特許 7422251 生体試料画像採取装置および遺伝子シーケンサー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-17

(45)【発行日】2024-01-25

(54)【発明の名称】生体試料画像採取装置および遺伝子シーケンサー

(51)【国際特許分類】

   G02B 21/00 20060101AFI20240118BHJP

   G02B 21/26 20060101ALI20240118BHJP

   G02B 21/36 20060101ALI20240118BHJP

   G01N 21/64 20060101ALI20240118BHJP

【ＦＩ】

G02B21/00

G02B21/26

G02B21/36

G01N21/64 F

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2022576166

(86)(22)【出願日】2020-06-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-19

(86)【国際出願番号】 CN2020095446

(87)【国際公開番号】W WO2021248380

(87)【国際公開日】2021-12-16

【審査請求日】2022-12-12

(73)【特許権者】

【識別番号】517110612

【氏名又は名称】ビージーアイ シェンチェン

【住所又は居所原語表記】Ｍａｉｎ ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｂｅｉｓｈａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔｉａｎ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｙａｎｔｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０８３， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002262

【氏名又は名称】ＴＲＹ国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】王 忠海

(72)【発明者】

【氏名】▲しん▼ 楚填

(72)【発明者】

【氏名】蒋 健君

(72)【発明者】

【氏名】姜 鶴鳴

(72)【発明者】

【氏名】張 永衛

【審査官】堀井 康司

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１０－２７６８３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－０３２８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１７４９９０１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開２０１２－０４２６５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０９－０９０２３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－０４１１９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭６２－０３５２１２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０２Ｂ １９／００－２１／００

Ｇ０２Ｂ ２１／０６－２１／３６

Ｇ０１Ｎ ２１／６４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持体および光学結像モジュールを含む生体試料画像採取装置であって、
前記生体試料画像採取装置は、複数の可動ステージおよび光学結像モジュールをさらに備え、
前記複数の可動ステージは、支持体に可動に連結され、生体試料を載置して移動させるための複数の可動ステージであって、前記複数の可動ステージは、前記支持体にアレイ状に配置されており、前記複数の可動ステージが前記支持体と前記生体試料とに対して振動を与えないように、前記支持体に対して相対的に移動可能であり、移動の際に前記支持体に対する付勢力を相殺することができ、
前記光学結像モジュールは、
光を出力する光源出力子と、
前記光源出力子から出力された光を受光して反射する第１ダイクロイックミラーと、
前記可動ステージの上方に配置され、前記第１ダイクロイックミラーで反射された光を、前記可動ステージ上の前記生体試料に集光して、前記生体試料内の蛍光標識物質を励起して蛍光を発生させ、前記蛍光を前記第１ダイクロイックミラーに投射する対物レンズと、
前記対物レンズにより投射された蛍光を透過させるための前記第１ダイクロイックミラーと、
受光した光を検出して前記生体試料の蛍光画像を形成する画像センサーと、
前記第１ダイクロイックミラーを透過した蛍光を前記画像センサーに導く導光子と、
を備え、
前記光学結像モジュールは、前記複数の可動ステージが前記支持体に対して移動する際に、前記可動ステージ上の生体試料の画像を取得することを特徴とする生体試料画像採取装置。

【請求項2】

複数の対物レンズおよび１つの画像センサーを備え、
前記画像センサーの受光範囲は、前記複数の対物レンズの結像範囲の和よりも広いことを特徴とする請求項１に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項3】

各前記可動ステージの上方には、複数の対物レンズが設けられ、
前記対物レンズの間のピッチは等しく、前記対物レンズによる投影は、前記生体試料を等しいピッチで複数に分割することを特徴とする請求項１に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項4】

支持体および光学結像モジュールを含む生体試料画像採取装置であって、
前記生体試料画像採取装置は、複数の可動ステージ、光学結像モジュール、複数の対物レンズ、および試料位置交換手段をさらに備え、
前記複数の可動ステージは、支持体に可動に連結され、生体試料を載置して移動させるための複数の可動ステージであって、前記複数の可動ステージは、前記支持体にアレイ状に配置されており、前記複数の可動ステージが前記支持体と前記生体試料とに対して振動を与えないように、前記支持体に対して相対的に移動可能であり、移動の際に前記支持体に対する付勢力を相殺することができ、
前記対物レンズの全ての集光面は、前記可動ステージの上方で異なる高さに位置しており、
各前記対物レンズは、複数のスライドを含む生体試料のうち１つのスライドに光を集光し、
前記試料位置交換手段は、前記複数の可動ステージが前記支持体に対して相対的に移動して前記複数の対物レンズがそれぞれ前記１つのスライド上の蛍光を集光完了したとき、複数の対物レンズの下の生体試料の位置を交換し、
前記光学結像モジュールは、前記複数の可動ステージが前記支持体に対して移動する際に、前記可動ステージ上の生体試料の画像を取得することを特徴とする生体試料画像採取装置。

【請求項5】

前記試料位置交換手段は、前記複数の可動ステージと同時に回転ステージを連結するものであり、
前記複数の可動ステージは、前記回転ステージに可動に連結され、
前記回転ステージは、前記支持体に回動可能に設けられ、前記可動ステージと平行な平面上でアレイ中心回りに回転させて前記複数の可動ステージの位置を入れ替えることを特徴とする請求項４に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項6】

前記試料位置交換手段は、１つの前記可動ステージ上に位置する前記生体試料をもう１つの前記可動ステージ上に載置するロボットアームと、前記複数の可動ステージがそれぞれ接続された複数の回転ステージと、を備え、
前記複数の回転ステージは、前記生体試料を前記可動ステージに平行な面上で回動可能であることを特徴とする請求項４に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項7】

前記可動ステージの数が偶数であり、
全ての前記可動ステージが前記支持体上に矩形に配置されており、
偶数個の前記可動ステージは、矩形の対称軸に接近し、あるいは対称軸から離れるように同時に移動することを特徴とする請求項１～６の何れか一項に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項8】

複数の前記可動ステージは、前記支持体上に均等に円形状に配列されており、
二つ毎に前記可動ステージの間の角度が等しく、全ての前記可動ステージが円形状の円心に接近し、あるいは対称軸から離れるように同時に移動することを特徴とする請求項１～６の何れか一項に記載の生体試料画像採取装置。

【請求項9】

請求項１～８の何れか一項に記載の生体試料画像採取装置を備える遺伝子シーケンサー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体試料情報の採取技術の分野に関し、特に、生体試料画像採取装置および遺伝子シーケンサーに関する。

【背景技術】

【0002】

現在、生体試料情報の採取を行う装置、例えば、遺伝子シーケンサーは、ステージ上に置かれた生体試料（核酸）中の塩基が持つ蛍光基が発する蛍光を一つの光学系で収集してイメージングすることにより、塩基を認識し、試料情報の採取を完了させることが一般的である。光学技術の発展に伴い、遺伝子シーケンサーのような生体試料情報採取装置のフラックスがますます高まってきている。生体試料情報採取装置のフラックスを高めるために、第１の方法は光学系の視野を大きくすることによりフラックスを増やすことであり、第２の方法は移動可能なステージを設計し、ステージが試料を動かすことによりフラックスを増やして、ステージの運動速度が速いほどフラックスが大きくなることである。第１の方法は、従来の光学系を再設計する必要があり、かつ広視野の光学系の構成が複雑でコスト高であり、第２の方法は、ステージの移動が速いほど、光学系に対して生じる衝撃が強くなり、衝撃による振動によって光学系の結像品質が低下する。このように、従来の生体試料情報採取装置は、構造が簡単であるとともに、試料の高品質な画像を取得できるという利点を併せ持っていない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

これを鑑みて、簡易な構成で生体試料の高品質な画像を取得できる生体試料画像採取装置および遺伝子シーケンサーを提供することが必要である。

【課題を解決するための手段】

【0004】

支持体および光学結像アセンブリを含む生体試料画像採取装置であって、前記生体試料画像採取装置は、複数の可動ステージをさらに備え、
前記複数の可動ステージは、
支持体に可動に連結され、生体試料を載置して移動させるための複数の可動ステージであって、前記複数の可動ステージは、前記支持体にアレイ状に配置されており、前記複数の可動ステージが前記生体試料に対して振動を与えないように、前記支持体に対して相対的に移動可能であり、移動の際に前記支持体に対する付勢力を相殺することができ、
前記光学結像モジュールは、前記複数の可動ステージが前記支持体に対して移動する際に、前記可動ステージ上の生体試料の画像を取得する生体試料画像採取装置。

【0005】

さらに、前記光学結像モジュールは、光を出力する光源出力子と、前記光源出力子から出力された光を受光して反射する第１ダイクロイックミラーと、前記可動ステージの上方に配置され、前記第１ダイクロイックミラーで反射された光を、前記可動ステージ上の前記生体試料に集光して、前記生体試料内の蛍光標識物質を励起して蛍光を発生させ、前記蛍光を前記第１ダイクロイックミラーに投射する対物レンズと、前記対物レンズにより投射された蛍光を透過させるための前記第１ダイクロイックミラーと、受光した光を検出して前記生体試料の蛍光画像を形成する画像センサーと、前記第１ダイクロイックミラーを透過した蛍光を前記画像センサーに導く導光子と、を備える。

【0006】

さらに、前記生体試料画像採取装置は、複数の対物レンズおよび１つの画像センサーを備え、前記画像センサーの受光範囲は、前記複数の対物レンズの結像範囲の和よりも広い。

【0007】

さらに、前各前記可動ステージの上方には、複数の対物レンズが設けられ、前記対物レンズの間のピッチは等しく、前記対物レンズによる投影は、前記生体試料を等しいピッチで複数に分割する。

【0008】

さらに、前複数の対物レンズ、および試料位置交換手段を備え、前記対物レンズの全ての集光面は、前記可動ステージの上方で異なる高さに位置しており、各前記対物レンズは、複数のスライドを含む生体試料のうち１つのスライドに光を集光し、前記試料位置交換手段は、前記複数の可動ステージが前記支持体に対して相対的に移動して前記複数の対物レンズがそれぞれ前記１つのスライド上の蛍光を集光完了したとき、複数の対物レンズの下の生体試料の位置を交換する生体試料画像採取装置。

【0009】

さらに、前記試料位置交換手段は、前記複数の可動ステージと同時に回転ステージを連結するものであり、前記複数の可動ステージは、前記回転ステージに可動に連結され、前記回転ステージは、前記支持体に回動可能に設けられ、前記可動ステージと平行な平面上でアレイ中心回りに回転させて前記複数の可動ステージの位置を入れ替える。

【0010】

さらに、前記試料位置交換手段は、１つの前記可動ステージ上に位置する前記生体試料をもう１つの前記可動ステージ上に載置するロボットアームと、前記複数の可動ステージがそれぞれ接続された複数の回転ステージと、を備え、
前記複数の回転ステージは、前記生体試料を前記可動ステージに平行な面上で回動可能である。

【0011】

さらに、前記可動ステージの数が偶数であり、全ての前記可動ステージが前記支持体上に矩形に配置されており、偶数個の前記可動ステージは、矩形の対称軸に接近し、あるいは対称軸から離れるように同時に移動する。

【0012】

さらに、複数の前記可動ステージは、前記支持体上に均等に円形状に配列されており、
二つ毎に前記可動ステージの間の角度が等しく、全ての前記可動ステージが円形状の円心に接近し、あるいは対称軸から離れるように同時に移動する。

【0013】

上記の生体試料画像採取装置を備える遺伝子シーケンサーである。

【発明の効果】

【0014】

上記生体試料画像採取装置および遺伝子シーケンサーは、複数の可動ステージが上記支持体に配列され、上記複数の可動ステージが移動するときに支持体に対する付勢力を相殺して、可動ステージの運動が支持体の全体と上記生体試料に与える振動を回避して、対物レンズに正確な蛍光分布を取得させて、光を検出する上記画像センサーに生体試料の高品質な蛍光画像を形成させることができるので、従来技術と比較して、構成の簡単化と生体試料の高品質な画像の取得を両立することができる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】第１実施形態における生体試料画像採取装置の概略図である。

【図2】図１における光源出力子の模式図である。

【図3】図１における可動ステージの動作の模式図である。

【図4】他の実施形態における生体試料画像採取装置の模式図である。

【図5A】図１における可動ステージを複数の対物レンズに対応する一実施形態を示す図である。

【図5B】図１における可動ステージを複数の対物レンズに対応する他の実施形態を示す図である。

【図6】図１における生体試料が２層スライドの場合の生体試料画像取得装置の一部の模式図である。

【図7】図１における生体試料が多層スライドの場合の生体試料画像採取装置の一部を示す図である。

【図8】図１における可動ステージの他の実施形態における配置の概略図である。

【図9】図８の可動ステージに合わせた光源出力子の模式図である。

【図10】図１における可動ステージの他の実施形態における配置の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、上記の図面を参考して本出願について詳細に説明する。

【0017】

以下、本発明の上記の目的、特徴及び利点を明確に理解するために、図面および具体的な実施形態結合して、本発明を詳細に説明する。本出願の実施形態および実施形態の特徴は、お互いに矛盾しない場合、組み合わせることができることに留意されたい。

【0018】

以下の説明では、本発明を十分に理解するために、多くの特定の詳細が述べられているが、説明した実施形態は、本発明の実施形態の一部に過ぎず、実施形態のすべてではない。創造的な努力なしに本発明の実施形態に基づいて当業者によって得られる他のすべての実施形態は、本発明の範囲内である。

【0019】

本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、特に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の明細書で使用される用語は、具体的に実施形態を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。

【0020】

図１を参照して、本発明は、生体試料２０の画像を取得する生体試料画像採取装置１００を提供する。

【0021】

生体試料画像採取装置１００は、支持体３０と、複数の可動ステージ４０と、光学結像アセンブリ５０とを備える。前記支持体３０の底部には、複数のクッション３２が設けられている。複数の可動ステージ４０は、支持体３０に可動に連結され、生体試料２０を載置して移動させる。複数の可動ステージ４０は、支持体３０にアレイ状に配置されており、複数の可動ステージ４０が支持体３０と生体試料２０とに対して振動を与えないように、支持体に対して相対的に移動可能であり、移動の際に支持体に作用する力を相殺することができる。具体的には、前記複数の可動ステージ４０は、前記複数の可動ステージ４０のアレイの中心に対して同方向・同速度での運動によって、運動時に前記支持体に作用する力を相殺する。該同速運動は、アレイ中心に近い運動及びアレイの中心から離れる運動を含む。光学結像モジュール５０は、可動ステージ４０の上方に配置され、複数の可動ステージ４０をアレイ中心に対して同方向・同速度で運動させながら可動ステージ４０上の生体試料２０の画像を取得する。

【0022】

光学結像モジュール５０は、光源出力子５１と、可動ステージ４０の上方に配置された対物レンズ５２と、第１ダイクロイックミラー（Ｄｉｃｈｒｏｉｃ Ｍｉｒｒｏｒ）５３と、導光子５４と、画像センサー５５とを備えている。この光源出力子５１は光を出力する。第１ダイクロイックミラー５３は、対物レンズ５２と１対１に対応して設けられ、対物レンズ５２と光源出力子５１との間に配置され、光源出力子５１から出力された光を受光して対物レンズ５２に反射する。対物レンズ５２は、第１ダイクロイックミラー５３で反射された光を、可動ステージ４０上の生体試料２０に集光して、生体試料２０内の蛍光標識物質を励起して蛍光を発生させ、対物レンズ５２を介して第１ダイクロイックミラー５３に投射する。本実施形態では、前記対物レンズ５２は、リフト５６に接続されており、前記対物レンズ５２は、前記リフト５６に追従して上下動し、前記対物レンズ５２の合焦位置が前記生体試料２０上に位置するように調整される。第１ダイクロイックミラー５３は、対物レンズ５２から投射された蛍光を導光子５４まで透過させる。導光子５４は、上記第１ダイクロイックミラー５３と１対１に対応して設けられ、第１ダイクロイックミラー５３を透過した蛍光を上記画像センサー５５に導く。画像センサー５５は、受光した光を検出して生体試料２０の蛍光画像を形成する。

【0023】

図１に示した可動ステージ４０上に載置された前記生体試料２０内の蛍光標識物は、特定の波長の光の励起によりそれぞれ異なる波長の光を発生する。前記導光子５４は、第２ダイクロイックミラー５４１、第１ミラー５４２、第２ミラー５４３、第１鏡筒レンズ５４４および第２鏡筒レンズ５４５を含む。前記第２ダイクロイックミラー５４１は、前記第１ダイクロイックミラー５３を透過した蛍光を受光し、蛍光のうちの第１波長の光を第１ミラー５４２まで透過させ、蛍光のうちの第２波長の光を前記第２ミラー５４３に反射する。前記第１ミラー５４２は前記第１鏡筒レンズ５４４に光を反射し、前記第２ミラー５４３は第２鏡筒レンズ５４５に光を反射する。本実施形態では、前記第１ミラー５４２の数は２つであり、前記第２ミラー５４３の数は１つである。他の実施形態では、第１ミラー５４２の数は、１つまたは３つ以上であってもよく、第２ミラー５４３の数は、２つ以上であってもよく、具体的には、第１鏡筒レンズ５４４と第２ダイクロイックミラー５４１、および、第２鏡筒レンズ５４５と第２ダイクロイックミラー５４１の相対位置に応じて決定される。前記第１鏡筒レンズ５４４及び前記第２鏡筒レンズ５４５は、それぞれ受光した光を画像センサー５５にそれぞれ集光する。前記画像センサー５５は、前記第１鏡筒レンズ５４４及び前記第２鏡筒レンズ５４５の光を検出して生体試料２０の蛍光画像を形成する。本実施形態では、前記画像センサー５５は、第１画像センサー５５１および第２画像センサー５５２を含む。第１画像センサー５５１は、第１鏡筒レンズ５４４によって集光された光を受光して第１試料画像を形成する。第２画像センサー５５２は、第２鏡筒レンズ５４５によって集光された光を受光して第２試料画像を形成する。

【0024】

別の実施形態では、前記可動ステージ４０上に載置された前記生体試料２０内の蛍光標識物は、光の励起により蛍光を発生する。前記導光子５４は、図１に示した導光子５４と異なり、前記第１ダイクロイックミラー５３を透過した蛍光を直接に受光して前記画像センサー５５上に出射する第１ミラー５４２を備える一方、前記第２ダイクロイックミラー５４１を備えない。これに対応して、上記画像センサー５５は、第１画像センサー５５１を含むが、第２画像センサー５５２を含まない。
図１に示した生体試料画像採取装置１００は、それぞれ１つの生体試料２０が載置された２つの可動ステージ４０を備え、２つの可動ステージ４０に載置された２つの生体試料２０の画像を取得する。

【0025】

生体試料画像取得装置１００は、２つの可動ステージ４０の上方に配置された２つの対物レンズ５２、２つの第１ダイクロイックミラー５３、２つの導光子５４、および画像センサー５５を備える。前記光源出力部材５１は、２つの前記第１ダイクロイックミラー５３に励起光を出力するものである。具体的には、上記光源出力子５１は、図２に示すように、２つの第１ダイクロイックミラー５３の間に設けられ、レーザーエミッタ５１１、コリメートレンズ５１２、分光プリズム５１３、及び反射ミラー５１４を備えている。前記レーザーエミッタ５１１は、レーザー光（または「励起光」という）を出力するためのものである。前記コリメータレンズ５１２は、前記レーザー光をコリメータして前記分光プリズム５１３に照射し、前記分光プリズム５１３は、レーザー光を２つのレーザー光５１３１、５１３２に分光し、一方のレーザー光５１３１を反射ミラー５１４で第１ダイクロイックミラー５３に反射するとともに、他方のレーザー光５１３２を分光プリズム５１３に介して、他方の第１ダイクロイックミラー５３に直接出射することにより、光源出力子５１から出力されたレーザー光を２つの第１ダイクロイックミラー５３に出射する。前記分光プリズム５１３は、レーザー光をパワーの等しい２つのレーザー光５１３１、５１３２に分割する５０／５０分光プリズム５１３であってもよい。２つの前記第１ダイクロイックミラー５３は、光源出力子５１から出力された光を２つの前記対物レンズ５２に反射し、２つの対物レンズ５２から投射された２つの生体試料２０で励起された蛍光を２つの導光子５４に透過する。画像センサー５５は、２つの第１ダイクロイックミラー５３の間に配置され、２つの導光子５４により導かれた光を受光して２つの生体試料２０の蛍光画像を形成する。画像センサー５５は、２つの対物レンズ５２の結像範囲の和よりも受光範囲が広く、２つの生体試料２０の画像を同一の画像センサー５５に形成することができる。他の実施形態では、前記画像センサー５５の受光範囲は１つの前記対物レンズ５２の結像範囲と同じであり、前記生体試料画像採取装置１００は、２つの画像センサー５５を、前記対物レンズ５２の数と同数備え、画像センサー５５ごとに、１つの前記生体試料２０の蛍光画像を形成する。

【0026】

図３を併せて参照して、図１に示す生体試料画像採取装置１００において、２つの前記可動ステージ４０は、第１軸Ｘおよび第１軸Ｘに垂直した第２軸Ｙに対して対称であり、前記アレイ中心は、前記第１軸Ｘと前記第２軸Ｙとの交差点である。前記画像センサー５５は、ラインカメラ、ＴＤＩ（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ、時間差積分）カメラ、又はエリアカメラである。２つの前記可動ステージ４０は、前記第１軸Ｘに平行な方向及び前記第２軸Ｙに平行な方向に移動可能である。生体試料画像採取装置１００では、生体試料２０の画像の採取の際に、２つの可動ステージ４０は、第１軸Ｘと平行に、２つの生体試料２０の第１縁から、第１縁に対向する第２縁まで、アレイ中心に対して同方向・同速度で移動することで、両対物レンズ５２が生体試料２０で励起された第１軸Ｘに平行な一行に蛍光を取得し、次に、２つの可動ステージ４０は、第２軸Ｙと平行に、２つの生体試料２０で第１軸Ｘに平行な他方の行における第２縁に対応する一端まで、アレイ中心に対して同方向・同速度で移動し、さらに、第１軸Ｘに沿って他方の行の第１縁に対応する一端まで移動することで、２つの対物レンズ５２が生体試料２０で励起された、第１軸Ｘと平行な他方の行の蛍光を取得する。

【0027】

これを繰り返して、順次走査を行って、両対物レンズ５２に生体試料２０上の全ての蛍光を取得させる。上記対物レンズ５２毎に取得された複数行の蛍光は、対応する第１ダイクロイックミラー５３及び上記導光子５４を介して上記画像センサー５５に入射されて、上記生体試料２０の蛍光画像が形成される。別の実施形態では、２つの前記可動ステージ４０は、第１軸Ｘと平行に生体試料２０の第１縁から第２縁まで移動し、第１軸Ｘに平行な一行の蛍光を取得した後、第１軸Ｘに沿って２つの生体試料２０の第１縁まで戻り、さらに、第２軸Ｙと平行にアレイ中心に対して同方向・同速度で、２つの生体試料２０の第１軸Ｘに平行な他の行の第１縁に対応する一端まで移動し、さらに、第１軸Ｘに沿って他の行の第２縁に対応する一端まで移動し、２つの対物レンズ５２は、前記生体試料２０に励起された第１軸Ｘに平行な他の行の蛍光を取得する。これを繰り返して、順次走査を行って、２つの対物レンズ５２に生体試料２０上の全ての蛍光を取得させる。生体試料２０の走査方式は、別の方式であってもよく、例えば、２つの可動ステージ４０が２つの生体試料２０の中心位置から順次走査を行い、２つの生体試料２０による全ての蛍光を取得し、具体的にはどのような方式で走査するかは、必要に応じて設計決定を行い、ここでは一列挙していない。前記２つの可動ステージ４０は、第１軸Ｘに沿って移動するときには前記アレイ中心に対して近接または離反することが可能であり、第２軸Ｙに沿って移動するときにも前記アレイ中心に対して近接または離反することが可能であり、具体的には前記２つの対物レンズ５２が前記生体試料２０に初期配置されている位置に応じて決定されていることが理解できる。２つの生体試料２０の画像の採取時には、２つの可動ステージ４０が前記アレイ中心に対して同方向・同速度で移動することにより、移動の際に前記支持体３０との間の作用力が逆向きに相殺されるため、前記支持体３０全体及び前記可動ステージ４０に置かれた生体試料２０の振動を回避し、対物レンズ５２による正確な蛍光分布を取得することで、前記画像センサー５５が生体試料２０の高画質な画像を形成する。

【0028】

別の実施形態では、生体試料２０上の画像採取が必要な領域の幅は、対物レンズ５２の視野範囲にあり、前記画像センサー５５は、ラインカメラ、ＴＤＩ（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ、時間差積分）カメラ、又は、エリアカメラであり、前記２つの可動ステージ４０は、図３に示す２つの可動ステージ４０と比較して、前記第１軸Ｘに平行な方向には移動可能であるが、前記第２軸Ｙに平行な方向には移動可能ではない。生体試料画像採取装置１００は、生体試料２０の画像を採取する際に、２つの可動ステージ４０のそれぞれが、２つの生体試料２０の２つ離反する縁の一方から、アレイ中心に対して第１の軸Ｘと平行に、２つの生物サンプル２０の他方の縁へと同方向・同速度で移動することにより、２つの対物レンズ５２が生体試料２０に励起された第１軸Ｘと平行な蛍光を取得して、生体試料２０の画像の採取が必要な領域の蛍光を取得する。上記対物レンズ５２毎に取得された蛍光は、対応する第１ダイクロイックミラー５３及び上記導光子５４を介して上記画像センサー５５に入射され、上記生体試料２０の蛍光画像が形成される。

【0029】

他の実施形態における生体試料画像採取装置２００の模式図である図４を参照して、生体試料画像採取装置２００は、図１に示した生体試料画像採取装置１００と比較すると、上記可動ステージ４０を２つ備え、一方の可動ステージ４０上には対物レンズ５２が設けられ、他方の可動ステージ４０上には対物レンズ５２が設けられておらず、一方の対物レンズ５２に対応する第１ダイクロイックミラー５３および導光体５４のみを備えている点が異なる。生体試料画像採取装置２００は、対物レンズ５２が上方に配置された可動ステージ４０上の生体試料２０の画像を採取するものである。生体試料画像採取装置２００による生体試料２０の画像の採取プロセスは、生体試料画像採取装置１００と一致し、２つの可動ステージ４０を同時に移動させることで、対物レンズ５２の下方の可動ステージ４０のみの移動による支持体３０全体と生体試料２０の振動を回避し、生体試料２０の高画質画像を取得する。

【0030】

図５Ａおよび５Ｂに示すように、別の実施形態では、図１に示した生体試料画像採取装置１００における対物レンズ５２との相違点は、前記可動ステージ４０の上方には、２つの対物レンズ５２が設けられ、２つの対物レンズ５２の間の距離が前記生体試料２０の長さまたは幅の半分の距離で、一方の対物レンズ５２が前記生体試料の縁に正対する点である。図５Ａに示したものは、２つの対物レンズ５２間の距離が前記生体試料２０の長さの半分であり、図５Ｂに示したものは、２つの対物レンズ５２間の距離が前記生体試料２０の幅の半分である。一方の前記可動ステージ４０上の前記２つの対物レンズ５２は、それぞれ、他方の可動ステージ４０上の２つの対物レンズ５２と前記アレイ中心を中心として対称である。このように、可動ステージ４０が第１軸Ｘ又は第２軸Ｙに沿って移動するストロークが、生体試料２０の長さ又は幅の半分である場合、各可動ステージ４０に対応する２つの対物レンズ５２により、生体試料２０に励起された蛍光を取得し、生体試料２０全体の画像を取得することができる。別の実施形態では、各可動ステージ４０の上方に、３個または４個以上の対物レンズ５２が設けられ、前記対物レンズ５２の間のピッチは等しく、前記対物レンズ５２による投影は、前記生体試料２０を等しいピッチで複数に分割する。一つの前記可動ステージ４０上の複数の前記対物レンズ５２は、それぞれ、他の可動ステージ４０上の複数の対物レンズ５２と前記アレイ中心を中心として対称である。このように、可動ステージ４０が第１軸Ｘ又は第２軸Ｙに沿って移動するストロークが、生体試料２０の長さ又は幅の３分の１、４分の１、またはそれ以下である場合、各可動ステージ４０に対応する３つ、４つ、またはこれ以上の対物レンズ５２により、生体試料２０に励起された蛍光を取得し、生体試料２０全体の画像を取得することができる。

【0031】

他の実施形態による生体試料画像採取装置３００の模式図である図６を参照して、生体試料画像採取装置３００は、図１に示した生体試料画像採取装置１００と相似であり、ここでは、前記生体試料画像採取装置３００が図１の生体試料画像採取装置１００と異なる点のみを示す。生体試料画像採取装置３００が図１の生体試料画像採取装置１００と異なる点は、２つの可動ステージ４０の上方に配置された２つの対物レンズ５２の合焦面が、可動ステージ４０の上方において異なる高さに位置する試料位置交換手段６０を備えている点である。前記２つの対物レンズ５２は、２層スライドの生体試料２０上の異なる層のスライドに光を集束して、異なる高さのスライド上に位置する蛍光標識体を励起して蛍光を発生させ、前記２つの対物レンズ５２によって異なるスライド上の蛍光を集光させるためのものである。この試料位置交換手段６０は、２つの可動ステージ４０がアレイ中心に対して同方向・同速度で移動して、２つの対物レンズ５２がそれぞれスライド上に位置する蛍光を集光完了したとき、２つの対物レンズ５２下における２つの生体試料２０の位置を交換する。２つの生体試料２０の位置が交換された後、再び２つの上記可動ステージ４０がアレイ中心に対して同方向・同速度で移動して他方のスライド上に位置する蛍光が２つの対物レンズ５２によってそれぞれ収集され終えると、２つの対物レンズ５２によって２層スライドの生体試料２０における蛍光の収集が完了し、画像センサー５５に生体試料２０の蛍光画像が取得される。図６に示す試料位置交換手段６０は、２つの可動ステージ４０と同時に回転ステージを連結するものであり、２つの可動ステージ４０は上述した回転ステージに可動に連結され、回転ステージは支持体３０に回動可能に設けられ、可動ステージ４０と平行な平面上でアレイ中心回りに１８０度回動させて２つの可動ステージ４０の位置を入れ替えることで、２つの対物レンズ５２に対する２つの生体試料２０の位置を入れ替えることができる。図７を参照すると、他の実施形態では、生体試料画像採取装置４００における前記試料位置交換手段６０が、一方の可動ステージ４０上に位置する生体試料２０を他方の可動ステージ４０上に載置して、２つの生体試料２０の位置を入れ替えるロボットアーム６２を備える。また、ロボットアーム６２による生体試料２０の交換後の位置が原位置と異なることを考慮すると、試料位置交換手段は、さらに、２つの可動ステージ４０にそれぞれ接続された回転ステージ６４を備え、回転ステージ６４は、２つの生体試料２０の位置を調整するように、生体試料２０を可動ステージ４０に平行な面上で回転させることで、生体試料２０で励起された蛍光を集光しやすくすることができる。図７に示した実施形態では、可動ステージ４０のうち前記支持体３０から遠い側に、２つの回転ステージ６４がそれぞれ配置されており、生体試料２０は回転ステージ６４上に載置されている。別の実施形態では、２つの回転ステージ６４は、可動ステージ４０の下にそれぞれ置かれ、且つ、可動ステージ４０と支持体３０の間に位置し、生体試料２０が可動ステージ４０に置かれる。

【0032】

他の実施形態による生体試料画像採取装置４００の模式図である図７を参照して、生体試料画像採取装置４００は、図６に示した生体試料画像採取装置３００と相似であり、ここでは、前記生体試料画像採取装置４００が図６の生体試料画像採取装置３００と異なる点のみを示す。この生体試料画像採取装置４００が図６の生体試料画像採取装置３００と相違する点は、２つの可動ステージ４０の上方に設けられる対物レンズ５２の数が、２より多く、１つのスライドの層数と等しく、２つの可動ステージ４０の上方における全ての対物レンズ５２のフォーカス面が、可動ステージ４０の上方において異なる高さに位置している点であり、対物レンズ５２の各々は、生体試料２０のあるスライドの異なる層に光を集光することで、各スライドの異なる層上に位置する生体試料２０の蛍光標識体を励起して蛍光を発生させ、異なる対物レンズ５２によって異なるスライド上の蛍光を集光する。他の実施形態では、２つの可動ステージ４０の上方における対物レンズ５２の数は、等しくてもよく、例えば、図５Ａまたは５Ｂに示した２つ、もちろん、３つ、４つ以上であってもよく、また、異なっていてもよく、例えば、一方の可動ステージ４０の上方が１つ、他方の可動ステージ４０の上方が２つとなる。一方の可動ステージ４０の上方における対物レンズ５２の合焦面の高さは、他方の可動ステージ４０の上方における対物レンズ５２の合焦面の高さよりも大きく、図６に示す左側における複数の対物レンズ５２の合焦面の高さは、右側における複数の対物レンズ５２の合焦面の高さよりも大きくてもよい。他の可動ステージ４０の上方における対物レンズ５２の合焦面の高さよりも一部が大きく、他の可動ステージ４０の上方における対物レンズ５２の合焦面の高さよりも一部が小さくてもよい。基本的に、スライドの各層上の生体試料２０は、対応する対物レンズ５２によって採取されることが確保される。この試料位置交換手段６０は、２つの可動ステージ４０がアレイ中心に対して同方向・同速度で移動して、一可動ステージ４０の上方の対物レンズ５２がそれぞれ対応するスライド上の蛍光を集光完了したとき、対物レンズ５２下の２つの生体試料２０の位置を交換する。図７に示した前記試料位置交換手段６０は、前記ロボットアーム６２及び２つの前記回転ステージであり、前記試料位置交換手段６０が図６における回転ステージであっても良いことが理解される。上記可動ステージ４０は、２つの生体試料２０の位置で交換された後、再び、２つの上記可動ステージ４０がアレイ中心に対して同方向・同速度で移動して、可動ステージ４０の上方の対物レンズ５２に、生体試料２０の残りのスライド上の蛍光をそれぞれ収集させ、こうして、複数の対物レンズ５２により多層スライド上の蛍光の収集が完了し、画像センサー５５が生体試料２０の蛍光画像を取得する。

【0033】

他の実施形態における可動ステージ４０の配置の方式である図８を参照して、当該実施形態において、可動ステージ４０の数が２より大きい偶数であり、全ての可動ステージ４０が支持体３０上に矩形に配置されており、アレイ中心は矩形の中心である。図９を参照して、上記光源出力子５１は、２より大きい偶数個の光束を出力し、上記光束は、可動ステージ４０ごとに対応する第１ダイクロイックミラー５３上に一対一で投射され、対応する対物レンズ５２によって集光されて、可動ステージ４０ごとの生体試料２０内の蛍光標識物質に蛍光を発生させる。この光源出力子５１は、レーザーエミッタ５１５と、光分岐器５１６と、複数のコリメータ５１７と、を備える。前記レーザーエミッタ５１５は、レーザー光を出力するものであり、前記光分岐器５１６は、１つのレーザー光入口と複数のレーザー光出口とを含み、レーザー光入口から入力されたレーザー光をパワーが等しい複数のレーザー光に分けて、複数のレーザー光出口からそれぞれ出力する。コリメータ５１７の数は、対物レンズ５２の数と同数であり、複数のレーザー光出口から出力されたレーザー光を平行光にコリメートして、複数の第１ダイクロイックミラー５３に投射し、さらに複数の対物レンズ５２に投射する。光源出力子５１は、コリメータ５１７から出力された平行光を第１ダイクロイックミラー５３の位置に応じて導く複数の反射ミラー（図示せず）をさらに備えていてもよい。生体試料２０の画像を採取する際には、全ての可動ステージ４０は、前記矩形の両対称軸、例えば図８における第１軸Ｘ及び第２軸Ｙに対して接近または離れ、可動ステージ４０の上方に位置する対物レンズ５２が蛍光を集光するように移動し、第１ダイクロイックミラー５３及びライトガイド５４を介して画像センサー５５に光が導入され、複数の生体試料２０の蛍光画像が生成される。偶数個の可動ステージ４０は、矩形の対称軸に接近し、あるいは対称軸から離れるように移動するので、移動中に、全ての可動ステージ４０の支持体３０に対する付勢力が相殺され、支持体３０全体と、当該可動ステージ４０上に配置された生体試料２０との振動を回避して、対物レンズ５２による正確な蛍光分布を取得することで、画像センサー５５に生体試料２０の高品質な蛍光画像を形成させる。

【0034】

他の実施形態における可動ステージ４０の配置の方式である図１０を参照して、当該実施形態において、複数の可動ステージ４０が支持体３０上に均等に円形状に配列されており、二つ毎に可動ステージ４０間の角度αが等しく、前記アレイ中心が円形状の中心である。生体試料２０の画像の採取時には、全ての可動ステージ４０が前記円形の円心に対して接近または離間する運動を行うことにより、可動ステージ４０の上方に位置する対物レンズ５２により蛍光が集光され、第１ダイクロイックミラー５３および導光材５４を介して画像センサー５５に光が導入され、複数の生体試料２０の蛍光画像が生成される。複数の可動ステージ４０は、円心に対して接近または離間するように移動するので、その移動中に、全ての可動ステージ４０の支持体３０に対する付勢力が相殺されることにより、支持体３０全体と、可動ステージ４０に置かれた生体試料２０との振動が回避され、対物レンズ５２による正確な蛍光分布が取得され、画像センサー５５による生体試料２０の高品質な蛍光画像が形成される。

【0035】

図８および図１０の可動ステージ４０は、図６および図７における試料位置交換手段６０を備え、対物レンズ５２下の生体試料２０を取り替え、多層スライドを含む２枚以上の生体試料２０の画像の採取を完了するようにしてもよい。

【0036】

上記生体試料画像採取装置１００、２００、３００、４００は、複数の可動ステージ４０が上記支持体３０にアレイ状に配列され、上記複数の可動ステージ４０のアレイ中心に対して同方向・同速度で移動することで、複数の可動ステージ４０の支持体３０に対する付勢力が相殺して、可動ステージ４０の運動が支持体３０全体と上記生体試料２０に与える振動を回避して、対物レンズ５２に正確な蛍光分布を取得させて、上記画像センサー５５に生体試料２０の高品質な蛍光画像を形成させることができるので、生体試料画像採取装置は、従来技術と比較して、構成の簡単化と生体試料２０の高品質な画像の取得を両立することができる。

【0037】

さらに、本出願は、上記のいずれかの生体試料画像採取装置１００、２００、３００、４００を備えた遺伝子シークエンサーを提供する。生体試料画像採取装置により採取される生体試料２０は高画質であるため、遺伝子シーケンサーによる塩基順序をより正確に解析するのに有利である。

【0038】

上記の各実施形態は、ただ本発明の技術的解決策を説明するためのものであり、限定することを意図するものではなく、好ましい実施形態を参照して、本発明について詳細に説明しているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解決策を修正または同等に置換できることを理解すべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】