特許 7421631 子宮内膜症の非侵襲的診断のための血液バイオマーカーとしてのＳ１００Ａ８

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-16

(45)【発行日】2024-01-24

(54)【発明の名称】子宮内膜症の非侵襲的診断のための血液バイオマーカーとしてのＳ１００Ａ８

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/68 20060101AFI20240117BHJP

【ＦＩ】

G01N33/68

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2022504090

(86)(22)【出願日】2020-07-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-29

(86)【国際出願番号】 EP2020070427

(87)【国際公開番号】W WO2021013784

(87)【国際公開日】2021-01-28

【審査請求日】2022-03-29

(31)【優先権主張番号】19187474.2

(32)【優先日】2019-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】フント，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】ゲオルゴポウロウ，アイカテリーニ

【審査官】倉持 俊輔

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２００８／０３１８２３７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０４４９７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】WICKSTROM, K. et al.，Minimal clinically important difference for pain on the VAS scale and the relation to quality of life in woman with endometriosis，Sexual & Reproductive Healthcare，2017年10月，Vol.13，pp.35-40

【文献】NNOAHAM, K, E. et al.，Developing symptom-based predictive models of endometriosis as a clinical screening tool: results from a multicenter study，Fertility and Sterility，2012年09月，Vol.98, No.3，pp.692-701

【文献】FERREDO, S. et al.，Proteomic Analysis of Peritoneal Fluid in Women with Endometriosis，Journal of Proteome Research，2007年，Vol.6, No.9，pp.3402-3411

【文献】IRUNGU, S. et al.，Discovery of non-invasive biomarkers for the diagnosis of endometriosis，Clinical Proteomics，2019年04月06日，Vol.16, Article number: 14，pp.1-16

【文献】ROSE, S. D. et al.，EARLY NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF ENDOMETRIOSIS IN IN-FERTILE WOMEN USING BIOMARKERS FOUND IN CERVICO-VAGINAL FLUID.，Fertility and Sterility，2009年09月，Vol.92, No.3, Supplement，pp.S107-S108

【文献】内藤博之 ほか，子宮内膜症におけるCA125値の意義，医療，1991年，Vol.45, No.12，pp..1153-1158

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８，

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ），

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ），

医中誌ＷＥＢ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者が子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価するための方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
前記測定した量または濃度を基準と比較すること
を含み、
ここで、前記サンプルは血液、血清、または血漿である、
方法。

【請求項2】

子宮内膜症の治療のために患者を選択するための方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
前記測定した量または濃度を基準と比較すること
を含み、
ここで、前記サンプルは血液、血清、または血漿である、
方法。

【請求項3】

治療が薬物ベースの治療または外科的治療である、請求項２記載の方法。

【請求項4】

外科的治療が腹腔鏡検査である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を処置している患者をモニタリングする方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
前記測定した量または濃度を基準と比較すること
を含み、
ここで、前記サンプルは血液、血清、または血漿である、
方法。

【請求項6】

前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度の基準と比較した上昇が、前記患者において子宮内膜症が存在することを示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、女性患者である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者がヒト女性患者である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記方法が、ｒＡＳＲＭ病期分類とは無関係に実施される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＶ子宮内膜症からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

子宮内膜症が早期子宮内膜症である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症またはｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

子宮内膜症が、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤子宮内膜症および子宮腺筋症からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

子宮内膜症が子宮腺筋症である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ＶＡＳスケールによる月経困難症および／またはＶＡＳスケールによる下腹部痛の評価をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ＣＡ－１２５の量または濃度を測定することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定し、測定された量または濃度を基準と比較することによって、患者が子宮内膜症に罹患しているかまたは子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法、治療のために患者を選択する方法、および子宮内膜症に罹患しているか子宮内膜症を処置している患者をモニタリングする方法に関する。

【背景技術】

【0002】

子宮内膜症は、子宮内膜腺および子宮外の間質様病変の存在として定義される。病変は、腹膜病変、卵巣上の表在性インプラントもしくは嚢胞、または深部浸潤性疾患であり得る。子宮内膜症は、生殖可能年齢の全女性の５～８％および慢性骨盤痛を有する女性の７０％が罹患する。子宮内膜症の患者数は、世界中で１億７６００万人の女性であると推定されている（Ａｄａｍｓｏｎら、Ｊ Ｅｎｄｏｍｅｔｒ．２０１０；２：３－６）。これらの女性の多くは、子宮内膜症の診断が遅れることが多く、その結果、不必要な苦痛および生活の質の低下をもたらされている。１８～４５歳の患者では、診断が７～１０年遅くなっている。子宮内膜症の大部分の女性が青年期に症状の発生を訴えているので、早めの紹介、診断、疾患の同定および処置により、痛みを軽減し、疾患の進行を防ぐ可能性がある。早期診断に対する障壁としては、青年期患者においては診断および処置が高額であること、ならびに周期性および非周期性疼痛などの区別できない症状を呈することが挙げられる（Ｐａｒａｓａｒら、Ｃｕｒｒ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１７；６：３４－４１）。

【0003】

子宮内膜症の診断の標準検査法は、腹腔鏡による視覚化およびその後の組織学的確認である。これまで、子宮内膜症の診断のための非侵襲的方法はなかった（Ｈｓｕら、Ｃｌｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．２０１０：５３：４１３－４１９）。診断的腹腔鏡検査の間、子宮内膜症の腹腔鏡手術のトレーニングを受け技能を有する婦人科医は、骨盤の全身検査を行う必要がある（ＮＩＣＥ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ＮＧ７３，２０１７）。外科的視覚化には、信頼できる診断のための良好な専門知識、訓練および技能が必要である。医師は、診断のために腹腔鏡手術が必要であるという事実を可能な限り回避し、診断が７～１０年遅れることになる。非侵襲的診断試験がないことは、症状の発生と子宮内膜症の確定診断との間の長い遅延の大きな要因となっている（ＳｉｇｎｏｒｉｌｅおよびＢａｌｄｉ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４；２２９：１７３１－１７３５）。したがって、子宮内膜症の診断のための、特に早期、最小および軽度の子宮内膜症の診断のための非侵襲的検査に対する医学的必要性は満たされていない（米国生殖医学会ｒＡＳＲＭ改訂版Ｉ～ＩＩ）。

【0004】

子宮腺筋症は、子宮の外筋層である子宮筋層への良性子宮内膜腺および間質の浸潤として定義される。形態および位置によって、３つの異なる子宮腺筋症型：内部子宮腺筋症、外部子宮腺筋症および腺筋腫が存在する。内部子宮腺筋症は、さらに限局性、びまん性および表在性子宮腺筋症に分類し得る（Ｂａｚｏｔ Ｍら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．２０１８；１０９：３８９－３９７）。子宮腺筋症はまた、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の所見に基づいて、子宮外層に位置するか子宮内層に位置するかによって、４つのサブタイプＩ～ＩＶに分類し得る。子宮腺筋症の一般的な徴候および症状としては、月経中の重度の出血（月経過多）および月経期間の間の重度の出血（月経過多）、月経困難症、慢性骨盤痛、性交疼痛症および不妊症（Ｃｈａｐｒｏｎ Ｃら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ Ｕｐｄａｔｅ。２０２０；２６：３９２－４１１）が挙げられる。

【0005】

現在、経膣超音波（ＴＶＵＳ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が子宮腺筋症を診断するために使用されており、全体的な感度／特異度はそれぞれ８３．８％、６３．９％および７７．３％、８９．８％である。様々な種類の子宮腺筋症の中で、びまん性子宮腺筋症は撮像によって検出するのがより困難であり、経験豊富な超音波検査技師を必要とする。また、撮像機器へのアクセスは、特にプライマリケア医療専門家の間で制限されており、訓練されたスタッフおよび専門の人材を必要とする。したがって、非侵襲的血液ベースの検査によれば、撮像装置を必要とせずに子宮腺筋症の医学的評価が可能になり、オペレータ間のばらつきが低減され、状態のより標準化された診断が可能になる（Ｃｈａｐｒｏｎ Ｃら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ Ｕｐｄａｔｅ．２０２０；２６：３９２－４１１）。

【0006】

子宮内膜症の非侵襲的診断により、早期の診断および処置が可能になり、生活の質が改善され、子宮内膜症に関連する社会的費用が削減される可能性があり、したがって、世界子宮内膜症学会（ＷＥＳ）および世界子宮内膜症研究財団（ＷＥＲＦ）によって研究優先事項として選択されている（Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．２０１７）。したがって、子宮内膜症を診断するための非侵襲的ツールによれば、最終的に生活の質が改善され、妊孕性を維持し得る早期の診断および介入が容易になり得る（Ｐａｒａｓａｒら、Ｃｕｒｒ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１７；６：３４－４１）。

【0007】

血液バイオマーカーは、腹腔鏡検査を必要とする子宮内膜症の診断の時間遅延を減少させるために不可欠である。これまで、子宮内膜症の診断のための非侵襲性バイオマーカーは同定されていなかった。ＣＡ－１２５は最も一般的に使用される血液バイオマーカーの１つであるが、その診断有用性は子宮内膜症ｒＡＳＲＭステージＩＩＩおよびＩＶに限定される（Ｎｉｓｅｎｂｌａｔら、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１６；５：ＣＤ０１２１７９）。

【0008】

慢性炎症状態（乾癬、関節リウマチ、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、クローン病、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症）およびいくつかのタイプの悪性腫瘍において、Ｓ１００Ａ８のレベルが増大したことが報告されている（Ｆｏｅｌｌら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ．２００４；３４４：３７－５１）。メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の組織マイクロアレイ分析により、遺伝子のリストにおいてＳ１００Ａ８が子宮内膜症でない女性からの子宮内膜と比較した場合、子宮内膜病変において最も高い上方制御を示したことが明らかになった（Ｂｕｒｎｅｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００７；１４８（８）：２８１４－２８２６）。組織レベルでは、組織マイクロアレイ分析によって示されるように、子宮内膜症と診断された患者由来の同所性子宮内膜と比較した場合、異所性病変内でＳ１００Ａ８ ｍＲＮＡが９．５倍上方制御されることが示された（Ｅｙｓｔｅｒ Ｋ．ら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．２００７；８８：１５０５－３３）。侵襲的腹腔鏡検査によって子宮内膜症と診断された女性から単離された腹腔液における液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析を用いたプロテオーム解析により、中等度に重度の子宮内膜症（ｒＡＳＲＭ病期分類ステージＩＩＩ～ＩＶ）の患者では、最小軽度疾患（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）と診断された患者と比較して、Ｓ１００Ａ８レベルがより高くなっていることが明らかにされた（ＦｅｒｒｅｒｏらＧｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００９；２４（８）：４３３－４４１）。

【発明の概要】

【0009】

第１の態様では、本発明は、患者が子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法に関する。

【0010】

第２の態様では、本発明は、子宮内膜症の治療（特に薬物ベースの治療または外科的治療（腹腔鏡検査））のために患者を選択する方法であって、前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法に関する。

【0011】

第３の態様では、本発明は、子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を処置している患者をモニタリングする方法であって、前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1A】図１Ａは、単一バイオマーカーＳ１００Ａ８についての受信者動作曲線（ＲＯＣ）分析を示す。

【図1B】図１Ｂは、ＣＡ－１２５についての受信者動作曲線（ＲＯＣ）分析を示す。

【図1C】図１Ｃは、月経困難症の臨床症状についての受信者動作曲線（ＲＯＣ）分析を示す。ｘ軸＝特異度、ｙ軸＝感度

【図2】図２は、Ｓ１００Ａ８および月経困難症の臨床症状の組み合わせについての受信者動作曲線（ＲＯＣ）分析を示す。ｘ軸＝特異度、ｙ軸＝感度

【図3】図３は、子宮内膜症の症例および対照におけるＳ１００Ａ８の箱ひげ図（Ａ）、子宮内膜症の症例ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ（Ｇ１／２）、ｒＡＳＲＭステージＩＩＩ～ＩＶ（Ｇ３／４）および対照におけるＳ１００Ａ８の箱ひげ図（Ｂ）を示す。

【図4A】図４Ａは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ８の血清レベルの箱ひげ図を示す。

【図4B】図４Ｂは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ８の血清レベルのＲＯＣ曲線を示す。

【図5A】図５Ａは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図を示す。

【図5B】図５Ｂは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルのＲＯＣ曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

表の一覧
表１：子宮内膜症の女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ８およびバイオマーカーの組み合わせの診断性能。
表２：多変量ロジスティック回帰分析およびヨーデン指数に基づいて子宮内膜症を予測するための様々なバイオマーカーの組み合わせのカットオフ。
表３：子宮腺筋症の症例および対照における単一バイオマーカーＳ１００Ａ８およびＣＡ－１２５の診断性能。

【0014】

本発明者らは、血液中で測定されたＳ１００Ａ８が対照と比較して子宮内膜症の女性において増加することを初めて示す。Ｓ１００Ａ８のレベルは、子宮内膜症ステージＩおよびＩＩ（最小／軽度の子宮内膜症）で既に上昇している。本発明者らはまた、Ｓ１００Ａ８を月経困難症（月経周期依存性疼痛）と組み合わせることにより、子宮内膜症に罹患している女性を子宮内膜症に罹患していない女性と識別するための診断能力が上昇したことを実証する。子宮内膜症、特に早期子宮内膜症の確実な診断のための非侵襲的検査に対する医学的要求性は満たされていない。Ｓ１００Ａ８は、単独で、または月経困難症／下腹部痛および／またはＣＡ－１２５と組み合わせることにより、非侵襲的検査では現在は同定不可能な早期子宮内膜症、特に腹膜子宮内膜症（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）の女性を同定する非侵襲的血液ベースの検査であるという利点を有する。
定義

【0015】

「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明記した整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、他のいかなる整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を除外することを意味するものではないことが理解されよう。

【0016】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。

【0017】

濃度、量および他の数値データは、「範囲」の形式で本明細書において表現または提示し得る。このような範囲の形式は、便宜上および簡潔にするために単に使用されているに過ぎないこと、したがって、その範囲を限定するものとして明示的に列挙されている数値を含むだけではなく、各数値および部分範囲があたかも明示的に列挙されているかのごとくその範囲に包含される個々の数値の全てまたは部分範囲を含むことを柔軟に解釈するべきであると理解される。例示として、「１５０ｍｇ～６００ｍｇ」の数値範囲は、明示的に列挙されている１５０ｍｇ～６００ｍｇの値を含むだけではなく、表示されている範囲内の個々の値および部分範囲を含むと解釈すべきである。したがって、この数値範囲には、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、、、、５８０、５９０、６００ｍｇなどの個々の値、および１５０～２００、１５０～２５０、２５０～３００、３５０～６００などの部分範囲が含まれる。この同じ原理は、１つの数値のみを列挙する範囲にも適用される。さらに、このような解釈は、その範囲の幅または記載されている特性に関わらず、当てはまるはずである。

【0018】

用語「約」とは、数値に関連して使用される場合、示された数値よりも５％小さい下限値を有し、かつ示された数値よりも５％大きい上限値を有する範囲内の数値を包含することを意味する。

【0019】

本明細書で使用される場合、「指標」という用語は、状態に対する徴候またはシグナルを指すか、または状態をモニタリングするために使用される。そのような「状態」は、細胞、組織もしくは器官の生物学的状態を指すか、または個体の健康および／もしくは疾患状態を指す。指標は、これらに限定されないが、ペプチド、タンパク質、および核酸を含む分子の存在または非存在であり得るか、細胞、または組織、器官もしくは個体におけるそのような分子の発現レベルまたはパターンの変化であり得る。指標は、個体における疾患の発生、発症もしくは存在に対する徴候であるか、またはそのような疾患のさらなる進行に対する徴候であり得る。指標はまた、個体において疾患を発症するリスクに対する徴候であり得る。

【0020】

本発明の文脈において、用語「バイオマーカー」とは、前記システムの生物学的状態の指標として使用される、生物学的システム内の物質を指す。当技術分野では、「バイオマーカー」という用語は、内因制物質（例えば、抗体、核酸プローブなど、イメージングシステム）の検出手段としても適用されることがある。本発明の文脈において、「バイオマーカー」という用語は、検出手段ではなく物質にのみ適用されるものとする。したがって、バイオマーカーは、核酸（ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｒＲＮＡなど）、タンパク質（細胞表面受容体、細胞質タンパク質など）、代謝産物もしくはホルモン（血糖、インスリン、エストロゲンなど）、別の分子の特定の修飾に特徴的な分子（例えば、タンパク質上の糖部分またはホスホリル残基、ゲノムＤＮＡ上のメチル残基）、または生物によって内在化された物質もしくはそのような物質の代謝産物など、生体内に存在するあらゆる種類の分子であり得る。

【0021】

「Ｓ１００Ａ８」、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ８（カルグラニュリン－Ａ；骨髄関連タンパク質８、ＭＲＰ８）は、１０．８キロダルトンのカルシウムおよび亜鉛結合タンパク質であり、Ｓ１００タンパク質ファミリーに属する。Ｓ１００ファミリーは、Ｃａ２＋結合ＥＦハンド（ヘリックスＥ－ループ－ヘリックスＦ）タンパク質の最も大きなサブグループを構成する。Ｓ１００タンパク質は、中性のｐＨで硫酸アンモニウムを含む１００％飽和溶液に溶解し、そこからその名称が付けられた。Ｓ１００Ａ８は、主に単球、好中球および樹状細胞で発現するが、線維芽細胞、成熟マクロファージ、血管内皮細胞およびケラチノサイトなどの様々な他の活性化細胞型でも発現する（Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌら、Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１５（３）：ｅ１０－９）Ｓ１００Ａ８は、ＤＡＭＰ（損傷関連分子パターンシグナル）分子であり、損傷細胞またはストレス細胞から放出され、ＴＬＲ４（ｔｏｌｌ様受容体－４）およびＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）受容体への結合を介して炎症応答を活性化する内因性危険シグナルとしてさらに作用する。炎症部位では、Ｓ１００Ａ８は好中球接着およびマクロファージ活性化を誘導することによって走化性因子として作用する（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．２０００；２６（５）：２８５－２９３）。

【0022】

がん抗原１２５または腫瘍抗原１２５と呼ばれることもある炭水化物抗原１２５である「ＣＡ－１２５」は、ＭＵＣ１６遺伝子によって産生され、細胞膜に関連するムチン型糖タンパク質である。ＣＡ－１２５は、子宮内膜、卵管、卵巣および腹膜を含む体腔上皮に由来する上皮細胞卵巣癌のバイオマーカーである。ＣＡ－１２５の診断的使用は、中程度の感度を有するステージＩＩＩおよびＩＶの子宮内膜症（中等度および重度の子宮内膜症）に限定される。

【0023】

疾患の「症状」は、そのような疾患を有する組織、器官または生物によって顕著な疾患の影響であり、組織、器官または個体の疼痛、脱力感、圧痛、緊張、硬直および痙攣が挙げられるが、これらに限定されない。疾患の「徴候」または「シグナル」としては、バイオマーカーもしくは分子マーカーなどの特異的指標の存在、非存在、増大または上昇、減少または低下などの変化または変更、または症状の発症、存在、もしくは悪化が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の症状としては、持続性または様々な灼熱痛、拍動痛、かゆみまたは刺痛として感じられ得る不快な感覚が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

「疾患」および「障害」という用語は、本明細書では互換的に使用され、異常な状態、特に組織、器官または個体がもはやその機能を有効に果たすことができない、疾病または損傷などの異常な医学的状態を指す。必ずしもそうとは限らないが、典型的には、疾患は、そのような疾患の存在を示す特異的な症状または徴候に関連する。したがって、そのような症状または徴候の存在は、疾患に罹患している組織、器官または個体を示し得る。これらの症状または徴候の変化は、そのような疾患が進行したことを示し得る。疾患の進行は、典型的には、疾患の「悪化」または「改善」を示し得るそのような症状または徴候の増加または減少を特徴とする。疾患の「悪化」は、組織、器官または生物がその機能を有効に果たす能力の減少を特徴とするのに対して、疾患の「改善」は、典型的には、組織、器官または個体がその機能を有効に果たす能力の上昇を特徴とする。疾患を「発症するリスク」のある組織、器官または固体は、健康な状態であるが、疾患を発症する可能性を示す。典型的には、疾患を発症するリスクは、そのような疾患の初期または弱い徴候または症状に関連する。このような場合、疾患の発生は依然として処置によって予防され得る。疾患の例としては、炎症性疾患、感染性疾患、皮膚状態、内分泌疾患、腸疾患、神経障害、関節疾患、遺伝性障害、自己免疫疾患、外傷性疾患、および種々の種類のがんが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

「子宮内膜症」は、子宮外の子宮内膜様組織の病変を特徴とする慢性のホルモン依存性炎症性疾患である。子宮内膜症の臨床症状は、患者によって大きく異なる。子宮内膜症患者は、月経中間期出血、有痛期間（月経困難症）、性交時痛（性交疼痛症）、有痛性排便（排便障害）および有痛性排尿（排尿障害）などの症状を呈することが多い。子宮内膜症による骨盤痛は通常慢性的であり（６ヶ月以上持続する）、月経困難症（症例の５０～９０％において）、性交疼痛症、骨盤深部痛、ならびに背部痛および腰部痛を伴う下腹部痛、または背部痛および腰部痛を伴わない下腹部痛に関連する。疼痛は、月経周期全体にわたって予測不能かつ断続的に起こり得るか、または連続的であり得、鈍く、拍動し、または鋭く、身体活動によって悪化し得る。膀胱および腸に関連する症状（悪心、膨満、および早期満腹）は、典型的には周期的である。痛みは徐々に悪化する場合があり、性質が変化し得る。まれに、女性は、神経障害性成分を示唆する症状である灼熱感または過敏症を訴える。多くの場合、子宮内膜症は無症候性であり得、不妊症の評価中に臨床医の注意を引くのみである（Ｓｉｎａｉｉら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．２００８；８９（３）：５３８－５４５）。子宮内膜症の女性では、受精能力のある男女（１５～２０％）と比較して、毎月の生殖率が低下している（２～１０％）。子宮内膜症は受胎能を弱めるが、通常、受精を完全に妨げるわけではない（Ｆａｄｈｌａｏｕｉら、Ｆｒｏｎｔ Ｓｕｒｇ．２０１４；１：２４）。

【0026】

子宮内膜症の最も一般的に罹患する部位は骨盤内器官および腹膜であるが、場合によっては肺などの身体の他の部分が罹患する。疾患の程度は、他の点では正常な骨盤内臓器のいくつかの小さな病変から、大きな卵巣子宮内膜嚢胞（子宮内膜腫）および／または骨盤の解剖学的構造に著しい歪みを引き起こす広範な線維症および癒着形成までさまざまである。発現部位に基づいて、子宮内膜病変は、腹膜子宮内膜症、卵巣子宮内膜嚢胞（子宮内膜腫）、深部結節（深部浸潤子宮内膜症）、および子宮腺筋症に分類し得る（Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ．２００５；２０（１０）：２６９８－２７０４）。

【0027】

「ｒＡＳＲＭステージ」または「ｒＡＳＲＭ病期分類」という用語は、米国生殖医学会（ＡＳＲＭ）によって確立された、手術（腹腔鏡検査）での所見に基づく子宮内膜症の重症度を記載する改訂分類系を指す。分類は、赤色、白色および黒色の病変などの腹膜および骨盤インプラントの形態に基づいており、各病変の関与の割合を含めるべきである。子宮内膜インプラント、プラーク、子宮内膜腫および癒着の数、大きさおよび部位に留意すべきである。腸、尿路、卵管、膣、子宮頸部、皮膚、または他の部位の子宮内膜症は、ＡＳＲＭガイドラインに従って記録すべきである。ＡＳＲＭガイドラインによる子宮内膜症の病期分類は、ポイントスコアに基づいて決定されたステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶであり、最小、軽度、中等度および重度の子宮内膜症に対応する。ｒＡＳＲＭのステージＩおよびＩＩの子宮内膜症（最小から軽度の子宮内膜症）は、表在性腹膜子宮内膜症、小さな深部病変の存在の可能性、子宮内膜腫の非存在および／または軽度の膜の付着を特徴とする。ｒＡＳＲＭステージＩＩＩおよびＩＶの子宮内膜症（中等度～重度の子宮内膜症）は、表在性腹膜子宮内膜症、子宮および腸の間の中等度～広範囲の癒着を伴う深部浸潤性子宮内膜症、ならびに／または卵巣および卵管を含む中等度～広範囲の癒着を伴う子宮内膜腫嚢胞の存在を特徴とする。

【0028】

視覚的アナログスケールである「ＶＡＳ」という用語は、疼痛の強度を評価するための機器である。ＶＡＳは、長さ１０ｃｍの水平線からなり、その端部は「痛みなし」および「考えられる最悪の痛み」というしるしがついている。各患者はライン上で自分の痛みレベルをチェックし、左端の「痛みなし」から目盛りまでの距離をセンチメートルで測定し、０から１０の痛みスコアを算出する。「痛みなし」は０の痛みスコアに対応し、「考えられる最悪の痛み」は１０の痛みスコアに対応する。子宮内膜症の女性では、月経困難症は疼痛の最も高い知覚に関連しており、平均ＶＡＳスコアは約６である（Ｃｏｚｚｏｌｉｎｏら、Ｒｅｖ Ｂｒａｓ Ｇｉｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ．２０１９；４１（３）：１７０－１７５）。

【0029】

本明細書で使用される場合、「患者」は、本明細書に記載の診断、予後診断または処置から利益を得ることができる任意の哺乳動物、魚類、爬虫類または鳥類を意味する。特に、「患者」は、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはゼブラフィッシュ）、家畜（例えば、モルモット、ウサギ、ウマ、ロバ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、ラクダ、ネコ、イヌ、ウミガメ、カメ、ヘビ、トカゲまたは金魚を含む）、またはチンパンジー、ボノボ、ゴリラおよびヒトを含む霊長類からなる群から選択される。「患者」はヒトであることが特に好ましい。

【0030】

用語「サンプル」または「対象サンプル」とは、本明細書において互換的に使用され、組織、器官、または個体の部分または一部を指し、典型的には、組織、器官または個体の全体を表すことを意図したそのような組織、器官、または個体よりも小さい。分析に際して、サンプルは、組織状態、あるいは器官もしくは個体の健康状態または疾患状態に関する情報を提供する。サンプルの例は、限定されるものではないが、血液、血清、血漿、滑液、尿、唾液、およびリンパ液などの流体サンプル、または組織抽出物、軟骨、骨、滑膜、および結合組織などの固形サンプルを含む。サンプルの分析は、視覚的または化学的基礎により達成され得る。視覚的分析としては、サンプルの形態学的評価を可能にする組織、器官または個体の顕微鏡画像化または放射線写真走査が挙げられるが、これらに限定されない。化学的分析としては、特定の指標の有無またはそれらの量、濃度もしくはレベルの変化の検出が挙げられるが、これらに限定されない。サンプルは、インビトロでのサンプルであり、インビトロで分析されることになり、体内に戻されることはない。

【0031】

「量」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で言及されるバイオマーカーの絶対量、上記バイオマーカーの相対量または濃度、ならびにそれらと相関するまたはそれらから導き出され得る任意の値またはパラメータを包含する。このような値またはパラメータは、直接測定により上記ペプチドから得られる、特定の物理的または化学的特性全てに由来する強度シグナル値、例えば、質量スペクトルまたはＮＭＲスペクトルでの強度値を含む。さらに、本明細書の別の箇所で明示される間接測定により得られる全ての値またはパラメータ、例えば、特異的に結合したリガンドから得られるペプチドまたは強度シグナルに応答して、生物学的読み出しシステムから測定される応答量が包含される。上述の量またはパラメータに相関する値は、全ての標準的な数学的演算によっても得られるということを理解されたい。

【0032】

「比較する」という用語は、本明細書で使用される場合、被験者からのサンプル中のバイオマーカーの量を、本明細書の別の箇所で明示されるバイオマーカーの基準量と比較することを指す。本明細書で使用する場合の比較することは、通常、相当するパラメータまたは値の比較を指す、例えば、絶対量は絶対基準量と比較されるのに対し、濃度は基準濃度と比較され、またはサンプル中のバイオマーカーから得られた強度シグナルは基準サンプルから得られた同じ種類の強度シグナルと比較されることを理解されたい。比較は、手作業またはコンピュータを利用して実施され得る。したがって、比較を計算装置により実施してもよい。被験者からのサンプル中のバイオマーカーの測定量または検出量、および基準量についての値は、例えば、互いに比較し得、また、この比較は、比較のためのアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムにより自動的に実施され得る。上記評価を実施するコンピュータプログラムは、好適なアウトプット様式で、所望の判定を提供することになる。コンピュータを利用した比較において、測定量の値が、コンピュータプログラムにより、データベースに保存されている好適な基準に対応する値と比較され得る。コンピュータプログラムは、比較結果をさらに評価してもよく、すなわち、好適なアウトプット様式で所望の判定を自動的に提供してもよい。コンピュータを利用した比較において、測定量の値が、コンピュータプログラムにより、データベースに保存されている好適な基準に対応する値と比較され得る。コンピュータプログラムは、比較結果をさらに評価してもよく、すなわち、好適なアウトプット様式で所望の判定を自動的に提供してもよい。

【0033】

「測定した量または濃度を基準と比較する」という表現は、とにかく当業者に明らかなことをさらに説明するために使用されているにすぎない。基準濃度は対照サンプルにおいて確立される。

【0034】

本明細書で使用される場合、「基準サンプル」または「対照サンプル」という用語は、目的のサンプルと実質的に同一の様式で分析され、その情報が目的のサンプルの情報と比較されるサンプルを指す。これにより、基準サンプルにより、目的のサンプルから入手された情報の評価を可能にする基準が提供される。対照サンプルは、健常なまたは正常な組織、器官、または個体に由来し、それにより、組織、器官、または個体の健康状態の基準が提供される。正常な基準サンプルの状態と目的のサンプルの状態との間の差は、疾患発症のリスクまたはそのような疾患もしくは障害の存在もしくはさらなる進行を示し得る。対照サンプルは、異常なまたは疾患を有する組織、器官、または個体に由来し得、それにより、組織、器官、または個体の病的状態の基準が提供される。異常な基準サンプルの状態と目的のサンプルの状態との間の差は、疾患発症のリスクの低下またはそのような疾患もしくは障害の欠如もしくは改善を示し得る。基準サンプルはまた、目的のサンプルと同じ組織、器官、または個体に由来し得るが、より早い時点で採取されている。以前に採取された基準サンプルの状態と目的のサンプルの状態との間の差は、疾患の進行、すなわち経時的な疾患の改善または悪化を示し得る。

【0035】

対照サンプルは、内部または外部対照サンプルであり得る。内部対照サンプルを使用する、すなわち、試験サンプルならびに同じ被験体から採取した１つ以上の他のサンプルで１つ以上のマーカーレベルを評価して、前記１つ以上のマーカーのレベルに変化があるかどうかを判定する。外部対照サンプルについては、個体に由来するサンプル中のマーカーの存在または量を、所与の状態に罹患していることが知られている、もしくはそのリスクがあることが知られている個体、または所与の状態ないことが知られている固体、すなわち「正常個体」中のマーカーの存在または量と比較する。

【0036】

そのような外部対照サンプルは、単一の個体から得られ得、または年齢が一致し、交絡疾患がない基準集団から得られ得ることが当業者には理解されよう。典型的には、適切な基準集団からの十分に特徴付けられた１００名の個体からのサンプルを使用して、「基準値」を設定する。しかしながら、基準集団はまた、２０、３０、５０，２００、５００または１０００名の個体からなるように選択され得る。健康な個体は、対照値を設定するための好ましい基準集団を表す。

【0037】

例えば、患者サンプル中のマーカー濃度を、特定の疾患の特定の経過に関連することが知られている濃度と比較し得る。通常、サンプルのマーカー濃度は、診断と直接的または間接的に相関し、マーカー濃度は、例えば、個体が特定の疾患のリスクがあるかどうかを判定するために使用される。あるいは、サンプルのマーカー濃度は、例えば、特定の疾患における治療に対する応答、特定の疾患の診断、特定の疾患の重症度の評価、特定の疾患に対する適切な薬物を選択するためのガイダンス、疾患進行のリスクを判定する際、または患者のフォローアップにおいて関連することが知られているマーカー濃度と比較し得る。意図する診断用途に応じて、適切な対照サンプルが選択され、その中にマーカーの対照値または基準値が設定される。当業者にも明らかなように、対照サンプルで設定された絶対マーカー値は、使用されるアッセイに依存する。

【0038】

指標の「低下した」または「減少した」レベルという用語は、基準または基準サンプルと比較して減少している、サンプル中のそのような指標のレベルを指す。

【0039】

指標の「上昇した」または「増加した」レベルという用語は、基準または基準サンプルと比較して、サンプル中のそのような指標のレベルが高いことを指す。例えば、所与の疾患に罹患している１名の個体の流体サンプル中で、前記疾患に罹患していない個体の同じ流体サンプル中よりも検出可能なタンパク質が高い量であれば、レベルが上昇している。

【0040】

「測定」、「測定する」または「判定」という用語は、好ましくは定性的、半定量的または定量的測定を含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン（Ｉｇ）」という用語は、免疫グロブリンスーパーファミリーの免疫を付与する糖タンパク質を指す。「表面免疫グロブリン」は、それらの膜貫通領域によってエフェクター細胞の膜に結合しており、限定されないが、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体、クラスＩおよびＩＩ主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タンパク質、ベータ２ミクログロブリン（約２Ｍ）、ＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤＳなどの分子を包含する。

【0042】

典型的には、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、膜貫通領域を欠くため、血流および体腔に放出され得る分泌免疫グロブリンを指す。ヒト抗体は、それらが保有する重鎖に基づいて種々のアイソタイプに分類される。ギリシャ文字、α、γ、δ、ε、およびμで示される５種類のヒトＩｇ重鎖がある。存在する重鎖の種類は抗体のクラスを定義し、これらの鎖は、それぞれ異なる役割を果たしており、異なるタイプの抗原に対する適切な免疫反応をもたらすＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体にみられる。異なる重鎖は大きさおよび組成が異なり、約４５０アミノ酸を含む（Ｊａｎｅｗａｙら、（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。ＩｇＡは、腸、気道および泌尿生殖路などの粘膜領域、ならびに唾液、涙および母乳中に見出され、病原体によるコロニー形成を防止する（ＵｎｄｅｒｄｏｗｎおよびＳｃｈｉｆｆ（１９８６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４：３８９－４１７）。ＩｇＤは主に、抗原に曝露されていないＢ細胞上の抗原受容体として機能し、好塩基球および肥満細胞を活性化して抗微生物因子を産生することに関与している（Ｇｅｉｓｂｅｒｇｅｒら、（２００６）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１８：４２９－４３７；Ｃｈｅｎら（２００９）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８８９－８９８）。ＩｇＥは、肥満細胞および好塩基球からのヒスタミンの遊離を引き起こすアレルゲンへの結合を介してアレルギー反応に関与する。ＩｇＥは、寄生虫からの保護にも関与する（Ｐｉｅｒら（２００４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ）。ＩｇＧは、侵入病原体に対する抗体ベースの免疫の大部分を提供し、胎盤を通過して胎児に受動免疫を与え得る唯一の抗体アイソタイプである（Ｐｉｅｒら（２００４）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ）。ヒトには４つの異なるＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、２、３および４）があり、血清中の存在量の順に命名され、ＩｇＧ１が最も多く存在し（約６６％）、ＩｇＧ２（約２３％）、ＩｇＧ３（約７％）およびＩｇＧ（約４％）がこれに続く。種々のＩｇＧクラスの生物学的特徴は、それぞれのヒンジ領域の構造によって決定される。ＩｇＭは、非常に高い結合力を有する単量体形態および分泌五量体形態でＢ細胞の表面上に発現する。ＩｇＭは、十分なＩｇＧが産生される前のＢ細胞媒介（体液性）免疫の初期段階で病原体を排除することに関与する（Ｇｅｉｓｂｅｒｇｅｒら、（２００６）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１８：４２９－４３７）。抗体は、モノマーとして見出されるだけでなく、２つのＩｇ単位の二量体（例えばＩｇＡ）、４つのＩｇ単位の四量体（例えば、硬骨魚のＩｇＭ）、または５つのＩｇ単位の五量体（例えば哺乳動物ＩｇＭ）を形成することも知られている。抗体は、典型的には、ジスルフィド結合を介して連結され、「Ｙ」形状の巨大分子に類似する２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖を含む４つのポリペプチド鎖から構成される。それぞれの鎖は、いくつかの免疫グロブリンドメインを含み、そのうちのいくつかは定常ドメインであり、他のものは可変ドメインである。免疫グロブリンドメインは、２つの～シート内に配置された７～９個の～逆平行ストランドの２層サンドイッチからなる。典型的には、抗体の重鎖は４つのＩｇドメインを含み、そのうちの３つは定常（ＣＨドメイン：ＣＨ１．ＣＨ２．ＣＨ３）ドメインであり、そのうちの１つは可変ドメイン（ＶＨ）である。「軽鎖」は、通常、１つの定常Ｉｇドメイン（ＣＬ）および１つの可変Ｉｇドメイン（ＶＬ）を含む。例えば、ヒトＩｇＧ重鎖は、ＶｗＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３の順序でＮ末端からＣ末端に連結されている４つのＩｇドメイン（ＶｗＣｙｌ－Ｃｙ２－Ｃｙ３とも呼ばれる）で構成され、一方、ヒトＩｇＧ軽鎖は、ＶＬ－ＣＬの順序でＮ末端からＣ末端に連結されている２つの免疫グロブリンドメインで構成され、カッパまたはラムダ型（ＶＫ－ＣＫまたはＶＡ－ＣＡ）のいずれかである。例えば、ヒトＩｇＧの定常鎖は４４７個のアミノ酸を含む。本明細書および特許請求の範囲を通して、免疫グロブリンのアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．Ｍ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｋ．Ｓ．，およびＦｏｅｌｌｅｒ，Ｃ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５^版｝、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤのような「ＥＵインデックス」の番号付けである。「ＫａｂａｔのＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ ｌＥＵ抗体の残基の番号付けを指す。したがって、ＩｇＧの文脈におけるＣＨドメインは以下の通りである。「ＣＨ１」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによるアミノ酸位置１１８～２２０を指し；「ＣＨ２」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによるアミノ酸位置２３７～３４０を指し；「ＣＨ３」は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによるアミノ酸位置３４１～４４７位を指す。

【0043】

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、以下に記載のように、その実質的にインタクトな形態の抗体を指し、抗体断片を指すものではない。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含有する重鎖を含む抗体を指す。

【0044】

抗体のパパイン消化により、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ部分」または「Ｆａｂ領域」とも称される）、および容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｅ」断片（「Ｆｅ部分」または「Ｆｅ」領域とも称される）が産生される。ヒトＩｇＧ Ｆｅ領域の結晶構造は決定された（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｒ（１９８１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０：２３６１－２３７０）。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤアイソタイプでは、Ｆｅ領域は、抗体の２つの重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインに由来する２つの同一のタンパク質断片から構成され；ＩｇＭおよびＩｇＥアイソタイプでは、Ｆｅ領域は各ポリペプチド鎖に３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２～４）を含む。さらに、より小さい免疫グロブリン分子が天然に存在するか、または人工的に構築されている。「Ｆａｂ’断片」という用語は、Ｉｇ分子のヒンジ領域をさらに含むＦａｂ断片を指し、「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、化学的に連結されているかまたはジスルフィド結合を介して連結されている２つのＦａｂ’断片を含むと理解される。「単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）」、（Ｄｅｓｍｙｔｅｒら（１９９６）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂｉｏｌ．３：８０３－８１１）および「ナノボディ」は単一のＶＨドメインのみを含むが、「一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」断片は、短いリンカーペプチドを介して軽鎖可変ドメインに連結された重鎖可変ドメインを含む（Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５，５８７９－５８８３）。二価の一本鎖可変断片（ジ－ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖ（ｓｃＦｖＡ－ｓｃＦｖＢ）を連結することによって設計され得る。これは、２つのＶＨ領域および２つのＶＬ領域を有する単一のペプチド鎖を生成し、「直列型ｓｃＦｖ」（ＶＨＡ－ＶＬＡ－ＶＨＢ－ＶＬＢ）を得ることによって行い得る。別の可能性は、２つの可変領域が一緒に折り畳まれるには短すぎるリンカーを有するｓｃＦｖを作製し、ｓｃＦｖを強制的に二量体化させることである。通常、５残基の長さを有するリンカーが、これらの二量体を作製するために使用される。このタイプは、「ダイアボディ」として知られている。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの間のさらに短いリンカー（１つまたは２つのアミノ酸）は、単一特異的な三量体、いわゆる「トリアボディ」または「トリバディ」の形成をもたらす。二重特異性ダイアボディは、それぞれ配列ＶＨＡ－ＶＬＢおよびＶＨＢ－ＶＬＡまたはＶＬＡ－ＶＨＢおよびＶＬＢ－ＶＨＡを有する鎖を発現させることによって形成される。一本鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）は、１２～２０アミノ酸、好ましくは１４アミノ酸のリンカーペプチド（Ｐ）（ＶＨＡ－ＶＬＢ－Ｐ－ＶＨＢ－ＶＬＡ）によって連結されるＶＨＡ－ＶＬＢおよびＶＨＢ－ＶＬＡ断片を含む。「二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢｉＴＥ）」は、異なる抗体の２つのｓｃＦｖからなる融合タンパク質であり、ｓｃＦｖの一方はＣＤ３受容体を介してＴ細胞に結合し、他方は腫瘍特異的分子を介して腫瘍細胞に結合する（Ｋｕｆｅｒら（２００４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：２３８－２４４）。二重親和性再標的化分子（「ＤＡＲＴ」分子）は、Ｃ末端ジスルフィド架橋によってさらに安定化されたダイアボディである。

【0045】

したがって、「抗体断片」という用語は、無傷の抗体の一部を指し、好ましくはその抗原結合領域を含む。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、ｓｄＡｂ、ナノボディ、ｓｃＦｖ、ジ－ｓｃＦｖ、直列型ｓｃＦｖ、トリアボディ、ダイアボディ、ｓｃＤｂ、ＢｉＴＥおよびＤＡＲＴが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「結合親和性」という用語は、概して、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、限定されないが、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）；酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）；および競合アッセイ（例えば、ＲＩＡ）を含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定し得る。低親和性抗体は、一般的に、抗原とゆっくり結合し、容易に解離する傾向にあるが、高親和性抗体は、一般的に、抗原と迅速に結合し、より長く結合したままの傾向にある。結合親和性の種々の測定方法が当該技術分野で知られており、これらのいずれも、本発明において使用することができる。

【0047】

「サンドイッチイムノアッセイ」は、目的の分析物の検出に広く使用されている。そのようなアッセイでは、分析物は、第１の抗体と第２の抗体との間に「サンドイッチされる」。典型的には、サンドイッチアッセイは、捕捉および検出抗体が目的の分析物上の異なる重複しないエピトープに結合することを必要とする。適切な手段によって、そのようなサンドイッチ複合体を測定し、それによって分析物を定量する。典型的なサンドイッチ型法では、固相に結合した、または固相に結合することができる第１の抗体、および検出可能に標識された第２の抗体は各々、異なる重複しないエピトープで分析物に結合する。第１の分析物特異的結合剤（例えば、抗体）は、固体表面に共有結合しているかまたは受動結合している（ｐａｓｓｉｖｅｌｙ ｂｏｕｎｄ）かのいずれかである。固体表面は、典型的にはガラスまたはポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンである。固体支持体は、管、ビーズ、マイクロプレートの円盤、またはイムノアッセイを実施するのに適したその他の表面であってもよい。結合プロセスは、当技術分野で周知であり、概して、架橋性共有結合、または物理的吸着からなり、ポリマー－抗体複合体は、検査サンプルのための調製において洗浄される。次いで、試験されるサンプルの一部を固相複合体に添加し、第１の抗体または捕捉抗体と対応する抗原との間の結合を可能にするのに十分な期間（例えば２～４０分またはより好都合であれば一晩）および適切な条件下（例えば、室温～４０℃、例えば２５℃～３７℃（両端を含む））でインキュベートする。インキュベーション期間に続いて、第１の抗体または捕捉抗体を含み、該抗体に結合した固相を洗浄することができ、抗原上の別のエピトープに結合する二次抗体または標識抗体とともにインキュベートすることができる。第２の抗体を、第１の抗体と目的の抗原との複合体に対する第２の抗体の結合を示すために使用するレポーター分子に結合させる。

【0048】

非常に用途の広い代替サンドイッチアッセイ法には、結合対の第１のパートナーでコーティングされた固相、例えば、常磁性ストレプトアビジンでコーティングした微粒子の使用が含まれる。このような微粒子を、結合対の第２のパートナー（例えば、ビオチン化抗体）に結合した分析物特異的結合剤、結合対の該第２のパートナーが該分析物特異的結合剤に結合している分析物を含むと疑われるまたは含んでいるサンプル、および例えば、本明細書で使用されるような電気化学発光標識で検出可能に標識された第２の分析物特異的結合剤と混合およびインキュベートする。当業者には明らかなように、これらの構成要素を適切な条件下で、、分析物、結合対の第２のパートナーおよび結合対の第１のパートナー（に結合した）分析物特異的結合剤を介して、標識抗体を固相微粒子へ結合させるのに十分な時間インキュベートする。適宜、このようなアッセイは、１つ以上の洗浄工程（複数可）を含み得る。

【0049】

「検出可能に標識した」という用語は、直接的または間接的に検出し得る標識を包含する。

【0050】

直接的に検出可能な標識が、検出可能なシグナルを提供するか、または該標識が、第２の標識と相互作用するかのいずれかをして、第１または第２の標識によって提供される検出可能なシグナルを改変して、例えば、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）を与える。蛍光色素および発光（化学発光および電気化学発光を含む）色素などの標識（Ｂｒｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｙｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ－Ｔｒａｎｓ．１（１９９７）１０５１－１０５８）は、検出可能なシグナルを提供し、標識法に概して適用可能である。一実施形態では、検出可能に標識化されたとは、検出可能なシグナルをもたらす、またはそれをもたらすことが誘導可能な標識、すなわち、それぞれ、蛍光標識、発光標識（例えば、化学発光標識または電気化学発光標識）、放射性標識または金属キレート系標識を指す。

【0051】

多数の標識（色素ともいう）が利用可能であり、これらは概して、以下の区分に分類することができ、該区分は全てまとまって、および該区分の各々が本開示による実施形態である。
（ａ）蛍光色素

【0052】

蛍光色素は、例えば、Ｂｒｉｇｇｓら“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｄｙｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ－Ｔｒａｎｓ．１（１９９７）１０５１－１０５８）によって説明されている。

【0053】

蛍光標識または蛍光体には、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、フルオレセイン型標識（ＦＩＴＣ、５－カルボキシフルオロセイン、６－カルボキシフルオロセインを含む）、ローダミン型標識（ＴＡＭＲＡを含む）、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッド、およびこれらの類似体が含まれる。蛍光標識は、本明細書に開示される技術を使用して、標的分子内に含まれるアルデヒド基に結合させることができる。蛍光色素および蛍光標識試薬には、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）およびＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）から市販されるものが含まれる。
（ｂ）発光色素

【0054】

発光色素または標識は、化学発光色素および電気化学発光色素にさらに下位分類することができる。

【0055】

化学発光標識の異なるクラスには、ルミノール、アクリジニウム化合物、セレンテラジンおよび類似体、ジオキセタン、ペルオキシしゅう酸およびペルオキシしゅう酸誘導体に基づく系が含まれる。免疫診断手順のためには、主にアクリジニウム系標識が使用される（詳細な概要は、Ｄｏｄｅｉｇｎｅ Ｃ．ら，Ｔａｌａｎｔａ ５１（２０００）４１５－４３９において示されている）。

【0056】

電気化学発光標識として使用される主な関連性のある標識は、それぞれルテニウムおよびイリジウム系の電気化学発光錯体である。電気化学発光（ＥＣＬ）は、高感度かつ選択的な方法として、分析上の応用において非常に有用であることが証明された。ＥＣＬは、化学発光分析の分析上の利点（背景光信号の非存在）を、電極電位を適用することによる反応制御の容易さと組み合わせている。一般に、ルテニウム錯体、特に液相または液固界面においてＴＰＡ（トリプロピルアミン）を用いて再生する［Ｒｕ（Ｂｐｙ）３］２＋（約６２０ｎｍで光子を放出）がＥＣＬ標識として使用される。

【0057】

電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイは、目的の分析物の存在および濃度の高感度かつ正確な測定を提供する。このような技術は、適切な化学的環境において電気化学的に酸化または還元したときに発光するように誘導することができる標識または他の反応物を使用する。このような電気化学発光は、特定の時間に特定の様式で作用電極に印加される電圧によって誘発される。標識によって生成された光は、測定され、分析物の存在または量を示す。このようなＥＣＬ技術のより完全な説明については、米国特許第５，２２１，６０５号、米国特許第５，５９１，５８１号、米国特許第５，５９７，９１０号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９０／０５２９６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１４１３９、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９０／０５３０１、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／２４６９０、ＰＣＴ出願公開ＵＳ９５／０３１９０、ＰＣＴ出願ＵＳ９７／１６９４２、ＰＣＴ出願公開ＵＳ９６／０６７６３、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／０８６４４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／０６９４６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３３４１１、ＰＣＴ出願公開ＷＯ８７／０６７０６、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３９５３４、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４１１７５、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４０９７８、ＰＣＴ／ＵＳ９７／０３６５３および米国特許出願第０８／４３７，３４８号（米国特許第５，６７９，５１９号）が参照される。また、Ｋｎｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．（Ａｎａｌｙｓｔ，１９９４，１１９：８７９－８９０）によるＥＣＬの分析上の応用の１９９４年の総説および該総説に引用されている参考文献も参照される。一実施形態では、本明細書による方法は、電気化学発光標識を使用して実施される。

【0058】

近年、イリジウム系ＥＣＬ標識も開示されている（ＷＯ２０１２１０７４１９）。

【0059】

（ｃ）放射性標識は、放射性同位体（放射性核種）、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇｎ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ＴＣ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、または１３１Ｂｉを使用する。

【0060】

（ｄ）撮像および治療目的のための標識として適切な金属キレート錯体は当技術分野で周知である（米国特許出願公開第２０１０／０１１１８６１、米国特許第５，３４２，６０６号、米国特許第５，４２８，１５５号、米国特許第５，３１６，７５７号、米国特許第５，４８０，９９０号、米国特許第５，４６２，７２５号、米国特許第５，４２８，１３９号、米国特許第５，３８５，８９３号、米国特許第５，７３９，２９４号、米国特許第５，７５０，６６０号、米国特許第５，８３４，４６１号、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５（１９８３）１４７－１５７、Ｍｅａｒｅｓ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２（１９８４）６８－７８、Ｍｉｒｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１（１９９０）５９－６５、Ｍｅａｒｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９０），Ｓｕｐｐｌ．１０：２１－２６、Ｉｚａｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３（１９９２）３４６－３５０、Ｎｉｋｕｌａ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２（１９９５）３８７－９０、Ｃａｍｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０（１９９３）９５５－６２、Ｋｕｋｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９（１９９８）２１０５－２１１０、Ｖｅｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１６６３－１６７０、Ｃａｍｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２１（１９９４）６４０－６４６、Ｒｕｅｇｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０（１９９０）４２２１－４２２６、Ｖｅｒｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１６６３－１６７０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（２００１）４４７４－４４８２、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４４（２００３）１１０５－１１１２、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１０（１９９９）１０３－１１１、Ｍｉｅｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４５（２００４）１２９－１３７、ＤｅＮａｒｄｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４（１９９８）２４８３－９０、Ｂｌｅｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １８（２００３）３５５－３６３、Ｎｉｋｕｌａ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４０（１９９９）１６６－７６、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９（１９９８）８２９－３６、Ｍａｒｄｉｒｏｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０（１９９３）６５－７４、Ｒｏｓｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１４（１９９９）２０９－２０）。
実施形態

【0061】

第１の態様では、本発明は、患者が子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、
ａ）前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定すること、および
ｂ）測定した前記量を基準と比較することを含む、方法に関する。

【0062】

実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量の上昇が、患者において子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。特に、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量は、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量が、基準または基準サンプル中のＳ１００Ａ８の量よりも高い場合、患者において子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。特に、Ｓ１００Ａ８は、子宮内膜症に罹患していないか、子宮内膜症を発症するリスクがない個体の同じ体液サンプル中よりも、子宮内膜症の存在または発症するリスクについて評価された患者の体液サンプル中でより多くの量で検出可能である。

【0063】

特に、Ｓ１００Ａ８の量の５０％以上の上昇は、子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。特に、Ｓ１００Ａ８の量の１００％以上の上昇は、子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。特に、Ｓ１００Ａ８の量の１５０％以上の上昇は、子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。特に、Ｓ１００Ａ８の量の２００％以上の上昇は、子宮内膜症が存在するか、子宮内膜症の発症のリスクが存在することを示す。

【0064】

実施形態では、患者のサンプルは体液サンプルである。特定の実施形態では、サンプルは、全血、血清または血漿サンプルである。実施形態では、前記サンプルは、インビトロでのサンプルであり、インビトロで分析されることになり、体内に戻されることはない。

【0065】

特定の実施形態では、患者は実験動物、家畜または霊長類である。特定の実施形態では、患者は、ヒト患者である。特定の実施形態では、患者は、女性のヒト患者である。

【0066】

実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＶ子宮内膜症からなる群から選択される。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。実施形態では、子宮内膜症は、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症またはｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症である。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。

【0067】

実施形態では、評価される子宮内膜症は、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤子宮内膜症（ＤＩＥ）および子宮腺筋症からなる群から選択される。

【0068】

特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩまたはＩＩの腹膜子宮内膜症である。

【0069】

実施形態では、評価はｒＡＳＲＭ病期分類とは無関係に実施される。特に、評価は、腹腔鏡検査を実施することなく行われる。特に、評価は、腹腔鏡検査および／またはｒＡＳＲＭ病期分類を使用して患者の子宮内膜症の存在または重症度を評価することなく行われる。

【0070】

実施形態では、本発明の方法はインビトロ法である。

【0071】

実施形態では、Ｓ１００Ａ８の量は、抗体を使用して、特にモノクローナル抗体を使用して測定される。実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、イムノアッセイを実施することを含む。実施形態では、イムノアッセイは、直接的または間接的形式のいずれかで実施される。実施形態では、そのようなイムノアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または発光、蛍光、化学発光もしくは電気化学発光の検出に基づくイムノアッセイからなる群から選択される。

【0072】

特定の実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、
ｉ）患者のサンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する１種以上の抗体とインキュベートし、それによって抗体とＳ１００Ａ８との複合体を生成すること、および
ｉｉ）工程ｉ）で生成された複合体を定量し、それによって患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を定量することを含む。

【0073】

特定の実施形態では、工程ｉ）において、サンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する２種の抗体とインキュベートする。当業者に明らかなように、サンプルは、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体を形成するのに十分は時間および条件下で、いずれかの所望の順序で、すなわち、最初に第１の抗体、次いで第２の抗体と、または最初に第２の抗体、次いで第１の抗体と、または同時に第１の抗体および第２の抗体と接触させ得る。当業者が容易に認識するように、特異的抗Ｓ１００Ａ８抗体およびＳ１００Ａ８抗原／分析物の間の複合体（＝抗Ｓ１００Ａ８複合体）、またはＳ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）および第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体（＝抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体）を含む二次複合体またはサンドイッチ複合体の形成に適切または十分な時間および条件を確立することは、日常的な実験にすぎない。

【0074】

抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８複合体の検出は、何らかの適切な手段によって実施することができる。第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体の複合体の検出は、任意の適切な手段によって実施し得る。当業者は、このような手段／方法に完全に精通している。

【0075】

特定の実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識される。

【0076】

一実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識され、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体は固相に結合することが可能であるか、または固相に結合している。

【0077】

実施形態では、第２の抗体は、直接的または間接的に検出可能に標識されている。特定の実施形態では、第２の抗体は、発光色素、特に化学発光色素または電気化学発光色素で検出可能に標識されている。

【0078】

実施形態では、方法は、患者の月経困難症および／または下腹部痛の存在を評価することをさらに含む。実施形態では、月経困難症および／または下腹部痛の存在は、ＶＡＳスケールによって評価される。実施形態では、月経困難症のＶＡＳスコアが４以上であることは、月経困難症が中等度または重度であることを示した。実施形態では、３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。

【0079】

実施形態では、方法は、ＣＡ－１２５の量または濃度を測定することをさらに含む。

【0080】

実施形態では、方法は、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる月経困難症との割合、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる下腹部痛との割合、または前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＣＡ－１２５の量もしくは濃度との割合を計算することを含む。
第２の態様では、本発明は、子宮内膜症の治療のために患者を選択する方法であって、
ａ）前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
ｂ）測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

【0081】

実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量が上昇したと判定された場合、患者は子宮内膜症の治療のために選択される。特に、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量が基準または基準サンプル中のＳ１００Ａ８の量よりも多い場合、子宮内膜症の治療のために患者が選択される。特に、Ｓ１００Ａ８の量が、子宮内膜症選択の治療について評価された患者の体液サンプルにおいて、子宮内膜症に罹患していないか、子宮内膜症を発症するリスクがあるか、または子宮内膜症の治療について選択されていない個体の同じ体液サンプルよりも多い場合、子宮内膜症の治療について患者が選択される。

【0082】

特に、Ｓ１００Ａ８の量が５０％以上増加する場合、子宮内膜症の治療のために患者が選択される。特に、Ｓ１００Ａ８の量が１００％以上増加する場合、子宮内膜症の治療のために患者が選択される。特に、Ｓ１００Ａ８の量が１５０％以上増加する場合、子宮内膜症の治療のために患者が選択される。特に、Ｓ１００Ａ８の量が２００％以上増加する場合、子宮内膜症の治療のために患者が選択される。

【0083】

実施形態では、患者は、薬物ベースの治療または外科的治療からなる群から選択される子宮内膜症の治療のために選択される。実施形態では、子宮内膜症の外科的治療は、腹腔鏡検査または神経温存術である。実施形態では、子宮内膜症の薬物ベースの治療は、神経原性炎症および／または鎮痛薬および／またはホルモン療法（例えば、ホルモン避妊薬またはＧｎＲＨアゴニスト）を阻害または標的化することである。

【0084】

実施形態では、患者のサンプルは体液サンプルである。特定の実施形態では、サンプルは、全血、血清または血漿サンプルである。実施形態では、前記サンプルは、インビトロでのサンプルであり、インビトロで分析されることになり、体内に戻されることはない。

【0085】

特定の実施形態では、患者は実験動物、家畜または霊長類である。特定の実施形態では、患者は、ヒト患者である。特定の実施形態では、患者は、女性のヒト患者である。

【0086】

実施形態では、子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＶ子宮内膜症からなる群から選択される。特定の実施形態では、子宮内膜症は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの子宮内膜症である。実施形態では、子宮内膜症は、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症またはｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症である。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。

【0087】

実施形態では、子宮内膜症は、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤子宮内膜症（ＤＩＥ）および子宮腺筋症からなる群から選択される。

【0088】

特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩまたはＩＩの腹膜子宮内膜症である。

【0089】

実施形態では、本発明の方法はインビトロ法である。

【0090】

実施形態では、Ｓ１００Ａ８の量は、抗体を使用して、特にモノクローナル抗体を使用して測定される。実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、イムノアッセイを実施することを含む。実施形態では、イムノアッセイは、直接的または間接的形式のいずれかで実施される。実施形態では、そのようなイムノアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または発光、蛍光、化学発光もしくは電気化学発光の検出に基づくイムノアッセイからなる群から選択される。

【0091】

特定の実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、
ｉ）患者のサンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する１種以上の抗体とインキュベートし、それによって抗体とＳ１００Ａ８との複合体を生成すること、および
ｉｉ）工程ｉ）で生成された複合体を定量し、それによって患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を定量することを含む。

【0092】

特定の実施形態では、工程ｉ）において、サンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する２種の抗体とインキュベートする。当業者に明らかなように、サンプルは、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体を形成するのに十分は時間および条件下で、いずれかの所望の順序で、すなわち、最初に第１の抗体、次いで第２の抗体と、または最初に第２の抗体、次いで第１の抗体と、または同時に第１の抗体および第２の抗体と接触させ得る。当業者が容易に認識するように、特異的抗Ｓ１００Ａ８抗体およびＳ１００Ａ８抗原／分析物の間の複合体（＝抗Ｓ１００Ａ８複合体）、またはＳ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）および第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体（＝抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体）を含む二次複合体またはサンドイッチ複合体の形成に適切または十分な時間および条件を確立することは、日常的な実験にすぎない。

【0093】

抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８複合体の検出は、何らかの適切な手段によって実施することができる。第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体の複合体の検出は、任意の適切な手段によって実施し得る。当業者は、このような手段／方法に完全に精通している。

【0094】

特定の実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識される。

【0095】

一実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識され、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体は固相に結合することが可能であるか、または固相に結合している。

【0096】

実施形態では、第２の抗体は、直接的または間接的に検出可能に標識されている。特定の実施形態では、第２の抗体は、発光色素、特に化学発光色素または電気化学発光色素で検出可能に標識されている。

【0097】

実施形態では、方法は、患者の月経困難症および／または下腹部痛の存在を評価することをさらに含む。実施形態では、月経困難症および／または下腹部痛の存在は、ＶＡＳスケールによって評価される。実施形態では、月経困難症のＶＡＳスコアが４以上であることは、月経困難症が中等度または重度であることを示した。実施形態では、３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。

【0098】

実施形態では、方法は、ＣＡ－１２５の量または濃度を測定することをさらに含む。

【0099】

実施形態では、方法は、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる月経困難症との割合、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる下腹部痛との割合、または前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＣＡ－１２５の量もしくは濃度との割合を計算することを含む。

【0100】

第３の態様では、本発明は、子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を処置している患者をモニタリングする方法であって、
ａ）前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
ｂ）測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

【0101】

実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者をモニタリングして、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度が経時的に変化しているかどうかを判定する。特に、子宮内膜症に罹患している患者をモニタリングして、Ｓ１００Ａ８の量または濃度が経時的に増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量が増加していると判定された場合、その患者をモニタリングする。

【0102】

実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度が変化しているかどうかを判定する。特に、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、Ｓ１００Ａ８の量または濃度が増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。特に、子宮内膜症の処置を受けている患者をモニタリングして、適用された治療によりＳ１００Ａ８の量または濃度が増加しているか、減少しているか、または変化していないかを判定する。実施形態では、子宮内膜症の処置を受けている患者においてＳ１００Ａ８の量または濃度が減少することは、治療が有効であることを示す。実施形態では、子宮内膜症について処置されている患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度が変化していないか増加していることは、治療が無効であることを示し、すなわち、子宮内膜症について処置されている患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度が変化していないか増加していることは、子宮内膜症が持続しているか再発していることを示す。特に、Ｓ１００Ａ８の量が５０％以上増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ８の量が１００％以上増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ８の量が１５０％以上増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。特に、Ｓ１００Ａ８の量が２００％以上増加している場合、子宮内膜症の処置は無効である。

【0103】

特定の実施形態では、子宮内膜症について処置されている患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度が変化しないかまたは増加することが判定された場合に、治療が適用される。

【0104】

実施形態では、患者は、種々の時点で数回モニタリングされる。実施形態では、患者は、数週間、数ヶ月または数年の時間枠内で数回モニタリングされる。特定の実施形態では、患者がモニタリングされるのは、月に１回または年に１回である。実施形態では、子宮内膜症に罹患している患者は、子宮内膜症の診断後、１ヶ月に１回または１年に１回モニタリングされる。実施形態では、子宮内膜症について処置されている患者は、治療後に１回、特に外科的治療後に１回モニタリングされる。特に、子宮内膜症について処置されている患者は、処置の有効性および／または子宮内膜症の再発を判定するために、１ヶ月に１回または１年に１回モニタリングされる。

【0105】

実施形態では、子宮内膜症の治療法は、薬物ベースの治療法または外科的治療からなる群から選択される。実施形態では、子宮内膜症の外科的治療は、腹腔鏡検査または神経温存術である。実施形態では、子宮内膜症の薬物ベースの治療は、神経原性炎症の阻害または標的化、および／または鎮痛薬および／またはホルモン療法である。実施形態では、患者のサンプルは体液サンプルである。特定の実施形態では、サンプルは、全血、血清または血漿サンプルである。実施形態では、前記サンプルは、インビトロでのサンプルであり、インビトロで分析されることになり、体内に戻されることはない。

【0106】

特定の実施形態では、患者は実験動物、家畜または霊長類である。特定の実施形態では、患者は、ヒト患者である。特定の実施形態では、患者は、女性のヒト患者である。

【0107】

実施形態では、子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＶ子宮内膜症からなる群から選択される。特定の実施形態では、子宮内膜症は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの子宮内膜症である。実施形態では、子宮内膜症は、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症またはｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症である。特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの子宮内膜症である。

【0108】

実施形態では、子宮内膜症は、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤子宮内膜症（ＤＩＥ）および子宮腺筋症からなる群から選択される。

【0109】

特定の実施形態では、評価される子宮内膜症は、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩまたはＩＩの腹膜子宮内膜症である。

【0110】

実施形態では、本発明の方法はインビトロ法である。

【0111】

実施形態では、Ｓ１００Ａ８の量は、抗体を使用して、特にモノクローナル抗体を使用して測定される。実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、イムノアッセイを実施することを含む。実施形態では、イムノアッセイは、直接的または間接的形式のいずれかで実施される。実施形態では、そのようなイムノアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または発光、蛍光、化学発光もしくは電気化学発光の検出に基づくイムノアッセイからなる群から選択される。

【0112】

特定の実施形態では、患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を測定する工程ａ）は、
ｉ）患者のサンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する１種以上の抗体とインキュベートし、それによって抗体とＳ１００Ａ８との複合体を生成すること、および
ｉｉ）工程ｉ）で生成された複合体を定量し、それによって患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量を定量することを含む。

【0113】

特定の実施形態では、工程ｉ）において、サンプルを、Ｓ１００Ａ８に特異的に結合する２種の抗体とインキュベートする。当業者に明らかなように、サンプルは、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体を形成するのに十分は時間および条件下で、いずれかの所望の順序で、すなわち、最初に第１の抗体、次いで第２の抗体と、または最初に第２の抗体、次いで第１の抗体と、または同時に第１の抗体および第２の抗体と接触させ得る。当業者が容易に認識するように、特異的抗Ｓ１００Ａ８抗体およびＳ１００Ａ８抗原／分析物の間の複合体（＝抗Ｓ１００Ａ８複合体）、またはＳ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）および第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体（＝抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体複合体）を含む二次複合体またはサンドイッチ複合体の形成に適切または十分な時間および条件を確立することは、日常的な実験にすぎない。

【0114】

抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８複合体の検出は、何らかの適切な手段によって実施することができる。第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体／Ｓ１００Ａ８／第２の抗Ｓ１００Ａ８抗体の複合体の検出は、任意の適切な手段によって実施し得る。当業者は、このような手段／方法に完全に精通している。

【0115】

特定の実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識される。

【0116】

一実施形態では、Ｓ１００Ａ８に対する第１の抗体、Ｓ１００Ａ８（分析物）およびＳ１００Ａ８に対する第２の抗体を含むサンドイッチが形成され、第２の抗体は検出可能に標識され、第１の抗Ｓ１００Ａ８抗体は固相に結合することが可能であるか、または固相に結合している。

【0117】

実施形態では、第２の抗体は、直接的または間接的に検出可能に標識されている。特定の実施形態では、第２の抗体は、発光色素、特に化学発光色素または電気化学発光色素で検出可能に標識されている。

【0118】

実施形態では、方法は、患者の月経困難症および／または下腹部痛の存在を評価することをさらに含む。実施形態では、月経困難症および／または下腹部痛の存在は、ＶＡＳスケールによって評価される。実施形態では、月経困難症のＶＡＳスコアが４以上であることは、月経困難症が中等度または重度であることを示した。実施形態では、３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。

【0119】

実施形態では、方法は、ＣＡ－１２５の量または濃度を測定することをさらに含む。

【0120】

実施形態では、方法は、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる月経困難症との割合、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる下腹部痛との割合、または前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＣＡ－１２５の量もしくは濃度との割合を計算することを含む。

【0121】

更なる実施形態では、本発明は、以下の態様に関する。

【0122】

１．患者が子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

【0123】

２．子宮内膜症の治療（特に薬物ベースの治療または外科的治療（腹腔鏡検査））のために患者を選択する方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

【0124】

３．子宮内膜症に罹患しているか、または子宮内膜症を処置している患者をモニタリングする方法であって、
前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度を測定すること、および
測定した前記量または濃度を基準と比較することを含む、方法。

【0125】

４．前記患者のサンプル中のＳ１００Ａ８の量または濃度の上昇が、前記患者において子宮内膜症が存在することを示す、態様１～３に記載の方法。

【0126】

５．前記サンプルが、体液である、態様１～４に記載の方法。

【0127】

６．前記サンプルが、血液、血清、または血漿である、態様１～５に記載の方法。

【0128】

７．前記被験者が、女性患者、特にヒト女性患者である、態様１～６に記載の方法。

【0129】

８．前記評価が、ｒＡＳＲＭ病期分類とは無関係に実施される、態様１～７に記載の方法。

【0130】

９．子宮内膜症が、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩＩ子宮内膜症、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＶ子宮内膜症からなる群から選択される、態様１～８に記載の方法。

【0131】

１０．子宮内膜症が、早期子宮内膜症、特に、ｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ子宮内膜症またはｒＡＳＲＭ病期分類によるステージＩＩ子宮内膜症である、態様１～９に記載の方法。

【0132】

１１．子宮内膜症が、腹膜子宮内膜症、子宮内膜腫、深部浸潤子宮内膜症および子宮腺筋症からなる群から選択される、態様１～１０に記載の方法。

【0133】

１２．ＶＡＳスケールによる月経困難症および／またはＶＡＳスケールによって下腹部痛を評価することをさらに含む、態様１～１１に記載の方法。

【0134】

１３．ＣＡ－１２５の量または濃度を測定することをさらに含む、態様１～１２に記載の方法。

【0135】

１４．前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる月経困難症との割合、前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＶＡＳスケールによる下腹部痛との割合、または前記Ｓ１００Ａ８の量もしくは濃度と前記ＣＡ－１２５の量もしくは濃度との割合を計算することを含む、態様１２または１３に記載の方法。

【0136】

以下の実施例および図面は、本発明の理解を助けるために提供されており、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の思想から逸脱することなく、定められた手順に変更を加えることができると理解される。
実施例
実施例１ 子宮内膜症の女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ８、およびバイオマーカーの組み合わせの診断性能

【0137】

測定のために、ヒト女性からの合計２１個の血清および３１個の血漿サンプルを分析した。分析物の濃度をＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）によって測定した。症例群は、腹腔鏡視覚化とその後の組織学的確認による診断によって骨盤内子宮内膜症（ＡＳＲＭ病期分類によるステージＩ～ＩＶ）と診断された患者と、子宮内膜症ではない健常女性を含む対照群とで構成される。

【0138】

ヒト血清中のＳ１００Ａ８の濃度を、ＣｉｒｃｕＬｅｘ／ＭＢＬのＨｕｍａｎ Ｓ１００Ａ８／ＭＲＰ８ ＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｚｏｌ Ｅｃｈｉｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙより販売；カタログ番号：ＣＹ－８０６１）を使用して測定した。キットは、定量的サンドイッチＥＬＩＳＡ技術を利用する。このアッセイの測定範囲は、７８．１ｐｇ／ｍＬ～５，０００ｐｇ／ｍＬである。マイクロタイタープレートを、ヒトＳ１００Ａ８に特異的なモノクローナル抗体でプレコーティングする。サンプルを２００倍希釈して測定する。全ての試薬を室温にした後、各サンプルおよび標準液１００μＬを添加する。サンプルは、単一検体で測定し、標準は２連で測定する。１分あたり６５０回転（ｒｐｍ）に設定したマイクロプレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートする間、Ｓ１００Ａ８が存在すれば、マイクロタイタープレート上の固定化された捕捉抗体に結合する。洗浄工程（４×３５０μＬ）の際に、Ｓ１００Ａ８に特異的な酵素結合モノクローナル抗体１００μＬをウェルに添加する前に、未結合物質をプレートから除去する。シェーカー上で１時間インキュベートし、未結合の検出抗体を除去するために別の洗浄工程を行った後、１００μＬの基質溶液をプレートに添加する。次の１０分間に、色は最初の工程で結合したＳ１００Ａ８の量に比例して発現する。１００μＬの停止溶液を添加することによって発色を停止させ、プレートリーダーを用いて、検出のために４５０ｎｍおよびバックグラウンド減算のために５７０ｎｍで色強度を測定する。検量線を生成するために、キットと共に提供された凍結乾燥組換えＳ１００Ａ８を再構成し、標準物質希釈液で希釈した。アッセイの較正範囲は７８．１ｐｇ／ｍＬ～５，０００ｐｇ／ｍＬである。標準物質６（５，０００ｐｇ／ｍＬ）を、ヒトＳ１００Ａ８標準（キットに備えられている）を４００μＬの希釈緩衝液およびさらに１：１０に希釈して再構成することによって調製する。標準物質５から標準物質１（７８．１ｐｇ／ｍＬ）は、標準物質希釈剤において連続２倍希釈工程によって調製する。純粋な標準物質希釈剤はブランクとして機能する（０ｐｇ／ｍＬ）。検量線は、重み付けなしの４パラメータ非線形回帰（ニュートン／ラフソン）を用いてフィッティングした。

【0139】

ＣＡ－１２５の濃度は、ｃｏｂａｓ ｅ ６０１分析装置によって測定した。ｃｏｂａｓ ｅ ６０１分析装置によるＣＡ １２５ ＩＩの検出は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏ－ＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ＥＣＬ）技術に基づく。手短に説明すると、ビオチン標識抗体およびルテニウム標識抗体をそれぞれの量の未希釈サンプルと合わせ、分析装置上でインキュベートする。次いで、ビオチン標識免疫複合体の結合を促進するために、ストレプトアビジン被覆磁性微粒子を加え、装置上でインキュベートする。このインキュベーション工程の後、反応混合物を測定セルに移し、そこでビーズを電極の表面に磁気的に捕捉する。次いで、結合したイムノアッセイ複合体を遊離の残りの粒子から分離するために、その後のＥＣＬ反応のためのトリプロピルアミン（ＴＰＡ）を含有するＰｒｏＣｅｌｌ Ｍ緩衝液を測定セルに導入する。次に、作用電極と対電極との間の電圧の誘導により、ルテニウム錯体およびＴＰＡによる光子の放出をもたらす反応が開始する。得られた電気化学発光シグナルは、光電子増倍管によって記録され、それぞれの分析物の濃度レベルを示す数値に変換される。

【0140】

受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した（単一バイオマーカーについては図１を、バイオマーカーおよび臨床症状の組み合わせについては図２を参照されたい。）。モデル性能は、曲線下面積（ＡＵＣ）を調べることによって決定される。可能な限り最良のＡＵＣは１であり、可能な限り最低のＡＵＣは０．５である。最適なカットオフを、ヨーデン指数（感度＋特異度の最大和－１）を使用して選択した。
表１：子宮内膜症の女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ８、およびバイオマーカーの組み合わせの診断性能

【表1】

【0141】

多変量解析のために、ＡＵＣプロット、種々のバイオマーカーの組み合わせのカットオフを適用して、多変量ロジスティック回帰分析およびヨーデン指数に基づいて子宮内膜症を予測した。月経困難症のＶＡＳスコアが４以上であることは、月経困難症が中等度または重度であることを示した。３以下のスコアは、月経困難症がないことまたは軽度であることを示す。
表２：多変量ロジスティック回帰分析およびヨーデン指数に基づいて子宮内膜症を予測するための様々なバイオマーカーの組み合わせのカットオフ

【表2】

＊切片α：曲線がｙ軸と交差する点＊＊パラメータβ：各変数に対する線形回帰曲線の傾き。

【0142】

パラメータαおよびβの値は、それぞれ、多変量解析に包含される被検物質および臨床症状によって異なる。

【0143】

Ｓ１００Ａ８および月経困難症のＶＡＳを用いた多変量ロジスティック回帰モデル：
・ロジット＝α＋（β１＊Ｓ１００Ａ８値［ｐｇ／ｍＬ］）＋（β２＊月経困難症値［ＶＡＳ］）≧カットオフの場合、疾患（すなわち子宮内膜症ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）であり、そうでなければ疾患ではない
または
・ロジット＝－３．１４７４＋（０．００００３３＊Ｓ１００Ａ８）＋（－０．８６７２＊月経困難症値）≧－０．５８４２２である場合、疾患（すなわち子宮内膜症ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）であり、そうでなければ疾患ではない。

【0144】

子宮内膜症症例／対照および子宮内膜症症例Ｇ１／２（ｒＡＳＲＭステージＩ～ＩＩ）／子宮内膜症症例Ｇ３～４（ｒＡＳＲＭステージＩＩＩ～ＩＶ）／対照について箱ひげ図を作成した（図３参照）。データは、中央値（中央四分位）、四分位範囲（群のスコアの中央５０％を表す）、上位四分位（スコアの７５％が上位四分位を下回る）、下位四分位（スコアの２５％が下位四分位を下回る）を含む箱ひげ図を使用して提示される。ひげは、それぞれ５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを示す。
実施例２ 子宮内膜症の女性および対照におけるバイオマーカーＳ１００Ａ８、およびバイオマーカーの組み合わせの診断性能。

【0145】

症例群は、腹腔鏡視覚化とその後の組織学的確認による診断によって子宮腺筋症と診断された患者と、子宮内膜症ではない健常女性を含む対照群とで構成される。症例群の組み入れ基準は、骨盤痛／不妊症の存在、および年齢が１８～４５歳であることであった。症例群の除外基準は、妊娠／授乳、悪性腫瘍、再発性子宮腺筋症および６ヶ月以内に腹腔鏡検査／開腹術を受けていることであった。

【0146】

ヒト血清中のＳ１００Ａ８の濃度を、ＣｉｒｃｕＬｅｘ／ＭＢＬ由来のＨｕｍａｎ Ｓ１００Ａ８／ＭＲ８ ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した（詳細については、前記実施例１を参照のこと）。

【0147】

ＣＡ－１２５の濃度は、実施例１で前述したように、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＡ １２５ ＩＩを使用してｃｏｂａｓ ６０１分析装置によって測定した。

【0148】

単一バイオマーカーの単変量モデルによって、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した。モデル性能は、曲線下面積（ＡＵＣ）を調べることによって決定される。
表３．子宮腺筋症の症例および対照における単一バイオマーカーＳ１００Ａ８およびＣＡ－１２５の診断性能。

【表3】

【0149】

子宮腺筋症の症例を対照と区別するためのＳ１００Ａ８の診断性能は、バイオマーカーＣＡ－１２５の診断性能と比較して高い。

【0150】

図４Ａは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ８の血清レベルの箱ひげ図を示す。図４Ｂは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＳ１００Ａ８の血清レベルのＲＯＣ曲線を示す。（Ａ）箱ひげ図は、子宮腺筋症の症例に対する対照の血清Ｓ１００Ａ８のレベルを示す。各ボックスの下縁および上縁は、それぞれ第１および第３の四分位値に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清Ｓ１００Ａ８のＲＯＣ曲線を対照および子宮腺筋症の症例について示す。

【0151】

図５Ａは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルの箱ひげ図を示す。図５Ｂは、子宮腺筋症の症例および対照におけるＣＡ－１２５の血清レベルのＲＯＣ曲線を示す。（Ａ）箱ひげ図は、子宮腺筋症の症例に対する対照の血清ＣＡ－１２５のレベルを示す。各ボックスの下縁および上縁は、それぞれ第１および第３の四分位値に対応する。中央の太線は中央値を表し、上下のひげは四分位範囲の１．５倍の値を表す。（Ｂ）血清ＣＡ－１２５のＲＯＣ曲線を対照および子宮腺筋症の症例について示す。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】