｚ 実測値：７４３．４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１４８６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0457】

２．８．１０ 実施例６：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０６

【0458】

【化105】

【0459】

スキーム１６．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０６の合成：ａ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｂ）ＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ），ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｃ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0460】

ＳＰＰＳについての一般的な合成手順（スキーム１６）に従って、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０６を合成した。簡潔に言うと、樹脂に結合したペプチドＸＶＩＩＩをＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、引き続きＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）とカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、二量体化したリガンドを樹脂上で得た。最後に、このペプチドを酸に不安定なｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０６を無色の固形物として得た。

【0461】

【化106】

【0462】

０６：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中３８～４５％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．６分；収量：３．４２ｍｇ（４．４７マイクロモル、１４％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１１．１分；純度：９７％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_７１Ｈ_１０８ＦＮ_１３Ｏ_３１Ｓｉ）：１６８５．７，ｍ／ｚ 実測値：８４４．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋，１６８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0463】

２．８．１１ 実施例７：ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０７

【0464】

【化107】

【0465】

スキーム１７．ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０７の合成：ａ）ＤＭＦ中２０％ Ｐｉｐ；ｂ）ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）、ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｃ）ＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物；ｄ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ｏｒｎ（Ｄｄｅ）－ＯＨ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｅ）３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）、ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｆ）Ｆｍｏｃ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯｔＢｕ，ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｇ）ＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）、ＨＯＡｔ，ＴＢＴＵ，ｓｙｍ－コリジン、（ＤＭＦ）；ｈ）９５％ ＴＦＡ／２．５％ ＴＩＰＳ／２．５％水。

【0466】

ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０７は、ＳＰＰＳについての一般的な合成手順（スキーム１７）に従って入手した。故に、２－ＣＴＣ－樹脂にＦｍｏｃ－ｄ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨをロードした（ＧＳＰ１）。引き続き、このアミノ酸をＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、ｔＢｕＯ－ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｕ－ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＶＩＩ）とカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｄｄｅ－保護基を切断した（ＧＳＰ４ａ）後で、生じるＮ^ε－アミンをＦｍｏｃ－ｄ－Ｏｒｎ（Ｄｄｅ）－ＯＨとカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。次いで、樹脂に結合したペプチドをＦｍｏｃ－脱保護化して（ＧＳＰ２）、３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）安息香酸（ＸＶＩ）で伸長した（ＧＳＰ３ａ）。引き続き、Ｄｄｅ－保護基を切断して（ＧＳＰ４ａ）、生じるＮ^δ－アミンをＦｍｏｃ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯｔＢｕとカップリングした（ＧＳＰ３ａ）。Ｆｍｏｃ－脱保護化（ＧＳＰ２）の後で、樹脂に結合したペプチドをＳｉＦＡ－ｄ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯＨ（ＸＶＩＩ）とカップリングして（ＧＳＰ３ａ）、二量体化したリガンドを樹脂上で得た。最後に、このペプチドを酸に不安定なｔＢｕ－保護基の除去下に樹脂より切断して（ＧＳＰ５）、分取用ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド０７を無色の固形物として得た。

【0467】

【化108】

【0468】

０７：分取用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＶ，Ａ中４０～５０％ Ｂ，２０分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝７．５分；収量：１０．５ｍｇ（４．９９マイクロモル、２５％）；分析用ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラムＩＩ，Ａ中１０～７０％ Ｂ，１５分、λ＝２２０ｎｍ）：ｔ_Ｒ＝１０．３分；純度：９９％；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブ）：ｍ／ｚ 計算 ｍ．ｉ．質量（Ｃ_８９Ｈ_１１８ＦＮ_１５Ｏ_４１Ｓｉ）：２０９９．７，ｍ／ｚ 実測値：１０５０．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0469】

３．結果
３．１ 放射性フッ素化
尿素ベース／ペプチドベースの修飾因子付きＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの放射性フッ素化のＲＣＹを下記に要約する（表２）。

【0470】

表２．尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付きＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの^１８Ｆ－標識化のＲＣＹ（３０ナノモル、開始活性としてのＱＭＡからの溶出活性を基準にした、精製後の最終活性に基づく）。データは、平均％±ＳＤとして表す。

【0471】

【表2-1】

【0472】

【表2-2】

【0473】

３．２ 親油性
表３．尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付き^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの決定されたｌｏｇＤ_７．４値。データは、平均％±ＳＤ（ｎ＝５）として表す。

【0474】

【表3-1】

【0475】

【表3-2】

【0476】

３．３ ＰＳＭＡへの結合親和性
表４．［^１２５Ｉ］ｌ－Ｇｌｕ－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（ｐ－Ｉ－ＢＡ）（ＸＩＩ）［ＩＣ_５０＝７．９±２．４ｎｍ］を基準とした、ＬＮＣａＰ細胞（１５０，０００個の細胞／ウェル）に対する、尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付き合成ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの決定された結合親和性（ＩＣ_５０）（ｃ＝０．２ｎＭ，１時間、４℃，ＨＢＳＳ，１％ ＢＳＡ添加）。データは、平均ｎＭ±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。

【0477】

【表4-1】

【0478】

【表4-2】

【0479】

３．４ 内部移行
表５．［^１２５Ｉ］ｌ－Ｇｌｕ－ｕ－ｌ－Ｌｙｓ（ｐ－Ｉ－ＢＡ）（ＸＩＩ）を基準（ｃ＝０．２ｎＭ，３７℃，ＤＭＥＭ／Ｆ－１２，５％ ＢＳＡ添加）とした、ＬＮＣａＰ細胞（１２５，０００個の細胞／ウェル）に対する、尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付き^１８Ｆ－標識化ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンド（ｃ＝０．５ｎＭ）の決定された１時間での内部移行活性（％）。データは、非特異的結合（１０μＭ ＰＭＰＡ）について補正して、平均％±ＳＤ（ｎ＝３）として表す。

【0480】

【表5-1】

【0481】

【表5-2】

【0482】

３．５ ＨＳＡへの結合
尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付きＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドの決定されたＨＳＡ結合値を下記に要約する（表６）。

【0483】

表６． 尿素ベース及びペプチドベースの修飾因子付き合成ＳｉＦＡ－ＰＳＭＡリガンドのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＨＳＡ カラム上での決定されたＨＳＡ結合値。

【0484】

【表6-1】

【0485】

【表6-2】

【0486】

３．６ 既知のＰＳＭＡ阻害剤の特性
以下の表７は、既知のＰＳＭＡ阻害剤の試験管内（in vitro）特性を要約する。
表７：立証されたＰＳＭＡ－標的指向阻害剤のＰＳＭＡ結合親和性（ＩＣ_５０）、内部移行（１時間後）、及びｌｏｇＰ_{（ｏ／ｗ）}の比較

【0487】

【表7】

【0488】

表７中の参考文献：

【0489】

【表8】

【0490】

３．７ 生体内分布と小動物のμＰＥＴ／ＣＴイメージング
ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａ、［^１８Ｆ］０１ｄ、［^１８Ｆ］０２ｃ、［^１８Ｆ］０３ｆ、［^１８Ｆ］０６、及び［^１８Ｆ］０７の決定された生体内分布プロフィール、並びにＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける、注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａの代表的なＰＥＴ／ＣＴ画像を図面２～図面８に要約する。

【0491】

図面２は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａの生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【0492】

図面３は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ｄの生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【0493】

図面４は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０１ａの代表的なＰＥＴ／ＣＴ－画像（体軸断面）（１５分の捕捉時間）と破線によって示した選択臓器のＲＯＩを示す。

【0494】

図面５は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０２ｃの生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【0495】

図面６は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０３ｆの生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【0496】

図面７は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０６の生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝４）として表す。

【0497】

図面８は、ＬＮＣａＰ担腫瘍ＣＢ１７－ＳＣＩＤマウスにおける注射後１時間での［^１８Ｆ］０７の生体内分布プロフィールを示す。データは、平均（％）ＩＤ／ｇ±ＳＤ（ｎ＝５）として表す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】