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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-17
(45)【発行日】2024-01-25
(54)【発明の名称】保存安定性に優れた医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/44 20060101AFI20240118BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240118BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240118BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240118BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240118BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20240118BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240118BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240118BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240118BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240118BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240118BHJP
【ＦＩ】
A61K31/44
A61K9/08
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/44
A61K47/69
A61K47/20
A61K47/02
A61P1/16
A61P1/18
A61P1/00
A61P11/00
A61P9/00
A61P29/00
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2020503545
(86)(22)【出願日】2019-02-27
(86)【国際出願番号】 JP2019007425
(87)【国際公開番号】W WO2019167979
(87)【国際公開日】2019-09-06
【審査請求日】2022-02-15
(31)【優先権主張番号】P 2018036837
(32)【優先日】2018-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000000354
【氏名又は名称】石原産業株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】507219686
【氏名又は名称】静岡県公立大学法人
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100105153
【弁理士】
【氏名又は名称】朝倉 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100188651
【弁理士】
【氏名又は名称】遠藤 広介
(72)【発明者】
【氏名】尾上 誠良
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 秀行
(72)【発明者】
【氏名】新銅 猛
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第０１／０５６５７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平０６－２６３７３５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）の化合物またはその塩：【化1】
水溶性添加剤と
水と
を含んでなる液状組成物であって、
前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のｐＨが５～９であり、
４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上である、組成物。
【請求項2】
組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が０．０１～１ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比［式（１）の化合物またはその塩：水溶性添加剤］が１：０．０１～１：１５００である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記組成物が水溶液であり、該水溶液は４０℃、２週間保存した後に沈殿物を含まない、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物が、バイアルまたはシリンジに充填されている、製品。
【請求項6】
水溶性添加剤を含んでなる、請求項１に記載の式（１）の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、該水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものである、剤。
【請求項7】
式（１）の化合物またはその塩からの分解生成物が、式（２）～式（４）の化合物から選択される少なくとも一種のものである、請求項６に記載の剤：【化2】
【請求項8】
水溶性添加剤と請求項１に記載の式（１）の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、前記式（１）の化合物またはその塩の分解を抑制する方法であって、前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のｐＨが５～９である、方法。
【請求項9】
水溶性添加剤と請求項１に記載の式（１）の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法であって、前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のｐＨが５～９である、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【0001】
本特許出願は、２０１８年３月１日に出願された日本国特許出願２０１８－０３６８３７号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【0002】
本発明は、優れた安定性を有するＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩がホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
【0004】
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を有効成分として含有する、消化器疾患、肝疾患、肺不全またはショックの治療剤または予防剤も知られている（特許文献２、３、４、５）。
【0005】
さらに、上記特許文献１～５には、上記有効成分を含んでなる、シロップ懸濁液のような液状組成物、注射剤等の製剤組成物も記載されている。しかしながら、本分野において慣用される方法に従い、水を含有する液状組成物を作成したところ、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の安定性は十分といえるものではなかった。そこで、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物の安定性を向上させうる技術的手段の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特開平０６－２６３７３５号公報
【文献】国際公開２００１／０５６５６８号
【文献】国際公開２００１／０５６５６９号
【文献】国際公開２００１／０５６５７０号
【文献】国際公開２０１０／１３７４８４号
【発明の概要】
【0007】
本発明者らは、今般、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩および水を含んでなる液状組成物に水溶性添加剤を共に含むことにより、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の安定性が向上することを見出した。
なお、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは下記式（１）の構造式で表されるものであり、以下、式（１）の化合物と略記することもある。
なお、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは下記式（１）の構造式で表されるものであり、以下、式（１）の化合物と略記することもある。
【化1】
【0008】
したがって、本発明は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の安定性を高めたＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩および水を含んでなる液状組成物の提供を目的としている。
【0009】
本発明には、以下の発明が包含される。
［１］ 式（１）の化合物またはその塩：
と
水溶性添加剤と
水と
を含んでなる液状組成物であって、
４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上である、組成物。
［２］ 前記水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、［１］に記載の組成物。
［３］ 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、［２］に記載の組成物。
［４］ 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油およびそれらの組合せからなる群から選択される、［３］に記載の組成物。
［５］ 前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリンおよびこれらの塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、［２］～［４］のいずれか一つに記載の組成物。
［６］ 前記抗酸化剤が、ラジカルスカベンジャー、一重項酸素スカベンジャーおよびそれらの組合せからなる群から選択される、［２］～［５］のいずれか一つに記載の組成物。
［７］ 前記抗酸化剤が、ビタミンＣ、システイン、亜硫酸ナトリウム、アジ化ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、［６］に記載の組成物。
［８］ ｐＨが４～１０である、［１］～［７］のいずれか一つに記載の組成物。
［９］ 組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が０．０１～１ｗ／ｖ％である、［１］～［８］のいずれか一つに記載の組成物。
［１０］ 式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比［式（１）の化合物またはその塩：水溶性添加剤］が１：０．０１～１：１５００である、［１］～［９］のいずれか一つに記載の組成物。
［１１］ 前記組成物が水溶液であり、該水溶液は４０℃、２週間保存した後に沈殿物を含まない、［１］～［１０］のいずれか一つに記載の組成物。
［１２］ ［１］～［１１］のいずれか一つに記載の組成物が、バイアルまたはシリンジに充填されている、製品。
［１３］ 水溶性添加剤を含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、
該水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、剤。
［１４］ 式（１）の化合物またはその塩からの分解生成物が、式（２）～式（４）の化合物から選択される少なくとも一種のものである、［１３］に記載の剤：
（式中、Ｒは、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアルコキシ基である）。
［１５］ 水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解を抑制する方法。
［１６］ 水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法。
［１］ 式（１）の化合物またはその塩：
【化2】
水溶性添加剤と
水と
を含んでなる液状組成物であって、
４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上である、組成物。
［２］ 前記水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、［１］に記載の組成物。
［３］ 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、［２］に記載の組成物。
［４］ 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油およびそれらの組合せからなる群から選択される、［３］に記載の組成物。
［５］ 前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリンおよびこれらの塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、［２］～［４］のいずれか一つに記載の組成物。
［６］ 前記抗酸化剤が、ラジカルスカベンジャー、一重項酸素スカベンジャーおよびそれらの組合せからなる群から選択される、［２］～［５］のいずれか一つに記載の組成物。
［７］ 前記抗酸化剤が、ビタミンＣ、システイン、亜硫酸ナトリウム、アジ化ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、［６］に記載の組成物。
［８］ ｐＨが４～１０である、［１］～［７］のいずれか一つに記載の組成物。
［９］ 組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が０．０１～１ｗ／ｖ％である、［１］～［８］のいずれか一つに記載の組成物。
［１０］ 式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比［式（１）の化合物またはその塩：水溶性添加剤］が１：０．０１～１：１５００である、［１］～［９］のいずれか一つに記載の組成物。
［１１］ 前記組成物が水溶液であり、該水溶液は４０℃、２週間保存した後に沈殿物を含まない、［１］～［１０］のいずれか一つに記載の組成物。
［１２］ ［１］～［１１］のいずれか一つに記載の組成物が、バイアルまたはシリンジに充填されている、製品。
［１３］ 水溶性添加剤を含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、
該水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、剤。
［１４］ 式（１）の化合物またはその塩からの分解生成物が、式（２）～式（４）の化合物から選択される少なくとも一種のものである、［１３］に記載の剤：
【化3】
［１５］ 水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解を抑制する方法。
［１６］ 水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法。
【0010】
本発明によれば、水を含有する液状組成物中での、式（１）の化合物またはその塩の安定性を効果的に高めることができる。かかる安定性としては以下の（ｉ）および（ｉｉ）のうち少なくとも一つを満たすことが好ましい：
（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であるか、または、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下である。
また、本発明の組成物は、水を含有する液状組成物における式（１）の化合物またはその塩の溶解性を効果的に高める上で有利である。
また、水溶性添加剤を含む本発明の液状組成物は、式（１）の化合物またはその塩の化学的な安定性が向上し、あわせて式（１）の化合物またはその塩の水に対する溶解性が向上することにより、化学的安定性と物理的安定性を兼ね備えたものとなり、特に実用場面での有用性が向上する。より具体的には、式（１）の化合物またはその塩が長期間（例えば、製品の保存期間）にわたり液状組成物中で分解せず、その有効量を維持することができ、また、式（１）の化合物またはその塩が液状組成物中で保管中に析出することがない、実用性を備えた液状組成物及び製品を提供することができる。
（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であるか、または、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下である。
また、本発明の組成物は、水を含有する液状組成物における式（１）の化合物またはその塩の溶解性を効果的に高める上で有利である。
また、水溶性添加剤を含む本発明の液状組成物は、式（１）の化合物またはその塩の化学的な安定性が向上し、あわせて式（１）の化合物またはその塩の水に対する溶解性が向上することにより、化学的安定性と物理的安定性を兼ね備えたものとなり、特に実用場面での有用性が向上する。より具体的には、式（１）の化合物またはその塩が長期間（例えば、製品の保存期間）にわたり液状組成物中で分解せず、その有効量を維持することができ、また、式（１）の化合物またはその塩が液状組成物中で保管中に析出することがない、実用性を備えた液状組成物及び製品を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】熱分解の前後のＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物（以下、化合物１ともいう）水溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図2】酸分解の前後の化合物１水溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図3】塩基分解の前後の化合物１水溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図4】酸化分解の前後の化合物１水溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図5】光分解の前後の化合物１水溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図6】抗酸化剤の存在下において、化合物１含有液状組成物を加熱下で保存した後のＤ１（式（２）の化合物）の含量を示すグラフである。抗酸化剤には、Ｏ２
－スカベンジャーとしてビタミンＣ（以下、ＶＣともいう）またはシステイン、１Ｏ２スカベンジャーとしてアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）または亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）を用いた。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３）の値を示す。
【図7】（Ａ）各種濃度のＶＣ（２５０、５００、および２，５００μＭ）を添加し加熱下で保存した化合物１含有液状組成物における、化合物１の残存率変化を示すグラフである。（Ｂ）各種濃度のＶＣ（２５０、５００、および２，５００μＭ）を添加し加熱下で保存した化合物１含有液状組成物における、Ｄ１の含量変化を示すグラフである。
【図8】化合物１単独投与群ならびに化合物１およびＶＣ共投与群における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝６）の値を示す。
【図9】化合物１原末投与群および化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）投与群における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３～６）の値を示す。
【発明の具体的説明】
【0012】
本発明の液状組成物は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と水と共に、水溶性添加剤を含んでなることを一つの特徴としている。
【0013】
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩
本発明におけるＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは上記式（１）の構造式で表される。
式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式（１）の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
式（１）の化合物またはその塩は、例えば、特開平０６－２６３７３５号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明におけるＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは上記式（１）の構造式で表される。
式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式（１）の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
式（１）の化合物またはその塩は、例えば、特開平０６－２６３７３５号公報に記載の方法により製造することができる。
【0014】
本発明の組成物における式（１）の化合物またはその塩の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．００１～３０ｗ／ｖ（質量／体積）％が挙げられ、好ましくは０．００５～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～１ｗ／ｖ％とすることができる。
【0015】
水溶性添加剤
本発明において使用される水溶性添加剤としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
本発明において使用される水溶性添加剤としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
【0016】
本発明の水溶性添加剤としては、水溶性の添加剤であれば、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。本発明において用いることのできる水溶性添加剤の「水溶性」とは、第１７改正日本薬局方の通則による「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けやすい」または「やや溶けにくい」に属する性質である。本発明の水溶性添加剤は、例えば水への溶解度は、通常の取扱い温度、例えば、室温２０℃付近において、約１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは約３３ｍｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは１０００ｍｇ／Ｌ以上である。
【0017】
また、本発明において水溶性添加剤としては、水を含有する液状組成物中での化合物１の安定性の向上および／または溶解性の向上の観点から、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、抗酸化剤が好ましい。
【0018】
上記界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤およびそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、非イオン性界面活性剤である。上記非イオン性界面活性剤の好適な例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロック共重合体）、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリエチレングリコールおよびそれらの組合せが挙げられる。ここで、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸がＣ８～Ｃ２０脂肪酸であり、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～１００のものが挙げられ、より好ましくは、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレートが挙げられる。ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとしては、脂肪酸がＣ８～Ｃ２０脂肪酸であり、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～１００のものが挙げられ、より好ましくは、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレンヒドロキシラウレート、ポリオキシエチレンヒドロキシオレエートが挙げられる。ポロキサマーとしては、エチレンオキサイド又はプロピレンオキサイドの平均付加モル数が１０～２００のものが挙げられ、より好ましくは、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸がＣ８～Ｃ２０脂肪酸であり、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～１００のものが挙げられ、より好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレエート）、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンステアレートが挙げられる。
【0019】
上記非イオン性界面活性剤は、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ １５（ＢＡＳＦ社製）等のポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８（ＢＡＳＦ社製）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７等のポロキサマー、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬＰ（ＢＡＳＦ社製）等のポリオキシエチレンひまし油、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０ ＨＰ－ＬＱ－（ＭＨ）（ＣＲＯＤＡ社製）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０（和光純薬株式会社製）等のポリオキシエチレンソルビタンオレエート、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ－６０（日本サーファクタント工業株式会社製）等のポリオキシエチレン硬化ひまし油が挙げられる。
【0020】
本発明において、非イオン性界面活性剤を使用することは、式（１）の化合物またはその塩の水に対する溶解性を向上させる上で有利である。また、非イオン性界面活性剤を使用することは、式（１）の化合物またはその塩の化学的な安定性を付与する上で有利である。かかる安定性の付与は、式（１）の化合物またはその塩のトリフルオロメチル基の加水分解を抑制することによるものと考えられる。
【0021】
上記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン誘導体、β－シクロデキストリン誘導体、γ－シクロデキストリン誘導体およびこれらの塩、ならびにそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、シクロデキストリン誘導体である。シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。シクロデキストリン誘導体としては、メチル化、ヒドロキシプロピル化、スルフォブチルエーテル化、および／またはアセチル化された、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリンならびにそれらの組合せが挙げられる。シクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンおよびそれらの組合せが好ましい。
【0022】
上記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名セルデックス（登録商標）ＨＰ－β－ＣＤ（日本食品化工株式会社製）等のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン（純正化学株式会社製）、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ナカライテスク株式会社）が挙げられる。
【0023】
本発明において、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を使用することは、式（１）の化合物またはその塩に化学的安定性を付与する上で有利である。かかる安定性の付与は、式（１）の化合物またはその塩のトリフルオロメチル基の加水分解を抑制することによるものと考えられる。また、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を使用することは、式（１）の化合物またはその塩の血中での動態への悪影響を及ぼさない上で有利である。理論に拘束されるものではないが、式（１）の化合物またはその塩の少なくとも一部分、例えばトリフルオロメチル基がシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体に包接されていることが上述の様な化学的安定性の付与や血中動態の悪影響の回避に寄与していると考えられる。また、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を使用することは、式（１）の化合物またはその塩の水に対する溶解性を向上させる上で好ましい。
【0024】
上記抗酸化剤としては、ラジカルスカベンジャー、一重項酸素スカベンジャーおよびそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、ラジカルスカベンジャー、一重項酸素スカベンジャーである。ラジカルスカベンジャーとして、具体的には、ビタミンＣ、システイン、マンニトール、ビタミンＥ、およびこれらの塩、ならびにそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、ビタミンＣである。一重項酸素スカベンジャーとしては、亜硫酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられ、好ましくは、亜硫酸ナトリウムである。
【0025】
上記抗酸化剤は、市販のものを使用しても良い。例えば、Ｌ－アスコルビン酸（ナカライテスク株式会社）、Ｌ－システイン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）等のシステイン、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）（和光純薬株式会社）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）（和光純薬株式会社）が挙げられる。
【0026】
本発明において、特定の抗酸化剤を使用することは式（１）の化合物またはその塩の化学的な安定性を付与する上で有利である。かかる安定性の付与は、式（１）の化合物またはその塩のトリフルオロメチル基の加水分解を抑制することによるものと考えられる。また、特定の抗酸化剤を使用することは式（１）の化合物またはその塩の血中での動態に悪影響を及ぼさない上で有利である。
【0027】
上述の水溶性添加剤は、例えば、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および抗酸化剤を組み合わせて用いても良く、その組み合わせとして、例えば、界面活性剤とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との組み合わせ、界面活性剤と抗酸化剤との組み合わせ、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と抗酸化剤との組み合わせ、界面活性剤とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と抗酸化剤との組み合わせが挙げられる。ここで、上記組み合わせにおける好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、好ましいシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが挙げられ、好ましい抗酸化剤としては、ビタミンＣ、システイン、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）が挙げられ、より好ましい抗酸化剤としては、ビタミンＣ、システインが挙げられる。具体例としては、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとの組み合わせ、ポロキサマーとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとの組み合わせ、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとビタミンＣとの組み合わせ、ポロキサマーとビタミンＣとの組み合わせ、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとビタミンＣとの組み合わせ、ポロキサマーとヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとビタミンＣとの組み合わせ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとビタミンＣとの組み合わせ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとシステインとの組み合わせ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとアジ化ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
【0028】
本発明の組成物における水溶性添加剤の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０００１～７０ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．００１～６０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５～５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
ここで、上記水溶性添加剤の含量は、２種類以上の水溶性添加剤を用いる場合、それら水溶性添加剤の総量であってよい。
ここで、上記水溶性添加剤の含量は、２種類以上の水溶性添加剤を用いる場合、それら水溶性添加剤の総量であってよい。
【0029】
本発明の組成物における界面活性剤の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０００１～７０ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．００１～６０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５～３０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0030】
本発明の組成物におけるシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０００１～７０ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．００１～６０ｗ／ｖ％、より好ましくは１～５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0031】
本発明の組成物における抗酸化剤の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０００１～７０ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．００１～３０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～２０ｗ／ｖ％が挙げられる。
【0032】
また、本発明の組成物において、式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比［式（１）の化合物またはその塩：水溶性添加剤の質量比］は、好ましくは１：０．０１～１：１５００であり、より好ましくは１：０．０１～１：１４００であり、さらに好ましくは１：０．０２～１：１３００である。ここで、上記水溶性添加剤の質量は、２種類以上の水溶性添加剤を用いる場合、それら水溶性添加剤の合計であってよい。
【0033】
さらに、本発明の組成物は、後述の実施例に示す通り、式（１）の化合物またはその塩の徐放能を顕著に向上することができる。したがって、本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩の徐放性組成物として提供される。徐放性組成物における水溶性添加剤としては、徐放性の向上の観点から、界面活性剤が挙げられ、好ましくは非イオン性界面活性剤、より好ましくはポロキサマーである。さらに、本発明の組成物中の水溶性添加剤の含量は、徐放性の観点から、２０～４０質量％が好ましい。さらに、本発明の組成物における式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比は、徐放性の観点から、１：１０～１：２００が好ましい。
【0034】
水
本発明において使用される水としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。例えば、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水、超純水（例えば、ミリＱ水）、注射用水、生理食塩水等が挙げられる。
本発明において使用される水としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。例えば、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水、超純水（例えば、ミリＱ水）、注射用水、生理食塩水等が挙げられる。
【0035】
組成物
本発明の組成物は、本発明の式（１）の化合物またはその塩の液状組成物中での安定性を効果的に向上することができる。かかる安定性の向上としては、具体的には、（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であることが挙げられ、好ましくは９２質量％以上、より好ましくは９４質量％以上である。式（１）、式（２）、式（３）及び式（４）の化合物が分離できる条件は、以下の測定条件により実施される。
上記ＨＰＬＣの具体的な測定条件は、後述する実施例１と同様の試験結果が得られるように調整されるものとする。より具体的には、各被測定化合物の保持時間が実施例１に記載の保持時間と同一の範囲となるように調整される。したがって、好ましい上記測定条件は実施例１による。また、残存率は、検量線を用いて、４０℃で２週間保存する前と後における組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量を算出し、保存後の含量を保存前の含量（例えば、初期含量）で除することにより算出される。
本発明の組成物は、本発明の式（１）の化合物またはその塩の液状組成物中での安定性を効果的に向上することができる。かかる安定性の向上としては、具体的には、（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であることが挙げられ、好ましくは９２質量％以上、より好ましくは９４質量％以上である。式（１）、式（２）、式（３）及び式（４）の化合物が分離できる条件は、以下の測定条件により実施される。
【表1】
【0036】
また、本発明の組成物の安定性向上は、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制の向上であってもよい。式（１）の化合物を分解した際に生成される分解生成物として、例えば、下記式（２）～（４）の化合物（以下、式（２）、（４）の化合物についてそれぞれ分解生成物Ｄ１、Ｄ３ともいう）が挙げられる。
（式中、Ｒは、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアルコキシ基である）
【化4】
【0037】
上記式（３）における置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアルコキシ基としては、医薬分野において、一般に使用される、アミノ酸、アルコール類および／またはアミン類に由来する基、および本発明の水溶性添加剤に由来する基であれば、特に限定されない。アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンが挙げられる。アルコール類および／またはアミン類としては、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、スクロース、エリトリトール、グルコース、フルクトース、マルトース、キシリトース等の糖アルコール、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール等の一価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の二価アルコール、グリセリン、グリコフロール、ベンジルアルコールおよび以下に示す化合物が挙げられる。
【0038】
【化5】
【0039】
上述のように本発明の組成物の安定性向上は、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制の向上であってもよい。したがって、本発明の組成物によれば、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下であることが挙げられ、好ましくは８面積％以下、より好ましくは６面積％以下である。ここで、上記ＨＰＬＣ分析は、上述の、（ｉ）４０℃、２週間保存した後の前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率と同様の測定条件により行うことができる。また、式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合は面積百分率法を用いて算出できる。
【0040】
さらに、本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤と水とを含んでなる液状組成物であって、以下の（ｉ）および（ｉｉ）のうち少なくとも一つを満たす組成物が提供される：
（ｉ）前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が０．００１～３０ｗ／ｖ％であることが挙げられ、好ましくは０．００５～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～１ｗ／ｖ％である、
（ｉｉ）前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下であることが挙げられ、好ましくは８面積％以下、より好ましくは６面積％以下である。
（ｉ）前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が０．００１～３０ｗ／ｖ％であることが挙げられ、好ましくは０．００５～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～１ｗ／ｖ％である、
（ｉｉ）前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下であることが挙げられ、好ましくは８面積％以下、より好ましくは６面積％以下である。
【0041】
さらに、本発明の組成物には、必要に応じて、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤が含有され、特に限定されないが、水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、調整剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、香料、抗酸化剤、分散剤、崩壊剤、可塑剤、乳化剤、可溶化剤、還元剤、甘味剤、矯味剤、結合剤等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。ここで、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤は、緩衝剤を水に溶解した態様であってもよく、例えば、リン酸緩衝液、Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液が挙げられる。
【0042】
本発明の組成物の形状は、液状が好ましい。ここで、本発明の液状組成物は調製直後、投与時または特定の温度（例えば、室温）で液状であればよい。したがって、本発明の液状組成物は、例えば、投与時に冷却等によりハイドロゲルとなっていてもよく、また、投与後に体内等インサイチュでハイドロゲルとなってもよく、本発明の液状組成物にはかかる態様も包含される（以下、ハイドロゲル化液状組成物ともいう）。本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩、水溶性添加剤および水の組み合わせを含むものであるが、該組み合わせの特徴が保持されている限り、剤形は特に限定されず、埋め込み注射剤、持続性注射剤等の注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、ローション剤、シロップ剤、注腸剤等として提供することができる。上記剤形としては、好ましくは、注射剤である。ここで、注射剤には、本発明の組成物がバイアルまたはシリンジに充填されている製品を含む。
【0043】
本発明の組成物が水溶液である場合には、該水溶液は４０℃、２週間保存した後に沈殿物を含まないことが好ましい。ここで、「沈殿物を含まない」とは、後述する実施例１に記載の方法により、組成物が人の目で見られ得るいかなる沈殿物も確認しないことを意味する。
【0044】
本発明の組成物のｐＨは、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、ｐＨ４～１０が挙げられ、溶解性を向上させるために、好ましくは５～１０、より好ましくは６～１０である。また、本発明の組成物のｐＨは、安定性の向上の観点から、好ましくは４～９、より好ましくは４～８である。本発明の組成物のｐＨは、４～９が好ましく、５～８がより好ましく、６～８がさらに好ましい。また、本発明の組成物のｐＨは、その測定時点に関し特に限定されないが、作製された組成物の初期ｐＨ、および／または４０℃下で２週間保存後の組成物のｐＨが好ましい。
【0045】
本発明の組成物は、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、全身的または局所的に投与することができる。具体的な投与としては、点滴、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射等の注射、経口投与、経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与等が挙げられ、好ましくは、注射であり、より好ましくは、静脈内注射、皮下注射である。
【0046】
本発明の液状組成物がハイドロゲル化液状組成物である場合、上記組成物を局所投与して式（１）の化合物またはその塩を効率的に体内送達できる。
ここで、本発明の局所投与とは、式（１）の化合物またはその塩を局所（投与部位）に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
ここで、本発明の局所投与とは、式（１）の化合物またはその塩を局所（投与部位）に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
【0047】
本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤と水とを、必要に応じて他の溶媒等と共に混合するなどの公知の方法により製造することができる。例えば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤とを水および／または他の溶媒等に混合し溶解するなどの公知の方法により製造することができ、より具体的には、（Ａ）式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤とを混合し、次いで水を添加する、（Ｂ）水と水溶性添加剤とを混合し、次いで式（１）の化合物またはその塩を添加する、(Ｃ)水と式（１）の化合物またはその塩と混合し、次いで水溶性添加剤を添加するなどの方法が挙げられる。また、本発明の組成物の製造においては、本発明の効果を妨げない限り、上記混合物等に、均質化処理や殺菌処理を施してもよい。
【0048】
上記混合物の調製に用いられる他の溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。上記他の溶媒は、具体的には、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【0049】
本発明の組成物は、炎症性細胞（例えば、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板）が関連する疾患、病態、または症状（例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血（ＩＭＨＡ）、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー／アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胆嚢炎、胆管炎など）に幅広く適用することができる。有利には、本発明の組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等に対して治療および予防作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための組成物として提供される。本発明の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。また、本発明の組成物は、必要に応じて、本技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。
【0050】
一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競争用動物であってよい。上記対象は健常者（健常動物）であっても患者（患者動物）であってもよい。
【0051】
また、本発明の別の態様によれば、有効量の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に投与することを含んでなる、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、上述の、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の予防方法は、対象が健常者である場合、医療行為を除く非治療的方法とされる。本発明の対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状等の治療または予防方法は、本発明の組成物について、本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
【0052】
また、本発明の式（１）の化合物またはその塩の有効量および本発明の組成物の投与回数は、特に限定されず、式（１）の化合物またはその塩の種類、純度、組成物の剤形、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、式（１）の化合物またはその塩の有効量としては、０．０１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／体重ｋｇである。投与回数は、例えば、１日に１～５回、好ましくは１日に１～３回であり、より好ましくは、１日に１～２回である。投与期間は、例えば、１日～７日、好ましくは、１日～５日、より好ましくは、１日～３日である。
【0053】
また、本発明の別の態様によれば、液状組成物の製造における、式（１）の化合物またはその塩と水溶性添加剤と水との組合せの使用であって、前記液状組成物が以下の（ｉ）および（ｉｉ）のうち少なくとも一つを満たす：（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であるか、または、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下である、使用が提供される。また、本発明の好ましい別の態様によれば、上記組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のために用いられる。
【0054】
また、本発明の別の態様によれば、水溶性添加剤を含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、該水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、分解抑制剤が提供される。ここで、式（１）の化合物またはその塩に由来する分解生成物として、式（２）～（４）の化合物から選択される少なくとも一種のものが挙げられる。本発明の一つの態様によれば、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制剤の製造における、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上の水溶性添加剤の使用が提供される。本発明の一つの態様によれば、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制のための、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上の水溶性添加剤の使用が提供される。本発明の一つの態様によれば、式（１）の化合物またはその塩の分解抑制のための、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上の水溶性添加剤が提供される。上記態様において、上記分解抑制は、分解抑制剤と式（１）の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させた場合に以下の（ｉ）および（ｉｉ）のうち少なくとも一つを満たすことが好ましい：（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であるか、または、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下である。
【0055】
また、本発明の別の態様によれば、水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解を抑制する方法が提供される。本発明の一つの態様によれば、水を含有する液状組成物中に、水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩と共存させることを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の分解を抑制する方法であって、以下の（ｉ）および（ｉｉ）のうち少なくとも一つを満たす：（ｉ）４０℃、２週間保存した後、前記組成物中の式（１）の化合物またはその塩の残存率が９０質量％以上であるか、または、（ｉｉ）４０℃、２週間保存して得られる前記組成物のＨＰＬＣ分析による総ピーク面積に対する式（１）の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が１０面積％以下である、方法が提供される。
【0056】
また、本発明の別の態様によれば、水溶性添加剤と式（１）の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法が提供される。ここで、上記液状組成物の安定化の好適な例としては、可溶化（例えば、沈殿析出の抑制）、着色の抑制などが挙げられる。
【0057】
上記の使用、分解抑制剤、分解抑制のための水溶性添加剤、分解を抑制する方法、安定化方法の態様はいずれも、本発明の組成物や方法に関する記載に準じて実施することができる。
【実施例】
【0058】
以下、実施例、試験例、参考例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージや比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。
【0059】
実施例、試験例、参考例で使用した物質は以下の通りである。
・化合物１：Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ １５：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬＰ：ＢＡＳＦ社製
・Ｔｗｅｅｎ ８０ ＨＰ－ＬＱ－（ＭＨ）：ＣＲＯＤＡ社製（以下、Ｔｗｅｅｎ ８０
ＨＰという）
・ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０：日本サーファクタント工業株式会社製
・セルデックス（登録商標）ＨＰ－β－ＣＤ：日本食品化工株式会社製（以下、ＨＰ－β－ＣＤという）
・メチル－β－シクロデキストリン：純正化学株式会社製（以下、Ｍ－β－ＣＤという）・２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン：Ａｌｄｒｉｃｈ社製（以下、ＨＰ－α－ＣＤという）
・スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン：ナカライテスク株式会社（以下、ＳＢＥ－β－ＣＤという）
・リン酸緩衝液：０．０２５Ｍ リン酸二水素ナトリウム液＋０．０２５Ｍ リン酸水素二ナトリウム液
・Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ 緩衝液（以下、ＢＲ緩衝液という）：０．０４Ｍ
酸混合液（０．０４Ｍ リン酸＋０．０４Ｍ 酢酸＋０．０４Ｍ ホウ酸）＋０．２Ｍ
ＮａＯＨ液
・ビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸）：ナカライテスク株式会社製
・Ｌ－システイン（実施例８において、システインともいう）：Ａｌｄｒｉｃｈ社製
・アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）：和光純薬株式会社製
・亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）：和光純薬株式会社製
・Ｔｗｅｅｎ ８０：和光純薬株式会社製
・化合物１：Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ １５：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７：ＢＡＳＦ社製
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬＰ：ＢＡＳＦ社製
・Ｔｗｅｅｎ ８０ ＨＰ－ＬＱ－（ＭＨ）：ＣＲＯＤＡ社製（以下、Ｔｗｅｅｎ ８０
ＨＰという）
・ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０：日本サーファクタント工業株式会社製
・セルデックス（登録商標）ＨＰ－β－ＣＤ：日本食品化工株式会社製（以下、ＨＰ－β－ＣＤという）
・メチル－β－シクロデキストリン：純正化学株式会社製（以下、Ｍ－β－ＣＤという）・２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン：Ａｌｄｒｉｃｈ社製（以下、ＨＰ－α－ＣＤという）
・スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン：ナカライテスク株式会社（以下、ＳＢＥ－β－ＣＤという）
・リン酸緩衝液：０．０２５Ｍ リン酸二水素ナトリウム液＋０．０２５Ｍ リン酸水素二ナトリウム液
・Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ 緩衝液（以下、ＢＲ緩衝液という）：０．０４Ｍ
酸混合液（０．０４Ｍ リン酸＋０．０４Ｍ 酢酸＋０．０４Ｍ ホウ酸）＋０．２Ｍ
ＮａＯＨ液
・ビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸）：ナカライテスク株式会社製
・Ｌ－システイン（実施例８において、システインともいう）：Ａｌｄｒｉｃｈ社製
・アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）：和光純薬株式会社製
・亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）：和光純薬株式会社製
・Ｔｗｅｅｎ ８０：和光純薬株式会社製
【0060】
実施例、試験例、参考例で使用した機器は以下の通りである。
・マグネティックスターラー：パソリナミニスターラー ＣＴ－１ＡＴ、アズワン株式会社
・ｐＨメーター：ＬＡＱＵＡ Ｆ－７２、株式会社堀場製作所製
・滅菌フィルター：ＤＩＳＭＩＣ－２５ＡＳ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製
・インキュベーター：ＰＩＣ－１００、大洋株式会社製
・耐光性試験機：Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔ ＣＰＳ＋、Ａｔｌａｓ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＣＣ製
・マグネティックスターラー：パソリナミニスターラー ＣＴ－１ＡＴ、アズワン株式会社
・ｐＨメーター：ＬＡＱＵＡ Ｆ－７２、株式会社堀場製作所製
・滅菌フィルター：ＤＩＳＭＩＣ－２５ＡＳ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製
・インキュベーター：ＰＩＣ－１００、大洋株式会社製
・耐光性試験機：Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔ ＣＰＳ＋、Ａｔｌａｓ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＣＣ製
【0061】
以下の実施例１（化合物１の分解抑制試験）における化合物１および分解生成物Ｄ１の含量測定はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて以下の条件で行った。
・分析機器：ＨＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ Ａｒｃ システム、Ｗａｔｅｒｓ社製
・化合物１の含量測定：絶対検量線法
・分解生成物Ｄ１の含量測定：面積百分率法
・測定条件
検出器：２９９８ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ社製
詳細な条件を表２に示す。
・分析機器：ＨＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ Ａｒｃ システム、Ｗａｔｅｒｓ社製
・化合物１の含量測定：絶対検量線法
・分解生成物Ｄ１の含量測定：面積百分率法
・測定条件
検出器：２９９８ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ社製
詳細な条件を表２に示す。
【表2】
【0062】
実施例１：化合物１の分解抑制試験
（ａ）化合物１含有液状組成物（試験例１～１８）の調製
水溶性添加剤を５０ｍＬねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはＢＲ緩衝液（３０ｍＬ）を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。リン酸緩衝液およびＢＲ緩衝液の調製に用いた水は蒸留水であった。さらに、化合物１を量り入れて溶解し、必要に応じて、０．２Ｍ塩酸溶液または０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、表３に記載のｐＨに調整した。得られた溶液を５０ｍＬメスフラスコに移し、上記で使用した緩衝液にて全量５０ｍＬとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して、下記表３に示した含量の化合物１含有液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物（試験例１～１８）の安定性試験
（ａ）で作製した化合物１含有液状組成物について、ｐＨ（初期）を測定および外観（色調、溶解性）を観察した後、４０℃下で２週間保存した。
作製した液状組成物中の化合物１の含量をＨＰＬＣにて測定し、その値を初期含量とした。保存後、外観（色調、溶解性）の確認およびｐＨ測定を行い、液状組成物中の化合物１の残存率（質量％）および分解生成物Ｄ１の含量をＨＰＬＣにて測定した。液状組成物中の化合物１の残存率（質量％）は下記の数式（１）により算出した。Ｄ１の含量は、ＨＰＬＣの面積百分率で表した。
化合物１の残存率(質量％)＝(２週間後含量／初期含量)×100 （１）
得られた結果を表３に示す。
ここで、溶解性の確認は、健常な視力を有するパネル（視力０．７以上）により、照度３００～２０００ルクスの光の下で行われた。確認はパネル３名により行われた。その結果、試験例１～１８において、初期および４０℃、２週間後において沈殿物は認められなかった。
（ａ）化合物１含有液状組成物（試験例１～１８）の調製
水溶性添加剤を５０ｍＬねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはＢＲ緩衝液（３０ｍＬ）を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。リン酸緩衝液およびＢＲ緩衝液の調製に用いた水は蒸留水であった。さらに、化合物１を量り入れて溶解し、必要に応じて、０．２Ｍ塩酸溶液または０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、表３に記載のｐＨに調整した。得られた溶液を５０ｍＬメスフラスコに移し、上記で使用した緩衝液にて全量５０ｍＬとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して、下記表３に示した含量の化合物１含有液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物（試験例１～１８）の安定性試験
（ａ）で作製した化合物１含有液状組成物について、ｐＨ（初期）を測定および外観（色調、溶解性）を観察した後、４０℃下で２週間保存した。
作製した液状組成物中の化合物１の含量をＨＰＬＣにて測定し、その値を初期含量とした。保存後、外観（色調、溶解性）の確認およびｐＨ測定を行い、液状組成物中の化合物１の残存率（質量％）および分解生成物Ｄ１の含量をＨＰＬＣにて測定した。液状組成物中の化合物１の残存率（質量％）は下記の数式（１）により算出した。Ｄ１の含量は、ＨＰＬＣの面積百分率で表した。
化合物１の残存率(質量％)＝(２週間後含量／初期含量)×100 （１）
得られた結果を表３に示す。
ここで、溶解性の確認は、健常な視力を有するパネル（視力０．７以上）により、照度３００～２０００ルクスの光の下で行われた。確認はパネル３名により行われた。その結果、試験例１～１８において、初期および４０℃、２週間後において沈殿物は認められなかった。
【0063】
参考例として、水溶性添加剤を含有しない化合物１含有液状組成物についても分解抑制試験を行った。
（ａ）化合物１含有液状組成物（参考例１～３）の調製
化合物１を５０ｍＬねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはＢＲ緩衝液（３０ｍＬ）を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。さらに、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、表３のｐＨに調整した。得られた溶液を上記で使用した緩衝液にて全量５０ｍＬとし、撹拌にて均一にした後、滅菌フィルターを通して、下記表３に示した含量の化合物１含有液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物（参考例１～３）の安定性試験
（ａ）で作製した化合物１含有液状組成物についての安定性試験を試験例１と同様に行った。得られた結果を表３に示す。
なお、試験例１～１８と同様に沈殿物の確認を行った。その結果、参考例１～３において、初期および４０℃、２週間後において沈殿物は認められなかった。
（ａ）化合物１含有液状組成物（参考例１～３）の調製
化合物１を５０ｍＬねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはＢＲ緩衝液（３０ｍＬ）を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。さらに、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、表３のｐＨに調整した。得られた溶液を上記で使用した緩衝液にて全量５０ｍＬとし、撹拌にて均一にした後、滅菌フィルターを通して、下記表３に示した含量の化合物１含有液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物（参考例１～３）の安定性試験
（ａ）で作製した化合物１含有液状組成物についての安定性試験を試験例１と同様に行った。得られた結果を表３に示す。
なお、試験例１～１８と同様に沈殿物の確認を行った。その結果、参考例１～３において、初期および４０℃、２週間後において沈殿物は認められなかった。
【0064】
【表3】
【0065】
実施例２：化合物１含有液状組成物の調製
非イオン性界面活性剤（１０ｇ）を１００ｍLガラスビーカーに秤量し、６０℃に加熱した後、化合物１（０．４２ｇ）を秤量して加え、マグネティックスターラーによって混合溶解する。そこへ、６０℃に加熱しｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝液（７０ｍＬ）を加え、混合溶解する。室温まで放冷し、必要に応じて、０．２Ｍ塩酸溶液または０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ７．０に調整する。得られた溶液を１００ｍＬメスフラスコに移し、室温状態のｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝液にて全量１００ｍＬとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して化合物１含有液状組成物を得る。
非イオン性界面活性剤（１０ｇ）を１００ｍLガラスビーカーに秤量し、６０℃に加熱した後、化合物１（０．４２ｇ）を秤量して加え、マグネティックスターラーによって混合溶解する。そこへ、６０℃に加熱しｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝液（７０ｍＬ）を加え、混合溶解する。室温まで放冷し、必要に応じて、０．２Ｍ塩酸溶液または０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ７．０に調整する。得られた溶液を１００ｍＬメスフラスコに移し、室温状態のｐＨ７．０に調整したリン酸緩衝液にて全量１００ｍＬとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して化合物１含有液状組成物を得る。
【0066】
実施例３～８：化合物１の強制分解試験
化合物１を分解した際に生成される分解生成物Ｄ１およびＤ３の生成メカニズムは明らかになっていない。化合物１の強制分解試験を行うことでこれらの生成要因を解明し、分解抑制を指向した処方設計を試みた。
化合物１を分解した際に生成される分解生成物Ｄ１およびＤ３の生成メカニズムは明らかになっていない。化合物１の強制分解試験を行うことでこれらの生成要因を解明し、分解抑制を指向した処方設計を試みた。
【0067】
化合物１の強制分解試験を熱、酸、塩基、酸化および光の過酷条件で行った。化合物１含有溶液を下記表４に示した条件で保存後、溶液中の化合物１および分解生成物の濃度を高速液体クロマトグラフィー－フォトダイオードアレイ検出器（Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステム）を用いて測定した。加熱にはインキュベーターを用い、光分解試験における擬似太陽光照射には耐光性試験機を用いた。なお、作製した化合物１含有溶液中の化合物１の含量をＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムにて測定し、その値を初期含量とした。
溶液中のＤ１、Ｄ３の含量は、分解試験後に得られた組成物のＨＰＬＣ分析の総ピーク面積に対する各化合物のピーク面積の割合（面積％）で表した。さらに、化合物１の残存率（質量％）は、絶対検量線法を用いて、保存後の含量を初期含量で除することにより求めた。
溶液中のＤ１、Ｄ３の含量は、分解試験後に得られた組成物のＨＰＬＣ分析の総ピーク面積に対する各化合物のピーク面積の割合（面積％）で表した。さらに、化合物１の残存率（質量％）は、絶対検量線法を用いて、保存後の含量を初期含量で除することにより求めた。
【0068】
【表4】
【0069】
以下の実施例３～９における化合物１の残存率および分解生成物の含量測定は以下の条件で行った。
・分析機器：ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステム：ＣＢＭ－２０Ａｖｐシステムコントローラ、ＳＩＣ－２０ＡＤｖｐオートサンプラー、ＬＣ－２０ＡＤｖｐ送液ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａデガッサー、ＣＴＯ－２０Ａｖｐカラムオーブン、ＳＰＤ－Ｍ１０Ａｖｐフォトダイオードアレイ検出器、株式会社島津製作所製
・カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｒ）Ｂｉｐｈｅｎｙｌ ２．６μｍ（５０×４．６ｍｍ）、株式会社島津製作所製
詳細な条件を表５に示す。
・分析機器：ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステム：ＣＢＭ－２０Ａｖｐシステムコントローラ、ＳＩＣ－２０ＡＤｖｐオートサンプラー、ＬＣ－２０ＡＤｖｐ送液ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａデガッサー、ＣＴＯ－２０Ａｖｐカラムオーブン、ＳＰＤ－Ｍ１０Ａｖｐフォトダイオードアレイ検出器、株式会社島津製作所製
・カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｒ）Ｂｉｐｈｅｎｙｌ ２．６μｍ（５０×４．６ｍｍ）、株式会社島津製作所製
詳細な条件を表５に示す。
【表5】
【0070】
実施例３：化合物１の強制分解試験（熱分解）
化合物１を秤量し、可溶化できるようにミリＱ水を加え、化合物１の濃度が２５０μＭとなるように、化合物１水溶液（２５０μＭ）を得た。
得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を６０℃で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて測定した。結果を図１に示す。化合物１の残存率は８８．７質量％、Ｄ１の含量は８．０８面積％であり、Ｄ３は検出限界以下であった。また、その他のピークは検出されなかった。
化合物１を秤量し、可溶化できるようにミリＱ水を加え、化合物１の濃度が２５０μＭとなるように、化合物１水溶液（２５０μＭ）を得た。
得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を６０℃で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて測定した。結果を図１に示す。化合物１の残存率は８８．７質量％、Ｄ１の含量は８．０８面積％であり、Ｄ３は検出限界以下であった。また、その他のピークは検出されなかった。
【0071】
実施例４：化合物１の強制分解試験（酸分解）
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を酸（０．１Ｎ ＨＣｌ）条件下で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図２に示す。化合物１の残存率は７７．１質量％、Ｄ３の含量は１６．１８面積％であり、Ｄ１は検出限界以下であった。酸を加えることで、Ｄ１の生成が減少し、Ｄ３の生成が促進した。また、その他のピークを若干量（最大で１．３６面積％）認めた。
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を酸（０．１Ｎ ＨＣｌ）条件下で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図２に示す。化合物１の残存率は７７．１質量％、Ｄ３の含量は１６．１８面積％であり、Ｄ１は検出限界以下であった。酸を加えることで、Ｄ１の生成が減少し、Ｄ３の生成が促進した。また、その他のピークを若干量（最大で１．３６面積％）認めた。
【0072】
実施例５：化合物１の強制分解試験（塩基分解）
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を塩基条件下（０．１Ｎ ＮａＯＨ）で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図３に示す。化合物１の残存率は７７．３質量％、Ｄ１の含量は１７．６２面積％であり、Ｄ３は０．５０面積％であった。塩基を加えることで、Ｄ１の生成が促進した。また、その他のピーク（０．１１面積％）を認めた。
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を塩基条件下（０．１Ｎ ＮａＯＨ）で加熱した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図３に示す。化合物１の残存率は７７．３質量％、Ｄ１の含量は１７．６２面積％であり、Ｄ３は０．５０面積％であった。塩基を加えることで、Ｄ１の生成が促進した。また、その他のピーク（０．１１面積％）を認めた。
【0073】
実施例６：化合物１の強制分解試験（酸化分解）
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を、常温、過酸化水素（３ｖ／ｖ％）の条件下で保存した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図４に示す。化合物１の残存率は７５．９質量％であり、Ｄ１の含量は０．３０面積％であり、Ｄ３は検出限界以下であった。Ｄ１およびＤ３のピーク以外にも多くのピークが認められた（最大で１．７９面積％）。
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）を、常温、過酸化水素（３ｖ／ｖ％）の条件下で保存した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図４に示す。化合物１の残存率は７５．９質量％であり、Ｄ１の含量は０．３０面積％であり、Ｄ３は検出限界以下であった。Ｄ１およびＤ３のピーク以外にも多くのピークが認められた（最大で１．７９面積％）。
【0074】
実施例７：化合物１の強制分解試験（光分解）
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）に擬似太陽光（２５０Ｗ／ｍ２、２時間）を照射した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムで分解生成物を測定した。結果を図５に示す。分解生成物は検出されなかった。したがって、化合物１水溶液は光に対して安定であることが確認された。
実施例３で得られた化合物１水溶液（２５０μＭ）に擬似太陽光（２５０Ｗ／ｍ２、２時間）を照射した後、ＨＰＬＣ－ＰＤＡシステムで分解生成物を測定した。結果を図５に示す。分解生成物は検出されなかった。したがって、化合物１水溶液は光に対して安定であることが確認された。
【0075】
表６および表７に強制分解試験の結果を示す。主要分解生成物の中でＤ１は加熱のみの条件においても顕著な増加が確認され、Ｄ１の生成が溶液状態における化合物１の安定性に大きく関与すると考えられる。
【0076】
【表6】
【0077】
【表7】
【0078】
実施例８：抗酸化剤を添加した化合物１含有液状組成物の分解抑制の検討
本試験では活性酸素種（ＲＯＳ）を捕捉する添加剤（抗酸化剤）を加え、化合物１水溶液の熱条件での分解抑制に対する有用性を検討した。化合物１、Ｔｗｅｅｎ ８０および抗酸化剤を秤量し、化合物１、Ｔｗｅｅｎ ８０の濃度がそれぞれ２５０μＭ、１．０ｖ／ｖ％となるように、ミリＱ水を加えた。その後、抗酸化剤４種類をそれぞれ２５０μＭとなるように添加し、抗酸化剤添加化合物１含有液状組成物を得た。前記組成物を６０℃にて４８時間加熱した後のＤ１の含量を評価した。結果を図６に示す。抗酸化剤にはＯ２ －スカベンジャーであるビタミンＣ（以下、ＶＣともいう）およびシステイン、１Ｏ２スカベンジャーであるアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）および亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）を選択した。添加剤を加えることにより化合物１の分解が抑制され、特にＶＣ、システイン、ＮａＮ３の添加によりＤ１の生成が顕著に抑えられた。また、ＶＣとシステインの静注時最大投与量はそれぞれ２，８００ｍｇおよび８ｍｇであり、ＶＣが３５０倍多く投与可能であり臨床的に安全である。
本試験では活性酸素種（ＲＯＳ）を捕捉する添加剤（抗酸化剤）を加え、化合物１水溶液の熱条件での分解抑制に対する有用性を検討した。化合物１、Ｔｗｅｅｎ ８０および抗酸化剤を秤量し、化合物１、Ｔｗｅｅｎ ８０の濃度がそれぞれ２５０μＭ、１．０ｖ／ｖ％となるように、ミリＱ水を加えた。その後、抗酸化剤４種類をそれぞれ２５０μＭとなるように添加し、抗酸化剤添加化合物１含有液状組成物を得た。前記組成物を６０℃にて４８時間加熱した後のＤ１の含量を評価した。結果を図６に示す。抗酸化剤にはＯ２ －スカベンジャーであるビタミンＣ（以下、ＶＣともいう）およびシステイン、１Ｏ２スカベンジャーであるアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）および亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）を選択した。添加剤を加えることにより化合物１の分解が抑制され、特にＶＣ、システイン、ＮａＮ３の添加によりＤ１の生成が顕著に抑えられた。また、ＶＣとシステインの静注時最大投与量はそれぞれ２，８００ｍｇおよび８ｍｇであり、ＶＣが３５０倍多く投与可能であり臨床的に安全である。
【0079】
実施例９：ＶＣを添加した化合物１含有液状組成物の溶液安定性の評価
ＶＣ添加量が化合物１の溶液安定性に与える影響を検討した。ＶＣの濃度を２５０、５００、または２，５００μＭとする以外は実施例８の化合物１含有液状組成物と同様に調製した。添加時における化合物１の分解およびＤ１の生成について評価した（平均値±標準誤差、ｎ＝３）。６０℃に加熱し、化合物１残存率およびＤ１の含量を経時的に評価した結果を図７に示す。溶液中の化合物１の残存率（質量％）、およびＤ１の含量（面積％）は、実施例３～８と同様の算出方法で算出した。その結果、化合物１の残存率はＶＣの添加濃度依存的に増加し、Ｄ１の含量はＶＣの添加濃度依存的に減少したことからＶＣの添加が化合物１の溶液状態における安定性向上に有用であることを確認した。
ＶＣ添加量が化合物１の溶液安定性に与える影響を検討した。ＶＣの濃度を２５０、５００、または２，５００μＭとする以外は実施例８の化合物１含有液状組成物と同様に調製した。添加時における化合物１の分解およびＤ１の生成について評価した（平均値±標準誤差、ｎ＝３）。６０℃に加熱し、化合物１残存率およびＤ１の含量を経時的に評価した結果を図７に示す。溶液中の化合物１の残存率（質量％）、およびＤ１の含量（面積％）は、実施例３～８と同様の算出方法で算出した。その結果、化合物１の残存率はＶＣの添加濃度依存的に増加し、Ｄ１の含量はＶＣの添加濃度依存的に減少したことからＶＣの添加が化合物１の溶液状態における安定性向上に有用であることを確認した。
【0080】
実施例１０：ＶＣを添加した化合物１含有液状組成物の薬物動態学的評価
ＶＣの添加が化合物１の体内動態に与える影響を検討するために、化合物１（０．５ｍｇ／ｋｇ）に過剰量のＶＣ（２．２ｍｇ／ｋｇ，化合物１とのモル比で１０倍量）を添加した化合物１含有液状組成物および非添加化合物１含有液状組成物をラットに静注し、化合物１の体内動態を解析した。
ＶＣの添加が化合物１の体内動態に与える影響を検討するために、化合物１（０．５ｍｇ／ｋｇ）に過剰量のＶＣ（２．２ｍｇ／ｋｇ，化合物１とのモル比で１０倍量）を添加した化合物１含有液状組成物および非添加化合物１含有液状組成物をラットに静注し、化合物１の体内動態を解析した。
【0081】
動物実験として９－１０週齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラットを日本エスエルシー株式会社より購入した。本試験は、化合物１単独投与群ならびに化合物１およびＶＣ共投与群の２群（ｎ＝６）に分けて実施した。化合物１単独投与群では、化合物１およびＴｗｅｅｎ ８０をそれぞれ２５０μＭ、１ ｖ／ｖ％となるように生理食塩水に溶解し、化合物１含有液状組成物を調製した。化合物１およびＶＣ共投与群では、化合物１、ＶＣおよびＴｗｅｅｎ ８０をそれぞれ２５０μＭ、２，５００μＭ、１ ｖ／ｖ％となるように生理食塩水に溶解し、化合物１およびＶＣ含有液状組成物を調製した。化合物１およびＶＣ共投与群では、化合物１およびＶＣ（化合物１－０．５ｍｇ／ｋｇ、ＶＣ－２．２ｍｇ／ｋｇ）含有液状組成物をそれぞれ、２４時間前から絶食したラット（ｎ＝６）に、２３Ｇ注射針および１ｍＬシリンジを用いて尾静脈内投与を行った。化合物１単独投与群では、２４時間前から絶食したラットに、化合物１（化合物１－０．５ｍｇ／ｋｇ）含有液状組成物をそれぞれ、２３Ｇ注射針および１ｍＬシリンジを用いて尾静脈内投与を行った。血液サンプル（約４００μＬ）は化合物１含有液状組成物または化合物１およびＶＣ含有液状組成物の尾静脈内投与直後、投与後５、１５、３０、６０、１８０、３６０および７２０分にラット尾静脈から採取され、その後１０，０００×ｇ、４°Ｃで１０分間遠心分離され血漿が得られた。化合物１の濃度は、超高速液体クロマトグラフィー イオン化スプレー－質量分析法（ＵＰＬＣ／ＥＳＩ－ＭＳ）により表８に記載した条件で測定された。
・分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
・検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
・分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
・検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
【表8】
【0082】
両群における化合物１の血中濃度推移を比較した結果、ほぼ同等の血中濃度推移を示した（図８）。また、薬物動態学的パラメーターによる詳細な解析のため、ノンコンパートメントモデル解析によってｋｅおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ．を算出した（表９）。化合物１単独投与群の消失速度定数（ｋｅ）および血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ．）はそれぞれ１．４３ｈ－１、１，２７１ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。一方で、化合物１／ＶＣ共投与群のｋｅおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ．はそれぞれ１．５４ｈ－１、１，１２２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。両群のｋｅおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ．についてＦｉｓｈｅｒ’ｓ ｌｅａｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ法によって統計学的処理を行ったところ、有意差をみとめず（Ｐ＞０．０５）、ＶＣ添加は化合物１の薬物動態に影響しないことを確認した。
【0083】
【表9】
【0084】
実施例１１：化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）の検討
（ａ）化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）の調製
化合物１（３．５ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８（２００ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７（１５０ｍｇ）、および精製水（１．０ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合して液状組成物を得た。その後、上記液状組成物を４℃にて一晩保存しハイドロゲルを得た。
（ａ）化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）の調製
化合物１（３．５ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８（２００ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７（１５０ｍｇ）、および精製水（１．０ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合して液状組成物を得た。その後、上記液状組成物を４℃にて一晩保存しハイドロゲルを得た。
【0085】
（ｂ）：化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）の薬物動態学的評価
上記実施例１１（ａ）で調製したハイドロゲル化液状組成物の徐放能を評価するため、ハイドロゲルまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に薬物血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、実施例１０と同様に超高速液体クロマトグラフィー イオン化スプレー－質量分析法によって定量した。結果を図９に示す。下記表１０には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
表１０中、薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝３－６）で示した。
上記実施例１１（ａ）で調製したハイドロゲル化液状組成物の徐放能を評価するため、ハイドロゲルまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に薬物血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、実施例１０と同様に超高速液体クロマトグラフィー イオン化スプレー－質量分析法によって定量した。結果を図９に示す。下記表１０には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
【表10】
【0086】
上記表１０および図９の結果から、化合物１含有液状組成物（ハイドロゲル化液状組成物）は、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルのＣｍａｘは化合物１原末と比較して７３％減少した。また、ハイドロゲルのＴ1/2は化合物１原末と比較して１．４４時間延長しており、実施例１１のハイドロゲルは化合物１の血中滞留性の増大を示した。投与１２時間後において、化合物１原末の血漿中濃度は検出限界以下である一方、ハイドロゲルの血漿中濃度は８ｎｇ／ｍＬであった。これは実施例１１（ａ）で調製したハイドロゲルが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
