特許 7422214 抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-17

(45)【発行日】2024-01-25

(54)【発明の名称】抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/185 20060101AFI20240118BHJP

   A61K 8/365 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 8/368 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 8/67 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 8/9789 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 8/9794 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 31/194 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/60 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/728 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 36/82 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 36/886 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20240118BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20240118BHJP

【ＦＩ】

A61K36/185

A61K8/365

A61K8/368

A61K8/49

A61K8/67

A61K8/73

A61K8/9789

A61K8/9794

A61K31/194

A61K31/4015

A61K31/4166

A61K31/60

A61K31/728

A61K36/82

A61K36/886

A61P17/10

A61Q19/00

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022506271

(86)(22)【出願日】2020-07-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-19

(86)【国際出願番号】 CN2020102233

(87)【国際公開番号】W WO2021017839

(87)【国際公開日】2021-02-04

【審査請求日】2022-08-22

(31)【優先権主張番号】201910694716.9

(32)【優先日】2019-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】511203248

【氏名又は名称】浙江養生堂天然薬物研究所有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】趙 瑞 麗

(72)【発明者】

【氏名】王 莎 莎

【審査官】愛清 哲

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０８６７０８７８（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開２０１５－０１００６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００８－０７４７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５２７８８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】Science and Technology of Food industry，2002年，Vol.23, No.10，p.62-63

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３６／００－３６／９０６８

Ａ６１Ｐ １７／００－１７／１８

Ａ６１Ｑ １９／００－１９／１０

Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

皮膚局所用組成物の調製における、（Ａ）濃縮カバノキ樹液と（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドから選択される１つまたは複数の組合せの使用であって、前記濃縮カバノキ樹液が１．２～４倍の濃縮度を有し、
前記皮膚局所用組成物がさらに添加される水を一切含まない、使用。

【請求項2】

前記濃縮カバノキ樹液が１．２～２倍の濃縮度を有する、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記皮膚局所用組成物が、医薬組成物または化粧用組成物である、請求項１または２に記載の使用。

【請求項4】

皮膚局所用組成物であって、（Ａ）１．２～４倍の濃縮度を有する濃縮カバノキ樹液、ならびに（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドから選択される１つまたは複数の活性物質を含み、
前記皮膚局所用組成物がさらに添加される水を一切含まない、皮膚局所用組成物。

【請求項5】

前記濃縮カバノキ樹液が１．２～２倍の濃縮度を有する、請求項４に記載の皮膚局所用組成物。

【請求項6】

前記構成成分（Ａ）濃縮カバノキ樹液の含有量が、前記皮膚局所用組成物の総重量に対して、１０～９８重量％である、請求項４または５に記載の皮膚局所用組成物。

【請求項7】

前記構成成分（Ｂ）の含有量が、前記皮膚局所用組成物の総重量に対して、０．０００５～３０重量％である、請求項４または５に記載の皮膚局所用組成物。

【請求項8】

前記構成成分（Ｂ）の含有量が、０．００１～１０重量％である、請求項７に記載の皮膚局所用組成物。

【請求項9】

前記構成成分（Ｂ）の含有量が、０．１～５重量％である、請求項８に記載の皮膚局所用組成物。

【請求項10】

前記皮膚局所用組成物が医薬組成物または化粧用組成物である、請求項４または５に記載の皮膚局所用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物であって、（Ａ）約１．１～８倍、好ましくは約１．２～４倍、より好ましくは約１．２～２倍の濃縮度を有する濃縮カバノキ樹液、ならびに（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドから選択される１つまたは複数の活性物質を含む、皮膚局所用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ざ瘡は、にきび、発疹、吹き出物、暗色のただれ等としても周知であり、毛包の皮脂腺単位に起こる慢性の炎症性皮膚疾患である。これは、青年期に、最も多くの場合、顔、胸上部、背部および首の皮脂腺が活発に分泌する領域において起こる傾向がある。臨床所見は、多くの場合、多形性の皮膚病変、例えばざ瘡、丘疹、膿疱および小結節を特徴とする。重度の場合には、瘢痕も形成されることがある。ざ瘡は発生率が高く、多くの場合長期にわたり続き、容易に再発する。ざ瘡の一部の場合では、処置が適切な時期に行われない場合、色素沈着および瘢痕化さえも引き起こし、これは患者の外見に深刻な影響を与え、患者の心理状態に深刻な負の影響をもたらすであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

現在、ざ瘡の病原性因子は、過剰なアンドロゲンレベル、皮脂分泌の増大、毛包管（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｄｕｃｔ）の過角化、およびプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の過剰な増殖であると、一般的に考えられている。現在、薬用の抗ざ瘡製品は、アンドロゲンアンタゴニスト、Ｐ．アクネス阻害剤およびトレチノイン薬を主に含む。これらの効果は明らかであるが、毒性および副作用も大きく、肝臓損傷を引き起こすことがあり、乳児奇形さえも引き起こすことがある。抗ざ瘡化粧品は、現在、消費者によるざ瘡の予防および処置のための第一選択である。しかし、現在市場に出ている抗ざ瘡化粧品は、一般的にいくつかの欠点、例えば効き目の遅さ、有意でない抗ざ瘡有効性、さらには刺激を有する。したがって、ざ瘡の生理学的および病理学的特徴に基づく安全かつ有効な抗ざ瘡活性物質を発見することは、抗ざ瘡化粧品の開発において関心の高い事項であり、また化粧品の実務家はこの方向性において共同作業を行っている。

【0004】

カバノキ樹液は、多糖、アミノ酸、ビタミン、ビオチン、サイトカイニン、無機物および微量元素に富む、カバノキ植物由来の液汁である。カバノキ（ベツラ・ペンドラ（Ｂｅｔｕｌａ Ｐｅｎｄｕｌａ））樹液を洗顔のために使用することが顔のざ瘡を改善するのに役立つという、欧州における記録が存在する。天然原料であるカバノキ樹液は、単独または他の活性物質との組合せで使用され、ざ瘡処置の分野において大きな潜在性を有する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一態様では、本発明は、強化された抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物における、（Ａ）濃縮カバノキ樹液と（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドから選択される１つまたは複数の活性物質との組合せの使用であって、濃縮カバノキ樹液が約１．１～８倍、好ましくは約１．２～４倍、より好ましくは約１．２～２倍の濃縮度を有する、使用に関する。

【0006】

別の態様では、本発明は、抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物であって、（Ａ）約１．１～８倍、好ましくは約１．２～４倍、より好ましくは約１．２～２倍の濃縮度を有する濃縮カバノキ樹液、ならびに（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドから選択される１つまたは複数の活性物質を含む、皮膚局所用組成物に関する。

【0007】

ざ瘡の病因には、過剰なアンドロゲンレベル、皮脂分泌の増大、毛包管の過角化、およびプロピオニバクテリウム・アクネスの増殖が関与する。ざ瘡の処置には、アンドロゲンにより誘導された皮脂分泌の有効に減少させること、プロピオニバクテリウム・アクネス増殖および毛包口の過角化を予防すること、ならびに結果として生じた炎症性反応を阻害することが重要である。

【0008】

意外なことに、発明者らは、濃縮カバノキ樹液またはサリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドの単独での使用と比較して、濃縮カバノキ樹液とサリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよび／またはニコチンアミドとの組合せが、特に５α－レダクターゼの活性を有効に阻害する能力において、これらの付加効果よりもはるかに高い有意により良好な抗ざ瘡有効性を有し、それによりジヒドロテストステロンの産生を減少させ、油の分泌を減少させ、プロピオニバクテリウム・アクネスの増殖を有効に阻害し、それにより、これらから誘導される炎症反応におけるＩＬ－１αおよびＴＮＦ－αの量を減少させ、したがってより良好な抗ざ瘡有効性を示すことを発見した。

【0009】

本発明に関与するカバノキ樹液は、ベツラ・アルバ（Ｂｅｔａｌａ ａｌｂａ）、ベツラ・プベセンス（Ｂｅｔｕｌａ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）、ベツラ・ペンドラ（Ｂｅｔｕｌａ Ｐｅｎｄｕｌａ）およびベツラ・プラチフィラ（Ｂｅｔｕｌａ ｐｌａｔｙｐｈｙｌｌａ）の４つの変種を含む、カバノキ属カバノキ科（Ｂｅｔｕｌａ Ｂｅｔｕｌａｃｅａｅ）から得られる。カバノキ樹液は、雪が溶け始める時期から木が葉を出す時期までの、人工的な穿孔およびカバノキの木の幹の基部からの収集により得られる、無色透明であり、沈殿剤も不純物も有しない栄養に富む液汁である。カバノキ樹液は市販されており、そのまま使用され（この場合、カバノキ樹液原液（ｏｒｉｇｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）と呼ばれる）、例えば、Ｄａｘｉｎｇａｎｌｉｎｇ Ｃｈａｏｙｕｅ Ｗｉｌｄ Ｂｅｒｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入することができる。

【0010】

本発明において使用される濃縮カバノキ樹液は、上述の市販のカバノキ樹液原液製品を濃縮することにより得られる。濃縮のための方法は当該技術分野において公知であり、例えば加熱濃縮、低温および真空濃縮、ならびに膜濃縮である。本発明では、濃縮は、好ましくは低温凍結濃縮または膜濃縮法により行われる。例えば、市販のカバノキ樹液原液は、異なる濃縮度を有する濃縮カバノキ樹液を得るための低温および真空濃縮法のために、低温乾燥デバイスに導入され、約－４０～－７０℃に冷却され、約０．１～３０Ｐａまで真空にされる。

【0011】

さらに、本発明者らは、濃縮カバノキ樹液の抗ざ瘡有効性は、その濃縮度と単純な直線関係になく、濃縮度の増大に伴い、初めは増大するがその後に低減することも発見した。したがって、カバノキ樹液の濃縮度を調整することが重要である。本発明では、カバノキ樹液の濃縮度は、約１．１～８倍、好ましくは約１．２～４倍、より好ましくは約１．２～２倍に調整される。

【0012】

（Ａ）濃縮カバノキ樹液の含有量は、抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物の総重量に対して、約１０～９８重量％、好ましくは２０～９８重量％、より好ましくは約３０～９７重量％である。

【0013】

構成成分（Ｂ）サリチル酸、リンゴ酸、アロエ抽出物、緑茶抽出物、亜鉛ＰＣＡ、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびニコチンアミドは、当該技術分野において公知であり、これらはすべて市販されており、本発明においてそのまま使用される。

【0014】

構成成分（Ｂ）の総含有量は、抗ざ瘡有効性を有する皮膚局所用組成物の総重量に対して、約０．０００５～３０重量％、好ましくは約０．００１～１０重量％、より好ましくは約０．１～５重量％、最も好ましくは約０．５～３重量％である。

【0015】

皮膚局所用組成物は、医薬組成物および化粧用組成物、特にスキンケア化粧用組成物を含む。

【0016】

本発明の皮膚局所用組成物は、さらに添加される水を一切含まないが、構成成分の各々に本質的に含有される水分を除外しない。

【0017】

好ましくは、本発明の皮膚局所用組成物は、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ塩、リン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウムおよびグルコン酸を含まない。

【0018】

構成成分（Ａ）および（Ｂ）に加えて、皮膚局所用組成物は、場合により、構成成分（Ｃ）ビヒクル、活性成分、賦形剤等を含む医薬組成物または化粧用組成物において一般的に使用される成分も含んでもよい。構成成分（Ｃ）は当該技術分野において公知であり、当業者は、必要に応じて、その種類および量を選択することができる。例えば、構成成分（Ｃ）の含有量は、典型的に、組成物の総重量に対して約０～７０重量％である。

【0019】

ビヒクルは当該技術分野において公知であり、例えば希釈剤、分散剤または担体等が挙げられる。例には、限定されるものではないが、エタノール、ジプロピレングリコール、ブタンジオール等が挙げられる。化粧用組成物中のビヒクルの含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の約０．５～２０％である。

【0020】

活性成分には、抗菌剤、抗炎症剤、収斂剤、抗酸化剤、保水剤、皮膚軟化剤、油調整剤、剥離成分（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｎｇ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）等が挙げられる。

【0021】

抗菌剤には、限定されるものではないが、ウルソール酸、フタバムグラ（ｏｌｄｅｎｌａｎｄｉａ ｄｉｆｆｕｓａ）フラボノイド、スイカズラ（Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ）花抽出物、ティーツリー精油、キチン、シナモン茎抽出物、コーラルジンジャー揮発油、クローブ抽出物、マッシュルーム抽出物、アルテミシア・アルギイ（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｒｇｙｉ）抽出物、１－ペンタデカノールおよびその誘導体、セダレン、カリオフィレンおよびロンギホレンの１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の抗菌剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～３０％である。

【0022】

抗炎症剤には、限定されるものではないが、サフラワーイエロー、グリチルリチン酸二カリウム、カテイルポルン（ｃａｔｔａｉｌ ｐｏｌｌｅｎ）抽出物、オモダカ（Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ）抽出物、アシアチコシド、キュウリ抽出物、ニンニク抽出物、ゴボウ抽出物、レスベラトロール、クララ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）抽出物、マグノリア木皮抽出物等の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の抗炎症剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～５０％である。

【0023】

収斂剤には、限定されるものではないが、緑茶ポリフェノール、ハマメリス抽出物、ビタミンＡ、乳酸メントール（ｍｅｎｔｈｏｌ ｌａｃｔａｔｅ）、藻抽出物、青黛、硫黄、アカヤジオウ、アンジェリカ、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸等の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の収斂剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（ｃ）の総重量の０．０１～３０％である。

【0024】

抗酸化剤には、限定されるものではないが、ホワイトティーポリフェノール、Ｆｅｄｄｅアルカノイド、サンザシフラボノイド、コエンザイムＱ１０、ブドウ種子抽出物、アスパラガス抽出物、ラディッシュ抽出物、ＶＬＴＡＭＬＮ－Ｃ、サフラワー水抽出物、アシアチコシド、オオオバナオケラ（Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａ）多糖、ビタミンＥおよびその誘導体の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の抗酸化剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～３０％である。

【0025】

保水剤の例には、限定されるものではないが、グリセリン、ジグリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、ジプロピレングリコール、１，２－ペンタンジオール、ポリエチレングリコール－８、ポリエチレングリコール－３２、メチルグルセス－１０、メチルグルセス－２０、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１７／６コポリマー、グリセレス－７、グリセレス－２６、グリセリルグルコシド、ＰＰＧ－１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ－２０メチルグルコースエーテル、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール－８／５／３グリセロール、スクロース、トレハロース、ラムノース、マンノース、ラフィノース、ベタイン、エリスリトール、キシリトール、尿素、グリセレス－５ラクテート、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解ヒアルロン酸ナトリウム、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸ナトリウム、加水分解スクレロチウムガム、プルラン、トレメラム（ｔｒｅｍｅｌｌａｍ）および、タマリンド種子多糖体等の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の保水剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の約１～３０％である。

【0026】

皮膚軟化剤の例には、限定されるものではないが、オリーブ油、マカデミアナッツ油、スイートアーモンド油、ブドウ種子油、アボカド油、トウモロコシ油、ゴマ油、大豆油、ピーナッツ油、メドウフォーム種子油、ベニバナ種子油、イヌバラ（ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）果実油、アルガンノキ（ａｒｇａｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａ）核油、ホホバ（ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）種子油、ヒマワリ種子油、オオミテングヤシ（ｍａｕｒｉｔｉａ ｆｌｅｘｕｏｓａ）果実油、スクアラン、パルミチン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、硬化ポリイソブチレン、イソセタン、イソドデカン、炭酸ジエチルヘキシル、炭酸ジオクチル、イソプロピルラウロイルサルコシネート、イソノナン酸イソノニル、硬化ポリデセン、トリエチルヘキサノイン、エチルヘキサン酸セチル、ビス－ジエトキシジグリコールシクロヘキサン１，４－ジカルボキシレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エルカ酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデカノール、オクチルドデカノール、ポリジメチルシロキサン、オクチルポリメチルシロキサン、セチルジメチコン、シクロペンタジメチルシロキサン等の１つまたは複数が挙げられる。固形の皮膚軟化剤の例には、限定されるものではないが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ベヘニルアルコール、スクアリルアルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミツロウ、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ラノリン、オゾケライト、ホホバ種子ワックス、パラフィンワックス、微結晶ワックス、硬化米糠ワックス、硬化ココグリセリド、グリセリルベヘネート／エイコサジオエート、ミリスチルミリステート、ビス－ジグリセリルポリアシルアジペート－２、シアーバターノキ（ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ）（シアバター）およびアストロカリウム・ムルムル種子バターの１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の皮膚軟化剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量に対して１～５０％である。

【0027】

油調整剤の例には、限定されるものではないが、サンザシ抽出物、セイヨウキヅタ抽出物、ユキノシタ抽出物、トウガン（ＢＥＮＩＮＣＡＳＡ ＣＥＲＩＦＥＲＡ）種子抽出物、コデマリ抽出物、ビタミンＢ５、カリコシン－７－グルコシドおよびプエラリン、ヒノキ（ＣＨＡＭＡＥＣＹＰＡＲＩＳ ＯＢＴＵＳＡ）葉抽出物、丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）根抽出物、エナンティア・クロランサ（ＥＮＡＮＴＩＡ ＣＨＬＯＲＡＮＴＨＡ）木皮抽出物、ウィローオーキッド（Ｗｉｌｌｏｗ ｏｒｃｈｉｄ）葉抽出物、デンドロビウム（Ｄｅｎｄｒｏｂｉｕｍ）抽出物、セージ抽出物、アボカド抽出物等が挙げられる。皮膚局所用組成物中の油調整剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～３０％である。

【0028】

剥離成分の例には、限定されるものではないが、ブロメライン、フルーツ酸、乳酸、クエン酸、酵素クチン剥離剤（ｅｎｚｙｍｅ ｃｕｔｉｎ ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）、ポリエチレンビーズ、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、アゼライン酸、酢酸等の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の剥離成分の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～３０％である。

【0029】

賦形剤には、例えば乳化剤、増粘剤、保存剤、香料等が挙げられる。
乳化剤の例には、これらに限定されるものではないが、オリーブ油脂肪酸セテアリル、オリーブ油脂肪酸ソルビタン、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－８０、セスキステアリン酸メチルグルコース、セスキステアリン酸ＰＥＧ－２０メチルグルコース、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＰＧ－２６－ブテス－２６、ステアリン酸ＰＥＧ－４ポリグリセリル－２、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ステアレス－２、ステアレス－２１、ＰＰＧ－１３－デシルテトラデセス－２４、セテアリルグルコシド、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ、ココグルコシド、セテアレス－２５、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ジステアリン酸ポリグリセリル－３メチルグルコース、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリグリセリル－１０、ミリスチン酸ポリグリセリル－１０、ジオレイン酸ポリグリセリル－１０、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、イソステアリン酸ポリグリセリル－１０、オレイン酸ポリグリセリル－１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、ラウリン酸ポリグリセリル－６、ミリスチン酸ポリグリセリル－６、ステアリン酸スクロースおよびポリステアリン酸スクロースの１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の乳化剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．５～１０％である。

【0030】

増粘剤の例には、限定されるものではないが、高分子ポリマー、例えばカルボマー、アクリレートおよびその誘導体、キサンタンガム、アラビアガム、ポリエチレングリコール－１４Ｍ、ポリエチレングリコール－９０Ｍ、スクシニル多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の増粘剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．１～１０％である。

【0031】

保存剤の例には、限定されるものではないが、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ビス（ヒドロキシメチル）イミダゾリジニル尿素、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、クロロフェネシン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｅｓｉｎ）、デヒドロ酢酸ナトリウム等の１つまたは複数が挙げられる。皮膚局所用組成物中の保存剤の含有量は当該技術分野において公知であり、例えばこれは、典型的に構成成分（Ｃ）の総重量の０．０１～５０％である。

【0032】

本発明による皮膚局所用組成物は、当該技術分野において公知の好適な方法のいずれかにより調製することができる。例えば、これは、化粧品の分野において一般的に使用されるデバイス、例えば溶解タンク、乳化ポット、分散機、移送ポンプ等を使用して調製することができる。調製中、水溶性物質を水相溶解ケトルに装入し、油溶性物質を油相溶解ケトルに装入し、２つのケトルをそれぞれ約８０℃に加熱し、容易に凝集する原料については、分散機を使用して事前に分散させることができる。溶解が完了したら、油相および水相を乳化ポットに移し、約５～１５分均質化および乳化する。乳化が完了したら、バルクを室温に冷却し、場合により芳香剤、保存剤等を添加し、必要に応じて生成物のｐＨを調整する。

【0033】

上記の調製方法は、剤形の要件に応じて変更または調整することができる。様々な剤形、例えば液体、エマルション、軟膏、クリームまたはゲルの医薬組成物または化粧用組成物を必要に応じて調製することができ、化粧用組成物は、ローション、スプレー、乳、エキス、ＢＢクリーム、日焼け止め剤および他の形態であり得る。

【発明を実施するための形態】

【0034】

本発明を、実施例を参照して、以下にさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例および比較例は、本発明を具体的に例示するためのみに使用されることが理解されるべきであり、どのような形であっても本発明の添付の特許請求の範囲を限定するものと理解されるべきではない。
実施例１：５α－レダクターゼ活性の阻害
この実施例では、５α－レダクターゼ活性に対する、異なる濃縮度を有するカバノキ樹液、サリチル酸、リンゴ酸およびこれらの組合せの効果を、調査および比較した。

【0035】

１．カバノキ樹液の濃度
Ｄａｘｉｎｇａｎｌｉｎｇ Ｃｈａｏｙｕｅ Ｗｉｌｄ Ｂｅｒｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した新鮮なカバノキ（ベツラ・アルバ）樹液原液を、低温乾燥デバイスに供給し、－６５℃に冷却し、０．１Ｐａに真空化し、それぞれ２倍および１０倍に濃縮した。

【0036】

２．試験
実験機器：天秤、高速度ブレンダー、恒温型発振器、高速凍結遠心分離機、マイクロプレートリーダー。

【0037】

実験試薬および材料：
フィナステリド：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（錠剤 ５ｍｇ／錠剤）；
還元型コエンザイムＩＩ（ＮＡＤＰＨ）：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｏｃｈｅ ｃｏｍｐａｎｙ（粉末 １０ｍｇ）；
テストステロンＥｌｉｓａキット：Ｗｕｈａｎ Ｕｌｓｈｅｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号ＣＥＡ４５８Ｇｅ）；
５α－レダクターゼ粗酵素：自身で用意した；
ＰＢＳ：Ｗｕｈａｎ Ｂｏｓｔｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ；
フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｉｇｍａ ｃｏｍｐａｎｙ；
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｉｇｍａ Ｃｏｍｐａｎｙ；
１Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ：Ｗｕｈａｎ Ｂｏｓｔｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ。

【0038】

試料積載情報：単一の原料の積載量が原料の全量となり、配合された原料の試料積載量は、半分がカバノキ樹液原料、および半分が０．１％の他の活性な原料であった。

【0039】

５α－レダクターゼ活性のｉｎ ｖｉｔｒｏの分析ステップは、以下のとおりであった。

【0040】

（１）粗酵素の調製：５匹の正常なマウスを頸椎脱臼により殺し、腹腔を開け、精巣をいくつかの部分に分け、２ｍｌ ＥＰ管に入れ、適切な量の粗酵素抽出物を１：４の比で添加し、高速ブレンダーにより４℃で破壊してホモジネートとし、４℃、高速（１００００ ｒｐｍ／分、１０分）で冷却遠心分離にかけ、上清を採取し、４℃で保管した。タンパク質濃度をＢＣＡ法により決定し、濃度が１ｍｇ／ｍｌを上回る場合にはその後の実験を行った。

【0041】

（２）ブランク対照の決定：２群の２００μｌ ＥＰ管（各群中４）に、５α－レダクターゼ粗酵素、ＰＢＳ溶液（ｐＨ＝７．４）および還元型コエンザイムＩＩをそれぞれ添加した。１つの群を、混合したらすぐに沸騰水中で５分煮沸し、遠心分離にかけ、５０μｌの液体を、ブランク対照群の最初のテストステロン含有量としてその後のＥｌｉｓａ検出のために吸引し、他の群を、混合したら一定温度の振盪器で６０分よく混合し、沸騰水中で５分煮沸し、遠心分離にかけ、５０μｌの液体をその後のＥｌｉｓａ検出のために吸引した。これと最初の含有量との間の差は、転換後のブランク対照群のテストステロン含有量である。

【0042】

（３）試料群の決定：２群の２００μｌ ＥＰ管（各群中４）に、５α－レダクターゼ粗酵素、ＰＢＳ溶液（ｐＨ＝７．４）、還元型コエンザイムＩＩおよび試験原料をそれぞれ添加した。１つの群を、混合したらすぐに沸騰水中で５分煮沸し、遠心分離にかけ、５０μｌの液体を、阻害剤群の最初のテストステロン含有量としてその後のＥｌｉｓａ検出のために吸引し、他の群を、混合したら一定温度の振盪器で６０分よく混合し、沸騰水中で５分煮沸し、遠心分離にかけ、５０μｌの液体をその後のＥｌｉｓａ検出のために吸引した。これと最初の含有量との間の差は、転換後の阻害剤群のテストステロン含有量である。４つの並行した試料を、各実験において用意した。

【0043】

５α－レダクターゼの阻害率を、以下のとおりに算出した：
Ｉ％＝（ΔＡ_０～ΔＡ_ｎ）／ΔＡ_０×１００％
（式中、
ΔＡ_０－対照群におけるテストステロンの減少；
ΔＡ_ｎ－阻害剤群におけるテストステロンの減少）。

【0044】

試験の結果を、以下の表に示した。

【0045】

【表1】

【0046】

上記の結果は、５α－レダクターゼの阻害に関して、２倍濃縮カバノキ樹液とサリチル酸またはリンゴ酸との組合せが、カバノキ樹液原液、２倍濃縮カバノキ樹液、サリチル酸またはリンゴ酸単独よりも有意により良好であり、またカバノキ樹液原液とサリチル酸またはリンゴ酸との組合せよりも有意により良好であることを示した。カバノキ樹液を１０倍に濃縮した場合、他の活性物質とのその組合せは有意に低減した有効性を示し、カバノキ樹液原液と他の活性成分との組合せにさえ劣った。
実施例２：抗菌実験
身近な化学物質の抗菌有効性を評価するためのＱＢ／Ｔ２７３８－２０１２法に従って、異なる濃度を有するカバノキ樹液、亜鉛ＰＣＡおよびこれらの組合せを、細菌阻害リング法（ｂａｃｔｅｒｉａ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。

【0047】

１．実験材料：
器具および材料：濾紙（抗菌剤担体）、ノギス。

【0048】

試薬：栄養寒天培地、細菌懸濁液。
株の供給源：プロピオニバクテリウム・アクネス、Ｃｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから市販されている。

【0049】

試料積載情報：単一の原料の試料積載量が原料の全量となり、配合された原料の試料積載量は、半分がカバノキ樹液原料、および半分が０．１％の他の活性な原料であった。

【0050】

２．試験
抗菌実験の操作ステップ：
（１）抗菌錠剤の調製：２０μＬの液体試料を円形の滅菌乾燥濾紙の中心に直径５ｍｍで滴下添加し、濾紙を清潔な滅菌プレート中に平らに置き、後の使用のために、蓋を開けたままインキュベーター（３７℃）中で乾燥させるか、または室温で自然に乾燥させた。

【0051】

（２）試験細菌の接種：１×１０^４ｃｆｕ／ｍｌ～９×１０^４ｃｆｕ／ｍｌの試験細菌懸濁液に滅菌綿棒を浸し、栄養寒天培地プレートの表面に３回均一に塗布した。各塗布について、プレートは６０度回転させるべきであり、綿棒はプレートの縁に沿って塗布するべきである。プレートに蓋をし、室温で５分乾燥させた。

【0052】

（３）抗菌試験試料の配置：各試験について１つの染色したプレートを置き、各プレートに４つの試験用標本および１つの対照標本、合計５つの標本を置いた。標本を、滅菌ピンセットを使用して除去し、プレートの表面に、各標本の中心の間が２５ｍｍを超え、プレートの辺縁から１５ｍｍを超える距離で置いた。置いた後、滅菌ピンセットを使用して標本を優しく押し、これらをプレートの表面に接近させた。プレートに蓋をし、３７℃のインキュベーター中に入れ、１６～１８時間インキュベートした。結果を観察した。抗菌リング（パッチを含む）の直径を、ノギスを使用して測定し、記録した。実験を３回繰り返した。

【0053】

試験の結果を、以下の表に示した。

【0054】

【表2】

【0055】

抗菌試験の結果は、カバノキ樹液原液、２倍濃縮カバノキ樹液、亜鉛ＰＣＡ単独、およびカバノキ樹液原液と亜鉛ＰＣＡとの組合せと比較して、２倍濃縮カバノキ樹液と亜鉛ＰＣＡとの組合せが、プロピオニバクテリウム・アクネスの増殖を阻害する能力を有意に改善することを示した。カバノキ樹液を１０倍に濃縮した場合、他の活性物質とのその組合せは有意に低減した有効性を示し、カバノキ樹液原液と他の活性成分との組合せにさえ劣った。
実施例３：ラット外耳モデルの実験
この実施例では、血清中のＩＬ－１αおよびＴＮＦ－αに対する、異なる濃度を有するカバノキ樹液およびアロエ抽出物、緑茶抽出物、アラントイン、ニコチンアミド、ならびにこれらの組合せの能力を、マウス耳モデル実験に基づいて試験した。

【0056】

１．材料
実験動物：ＳＰＦグレード ＳＤ雄の健康なラット、重量（２００±２０）ｇ、Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｃａｄｅｍｙにより提供。

【0057】

薬物および試薬：１００％オレイン酸、ＥＬＩＳＡ ＩＬ－１αキット、ＥＬＩＳＡ ＴＮＦ－αキット。

【0058】

試料積載情報：単一の原料の試料積載量が原料の全量となり、配合された原料の試料積載量は、半分がカバノキ樹液原料、および半分が０．１％の他の活性な原料であった。

【0059】

２．方法
（１）モデリング方法：ラットを２群に無作為に分け、正常群８匹、残りをモデリング群とした。モデル群では、１００％オレイン酸を１ｍｌシリンジで１日１回、各回約０．３ｍｌで３週、各ラットの右外耳皮膚に均一に塗布した。１００％オレイン酸の塗布後の２２日目に、２匹のモデルラットを無作為に選択し、オレイン酸を塗布した右耳の２つの耳切片を切り離し、１０％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、薄片を作製し、ＨＥで染色し、病理組織学的変化を光学顕微鏡下で観察した。光学顕微鏡下での観察は、角質層の肥厚、過角化、毛包の膨張、角質化した物質で満たされた毛包口および毛包漏斗部、角栓の詰まり、ポット型の膨張、および皮脂腺消失を示した。実験的なざ瘡組織学の等級基準により、ラット外耳の実験的ざ瘡モデルを形成した。

【0060】

（２）動物の群分けおよび投与：モデリングに成功した後、モデル中の残りのラットを、これらの体重により、各群８匹のラットで、モデルブランク群および異なる濃度を有するカバノキ樹液の群に無作為に分けた。実験の２２日目、局所投与を開始した。各群の投薬量は０．１ｍｌであり、投与部位はラットの右外耳のモデル部位であり、１日１回、２週とした。正常群およびモデル群には薬物を塗布しなかった。

【0061】

（３）標本の収集および検出方法：最終投与の２４時間後、各群の動物の大腿動脈の血液を採取し、血清を分離し、後の使用のために－２０℃で保管した。血清中のＩＬ－１αおよびＴＮＦ－αの含有量を、２抗体サンドイッチＡＢＣ－ＥＬＩＳＡ法により決定した。

【0062】

（４）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｐｒｏｇｒａｍソフトウェアを製図のために使用し、Ｔ検定統計分析を使用した。

【0063】

試験の結果を、以下の表に示す。

【0064】

【表3】

【0065】

【0066】

上記の結果は、カバノキ樹液原液、２倍濃縮カバノキ樹液、アロエ抽出物、緑茶抽出物、アラントインまたはニコチンアミド単独の使用と比較して、カバノキ樹液原液とアロエ抽出物、緑茶抽出物、アラントインまたはニコチンアミドとの組合せ、２倍濃縮カバノキ樹液とアロエ抽出物、緑茶抽出物、アラントインまたはニコチンアミドとの組合せが、血清中のＩＬ－１αおよびＴＮＦ－αに対する能力を有意に改善することを示した。カバノキ樹液を１０倍に濃縮した場合、他の活性物質とのその組合せは有意に減少した有効性を示し、カバノキ樹液と他の活性成分との組合せにさえ劣った。
実施例４：ヒト皮膚の皮脂含有量
この実施例では、ヒト皮脂含有量に対する、異なる濃度を有するカバノキ樹液および亜鉛ＰＣＡ、ヒアルロン酸ナトリウムならびにこれらの組合せの効果を調査した。

【0067】

過剰な皮脂分泌は、ざ瘡を引き起こす主な原因の１つである。この実験では、皮脂測定器（Ｓｅｂｕｍｅｔｅｒ ＳＭ８１５、Ｇｅｒｍａｎ ＣＫ ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、化粧品を使用する前後の皮脂腺分泌を定量的に測定して、化粧品の抗ざ瘡有効性を評価した。ＳＭ８１５測定原理は光度計原理に基づき、厚さ０．１ｍｍの特別なマットテープがヒト皮膚上の油を吸収した後に半透明のテープとなり、その光透過が変化し、脂肪を吸収するほど光透過が大きくなり、それにより皮脂の含有量を測定することができる。

【0068】

試料積載情報：単一の原料の積載量が原料の全量となり、配合された原料は、半分がカバノキ樹液、および半分が０．１％の他の活性な原料であった。

【0069】

実験工程：油の分泌過多を患う患者被験者（２０～３５歳、男女半々）を選択し、各群８名で群に分けた。油試験の日、被験者の顔を洗浄し、３０分後に３ｍｇ／ｃｍ^２の異なる製品を頬に塗布した。皮脂含有量を、ＳＭ８１５を用いて、０時間、２時間、４時間および８時間でそれぞれ動的に決定し、皮脂含有量の変化を算出した。

【0070】

二重盲検化ラベリング法を、実験評価および被験者の両方に使用した。試験を、一定の温度および湿度の実験室で、２５±１℃の温度および６０％±５％の湿度で行った。

【0071】

試験の結果を、以下の表に示した。

【0072】

【表4】

【0073】

対照群の皮脂は時間と共に徐々に増大し、被験者が強力な油分泌を有することを示した。試料群の結果は、カバノキ樹液原液、２倍濃縮カバノキ樹液、亜鉛ＰＣＡ、ヒアルロン酸ナトリウム単独、およびカバノキ樹液原液と亜鉛ＰＣＡまたはヒアルロン酸ナトリウムとの組合せと比較して、２倍濃縮カバノキ樹液と亜鉛ＰＣＡまたはヒアルロン酸ナトリウムとの組合せが、被験者の過剰な油分泌をより有意に阻害することを示した。カバノキ樹液を１０倍に濃縮した場合、他の活性物質とのその組合せは有意に減少した有効性を示し、カバノキ樹液原液と他の活性成分との組合せにさえ劣った。
実施例５：抗ざ瘡エキスの調製および性能調査
異なる活性物質を含む抗ざ瘡エキスの処方を、以下の表に示した：

【0074】

【表5】

【0075】

調製方法は以下のとおりであった：Ａ相の原料を秤量し、よく混合し、完全に溶解し、６０℃に加熱し、２０分保持した。撹拌しながら４５℃に冷却し、相Ｂを連続的に添加し、よく撹拌して上述の様々な抗ざ瘡エキス製品を得た。

【0076】

製品の実際の使用の有効性を試験するために、上述の異なる抗ざ瘡エキス製品を集団内で別々に試験した。各製品について６０名の、２０～３５歳のざ瘡を有する患者に試料を配布し、１カ月試用させた。同時に、質問票に記入させ、最後に結果を計算した。

【0077】

等級付けのための基準は以下のとおりであった：
有意に有効：治癒または＞６０％の皮膚病変が鎮静した
有効：２０～６０％の皮膚病変が鎮静した
無効：＜２０％の皮膚病変が鎮静したか、または増悪した。

【0078】

集団試験調査の結果は、以下のとおりであった。

【0079】

【表6】

【0080】

上記の結果は、カバノキ樹液原液、２倍濃縮カバノキ樹液、サリチル酸単独を含む抗ざ瘡エキス、およびカバノキ樹液原液とサリチル酸との組合せと比較して、２倍濃縮カバノキ樹液とサリチル酸との組合せを含むエキスは、より有意な抗ざ瘡不安定性を示した。

【0081】

上述の実施例の技術的解決法は、本発明の好ましい実施形態であった。いくつかの改善および変更を、本発明の原理から逸脱することなく行うことができ、これらの改善および変更も、本発明の保護範囲内に当てはまると考えられるべきである。