▶ カシブ スペシャルティ ファーマシューティカルス，エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-19
(45)【発行日】2024-01-29
(54)【発明の名称】リオチロニンを含む持続放出組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20240122BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20240122BHJP
A61K 9/58 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240122BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240122BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240122BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240122BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20240122BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P5/14
A61K9/58
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/10
A61K47/04
A61K47/26
A61K47/32
A61K9/32
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2022541926
(86)(22)【出願日】2020-12-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-09
(86)【国際出願番号】 US2020065198
(87)【国際公開番号】W WO2021146016
(87)【国際公開日】2021-07-22
【審査請求日】2022-09-06
(31)【優先権主張番号】62/960,306
(32)【優先日】2020-01-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520341485
【氏名又は名称】アムニール コンプレックス プロダクツ リサーチ エルエルシー
【住所又は居所原語表記】９９５ ＵＳ ＨＷＹ ２０２／２０６，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ ０８８０７（ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヴァガシャ，ジャイディープ
(72)【発明者】
【氏名】デサイ，ディペン
(72)【発明者】
【氏名】シャー，ナブニット エイチ．
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／００６２７８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平０５－２５５０８１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）（ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに（ｉｉ）第２の膨潤性水溶性親水性ポリマーおよび第２のオスモゲンを含有する、プッシュ層
を含む、多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、
を含み、
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも１つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ 塩化ナトリウムを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１８０分以下で少なくとも約１００％の体積増加を示す、胃内滞留性組成物。
【請求項2】
前記透過性弾性膜が、約１：２：０．２の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記透過性弾性膜が、約１：２：０．１の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記透過性弾性膜が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項5】
前記酸が、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、安息香酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される有機酸である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記第２の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシドポリマーである、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記第２の膨潤性水溶性ポリマーは、６００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記ポリエチレンオキシドポリマーが、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、または約７，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、２５℃の２％水溶液において５０００ｃｐ以下の粘度を有する低粘度ヒプロメロースと、２５℃の２％水溶液において５，０００ｃｐを超える粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物を含むヒプロメロースである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、低粘度ヒプロメロースである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、約１μｇ～約２００μｇのリオチロニンまたは薬学的に許容される塩を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
ａ）（ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに（ｉｉ）第２の膨潤性水溶性親水性ポリマーおよび第２のオスモゲンを含有する、プッシュ層
を含む、多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、
を含み、
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも１つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ 塩化ナトリウムを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１８０分以下で少なくとも約１００％の体積増加を示す、必要とする患者における甲状腺機能低下症の治療に用いるための胃内滞留性リオチロニン組成物。
【請求項14】
ａ）（ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに（ｉｉ）第２の膨潤性水溶性親水性ポリマーおよび第２のオスモゲンを含有する、プッシュ層
を含む、多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含み、
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも１つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ 塩化ナトリウムを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１８０分以下で少なくとも約１００％の体積増加を示す、一次性（甲状腺）、二次性（下垂体）、および三次性（視床下部）先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法として使用するための胃内滞留性リオチロニン組成物。
【請求項15】
プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、前記プル層ブレンドおよび前記プッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、
前記二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、
前記透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、
を含み、
前記プル層ブレンドが、中間体薬物および顆粒外賦形剤体を含み、
前記中間体薬物が、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記顆粒外賦形剤体が、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーを含み、
前記プッシュ層ブレンドが、第２の膨潤性水溶性親水性ポリマーおよび第２のオスモゲンを含み、
前記第１の膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物からなる群から選択され、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤と、を含み、
前記オリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ 塩化ナトリウムを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１８０分以下で少なくとも約１００％の体積増加を示す、胃内滞留性リオチロニン組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．関連出願
本出願は、２０２０年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，３０６号に対する優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，３０６号に対する優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩などの甲状腺ホルモンを含む、持続放出薬学的組成物を提供する。特に、本開示は、１日１回の投与に好適な、リオチロニン（Ｔ３）またはその薬学的に許容される塩の浸透性胃内滞留性組成物を提供する。本組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、リオチロニン薬物動態（ＰＫ）属性の増強、例えば、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化、ピーク・トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低減、および約０．８ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌの正常な生理学的範囲内の２４時間Ｔ３血漿レベルを伴う、持続放出を提供する。本開示の胃内滞留性組成物は、製品を胃の中に延長された期間保持し、したがって、連続吸収のために近位胃腸（ＧＩ）領域において薬物の持続放出を提供する、組成物の浮遊特性および膨潤特性に依存する。
【背景技術】
【0003】
レボチロキシンおよび／またはリオチロニンの甲状腺ホルモン調製物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよびイヌにおける甲状腺機能低下症の治療および甲状腺ホルモン補充療法に有用である。
【0004】
甲状腺ホルモン薬物は、テトラヨードチロニン（Ｔ４／レボチロキシン）もしくはトリヨードチロニン（Ｔ３／リオチロニン）またはこれらの両方を、通常はその薬学的に許容される塩として含有する天然または合成の調製物である。甲状腺ホルモン薬物は、上部ＧＩ管において狭い吸収ウィンドウを示し、対象間および対象内の高い変動性を示す。例えば、ＷＯ２００８／０５７４６４を参照されたい。甲状腺ホルモン補充療法は、各患者について個別に確立される。一般に、初回用量は少なく、最適試験応答が達成されるまで徐々に量を増加させていく。甲状腺ホルモンの用量滴定は、最適応答のために重要である。不十分な治療および過剰な治療の両方が、有害な健康への影響を引き起こす可能性がある。不十分な治療はまた、心収縮性の減少および冠動脈疾患のリスク増加の潜在的要因であることも報告されている。逆に、過剰な治療は、心臓痛、脈拍数の増加、動悸、過剰発汗、熱不耐症、神経過敏、または心不整脈などの甲状腺機能低下症の毒性徴候を引き起こす場合がある。
【0005】
診断されたら、失われた甲状腺ホルモンは、一般的に、チロキシン（Ｔ４）などの甲状腺ホルモンと置き換えられる。しかしながら、多くの患者にとって、チロキシンの投与は、チロキシン（Ｔ４）を、チロキシンより生物学的に活性なリオチロニン（Ｔ３）に変換する身体の能力が限られているため、十分な治療レジメンではない。そのような個体の場合、リオチロニンまたはチロキシンとリオチロニンとの混合物は、チロキシン単独での治療よりも効果的な場合がある。甲状腺ホルモン製品による過剰な治療および／または不十分な治療に関連するリスクのため、効力およびバイオアベイラビリティにおいて一貫性のある甲状腺ホルモン製品が必要とされている。このような一貫性は、１）錠剤の製造中に甲状腺ホルモン活性部分（例えば、Ｔ４および／またはＴ３）の一貫した量を維持すること、２）それらの吸収ウィンドウ、例えば、近位ＧＩ管内での甲状腺ホルモンの放出を延長する剤形を提供すること、ならびに３）Ｔ４および／またはＴ３血漿レベルを正常な生理学的範囲内で延長された期間にわたって提供し、維持する持続放出剤形を提供する一方で、Ｃｍａｘを鈍化させて、即時放出製品に見られるような副作用と一般に関係がある薬物のバースト放出を緩和または排除することによって最も良く達成される。
【0006】
現在上市されている即時放出リオチロニン製品は、薬物の血漿レベルの望ましくない急激な変動を引き起こすことがあり、これにより、心拍数の増加、神経過敏、不安、および癇症などの有害な短期的な副作用、ならびに骨密度の減少などの長期的な副作用につながり得る。また、即時放出形態で投与される場合、リオチロニンは、約１０時間の半減期を有するため、１日２回投与されなければならない。１日２回の投与は、患者に追加の服薬負担を与え、患者を１日２回、リオチロニンの血漿レベルの望ましくない急激な変動にさらすことになる。
【0007】
持続放出薬学的組成物は、従来の即時放出薬学的組成物に比べて多くの利点を提供する。利点としては、投薬頻度が少なくなる、患者のコンプライアンスの増加、より持続的な薬物血漿レベルの応答、より少ない薬物摂取での治療作用、より少ない副作用が挙げられる。持続放出組成物の使用によって医薬の経時的なゆっくりと安定した放出を提供することによって、濃度ピーク（Ｃｍａｘ）が緩和／鈍化されるか、またはさらには排除され、より円滑で、より持続的な血液レベル応答がもたらされる。
【0008】
しかしながら、リオチロニンの有効な経口持続放出組成物は、薬物の狭い治療用吸収ウィンドウも考慮に入れなければならない。治療剤の吸収ウィンドウは、治療剤が吸収される体内の領域である。薬学的剤形は、食事摂取条件下で、胃および小腸を通過するのに約３～５時間を要する。リオチロニンは、上部ＧＩ管で狭い治療用吸収ウィンドウを示すことが既知である。特許文献１を参照されたい。したがって、８～１２時間の期間にわたってリオチロニンを放出する持続放出組成物（すなわち、胃内滞留性ではない）であっても、持続放出組成物が約３～５時間以内に上部ＧＩ管を通過するため、４時間後にはリオチロニンの吸収をほとんど提供しないか、まったく提供しない可能性がある。このようなリオチロニンの持続放出組成物は、上部ＧＩ管を通過するため、投与期間から５時間後に狭い吸収ウィンドウ内に留まらず、それによって、薬物の吸収を最小限に抑え、薬物の血漿濃度をベースライン濃度へと落下させることを可能にする。このようなリオチロニンの血漿濃度の落下は、組成物が、食物を取らずに投与される場合（例えば、絶食条件下）では、さらに妨害される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】国際公開ＷＯ２００８／０５７４６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
したがって、例えば、長期間、例えば、約６時間～約２０時間にわたって、上部ＧＩ管においてリオチロニンを放出する、持続放出薬学的組成物を提供することが望ましい。本開示は、約６時間～約２０時間にわたって上部ＧＩ管におけるリオチロニンの持続放出を提供する、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物を提供する。本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、１）リオチロニン吸収を最大化し、２）望ましくない副作用に関連するリオチロニンの任意のバースト放出を緩和／鈍化させ、３）正常な生理学的範囲外のリオチロニン血漿濃度における外れを低減するためのＣｍａｘの鈍化を提供し、４）リオチロニンの定常状態トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）（リオチロニンによる治療中の対象のベースライン血漿レベル）からの薬物放出の変動を最小限に抑え、５）リオチロニンの血漿レベル濃度を、延長された期間にわたって投与前の濃度レベルを超えて維持する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
特定の実施形態において、本開示は、浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物であって、１）多層コアであって、ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有するプル層、ならびにｉｉ）少なくとも９００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第２のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含む、浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物を提供する。膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。膨潤性水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。第１のオスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在し、第２のオスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在する。透過性弾性膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。本組成物は、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含む、浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物を提供する。膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。膨潤性水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。第１のオスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在し、第２のオスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在する。透過性弾性膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。本組成物は、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0012】
特定の実施形態において、コポリマーは、約１：２：０．２の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する。
【0013】
特定の実施形態において、コポリマーは、約１：２：０．１の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する。
【0014】
特定の実施形態において、可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【0015】
特定の実施形態において、酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、および酒石酸、ホウ酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される有機酸である。
【0016】
特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマーは、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、約７，０００，０００Ｄａ、またはその中の中間値の平均分子量を有する。
【0017】
特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロースである。
【0018】
特定の実施形態において、ヒプロメロースは、２５℃の２％水溶液において５，０００ｃｐ以下の粘度を有する低粘度ヒプロメロースと、２５℃の２％水溶液において５，０００ｃｐを超える粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物である。
【0019】
特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースおよび高粘度ヒプロメロースは、８０：２０～９９：１の低粘度ヒプロメロース：高粘度ヒプロメロース重量比で存在する。
【0020】
特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【0021】
特定の実施形態において、第１のオスモゲンは、スクロースである。特定の実施形態において、第２のオスモゲンは、塩化ナトリウムである。
【0022】
特定の実施形態において、本組成物は、少なくとも１８時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0023】
特定の実施形態において、本組成物は、少なくとも２０時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0024】
特定の実施形態において、本開示は、甲状腺機能低下症を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、その方法が、患者に、浸透性胃内滞留性組成物であって、１）多層コアであって、ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有するプル層、ならびにｉｉ）少なくとも９００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第２のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含む、浸透性胃内滞留性組成物を投与することを含む、方法を提供する。膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。膨潤性水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。第１のオスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在し、第２のオスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在する。透過性弾性膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。本組成物は、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0025】
特定の実施形態において、本開示は、一次性（甲状腺）、二次性（下垂体）、および三次性（視床下部）先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法としてリオチロニンを使用する方法であって、その方法が、それを必要とする患者に、浸透性胃内滞留性組成物であって、１）多層コアであって、ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有するプル層、ならびにｉｉ）少なくとも９００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第２のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含む、浸透性胃内滞留性組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。膨潤性水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。第１のオスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在し、第２のオスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在する。透過性弾性膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。本組成物は、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0026】
特定の実施形態において、本開示は、患者におけるリオチロニンのバイオアベイラビリティを改善するための方法であって、その方法が、患者に、浸透性胃内滞留性組成物であって、１）多層コアであって、ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有するプル層、ならびにｉｉ）少なくとも９００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第２のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含む、浸透性胃内滞留性組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。膨潤性水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量で存在する。第１のオスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在し、第２のオスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、５％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの量で存在する。透過性弾性膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。本組成物は、少なくとも６時間、０．５ｎｇ／ｍｌ～３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0027】
特定の実施形態において、本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する浸透性胃内滞留性組成物を作製するための方法であって、その方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、を含み、透過性弾性膜が、アクリル酸エチル メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤と、を含み、オリフィスが、プル層と流体連通している、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】プル層およびプッシュ層を含む二重層錠剤コア、錠剤コアの周囲にあるシールコート－１、シールコート－１の周囲にある透過性弾性膜、透過性弾性膜の周囲にあるシールコート－２、シールコート－２の周囲にある化粧コート、シールコート－１、透過性膜、およびシールコート－２を貫通するオリフィスを示し、オリフィスがプル層と流体連通している、特定の実施形態による胃内滞留性剤形の概略図を提供する。
【図2】ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩを使用して、１００ＲＰＭおよび３７℃で、０．１Ｎ ＨＣｌおよびグリセロールの５００ｍｌ混合物中で２４時間にわたって、錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、プッシュ層中に２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋおよび２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、錠剤２は、プッシュ層中に１３２ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔおよび１５ｍｇの塩化ナトリウムを含有していた。
【図3】ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを３７℃で使用して、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％メタノールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中、ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％グリセロールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３の溶解プロファイルを比較する。
【図4】浮遊および追加の時間点での０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭのＮａＣｌを含有する２００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３および錠剤４の体積増加を比較する。
【図5】媒体への投与時間から測定した、１．５時間（浮遊時間）、２時間、４時間、６時間、および８時間での錠剤３および錠剤４の破断点における圧縮力を示す。
【図6】媒体への投与時間から測定した、１．５時間（浮遊時間）、２時間、４時間、６時間、および８時間での錠剤３および錠剤４の７５％歪み点における圧縮力を示す。
【図7】ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを３７℃で使用して、０．１Ｎ ＨＣＬおよび５％グリセロールを含有する５００ｍｌ溶解媒体中の錠剤１５および錠剤１６の溶解プロファイルを比較する。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本開示は、薬物動態属性が増強された、浸透性の浮遊する胃内滞留性リオチロニン組成物（胃内滞留性リオチロニン組成物）を提供する。本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品（例えば、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標））と比較して、初期バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化、およびリオチロニンのピーク・トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低減を伴う、延長された放出を提供する。本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、連続吸収のために、剤形を胃の中に長期間滞留させ、胃／上部ＧＩ管における薬物の放出を延長することによって、薬物のバイオアベイラビリティを改善する。このような長期間の胃内滞留は、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物によって提供される持続放出を伴う、薬物のバイオアベイラビリティを改善し、薬物の無駄を低減し、薬物の可溶性を改善する。
【0030】
本開示の胃内滞留性組成物は、その初期バースト放出／血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）を緩和または排除しつつ、延長された期間にわたってリオチロニンの治療用血漿濃度を維持するために上部ＧＩ管におけるリオチロニンの持続放出を提供する。加えて、本開示の胃内滞留性組成物は、膨潤する水溶性親水性ポリマーを含むことによって、リオチロニンの分解を防止または緩和しつつ、リオチロニンの安定性を増強する。
【0031】
本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで急速に（約１２０分以内で）拡大し、長期間、例えば、約６時間～約２４時間にわたって、拡大された状態を維持する。制限のためではなく、明確にするために、この詳細な説明は、以下の部分に分割される。
１．定義、
２．組成物、
３．治療する方法、
４．作製する方法、および
５．剤形の特徴。
１．定義、
２．組成物、
３．治療する方法、
４．作製する方法、および
５．剤形の特徴。
【0032】
１．定義
本明細書で使用される用語は、一般に、開示される主題の文脈内で、および各用語が使用される特定の文脈内で、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、以下または本明細書のいずれかの箇所で考察され、本開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供する。
本明細書で使用される用語は、一般に、開示される主題の文脈内で、および各用語が使用される特定の文脈内で、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、以下または本明細書のいずれかの箇所で考察され、本開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供する。
【0033】
本明細書で使用される場合、特許請求の範囲および／または明細書の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合の「ａ」および「ａｎ」という単語の使用は、「１つの」を意味し得るが、「１つ以上の」、「少なくとも１つの」および「１つまたは１つより多くの」の意味とも一致する。さらになお、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、互換的であり、当業者は、これらの用語がオープンエンド用語であることを認識する。
【0034】
本明細書で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上との任意およびすべての可能な組み合わせを指し、包含する。本明細書で使用される「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。「約」という用語は、所与の値の最大２０％、最大１９％、最大１８％、最大１７％、最大１６％、最大１５％、最大１４％、最大１３％、最大１２％、最大１１％、最大１０％、最大９％、最大８％、最大７％、最大６％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、または最大１％の範囲を意味し得る。代替的に、「約」という用語は、特に生体系または生物学的プロセスに関して使用されるとき、値の１桁以内、または５倍以内、または２倍以内であることを意味し得る。
【0035】
「ベースライン濃度」および「ベースライン血漿レベル」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、任意の量のリオチロニンを産生することができる対象に関して、本開示の持続放出胃内滞留性リオチロニン組成物の投与直前の対象におけるリオチロニンの循環内因性濃度を指す。加えて、甲状腺ホルモンで治療されている、任意の量のリオチロニンを産生することができない対象について、「ベースライン濃度」および「ベースライン血漿レベル」という用語は、リオチロニンの定常状態トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を指す。
【0036】
「リオチロニン」および「Ｔ３」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を指す。
【0037】
「バースト放出」および「用量ダンピング」という用語は、リオチロニン剤形に関して本明細書で互換的に使用される場合、２ｎｇ／ｍｌを超える血清Ｔ３レベルを生じさせるＴ３の制御されていない放出を指す。特定の実施形態において、「バースト放出」という用語は、様々な副作用を引き起こし得る、約０．８ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌの正常な生理学的レベルを上回るＴ３の濃度の意図しないスパイクを指す。
【0038】
「初期バースト放出」という用語は、本明細書で使用される場合、放出速度が安定したプロファイルに到達する前の、Ｔ３の大きなボーラス（例えば、２ｎｇ／ｍｌを超える血清Ｔ３レベル）の初期の制御されない放出を指す。
【0039】
「浸透性の浮遊する胃内滞留性剤形」、「浸透性胃内滞留性剤形」、「浮遊する胃内滞留性剤形」、および「胃内滞留性剤形」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、膨潤し、浮遊して胃内滞留を提供し、食品と比較して、胃排出の遅延（例えば、食物の滞留を超える胃内での滞留）を示す、プッシュプル浸透性剤形を指す。
【0040】
「自己調節」という用語は、本明細書で使用される場合、浮遊し、拡大し、最終的に収縮して、ＧＩ管および患者からの剤形の排出を可能にする胃内滞留性剤形を指す。
【0041】
「浸透性剤形」などの用語は、本明細書で使用される場合、プル層およびプッシュ層を含有し、プル層が少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含有し、プル層およびプッシュ層が各々、膨潤性水溶性親水性ポリマーおよびオスモゲンを含有する、プッシュプル浸透性剤形を指す。オスモゲンは、剤形への水の吸液を助け、プル層およびプッシュ層の中の水溶性親水性ポリマーを水和する。プッシュ層の中の水溶性親水性ポリマーが十分に水和され、吸液された水により膨潤すると、プッシュ層は、オリフィスを通して、水和されたプル層を剤形の外側に押出し、それによって、プル層に存在する薬物の制御された放出を提供する。プル層の中の膨潤性水溶性親水性ポリマーは、水を吸液し、膨潤して、プル層に存在する薬物の放出をさらに制御する。
【0042】
「水溶性親水性ポリマー」、「膨潤性水溶性ポリマー」、および「膨潤性水溶性親水性ポリマー」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、水との接触時に溶解し、膨潤し、したがって水系の物理的特性を改変する親水性ポリマーを指す。
【0043】
「浸透性」という用語は、本明細書で使用される場合、半透過性膜または透過性膜を介した低溶質濃度の溶液から溶質または高溶質濃度の溶液への溶媒の移動を指す。
【0044】
「浸透性剤」という用語には、膨潤性水溶性親水性ポリマー、ならびにイオン性化合物または非イオン性化合物を含むオスモゲンが含まれる。
【0045】
「オスモゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、半透過性膜または透過性膜を介した低溶質濃度の溶液から溶質または高溶質濃度の溶液への溶媒の通過のために、溶媒に溶解して、浸透性胃内滞留性剤形の内部に浸透圧の蓄積を生成する、浸透圧的に活性なイオンまたは分子、例えば、イオン性化合物または非イオン性化合物を指す。
【0046】
「活性な薬剤」、「活性成分」、「活性な薬学的薬剤」、「活性な薬学的成分」、および「薬物」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を指す。
【0047】
「薬学的に許容される」という用語は、開示される主題の薬学的組成物と関連して使用されるとき、生理学的に許容され、典型的には、ヒトに投与されるときに有害反応を生じさせない分子実体および組成物を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されること、または米国薬局方、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＮＦ）、または動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般に認められた薬局方に列挙されることを指すこともできる。
【0048】
「予防有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、ある疾患もしくは状態、またはその疾患もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防または治癒するか、あるいはその疾患もしくは状態の再発を防止するのに十分な化合物の量を指す。
【0049】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０～ｔ、およびＡＵＣ０～無限大などの様々な薬物動態（ＰＫ）測定基準によって測定される場合に、投与された薬物のうち、全身循環に到達する分率を指す。
【0050】
「剤形」、「製剤」、「組成物」、および「薬学的組成物」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、特定の構成、例えば、錠剤、カプセル、粒子で活性な薬学的成分および不活性な賦形剤の特定の混合物を用い、使用のために上市されており、特定の用量に割り当てられた、形態での薬学的薬物製品を指す。
【0051】
「胃液」という用語は、本明細書で使用される場合、個体の胃に存在する媒体を指す。
【0052】
「溶解媒体」、「胃の状態を模擬する媒体」、および「模擬胃液」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、個体における胃液状態／胃媒体の化学環境をインビトロで模倣するために使用される溶解媒体を指す。特定の実施形態において、「溶解媒体」は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５の緩衝液、ｐＨ６．８の酢酸緩衝液、０．０１ＮのＨＣｌ、０．００１ＮのＨＣｌ、０ｍＭ～約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０．０１ＮのＨＣｌ、または約０ｍＭ～約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０．００１ＮのＨＣｌを含む。
【0053】
「気体発生剤」という用語は、本明細書で使用される場合、系中での気体発生のために酸と相互作用し得る、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および／または重炭酸塩を指す。気体発生剤は、剤形への流体の吸液でＣＯ２を発生する。
【0054】
「酸」および「有機酸」という用語は、互換的に使用される場合、剤形への流体の吸液時に、気体発生剤と反応してＣＯ２を生成する有機酸を指す。
【0055】
「分解性」という用語は、本明細書で使用される場合、関連する期間内に、インビボまたはインビトロ条件下で、化学的および／または物理的に改変され、溶解し、または分解することができることを指す。
【0056】
「長期間」などの用語は、本明細書で使用される場合、約６時間以上、例えば、約８時間～約２４時間にわたって続く期間を指す。長期間は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれより長い時間を含む。特定の実施形態において、長期間は、最大２４時間を含み得る。
【0057】
「膨潤性」および「膨潤する」という用語は、ポリマーに関して本明細書で互換的に使用される場合、流体の吸液および／またはＣＯ２の捕捉によって膨潤するポリマーを指す。
【0058】
「拡大する」および「拡大」という用語は、膜に関して本明細書で互換的に使用される場合、膜上の外向きの圧力（例えば、気体圧、またはコア中のポリマーの膨潤に起因する圧力）に起因する膜の延伸、伸展または拡大を指す。
【0059】
「拡大する」および「拡大」という用語は、胃内滞留性剤形に関して本明細書で互換的に使用される場合、外向きの圧力（例えば、気体圧、またはコア中のポリマーの膨潤に起因する）に起因する剤形の拡大を指す。
【0060】
膜に関して本明細書で使用される「急速に拡大する」という用語は、流体の吸液およびＣＯ２の発生に起因するコアの膨潤よりも速い膜の拡大を指す。
【0061】
本開示の胃内滞留性剤形に関して本明細書で使用される「急速に拡大する」という用語は、その初期体積から、約１２０分以下での剤形の少なくとも５０％の体積増加を指す。
【0062】
「せん断」および「せん断効果」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、特に食事摂取状態において、中央胃体部から幽門に移動する蠕動波を指す。
【0063】
「細孔形成剤」などの用語は、本明細書で使用される場合、機能性コート／膜に細孔もしくはチャネルを形成し（すなわち、チャネリング剤として振る舞う）、それによって膜の透過性を増加させる、水溶性ポリマーおよび／または水溶性低分子を指す。
【0064】
「透過性膜」という用語は、本明細書で使用される場合、溶質の通過および流体／溶媒の通過に対して実質的に透過性であるポリマー膜またはフィルムを指す。透過性膜は、細孔形成剤の有無にかかわらず、透過性ポリマー、例えば、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含む。
【0065】
「半透過性膜」という用語は、本明細書で使用される場合、薬物および他の賦形剤／成分を含む溶質の通過に対して実質的に不透過性であり、流体／溶媒の通過に対して実質的に透過性であるポリマー膜またはフィルムを指す。半透過性膜は、半透過性ポリマー、例えば、酢酸セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテル、ポリアクリル酸およびエステル、ポリメタクリル酸およびエステル、ならびにセルロースエステルおよびポリエチレングリコールを含む。
【0066】
「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、活性な薬剤／Ｔ３の安定性、組成物の放出プロファイル、および／または組成物の胃内滞留属性に寄与する／影響を与える任意の量を指す任意の機能的（例えば、汚染的ではない）量を除外することを指す。
【0067】
「オリフィス」、「送達オリフィス」、および「穴」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、限定されないが、プル層との流体連通を提供するための浸透性胃内滞留性組成物のコーティング中の少なくとも１つの開口部／出口手段を含む。開口部（基本的には送達ポート）は、コーティングの手動、機械、またはレーザによるドリル加工を介して、多くはプル層に面する側面に形成され得る。特定の実施形態において、水溶性細孔形成剤のコーティングへの組み込みによって、送達オリフィスの系中での形成が存在する。細孔形成剤は、水性環境と接触すると、膜から溶解して浸出し、オリフィスを作り出す。
【0068】
「ウィッキング剤」という用語は、本明細書で使用される場合、水を胃内滞留性剤形に引き込む能力を有する材料を指す。ウィッキング剤は、水の物理吸着を受ける能力を有しており、入ってくる水性流体との薬物の接触表面積を増加させるのに役立つ。
【0069】
「物理吸着」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒分子が、ウィッキング剤の表面と、吸着された溶媒分子との間のファンデルワールス相互作用によって、ウィッキング剤の表面に緩く付着する吸収を指す。
【0070】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の浸透性の浮遊する胃内滞留性剤形を摂取する必要があり得るヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。
【0071】
「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、所望の薬理学的効果および生理学的効果を得ることを指す。効果は、ある疾患、症状、もしくは病理学的状態を予防するか、または部分的に予防するという点で予防的であってもよく、および／またはある疾患、状態、症状、もしくは病理学的状態に寄与する有害作用の部分的もしくは完全な緩和もしくは治癒という点で治療的であってもよい。したがって、「治療」（など）は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅しており、限定されないが、（ａ）ある病理学的状態を発症する傾向があり得るが、例えば、そのような状態を有するとはまだ診断されていない（例えば、そのような状態の臨床症状が発症していない）個体において、その状態が起こるのを防止すること、（ｂ）その病理学的状態またはその臨床症状の発症を阻害し、阻止し、または低減すること、および（ｃ）その病理学的状態と関連する症状を軽減することを含む。
【0072】
「上部ＧＩ管」という用語は、本明細書で使用される場合、胃、ならびに小腸の近位部分、例えば、十二指腸および空腸を指す。
【0073】
「下部ＧＩ管」という用語は、本明細書で使用される場合、小腸の遠位部分、例えば回腸、ならびに結腸、盲腸、および直腸を含む大腸のすべてを指す。
【0074】
「浮遊する」などの用語は、本明細書で「胃内滞留性剤形」などと併せて使用される場合、胃液および／または模擬胃液（ＳＧＦ）よりも小さい嵩密度を有する剤形を指す。このような剤形は、目標とする期間にわたって胃の胃液および／またはＳＧＦ中で浮力を維持するという点で、「浮遊して」いる。
【0075】
「浮遊遅延時間」という用語は、本明細書で使用される場合、剤形を媒体に添加したときから、剤形が媒体の表面で浮遊し始める時間までの間の時間（例えば、インビトロ設定で）、または剤形を使用者が摂取したときから、剤形が胃液の表面で浮遊し始める時間までの間の時間（例えば、インビボ設定で）を含む。
【0076】
「溶解遅延時間」という用語は、本明細書で使用される場合、剤形を媒体に添加したときから、活性な薬剤が媒体に溶解し始めるまでの間の時間を指す。
【0077】
「媒体」という用語は、本明細書で使用される場合、インビトロ設定では溶解媒体、インビボ設定では胃液を指す。
【0078】
「粘度勾配」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の多層胃内滞留性剤形の隣接する層間の粘度の差を指す。「減少する粘度勾配」という用語は、本明細書で使用される場合、プッシュ層からプル層への粘度の減少を指し、プッシュ層およびプル層は、互いに隣接している。
【0079】
「延長された放出」、「制御放出」、「持続」、および「改変された放出」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、即時放出剤形として提示される薬物と比較して、投与後に延長された期間にわたって、投与される薬物の目標濃度を維持するように製剤化される改変放出剤形または組成物を指す。そのような組成物は、同じ薬物の即時放出薬学的組成物と比較して、バースト放出を緩和または排除し、Ｃｍａｘを鈍化させる。
【0080】
「最適血漿レベル濃度」という語句は、本明細書で使用される場合、対象が、もはや甲状腺機能低下症または甲状腺機能低下症に関連する症状に悩まされなくなるＴ３の血漿レベル濃度を指す。最適血漿レベル濃度は、対象によって異なり、主に、対象の年齢、身長、体重、代謝、および性別に依存する。しかしながら、一般に、甲状腺機能低下症を試験またはモニタリングする場合、０．５～５．０ｕＩＵ／ｍｌのＴＳＨ範囲は、リオチロニンの最適血漿レベル濃度を示す可能性が高い。
【0081】
２．組成物
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩などの甲状腺ホルモンを含む、持続放出胃内滞留性薬学的組成物を提供する。リオチロニンは、天然のホルモンの合成形態である。リオチロニンの好ましい形態は、リオチロニン塩、例えば、リオチロニンナトリウムである。特に、本開示は、１日１回または２回の投与に好適な、リオチロニンナトリウムの浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物［Ｔ３組成物］を提供する。本組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、改善されたリオチロニンＰＫ属性、例えば、バースト放出の低減、Ｃｍａｘの鈍化、ピーク・トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低減、および治療範囲における持続放出を伴う、持続放出を提供する。本開示の胃内滞留性組成物は、その狭い吸収ウィンドウにおけるリオチロニン放出を延長することによって、リオチロニンの吸収を増強する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、Ｔ３の吸収ウィンドウ内で、治療用血漿濃度を少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２４時間提供し、維持することができる量でＴ３を放出することによって、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、Ｔ３を、長期間にわたって上部ＧＩ管で放出し、その結果、リオチロニンは、下部ＧＩ管への組成物の輸送の前に吸収され得る。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上部ＧＩ管（例えば、胃、十二指腸、および空腸）の任意の部分内でＴ３を放出する。
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩などの甲状腺ホルモンを含む、持続放出胃内滞留性薬学的組成物を提供する。リオチロニンは、天然のホルモンの合成形態である。リオチロニンの好ましい形態は、リオチロニン塩、例えば、リオチロニンナトリウムである。特に、本開示は、１日１回または２回の投与に好適な、リオチロニンナトリウムの浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物［Ｔ３組成物］を提供する。本組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、改善されたリオチロニンＰＫ属性、例えば、バースト放出の低減、Ｃｍａｘの鈍化、ピーク・トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低減、および治療範囲における持続放出を伴う、持続放出を提供する。本開示の胃内滞留性組成物は、その狭い吸収ウィンドウにおけるリオチロニン放出を延長することによって、リオチロニンの吸収を増強する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、Ｔ３の吸収ウィンドウ内で、治療用血漿濃度を少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２４時間提供し、維持することができる量でＴ３を放出することによって、所望の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、Ｔ３を、長期間にわたって上部ＧＩ管で放出し、その結果、リオチロニンは、下部ＧＩ管への組成物の輸送の前に吸収され得る。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上部ＧＩ管（例えば、胃、十二指腸、および空腸）の任意の部分内でＴ３を放出する。
【0082】
本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、剤形中に存在するリオチロニンまたはその塩の総重量に基づいて、少なくとも約６０％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を、延長された期間にわたって放出する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、または約９５％ｗ／ｗのリオチロニン、またはその薬学的に許容される塩を、延長された期間にわたって放出することができる。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、少なくとも約８０％のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、またはその中の任意の中間期間にわたって放出する。
【0083】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化を伴う、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供し、その結果、リオチロニンのＣｍａｘは、上市されている即時放出リオチロニン製品（例えば、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標））のＣｍａｘよりも少なくとも約１０％少ない。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化を伴う、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供し、その結果、リオチロニンのＣｍａｘは、上市されている即時放出リオチロニン製品（例えば、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標））のＣｍａｘよりも少なくとも約２０％少ない、約２５％少ない、約３０％少ない、約３５％少ない、約４０％少ない、約４５％少ない、約５０％少ない、約５５％少ない、約６０％少ない、少なくとも約７０％少ない、またはその中の任意の中間値だけ少ない。
【0084】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化を伴う、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供し、その結果、リオチロニンのＣｍａｘは、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約５ｎｇ／ｍｌ、約０．７～約４ｎｇ／ｍｌ、約０．８～約３ｎｇ／ｍｌ、またはその中の任意の中間値である。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、５ｎｇ／ｍｌ未満、４．９ｎｇ／ｍｌ未満、４．８ｎｇ／ｍｌ未満、４．７ｎｇ／ｍｌ未満、４．６ｎｇ／ｍｌ未満、４．５ｎｇ．ｍｌ未満、４．４ｎｇ／ｍｌ未満、４．３ｎｇ／ｍｌ未満、４．２ｎｇ／ｍｌ未満、４．１ｎｇ／ｍｌ未満、４ｎｇ／ｍｌ未満、３．９ｎｇ／ｍｌ未満、３．８ｎｇ／ｍｌ未満、３．７ｎｇ／ｍｌ未満、３．６ｎｇ／ｍｌ未満、３．５ｎｇ／ｍｌ未満、３．４ｎｇ／ｍｌ未満、３．３ｎｇ／ｍｌ未満、３．２ｎｇ／ｍｌ未満、３．１ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、またはその中の任意の中間値のＣｍａｘを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化を伴う、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、少なくとも約２４時間、またはその中の任意の中間期間にわたってリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減／Ｃｍａｘの鈍化を伴う、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供し、その結果、リオチロニンのＣｍａｘは、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約４ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．９ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．８ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．７ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．６ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．５ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．４ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．３ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．２ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３．１ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約３ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．９ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．８ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．７ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．６ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．５ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．４ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．３ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．２ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２．１ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌ、またはその中の任意の中間値である。
【0085】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、組成物の投与から約４時間以内に、リオチロニンのベースライン濃度（内因性濃度または定常状態トラフ濃度）を４倍より大きく超えないリオチロニンの血漿濃度を提供する。特定の実施形態において、組成物の投与から約１時間以内に、リオチロニンの濃度は、リオチロニンのベースライン濃度を３．５倍より大きく超えず、３．４倍より大きく超えず、３．３倍より大きく超えず、３．２倍より大きく超えず、３．１倍より大きく超えず、３倍より大きく超えず、２．９倍より大きく超えず、２．８倍より大きく超えず、２．７倍より大きく超えず、２．６倍より大きく超えず、２．５倍より大きく超えず、２．４倍より大きく超えず、２．３倍より大きく超えず、２．２倍より大きく超えず、２．１倍より大きく超えず、２倍より大きく超えず、１．９倍より大きく超えず、１．８倍より大きく超えず、１．７倍より大きく超えず、１．６倍より大きく超えず、１．５倍より大きく超えず、１．４倍より大きく超えず、１．３倍より大きく超えず、１．２倍より大きく超えず、１．１倍より大きく超えず、または１倍より大きく超えない程度で、リオチロニンのベースライン濃度を超えない。
【0086】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較すると、投与期間中に、ベースラインのリオチロニンレベルからのリオチロニン血漿濃度の変動の減少を提供する。ほとんどの対象において、リオチロニンの最適血漿中濃度は、８０～２００ｎｇ／ｄＬ（０．８～２．０ｎｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、リオチロニンの最適血漿濃度の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、またはその中の任意の中間値を超える血漿濃度変動を防止するか、または減少させる。特定の実施形態において、最適血漿濃度は、０．１ｎｇ／ｍｌ～約３．０ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．９ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．８ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．７ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．６ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．５ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．４ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．３ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．２ｎｇ／ｍｌ、または約０．２ｎｇ／ｍｌ～約２．０ｎｇ／ｍｌである。
【0087】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、１日１回の投与に好適な現在上市されている製品（例えば、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標））と比較して、治療有効量のリオチロニンを、延長された期間にわたって提供しつつ、リオチロニンのＣｍａｘを遅延させる。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、投与後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、もしくは２２時間、またはさらに長い時間でリオチロニンのＣｍａｘを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、リオチロニンのＴｍａｘを長期化する（Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが達成される時間である）。特定の実施形態において、リオチロニンのＴｍａｘは、投与後の１時間より長い。特定の実施形態において、Ｔｍａｘは、投与後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２時間より長い。特定の実施形態において、リオチロニンのＴｍａｘは、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物の投与から約４～約１８時間後に生じる。特定の実施形態において、リオチロニンのＴｍａｘは、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物の投与後約６時間～約１６時間、約８時間～約１４時間、約１０時間～約１２時間である。
【0088】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、類似のＡＵＣ（すなわち、血漿曲線の下の面積）、より低いＣｍａｘ、および／または遅延したＴｍａｘを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、異なるＡＵＣ、より低いＣｍａｘ、および／または遅延したＴｍａｘを提供する。
【0089】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、投薬頻度を減らし、望ましくない副作用の発生を低減および／または排除する。特定の実施形態において、望ましくない副作用は、限定されないが、心拍数の変動、速いまたは不規則な心拍、動悸、血圧の増加、心臓発作のリスクの増加、胸痛、およびうっ血性心不全を含む有害な心臓効果を含む。特定の実施形態において、望ましくない副作用は、頭痛、皮膚発疹またはじんましん、混乱、気分変動、癇症、筋力低下、精神病、不隠、神経過敏、発汗、暑さに敏感になる、不安、過度の発汗、紅潮、息切れ、骨粗しょう症、および死亡した骨密度（ｄｅｃｅａｓｅｄ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）を含み得る。
【0090】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、投与時に、現在上市されている即時放出リオチロニン製品（例えば、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標））と比較して、望ましくない副作用を少なくとも約５％低減させる。特定の実施形態において、望ましくない副作用は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、またはその中の任意の中間値だけ低減する。
【0091】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約６時間～約２４時間の期間にわたって、治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約６時間～約２４時間、約８時間～約２０時間、または約１０～約１６時間の期間にわたって治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間の期間、またはその中の任意の中間期間にわたって治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、または少なくとも２４時間の期間にわたって、治療有効量のリオチロニンを提供する。
【0092】
特定の実施形態において、リオチロニンの放出は、ゼロ次速度または一次速度に従う場合がある。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．０００１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、組成物の総重量に基づいて、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０２％ｗ／ｗ、約０．０３％ｗ／ｗ、約０．０４％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約０．００１μｇ～約２００μｇ、約０．０１μｇ～約１００μｇ、または約０．１μｇ～約５０μｇなどの任意の治療有効量のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、１μｇ～約１００μｇ、例えば、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１１μｇ、約１２μｇ、約１３μｇ、約１４μｇ、約１５μｇ、約１６μｇ、約１７μｇ、約１８μｇ、約１９μｇ、約２０μｇ、約２１μｇ、約２２μｇ、約２３μｇ、約２４μｇ、約２５μｇ、約２６μｇ、約２７μｇ、約２８μｇ、約２９μｇ、約３０μｇ、約３１μｇ、約３２μｇ、約３３μｇ、約３４μｇ、約３５μｇ、約３６μｇ、約３７μｇ、約３８μｇ、約３９μｇ、約４０μｇ、約４１μｇ、約４２μｇ、約４３μｇ、約４４μｇ、約４５μｇ、約４６、約４７μｇ、約４８μｇ、約４９μｇ、約５０μｇ、約５１μｇ、約５２μｇ、約５３μｇ、約５４μｇ、約５５μｇ、約５６μｇ、約５７μｇ、約５８μｇ、約５９μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１０５μｇ、約１１０μｇ、またはその中の任意の中間値のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
【0093】
特定の実施形態において、胃内滞留性リオチロニン組成物は、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで、約３時間以下、例えば、１８０分、１７０分、１６０分、１５０分、１４０分、１３０分、１２０分、１１５分、１１０分、１０５分、１００分、９５分、９０分、８５分、８０分、７５分、７０分、６５分、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、またはその中の任意の中間期間内に、胃液と接触すると膨脹する経口の浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物を含む。特定の実施形態において、胃内滞留性リオチロニン組成物は、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで、胃液と接触する時間から測定して、約３時間以下、例えば、１８０分、１７０分、１６０分、１５０分、１４０分、１３０分、１２０分、１１５分、１１０分、１０５分、１００分、９５分、９０分、８５分、８０分、７５分、７０分、６５分、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、またはその中の任意の中間期間内に、模擬胃液と接触すると膨脹する経口の浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物を含む。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、胃液と接触したとき、胃液と接触する時間から測定して、約３時間以下、例えば、１８０分、１７０分、１６０分、１５０分、１４０分、１３０分、１２０分、１１５分、１１０分、１０５分、１００分、９５分、９０分、８５分、８０分、７５分、７０分、６５分、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、またはその中の任意の中間期間内に浮遊する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、模擬胃液（液）と接触したとき、模擬胃液と接触する時間から測定して、約２時間以下、例えば、１１５分、１１０分、１０５分、１００分、９５分、９０分、８５分、８０分、７５分、７０分、６５分、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、またはその中の任意の中間期間内に浮遊する。特定の実施形態において、模擬胃液は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、ｐＨ６．８の酢酸緩衝液、０．０１ＮのＨＣｌ、０．００１ＮのＨＣｌ、０ｍＭ～約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０．０１ＮのＨＣｌ、または約０ｍＭ～約１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０．００１ＮのＨＣｌを含み得る。
【0094】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで約１８０分以下で拡大し、約１８０分以下の浮遊遅延時間を提供し、少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２０時間の浮遊持続時間を提供し、少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２０時間のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の延長された放出を提供する。特定の実施形態において、本開示の浸透性の浮遊する胃内滞留性リオチロニン組成物は、胃液または模擬胃媒体と接触すると、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで、胃液または模擬胃液と接触する時間から測定して、約１時間以下で拡大し、長期間、例えば、約６時間～約２０時間にわたって、リオチロニンの延長された放出を提供するように、拡大された状態を維持する。本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、長期間、例えば、約６時間～約２４時間にわたって剤形を胃の中に保持し、胃／上部ＧＩ管におけるリオチロニンの放出を延長することによって、リオチロニンのバイオアベイラビリティを改善する。このような長期間の胃内滞留は、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物によって提供される延長された放出を伴い、薬物のバイオアベイラビリティを改善し、薬物の無駄を低減し、薬物の可溶性を改善する。本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、ｉ）プル層およびプッシュ層を含む多層錠剤コアと、ｉｉ）コアの周囲に透過性弾性膜と、を含み、膜は、可塑剤と、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーと、を含む。本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物は、延長された期間にわたって剤形を胃の中に保持するために、剤形のサイズおよび浮力に依存する。本開示の組成物は、少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２４時間にわたって胃内滞留を提供し、同じ期間にわたって治療用血漿濃度のリオチロニンを提供する、プッシュプル浸透性剤形を含む。
【0095】
特定の実施形態において、本開示のプッシュプル浸透性の浮遊する胃内滞留性リオチロニン組成物は、膨潤を続け、最終的に胃からの排出のために崩壊するが、（ｉ）多層錠剤コアであって、ａ）リオチロニン、気体発生剤、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含む、プル層、ならびにｂ）約９００，０００Ｄａより大きな平均分子量を有する少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマー、および少なくとも１つのオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層錠剤コアと、（ｉｉ）プル層と流体連通したオリフィス／穴を含有し、多層錠剤コアの少なくとも一部分を覆い、可塑剤と、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーと、を含む、透過性弾性膜と、を含む。特定の実施形態において、多層錠剤コアは、二重層錠剤コアである。
【0096】
特定の実施形態において、本開示の浸透性の浮遊する胃内滞留性リオチロニン組成物は、プッシュ層に約９００，０００Ｄａより大きな平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む膨潤性水溶性親水性ポリマー（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）６０（ＭＷは約２Ｍ）が存在することに起因して、ＧＩ管におけるリオチロニンの持続放出を提供する。かかるポリエチレンオキシドポリマーは、水の吸液によって膨潤し、（１）剤形のサイズを増加させて胃内滞留を促進し、（２）薬物分散体／溶液を含むプル層に対してプッシュ層から一定の圧力を提供することによって、薬物の放出を浸透圧的に制御し、（３）膨潤した状態で、膜を支持し、錠剤の完全性を維持し、（４）発生した気体（例えば、ＣＯ２）を捕捉して浮力を提供する。
【0097】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、安定であり、プル層に少なくとも１つの膨潤性水溶性ポリマーが存在することに起因して、ＧＩ管においてリオチロニンの所望の持続送達を提供する。特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンの分解を最小限に抑える少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態において、プル層の中の膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。特定の実施形態において、プル層の中に存在するヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースである。特定の実施形態において、プル層の中に存在するヒプロメロースは、低粘度および高粘度のヒプロメロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および任意選択的に少量のＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ）の混合物である。特定の実施形態において、錠剤コアは、膨潤して、膜を支持し、剤形の完全性を維持する。特定の実施形態において、錠剤コアは、膨潤し、ＣＯ２を捕捉し、剤形に浮力を提供する。特定の実施形態において、錠剤コアの膨潤は、プル層およびプッシュ層の膨潤に起因する。
【0098】
特定の実施形態において、リオチロニンナトリウム胃内滞留性錠剤は、多層コアであって、ｉ）リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第１のオスモゲン、および少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーを含有するプル層、ならびにｉｉ）少なくとも９００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第２のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含有し、多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜／機能性コートと、を含み得る。
【0099】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３００ｍｇのスクロース、約０．７ｍｇのＢＨＴ、または約０．１ｍｇのビタミンＥをさらに含む。特定の実施形態において、プル層は、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、約２３２ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ ＬＶ、約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇ、約６ｍｇ、または約８．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約１３２ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、または約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋを含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、２５ｍｇまたは約１５ｍｇの塩化ナトリウム、約１．８または約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約１．２ｍｇまたは約２ｍｇの赤色顔料ブレンドをさらに含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーおよび約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤を含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約９３ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーおよび約１３．８ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤を含む。
【0100】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約１５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約１２５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約８１．５ｍｇのマンニトール、約２００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ８０ Ｋ、約５ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ ３０３をさらに含む。
【0101】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約１５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約１２５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約８１．５ｍｇのマンニトール、約２００ｍｇのナトリウムＣＭＣ（ＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｌ２Ｐ）、および５ｍｇのＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ４Ｆ Ｍをさらに含む。
【0102】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約１５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約１２５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約８１．５ｍｇのマンニトール、約２０５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶをさらに含む。
【0103】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約１５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約１２５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約７９．５ｍｇのマンニトール、約２５０ｍｇのＰＥＯ－１ＮＦ、および約７ｍｇのＰＥＯ－１８ＮＦをさらに含む。
【0104】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約１５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約１１６．５ｍｇのマンニトール、約３００ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、オスモゲンとして２５ｍｇの塩化ナトリウム、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２ｍｇの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８．２ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマー、約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤、および約２９．６ｍｇのタルクを含む。
【0105】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約９５ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約１１６．５ｍｇのマンニトール、約２３１．５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、オスモゲンとして２５ｍｇの塩化ナトリウム、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２ｍｇの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８．２ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマー、約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤、および約２９．６ｍｇのタルクを含む
【0106】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約２００ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約１１６．５ｍｇのマンニトール、約２３１．５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、オスモゲンとして２５ｍｇの塩化ナトリウム、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２ｍｇの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８．２ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマー、約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤、および約２９．６ｍｇのタルクを含む。
【0107】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約２００ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約４０ｍｇのＰＯＬＯＸＡＭＥＲ １８８、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約２３１．５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、２５ｍｇの塩化ナトリウム、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２ｍｇの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８．２ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマー、約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤、および約２９．６ｍｇのタルクを含む。
【0108】
特定の実施形態において、プル層は、約０．０５２ｍｇ（５２ｍｃｇ）のリオチロニンナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、約２００ｍｇのスクロース、約０．１ｍｇのビタミンＥ、約８５ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約５０ｍｇの重炭酸ナトリウム、約７５ｍｇの炭酸カルシウム、１２５ｍｇのコハク酸、約３．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約２３１．５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、および約５ｍｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをさらに含む。特定の実施形態において、プッシュ層は、約２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、オスモゲンとして２５ｍｇの塩化ナトリウム、約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２ｍｇの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約１４８．２ｍｇのＥＵＤＦＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマー、約２２．２ｍｇのクエン酸トリエチル可塑剤、および約２９．６ｍｇのタルクを含む。
【0109】
例示の目的のために、限定されないが、図１は、プッシュ層およびプル層を含む二重層錠剤コア、錠剤コアの周囲にあるシールコート－１、シールコート－１の周囲にある透過性弾性膜、透過性膜の周囲にあるシールコート－２／オーバーコート、シールコート－２の周囲にある化粧コート、シールコート－１、膜、およびシールコート－２を貫通するオリフィスを示し、オリフィスがプル層と流体連通している、特定の実施形態による胃内滞留性剤形の概略図を提供する。
【0110】
多層錠剤コア
特定の実施形態において、多層錠剤コアは、プッシュ層と、プル層と、を含む。特定の実施形態において、プル層およびプッシュ層は、水平方向に圧縮され、二重層錠剤コアとなる。特定の実施形態において、多層錠剤コアは、２つのプル層の間にプッシュ層を含む。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約１：１～約６：１である。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、またはその中の任意の中間比率である。
特定の実施形態において、多層錠剤コアは、プッシュ層と、プル層と、を含む。特定の実施形態において、プル層およびプッシュ層は、水平方向に圧縮され、二重層錠剤コアとなる。特定の実施形態において、多層錠剤コアは、２つのプル層の間にプッシュ層を含む。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約１：１～約６：１である。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、またはその中の任意の中間比率である。
【0111】
プル層
特定の実施形態において、プル層は、甲状腺ホルモン薬物（例えば、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩）と、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーと、少なくとも１つの酸と、気体発生剤と、を含む。特定の実施形態において、プル層は、少なくとも１つのオスモゲンをさらに含む。特定の実施形態において、プル層は、水溶性親水性ポリマーの濡れを増加させるための少なくとも１つのウィッキング剤を含む。特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の分解を低減するための少なくとも１つの安定化剤を含む。特定の実施形態において、プル層における賦形剤の選択は、賦形剤が、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を不安定化または分解することなく、適切な錠剤化特性を提供するようなものである。
特定の実施形態において、プル層は、甲状腺ホルモン薬物（例えば、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩）と、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーと、少なくとも１つの酸と、気体発生剤と、を含む。特定の実施形態において、プル層は、少なくとも１つのオスモゲンをさらに含む。特定の実施形態において、プル層は、水溶性親水性ポリマーの濡れを増加させるための少なくとも１つのウィッキング剤を含む。特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の分解を低減するための少なくとも１つの安定化剤を含む。特定の実施形態において、プル層における賦形剤の選択は、賦形剤が、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を不安定化または分解することなく、適切な錠剤化特性を提供するようなものである。
【0112】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、剤形の総重量に基づいて、約０．０００１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、剤形の総重量に基づいて、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗのリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、約０．００１μｇ～約２００μｇ、約０．０１μｇ～約１００μｇ、または約０．１μｇ～約７５μｇ、約５μｇ、約７．５μｇ、約１０μｇ、約１２．５μｇ、約１５μｇ、約１７．５μｇ、約２０μｇ、約２２．５μｇ、約２５μｇ、約２７．５μｇ、約３０μｇ、約３２．５μｇ、約３５μｇ、約３７．４μｇ、約４０μｇ、約４２．５μｇ、約４５μｇ、約４７．５μｇ、約５０μｇ、約５２．５μｇ、約５５μｇ、約５７．５μｇ、約６０μｇ、約６２．５μｇ、約６５μｇ、約６７．５μｇ、約７０μｇ、約７２．５μｇ、約７５μｇ、またはその中の中間値の量で、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
【0113】
特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を不安定化または分解することなく、適切な錠剤化特性を提供する水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、またはこれらの任意の混合物を含む群から選択される。
【0114】
特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、２５℃の２％水溶液において、約２５ｃｐ～約５，０００ｃｐの粘度を有するカルボキシメチルセルロースナトリウムである。特定の実施形態において、プル層は、約２５ｃｐ～約５０ｃｐ、約５０ｃｐ～約１００ｃｐ、約５０ｃｐ～約２００ｃｐ、約２００ｃｐ～約８００ｃｐ、約４００ｃｐ～約６００ｃｐ、約４００ｃｐ～約８００ｃｐ、約８００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、約１，０００ｃｐ～約２，８００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約２，５００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約３，０００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、約２，５００ｃｐ～約４，５００ｃｐ、１，５００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも１つのカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。特定の実施形態において、プル層は、２５℃の２％水溶液において、約２５ｃｐ～約５０ｃｐ、約５０ｃｐ～約１００ｃｐ、約５０ｃｐ～約２００ｃｐ、約２００ｃｐ～約８００ｃｐ、約４００ｃｐ～約６００ｃｐ、約４００ｃｐ～約８００ｃｐ、約８００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、約１，０００ｃｐ～約２，８００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約２，５００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約３，０００ｃｐ、約１，５００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、約２，５００ｃｐ～約４，５００ｃｐ、１，５００ｃｐ～約３，１００ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を各々有する２つ以上のカルボキシメチルセルロースナトリウムポリマーの混合物を含む。
【0115】
特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、２５℃の２％水溶液において、５，０００ｃｐ未満の粘度を有する少なくとも１つの低粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、２５℃の２％水溶液において、約２．３ｃｐ～約３．３ｃｐ、約２．４ｃｐ～約３．６ｃｐ、約４．０ｃｐ～約６．０ｃｐ、約４．８ｃｐ～約７．２ｃｐ、約１２ｃｐ～約１８ｃｐ、約８０ｃｐ～約１２０ｃｐ、約２，６６３ｃｐ～約４，９７０ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも１つの低粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、２５℃の２％水溶液において、５，０００ｃｐを超える粘度を有する高粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、２５℃の２％水溶液において、約９，５２５ｃｐ～約１７，７８０ｃｐ、約１３，２７５ｃｐ～約２４，７８０ｃｐ、約７５，０００ｃｐ～約１４０，０００ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する高粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性親水性ポリマーは、高粘度ヒプロメロースおよび低粘度ヒプロメロースの混合物を含む。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、６０：４０～９９：１である。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、約９９：１、またはその中の任意の中間比率である。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの１％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0116】
特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーの粘度は、投与期間の終了時に、所望の持続放出プロファイルおよび完全な薬物回収を提供するように調整される。
【0117】
特定の実施形態において、プル層の中の水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性ポリマーは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0118】
特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンの分解を防止するための安定化剤をさらに含む。リオチロニンは、酸化および／または脱ヨウ素化、ならびに脱ヨウ素化が優勢な他の賦形剤との活性な相互作用を通じて分解する。分解経路は酸化であるため、プル層に抗酸化剤を添加することで、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の安定化をさらに助ける。特定の実施形態において、安定化剤は、限定されないが、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤である。特定の実施形態において、安定化剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．００１％ｗｔ／ｗｔ～約２０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、安定化剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．００１％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ、約０．００４％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ、約０．００６％ｗ／ｗ、約０．００７％ｗ／ｗ、約０．００８％ｗ／ｗ、約０．００９％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０２％ｗ／ｗ、約０．０３％ｗ／ｗ、約０．０４％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ、約０．０６％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ、約０．１０％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0119】
特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する中間体薬物顆粒を含む。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、顆粒外賦形剤体とともに圧縮され、プル層ブレンドを提供する。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、乾式顆粒化または湿式顆粒化を介して作製される。特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンおよび様々な賦形剤の乾燥ミックス／乾燥ミックスブレンドを含む。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの安定化剤と、を含む。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒における安定化剤の存在は、任意選択である。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、スクロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム二水和物、硫酸二カルシウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの充填剤を含む。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、中間体薬物顆粒の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ～約９９．９９％ｗ／ｗの量の少なくとも１つの充填剤を含む。特定の実施形態において、充填剤は、中間体薬物顆粒の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、約９９％ｗ／ｗ、約９９．９９％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、またはこれらの任意の混合物を含む群から選択される。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、中間体薬物顆粒の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、約９９％ｗ／ｗ、約９９．９％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、およびこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。特定の実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、流動促進剤は、中間体薬物顆粒の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【0120】
特定の実施形態において、顆粒外構成要素は、気体発生剤、少なくとも１つの有機酸、少なくとも１つのオスモゲン、および少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態において、顆粒外部分は、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。特定の実施形態において、顆粒外部分は、少なくとも１つの流動促進剤をさらに含む。特定の実施形態において、気体発生剤は、中間体薬物顆粒および／または顆粒外部分の中に存在する。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、中間体薬物顆粒および／または顆粒外部分の中に存在する。
【0121】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、気体発生剤からのＣＯ２の発生を加速し、および／または薬物を安定化するための少なくとも１つの酸を含む。特定の実施形態において、酸は、中間体薬物顆粒および／または顆粒外部分の中に存在する。特定の実施形態において、酸は、顆粒外部分にのみ存在する。特定の実施形態において、酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、ステアリン酸、安息香酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸である。特定の実施形態において、酸は、コハク酸である。特定の実施形態において、酸は、プル層の約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、気体発生剤からのＣＯ２の発生速度は、酸の粒径に依存し、例えば、粒径の低下は、ＣＯ２の発生を加速する。
【0122】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、剤形の急速な拡大および浮遊のための気体（例えば、ＣＯ２）を発生させる気体発生剤を含む。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ土類金属の重炭酸塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される。気体発生剤は、剤形への流体の吸液とともに、系中でのＣＯ２気体発生のために酸と相互作用する。特定の実施形態において、プル層の中の少なくとも１つの有機酸の存在によって、流体のｐＨにかかわらず、剤形における流体の吸液により、ＣＯ２を発生させる。特定の実施形態において、プル層の中の少なくとも１つの酸の存在によって、剤形への流体の吸液による気体の急速な発生を可能にする。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩である。特定の実施形態において、気体発生剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸マグネシウムである。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリまたはアルカリ土類金属の重炭酸塩である。特定の実施形態において、気体発生剤は、重炭酸ナトリウムである。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリ土類金属の炭酸塩とアルカリ金属の重炭酸塩との混合物である。特定の実施形態において、気体発生剤は、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物である。特定の実施形態において、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物は、ＣＯ２の所望の持続放出を提供する。特定の実施形態において、気体発生剤は、プル層の総重量に基づいて、少なくとも約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、気体発生剤（例えば、炭酸塩、重炭酸塩、またはこれらの混合物）は、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0123】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、気体発生剤（例えば、重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物）と、酸（例えば、有機酸）と、を含む。
【0124】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、プル層への流体（例えば、溶解媒体または胃液）の吸液を促進するために、少なくとも１つのオスモゲンを含む。特定の実施形態において、プル層への流体の吸液は、系中でのＣＯ２の発生のために、プル層に両方とも存在する少なくとも１つの酸と気体発生剤の反応を促進する。特定の実施形態において、プル層におけるオスモゲンの量は、本開示の胃内滞留性組成物の浮遊時間および浮遊遅延時間を決定付ける。特定の実施形態において、本開示の組成物は、プル層の中のオスモゲンの量の増加に伴い、浮遊時間の増加および浮遊遅延時間の減少を示す。特定の実施形態において、オスモゲンは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースおよびスクロースの組み合わせ、ラクトースおよびデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、二塩基性リン酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、オスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、オスモゲンは、プル層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0125】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油脂および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。特定の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、潤滑剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、潤滑剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、０．５重量％、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0126】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、およびこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの流動促進剤を含む。特定の実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、流動促進剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、流動促進剤は、プル層の約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0127】
特定の実施形態において、プル層の中の顆粒外構成要素は、マンニトールをさらに含む。特定の実施形態において、マンニトールは、オスモゲン、充填剤および／または圧縮助剤として使用される。特定の実施形態において、マンニトールは、二次浸透性剤として使用される。
【0128】
プッシュ層
特定の実施形態において、プッシュ層は、膨潤性水溶性親水性ポリマーと、オスモゲンと、潤滑剤と、着色顔料と、を含む。特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーは、約６００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１０００，０００Ｄａ、約２０００，０００Ｄａ、約３０００，０００Ｄａ、約４０００，０００Ｄａ、約５０００，０００Ｄａ、約６０００，０００Ｄａ、約７０００，０００Ｄａ、またはこれらの任意の中間値である。特定の実施形態において、プッシュ層に存在するポリエチレンオキシドポリマーの量は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の実質的に完全な回収を提供するのに十分な量であり、プッシュ層のみに含まれる残りの剤形は、ＧＩ管および患者からの組成物の完全な排出のために崩壊／収縮する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約９１％ｗ／ｗ、約９２％ｗ／ｗ、約９３％ｗ／ｗ、約９４％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、約９９％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、量５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
特定の実施形態において、プッシュ層は、膨潤性水溶性親水性ポリマーと、オスモゲンと、潤滑剤と、着色顔料と、を含む。特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーは、約６００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１０００，０００Ｄａ、約２０００，０００Ｄａ、約３０００，０００Ｄａ、約４０００，０００Ｄａ、約５０００，０００Ｄａ、約６０００，０００Ｄａ、約７０００，０００Ｄａ、またはこれらの任意の中間値である。特定の実施形態において、プッシュ層に存在するポリエチレンオキシドポリマーの量は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の実質的に完全な回収を提供するのに十分な量であり、プッシュ層のみに含まれる残りの剤形は、ＧＩ管および患者からの組成物の完全な排出のために崩壊／収縮する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））は、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ～約９９％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８１％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約８６％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ、約８８％ｗ／ｗ、約８９％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約９１％ｗ／ｗ、約９２％ｗ／ｗ、約９３％ｗ／ｗ、約９４％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約９６％ｗ／ｗ、約９７％ｗ／ｗ、約９８％ｗ／ｗ、約９９％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、量５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0129】
特定の実施形態において、プッシュ層の中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の量および平均分子量は、薬物放出プロファイルに影響を及ぼす。特定の実施形態において、プッシュ層の中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の平均分子量は、特定の期間における実質的に完全な薬物回収のためのプッシュ層の所望の拡大体積を提供するように選択される。特定の実施形態において、プッシュ層中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の平均分子量は、特定の期間における実質的に完全な薬物回復のための所望の拡大速度および拡大体積を提供するように選択される。特定の実施形態において、実質的に完全な薬物回収は、組成物中に存在するリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の総量に基づいて、約７５重量％～約９５重量％のリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の放出を含む。
【0130】
特定の実施形態において、プッシュ層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油脂および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される潤滑剤を含む。特定の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、潤滑剤は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、潤滑剤は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、０．５重量％、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0131】
特定の実施形態において、プッシュ層は、組成物への液体の浸透流のための濃度差を提供するために少なくとも１つのオスモゲンを含む。特定の実施形態において、プッシュ層における膨潤性水溶性親水性ポリマーの膨潤の程度は、プッシュ層への水の吸液速度に依存する。特定の実施形態において、プッシュ層への水の吸液の速度および程度は、プッシュ層に存在するオスモゲンの種類および量に依存する。特定の実施形態において、プッシュ層への水の吸液の速度および程度は、剤形のコーティング重量増加および／または膜の透過性にさらに依存する。プッシュ層の中の水溶性ポリマーが水を吸収すると、体積が拡大し、薬物を含有するプル層が、膜の中のオリフィスを通して錠剤コアから押し出される。
【0132】
特定の実施形態において、オスモゲンは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースおよびスクロースの組み合わせ、ラクトースおよびデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、二塩基性リン酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、オスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、オスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、オスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0133】
特定の実施形態において、プッシュ層は、多層錠剤コアにおいてプッシュ層を識別するための少なくとも１つの着色剤を含む。特定の実施形態において、プッシュ層の中の着色剤は、コーティングされた多層錠剤の薬物層側（プル層側）に送達オリフィスをドリル加工しつつ、プッシュ層側を識別するのに有用である。特定の実施形態において、着色剤は、限定されないが、水溶性色素、アルミニウムレーキ、酸化鉄、天然色素、酸化チタンなどを含む。好適なアルミニウムレーキ着色剤としては、限定されないが、Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｌａｋｅ ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１、Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｌａｋｅ ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃３０、Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｌａｋｅ ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０、Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｌａｋｅ ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃６、Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｌａｋｅ ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０、またはこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、顔料は、酸化鉄顔料、例えば、酸化物顔料ブラックまたは赤色ブレンドである。特定の実施形態において、顔料は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在する。
【0134】
膜／機能性コート
本開示の組成物は、多層錠剤コアの周囲に、水不溶性の透過性弾性膜である膜を含む。膜は、組成物への胃液の流れを可能にし、これにより、ＣＯ２の急速な発生のために、錠剤コアに存在する酸と気体発生剤との反応を開始し、膜の可撓性は、発生したＣＯ２とともに、組成物の急速な拡大および浮遊を可能にする。特定の実施形態において、膜は、少なくとも１つの可塑剤と、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（アンモニウムポリメタクリレートコポリマー）のうちの少なくとも１つのコポリマーと、を含む。コポリマーは、膜に所望の透過性および可撓性を提供し、可塑剤は、膜に弾性および引張／機械強度を提供する。可塑剤およびコポリマーは、膜に所望の弾性および透過性を提供し、膜が拡大する際に破裂せず、浸透性胃内滞留性薬物送達系が、食事摂取条件または絶食条件の間の胃のｐＨおよびせん断の変化に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特徴を提供することを確実にする。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも１つの可塑剤の存在に関連する。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも１つの可塑剤、ならびにガラス転移温度（Ｔｇ）が約５０℃～約６５℃のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーの存在に関連する。特定の実施形態において、コポリマーの可撓性は、約５０℃～約６５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）に関連する。特定の実施形態において、錠剤コアにおいて活性な薬剤の溶解が進行すると、可塑剤が膜から浸出する。特定の実施形態において、可塑剤レベルを枯渇させるにもかかわらず、膜は、約５０℃～約６５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーの存在に起因して、薬物の少なくとも約８０％が放出された後、幽門括約筋を通して剤形を絞り出すのに十分な弾性を保持する。本開示に好適な親水性可塑剤として、非限定的に、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、およびソルビトールソルビタン溶液が挙げられる。本開示に好適な疎水性可塑剤として、非限定的に、アセチルトリブチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ゲルシア３９／０１、およびゲルシア４３／０１が挙げられる。特定の実施形態において、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および／またはクエン酸トリエチルを含む。本開示の好ましい実施形態において、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
本開示の組成物は、多層錠剤コアの周囲に、水不溶性の透過性弾性膜である膜を含む。膜は、組成物への胃液の流れを可能にし、これにより、ＣＯ２の急速な発生のために、錠剤コアに存在する酸と気体発生剤との反応を開始し、膜の可撓性は、発生したＣＯ２とともに、組成物の急速な拡大および浮遊を可能にする。特定の実施形態において、膜は、少なくとも１つの可塑剤と、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（アンモニウムポリメタクリレートコポリマー）のうちの少なくとも１つのコポリマーと、を含む。コポリマーは、膜に所望の透過性および可撓性を提供し、可塑剤は、膜に弾性および引張／機械強度を提供する。可塑剤およびコポリマーは、膜に所望の弾性および透過性を提供し、膜が拡大する際に破裂せず、浸透性胃内滞留性薬物送達系が、食事摂取条件または絶食条件の間の胃のｐＨおよびせん断の変化に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特徴を提供することを確実にする。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも１つの可塑剤の存在に関連する。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも１つの可塑剤、ならびにガラス転移温度（Ｔｇ）が約５０℃～約６５℃のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーの存在に関連する。特定の実施形態において、コポリマーの可撓性は、約５０℃～約６５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）に関連する。特定の実施形態において、錠剤コアにおいて活性な薬剤の溶解が進行すると、可塑剤が膜から浸出する。特定の実施形態において、可塑剤レベルを枯渇させるにもかかわらず、膜は、約５０℃～約６５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも１つのコポリマーの存在に起因して、薬物の少なくとも約８０％が放出された後、幽門括約筋を通して剤形を絞り出すのに十分な弾性を保持する。本開示に好適な親水性可塑剤として、非限定的に、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、およびソルビトールソルビタン溶液が挙げられる。本開示に好適な疎水性可塑剤として、非限定的に、アセチルトリブチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ゲルシア３９／０１、およびゲルシア４３／０１が挙げられる。特定の実施形態において、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および／またはクエン酸トリエチルを含む。本開示の好ましい実施形態において、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【0135】
本開示の特定の実施形態において、透過性弾性膜は、透過性を向上させるために１：２：０．２の比率でアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する少なくとも１つのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬポリマー）を含み、その弾性、透過性、および引張強度を改変するために、細孔形成剤として作用する少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーおよび／または水溶性非イオン性ポリマーを含む。特定の実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２のコポリマー分散体）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １２．５（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２のコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １００（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２のコポリマーを含む顆粒）、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ（粉末形態でのアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２のコポリマー）を含む。
【0136】
本開示の特定の実施形態において、透過性弾性膜は、透過性を向上させるために少なくとも１つのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳポリマーを含み、その弾性、透過性、および引張強度を改変するために、細孔形成剤として作用する少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーおよび／または水溶性非イオン性ポリマーを含む。特定の実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．１のコポリマー分散体）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １２．５（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．１のコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １００（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．１のコポリマーを含む顆粒）、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ（粉末形態でのアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．１のコポリマー）を含む。
【0137】
特定の実施形態において、透過性弾性膜は、胃の蠕動および機械的収縮（剪断）に耐えるための薬物放出および引張強度の所望の特性を提供する。（１）錠剤コアの中の水溶性親水性ポリマー、ならびに（２）（ａ）浸透性を改善するためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬポリマーのうちの少なくとも１つ、および（ｂ）機械的強度（引張強度）を改善するための、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ（まとめて「中性ポリメタクリレートコポリマー」）、およびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーの均一な分散体のコーティングによって、錠剤コアの上に形成される固有の透過性弾性膜の組み合わせが、拡大された状態で錠剤コアの完全性を維持しつつ、所望の延長された薬物放出を提供し、したがって、胃内滞留時間を延長し、薬物の実質的または完全な放出まで、通常は長期間の後まで、胃から剤形が排出されるのを防ぐ。特定の実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーのうちの少なくとも１つは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄのうちの少なくとも１つとの比率が０：１００～１００：０で存在する。特定の実施形態において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーのうちの少なくとも１つ、およびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄのうちの少なくとも１つは、約０．５：９９．５～約９９．５：０．５の比率で存在し、限定されないが、１：９９、２：９８、３：９７、４：９６、５：９５、６：９４、７：９３、８：９２、９：９１、１０：９０、１１：８９、１２：８８、１３：８７、１４：８６、１５：８５、１６：８４、１７：８３、１８：８２、１９：８１、２０：８０、２１：７９、２２：７８、２３：７７、２４：７６、２５：７５、２６：７４、２７：７３、２８：７２、２９：７１、３０：７０、３１：６９、３２：６８、３３：６７、３４：６６、３５：６５、３６：６４、３７：６３、３８：６２、３９：６１、４０：６０、４１：５９、４２：５８、４３：５７、４４：５６、４５：５５、４６：５４、４７：５３、４８：５２、４９：５１、５０：５０、５１：４９、５２：４８、５３：４７、５４：４６、５５：４５、５６：４４、５７：４３、５８：４２、５９：４１、６０：４０、６１：３９、６２：３８、６３：３７、６４：３６、６５：３５、６６：３４、６７：３３、６８：３２、６９：３１、７０：３０、７１：２９、７２：２８、７３：２７、７４：２６、７５：２５、７６：２４、７７：２３、７８：２２、７９：２１、８０：２０、８１：１９、８２：１８、８３：１７、８４：１６、８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、またはこれらの任意の中間値を含む、限定されないがこれらを含む比率で存在する。
【0138】
特定の実施形態において、透過性弾性膜の水不溶性構成要素の例としては、限定されないが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ならびに酢酸コハク酸ヒプロメロースのコポリマーが挙げられる。
【0139】
特定の実施形態において、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬポリマー、可塑剤、および粘着防止剤を含む。
【0140】
特定の実施形態において、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥコポリマーを含む。特定の実施形態において、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーおよびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲを含む。特定の実施形態において、膜は、少なくとも１つの細孔形成剤をさらに含む。特定の実施形態において、細孔形成剤および可塑剤は、膜透過性、膜弾性、および引張強度を改変する。特定の実施形態において、膜は、いかなる細孔形成剤も含まない。
【0141】
特定の実施形態において、コーティングに使用される溶媒は、アセトン、水、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの任意の混合物を含む。特定の実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水の混合物、エタノールおよびイソプロピルアルコールの混合物、イソプロピルアルコールおよび水の混合物、または水、エタノール、およびイソプロピルアルコールの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水の混合物、またはアセトンおよびエタノールの混合物である。
【0142】
特定の実施形態において、コーティング組成物は、透過性を改善するために少なくとも１つのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーを含み、機械的強度（引張強度）を改善するために少なくとも１つの可塑剤を含む。特定の実施形態において、膜の透過性、弾性、および引張強度は、本開示の浸透性胃内滞留性薬物送達系の浮遊時間および浮遊遅延時間を決定付ける。特定の実施形態において、膜透過性、弾性、および引張強度は、膜の中に存在するポリマーの透過性および弾性によって決定される。特定の実施形態において、本開示の組成物は、膜透過性の増加に伴い、浮遊時間の増加および浮遊遅延時間の減少を示す。特定の実施形態において、ポリメタクリレートコポリマーの塩化アンモニウム塩の透過性は、他のアニオンとの塩化物アニオンの交換において増強される。特定の実施形態において、塩化物アニオンは、硝酸イオン、硫酸イオン、コハク酸イオン、または酢酸イオンと交換される。特定の実施形態において、塩化物アニオンと、より大きな水和アニオン半径のアニオンとの交換によって、膜透過性が改善する。
【0143】
特定の実施形態において、透過性弾性膜の透過性は、約１８０分以下の浮遊遅延時間、および少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２４時間の浮遊時間を提供するように調整される。特定の実施形態において、本開示の浸透性の浮遊する胃内滞留性剤形は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳを含有する膜を含み、約１２０分以下の浮遊遅延時間、および少なくとも約６時間の浮遊時間を示す。特定の実施形態において、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーは、総コーティング重量増加に基づいて、約５０％ｗ／ｗ～約９９．５％ｗ／ｗの量で存在し、膜の急速な拡大のための所望の引張強度および弾性を提供する。
【0144】
特定の実施形態において、可塑剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、およびその中の任意の中間範囲の量で存在し、膜の急速な拡大のための所望の引張強度および弾性を提供する。特定の実施形態において、可塑剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約７％ｗ／ｗ、少なくとも約８％ｗ／ｗ、少なくとも約９％ｗ／ｗ、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１１％ｗ／ｗ、少なくとも約１２％ｗ／ｗ、少なくとも約１３％ｗ／ｗ、少なくとも約１４％ｗ／ｗ、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、少なくとも約１６％ｗ／ｗ、少なくとも約１７％ｗ／ｗ、少なくとも約１８％ｗ／ｗ、少なくとも約１９％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２１％ｗ／ｗ、少なくとも約２２％ｗ／ｗ、少なくとも約２３％ｗ／ｗ、少なくとも約２４％ｗ／ｗ、および少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約２６％ｗ／ｗ、少なくとも約２７％ｗ／ｗ、少なくとも約２８％ｗ／ｗ、少なくとも約２９％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３１％ｗ／ｗ、少なくとも約３２％ｗ／ｗ、少なくとも約３３％ｗ／ｗ、少なくとも約３４％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約３７％ｗ／ｗ、少なくとも約３８％ｗ／ｗ、少なくとも約３９％ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0145】
特定の実施形態において、膜は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムを含む群から選択される粘着防止剤をさらに含む。特定の実施形態において、粘着防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、粘着防止剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、粘着防止剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0146】
特定の実施形態において、膜は、プル層と流体連通する少なくとも１つの送達オリフィスを含む。特定の実施形態において、膜は、プル層と流体連通する２個、３個、４個、または５個の送達オリフィスを含む。特定の実施形態において、薬物は、プッシュ層およびプル層に存在する水溶性親水性ポリマーの平均分子量に基づいて、所望の放出速度で分散体としてオリフィスを通して放出される。特定の実施形態において、膜の中のオリフィスの存在は、膜の破れを防止し、剤形をそのまま維持する。特定の実施形態において、オリフィスは、剤形の膨潤中に蓄積された過剰な亜圧力を放出し、膜をＧＩ管の流体力学的条件下でそのまま維持することを可能にする。
【0147】
３．治療する方法
特定の実施形態において、本開示は、甲状腺機能低下症を治療するための方法であって、その方法が、それを必要とする患者に、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、一次性（甲状腺）、二次性（下垂体）、および三次性（視床下部）先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法として本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。特定の実施形態において、本開示は、十分に分化した甲状腺がんの管理における手術および放射線療法の補助として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。別の実施形態において、本開示は、軽度の甲状腺機能低下症または甲状腺の自律性の疑いを鑑別するための抑制試験における診断薬として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。
特定の実施形態において、本開示は、甲状腺機能低下症を治療するための方法であって、その方法が、それを必要とする患者に、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、一次性（甲状腺）、二次性（下垂体）、および三次性（視床下部）先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法として本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。特定の実施形態において、本開示は、十分に分化した甲状腺がんの管理における手術および放射線療法の補助として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。別の実施形態において、本開示は、軽度の甲状腺機能低下症または甲状腺の自律性の疑いを鑑別するための抑制試験における診断薬として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。
【0148】
特定の実施形態において、甲状腺機能低下症を治療するためのリオチロニン用量は、患者の年齢、体重、心血管状態、併存する医学的状態（妊娠を含む）、併用薬、併用投与食品、および治療される状態の特定の性質を含む、様々な要因に依存する。投薬は、これらの要因を考慮するために個別化され、患者の臨床応答および検査パラメータの定期的な評価に基づいて用量調整が行われる。特定の実施形態において、推奨される開始用量は、２５μｇ、経口、１日１回である。特定の実施形態において、投薬量は、必要に応じて、１週間ごとまたは２週間ごとに、１日２５μｇまで増加する。特定の実施形態において、通常の維持用量は、２５μｇ～７５μｇ、例えば、５０μｇを１日１回である。特定の実施形態において、基礎となる心臓疾患を有する高齢患者について、開始用量は、５μｇを１日に１回、推奨される間隔で５μｇの増分まで増加させてもよい。特定の実施形態において、血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルは、二次性または三次性の甲状腺機能低下症を有する患者における用量妥当性の信頼できる尺度ではない。特定の実施形態において、血清Ｔ３レベルは、二次性または三次性の甲状腺機能低下症を有する患者における療法の妥当性をモニタリングするために使用される。
【0149】
本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、治療用血漿中濃度のリオチロニンを提供し、これを維持し、上市されている即時放出リオチロニン製品よりも優れている。本開示のリオチロニン組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、リオチロニン薬物動態（ＰＫ）属性の増強、例えば、初期バースト放出の低減、ピーク・トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低減、および治療範囲（約０．８ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌ）におけるリオチロニン濃度を提供する持続放出を伴う、持続放出を提供する。本開示の胃内滞留性組成物は、リオチロニンの初期バースト放出を緩和または排除しつつ、その狭い吸収ウィンドウにおけるリオチロニン放出を延長し、延長された期間にわたって治療用血漿濃度のリオチロニンを維持する。
【0150】
特定の実施形態において、本開示は、一次性、二次性、および三次性先天性または後天性甲状腺機能低下症を有する患者におけるコンプライアンスを改善するための方法を提供する。本方法は、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を、それを必要とする患者に１日１回経口投与を提供することを含む。本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、初期バースト放出を低減し、心拍数の増加、神経過敏、不安、および癇症などの副作用、ならびに骨密度の減少などの長期的な副作用を最小限に抑える。
【0151】
特定の実施形態において、本開示は、薬物をその狭い吸収ウィンドウ（例えば、上部ＧＩ管）に放出することによって、患者におけるリオチロニンのバイオアベイラビリティを改善するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性の浮遊する胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。
【0152】
４．作製する方法
特定の実施形態において、本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する浸透性胃内滞留性組成物を作製するための方法であって、その方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、を含み、オリフィスが、プル層と流体連通している、方法を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する浸透性胃内滞留性組成物を作製するための方法であって、その方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、を含み、オリフィスが、プル層と流体連通している、方法を提供する。
【0153】
特定の実施形態において、本開示は、浸透性胃内滞留性組成物 リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を作製するための方法であって、その方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、二重層錠剤コアにすることと、二重層錠剤コアを、シールコートを含むコーティング系、および透過性弾性膜／機能性コートでコーティングすることと、を含む、方法を提供する。特定の実施形態において、コーティング系は、化粧コート／オーバーコート、および／またはクリアコートをさらに含む。特定の実施形態において、二重層錠剤コアは、シールコート－１、機能性コート／膜、およびシールコート－２の順序で、様々なコーティングでコーティングされる。特定の実施形態において、二重層錠剤コアは、シールコート－１、機能性コート／膜、シールコート－２、化粧コート、およびクリアコートの順序で、様々なコーティングでコーティングされる。特定の実施形態において、二重層錠剤コアは、シールコート－１、機能性コート／膜、化粧コート、およびクリアコートの順序で、様々なコーティングでコーティングされる。
【0154】
特定の実施形態において、プル層ブレンドは、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩と、水溶性親水性ポリマーと、酸と、気体発生剤と、を含む。特定の実施形態において、プル層ブレンドは、安定化剤および／またはオスモゲンをさらに含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、５０００ｃｐ以下の粘度を有する少なくとも１つの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ヒプロメロース）を含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、約２．３ｃｐ～約３．３ｃｐ、約２．４ｃｐ～約３．６ｃｐ、約４．０ｃｐ～約６．０ｃｐ、約４．８ｃｐ～約７．２ｃｐ、約１２ｃｐ～約１８ｃｐ、約８０ｃｐ～約１２０ｃｐ、約２，６６３ｃｐ～約４，９７０ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも１つの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ヒプロメロース）である。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、約約９，５２５ｃｐ～約１７，７８０ｃｐ、約１３，２７５ｃｐ～約２４，７８０ｃｐ、約７５，０００ｃｐ～約１４０，０００ｃｐ、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも１つの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ヒプロメロース）である。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性親水性ポリマーは、低粘度ヒプロメロースおよび高粘度ヒプロメロースの混合物を含む。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、６０：４０～９９：１である。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、約９９：１、またはその中の任意の中間比率である。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの１％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【0155】
特定の実施形態において、プッシュ層は、少なくとも１つの膨潤性水溶性親水性ポリマーと、オスモゲンと、顔料と、潤滑剤と、を含む。特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマーは、少なくとも約９００，０００Ｄａの平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマーは、約９００，０００Ｄａ、約１０００，０００Ｄａ、約２０００，０００Ｄａ、約３０００，０００ｄａ、約４０００，０００Ｄａ、約５０００，０００Ｄａ、約６０００，０００Ｄａ、約７０００，０００Ｄａ、またはその中の任意の中間値の平均分子量を有する。
【0156】
特定の実施形態において、シールコートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩのｃｌｅａｒを含み、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コポリマーを含み、化粧コートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩのＰｉｎｋ／Ｇｒｅｅｎ／Ｂｌｕｅを含み、最終クリアコートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺのｃｌｅａｒを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマーを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳコポリマーを含む。特定の実施形態において、化粧コートおよび最終クリアコートは、任意選択である。
【0157】
特定の実施形態において、コーティング系は、少なくとも１つのオリフィスを含み得る。特定の実施形態において、オリフィスは、手動でドリル加工されるか、またはレーザでドリル加工される。特定の実施形態において、化粧コートおよびクリアコートは、いかなるオリフィスも含まない。特定の実施形態において、コーティング系内の少なくとも１つのオリフィスは、プル層と流体連通している。
【0158】
特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する中間体薬物顆粒と、プル層ブレンドへと圧縮される顆粒外賦形剤と、を含む。特定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、乾式顆粒化または湿式顆粒化を介して作製される。特定の実施形態において、顆粒外構成要素は、少なくとも１つの気体発生剤と、少なくとも１つの酸と、を含む。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および／または重炭酸塩を含む群から選択される。特定の実施形態において、気体発生剤は、中間体薬物顆粒および／または顆粒外部分の中に存在する。特定の実施形態において、少なくとも１つの酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、ステアリン酸、安息香酸、酒石酸、ホウ酸、およびこれらの混合物を含む群から選択される有機酸である。特定の実施形態において、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および／または潤滑剤をさらに含むことができる。
【0159】
５．剤形の特徴
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩（リオチロニン／リオチロニンの薬学的に許容される塩）を含む、浸透性胃内滞留性組成物（本開示の組成物／リオチロニン組成物／組成物）を提供する。特定の実施形態において、本組成物は、薬物の初期濃度とは無関係に、治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、リオチロニンの放出は、ＧＩ管内の様々な生理学的因子とは無関係である。本組成物は、ＧＩ管内の生理学的状態とは無関係に、急速に拡大し、胃のｐＨにかかわらず、膨潤した状態で組成物の完全性を維持することによって、延長された期間、例えば、少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２０時間にわたって胃の中に保持され得る。本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、安定した血漿濃度および最小限の薬物動態変動性を有する、リオチロニンの延長された放出を提供する。
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩（リオチロニン／リオチロニンの薬学的に許容される塩）を含む、浸透性胃内滞留性組成物（本開示の組成物／リオチロニン組成物／組成物）を提供する。特定の実施形態において、本組成物は、薬物の初期濃度とは無関係に、治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、リオチロニンの放出は、ＧＩ管内の様々な生理学的因子とは無関係である。本組成物は、ＧＩ管内の生理学的状態とは無関係に、急速に拡大し、胃のｐＨにかかわらず、膨潤した状態で組成物の完全性を維持することによって、延長された期間、例えば、少なくとも約６時間、例えば、約６時間～約２０時間にわたって胃の中に保持され得る。本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、安定した血漿濃度および最小限の薬物動態変動性を有する、リオチロニンの延長された放出を提供する。
【0160】
特定の実施形態において、本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、胃液または模擬胃液中で、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで膨潤し、流体力学的状態およびｐＨ変化にかかわらず、膜は、長期間にわたって膨潤した状態で組成物の完全性を維持する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、約６時間～約２０時間、リオチロニンの持続放出を提供する。特定の実施形態において、本開示の組成物は、約６時間～約２４時間、治療用血漿濃度（例えば、約０．５ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌ）のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、約６時間～約２４時間、膨潤した状態を維持する。さらに、活性な薬学的薬剤（例えば、Ｔ３）を含有するプル層がオリフィスから放出され、プッシュ層が膨潤し続けるため、剤形は、十分に排出され（例えば、Ｔ３の少なくとも約８０％が放出され）、最終的には系からの完全な排出のために崩壊する。特定の実施形態において、剤形は、Ｔ３の少なくとも約７０％～約１００％、例えば、少なくとも約８０％が放出された後に、十分に排出された状態になる。特定の実施形態において、本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、時間の関数としてコアの膨潤および膜の弾性を調節し、胃からの胃内滞留性組成物の排出を可能にする。
【0161】
特定の実施形態において、プル層およびプッシュ層の各々は、制御された薬物放出を提供するための少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含有する。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、またはこれらの任意の混合物を含む群から選択される。特定の実施形態において、プッシュ層の中の水溶性親水性ポリマーは、約９００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである。
【0162】
特定の実施形態において、組成物からのリオチロニンの放出（例えば、放出量および放出速度）は、プル層の中の水溶性親水性ポリマーの粘度に依存する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量が増加すると、水の吸液によるポリエチレンオキシドポリマーの膨潤体積が増加する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量が増加すると、プル層からの薬物（例えば、Ｔ３）の放出速度が増加する。特定の実施形態において、プル層は、少なくとも２つの異なるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの混合物を含む。特定の実施形態において、錠剤コアのプル層およびプッシュ層の中の水溶性親水性ポリマー、ならびにプル層と流体連通したオリフィスを含有する、錠剤コアの上の透過性弾性膜は、延長された期間にわたって、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩の放出を制御する。
【0163】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、組成物への胃液の浸透流を促進するための濃度勾配を提供するための少なくとも１つのオスモゲンを含有する。特定の実施形態において、オスモゲンは、プッシュ層の中に存在する。特定の実施形態において、オスモゲンは、プル層およびプッシュ層の中に存在する。
【0164】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｂｏｔｔｌｅ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび５０ｍＭ ＮａＣｌを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１８０分未満、約１７０分未満、約１６０分未満、約１５５分未満、約１５０分未満、約１４５分未満、約１４０分未満、約１３５分未満、約１３０分未満、約１２０分未満、約１１５分未満、約１１０分未満、約１００分未満、約９５分未満、約９０分未満、約８５分未満、約８０分未満、約７５分未満、約７０分未満、約６５分未満、約６０分未満、約５５分未満、約５０分未満、約４５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、またはその中の任意の中間期間の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ ＮａＣｌを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１２０分未満の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび１００ｍＭ ＮａＣｌを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１２０分未満の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１２０分未満の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび１８０ｍＭ ＮａＣｌを含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１２０分未満の浮遊遅延時間を示す。
【0165】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液を含む２００ｍｌの溶解媒体中、約１２０分未満、約１１５分未満、約１１０分未満、約１００分未満、約９５分未満、約９０分未満、約８５分未満、約８０分未満、約７５分未満、約７０分未満、約６５分未満、約６０分未満、約５５分未満、約５０分未満、約４５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、またはその中の任意の中間期間の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、ＧＩ液において約３０分～約１８０分の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態において、浮遊遅延時間は、溶解媒体のｐＨとは独立している。
【0166】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、胃液と接触したとき、または胃の状態を模擬する媒体と接触したとき、ヒトの幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで、１８０分未満で拡大し、１８０分未満の浮遊遅延時間を示す。
【0167】
特定の実施形態において、錠剤の形状およびサイズは、胃液との接触でその初期体積からの錠剤体積の少なくとも１００％の増加により、幽門括約筋を通るその通過を防ぐ。
【0168】
特定の実施形態において、本開示の剤形は、容易に飲み込むために楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状に水平方向に圧縮される多層錠剤を含む。特定の実施形態において、錠剤は、楕円形、改変楕円形、カプセル形、または任意の他の成形ツールを使用して圧縮される。特定の実施形態において、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約１２ｍｍ～約２２ｍｍの長さを有する長軸と、約８ｍｍ～約１１ｍｍの長さを有する短軸と、を含む。特定の実施形態において、多層錠剤は、約１２ｍｍ、約１３ｍｍ、約１４ｍｍ、約１５ｍｍ、約１６ｍｍ、約１７ｍｍ、約１８ｍｍ、約１９ｍｍ、約２０ｍｍ、約２１ｍｍ、約２２ｍｍ、またはその中の任意の中間長の長軸を有する。特定の実施形態において、多層錠剤は、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１１ｍｍ、１２ｍｍ、またはその中の任意の中間長の短軸を有する。特定の実施形態において、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約２０±２ｍｍの長さを有する長軸と、約１０±２ｍｍの長さを有する短軸とを含む。
【0169】
特定の実施形態において、初期の錠剤サイズ（例えば、１９ｍｍ×１０ｍｍ）は、嚥下可能性のために合理的に小さく、嚥下されると、錠剤は、浮力を増加させるためにコア内で二酸化炭素（ＣＯ２）を急速に発生させるために設計される。模擬胃媒体と接触してから９０分以内に、錠剤は、浮遊を開始し、それぞれ約２６ｍｍおよび約１８ｍｍの長さを有する長軸および短軸を有する楕円形状に変換され、１２時間より長く維持される。剤形が一定のサイズに達すると、プッシュプル系が活性化され、薬物は、約１６～２４時間にわたって制御された速度で放出される。
【0170】
本開示の胃内滞留性組成物は、胃の蠕動および機械的収縮（せん断、またはせん断効果）に耐えるそれらの能力に起因して、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の吸収およびバイオアベイラビリティを顕著に改善し、その結果、本組成物は、その吸収部位の近傍で、ＧＩ管の非吸収領域への早期の移行を起こさず、持続的な方法で薬物を放出する。最大８～１０時間にわたって胃内滞留を維持するために高カロリーおよび高脂質の食事を必要とする当該技術分野の他の製剤とは異なり、本開示の胃内滞留性組成物は、低カロリーまたは中程度のカロリーの食事条件下、ＧＩ管の非吸収領域への早期の移行を起こさず、少なくとも約１６時間、ＮＡＷ（例えば、リオチロニン）による薬学的に活性な薬剤の胃内滞留を提供する。特定の実施形態において、膜の中のオリフィスの存在は、延長された期間にわたって、膜の破れを防止し、剤形をそのまま維持する。オリフィスは、剤形の膨潤（例えば、プッシュ層の膨潤）中に蓄積した過剰な圧力を放出し、薬物の少なくとも約８０％が放出されるまで、膜をそのまま維持することを可能にする。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、最大約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間、またはその中の任意の中間期間にわたって胃内滞留を提供する。
【0171】
特定の実施形態において、膜透過性は、組成物の浮遊遅延時間および浮遊時間に影響を及ぼす。特定の実施形態において、剤形への胃液の浸透、および気体発生剤からのＣＯ２の発生は、膜透過性の増加とともに増加する。特定の実施形態において、浮遊遅延時間は、膜透過性の増加とともに減少する。特定の実施形態において、浮遊時間は、膜透過性の増加とともに増加する。特定の実施形態において、膜は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマー）を含む。
【0172】
特定の実施形態において、本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ装置を使用して測定すると、１５Ｎ以上の破壊強度を示す。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、１５Ｎ以上、２０Ｎ以上、２５Ｎ以上、３０Ｎ以上、３５Ｎ以上、４０Ｎ以上、４Ｎ以上、５０Ｎ以上、５５Ｎ以上、６０Ｎ以上、または６５Ｎ以上の破壊強度を示す。
【0173】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、１日１回または２回の投与に好適である。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、約６時間～約２０時間、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
【0174】
特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性剤形は、幽門括約筋を通過するのを防ぐサイズまで、剤形を約１８０分以内（またはそれ以下）、例えば、約１２０分以内で拡大する、高い引張強度および弾性を有する急速に拡大された膜と、流体の吸液および吸収の際に薬物の制御された持続放出を提供する、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む多層錠剤コアと、を含む。
【0175】
上述のように、特定の実施形態において、多層錠剤コアは、酸性環境（例えば、胃液）中でＣＯ２を発生させる気体発生剤、例えば、炭酸塩および重炭酸塩を含む。特定の実施形態において、多層錠剤コアは、例えば、胃のｐＨとは無関係に、水性環境において炭酸塩／重炭酸塩と反応し、ＣＯ２気体を発生させる有機酸をさらに含む。特定の実施形態において、膜は、５０℃～６５℃のガラス転移温度を有するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの可撓性コポリマーと、少なくとも１つの可塑剤との存在に起因して、高度に弾性／可撓性である。発生したＣＯ２気体から膜に対して外向きの圧力がかかると、膜が急速に拡大する。特定の実施形態において、本開示の剤形は、回転びん法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で測定すると、約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中、約１２０分以下で少なくとも約１００％の体積増加を示す。特定の実施形態において、錠剤コアは、膨潤したコア中のプル層が、拡大された膜においてオリフィスに面し、オリフィスを通して薬物の放出を提供するように膨潤する。特定の実施形態において、膜の拡大は、剤形の初期の急速な拡大に関与し、膜内の膨潤性多層錠剤コアは、拡大された膜を支持する。
【0176】
特定の実施形態において、多層錠剤コアは、拡大された透過性弾性膜を支持することができるサイズまで膨潤する。特定の実施形態において、オリフィスを含有する透過性弾性膜は、多層錠剤コアを長期間にわたって膨潤した状態でそのまま維持し、投薬量は、長期間、例えば、約６時間～約２０時間にわたって薬物の持続放出を提供する。特定の実施形態において、ＣＯ２の発生速度および膜の拡大速度は、プル層における膜透過性の増加および／またはオスモゲンの量の増加によって増強される。特定の実施形態において、膜の拡大は、錠剤コアの膨潤よりも速い。
【0177】
本開示の胃内滞留性組成物は、そのバイオアベイラビリティを失うことなく、持続放出プロファイルで、狭い吸収ウィンドウ内で、簡便にリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を放出することができる。
【実施例】
【0178】
実施例１：二重層持続放出リオチロニンナトリウム錠（５０ｍｃｇのリオチロニン当量）の調製
本実施例は、表１に示すような２つの錠剤の調製の概要を提供する。錠剤１および２は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをプル層に含有し、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋをプッシュ層に含有していた。錠剤コアを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを含む透過性機能性コートでコーティングした。
本実施例は、表１に示すような２つの錠剤の調製の概要を提供する。錠剤１および２は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲをプル層に含有し、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋをプッシュ層に含有していた。錠剤コアを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを含む透過性機能性コートでコーティングした。
【表1】
【0179】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウム二水和物、スクロース（全スクロースの一部分）、ビタミンＥ／ＢＨＴを、錠剤１～３に従って、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。同様に、錠剤４に従って、リオチロニンナトリウム、ヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ）、コロイド状二酸化ケイ素、およびＢＨＴを、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。錠剤１～４に従って、リオチロニン顆粒を粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、スクロース（錠剤１～３については残りの部分）、ヒプロメロース（錠剤１～３についてはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ混合物、錠剤４についてはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ）、コハク酸、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、プル層ブレンドを得た。
Ａ．プル層ブレンド：
リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウム二水和物、スクロース（全スクロースの一部分）、ビタミンＥ／ＢＨＴを、錠剤１～３に従って、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。同様に、錠剤４に従って、リオチロニンナトリウム、ヒプロメロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ）、コロイド状二酸化ケイ素、およびＢＨＴを、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。錠剤１～４に従って、リオチロニン顆粒を粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、スクロース（錠剤１～３については残りの部分）、ヒプロメロース（錠剤１～３についてはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ混合物、錠剤４についてはＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ）、コハク酸、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、プル層ブレンドを得た。
【0180】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ（錠剤１、３、および４）、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（錠剤２）、塩化ナトリウム、赤色顔料ブレンド（ＰＢ－１５９５）、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、均一なプッシュ層ブレンドにした。
ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ（錠剤１、３、および４）、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（錠剤２）、塩化ナトリウム、赤色顔料ブレンド（ＰＢ－１５９５）、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、均一なプッシュ層ブレンドにした。
【0181】
Ｃ．二重層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドと、ステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して水平方向に押圧し、二重層錠剤コアとした。
ステップＡからのプル層ブレンドと、ステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して水平方向に押圧し、二重層錠剤コアとした。
【0182】
Ｄ．シールコート－１、機能性コート、シールコート－２
ステップＣからの二重層錠剤コアを、穿孔パンコーターを使用して、シールコート－１、シールコート－１の上に機能性コート、機能性コートの上にシールコート－２で、コーティングした。シールコート－１およびシールコート－２は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ ｃｌｅａｒを含有しており、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含有していた。
ステップＣからの二重層錠剤コアを、穿孔パンコーターを使用して、シールコート－１、シールコート－１の上に機能性コート、機能性コートの上にシールコート－２で、コーティングした。シールコート－１およびシールコート－２は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ ｃｌｅａｒを含有しており、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含有していた。
【0183】
実施例２：リオチロニンナトリウムの安定性に対するポリエチレンオキシドポリマーの効果
本実施例は、表２に従って、ポリマーとブレンドしたリオチロニンナトリウム顆粒を含有する単層錠剤の保存安定性を比較する（例えば、錠剤５は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ８０およびＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ ３０３を含有しており、錠剤６は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有しており、錠剤７は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶを含有しており、錠剤８は、ＰＥＯ １ＮＦおよびＰＥＯ １８ＮＦを含有しており、錠剤９は、ヒプロメロースを含有していた）。
本実施例は、表２に従って、ポリマーとブレンドしたリオチロニンナトリウム顆粒を含有する単層錠剤の保存安定性を比較する（例えば、錠剤５は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ８０およびＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ ３０３を含有しており、錠剤６は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有しており、錠剤７は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶを含有しており、錠剤８は、ＰＥＯ １ＮＦおよびＰＥＯ １８ＮＦを含有しており、錠剤９は、ヒプロメロースを含有していた）。
【表2】
【表3】
【0184】
プル層のみを有するコア錠剤（錠剤５～９）を調製し、異なるＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードおよび代替の親水性ポリマーにおけるリオチロニンの安定性を評価した。プル層のみを有する錠剤を、実施例１のプル層を作製する手順に従って作製した。リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウム二水和物、ビタミンＥ（錠剤５～８）、およびスクロースを、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。リオチロニン顆粒を粉砕し、表２に従って、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、スクロース、コハク酸、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および追加のポリマーとブレンドし（例えば、錠剤５は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ８０およびＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ ３０３を含有しており、錠剤６は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有しており、錠剤７は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶを含有しており、錠剤８は、ＰＥＯ １ＮＦおよびＰＥＯ １８ＮＦを含有しており、錠剤９は、ヒプロメロースを含有していた）、プル層ブレンドを得た。
【0185】
錠剤５～８を、４５℃／７５％ＲＨでの１週間の安定性について配置した。錠剤の安定性を、保存期間の終了時に％アッセイとして評価した。錠剤９を、４５℃／７５％ＲＨでの１か月の安定性、および３０℃／６５％ＲＨでの２か月の安定性について配置した。錠剤の安定性を、保存期間の終了時に％アッセイとして評価した。
【0186】
表３からわかるように、リオチロニン錠剤の安定性は、ポリエチレンオキシドポリマーをヒプロメロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムで置き換えることによって有意に改善された。リオチロニンナトリウムおよびポリエチレンオキシドポリマーを含有する単層錠剤（錠剤５）は、４０℃／７５％相対湿度（促進保存条件）で１週間保存した後でさえ、％アッセイの低下を示した。ヒプロメロースを含有する錠剤９は、４５℃／７５％ＲＨでの１か月の安定性、および３０℃／６５％ＲＨでの２か月の安定性について、実質的な改善を示した。
【0187】
実施例３：浮遊遅延時間に対するスクロースの効果
錠剤が胃媒体中で浮遊するのに必要な時間は、浮遊へと急速に進むことによって胃から剤形が偶発的に排出される機会を低減するため、胃内滞留の重要な尺度である。本実施例は、１５ｍｇ、９５ｍｇ、および２００ｍｇのスクロースをそれぞれ含有する二重層リオチロニン錠１０、１１、および１２の浮遊遅延時間を比較する。実施例１の手順に従って、錠剤を作製した。錠剤１０～１２は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶおよびＫ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲを含有していた。
錠剤が胃媒体中で浮遊するのに必要な時間は、浮遊へと急速に進むことによって胃から剤形が偶発的に排出される機会を低減するため、胃内滞留の重要な尺度である。本実施例は、１５ｍｇ、９５ｍｇ、および２００ｍｇのスクロースをそれぞれ含有する二重層リオチロニン錠１０、１１、および１２の浮遊遅延時間を比較する。実施例１の手順に従って、錠剤を作製した。錠剤１０～１２は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶおよびＫ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲを含有していた。
【表4】
【表5】
【0188】
最終コーティングされた錠剤（錠剤１０～１２）を、約２００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌを含有する別個のガラス瓶に個別に入れた。この瓶を、約３７℃に維持された水浴内に配置された装置の回転アームに固定した。瓶を約５ｒｐｍの速度で回転させた。錠剤は、媒体の表面上に浮遊し始めるまで注意深く観察された。経過時間を記録し、浮遊遅延時間として報告した。表５は、錠剤１０～１２の浮遊遅延時間を列挙している。
【0189】
プル層中のスクロース量は、浮遊遅延時間に直接影響を及ぼすことが観察された（スクロース量の多い錠剤ほど、速く浮遊した）。
【0190】
実施例４：リオチロニンナトリウムの安定性に対する界面活性剤の効果
本実施例は、少なくとも１つの界面活性剤の存在下でのリオチロニンの保存安定性を比較する。錠剤１３は、界面活性剤、例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ １８８の存在下でリオチロニンナトリウムを含有しており、錠剤１４は、いかなる界面活性剤も含有しなかった。実施例１の手順に従って、錠剤を作製した。
本実施例は、少なくとも１つの界面活性剤の存在下でのリオチロニンの保存安定性を比較する。錠剤１３は、界面活性剤、例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ １８８の存在下でリオチロニンナトリウムを含有しており、錠剤１４は、いかなる界面活性剤も含有しなかった。実施例１の手順に従って、錠剤を作製した。
【表6】
【表7】
【0191】
錠剤１３および１４を、５℃および２５℃／６０％ＲＨでの１か月間の安定性について配置した。錠剤の安定性を、保存期間の終了時に％アッセイとして評価した。界面活性剤を含有する錠剤（錠剤１３）は、２５℃／６０％ＲＨで１か月間保存した後の％アッセイの低減を示すことが観察された。
【0192】
実施例５：錠剤３の溶解プロファイル
図３は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを３７℃で使用して、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％メタノールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中、ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％グリセロールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３の溶解プロファイルを比較する。錠剤３は、プル層ブレンドにＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ混合物を含有していた。錠剤３は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％グリセロールを含有する溶解媒体に剤形を投与した時点から２０時間後に、実質的に完全な薬物回収を伴う持続放出を提供することが観察された。
図３は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを３７℃で使用して、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％メタノールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中、ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％グリセロールを含有する５００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３の溶解プロファイルを比較する。錠剤３は、プル層ブレンドにＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ３ ＬＶ混合物を含有していた。錠剤３は、０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％グリセロールを含有する溶解媒体に剤形を投与した時点から２０時間後に、実質的に完全な薬物回収を伴う持続放出を提供することが観察された。
【0193】
実施例６：錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルの比較
図２は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩを使用して、１００ＲＰＭおよび３７℃で実施され、０．１Ｎ ＨＣｌおよびグリセロールの５００ｍｌ混合物中で２４時間にわたって、錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、プッシュ層中に２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋおよび２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、錠剤２は、プッシュ層中に１３２ｍｇの（ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔおよび１５ｍｇの塩化ナトリウムを含有していた。プッシュ層に、より多い量のＰＯＬＹＯＸ（商標）を含有する錠剤からは、リオチロニンの溶解が速いことが観察された。
図２は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩを使用して、１００ＲＰＭおよび３７℃で実施され、０．１Ｎ ＨＣｌおよびグリセロールの５００ｍｌ混合物中で２４時間にわたって、錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、プッシュ層中に２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋおよび２５ｍｇの塩化ナトリウムを含有し、錠剤２は、プッシュ層中に１３２ｍｇの（ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔおよび１５ｍｇの塩化ナトリウムを含有していた。プッシュ層に、より多い量のＰＯＬＹＯＸ（商標）を含有する錠剤からは、リオチロニンの溶解が速いことが観察された。
【0194】
実施例７：錠剤３および４の浮遊時の体積増加
錠剤３および４を、体積拡大について試験した。体積拡大試験は、Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｂｏｔｔｌｅ法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの溶解媒体中で行った。図４／表８は、浮遊および追加の時間点での０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３および錠剤４の体積増加を比較する。
錠剤３および４を、体積拡大について試験した。体積拡大試験は、Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｂｏｔｔｌｅ法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの溶解媒体中で行った。図４／表８は、浮遊および追加の時間点での０．００１Ｎ ＨＣｌおよび８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの溶解媒体中の錠剤３および錠剤４の体積増加を比較する。
【0195】
図４／表８は、錠剤３が、浮遊時間（約９０分）において１５０％の体積増加、約２時間で約１５０％の体積増加、錠剤を溶解媒体に投与してから約４時間後～約８時間後で２００％の体積増加を有していたことを示す。同様に、錠剤４は、浮遊時間（約６０分）において１００％の体積増加、約２時間で約１００％の体積増加、錠剤を溶解媒体に投与してから約６時間後～約８時間後で１５０％の体積増加を有していた。表７は、さらに、錠剤３の平均浮遊遅延時間が約９０分であり、錠剤４の平均浮遊遅延時間が約６０分であったことを示す。
【表8】
【0196】
実施例８：錠剤３および４のテクスチャ分析／圧縮性
錠剤３および４を、テクスチャ分析／圧縮性について試験した。体積拡大試験は、Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｂｏｔｔｌｅ法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの０．００１Ｎ ＨＣｌ中で行い、同時に、錠剤を、ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ装置を使用して様々な時点でそのテクスチャについて試験した。図５／表９は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間（約９０分）、２時間、４時間、６時間、および８時間における錠剤３および錠剤４の破断点における圧縮力を示す。図６／表１０は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間（約６０分）、２時間、４時間、６時間、および８時間における錠剤３および４の７５％歪み点における圧縮力を示す。図５および６は、錠剤３が、溶解媒体への投与時点から４時間までの最大力に耐えることができ、錠剤４が、溶解媒体への投与時点から２時間までの最大力に耐えることができることを示す。
錠剤３および４を、テクスチャ分析／圧縮性について試験した。体積拡大試験は、Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｂｏｔｔｌｅ法を使用して、５ｒｐｍおよび３７℃で、８０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２００ｍｌの０．００１Ｎ ＨＣｌ中で行い、同時に、錠剤を、ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ装置を使用して様々な時点でそのテクスチャについて試験した。図５／表９は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間（約９０分）、２時間、４時間、６時間、および８時間における錠剤３および錠剤４の破断点における圧縮力を示す。図６／表１０は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間（約６０分）、２時間、４時間、６時間、および８時間における錠剤３および４の７５％歪み点における圧縮力を示す。図５および６は、錠剤３が、溶解媒体への投与時点から４時間までの最大力に耐えることができ、錠剤４が、溶解媒体への投与時点から２時間までの最大力に耐えることができることを示す。
【表9】
【表10】
【0197】
実施例９：プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量が錠剤１５および１６の溶解プロファイルに及ぼす影響
【表11】
【0198】
錠剤１５は、プル層に２００ｍｇのスクロースを含有し、プッシュ層に２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋを含有していた。錠剤１６は、プル層に２００ｍｇのスクロースを含有し、プッシュ層に１３２ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔを含有していた。実施例１に記載の手順に従って、錠剤１５および１６を作製した。図７は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｉを３７℃で使用して測定された、０．１Ｎ ＨＣＬおよび５％グリセロールを含有する５００ｍｌ溶解媒体中の錠剤１５および錠剤１６の溶解プロファイルを比較する。プッシュ層に２２０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋを含有する錠剤１５は、プッシュ層に１３２ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔを含有する錠剤１６と比較して、より高い溶解およびより良い薬物回収を提供することが観察された。
【0199】
実施例１０：錠剤１および２からのリオチロニンの経口バイオアベイラビリティ
リオチロニンナトリウム錠５０ｍｃｇ（用量：２×５０ｍｃｇ）の無作為化された、非盲検、バランス、３治療、３期間、３シーケンス、単回用量、スリーウェイクロスオーバーの生物学的同等性試験を、健康な志願者において、食事摂取条件下で行い、上市されたＩＲ製品であるＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標）（２×５０ｍｃ ｇｍ）と、錠剤１および２を使用して、本開示の延長された放出の組成物のＰＫ性能を評価し、比較した。第１期の後に１９日間のウォッシュアウト期間があり、第２期の後に２１日間のウォッシュアウト期間があった。
リオチロニンナトリウム錠５０ｍｃｇ（用量：２×５０ｍｃｇ）の無作為化された、非盲検、バランス、３治療、３期間、３シーケンス、単回用量、スリーウェイクロスオーバーの生物学的同等性試験を、健康な志願者において、食事摂取条件下で行い、上市されたＩＲ製品であるＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標）（２×５０ｍｃ ｇｍ）と、錠剤１および２を使用して、本開示の延長された放出の組成物のＰＫ性能を評価し、比較した。第１期の後に１９日間のウォッシュアウト期間があり、第２期の後に２１日間のウォッシュアウト期間があった。
【表12】
【0200】
この研究からのデータ（表１２／図８）は、錠剤１および錠剤２が、約２４時間にわたって治療用濃度（例えば、約０．８ｎｇ／ｍｌ～約２ｎｇ／ｍｌ）のＴ３を提供し、ＣＹＴＯＭＥＬ（登録商標）と比較して、バースト放出の実質的な低減を提供することを示す。
【0201】
本開示は、言及された目的および利点、ならびにそれらに固有のものを達成するように十分に適合されている。上に開示される特定の実施形態は、本開示が、本明細書の教示の利益を有する当業者に明白な、異なるが等価な方法で改変され、実施され得るため、例示にすぎない。さらに、以下の特許請求の範囲において記載する場合を除き、本明細書において示される構造または設計の詳細に限定することを意図したものではない。したがって、上に開示される特定の例示的な実施形態は、変更または改変することができ、異なる甲状腺ホルモンの置換を含むがこれらに限定されないすべてのそのような変形は、本開示の範囲および趣旨内で考慮されることが明らかである。本明細書には、様々な刊行物、特許、および特許出願が引用され、その内容は、それらの全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】