(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-19
(45)【発行日】2024-01-29
(54)【発明の名称】口腔内崩壊錠およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 33/244 20190101AFI20240122BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240122BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240122BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240122BHJP
【ＦＩ】
A61K33/244
A61K47/12
A61K47/32
A61K47/04
A61K9/20
A61P13/12
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2019227556
(22)【出願日】2019-12-17
(65)【公開番号】P2021095362
(43)【公開日】2021-06-24
【審査請求日】2022-12-16
(73)【特許権者】
【識別番号】591040753
【氏名又は名称】東和薬品株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】堤 雄洋
(72)【発明者】
【氏名】北田 幸二
(72)【発明者】
【氏名】中村 慶吾
(72)【発明者】
【氏名】藤本 政弥
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１７－０６６１１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１７－１１９６５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１９－１７２６１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１９－１７２６４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１８－０７０５３４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
４７／００－４７／６９
９／００－９／７２
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤がステアリン酸カルシウムを含み、口腔内崩壊錠に含まれるステアリン酸マグネシウムの量が、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．４質量％以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠。
【請求項2】
口腔内崩壊錠に含まれるクロスポビドンの量が、口腔内崩壊錠の質量を基準として、５．０質量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項3】
前記ステアリン酸カルシウムを、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．６～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項4】
さらに流動化剤を、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．１～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項5】
前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸を含むことを特徴とする、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であって、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを添加し、ステアリン酸マグネシウムを、添加しないか、または口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．４質量％以下添加する滑沢剤添加工程と、滑沢剤添加工程により得られた打錠用混合物を打錠する工程とを含む方法。
【請求項7】
炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠において、前記滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを使用し、ステアリン酸マグネシウムを、使用しないか、または口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．４質量％以下使用することを特徴とする、口腔内崩壊錠の崩壊遅延の抑制方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、口腔内崩壊錠およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
炭酸ランタンは、慢性腎臓病患者の高リン血症の治療において高い有効性が示されており、これを含む医薬が国内外で販売されている。
【0003】
炭酸ランタンの製剤としては、顆粒製剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊製剤（「Orally Disintegrating Preparation：ＯＤ錠」または「口腔内崩壊錠」ともいう。）等が開発されている。中でも、口腔内崩壊錠は、水なしで容易に服用できるため、特に、咀嚼や嚥下が困難な患者において有用である。
【0004】
炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠として、例えば、特許文献１には、炭酸ランタンまたはその薬学的に許容される塩を７０～９０質量％含有する口腔内崩壊用の医薬組成物が記載されている。また、特許文献２には、炭酸ランタン水和物、一定量のタルクおよび一定量の脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を含有する口腔内崩壊錠が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】特許第６０９３８２９号公報（発行日：２０１７年３月８日）
【文献】特開２０１７－１１９６５５号公報（公開日：２０１７年７月６日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、上述のような従来技術は、錠剤製造時の打錠障害を防ぎ、且つ、高湿条件下保管時の崩壊遅延を抑制するという点では改善の余地があった。
【0007】
本発明の一態様は、錠剤製造時の打錠障害を防ぎ、且つ、高湿条件下保管時の崩壊遅延を抑制することができる、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠を実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の一実施形態は以下の構成を包含する。
＜１＞炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤がステアリン酸カルシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含まないことを特徴とする口腔内崩壊錠。
＜２＞クロスポビドンを実質的に含まないことを特徴とする＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞前記ステアリン酸カルシウムを、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．６～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞さらに流動化剤を、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．１～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸を含むことを特徴とする、＜４＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であって、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを添加し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に添加しない滑沢剤添加工程と、滑沢剤添加工程により得られた打錠用混合物を打錠する工程とを含む方法。
＜７＞炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠において、前記滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを使用し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に使用しないことを特徴とする、口腔内崩壊錠の崩壊遅延の抑制方法。
＜１＞炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤がステアリン酸カルシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含まないことを特徴とする口腔内崩壊錠。
＜２＞クロスポビドンを実質的に含まないことを特徴とする＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞前記ステアリン酸カルシウムを、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．６～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞さらに流動化剤を、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．１～１．２質量％の範囲で含むことを特徴とする、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸を含むことを特徴とする、＜４＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法であって、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを添加し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に添加しない滑沢剤添加工程と、滑沢剤添加工程により得られた打錠用混合物を打錠する工程とを含む方法。
＜７＞炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠において、前記滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを使用し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に使用しないことを特徴とする、口腔内崩壊錠の崩壊遅延の抑制方法。
【発明の効果】
【0009】
本発明の一態様によれば、錠剤製造時の打錠障害を防ぎ、且つ、高湿条件下保管時の崩壊遅延を抑制することができる、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の一実施形態に関して以下に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態に関しても本発明の技術的範囲に含まれる。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
【0011】
〔１．口腔内崩壊錠〕
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤がステアリン酸カルシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含まない、口腔内崩壊錠である。
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠であり、前記滑沢剤がステアリン酸カルシウムを含み、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含まない、口腔内崩壊錠である。
【0012】
本発明の一実施形態において、炭酸ランタンは、医薬用途において効果を示し得る物質であり、より好ましくはリン吸着成分であり得る。前記リン吸着成分は、高リン血症の治療等において有用である。
【0013】
本明細書において「口腔内崩壊錠」とは、唾液または少量の水により口腔内で崩壊するように調製された製剤を意味する。
【0014】
口腔内崩壊錠には、錠剤を製造するときに、打錠機杵臼と錠剤間の摩擦を緩和し、スティッキング等の打錠障害を防ぐために滑沢剤が用いられている。炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠の従来技術にて、具体的に用いられている滑沢剤は、殆どの場合ステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用することにより打錠障害を防ぐことができる。しかし、本発明者らは、ステアリン酸マグネシウムの添加量が増加すると、口腔内崩壊錠を高湿条件下にて保管した場合に、崩壊遅延が起こりやすいことを見出した。そして、錠剤製造時の打錠障害を防ぎ、且つ、高湿条件下保管時の崩壊遅延を抑制することができる、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠を実現するという課題を解決するために検討を重ねた。その結果、本発明者らは、滑沢剤として通常使用されているステアリン酸マグネシウムを実質的に含まず、代わりにステアリン酸カルシウムを含む口腔内崩壊錠は、高湿条件下保管時の崩壊遅延が顕著に改善されることを見出した。さらに、滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを含む口腔内崩壊錠は、従来品と比較して、同程度もしくは優れた硬度を示す。
【0015】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを含んでいる。本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれるステアリン酸カルシウムの量は、口腔内崩壊錠の質量を基準として０．６～1．２質量％であることが好ましい。ステアリン酸カルシウムの前記量が０．６質量％以上であれば、好適に打錠障害を防ぐことができるため好ましい。また、ステアリン酸カルシウムの前記量が１．２質量％以下であれば、高湿条件下保管時の崩壊遅延をより好適に改善することができるため好ましい。ステアリン酸カルシウムの前記量は、０．７質量％以上であることがより好ましく、０．８質量％以上であることがさらに好ましい。また、ステアリン酸カルシウムの前記量は、１．１質量％以下であることがより好ましく、１．０質量％以下であることがさらに好ましい。
【0016】
本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれるステアリン酸カルシウムの量は、クロマトグラフィー法、ＨＰＬＣ法、ＩＣＰ法、蛍光Ｘ線法、ラマン分光法等により決定することができる。
【0017】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含んでいない。ここで、本明細書において「ステアリン酸マグネシウムを実質的に含んでいない」とは、口腔内崩壊錠に含まれるステアリン酸マグネシウムの量が、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．４質量％以下であることをいう。ステアリン酸マグネシウムの前記量を０．４質量％以下として、ステアリン酸カルシウムを含有させることにより、高湿条件下保管時の崩壊遅延をより好適に改善することができるため好ましい。ステアリン酸マグネシウムの前記量は、０．２質量％以下であることがより好ましく、０．１質量％以下であることがさらに好ましく、０であることが最も好ましい。
【0018】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを含み、且つ、ステアリン酸マグネシウムを実質的に含んでいなければよいが、本発明の効果に好ましくない影響を与えない範囲で、その他の滑沢剤を含んでいてもよい。かかる滑沢剤としては、例えば、カルナウバロウ、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ケイ酸水加物、等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【0019】
本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれる前記その他の滑沢剤の合計量は、本発明の効果に好ましくない影響を与えない範囲であれば特に限定されるものではないが、例えば、口腔内崩壊錠の質量を基準として、例えば１．５質量％以下、より好ましくは１．２質量％以下である。
【0020】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤に加えて、流動化剤を含み得る。前記流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含むことがさらに好ましい。
【0021】
本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれる前記流動化剤の量は、口腔内崩壊錠の質量を基準として、０．１～１．２質量％であることが好ましい。前記流動化剤の量が、０．１～１．２質量％であれば、高湿条件下保管時の崩壊遅延をさらに改善することができるため好ましい。前記流動化剤の前記量は、０．３質量％以上であることがより好ましく、１．０質量％以上であることがさらに好ましい。また、軽質無水ケイ酸の前記量は、１．１質量％以下であることがより好ましく、１．０質量％以下であることがさらに好ましい。
【0022】
本発明の一実施形態において、炭酸ランタンは、以下の式（１）で表される炭酸ランタン水和物である。
【0023】
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ ・・・（１）
（式（１）中、ｘは、３～９である。）
前記式（１）で表される炭酸ランタン水和物は、リン吸着成分であり、高リン血症の治療等において有用であるため、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠に好適に用いることができる。式（１）中、ｘは３～９であればよいが、より好ましくは４～５である。
（式（１）中、ｘは、３～９である。）
前記式（１）で表される炭酸ランタン水和物は、リン吸着成分であり、高リン血症の治療等において有用であるため、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠に好適に用いることができる。式（１）中、ｘは３～９であればよいが、より好ましくは４～５である。
【0024】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠において、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩の含有率は、特に限定されないが、口腔内崩壊錠の質量を基準として、好ましくは５０質量％以上であり、より好ましくは７０質量％以上であり、さらに好ましくは７２質量％以上であり、特に好ましくは７５質量％以上である。上限は８５質量％であり、より好ましくは７９質量％である。炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩の含有率が７０質量％以上であると、一度に多量の炭酸ランタンを服用することが可能となり、患者の負担が軽減されるという利点を有する。
【0025】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤に加えて、崩壊剤を含み得る。前記崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、バレイショデンプン等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれる前記崩壊剤の合計量は、口腔内崩壊錠の質量を基準として、３～３０質量％であることが好ましい。前記崩壊剤の合計量が、３質量％以上であれば、崩壊剤としての効果が好適に発揮される。また、前記崩壊剤の合計率が３０質量％以下であれば、有効成分を高含量含む製剤を得ることができる。前記崩壊剤の合計量は、４質量％以上であることがより好ましく、５質量％以上であることがさらに好ましい。前記崩壊剤の合計量は、２５質量％以下であることがより好ましく、２３質量％以下であることがさらに好ましい。
【0026】
中でも、前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことがより好ましい。本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は、口腔内崩壊錠の質量を基準として、１５～２５質量％であることが好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの前記量は、１６質量％以上であることがより好ましく、１７質量％以上であることがさらに好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの前記量は、２３質量％以下であることがより好ましく、２２質量％以下であることがさらに好ましい。
【0027】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、前記崩壊剤であるクロスポビドンを実質的に含まないことがより好ましい。クロスポビドンは、スーパー崩壊剤として知られている崩壊剤であるが、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠においては、クロスポビドンを実質的に含まないことにより、驚くべきことに崩壊遅延がさらに改善されることが見出された。ここで、本明細書において「クロスポビドンを実質的に含んでいない」とは、口腔内崩壊錠に含まれるクロスポビドンの量が、口腔内崩壊錠の質量を基準として、５．０質量％以下であることをいう。クロスポビドンの前記量は、３．３質量％以下であることがより好ましく、１．０質量％以下であることがさらに好ましく、０であることが最も好ましい。
【0028】
本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠に含まれるクロスポビドンの量は、ＲＩ法、荷電化粒子検出法、ラマン分光法等により決定することができる。
【0029】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠の硬度は、これに限定されるものではないが、後述する実施例に記載の方法に基づき評価した場合に、好ましくは８０Ｎ以上であり、より好ましくは１００Ｎ以上である。口腔内崩壊錠の硬度が８０Ｎ以上であれば、輸送時等における物理的破損を回避できるという利点を有する。
【0030】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠の崩壊時間は、これに限定されるものではないが、後述する実施例に記載の方法に基づき評価した場合に、２５℃／相対湿度７５％／開放系で７日間保管後の口腔内崩壊錠の崩壊時間が、好ましくは６０秒以下であり、より好ましくは４０秒以下であり、さらに好ましくは３０秒以下であり、特に好ましくは２４秒以下である。口腔内崩壊錠の崩壊時間が６０秒以下であれば、口腔内崩壊錠として優れた崩壊性（崩壊速度）を有するという利点を有する。
【0031】
本発明の口腔内崩壊錠は、前記滑沢剤に加えて、さらに他の添加剤を含み得る。かかる添加剤としては、これに限定されるものではないが、例えば、結合剤（例えば、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、カンテン等）、賦形剤（例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース等）、甘味剤（アスパルテーム、果糖、サッカリン、スクラロース、白糖、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖、アセスルファムカリウム等）等が挙げられる。
【0032】
前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。
【0033】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されることなく、どのような形状も採用することができる。本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の口腔内崩壊錠は、積層錠、有核錠等であってもよく、錠剤の表面がコーティング剤により被膜されていてもよい。
【0034】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、高リン血症治療剤として、とりわけ、慢性腎臓病患者における高リン血症治療剤として、使用することができる。
【0035】
本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、患者の状態や体重等によっても異なるが、口腔内崩壊錠に含まれるランタンの量を基準として、成人１日当たり、好ましくは１００ｍｇ～１０ｇ、より好ましくは５００ｍｇ～５ｇ、さらに好ましくは７５０ｍｇ～２．２５ｇであり得る。また、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠の投与回数は、好ましくは１日１～数回、より好ましくは１日３回であり得る。
【0036】
前述したように、本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、滑沢剤として通常使用されているステアリン酸マグネシウムを実質的に含まず、代わりにステアリン酸カルシウムを含むことにより、高湿条件下保管時の崩壊遅延が顕著に改善される。
【0037】
したがって、本発明の一実施形態には、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩、および滑沢剤を含む口腔内崩壊錠において、前記滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを使用し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に使用しない、口腔内崩壊錠の崩壊遅延の抑制方法も含まれる。
【0038】
〔２．口腔内崩壊錠の製造方法〕
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを添加し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に添加しない滑沢剤添加工程と、滑沢剤添加工程により得られた打錠用混合物を打錠する工程とを含む方法により製造される。
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを添加し、ステアリン酸マグネシウムを実質的に添加しない滑沢剤添加工程と、滑沢剤添加工程により得られた打錠用混合物を打錠する工程とを含む方法により製造される。
【0039】
ここで、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩にステアリン酸カルシウムを添加する方法は特に限定されるものではない。例えば、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に、ステアリン酸カルシウムと、必要に応じて前記その他の滑沢剤と、必要に応じて、前記流動化剤、前記崩壊剤、および前記添加剤から選択される少なくとも１つの化合物（以下、本明細書において、前記流動化剤、前記崩壊剤、および前記添加剤から選択される少なくとも１つの化合物を「前記流動化剤等」と称することがある）とを添加して混合し、打錠用混合物を調製する方法を挙げることができる。ここで、ステアリン酸カルシウムと、必要に応じて前記その他の滑沢剤と、必要に応じて前記流動化剤等とを添加する順序も特に限定されるものではなくどのような順序であってもよい。例えば、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に、前記流動化剤等を添加した後に、ステアリン酸カルシウムおよび前記その他の滑沢剤を添加してもよいし、その逆であってもよい。中でも、炭酸ランタンまたは薬学的に許容されるその塩に前記流動化剤等を添加した後に、ステアリン酸カルシウムおよび前記その他の滑沢剤を添加して混合し、打錠用混合物を調製する方法がより好ましい。
【0040】
また、得られた前記打錠用混合物を打錠する方法としても、特に限定されるものではない。例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、単発打錠機、ロータリー式打錠機等により打錠する方法が挙げられる。ロータリー式打錠機としては、例えば、ＡＱＵＡＲＩＵＳ Ｇ／ＬＩＢＲＡ ２／ＶＩＲＧＯ（菊水製作所）、ＣＯＭＰＲＩＭＡ（ＩＭＡ）、ＬＩＢＲＡ，ＡＱＵＡＲＩＵＳ－ＧＪ、ＡＱＵＡＲＩＵＳ－ＧＪ ＤＶ、ＡＱＵＡＲＩＵＳ－Ａ、ＨＴ－αＸ－ＭＳ－Ｕ、２０９１ｉ、ＭＺ－４００－４５等が使用され得る。
【0041】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【0042】
本発明の一実施例について以下に説明する。
【0043】
〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における各評価を、以下の方法で行った。
実施例および比較例における各評価を、以下の方法で行った。
【0044】
（１．錠剤硬度）
錠剤硬度計ＴＢＨ４２５ＷＴＤ（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤硬度を測定した。錠剤硬度の測定は、製造直後に行った。硬度の測定は、Ｎ＝３で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
錠剤硬度計ＴＢＨ４２５ＷＴＤ（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤硬度を測定した。錠剤硬度の測定は、製造直後に行った。硬度の測定は、Ｎ＝３で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
【0045】
（２．崩壊試験）
第１７改正日本薬局方に記載されている崩壊試験法に従って試験を行った。試験液として水を用いた場合の崩壊時間（秒）を測定することにより、錠剤の崩壊性を評価した。崩壊時間の測定は、製造直後、２５℃／相対湿度７５％／開放系で７日間保管後、および２５℃／相対湿度７５％／開放系で１４日間保管後について行った。崩壊試験は、Ｎ＝３で行い、その平均値を崩壊時間とした。
第１７改正日本薬局方に記載されている崩壊試験法に従って試験を行った。試験液として水を用いた場合の崩壊時間（秒）を測定することにより、錠剤の崩壊性を評価した。崩壊時間の測定は、製造直後、２５℃／相対湿度７５％／開放系で７日間保管後、および２５℃／相対湿度７５％／開放系で１４日間保管後について行った。崩壊試験は、Ｎ＝３で行い、その平均値を崩壊時間とした。
【0046】
〔実施例１〕
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、アスパルテーム、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー（登録商標）－１０１）を、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸カルシウムを、表１に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、アスパルテーム、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー（登録商標）－１０１）を、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸カルシウムを、表１に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。
【0047】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0048】
〔実施例２〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量およびステアリン酸カルシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量およびステアリン酸カルシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
【0049】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0050】
〔実施例３〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量、アスパルテームの量、軽質無水ケイ酸の量、およびステアリン酸カルシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量、アスパルテームの量、軽質無水ケイ酸の量、およびステアリン酸カルシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【0051】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0052】
〔実施例４〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量および軽質無水ケイ酸の量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量および軽質無水ケイ酸の量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【0053】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0054】
〔比較例１〕
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、アスパルテーム、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー（登録商標）－１０１）を、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表１に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、アスパルテーム、および軽質無水ケイ酸（フロイント産業製、アドソリダー（登録商標）－１０１）を、表１に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表１に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。
【0055】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0056】
〔比較例２〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量およびステアリン酸マグネシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、比較例１と同様の方法により、錠剤を得た。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量およびステアリン酸マグネシウムの量を、それぞれ表１に記載の量に変更した以外は、比較例１と同様の方法により、錠剤を得た。
【0057】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、崩壊性を評価した。結果を表１に示す。
【0058】
【表1】
【0059】
〔結果〕
滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として０．８質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例１は、ステアリン酸マグネシウム０．８質量％の代わりにステアリン酸カルシウム０．８質量％を使用している点でのみ比較例１と相違する。また、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例２は、ステアリン酸マグネシウム１．２質量％の代わりにステアリン酸カルシウム１．２質量％を使用している点でのみ比較例２と相違する。
滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として０．８質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例１は、ステアリン酸マグネシウム０．８質量％の代わりにステアリン酸カルシウム０．８質量％を使用している点でのみ比較例１と相違する。また、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例２は、ステアリン酸マグネシウム１．２質量％の代わりにステアリン酸カルシウム１．２質量％を使用している点でのみ比較例２と相違する。
【0060】
実施例１および２と比較例１および２の結果より、ステアリン酸カルシウムを使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例１および２で得られた錠剤は、それぞれ、同量のステアリン酸マグネシウムのみを使用している比較例１および２で得られた錠剤と比較して、製造直後の崩壊時間が速くなっている。また、製造直後に比べ、高湿条件下にて１週間保管後、２週間保管後と時間が経過するほど、同量のステアリン酸マグネシウムのみを使用している比較例１および２で得られた錠剤と比較して、崩壊遅延が顕著に抑制されていることがわかる。
【0061】
また、軽質無水ケイ酸の含有量が錠剤の質量を基準として０．３質量％である実施例１よりも、軽質無水ケイ酸の量を増量して１．０質量％とした実施例３および実施例４で得られた錠剤は、１週間保管後、２週間保管後と時間が経過するほど、崩壊遅延が顕著に改善されていることがわかる。
【0062】
〔実施例５〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームの量を表２に記載の量に変更し、これとともにクロスポビドンを表２に記載の量で添加して袋内に投入して混合した以外は、実施例２と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームの量を表２に記載の量に変更し、これとともにクロスポビドンを表２に記載の量で添加して袋内に投入して混合した以外は、実施例２と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
【0063】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。また、実施例２にて得られた錠剤について評価した錠剤硬度および崩壊性等も表２に併せて示す。
【0064】
〔比較例３〕
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、およびアスパルテームを、表２に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表２に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
炭酸ランタン４水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ－ＨＰＣ（登録商標） ＮＢＤ－０２２）、およびアスパルテームを、表２に記載の量で袋内に投入し、混合した。続いて、前記袋内にステアリン酸マグネシウムを、表２に記載の量で投入し、混合した。その後、直径１３ｍｍの杵に前記混合物（打錠用混合物）を投入し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）を用いて、２６ｋＮの打錠圧で打錠を行い、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
【0065】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【0066】
〔比較例４〕
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を表２に記載の量に変更し、これとともにクロスポビドンを表２に記載の量で添加して袋内に投入して混合した以外は、比較例３と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を表２に記載の量に変更し、これとともにクロスポビドンを表２に記載の量で添加して袋内に投入して混合した以外は、比較例３と同様の方法により、錠剤を得た。得られた錠剤の錠剤径は１３ｍｍであった。
【0067】
得られた錠剤について、前記の評価方法に基づき、錠剤硬度および崩壊性を評価した。結果を表２に示す。
【0068】
【表2】
【0069】
〔結果〕
崩壊剤であるクロスポビドンを使用し、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例５の錠剤は、同様にクロスポビドンを使用し、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用した比較例４の錠剤と比較して、製造直後の崩壊時間が速く、また、高湿条件下にて保管した場合の崩壊遅延が抑制されていることがわかる。
崩壊剤であるクロスポビドンを使用し、滑沢剤として、ステアリン酸カルシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用し、ステアリン酸マグネシウムを使用していない実施例５の錠剤は、同様にクロスポビドンを使用し、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の質量を基準として１．２質量％使用した比較例４の錠剤と比較して、製造直後の崩壊時間が速く、また、高湿条件下にて保管した場合の崩壊遅延が抑制されていることがわかる。
【0070】
また、クロスポビドンはスーパー崩壊剤として知られている崩壊剤であるが、実施例２と実施例５との比較より、クロスポビドンを実質的に含まないことにより、驚くべきことに崩壊遅延がさらに改善されることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【0071】
本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠は、錠剤製造時の打錠障害を防ぎ、且つ、高湿条件下保管時の崩壊遅延を抑制することができるため、炭酸ランタン等の新規製剤として好適に利用することができる。