特許 7421573 エルデカルシトールを調製するための方法および中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-16

(45)【発行日】2024-01-24

(54)【発明の名称】エルデカルシトールを調製するための方法および中間体

(51)【国際特許分類】

   C07F 7/18 20060101AFI20240117BHJP

   C07C 43/196 20060101ALI20240117BHJP

   C07C 41/26 20060101ALI20240117BHJP

   C07C 69/675 20060101ALI20240117BHJP

【ＦＩ】

C07F7/18 G CSP

C07C43/196

C07C41/26

C07C69/675

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2021567023

(86)(22)【出願日】2020-05-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-15

(86)【国際出願番号】 EP2020063196

(87)【国際公開番号】W WO2020229470

(87)【国際公開日】2020-11-19

【審査請求日】2021-12-28

(31)【優先権主張番号】19382376.2

(32)【優先日】2019-05-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504389452

【氏名又は名称】ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ

【氏名又は名称原語表記】ＦＡＥＳ ＦＡＲＭＡ， Ｓ．Ａ．

【住所又は居所原語表記】Ａｕｔｏｎｏｍｉａ，１０ Ｅ－４８９４０ Ｌｅｉｏａ－Ｖｉｚｃａｙａ ＥＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100094640

【弁理士】

【氏名又は名称】紺野 昭男

(74)【代理人】

【識別番号】100103447

【弁理士】

【氏名又は名称】井波 実

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100180873

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 慶政

(72)【発明者】

【氏名】エルナンデス エレーロ、ゴンサロ

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア ドミンゲス、ネフタリ

(72)【発明者】

【氏名】スアレス コルテス、タチアナ マリア

(72)【発明者】

【氏名】ゴンサレス ガルシア、タニア

(72)【発明者】

【氏名】ゴメス パシオス、ヘネロサ

(72)【発明者】

【氏名】フォール ディオプ、ヤガマレ

(72)【発明者】

【氏名】サンターリャ ガルシア、ウゴ

(72)【発明者】

【氏名】ガリード フェルナンデス、ファティマ

【審査官】小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第９９／０４３６４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第９９／０４３６４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００９－０１３１５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０７８８１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０７２４５０４５（ＣＮ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３４４４２１（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｆ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルであり、
前記ヒドロキシル保護基は、下記基：
－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される。）；
－Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される。）；
－ＣＨ_２－ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される。）；
－ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される。）；および
－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される。）
から選択されるものである］
を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化2】

［式中、Ｒ^４は、Ｒ^１に対してオルトゴナルであるジオール保護基である］
の二重結合の酸化的開裂により、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化3】

を提供すること、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のアルデヒドのビニル化により、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化4】

を提供すること、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物のヒドロキシル基の保護により、式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物

【化5】

を提供すること、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物のジオール保護基の開裂により、式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化6】

を提供すること、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の、第一級ヒドロキシル基のホモログアルデヒドへの変換、および第二級ヒドロキシルの保護により、式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化7】

を提供すること、
および
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のＣｏｒｅｙ－Ｆｕｃｈｓ反応により、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること
を含む、方法。

【請求項2】

工程（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物をオゾンで処理すること、引き続き、生じたオゾニドを開裂させることによって行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程（ｂ）が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物

【化8】

［式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
それぞれのＲ’は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールから選択され、
それぞれのＲ’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と、塩基の存在下で、反応させることによって行われる、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項4】

工程（ｅ）が、第一級ヒドロキシル基のホモログニトリルへの変換、および場合により第二級ヒドロキシル基の保護により、式（ＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化9】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）を表し、
Ｒ^７は、水素およびヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）から選択され、ただし、Ｒ^７がヒドロキシル保護基である場合、それは、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を提供すること、および
式（ＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物のニトリル基の還元、および場合により第二級ヒドロキシル基の保護により、アルデヒド（ＶＩＩ）またはその溶媒和物を提供すること
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

工程（ｅ）が、式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の第一級ヒドロキシル基の脱離基への変換により、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化10】

［式中、Ｙは、脱離基である］
を提供すること、
前記脱離基のニトリルへの変換、前記ニトリル基の還元、および前記脱離基のニトリルへの変換の前または前記ニトリルの還元の前または前記ニトリル基の還元の後の、第二級ヒドロキシル基の保護により、アルデヒド（ＶＩＩ）またはその溶媒和物を提供すること
を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ニトリル基のアルデヒドへの還元が、金属水素化物の存在下で行われる、請求項４から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

工程（ｆ）が、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＰＰｈ_３の存在下で、ＣＢｒ_４で処理すること、引き続き、塩基で処理することを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物に変換することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

（ｇ）式（Ｉ）の化合物

【化11】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を、式（ＩＸ）の化合物または式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化12】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（Ｘ）の化合物または式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化13】

を提供すること、
（ｈ）式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（ｉ）式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の２位のヒドロキシル保護基の開裂により、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化14】

を提供すること、
（ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化15】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化16】

を提供すること、
（ｋ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のエステル基の還元により、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化17】

を提供すること、
および
（ｌ）式（ＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

（ｇ’）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物におけるＲ^３の開裂により、式（ＸＩＶ）の化合物

【化18】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）を表す］
を提供すること、
（ｈ’）式（ＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＸＩＩ）の化合物

【化19】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）から選択される］
と反応させて、式（ＸＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化20】

を提供すること、
（ｉ’）式（ＸＶ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＩＸ）の化合物または式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化21】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基（請求項１で定義したとおりである）から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化22】

を提供すること、
（ｊ’）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（ｋ’）式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物

【化23】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を、式（ＩＸ）の化合物または式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化24】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（Ｘ）の化合物または式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化25】

を提供すること、
（Ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（Ｃ）式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の２位のヒドロキシル保護基の開裂により、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化26】

を提供すること、
（Ｄ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化27】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化28】

を提供すること、
（Ｅ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のエステル基の還元により、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化29】

を提供すること、
および
（Ｆ）式（ＸＩＩＩ）の化合物または（ＸＸＩＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
を含み、
前記ヒドロキシル保護基は、下記基：
－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルコキシおよびハロゲンから選択される。）；
－Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＨ _２ －ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；および
－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）
から選択されるものである、方法。

【請求項12】

式（Ｉ’）の化合物

【化30】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択される基を表し、
Ｒ^３は、－ＳｉＲ ^８ _３ （式中、それぞれのＲ ^８ は、独立して、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルコキシおよびハロゲンから選択される）で表されるヒドロキシル保護基である］。

【請求項13】

式（ＸＩ）の化合物

【化31】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
前記ヒドロキシル保護基は、下記基：
－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルコキシおよびハロゲンから選択される。）；
－Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＨ _２ －ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；および
－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）
から選択されるものである］。

【請求項14】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化32】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され、
前記ヒドロキシル保護基は、下記基：
－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ －Ｃ _７ シクロアルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルコキシおよびハロゲンから選択される。）；
－Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＨ _２ －ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリール、（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；
－ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）；および
－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ －Ｃ _１０ アリールおよび（Ｃ _６ －Ｃ _１０ ）アリール（Ｃ _１ －Ｃ _６ ）アルキルから選択される。）
から選択されるものである］。

【請求項15】

Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法、または請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^３が、－ＳｉＲ^８ _３（式中、それぞれのＲ^８は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）を表す、請求項１から１１および１５のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エルデカルシトールの合成における新規な中間体、また当該中間体およびエルデカルシトールを調製するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

エルデカルシトールは、骨粗しょう症などの骨疾患に対する強力な生物学的効果を有するビタミンＤ類似体である。

【化1】

【0003】

Ａ環の前駆体のＣ／Ｄ環のフラグメントを含むブロモオレフィンとのＰｄ触媒カップリングによるエルデカルシトールの調製（トロストカップリング反応）が、開示されている（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００９，７９，１４５－１６２；Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，２９，３５７１－３５７８）。

【化2】

【0004】

ＣＮ１０７２４５０４５Ａも、エルデカルシトールを調製するための類似の収束アプローチを開示している。

【化3】

【0005】

いくつかの方法が、エルデカルシトールにおけるＡ環の前駆体の調製について開示している。

【0006】

例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００９，７９，１４５－１６２およびＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，２９，３５７１－３５７８は、以下の経路によるＣ２対称エポキシド（８）から出発するＡ環のフラグメントの合成を開示している。

【化4】

【0007】

このアプローチは、異性体の混合物を生じさせ、そのため所望の化合物を低い全収率で提供する。

【0008】

この同じエポキシドから出発し、類似の戦略に従う、Ａ環のフラグメントの調製が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１０，６６，５４０７－５４２３に開示されている。この方法も、異性体の混合物、したがって、低収率をもたらす。

【化5】

【0009】

ＥＰ１０７２５８２Ａ１は、出発原料としてＤ－マンニトールを使用するエルデカルシトールのＡ環のフラグメントの調製についての方法を開示している。この経路は、所望のエンインに到達するために多くの合成工程を必要とする（１８工程）。

【0010】

Ａ環の前駆体を調製するためのこれらの方法はすべて、アルキン部分を導入するために、中間体のエポキシドへのアセチリドの付加に基づく。加えて、合成の長さおよび／または選択性の欠如に起因して、Ａ環のフラグメントは、低収率で得られる。

【発明の概要】

【0011】

したがって、最先端に属する公知の方法に関連する課題のすべてまたは一部を克服する、エルデカルシトールを得るための新規な方法および中間体を開発することが必要である。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、エルデカルシトールの合成のための新規な中間体の提供、また当該中間体およびエルデカルシトールを調製するための方法の課題に立ち向かう。

【0013】

第１に、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を調製するための新規な方法を開発した。この方法は、関連化合物についての先行技術中の以前の方法に対して、非常に異なるアプローチに基づく。加えて、このアプローチは、非常に有効な方法で、高い収率および純度で、式（Ｉ）の化合物をもたらす。

【0014】

したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【化6】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化7】

［式中、Ｒ^４は、Ｒ^１に対してオルトゴナルであるジオール保護基である］
の二重結合の酸化的開裂により、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化8】

を提供すること、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のアルデヒドのビニル化により、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化9】

を提供すること、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物のヒドロキシル基の保護により、式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物

【化10】

を提供すること、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物のジオール保護基の開裂により、式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化11】

を提供すること、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の、第一級ヒドロキシル基のホモログアルデヒドへの変換、および第二級ヒドロキシルの保護により、式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化12】

を提供すること、
および
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のＣｏｒｅｙ－Ｆｕｃｈｓ反応により、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること
を含む、方法に関する。

【0015】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、合成のより後の段階でＡ環の２位のヒドロキシプロピル鎖の導入を含む方法によるエルデカルシトールの調製において使用することができることも見出した。したがって、第２の態様において、本発明は、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物

【化13】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を、式（ＩＸ）の化合物または式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化14】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（Ｘ）の化合物または式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化15】

を提供すること、
（Ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（Ｃ）式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の２位のヒドロキシル保護基の開裂により、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化16】

を提供すること、
（Ｄ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化17】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化18】

を提供すること、
（Ｅ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のエステル基の還元により、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化19】

を提供すること、
および
（Ｆ）式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
を含む方法に関する。

【0016】

第３の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物

【化20】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択される基を表し、
Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルのヒドロキシル保護基である］
に関する。

【0017】

さらなる態様において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物

【化21】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択される］
に関する。

【0018】

別の態様において、本発明は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化22】

またはその溶媒和物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
に関する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

「アルキル」という用語は、１～６個（「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」）、好ましくは、１～３個（「Ｃ_１－Ｃ_３アルキル」）の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルカン誘導体を指し、これは、単結合により分子の残部に結合する。アルキル基の実例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。好ましくは、これは、メチルまたはエチルである。

【0020】

「シクロアルキル」という用語は、３～７個（「Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル」）、好ましくは、３～６個（「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル」）の炭素原子を含有するシクロアルカンに由来するラジカルを指す。シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【0021】

「アリール」という用語は、６～１０個（「Ｃ_６－Ｃ_１０アリール」）、好ましくは、６または１０個の炭素原子を有し、１個または互いに縮合した２個の芳香核を含む芳香族基を指す。アリール基の実例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられる。好ましくは、これは、フェニルである。

【0022】

「（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」という用語は、上記に定義されるアリール基で置換された上記に定義されるアルキル基を指す。このような基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが挙げられる。好ましくは、これは、ベンジルである。

【0023】

「アルコキシ」という用語は、酸素を通して分子の残部に連結された、好ましくは、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ」）、より好ましくは、１～３個の炭素原子（「Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ」）を有する、上記に定義されるアルキル基を示す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。

【0024】

「アリールオキシ」という用語は、好ましくは、酸素を通して分子の残部に連結された、６～１０個の炭素原子（「Ｃ_６－Ｃ_１０アリールオキシ」）を有する、上記に定義されるアリール基を示す。アリールオキシ（ａｌｋｏｘｙ）の例としては、フェノキシ、ナフトキシおよびジフェノキシが挙げられる。

【0025】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_２－Ｃ_１２アルコキシアルキル」基という用語は、少なくとも１個の酸素原子、好ましくは、１、２または３個、より好ましくは、１または２個の酸素原子によって中断された、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を含有するラジカルを含む。炭素原子の数は、ラジカル中に存在する炭素原子の総数を示す。すべての構造異性体が含まれる。好ましくは、アルコキシアルキル基は、Ｃ_２－Ｃ_９アルコキシアルキル基、より好ましくは、Ｃ_２－Ｃ_６アルコキシアルキル基であり、ここで、アルキル鎖は、１または２個の酸素原子によって中断される。

【0026】

好ましい実施形態において、アルコキシアルキル基は、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル基、より好ましくは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル基、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルおよびメトキシエトキシメチルである。

【0027】

「（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」という用語は、式（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、好ましくは、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルのラジカルを指し、ここで、「アリール」および「アルキル」という用語は、上記に与えた意味を有する。アリールオキシアルキルの例は、フェノキシメチルである。

【0028】

「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。

【0029】

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、１個以上、詳細には、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、３～１０個、好ましくは、５～７個の環原子を含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の単環系または二環系を指す。

【0030】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される、１個以上、詳細には、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、３～１０個、好ましくは、５～７個の環原子を含有する、芳香族の単環系または二環系を指す。

【0031】

「脱離基」という用語は、置換反応、例えば、求核置換反応において、別の官能基に置き換わり得る官能基または原子を指す。好適な脱離基は、当技術分野において周知である。特定の実施形態において、脱離基は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホネート、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルスルホネートおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールスルホネート、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トリフレート、トシレート、ノシレートなどから選択される。

【0032】

「ヒドロキシル保護基」（ＨＰＧ）という用語は、その後の反応に対してＯＨ官能性をブロックする基を指し、これは、制御された条件下で除去することができる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野において周知である。ヒドロキシル保護基の実例は、Ｇｒｅｅｎ ＴＷら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ編に記載されている。実質的に、任意のヒドロキシル保護基を、本発明を実現するために使用することができる。実例として、ＨＰＧの非限定的な例としては、
－ シリルエーテル［－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）］。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択され得る。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ヘキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルシリルエーテルが挙げられる；
－ エーテル［－Ｒ］、アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテル［－ＣＨ_２－ＯＲ］を含む。Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得る。エーテルの例としては、メチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルおよび関連するエーテルが挙げられる；
－ エステル［－ＣＯＲ］。Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得る。エステルの例としては、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステルが挙げられる；ならびに
－ カーボネート［－ＣＯＯＲ］。Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得る。カーボネートの例としては、ベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート、アリルカーボネートが挙げられる；
が挙げられる。

【0033】

「ジオール保護基」という用語は、その後の反応に対してジオール官能性をブロックする基を指し、これは、制御された条件下で除去することができる。ジオール保護基は、当技術分野において周知である。ジオール保護基の実例は、Ｇｒｅｅｎ ＴＷら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ編に記載されている。実質的に、任意のジオール保護基を、本発明を実現するために使用することができる。実例として、非限定的な例としては、
－ 環状アセタールおよびケタール［－Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－］。ＲおよびＲ’は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得る。環状アセタールおよびケタールエーテルの例としては、メチレンアセタール、エチレンアセタール、ｔ－ブチルメチリデンアセタール、フェニルアセタール、ｐ－メトキシフェニルアセタール、ベンジリデンアセタール、イソプロピリデンケタール、ｔ－ブチルエチリデンケタール、フェニルエチリデンケタール、ｐ－メトキシフェニルエチリデンケタールが挙げられる；
－ オルトエステル［－Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－］。Ｒは、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得、Ｒ’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびＣ_６－Ｃ_１０アリールオキシから選択され得る。オルトエステルの例としては、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステルが挙げられる；
－ シリル誘導体［－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）－］。ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択され得る。シリル誘導体の例は、ジ－ｔ－ブチルシリレン、１－（シクロヘキシル）－１－（メチル）シリレン、ジ－イソプロピルシリレン、ジシクロヘキシルシリレンが挙げられる；
－ 環状カーボネート［－Ｃ（Ｏ）－］；ならびに
－ 環状ボロネート［－Ｂ（Ｒ）－］。Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され得る。環状ボロネートの例としては、メチルボロネート、エチルボロネート、フェニルボロネートおよびｏ－アセトアミドフェニルボロネートが挙げられる；
が挙げられる。

【0034】

詳細なヒドロキシル保護基またはジオール保護基が本明細書のいくつかの工程において示されるが、他のヒドロキシルおよびジオール保護基が、当技術分野において公知であり、同じ目的のために互換可能に有用であることに留意されたい。特定のヒドロキシルおよびジオール保護基は、本明細書において単なる例示として列挙されるが、当業者に公知のさらなるヒドロキシルおよびジオール保護基を使用してもよい。

【0035】

本明細書で使用される場合、「オルトゴナル」は、本発明のヒドロキシルおよび／またはジオール保護基を記載するために使用される場合、それぞれが他方に影響を与えることなく反応条件の特化したセットを伴なって、複数の－ＯＨ基の１つずつの保護および脱保護を可能にする、当業者に周知の戦略を指す。したがって、第２の保護基に対して「オルトゴナル」である第１の保護基は、第１の保護基が、両方の保護基を有する化合物から、第２の保護基が除去されることなく、除去され得ることを意味する。

【0036】

この技術領域において理解されるように、前述のラジカルにおいてある程度の置換が存在してもよい。したがって、本発明の任意の基において置換が存在してもよい。先述の基は、１つ以上の可能な位置において、１つ以上の置換基で置換され得る。前記置換基としては、例えば、非限定的な意味において、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、３～１０員ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）、－ＯＲ_ｃ、－ＳＲ_ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）（Ｒ_ｈ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｉ（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、３～１０員ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルから選択される）が挙げられる。

【0037】

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の「塩」も指す。実例として、前記塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であり得、当技術分野において公知の従来の化学的方法によって、塩基または酸部分を含有する親化合物から合成することができる。このような塩は、一般に、例えば、前記化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水中、または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中、化学量論量の好適な塩基または酸と反応させることによって調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が一般に好ましい。前記酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのような無機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ショウノウスルホン酸塩などのような有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の実例としては、例えば、アンモニウム塩などの無機塩基塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などのような有機塩基塩が挙げられる。金属塩の実例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムの塩が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはショウノウスルホン酸塩である。好ましくは、これは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸塩およびフマル酸塩の塩から選択される。

【0038】

同様に、本明細書に記載の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物（例えば、水和物、アルコラートなど）としての両方で得られ、または使用され得、両方の形態は、本発明の範囲内に含まれる。溶媒和の方法は、一般に、最先端において公知である。好ましくは、溶媒和物は水和物である。

【0039】

「有機溶媒」という用語は、例えば、環状および非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）およびそれらの混合物が挙げられる。

【0040】

本発明の態様は、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物

【化23】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を、式（ＩＸ）の化合物または式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化24】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（Ｘ）の化合物または式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化25】

を提供すること、
（Ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（Ｃ）式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の２位のヒドロキシル保護基の開裂により、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化26】

を提供すること、
（Ｄ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化27】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化28】

を提供すること、
（Ｅ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のエステル基の還元により、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化29】

を提供すること、
および
（Ｆ）式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
を含む方法に関する。

【0041】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物

【化30】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ヒドロキシル保護基を表し、ここで、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである］
を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化31】

［式中、Ｒ^４は、Ｒ^１に対してオルトゴナルであるジオール保護基である］
の二重結合の酸化的開裂により、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化32】

を提供すること、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のアルデヒドのビニル化により、式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化33】

を提供すること、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその溶媒和物のヒドロキシル基の保護により、式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物

【化34】

を提供すること、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物またはその溶媒和物のジオール保護基の開裂により、式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化35】

を提供すること、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の、第一級ヒドロキシル基のホモログアルデヒドへの変換、および第二級ヒドロキシルの保護により、式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化36】

を提供すること、
および
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のＣｏｒｅｙ－Ｆｕｃｈｓ反応により、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること
を含む方法に関する。

【0042】

実施形態において、本発明の方法は、生じた式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物に変換することをさらに含む。

【0043】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物にさらに変換することは、
（ｇ）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＩＸ）の化合物もしくは式（ＸＸＶ）の化合物またはそれらの溶媒和物

【化37】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（Ｘ）の化合物または式（ＸＸＶＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化38】

を提供すること、
（ｈ）式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（ｉ）式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物の２位のヒドロキシル保護基の開裂により、式（ＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化39】

を提供すること、
（ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩ）の化合物

【化40】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化41】

を提供すること、
（ｋ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物のエステル基の還元により、式（ＸＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化42】

を提供すること、
および
（ｌ）式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること、
を含む。

【0044】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物にさらに変換することは、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、先行技術に開示の方法によって、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る式（ＸＶ）の化合物またはその溶媒和物に変換することを含む。好ましい実施形態において、前記方法は、
（ｇ’）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物におけるシリル保護基の開裂により、式（ＸＩＶ）の化合物

【化43】

またはその溶媒和物
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ヒドロキシル保護基を表す］
を提供すること、
（ｈ’）式（ＸＩＶ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＸＩＩ）の化合物

【化44】

［式中、
Ｚは、脱離基であり、および
Ｒ^６は、水素およびヒドロキシル保護基から選択される］
と反応させて、式（ＸＶ）の化合物またはその溶媒和物

【化45】

を提供すること、
（ｉ’）式（ＸＶ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＩＸ）の化合物もしくは式（ＸＸＶ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化46】

［式中、
Ｒ^５は、水素およびヒドロキシル保護基から選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される］
と反応させて、それぞれ、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、またはそれらの溶媒和物

【化47】

を提供すること、
（ｊ’）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物が得られる場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＭｅＬｉとの反応、および場合により生じたヒドロキシル基の保護により、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を提供すること、
（ｋ’）式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物におけるヒドロキシル保護基の開裂により、エルデカルシトールまたはその塩もしくは溶媒和物を提供すること
を含む。

【0045】

本発明の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、
－ －Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択されるヒドロキシ保護基を表し、
ただし、Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである。

【0046】

特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）；ならびに
から選択されるヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ^３は、Ｒ^１およびＲ^２に対してオルトゴナルである本明細書に定義されるヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ^３は、－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）を表す。

【0047】

別の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールオキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから、より好ましくは、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され、さらにより好ましくは、ＭＯＭである。

【0048】

さらなる実施形態において、Ｒ^３は、－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから、より好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから選択される）を表す。

【0049】

本発明の特定の実施形態において、Ｒ^４は、式：
－ －Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－（式中、Ｒは、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリーおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択され、Ｒ’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびＣ_６－Ｃ_１０アルコキシから選択される）、
－ －Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）－（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
－ －Ｃ（Ｏ）－、および
－ －Ｂ（Ｒ）－（式中、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
のジオール保護基から選択され、
ただし、これは、Ｒ^１に対してオルトゴナルである。

【0050】

特定の実施形態において、Ｒ^４は、式Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）－（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択され、好ましくは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択される）の基である。

【0051】

本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択されるヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ^３は、－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）を表し、ならびに
Ｒ^４は、式－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）－（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）の基である。

【0052】

本発明の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、または
－ －Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
－ Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、
－ －ＣＨ_２－ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ －ＣＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）、ならびに
－ －ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択されるヒドロキシ保護基を表す。

【0053】

本発明の特定の実施形態において、Ｒ^５がヒドロキシル保護基である場合、Ｒ^３は、Ｒ^５に対してオルトゴナルである。

【0054】

特定の実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルから選択される。実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。

【0055】

特定の実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルから選択される。実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。

【0056】

本発明の特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、ＭＯＭであり、Ｒ^３は、ＴＥＳである。好ましくは、Ｒ^９およびＲ^１０は、メチルまたはエチルである。

【0057】

好ましい実施形態において、Ｚは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホネート、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルスルホネートおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールスルホネート、より好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トリフレート、トシレートおよびノシレートから選択される脱離基である。

【0058】

特定の実施形態において、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物をオゾンで処理すること、引き続き、生じたオゾニドを開裂させることによって行われる。好ましくは、前記開裂は、トリ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）ホスフィン、トリ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）ホスフィン、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）スルフィド、チオウレアまたはＺｎ／酢酸などの還元剤で処理することによって、より好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルスルフィド、チオウレアまたはＺｎ／酢酸で処理することによって行われる。

【0059】

実施形態において、還元剤の式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は、１：１～６：１である。

【0060】

好ましくは、工程（ａ）は、有機溶媒の存在下で、－７８℃～４０℃の温度で行われる。

【0061】

実施形態によれば、工程（ａ）からの粗反応混合物は、精製せずに、続く工程のための出発原料として使用される。

【0062】

アルデヒドのビニル化反応および好適な反応条件は、当技術分野において公知である（例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第５版，１５４１－１５４２頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｔｈｉｅｍｅ）。実施形態において、工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物

【化48】

［式中、
Ｘは、ハロゲン、好ましくは、Ｂｒであり、
それぞれのＲ’は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、好ましくは、フェニルから選択され、
それぞれのＲ’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルから選択される］
と、塩基の存在下で、反応させることによって行われる。

【0063】

好適な塩基としては、有機リチウム塩基、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アルコラート、例えば、ｎＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔなどが挙げられる。

【0064】

好ましくは、反応は、有機溶媒、例えば、環状もしくは非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物などの存在下で行われる。特定の実施形態において、反応は、エーテル、例えば、ＴＨＦの存在下で行われる。実施形態において、反応は、－４０℃～８０℃、好ましくは、－２０℃～４０℃の温度で行われる。

【0065】

実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、１：１～８：１、好ましくは、２：１～５：１である。

【0066】

実施形態において、工程（ｅ）は、第一級ヒドロキシル基のホモログニトリルへの変換、および場合により第二級ヒドロキシル基の保護により、式（ＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化49】

［式中、Ｒ^７は、水素から選択され、Ｒ^３は、上記に定義の通りである］
を提供すること、および
式（ＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物のニトリル基の還元、および場合により第二級ヒドロキシル基の保護により、アルデヒド（ＶＩＩ）またはその溶媒和物を提供すること
を含む。すなわち、基ＯＲ^３を提供するためのヒドロキシル基の保護は、ニトリル基の還元の前または後のいずれかで行うことができる。

【0067】

特定の実施形態において、工程（ｅ）は、式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の第一級ヒドロキシル基の脱離基への変換により、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化50】

［式中、Ｙは、脱離基である］
を提供すること、
脱離基のニトリルへの変換、ニトリル基の還元、および場合により、脱離基のニトリルへの変換の前またはニトリルの還元の前またはニトリル基の還元の後のいずれかでの第二級ヒドロキシル基の保護により、アルデヒド（ＶＩＩ）またはその溶媒和物を提供すること
を含む。

【0068】

実施形態において、ＯＲ^３のような第二級ヒドロキシル基の保護は、脱離基のニトリルへの変換の後、および前記ニトリルのアルデヒドへの還元の前に行われる。

【0069】

式（ＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の第一級ヒドロキシル基の脱離基への変換は、当技術分野において公知の従来の手段によって行うことができる。例えば、脱離基がハロゲンである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、Ｉ_２、ＮａＩ、Ｂｒ_２、ＣＢｒ_４、ＰＢｒ_３、Ｃｌ_２、ＳＯＣｌ_２で処理することによって得ることができる。脱離基がスルホネートである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、塩化スルホニル、例えば、ＴｓＣｌまたはＭｓＣｌで処理することによって得ることができる。脱離基への変換は、好ましくは、有機溶媒の存在下で、－７８～８０℃、好ましくは、－４０℃～４０℃の温度で行われる。

【0070】

実施形態において、ＹがＩである式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物は、好ましくは、イミダゾールおよび有機溶媒の存在下で、Ｉ_２およびＰＰｈ_３で処理することによって得られる。

【0071】

脱離基のニトリルへの変換は、公知の手段によって行うことができる。例えば、有機溶媒、例えば、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）およびそれらの混合物中、ＮａＣＮまたはＫＣＮで処理することによってである。

【0072】

実施形態において、反応は、０℃～１５０℃、好ましくは、１０℃～８０℃の温度で行われる。実施形態において、ＮａＣＮまたはＫＣＮの脱離基を有する化合物に対するモル比は、１：１～６：１である。

【0073】

ニトリル基のアルデヒドへの還元は、公知の手段によって行うことができる。実施形態において、これは、金属水素化物、例えば、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）_３、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）_３、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）_３またはＮａＢＨ_４、好ましくは、ＤＩＢＡＬの存在下で行われる。還元は、好ましくは、有機溶媒の存在下で、－７８℃～５０℃、好ましくは、－７８℃～０℃の温度で行われる。

【0074】

実施形態において、金属水素化物のニトリルに対するモル比は、１：１～３：１、好ましくは、１：１～１．５：１である。

【0075】

実施形態によれば、工程（ｆ）は、最初に、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＰＰｈ_３の存在下で、ＣＢｒ_４で処理することにより、対応するジブロモオレフィンを提供することを含む。前記反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば、好ましくは、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）の存在下で、好ましくは、－７８℃～５０℃、より好ましくは、－２０℃～４０℃の温度で行われる。

【0076】

生じたジブロモオレフィンは、塩基で処理することによって、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に変換することができる。好ましくは、塩基は、ｎＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＨＭＤＳＬｉおよびＬＤＡから選択される。反応は、有機溶媒、好ましくは、環状または非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）の存在下で、好ましくは、－７８℃～５０℃、より好ましくは、－７８℃～２０℃の温度で行うことができる。

【0077】

式（Ｉ）もしくは（ＸＶ）の化合物またはそれらの溶媒和物の式（ＩＸ）の化合物もしくは式（ＸＸＶ）の化合物またはそれらの溶媒和物との反応（工程（Ａ）、（ｇ）および（ｉ’））は、先行技術において公知の手段によって、Ｐｄ触媒の存在下で行ってもよい。実施形態において、反応は、Ｐｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３の存在下で、好ましくは、有機塩基（例えば、第三級アミン、例えば、Ｍｅ_３Ｎ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｂｕ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ、Ｃｙ_２ＮＭｅ、ピリジン）または無機塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ａｇ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ）を含む塩基の存在下で行われる。実施形態において、反応はまた、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくは、ＰＰｈ_３の存在下で行われる。好ましくは、反応は、有機溶媒の存在下で行われる。

【0078】

特定の実施形態において、この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｅｔ_３Ｎおよび好ましくは有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＰＰｈ_３および好ましくは有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｅｔ_３Ｎおよび好ましくは有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下で行われる。好ましい実施形態において、この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｅｔ_３Ｎおよび好ましくは有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下で行われる。

【0079】

この反応は、例えば、２０℃～１５０℃、好ましくは、８０℃～１３０℃の温度で行われてもよい。

【0080】

実施形態において、式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＶ）の化合物またはそれらの溶媒和物の式（ＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物との反応（工程（Ｄ）、（ｊ）および（ｈ’））は、塩基および有機溶媒の存在下で行われてもよい。

【0081】

好適な塩基としては、無機および有機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＣｓＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ）、脂肪族または芳香族アミン（例えば、Ｍｅ_２ＮＨ、Ｅｔ_２ＮＨ、ｉＰｒ_２ＮＨ、Ｂｕ_２ＮＨ、Ｍｅ_３Ｎ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｂｕ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＥｔＮ、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰ、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）が挙げられる。好ましくは、塩基は無機塩基である。

【0082】

実施形態において、有機溶媒は、極性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、またはそれらの混合物である。さらなる実施形態において、有機溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはそれらの混合物である。

【0083】

好ましい実施形態において、反応は、無機塩基、および極性有機溶媒、より好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒の存在下で行われる。

【0084】

実施形態において、反応は、０℃～１５０℃の温度、好ましくは、０℃～１００℃、より好ましくは、１０℃～５０℃の温度で行われる。

【0085】

実施形態において、式（ＸＩ）の化合物またはそれらの溶媒和物の式（ＸＸＩＩ）の化合物またはその溶媒和物との反応（工程（Ｄ）および（ｊ））は、塩基および有機溶媒の存在下で行われてもよい。

【0086】

好適な塩基としては、無機および有機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＣｓＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３）、アルカリ金属リン酸塩（例えば、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ）、脂肪族または芳香族アミン（例えば、Ｍｅ_２ＮＨ、Ｅｔ_２ＮＨ、ｉＰｒ_２ＮＨ、Ｂｕ_２ＮＨ、Ｍｅ_３Ｎ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｂｕ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＥｔＮ、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰ、アニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）が挙げられる。好ましくは、塩基は、無機塩基、より好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨである。

【0087】

実施形態において、有機溶媒は、環状および非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、トルエンである。

【0088】

実施形態において、反応は、０℃～１００℃の温度、好ましくは、０℃～６０℃、より好ましくは、１０℃～５０℃の温度で行われる。

【0089】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物におけるエステル基のアルコール（ＸＸＩＶ）またはその溶媒和物への還元は、公知の手段によって行うことができる。実施形態において、これは、金属水素化物、例えば、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）_３、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）_３またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）_３、好ましくは、ＤＩＢＡＬまたはＬｉＡｌＨ_４、より好ましくは、ＤＩＢＡＬの存在下で行われる。還元は、好ましくは、有機溶媒の存在下、－１００℃～５０℃、好ましくは、－７８℃～０℃、より好ましくは、－７８℃～－２０℃の温度で行われる。

【0090】

実施形態において、金属水素化物のニトリルに対するモル比は、２：１～６：１、好ましくは、２：１～４：１である。

【0091】

式（ＸＸＶＩ）の化合物またはその溶媒和物の式（Ｘ）の化合物またはその溶媒和物への変換、および式（ＸＸＶＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物への変換は、有機溶媒中でのＭｅＬｉとの反応によって行うことができる。

【0092】

実施形態において、有機溶媒は、環状および非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、環状または非環状エーテル、例えば、ＴＨＦである。

【0093】

実施形態において、反応は、－１００℃～３０℃、好ましくは、－７８℃～０℃、より好ましくは、－７８℃～－２０℃の温度で行われる。

【0094】

実施形態において、ＭｅＬｉの式（ＸＸＶＩ）または（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対するモル比は、２：１～５：１、好ましくは、２：１～３：１である。

【0095】

式（ＸＸＶＩ）もしくは（ＸＸＶＩＩ）の化合物またはそれらの溶媒和物のＭｅＬｉとの反応後、それぞれ、Ｒ^５が水素である、式（Ｘ）もしくは（ＸＩＩＩ）の化合物またはそれらの溶媒和物が得られる。前記ヒドロキシル基は、場合により、公知の手段によって保護されて、それぞれ、Ｒ^５がヒドロキシル保護基である、式（Ｘ）もしくは（ＸＩＩＩ）の化合物またはそれらの溶媒和物を提供することができる。

【0096】

本発明における式（ＩＩ）の化合物は、公知の手段によって得ることができる。例えば、式（ＸＸＩ）の化合物またはその溶媒和物

【化51】

のヒドロキシル基の保護によってである。

【0097】

式（ＸＸＩ）の化合物は、当技術分野において公知である（例えば、ＷＯ２００８／０２５１６０、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，８３，５１８７－５１９８）。特定の実施形態において、それらは、市販のトリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルカンから、アセチル基の開裂、引き続き、１，３－ジオールを保護することによって得ることができる。

【化52】

【0098】

エルデカルシトールのその後の調製のために使用される式（ＩＸ）および（ＸＸＶ）の化合物は、当技術分野において公知である（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００９，７９，１４５－１６２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００６，７０，２９５－３０７；Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，２９，３５７１－３５７８）。

【0099】

本発明の方法の間に必要により、ヒドロキシル基およびジオール基の保護および／または脱保護を、合成の任意の段階で行うことができる。前記保護および／または脱保護のための最も好適な段階は、当業者によって容易に決定することができる。

【0100】

ヒドロキシルおよびジオール保護基の保護／開裂は、当技術分野において公知の任意の従来の手段（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７）によって行うことができる。

【0101】

例えば、ヒドロキシルまたはジオール保護基が、エステル（ＣＯＲ）またはカーボネート（ＣＯＯＲ、－Ｃ（Ｏ）－）である場合、これは、最先端の十分に確立された手順に従って、塩基性または酸性の媒体中、加水分解によって容易に脱保護することができる。

【0102】

ヒドロキシルまたはジオール保護基が、シリルエーテル（Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）、－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）－）である場合、これは、フッ化物塩（例えば、ＴＢＡＦ）またはＨＦなどのフッ化物試薬、酸性媒体、酸化媒体などの使用によって、容易に脱保護することができる。

【0103】

ヒドロキシルまたはジオール保護基が、エーテル（Ｒ）、アセタール、ケタールまたはオルトエステル（－Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－）である場合、これは、酸性媒体中での加水分解（例えば、メチルエーテル（ＣＨ_２ＯＲ）のため）、水素添加（例えば、ベンジルエーテルまたはベンジリデンアセタールのため）、酸化（例えば、アリールエーテルのため）などにより、容易に脱保護することができる。

【0104】

本開示の範囲が、本明細書に開示される実施形態のすべての可能な組み合わせを含むことが理解されるべきである。

【実施例】

【0105】

（４ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４，４ａ，８，８ａ－テトラヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン－８－オール（１）の合成

【化53】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（＋）－トリ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルカール（１４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを減圧下蒸発させ、生じた残渣をＣＨＣｌ_３に溶解し、再度、３回濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（２０ｍＬ、２５７．１ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ（ｔｅｒｃ）－Ｂｕ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２（１８．３ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温まで１時間撹拌した。その時間の後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、有機層を１５％のＣｕＳＯ_４の水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（５％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１（１３．４ｇ、９１％）を白色固体（融点：８４～８５℃）、Ｒｆ：０．７１（ＥｔＯＡｃ）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４４０，２９８８，２２８５，１６４６，１２１５，８６９。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１／１．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１／１．９Ｈｚ，Ｈ－２），４．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ－３），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２／４．９Ｈｚ，Ｈ－６），３．９３（２Ｈ，ｍ，Ｈ－６，Ｈ－４），３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ－５），２．６６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ），０．９８（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４３．５（ＣＨ－１），１０３．１（ＣＨ－２），７７．３（ＣＨ－４），７２．２（ＣＨ－５），７０．０（ＣＨ－３），６５．６（ＣＨ_２－６），２７．４（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２６．８（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２２．６（Ｃ－^ｔＢｕ），１９．７（Ｃ－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２８７（Ｍ^＋＋１，７），２８６（Ｍ^＋，１２），２６９（Ｍ^＋－ＯＨ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２６Ｏ_４Ｓｉについての計算値２８６．１２３２；実測値２８６．１６４７。

【0106】

（４ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－８－（メトキシメトキシ）－４，４ａ，８，８ａ－テトラヒドロピラノ［３，２－ｄ］［１，３，２］ジオキサシリン（２）の合成

【化54】

０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）中の１（１．０３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．８２ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続け、混合物を徐々に室温に到達させた。反応をＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（３％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（６．２ｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．６３（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９３２，２８６８，２８５３，１６４６，１４７２，１３６９，１１２０，１００９，６２５。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０／１．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ－３），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４／４．９Ｈｚ，Ｈ－６），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３／７．４Ｈｚ，Ｈ－６），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｈ－４），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ－５），３．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），１．０９（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ），１．０２（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４４．１（ＣＨ－１），１０２．１（ＣＨ－２），９５．６（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７６．０（ＣＨ－４），７４．１（ＣＨ－３），７２．９（ＣＨ－５），６５．９（ＣＨ_２－６），５５．３（ＣＨ_３－ＭＯＭ），２７．４（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２６．９（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２２．７（Ｃ－^ｔＢｕ），１９．９（Ｃ－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２６９．１５（Ｍ^＋－ＯＭＯＭ，１００），３４５．１７（Ｍ^＋＋Ｎａ，７）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_３０ＮａＯ_５Ｓｉについての計算値３５３．１７５５；実測値３５３．１７５６。

【0107】

（４Ｒ，５Ｒ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（Ｒ）－１－（メトキシメトキシ）アリル）－１，３，２－ジオキサシリナン－５－オール（３）の合成

【化55】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物２（８０７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ_３の流れ（１．０ｍｌ／分、０．４０Ａ）を１０分間通した。Ｏ_３流を、Ｏ_３の飽和溶液を意味する混合物の色が青に変化した時に止めた。Ａｒの流れを通した後、ＰＰｈ_３（７６４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、撹拌下で５分後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍｌ）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させて、粗生成物を得た。

【0108】

０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．４７ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．４ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の先の粗生成物の溶液を添加し、混合物を４時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これを酢酸エチル－ヘキサン（５％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、化合物３（６４６ｍｇ、８０％）を無色油状物、Ｒｆ：０．３７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４４２，２９６０，２９３１，２８５８，１４７４，１０７０，８２６，６５２。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ－３），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），１．０５（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ），１．００（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３４．０（ＣＨ－２），１１８．５（ＣＨ_２－１），９５．１（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７９．６（ＣＨ），７８．６（ＣＨ），６８．２（ＣＨ_２－６），６７．１（ＣＨ），５５．９（ＣＨ_３－ＭＯＭ），２７．５（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２７．０（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２２．８（Ｃ－^ｔＢｕ），２０．２（Ｃ－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２７１．１７（Ｍ^＋－ＯＭＯＭ，１００），３５５．１９（Ｍ^＋＋Ｎａ，９）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_３２ＮａＯ_５Ｓｉについての計算値３５５．１９１１；実測値３５５．１９０６。

【0109】

（４Ｓ，５Ｒ）－２，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（メトキシメトキシ）－４－（（Ｒ）－１－（メトキシメトキシ）アリル）－１，３，２－ジオキサシリナン（４）の合成

【化56】

ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の３（６１３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．７ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続け、混合物を徐々に室温に到達させた。反応をＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（５％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（６８１ｍｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５８，２９３１，２８５７，１４７３，１１４２，１０４５，８２６。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３０（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．１／６．７Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．７／６．７Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ－３），３．８８（３Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），１．０４（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ），１．０３（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３５．９（ＣＨ－２），１１８．２（ＣＨ_２－１），９７．２（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．４（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７９．９（ＣＨ），７７．７（ＣＨ），７３．５（ＣＨ），６６．９（ＣＨ_２－６），５５．８（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），２７．５（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２６．９（ＣＨ_３－^ｔＢｕ），２２．７（Ｃ－^ｔＢｕ），２０．５（Ｃ－^ｔＢｕ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２５３．１６（１００），３３８．３４（３０），３９９．２１（Ｍ^＋＋Ｎａ，８５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_３６ＮａＯ_６Ｓｉについての計算値３９９．２１７３；実測値３９９．２１６１。

【0110】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，４－ビス（メトキシメトキシ）ヘキサ－５－エン－１，３－ジオール（５）の合成

【化57】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４（１．２５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液（９．９６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を同じ条件で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液として酢酸エチル－ヘキサン（８０％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、化合物５（７７６ｍｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．７８（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４３６，２９５０，２９２４，２８５３，１１４３，１０２８，９１８。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．２４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），２．９２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３４．８（ＣＨ－２），１１９．６（ＣＨ_２－１），９７．１（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．２（ＣＨ_２－ＭＯＭ），８０．４（ＣＨ），７７．０（ＣＨ），７４．１（ＣＨ），６２．８（ＣＨ_２－６），５６．０（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．９（ＣＨ_３－ＭＯＭ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：１４３．０７（６０），２３７．１３（Ｍ^＋＋１，１０），２５９．１１（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_２１Ｏ_６についての計算値２３７．１３３３；実測値２３７．１３３３。

【0111】

（５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－５－（ヨードメチル）－７－ビニル－２，４，８，１０－テトラオキサウンデカン－６－オール（６）の合成

【化58】

室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジオール５（３６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、連続してＰＰｈ_３（６０５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３１４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、Ｉ_２（５４５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間続けた。反応をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、化合物６（４６５ｍｇ、８７％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５５（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４５１，２９２３，２８５３，１４６４，１０５０，１０２８，９１９。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３４．８（ＣＨ－２），１１９．５（ＣＨ_２－１），９７．０（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．３（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７６．３（ＣＨ），７６．２（ＣＨ），７５．３（ＣＨ），５６．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５６．１（ＣＨ_３－ＭＯＭ），１０．２（ＣＨ_２－６）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３６９．０１６９（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１９ＩＮａＯ_５についての計算値３６９．０１６９；実測値３６９．０１６５。

【0112】

（５Ｒ，６Ｓ）－８，８－ジエチル－６－（（Ｓ）－２－ヨード－１－（メトキシメトキシ）エチル）－５－ビニル－２，４，７－トリオキサ－８－シラデカン（７）の合成

【化59】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の化合物６（１．３１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．１ｍｌｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＯＴｆ（１．７２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その時間の後、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＣｕ_２ＳＯ_４（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（５％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７（１．７３ｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５３，２８７７，１４５８，１１４３，１０３３，９２１，７４２。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．６９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３１（１Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｍ，ＣＨ_３－ＴＥＳ），０．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＴＥＳ），０．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３５．２（ＣＨ－２），１１８．７（ＣＨ_２－１），９６．８（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．６（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７８．５（ＣＨ），７８．４（ＣＨ），７６．９（ＣＨ），５６．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．８（ＣＨ_３－ＭＯＭ），８．８（ＣＨ_２－６），６．９（ＣＨ_３－ＴＥＳ），６．８（ＣＨ_３－ＴＥＳ），６．４（ＣＨ_２－ＴＥＳ），５．３（ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３３７．０４（４２），４８３．１０（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_３３ＩＮａＯ_５Ｓｉについての計算値４８３．１０３４；実測値４８３．１０１９。

【0113】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，５－ビス（メトキシメトキシ）－４－（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ－６－エンニトリル（８）の合成

【化60】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（６ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および溶媒蒸発の後、残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（１０％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８（７６ｍｇ、６４％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５０（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２８５３，２８７８，２２５１，１１５０，１１００，１００３，９１９，７４０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），３．９８（３Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－６），０．９７（９Ｈ，ｍ，ＣＨ_３－ＴＥＳ），０．６６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３４．４（ＣＨ－２），１１９．０（ＣＨ_２－１），１１８．７（Ｃ－７），９５．９（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７８．１（ＣＨ），７５．４（ＣＨ），７３．７（ＣＨ），５６．２（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），１９．９（ＣＨ_２－６），６．８（ＣＨ_３－ＴＥＳ），４．９（ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３６０．２２（Ｍ^＋＋１，４８），４７４．３０（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３４ＮＯ_５Ｓｉについての計算値３６０．２２００；実測値３６０．２１９３。

【0114】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，５－ビス（メトキシメトキシ）－４－（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ－６－エナール（９）の合成

【化61】

－７８℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中の８（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈの溶液（０．３８ｍｌ、０．３８ ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。溶液に対して、数滴のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１ｍｌ）を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および溶媒蒸発の後、残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（８％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９（１０３ｍｇ、８３％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５２（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５３，２８７８，１７２６，１１５０，１０９９，１０２９，７４１。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：９．８０（１Ｈ，ｓ，Ｈ－７），５．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３１（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．６７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－６），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ_３－ＴＥＳ），０．６５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２０１．６（ＣＨ－７），１３４．６（ＣＨ－２），１１８．８（ＣＨ_２－１），９５．７（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７８．６（ＣＨ），７６．３（ＣＨ），７３．６（ＣＨ），５５．８（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．６（ＣＨ_３－ＭＯＭ），４４．８（ＣＨ_２－６），６．８（ＣＨ_３－ＴＥＳ），５．０（ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３８５．２０（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３４ＮａＯ_６Ｓｉについての計算値３８５．２０１７；実測値３８５．２００６。

【0115】

（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－４，４－ジブロモ－１－（メトキシメトキシ）ブタ－３－エン－１－イル）－８，８－ジエチル－５－ビニル－２，４，７－トリオキサ－８－シラデカン（１０）の合成

【化62】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＺｎ（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、連続してＣＢｒ_４（３９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中の化合物９（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ条件で２時間保った。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）を添加し、懸濁液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（１０％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０（９７ｍｇ、７８％）を無色油状物、Ｒｆ：０．７５（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５３，２８７８，１７２６，１１５０，１０９９，１０２９，７４１。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ－７），５．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８／５．２Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－６），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ_３－ＴＥＳ），０．６８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３６．７（ＣＨ－７），１３４．７（ＣＨ－２），１１９．０（ＣＨ_２－１），９５．３（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），８９．１（Ｃ－８），７８．８（ＣＨ），７６．３（ＣＨ），７５．９（ＣＨ），５５．８（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．６（ＣＨ_３－ＭＯＭ），３３．８（ＣＨ_２－６），６．９（ＣＨ_３－ＴＥＳ），５．１（ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：５３９．０４（Ｍ^＋＋Ｎａ，５０），５４１．０４（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００），５４３．０３（Ｍ^＋＋Ｎａ，５０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_３４Ｂｒ_２ＮａＯ_５Ｓｉについての計算値５４１．０４１５；実測値５４１．０３９８。

【0116】

（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－４，４－ジブロモ－１－（メトキシメトキシ）ブタ－３－エン－１－イル）－８，８－ジエチル－５－ビニル－２，４，７－トリオキサ－８－シラデカン（１０）の合成（２工程）

【化63】

－７８℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）中の８（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈの溶液（１．５３ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、７分間撹拌した。溶液に対して、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（５ｍｌ）を滴下添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、溶媒を濃縮した。

【0117】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍｌ）中のＺｎ（４５４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、連続してＣＢｒ_４（２．３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の先の粗生成物およびピリジン（１．１１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ条件で２時間保った。Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、懸濁液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル－ヘキサン（１０％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０（５０２ｍｇ、７０％）を得た。

【0118】

（５Ｒ，６Ｒ）－８，８－ジエチル－６－（（Ｒ）－１－（メトキシメトキシ）アリル）－５－（プロパ－２－イン－１－イル）－２，４，７－トリオキサ－８－シラデカン（１１）の合成

【化64】

－７８℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物１０（１５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（１７４μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を、茶色になるまで、この温度で１０分間撹拌したままにした。その時間の後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これを酢酸エチル－ヘキサン（３％）を用いるクロマトグラフを行って、化合物１１（１０１ｍｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５２（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３１０，２９５２，２８７７，１４４１，１０３０，９１９，７４０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－６），１．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ－８），１．００（９Ｈ，ｍ，ＣＨ_３－ＴＥＳ），０．６６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３５．３（ＣＨ－２），１１８．８（ＣＨ_２－１），９６．３（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．６（ＣＨ_２－ＭＯＭ），８２．３（Ｃ－７），７８．５（ＣＨ），７６．４（ＣＨ），７６．０（ＣＨ），６９．６（ＣＨ－８），５５．９（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），２０．８（ＣＨ_２－６），６．９（ＣＨ_３－ＴＥＳ），５．１（ＣＨ_２－ＴＥＳ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３８１．２０（Ｍ^＋＋Ｎａ，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_３４ＮａＯ_５Ｓｉについての計算値３８１．２０６８；実測値３８１．２０５９。

【0119】

（（３－（メトキシメトキシ）プロポキシ）メチル）ベンゼン（１３）の合成

【化65】

０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のアルコール１２（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（４．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続け、混合物を徐々に室温に到達させた。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、１３（６．０４ｇ、９６％）を無色油状物、Ｒｆ：０．７６（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２８，２８７５，１４５３，１１０２，１０３８，９１８，７３５，６９６。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），４．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２－Ｂｎ），４．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ_２－１／３），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ_２－１／３），３．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－２）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３８．６（Ｃ－Ｐｈ），１２８．４（ＣＨ－Ｐｈ），１２７．６（ＣＨ－Ｐｈ），９６．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７３．０（ＣＨ_２－Ｂｎ），６７．３（ＣＨ_２－１／３），６４．８（ＣＨ_２－１／３），５５．１（ＣＨ_３－ＭＯＭ），３０．２（ＣＨ_２－２）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：１７９．１０（１００），２１１．１３（［Ｍ＋１］^＋，２７），２３３．１１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，６３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１９Ｏ_３ についての計算値２１１．１３２９および実測値２１１．１３２８。

【0120】

３－（メトキシメトキシ）プロピルメタンスルホネート（１４）の合成

【化66】

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物１３（６．０４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液を、Ｈ_２下、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を回転蒸発させて、残渣を得た。０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の先の残渣の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２．０ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよびＭｓＣｌ（６．７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、メシレート１４（５．６７ｇ、９９％）を無色油状物、Ｒｆ：０．５２（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３５５６，２９３７，２８８６，１３４７，１１６９，１０４０，９４２。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ_２－１），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２－３），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－Ｍｓ），１．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－２）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：９６．４（ＣＨ_２－ＭＯＭ），６７．３（ＣＨ_２－１），６３．０（ＣＨ_２－３），５５．１（ＣＨ_３－ＭＯＭ），３６．９（ＣＨ_３－Ｍｓ），２９．３（ＣＨ_２－２）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：１５５．０４（１００），１６７．０４（６０），（［Ｍ＋１］^＋，１０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_１５Ｏ_５Ｓについての計算値１９９．０６３５および実測値１９９．０６３８。

【0121】

（５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｒ）－１－（メトキシメトキシ）アリル）－５－（プロパ－２－イン－１－イル）－２，４，７，１１，１３－ペンタオキサテトラデカン（１５）の合成

【化67】

化合物１１（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液（３．７６ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物に、ＰｈＭｅ（２０ｍＬ）中のメシレート１４（１．２５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）および５０％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、これを室温で６日間激しく撹拌した。その時間の後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、化合物１５（０．４４ｇ、９０％）を無色液体、Ｒｆ：０．５０（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３２７３，２９２５，２８８９，１１５１，１１０２，１０３４，９１８。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：５．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ－２），５．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１），４．７４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ－４），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２ （１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ－６），２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ－８），１．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ－１０）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１３５．７（ＣＨ－２），１１８．７（ＣＨ－１），９７．０（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９６．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），８２．７（ＣＨ－４），８１．６（Ｃ－７），７７．４（ＣＨ），７６．２（ＣＨ），７０．５（ＣＨ_２），７０．１（ＣＨ－８），６４．９（ＣＨ_２），５６．０（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．９（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．２（ＣＨ_２－ＭＯＭ），３０．５（ＣＨ_２－１０），２１．２（ＣＨ_２－６）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２３９．１２（５５），３６９．１８（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３０ＮａＯ_７についての計算値３６９．１８８３および実測値３６９．１８７３。

【0122】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－５－（２－（（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ，Ｅ）－１－（（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン－２－イル）－７ａ－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－インデン－４－イリデン）エチリデン）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチレンシクロヘキサン－１，３－ジオール（エルデカルシトール）の合成

【化68】

エンイン１５（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および臭化ビニル１６（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ／ＰｈＭｅ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を触媒量で添加した。生じた黄色溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、溶液を蒸発させて、残渣を得た。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の後の溶液に、ＣＳＡ（１９１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。残渣を濾過し、生じた固体を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物エルデカルシトール（１９ｍｇ、３６％）を無色油状物、Ｒｆ：０．３３（ＥｔＯＡｃ）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２／１．７Ｈｚ，Ｈ－６），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ－７），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ－１９），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ－１９），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ－１），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ－３），３．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－３’），３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－１’），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０／２．８Ｈｚ，Ｈ－２），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０／４．１Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５／３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－２’），１．４３（８Ｈ，ｍ），１．２８（４Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－２６／２７），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ_３－２１），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４４．３（Ｃ－１０），１４２．９（Ｃ－８），１３２．３（Ｃ－５），１２４．８（ＣＨ－６），１１７．２（ＣＨ－７），１１１．８（ＣＨ_２－１９），８５．４（ＣＨ－２），７１．４（ＣＨ－１），７１．２（Ｃ－２５），６８．２（ＣＨ_２－１’），６６．５（ＣＨ－３），６１．９（ＣＨ_２－３’），５６．５（ＣＨ），５６．４（ＣＨ），４５．９（Ｃ－１３），４４．４（ＣＨ_２），４０．５（ＣＨ_２），３６．４（ＣＨ_２），３６．１（ＣＨ－２０），３４．０（ＣＨ_２），３１．８（ＣＨ_２－２’），２９．３（ＣＨ_３－２６／２７），２９．２（ＣＨ_３－２６／２７），２９．１（ＣＨ_２），２７．７（ＣＨ_２），２３．７（ＣＨ_２），２２．３（ＣＨ_２），２０．８（ＣＨ_２），１８．８（ＣＨ_３－２１），１１．９（ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。

【0123】

（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，Ｚ）－２，６－ビス（メトキシメトキシ）－４－（２－（（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ，Ｅ）－１－（（Ｒ）－６－（メトキシメトキシ）－６－メチルヘプタン－２－イル）－７ａ－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－インデン－４－イリデン）エチリデン）－３－メチレンシクロヘキサン－１－オール（１７）の合成

【化69】

エンイン１１（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および臭化ビニル１６（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ／ＰｈＭｅ（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を触媒量で添加した。生じた黄色溶液を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、溶液を蒸発させて、残渣を得て、これをＴＨＦ（４ｍＬ）中に取った。次いで、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍの溶液（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。溶媒蒸発の後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３７％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコール１７（１０３ｍｇ、３２％）を無色油状物、Ｒｆ：０．２３（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ－６），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ－７），５．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ－１９），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ－１９），４．７４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７／３．５Ｈｚ，Ｈ－２），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３／２．９Ｈｚ，Ｈ－３），３．４２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７／８．２Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６／４．１Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９／５．２Ｈｚ），１．６８（８Ｈ，ｍ），１．４５（６Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－２６／２７），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ_３－２１），０．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４３．１（Ｃ－１０），１４１．６（Ｃ－８），１３２．５（Ｃ－５），１２４．３（ＣＨ－６），１１７．１（ＣＨ－７），１１３．０（ＣＨ_２－１９），９５．９（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９４．８（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９１．０（ＣＨ_２－ＭＯＭ），７９．６（ＣＨ－２），７６．４（Ｃ－２５），７５．７（ＣＨ－１），７３．２（ＣＨ－３），５６．５（ＣＨ），５６．３（ＣＨ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．１（ＣＨ_３－ＭＯＭ），４５．９（Ｃ－１３），４２．２（ＣＨ_２），４０．５（ＣＨ_２），３８．０（ＣＨ_２），３６．４（ＣＨ_２），３６．１（ＣＨ－２０），２９．１（ＣＨ_２），２７．７（ＣＨ_２），２６．５（ＣＨ_３－２６／２７），２６．４（ＣＨ_３－２６／２７），２３．６（ＣＨ_２），２２．２（ＣＨ_２），２０．５（ＣＨ_２），１８．８（ＣＨ_３－２１），１１．９（ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。

【0124】

３－（（（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，Ｚ）－２，６－ビス（メトキシメトキシ）－４－（２－（（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ，Ｅ）－１－（（Ｒ）－６－（メトキシメトキシ）－６－メチルヘプタン－２－イル）－７ａ－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－インデン－４－イリデン）エチリデン）－３－メチレンシクロヘキシル）オキシ）プロパン－１－オール（１８）の合成

【化70】

ＰｈＭｅ（２．５ｍＬ）中のアルコール１７（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．３７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_４ＮＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２５％、２０μＬ）およびＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中５０％、１ｍＬ）の混合物を室温で２７時間激しく撹拌した。その時間の後、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。－７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の先の残渣の溶液に、ヘキサン中の１．０ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈの溶液（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。その時間の後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（０．３ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４およびシリカゲルを添加し、混合物を２０分間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣を得て、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、アルコール１８（２５ｍｇ、２３％）を無色油状物、Ｒｆ：０．１２（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ－６），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ－７），５．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ－１９），５．２２（１Ｈ，ｓ，Ｈ－１９），４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．７１（４Ｈ，ｓ，ＣＨ_２－ＭＯＭ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ－３），３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－３’），３．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２－１’），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ－２），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－ＭＯＭ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７／４．０Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｍ），１．２７（４Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－２６／２７），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ_３－２１），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１４３．１（Ｃ－１０），１４１．２（Ｃ－８），１３２．４（Ｃ－５），１２４．５（ＣＨ－６），１１８．９（ＣＨ_２－１９），１１７．０（ＣＨ－７），９５．５（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９３．９（ＣＨ_２－ＭＯＭ），９１．０（ＣＨ_２－ＭＯＭ），８０．５（ＣＨ－２），７７．２（ＣＨ－１），７６．４（Ｃ－２５），７４．２（ＣＨ－３），７０．４（ＣＨ_２－１’），６２．１（ＣＨ_２－３’），５６．５（ＣＨ），５６．３（ＣＨ），５５．７（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．６（ＣＨ_３－ＭＯＭ），５５．１（ＣＨ_２－ＭＯＭ），４５．９（Ｃ－１３），４２．２（ＣＨ_２），４０．５（ＣＨ_２），３８．０（ＣＨ_２），３６．４（ＣＨ_２），３６．１（ＣＨ－２０），３２．０（ＣＨ_２－２’），２９．０（ＣＨ_２），２７．７（ＣＨ_２），２６．５（ＣＨ_３－２６／２７），２６．４（ＣＨ_３－２６／２７），２３．５（ＣＨ_２），２２．２（ＣＨ_２），２０．５（ＣＨ_２），１８．８（ＣＨ_３－２１），１４．２（ＣＨ_３－１８）ｐｐｍ。

【0125】

（Ｒ）－６－（（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ，Ｅ）－４－（（Ｚ）－２－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，５－ビス（メトキシメトキシ）－４－（３－（メトキシメトキシ）プロポキシ）－２－メチレンシクロヘキシリデン）エチリデン）－７ａ－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルヘプタン－２－オール（２０）の合成

【化71】

エンイン１５（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および臭化ビニル１９（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ／ＰｈＭｅ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を触媒量で添加した。生じた黄色溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、溶液を蒸発させて、残渣を得た。－７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の先の残渣の溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の１．６ＭのＭｅＬｉ・ＬｉＢｒの溶液（０．１７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフを行って、アルコール２０（３９ｍｇ、４７％）を無色液体、Ｒｆ：０．４３（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得た。