特許 7426412 カンナビジオール系化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-24

(45)【発行日】2024-02-01

(54)【発明の名称】カンナビジオール系化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/343 20060101AFI20240125BHJP

   C07C 69/94 20060101ALI20240125BHJP

   C07C 39/23 20060101ALI20240125BHJP

   C07C 37/50 20060101ALI20240125BHJP

   C07C 65/19 20060101ALI20240125BHJP

   C07C 51/353 20060101ALI20240125BHJP

   C07C 37/11 20060101ALI20240125BHJP

   B01J 31/02 20060101ALI20240125BHJP

   B01J 31/22 20060101ALI20240125BHJP

   B01J 31/24 20060101ALI20240125BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20240125BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240125BHJP

【ＦＩ】

C07C67/343

C07C69/94

C07C39/23

C07C37/50

C07C65/19

C07C51/353

C07C37/11

B01J31/02 103Z

B01J31/22 Z

B01J31/24

B01J31/02 Z

A61K31/05

C07B61/00 300

【請求項の数】 40

(21)【出願番号】P 2021568975

(86)(22)【出願日】2020-05-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-22

(86)【国際出願番号】 CN2020090417

(87)【国際公開番号】W WO2020233502

(87)【国際公開日】2020-11-26

【審査請求日】2022-01-17

(31)【優先権主張番号】201910410760.2

(32)【優先日】2019-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201911185126.X

(32)【優先日】2019-11-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】510179548

【氏名又は名称】上海特化医薬科技有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】521504887

【氏名又は名称】山東福長薬業有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】511076044

【氏名又は名称】中国科学院上海薬物研究所

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ

【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕ Ｃｈｏｎｇ Ｚｈｉ Ｒｏａｄ Ｚｈａｎｇ Ｊｉａｎｇ Ｐｕｄｏｎｇ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】瀋敬山

(72)【発明者】

【氏名】公緒棟

(72)【発明者】

【氏名】朱富強

(72)【発明者】

【氏名】蒋翔鋭

(72)【発明者】

【氏名】張岩

(72)【発明者】

【氏名】孫長亮

【審査官】中島 芳人

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０２９８５７９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００９－５１００７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３１９１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５２９６３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５３５２３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／０９９２８３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物の製造方法であって、
前記方法は、以下の方法のいずれか一つであり、

【化1】

方法一：
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより前記式Ｉの化合物を生成する方法、

【化2】

方法二：
式ＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより前記式Ｉの化合物を生成する方法、

【化3】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＶＩでは、
Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、水素、－（Ｏ＝）ＣＲ_１ａ、－ＳＯ_２Ｒ_１ｂ、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；その中、Ｒ_１ａ及びＲ_１ｂが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり、
Ｒ_２が、水素、カルボキシル基、－ＣＯＯＲ_５又は－ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；その中、Ｒ_５が、Ｃ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；その中、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり；
Ｒ_３が、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルケニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルキニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アシル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ基；Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；及び－ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキル基；－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_２０アルケニル基
；Ｃ_３－Ｃ_２０アルキニル基；Ｃ_１－Ｃ_２０アシル基；Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基；酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基；又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０複素環からなる群より選ばれ；
前記触媒Ｍが、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステルからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であり；
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
方法。

【請求項2】

Ｒ_１ａ及びＲ_１ｂが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、
Ｒ _５が、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基である、
請求項１記載の方法。

【請求項3】

Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、－（Ｏ＝）ＣＲ_１ａ、－ＳＯ_２Ｒ_１ｂ、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基である、
請求項１記載の方法。

【請求項4】

前記触媒Ｍが、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリメチルヨードシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
請求項１記載の方法。

【請求項5】

前記触媒Ｍと前記式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０１：１～１：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項6】

前記触媒Ｍと前記式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０３：１～０．５：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項7】

前記触媒Ｍと前記式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０５：１～０．５：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項8】

前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物とが溶媒で反応し、前記溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系、及び極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項１記載の方法。

【請求項9】

前記アルカンが、Ｃ_５－Ｃ_２０の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり；
前記芳香族炭化水素が、置換のベンゼン化合物であり；
前記ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、及びクロロホルムからなる群より選ばれ；
前記エステル系が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれ；
前記エーテル系が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びメチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれ；
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる、
請求項８記載の方法。

【請求項10】

前記溶媒が、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項８記載の方法。

【請求項11】

前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、１：５～５：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項12】

前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、０．５：１～２：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項13】

前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、０．８：１～１．５：１である、
請求項１記載の方法。

【請求項14】

前記反応が、温度が－３０℃から５０℃で行われ；及び／又は、
前記反応の反応時間が１時間～２４時間である、
請求項１記載の方法。

【請求項15】

前記反応が、温度が－２０℃から４０℃で行われる、
請求項１記載の方法。

【請求項16】

さらに、層分離の方式で行われる前記式Ｉの化合物の精製工程を含む、
請求項１記載の方法。

【請求項17】

前記式Ｉの化合物の精製工程は、以下のスキーム（ａ）又はスキーム（ｂ）によって行われる、請求項１６記載の方法：
スキーム（ａ）：
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、
スキーム（ｂ）：
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、及びエーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を濃縮して溶媒を除去し、式Ｉの化合物の粗生成物を得て、前記粗生成物に無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム。

【請求項18】

層分離のための溶媒が、炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり；
前記炭化水素系溶媒が、Ｃ_５－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれるアルカン溶媒、及びトルエン、クロロベンゼン、キシレン、及びニトロベンゼンからなる群より選ばれる不飽和芳香族炭化水素溶媒を含み；
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、フェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれ；
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、１％～３０％である、
請求項１６記載の方法。

【請求項19】

前記式Ｉの化合物の前記精製工程が、層分離した後、水相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、前記水相に有機溶媒を添加して抽出し、組み合わせられた有機相を乾燥まで濃縮し、前記式Ｉで示される化合物が得られることをさらに含む、
請求項１６記載の方法。

【請求項20】

用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であり；
前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｃ_５－Ｃ_２０の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、及びメチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項１９記載の方法。

【請求項21】

用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ；
用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれ；
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘプタン、及びｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項２０記載の方法。

【請求項22】

請求項１～２１のいずれか１項記載の方法により前記式Ｉの化合物を製造することと、
前記式Ｉの化合物からＲ２を脱除させて式Ｖの化合物を生成することと、
を含む式Ｖの化合物の製造方法であって、

【化4】

その中、Ｒ_２が、カルボキシル基、－ＣＯＯＲ_５又は－ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；その中、Ｒ_５が、Ｃ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；並びに、その中、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり；
Ｒ_３が、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルケニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルキニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アシル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ基；Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－ＮＲ^ａＲ^ｂ、その中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキル基からなる群より選ばれ；－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_２０アルケニル基；Ｃ_３－Ｃ_２０アルキニル基；Ｃ_１－Ｃ_２０アシル基；Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基；酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基；又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０複素環、からなる群より選ばれる一つ又は複数である、
方法。

【請求項23】

Ｒ_５が、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基である、
請求項２２記載の方法。

【請求項24】

Ｒ_２が、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、又は－ＣＯＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ_３が、－Ｃ_５Ｈ_１１である、
請求項２２記載の方法。

【請求項25】

前記式Ｉで示される化合物からＲ_２を脱除させて前記式Ｖで示される化合物を生成する前記反応が、塩基、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物で行われる、
請求項２２記載の方法。

【請求項26】

前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項２５記載の方法。

【請求項27】

前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムｔ－ペントキシド、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－５－エン（ＤＢＮ）、及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム；塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム；塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム；塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、及び安息香酸カルシウムからなる群より選ばれる；
請求項２５記載の方法。

【請求項28】

前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ；
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、又は塩化マグネシウムである；
請求項２５記載の方法。

【請求項29】

前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、又はマグネシウムｔ－ブトキシドであり；
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、又は塩化リチウムである；
請求項２５記載の方法。

【請求項30】

溶媒を使用して前記反応を行い、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド及び水からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項２５記載の方法。

【請求項31】

前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、２０：１～１：４であり、前記塩基と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、１０：１～１：４である、
請求項２５記載の方法。

【請求項32】

前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、１５：１～１：２であり、前記塩基と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、８：１～１：３である、
請求項２５記載の方法。

【請求項33】

前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、１０：１～１：１であり、前記塩基と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、５：１～１：１である、
請求項２５記載の方法。

【請求項34】

さらに、前記式Ｖの化合物の精製工程を含み、その中、前記式Ｖの化合物の精製工程が、前記式Ｖの化合物の粗生成物に溶媒を添加して層分離を行うことを含む、
請求項２２記載の方法。

【請求項35】

層分離のための溶媒が、アルカン溶媒、エーテル系溶媒、及び不飽和芳香族炭化水素溶媒からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物である、
請求項３４記載の方法。

【請求項36】

前記アルカン溶媒が、Ｃ_５－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり；
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル及びフェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；
前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、及びキシレンからなる群より選ばれ；
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、１％～３０％である、
請求項３５記載の方法。

【請求項37】

前記式Ｖの化合物の前記精製工程が、層分離が終了した後、有機相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、層分離した後、前記有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Ｖの化合物が得られることをさらに含む、
請求項３４記載の方法。

【請求項38】

用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類である、
請求項３７記載の方法。

【請求項39】

用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ；用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれる；
請求項３８記載の方法。

【請求項40】

Ｒ _１ 及びＲ _４ が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、２－メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基であり、
Ｒ _２ が、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ _３ 、又は－ＣＯＯＣ _２ Ｈ _５ であり、
Ｒ _３ が、－Ｃ _５ Ｈ _１１ である、
請求項１記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化学合成分野に属し、そして、より具体的に、カンナビジオール（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ）及び類似物の化学合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２００５年４月、ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたカンナビジオール複合医薬であるＳａｔｉｖｅｘ（登録商標）（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ／Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）が、カナダで承認され、多発性硬化症による痙攣の治療に用いられる。２０１８年６月、カンナビジオールが、米国食品薬品監督管理局（ＦＤＡ）により承認され、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及びＤｒａｖｅｔ症候群（Ｄｒａｖｅｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）による癲癇の治療に用いられ、年齢が２歳及びそれ以上の患者に適用される。なお、カンナビジオールから構成される複合医薬（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ／Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ）は、現在、臨床ＩＩ期治験段階にあり、統合失調症の治療に有望である。

【0003】

カンナビジオール（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ）の合成方法は、既に公開な報告がある。最も早いのは、３，５－ジヒドロキシペンチルベンゼンとトランス－メンタン－２，８－ジエン－１－オール酸との触媒されたアルキル化反応スキームであるが、当該スキームには、選択性が劣り、生成された不純物が多く、精製が困難であり、収率が低い等の欠点がある。

【0004】

【化1】

【0005】

特許（ＵＳ２０１７００８８６９）には、３，５－ジヒドロキシペンチルベンゼン（Ｏｌｉｖｅｔｏｌ）を、まずハロゲン化させ、そしてトランス－メンタン－２，８－ジエン－１－オールと反応し、最後にハロゲンを脱除するスキームが開示されたが、その中、ハロゲン化反応により異性体が生成し、最後の脱ハロゲン化反応が、不純物の生成につながる。

【0006】

【化2】

【0007】

また、特許（ＵＳ５２２７５３７、ＥＰ２３１４５８０）等にも、カンナビジオールの合成方法が開示され、その中、精留、カラムクロマトグラフィー等の精製方法が使用された。

【0008】

従来の合成方法は、いずれも、反応領域の選択性が劣り、工程が煩雑であり、生成物の分離精製プロセスが困難である等のような、一定的な不具合がある。そのため、反応選択性が高く、取り扱いが簡単であり、工業的生産に適する製造方法の開発が必要とする。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明が解決しようとする技術の課題は、従来技術の不足を克服し、反応条件が穏やかなであり、プロセスが簡単であり、かつ工業化に適するカンナビジオール及びその類似物の製造方法を提供することである。

【0010】

そのため、本発明は、カンナビジオール及びその類似物の製造方法を提供することを目的とし、当該方法が、触媒の存在下でレゾルシノール又はその誘導体とメンタン－２，８－ジエン－１－オール又はその誘導体とを反応させることにより達成し、当該方法には、化学的反応選択性が高く、取り扱いが簡単であり、製品純度が高い等の利点があり、大規模な生産プロセスへの開発に適する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

一態様によれば、本発明は、以下の方法のいずれか一つである、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

【0012】

【化3】

【0013】

方法一：
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより式Ｉの化合物を生成する。

【0014】

【化4】

【0015】

方法二：
式ＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより式Ｉの化合物を生成する。

【0016】

【化5】

【0017】

以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＶＩでは、
Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、水素、カルボン酸アシル基（－（Ｏ＝）ＣＲ_１ａ）、スルホニル基（－ＳＯ_２Ｒ_１ｂ）、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；その中、Ｒ_１ａ及びＲ_１ｂが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり、好ましくは、Ｒ_１ａ及びＲ_１ｂが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり、
さらに好ましくは、Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、２－メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基であり、
Ｒ_２が、水素、カルボキシル基、－ＣＯＯＲ_５又は－ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄであり；その中、Ｒ_５が、Ｃ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；好ましくは、Ｒ_５が、メチル基又はエチル基であり；その中、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり；好ましくは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり；
さらに好ましくは、Ｒ_２が、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣ_２Ｈ_５又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣＨ_３であり、
Ｒ_３が、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルケニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルキニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アシル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ基；Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキル基；－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_２０アルケニル基；Ｃ_３－Ｃ_２０アルキニル基；Ｃ_１－Ｃ_２０アシル基；Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基；酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基；又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０複素環からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ_３が、－Ｃ_５Ｈ_１１である。

【0018】

本発明の方法では、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とが触媒Ｍの存在下で反応させることができる。

【0019】

一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、カルボン酸アシル基－（Ｏ＝）ＣＲ_１ａ、スルホニル基－ＳＯ_２Ｒ_１ｂ、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、前記触媒Ｍが、ルイス酸、プロトン酸、酸無水物、珪酸エステル、シランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよい。好ましくは、前記ルイス酸が、三ハロゲン化ホウ素、より好ましくは、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素；三ハロゲン化アルミニウム、より好ましくは三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム；遷移金属塩、特に遷移金属ハロゲン化物又はそのトリフルオロメタンスルホン酸塩、より好ましくは、四塩化チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛；元素周期表における第１４、１５、１６族元素ハロゲン化物、より好ましくは、四塩化錫、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルからなる群より選ばれてもよく；前記プロトン酸が、過塩素酸、ハロゲン化水素酸、硫酸、重硫酸塩、リン酸、リン酸水素塩、ピロリン酸、Ｒ_６ＣＯＯＨ及びＲ_７ＳＯ_３Ｈからなる群より選ばれてもよく；その中、Ｒ_６及びＲ_７が、それぞれ独立して、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_３０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_３０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_３０アリール基であってもよく、その中、置換基が、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、亜リン酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ又は複数であり；前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステルからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよく；前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であってもよく；前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよい。

【0020】

一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４が、それぞれ独立して、水素であり、前記触媒Ｍが、酸無水物、珪酸エステル、シランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよい。好ましくは、前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物からなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよく；前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であってもよく；前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよい。前記触媒Ｍが、より好ましくは、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、トリメチルヨードシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であってもよい。

【0021】

本発明の方法では、好ましくは、前記触媒Ｍと式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０１：１～１：１であり、好ましくは０．０３：１～０．５：１であり、より好ましくは０．０５：１～０．５：１である。

【0022】

本発明の一実施形態では、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩ化合物とが溶媒で反応させてもよい。前記溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系、極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよい。

【0023】

好ましくは、前記アルカンが、Ｃ_５－Ｃ_２０の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであってもよく、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン等を含むが、これらに限定されない。

【0024】

好ましくは、前記芳香族炭化水素が、置換のベンゼン化合物であってもよく、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等を含むが、これらに限定されない。

【0025】

好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等を含むが、これらに限定されない。

【0026】

好ましくは、前記エステル系溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等を含むが、これらに限定されない。

【0027】

好ましくは、前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテルを含むが、これらに限定されない。

【0028】

好ましくは、前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。

【0029】

より好ましくは、前記溶媒が、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である。

【0030】

本発明の方法では、好ましくは、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、１：５～５：１であり；より好ましくは、式ＩＩ又はＶＩ化合物と式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、０．５：１～２：１であり；さらにより好ましくは、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、０．８：１～１．５：１である。

【0031】

本発明の方法では、好ましくは、前記触媒と式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０１：１～１：１であり；より好ましくは、前記触媒と式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０３：１～０．５：１であり；さらにより好ましくは、前記触媒と式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０５：１～０．５：１である。

【0032】

本発明の方法では、好ましくは、前記反応が、温度－３０℃から５０℃で行われ、より好ましくは、前記反応が、温度－２０から４０℃で行われる。

【0033】

本発明の方法では、好ましくは、前記反応の反応時間が、通常、１時間～２４時間である。

【0034】

本発明の方法は、さらに、式Ｉ化合物の精製工程を含むことができる。式Ｉ化合物の精製工程は、層分離の方式で行われることができる。

【0035】

前記式Ｉ化合物の精製工程は、２のスキームを含む。

【0036】

スキーム（ａ）：
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、再び炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行う。

【0037】

スキーム（ｂ）：
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、式ＩＩ又はＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、溶媒を乾燥まで濃縮し、式Ｉの化合物の粗品を得て、粗品に無機塩基水溶液を添加して、再び炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行う。

【0038】

上記層分離精製工程では、層分離のための溶媒が、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物である。

【0039】

その中、好ましくは、前記炭化水素系溶媒が、アルカン溶媒及び不飽和芳香族炭化水素溶媒を含み；前記アルカン溶媒が、Ｃ_５－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであってもよく；前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ニトロベンゼンであってもよい。

【0040】

その中、好ましくは、前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、フェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジオキサンであってもよい。

【0041】

その中、好ましくは、前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよく、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる一種類又はその混合物であってもよく；前記無機塩基水溶液の質量分率が、１％～３０％であり、好ましくは１０％である。

【0042】

上記精製工程では、好ましくは、前記式Ｉ化合物の精製工程が、さらに、層分離した後、水相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、水相に有機溶媒を添加して抽出し、水相を合併して乾燥まで濃縮し、Ｉ化合物が得られること、を含む。

【0043】

その中、好ましくは、用いられる酸が、有機酸又は無機酸からなる群より選ばれてもよい。その中、用いられる有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれてもよい。その中、用いられる無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸からなる群より選ばれてもよい。

【0044】

その中、好ましくは、前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｃ_５－Ｃ_２０の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよく、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよい。

【0045】

本発明は、さらに、
本発明の式Ｉの化合物の製造方法により式Ｉの化合物が得られることと、
式Ｉの化合物からＲ_２を脱除させて式Ｖの化合物を生成することと、
を含む、式Ｖの化合物の製造方法に関する。

【0046】

【化6】

【0047】

その中、Ｒ_２が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（－ＣＯＯＲ_５）又はアミンカルボニル基（－ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ）であり；
その中、Ｒ_５が、Ｃ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；好ましくは、Ｒ_５が、メチル基又はエチル基であり；並びに、
その中、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基であり；好ましくは、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり；
好ましくは、Ｒ_２が、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＣＯＯＣ_２Ｈ_５又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＣＨ_３であり；
Ｒ_３が、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルケニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アルキニル基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_２０アシル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、－ＮＲ^ａＲ^ｂ（その中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキル基からなる群より選ばれる）、－ＳＯ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、－ＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_２０アルケニル基、Ｃ_３－Ｃ_２０アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_２０アシル基、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基、酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ_２－Ｃ_２０複素環からなる群より選ばれる一つ又は複数であり；好ましくは、Ｒ_３が、－Ｃ_５Ｈ_１１である。

【0048】

上記式Ｖの化合物の製造方法では、
式Ｉで示されるの化合物からＲ_２を脱除させて式Ｖで示されるの化合物を生成する反応が、塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はその両方の混合物で行われ；
その中、好ましくは、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムｔ－ペントキシド、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ；より好ましくは、前記の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｔ－ブトキシドであり；
その中、好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム；塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム；塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム；塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、安息香酸カルシウムからなる群より選ばれ；好ましくは、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウムであり；より好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、塩化リチウムである。

【0049】

その中、溶媒を使用して前記反応を行い、好ましくは、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド及び水からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である。

【0050】

本発明の方法では、好ましくは、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と式Ｉで示されるの化合物との仕込みモル比が、２０：１～１：４であり、好ましくは１５：１～１：２であり、より好ましくは１０：１～１：１であり；前記塩基と式Ｉで示されるの化合物との仕込みモル比が、１０：１～１：４であり、好ましくは８：１～１：３であり、より好ましくは５：１～１：１である。

【0051】

好ましくは、式Ｖ化合物の製造方法は、さらに、式Ｖ化合物の精製工程を含むことができる。その中、前記式Ｖ化合物の精製工程が、式Ｖ化合物の粗生成物に、溶媒を添加して層分離を行うことを含み、好ましくは、層分離のための溶媒が、アルカン溶媒、エーテル系溶媒、不飽和芳香族炭化水素溶媒からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物である。その中、好ましくは、前記アルカン溶媒が、Ｃ_５－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであってもよい。前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、キシレンからなる群より選ばれてもよく；前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル及びフェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジオキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である。

【0052】

その中、好ましくは、前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよく；より好ましくは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる一種類又はその混合物であってもよく；前記無機塩基水溶液の質量分率が１％～３０％であり、好ましくは１０％である。

【0053】

好ましくは、層分離が終了した後、有機相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、層分離有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Ｖの化合物が得られ；
好ましくは、前記式Ｖの化合物の精製工程が、さらに、層分離が終了した後、有機相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、層分離した後、有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Ｖの化合物が得られる、工程を含む。

【0054】

その中、好ましくは、用いられる酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類である。その中、より好ましくは、用いられる有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれてもよい。その中、さらにより好ましくは、用いられる無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸からなる群より選ばれてもよい。

【0055】

その中、好ましくは、前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｃ_５－Ｃ_２０の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよく、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であってもよい。

【0056】

別の態様によれば、本発明は、カンナビジオールの結晶型Ａであって、前記結晶型ＡのＤＳＣサーモグラムデータが、
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝６５．４６±１℃、ピーク値（Ｐｅａｋ）＝６８．６６±１℃であり、
前記結晶型ＡのＸ線粉末回折データが、２θが５．０９７°±０．２°、９．４０°±０．２°、９．７１°±０．２°、１０．２２°±０．２°、１１．７９°±０．２°、１２．５０３°±０．２°、１３．１４７°±０．２°１３．７８７°±０．２°、１５．０８６°±０．２°、１７．０５°±０．２°、１７．４０°±０．２°、１７．９８°±０．２°、１９．００°±０．２°、１９．８３°±０．２°、２０．８９１°±０．２°、２１．６８５°±０．２°、２２．１７°±０．２°及び２２．６０°±０．２°、２４．４１６°±０．２°、２９．０９１°±０．２°、３１．１３３°±０．２°でＸ線回折ピークを有する、カンナビジオールの結晶型Ａを提供する。

【0057】

別の態様によれば、本発明は、カンナビジオール結晶型Ａの製造方法であって、カンナビジオールを０．２～１０倍重量のアルカン溶媒に溶解し、－５０℃～１０℃まで冷却し、保温しながら攪拌又は静置し、その後、混濁液を濾過又は遠心し、カンナビジオール結晶型Ａを分離してなることを含む、カンナビジオール結晶型Ａの製造方法を提供する。好ましくは、前記製造方法が、結晶型Ａの種結晶の存在下で行われる。

【0058】

前記アルカンが、Ｃ_４－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；好ましくは、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘプタンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である。

【0059】

上記カンナビジオール結晶型Ａの製造方法では、好ましくは、前記カンナビジオールが、本発明の前記方法により製造されてなる。

【0060】

さらなる別の態様によれば、本発明は、さらに、カンナビジオール結晶型Ａの単結晶の製造方法であって、カンナビジオールを０．２～１０倍重量のアルカン溶媒に溶解し、－３０℃～－１０℃まで冷却し、温度を維持しながら２４～４８時間静置し、その後、混濁液を濾過又は遠心し、カンナビジオール結晶型Ａの単結晶を分離してなることを含む、製造方法を提供する。好ましくは、前記製造方法が、結晶型Ａの種結晶の存在下で行われる。

【0061】

前記アルカンが、Ｃ_４－Ｃ_２０直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；好ましくは、ｎ－ヘプタン、石油エーテル、ｎ－オクタンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である。前記カンナビジオール結晶型Ａの単結晶の空間群が、単斜晶系であり、軸長さａ＝１０．４０３（Å）、ｂ＝１０．８９４（Å）、ｃ＝１６．６９２（Å）、結晶面角度α＝９０°、β＝９５．４９°、γ＝９０°であり、自然由来の化学的構造と完全に一致したことを示している（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．（１９７７）． Ｂ３３，３２１１－３２１４）。

【0062】

上記カンナビジオール結晶型Ａの単結晶の製造方法では、好ましくは、前記カンナビジオールが、本発明の前記方法により製造されてなる。

【発明の効果】

【0063】

本発明で開示される方法は、従来の複数の方法よりも優れる。本発明で開示される方法は、化学的反応選択性が高く、取り扱いが簡単であり、製品純度が高い等の利点がある。

【図面の簡単な説明】

【0064】

【図1】カンナビジオール結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンである。

【図2】カンナビジオール結晶型Ａの単結晶パターンである。

【図3】カンナビジオールの液体クロマトグラフィー図である。

【図4】カンナビジオール結晶型Ａの示差走査熱量分析図である。

【発明を実施するための形態】

【0065】

本発明は、カンナビジオール及びその類似物のための製造及び精製方法を開示する。例示すれば、本発明は、カンナビジオール及びその類似物のための製造方法を開示する。以下の実施例は、本発明の実施形態を例示的に説明するためのものである。本発明の実施の形態は、本発明の開示内容を考慮して、他の変更は当業者には知られており、当業者には明らかであるため、以下の実施の形態における特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。

【0066】

Ｘ線粉末回折パターンの測定条件は、以下の通りである。
機器型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ、ターゲット：Ｃｕ Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、サンプルから検出器までの距離：３０ｃｍ、スキャンタイプ：ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅｄ、ステップ幅０．０２°、スキャン範囲：３°～４０°（２θ値）、スキャンステップ：０．１ｓ。

【0067】

実施例１

【0068】

【化7】

【0069】

Ｘ－２（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｇ，０．０８ｅｑ）のクロロベンゼン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（６８１ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、クロロベンゼン、メタノール及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して１．３６ｇ化合物ＸＩ－２が得られた。

【0070】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ－Ｈ）^－。

【0071】

上記ＸＩ－２をメタノールに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－２が完全反応したことを示し、石油エーテルを添加して分液し、石油エーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、石油エーテルを濃縮により除去し、０．９ｇ薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で４時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過して７００ｍｇ白色固体カンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５４．２％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。図３は、本方法により製造されたカンナビジオール液体クロマトグラフィー図を示す。

【0072】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0073】

カンナビジオール結晶型Ａに対してＸ線粉末回折パターン測定を行い、結果が図１に示す。

【0074】

図１によれば、結晶型Ａが、回折角２θ５．０９７°±０．２°、９．４０°±０．２°、９．７１°±０．２°、１０．２２°±０．２°、１１．７９°±０．２°、１２．５０３°±０．２°、１３．１４７°±０．２°、１３．７８７°±０．２°、１５．０８６°±０．２°、１７．０５°±０．２°、１７．４０°±０．２°、１７．９８°±０．２°、１９．００°±０．２°、１９．８３°±０．２°、２０．８９１°±０．２°、２１．６８５°±０．２°、２２．１７°±０．２°及び２２．６０°±０．２°、２４．４１６°±０．２°、２９．０９１°±０．２°、３１．１３３°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。

【0075】

上記白色固体１ｇを加熱しながらｎ－ヘプタンに溶解し、－３０℃から－２０℃で３６時間温度を維持し、大量な結晶が生成し、濾過して５００ｍｇ結晶型Ａの単結晶が得られた。図２は、カンナビジオール結晶型Ａの単結晶パターンを示す。

【0076】

結晶型Ａの単結晶の空間群が単斜晶系であり、軸長さａ＝１０．４０３（Å）、ｂ＝１０．８９４（Å）、ｃ＝１６．６９２（Å）、結晶面角度α＝９０°、β＝９５．４９°、γ＝９０°である。

【0077】

図４は、カンナビジオール結晶型Ａの示差走査熱量分析図を示す。

【0078】

実施例２

【0079】

【化8】

【0080】

Ｘ－５（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（９３８ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝５～６まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、有機相を乾燥まで濃縮して７００ｍｇが得られ、合計収率が４３．７％であった。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｍ），１．２０－ １．３３（４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０１－ ２．３９（５Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ－Ｈ）^－。

【0082】

実施例３

【0083】

【化9】

【0084】

Ｘ－５（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、メタンスルホン酸（８５ｍｇ，０．２ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（９３８ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、石油エーテル、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝５～６まで調整し、ｎ－ヘプタンを層分離し、有機相を乾燥まで濃縮して６００ｍｇが得られ、合計収率が３７．４％であった。

【0085】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例２の生成物と同じであった。

【0086】

実施例４

【0087】

【化10】

【0088】

ＯＬＶ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（０．１５ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（１．０２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、上層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、乾燥まで濃縮し、濾過濃縮して８００ｍｇの薄茶色オイル状物が得られ、上記オイル状物に石油エーテルを添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して５００ｍｇが得られ、合計収率が２８．４％であった。

【0089】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0090】

実施例５

【0091】

【化11】

【0092】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して化合物ＸＩ－１、１．３ｇが得られた。

【0093】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0094】

上記ＸＩ－１をメタノールに溶解し、１０％のＫＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して、６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５３．４％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0095】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0096】

カンナビジオール結晶型Ａに対してＸ線粉末回折パターン測定を行い、結果が実施例１のものと同じであった。

【0097】

上記白色固体１ｇを加熱しながらｎ－ヘプタンに溶解し、－３０℃から－４０℃で４８時間温度を維持し、大量な結晶が生成し、濾過して５００ｍｇの結晶型Ａの単結晶が得られた。当該結晶型Ａの単結晶の解析結果が、実施例１のものと同じであった。

【0098】

実施例６

【0099】

【化12】

【0100】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、メタンスルホン酸無水物（０．２１ｇ，０．３ｅｑ）のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（０．７２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をフマル酸でｐＨ＝６～７まで調整し、酢酸エチルを層分離し、濃縮して化合物ＸＩ－１、１．１２ｇが得られた。

【0101】

上記ＸＩ－１をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、無水塩化マグネシウム（８００ｍｇ，２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、エチルエーテルを添加して分液し、エチルエーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、エチルエーテルを濃縮により除去し、０．８５ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して５８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が４５．２％であった。

【0102】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0103】

実施例７

【0104】

【化13】

【0105】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（０．１１ｇ，０．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（０．７０２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を酒石酸でｐＨ＝６～７まで調整し、酢酸イソプロピルを層分離し、濃縮して１．３８ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0106】

上記ＸＩ－１をテトラヒドロフランに溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、トルエンを添加して分液し、トルエン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、トルエンを濃縮により除去し、０．８１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して５５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が４２．６％であった。

【0107】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0108】

実施例８

【0109】

【化14】

【0110】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート（０．１ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、加水分液し、有機相を小体積まで濃縮し、キシレン、ｎ－ヘプタン、ジメチルスルホキシド及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層相をクエン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、クロロホルムを層分離し、濃縮して１．４４ｇ化合物ＸＩ－１が得られた。

【0111】

上記ＸＩ－１をエチレングリコールに溶解し、塩化リチウム（３５６ｍｇ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、イソプロピルエーテルを添加して分液し、イソプロピルエーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、イソプロピルエーテルを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７００ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５４．２％であった。

【0112】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0113】

実施例９

【0114】

【化15】

【0115】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメチル－ｔ－ブチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムを添加し、－１０℃から０℃で、トリメチルヨードシラン（０．８４ｇ，０．１ｅｑ）のメチル－ｔ－ブチルエーテル溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－メチルアセトアミド及び１０％のＮａＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して１．２９ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0116】

上記ＸＩ－１をアセトニトリルに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、ｎ－ヘキサンを添加して分液し、ｎ－ヘキサン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－ヘキサンを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６００ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が４６．４％であった。

【0117】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0118】

実施例１０

【0119】

【化16】

【0120】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタンに溶解し、－１０℃から０℃で、ｐ－トルエンスルホン酸無水物（１．３６ｇ，０．１ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、石油エーテル、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層相をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、ｎ－オクタンを層分離し、濃縮して１．３６ｇのオイル状物化合物ＸＩ－１が得られた。

【0121】

上記ＸＩ－１をトルエンに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、ｎ－オクタンを添加して分液し、ｎ－オクタン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－オクタンを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－オクタンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６１０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が４７．１％であった。

【0122】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0123】

実施例１１

【0124】

【化17】

【0125】

Ｘ－２（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｇ，０．０８ｅｑ）のクロロベンゼン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（０．６２９ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、キシレン、メタノール及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、ｎ－ヘプタンを層分離し、濃縮して１．３６ｇの化合物ＸＩ－２が得られた。

【0126】

上記ＸＩ－２をジメチルスルホキシドに溶解し、マグネシウムｔ－ブトキシド（１．２８ｇ，２ｅｑ）を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、石油エーテルを添加して分液し、石油エーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、石油エーテルを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で４時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過して８５０ｍｇの白色固体が得られ、上記固体をシクロペンタンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７００ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５４．２％であった。

【0127】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例１の生成物と同じであった。

【0128】

実施例１２

【0129】

【化18】

【0130】

ＯＬＶ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（９３８ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、上層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、乾燥まで濃縮し、濾過濃縮して１．３６ｇの薄茶色オイル状物が得られ、上記茶色油オイル状物をｎ－ヘプタンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して９００ｍｇの薄白色固体が得られ、純度が９０％であった。上記固体をｎ－ヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７００ｍｇが得られ、合計収率が３９．７％であった。

【0131】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例４の生成物と同じであった。

【0132】

実施例１３

【0133】

【化19】

【0134】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（６０ｍｇ、０．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（７６９ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－ヘプタンを層分離し、濃縮して１．５ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0135】

上記ＸＩ－１をメタノールに溶解し、１０％のＫＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でシクロペンチルメチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、シクロペンチルメチルエーテルを濃縮し、１．１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘキサンに溶解し、－１０℃から０℃で４時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して８５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が６６．５％であった。

【0136】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例５の生成物と同じであった。

【0137】

実施例１４

【0138】

【化20】

【0139】

Ｘ－８（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（６５ｍｇ、０．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（８２０ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－ヘプタンを層分離し、濃縮して１．６ｇの化合物ＸＩ－８が得られた。

【0140】

上記ＸＩ－１をメタノールに溶解し、１０％のＫＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－８が完全反応したことを示し、室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でシクロペンチルメチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、シクロペンチルメチルエーテルを濃縮し、９５０ｍｇのＶ－８が得られ、二工程収率が７２．５％であった。

【0141】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｒ，１Ｈ），３．８４－３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４３－６．５０（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ－Ｈ）^－。

【0142】

実施例１５

【0143】

【化21】

【0144】

Ｘ－８（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８８ｍｇ、０．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（８０３ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘキサン、キシレン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－ヘキサンを層分離し、濃縮して１．５ｇの化合物ＸＩ－８が得られた。

【0145】

上記ＸＩ－１をメタノールに溶解し、１０％のＫＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－８が完全反応したことを示し、室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でシクロペンチルメチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、シクロペンチルメチルエーテルを濃縮し、８５０ｍｇのＶ－８が得られ、二工程収率が６４．９％であった。

【0146】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｒ，１Ｈ），３．８４－３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４３－６．５０（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ－Ｈ）^－。

【0147】

実施例１６

【0148】

【化22】

【0149】

ＯＬＶ－１（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（０．２ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（１．３５ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、上層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、乾燥まで濃縮し、濾過濃縮して８００ｍｇのＶ－８が得られ、収率が４０．２％であった。

【0150】

この化合物のＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例１４の生成物と同じであった。

【0151】

実施例１７

【0152】

【化23】

【0153】

Ｘ－９（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（５５ｍｇ、０．１ｅｑ）をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（２６０ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、トルエン、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して８００ｍｇの化合物ＸＩ－９が得られた。

【0154】

上記ＸＩ－１をエタノールに溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－９が完全反応したことを示し、室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でシクロペンチルメチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、シクロペンチルメチルエーテルを濃縮し、６００ｍｇのＶ－９が得られ、二工程収率が６２．５％であった。

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｒ，１Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，４Ｈ），９．０７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ－Ｈ）^－。

【0156】

実施例１８

【0157】

【化24】

【0158】

Ｘ－９（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、メタンスルホン酸無水物（１００ｍｇ、０．２ｅｑ）をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（２４６ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、トルエン、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して８００ｍｇの化合物ＸＩ－９が得られた。

【0159】

上記ＸＩ－１をエタノールに溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－９が完全反応したことを示し、室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でシクロペンチルメチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、シクロペンチルメチルエーテルを濃縮し、７００ｍｇのＶ－９が得られ、二工程収率が７２．９％であった。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｒ，１Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，４Ｈ），９．０７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ－Ｈ）^－。

【0161】

実施例１９

【0162】

【化25】

【0163】

ＯＬＶ－２（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエチルエーテルに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（０．１２ｇ，０．１ｅｑ）のエチルエーテル溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＩ（９９０ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、上層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、乾燥まで濃縮し、濾過濃縮して８００ｍｇのＶ－９が得られ、収率が４６．５％であった。

【0164】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｒ，１Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，４Ｈ），９．０７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９ （Ｍ－Ｈ）^－。

【0165】

実施例２０

【0166】

【化26】

【0167】

Ｘ－２（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｇ，０．０８ｅｑ）のクロロベンゼン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＶＩＩ（６８１ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、クロロベンゼン、メタノール及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して１．４６ｇの化合物ＸＩ－２が得られた。

【0168】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ－Ｈ）^－。

【0169】

上記ＸＩ－２をメタノールに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－２が完全反応したことを示し、石油エーテルを添加して分液し、石油エーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、石油エーテルを濃縮により除去し、１．０２ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で４時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過して８００ｍｇの白色固体カンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が６４．５％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0171】

実施例２１

【0172】

【化27】

【0173】

Ｘ－５（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＶＩＩＩ（８９５ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝５～６まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、有機相を乾燥まで濃縮して８００ｍｇが得られ、合計収率が４９．９％であった。

【0174】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｍ），１．２０－ １．３３（４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０１－ ２．３９（５Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ－Ｈ）^－。

【0175】

実施例２２

【0176】

【化28】

【0177】

Ｘ－５（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、メタンスルホン酸（８５ｍｇ，０．２ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＶＩＩ（９３８ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、石油エーテル、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝５～６まで調整し、ｎ－ヘプタンを層分離し、有機相を乾燥まで濃縮して７００ｍｇが得られ、合計収率が４３．６％であった。

【0178】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｍ），１．２０－ １．３３（４Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０１－ ２．３９（５Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ－Ｈ）^－。

【0179】

実施例２３

【0180】

【化29】

【0181】

ＯＬＶ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トルエンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、三フッ化ホウ素エチルエーテル（０．１５ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＶＩＩ（１．０２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、メタノール、１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、上層を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、乾燥まで濃縮し、濾過濃縮して８００ｍｇの薄茶色オイル状物が得られ、上記オイル状物に石油エーテルを添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６００ｍｇが得られ、合計収率が３４．８％であった。

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0183】

実施例２４

【0184】

【化30】

【0185】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＶ（８０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して１．４ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0186】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0187】

上記ＸＩ－１をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、無水塩化マグネシウム（８００ｍｇ，２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、１．１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が６１．２％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0189】

カンナビジオール結晶型Ａに対してＸ線粉末回折パターン測定を行い、結果が実施例１のものと同じであった。

【0190】

上記白色固体１ｇを加熱しながらｎ－ヘプタンに溶解し、－３０℃から－４０℃で４８時間温度を維持し、大量な結晶が生成し、濾過して５００ｍｇの結晶型Ａの単結晶が得られた。当該結晶型Ａの単結晶の解析結果が、実施例１のものと同じであった。

【0191】

実施例２５

【0192】

【化31】

【0193】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムを添加し、－１０℃から０℃で、メタンスルホン酸無水物（０．２１ｇ，０．３ｅｑ）のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＶ（１．２４ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をフマル酸でｐＨ＝６～７まで調整し、酢酸エチルを層分離し、濃縮して１．１２ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0195】

上記ＸＩ－１をエタノールに溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、エチルエーテルを添加して分液し、エチルエーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、エチルエーテルを濃縮により除去し、０．８５ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５３．０％であった。

【0196】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0197】

実施例２６

【0198】

【化32】

【0199】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（０．１１ｇ，０．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＶＩ（１．４２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層を酒石酸でｐＨ＝６～７まで調整し、酢酸イソプロピルを層分離し、濃縮して１．２８ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0201】

上記ＸＩ－１をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、無水塩化マグネシウム（８００ｍｇ，２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、トルエンを添加して分液し、トルエン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、トルエンを濃縮により除去し、０．８１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５０．４％であった。

【0202】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0203】

実施例２７

【0204】

【化33】

【0205】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート（０．１ｇ，０．１ｅｑ）のトルエン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃でＸＶＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、加水分液し、有機相を小体積まで濃縮し、キシレン、ｎ－ヘプタン、ジメチルスルホキシド及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層相をクエン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、クロロホルムを層分離し、濃縮して１．４４ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0206】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0207】

上記ＸＩ－１をエチレングリコールに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、イソプロピルエーテルを添加して分液し、イソプロピルエーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、イソプロピルエーテルを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５８．１％であった。

【0208】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0209】

実施例２８

【0210】

【化34】

【0211】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメチル－ｔ－ブチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムを添加し、－１０℃から０℃で、トリメチルヨードシラン（０．８４ｇ，０．１ｅｑ）メチル－ｔ－ブチルエーテル溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃でＸＩＩＶＩ（９００ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－メチルアセトアミド及び１０％のＮａＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、シクロヘキサンを層分離し、濃縮して１．３９ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0213】

上記ＸＩ－１をアセトニトリルに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、ｎ－ヘキサンを添加して分液し、ｎ－ヘキサン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－ヘキサンを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘキサンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５８．０％であった。

【0214】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0215】

実施例２９

【0216】

【化35】

【0217】

Ｘ－１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタンに溶解し、－１０℃から０℃で、ｐ－トルエンスルホン酸無水物（１．３６ｇ，０．１ｅｑ）の１，２－ジクロロエタン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩＶＩＩ（１．２４ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、石油エーテル、メタノール及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して分液し、下層相をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、ｎ－オクタンを層分離し、濃縮して１．３２ｇのオイル状物化合物ＸＩ－１が得られた。

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0219】

上記ＸＩ－１をトルエンに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、ｎ－オクタンを添加して分液し、ｎ－オクタン相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、ｎ－オクタンを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－オクタンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５２．７％であった。

【0220】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0221】

実施例３０

【0222】

【化36】

【0223】

Ｘ－２（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０ｇ，０．０８ｅｑ）のクロロベンゼン溶液をゆっくり滴下し、－１０℃から０℃で、ＸＶＶＩＩ（１．４２ｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、キシレン、メタノール及び１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加して分液し、下層をマレイン酸でｐＨ＝６～７まで調整し、濾過し、ｎ－ヘプタンを層分離し、濃縮して１．３６ｇの化合物ＸＩ－２が得られた。

【0224】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，７Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ－Ｈ）^－。

【0225】

上記ＸＩ－２をメタノールに溶解し、１０％のＬｉＯＨ水溶液を添加し、還流しながら加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、石油エーテルを添加して分液し、石油エーテル相を飽和酒石酸水溶液でｐＨ＝６～７まで調整し、石油エーテルを濃縮により除去し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をｎ－ヘプタンに溶解し、－１０℃から０℃で４時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過して８５０ｍｇの白色固体が得られ、上記固体をシクロペンタンに添加し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して８５０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が６５．８％であった。

【0226】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0227】

実施例３１

【0228】

【化37】

【0229】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して１．３ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0231】

上記ＸＩ－１をジメチルスルホキシドに溶解し、マグネシウムｔ－ブトキシド（１．４ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２０～１３０℃で加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５３．４％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0232】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0233】

実施例３２

【0234】

【化38】

【0235】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して１．３ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0236】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0237】

上記ＸＩー１をジメチルスルホキシドに溶解し、イソプロピルアルコールマグネシウム（１．２ｇ，２ｅｑ）を添加し、１２０～１３０℃で加熱した。ＴＬＣでＸＩ－１が完全反応したことを示し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、０．９ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５３．４％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0238】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｒ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0239】

実施例３３

【0240】

【化39】

【0241】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して１．３ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0242】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0243】

上記ＸＩ－１をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、無水塩化マグネシウム（８００ｍｇ，２ｅｑ）及びナトリウムｔ－ブトキシド（８６０ｍｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、１．１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して７４０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５８．１％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0244】

実施例３４

【0245】

【化40】

【0246】

Ｘ－１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、－１０℃から０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｇ，０．０８ｅｑ）のジクロロメタン溶液を添加し、－１０℃から０℃で、ＸＩＩ（７０２ｍｇ、１．１ｅｑ）を滴下し、ＴＬＣで反応が基本的に終了したことを示した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して分液し、有機相を小体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン、トルエン、アセトニトリル及び１０％のＫＯＨ水溶液を添加して攪拌しながら層分離し、マレイン酸を添加してｐＨ＝６～７まで調整し、ジクロロメタンを層分離し、濃縮して１．３ｇの化合物ＸＩ－１が得られた。

【0247】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．００－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）． ＬＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0248】

上記ＸＩ－１をジメチルスルホキシドに溶解し、無水塩化マグネシウム（８００ｍｇ，２ｅｑ）及び水酸化ナトリウム（３３６ｍｇ，２ｅｑ）を添加し、１２８℃まで加熱して一晩反応した。室温まで降温し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを添加して分液し、飽和酒石酸水溶液でメチル－ｔ－ブチルエーテル相のｐＨ＝６～７まで調整し、メチル－ｔ－ブチルエーテルを濃縮し、１．１ｇの薄茶色オイル状物が得られた。上記薄茶色オイル状物をシクロヘプタンに溶解し、－２０℃で１２時間攪拌し、大量な固体が析出し、濾過し、熱風乾燥して６８０ｍｇのカンナビジオール結晶型Ａが得られ、二工程収率が５３．３％、ＨＰＬＣ純度が９９．５％であった。

【0249】

上記実施例は、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものであり、当業者が本発明の内容を理解し、実施できるようにすることを目的とするものであり、これによって本発明の範囲が制限されるものではない。 本発明の精神の本質に基づいて行われた等価な変化または改変は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
本開示に係る態様は以下の態様も含む。
＜１＞
式Ｉの化合物の製造方法であって、
前記方法は、以下の方法のいずれか一つであり、

【化41】

方法一：
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより前記式Ｉの化合物を生成する方法、

【化42】

方法二：
式ＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を触媒Ｍの存在下で反応させることにより前記式Ｉの化合物を生成する方法、

【化43】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＶＩでは、
Ｒ _１ 及びＲ _４ が、それぞれ独立して、水素、－（Ｏ＝）ＣＲ _１ａ 、－ＳＯ _２ Ｒ _１ｂ 、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は、置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり；その中、Ｒ _１ａ 及びＲ _１ｂ が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり、好ましくは、Ｒ _１ａ 及びＲ _１ｂ が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ _１ －Ｃ _１０ アルキル基、Ｃ _３ －Ｃ _１０ シクロアルキル基、又はＣ _１ －Ｃ _１０ アルコキシ基であり、
さらに好ましくは、Ｒ _１ 及びＲ _４ が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、２－メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基であり、
Ｒ _２ が、水素、カルボキシル基、－ＣＯＯＲ _５ 又は－ＣＯＮＲｃＲｄであり；その中、Ｒ _５ が、Ｃ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり；好ましくは、Ｒ _５ が、メチル基又はエチル基であり；その中、Ｒ ^ｃ 及びＲ ^ｄ が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ _１ －Ｃ _１０ アルキル基、Ｃ _３ －Ｃ _１０ シクロアルキル基、又はＣ _１ －Ｃ _１０ アルコキシ基であり；好ましくは、Ｒ ^ｃ 及びＲ ^ｄ が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり；
さらに好ましくは、Ｒ _２ が、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ _３ 、－ＣＯＯＣ _２ Ｈ _５ 又は－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ ） _２ ＮＣＨ _３ であり、
Ｒ _３ が、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アルケニル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アルキニル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アシル基、置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ基；Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；－Ｏ－Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；及び－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ が、それぞれ独立して、水素及びＣ _１ －Ｃ _４ アルキル基；－ＳＯ－Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；－ＳＯ _２ －Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ アルケニル基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ アルキニル基；Ｃ _１ －Ｃ _２０ アシル基；Ｃ _６ －Ｃ _２０ アリール基；酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ ヘテロアリール基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基；又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ 複素環からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｒ _３ が、－Ｃ _５ Ｈ _１１ である、
方法。
＜２＞
Ｒ _１ 及びＲ _４ が、それぞれ独立して、－（Ｏ＝）ＣＲ _１ａ 、－ＳＯ _２ Ｒ _１ｂ 、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり、
前記触媒Ｍが、ルイス酸、プロトン酸、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
好ましくは、
前記ルイス酸が、三ハロゲン化ホウ素、より好ましくは、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素；三ハロゲン化アルミニウム、より好ましくは三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム；遷移金属塩、特に遷移金属ハロゲン化物又はそのトリフルオロメタンスルホン酸塩、より好ましくは、四塩化チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛；元素周期表における第１４、１５、１６族元素ハロゲン化物、より好ましくは、四塩化錫、オキシ塩化リン、塩化チオニル、及び塩化スルフリルからなる群より選ばれ；
前記プロトン酸が、過塩素酸、ハロゲン化水素酸、硫酸、重硫酸塩、リン酸、リン酸水素塩、ピロリン酸、Ｒ _６ ＣＯＯＨ及びＲ _７ ＳＯ _３ Ｈからなる群より選ばれ；その中、Ｒ _６ 及びＲ _７ が、それぞれ独立して、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _３０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _３０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _３０ アリール基であり、その中、置換基が、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、亜リン酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ又は複数であり；
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステルからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であり；
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
＜１＞記載の方法。
＜３＞
Ｒ _１ 及びＲ _４ が、それぞれ独立して、水素であり、前記触媒Ｍが、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
好ましくは、
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、及びｐ－トルエンスルホン酸無水物からなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケートであり；
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり；
より好ましくは、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリメチルヨードシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
＜１＞記載の方法。
＜４＞
前記触媒Ｍと前記式ＩＩ又はＶＩの化合物との仕込みモル比が、０．０１：１～１：１であり、好ましくは０．０３：１～０．５：１であり、より好ましくは０．０５：１～０．５：１である、
＜１＞記載の方法。
＜５＞
前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物とが溶媒で反応し、前記溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系、及び極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、
好ましくは、
前記アルカンが、Ｃ _５ －Ｃ _２０ の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり；
前記芳香族炭化水素が、置換のベンゼン化合物であり；
前記ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、及びクロロホルムからなる群より選ばれ；
前記エステル系が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれ；
前記エーテル系が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びメチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれ；
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、前記溶媒が、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
＜１＞記載の方法。
＜６＞
前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との仕込みモル比が、１：５～５：１であり、好ましくは０．５：１～２：１であり、より好ましくは０．８：１～１．５：１である、
＜１＞記載の方法。
＜７＞
前記反応が、温度が－３０℃から５０℃であり、好ましくは－２０℃から４０℃で行われ；及び／又は、
前記反応の反応時間が１時間～２４時間である、
＜１＞記載の方法。
＜８＞
さらに、層分離の方式で行われる前記式Ｉの化合物の精製工程を含み、
好ましくは、前記式Ｉの化合物の精製工程は、
スキーム（ａ）：
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、及び
スキーム（ｂ）：
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、及びエーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、前記式ＩＩ又はＶＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、溶媒を乾燥まで濃縮し、式Ｉの化合物の粗生成物を得て、前記粗生成物に無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、
という２つのスキームを含む、
＜１＞記載の方法。
＜９＞
層分離のための前記溶媒が、炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり；
前記炭化水素系溶媒が、Ｃ _５ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれるアルカン溶媒、及びトルエン、クロロベンゼン、キシレン、及びニトロベンゼンからなる群より選ばれる不飽和芳香族炭化水素溶媒を含み；
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、フェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれ；
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、１％～３０％であり；
好ましくは、前記式Ｉの化合物の前記精製工程が、層分離した後、水相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、前記水相に有機溶媒を添加して抽出し、前記水相を合併して乾燥まで濃縮し、前記式Ｉで示される化合物が得られることをさらに含み、
その中、好ましくは、用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であってもよく、その中、用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ、その中、用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれ；
その中、好ましくは、前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｃ _５ －Ｃ _２０ の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、及びメチル－ｔ－ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘプタン、及びｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
＜８＞記載の方法。
＜１０＞
＜１＞～＜９＞のいずれか１項記載の方法により前記式Ｉの化合物を製造することと、
前記式Ｉの化合物からＲ２を脱除させて式Ｖの化合物を生成することと、
を含む式Ｖの化合物の製造方法であって、

【化44】

その中、Ｒ _２ が、カルボキシル基、－ＣＯＯＲ _５ 又は－ＣＯＮＲ ^ｃ Ｒ ^ｄ であり；その中、Ｒ _５ が、Ｃ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｃ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、ベンジル基、又はＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり；好ましくは、Ｒ _５ が、メチル基又はエチル基であり；並びに、その中、Ｒ ^ｃ 及びＲ ^ｄ が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基であり；置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、Ｃ _１ －Ｃ _１０ アルキル基、Ｃ _３ －Ｃ _１０ シクロアルキル基、又はＣ _１ －Ｃ _１０ アルコキシ基であり；好ましくは、Ｒ ^ｃ 及びＲ ^ｄ が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり；
さらに好ましくは、Ｒ _２ が、水素、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ _３ 、－ＣＯＯＣ _２ Ｈ _５ 又は－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ ） _２ ＮＣＨ _３ であり；
Ｒ _３ が、置換又は無置換のＣ _１ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アルケニル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アルキニル基、置換又は無置換のＣ _３ －Ｃ _２０ アシル基、置換又は無置換のＣ _６ －Ｃ _２０ アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ基；Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；－Ｏ－Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、その中、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ が、それぞれ独立して、水素及びＣ _１ －Ｃ _４ アルキル基からなる群より選ばれ；－ＳＯ－Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；－ＳＯ _２ －Ｃ _１ －Ｃ _２０ アルキル基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ アルケニル基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ アルキニル基；Ｃ _１ －Ｃ _２０ アシル基；Ｃ _６ －Ｃ _２０ アリール基；酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ ヘテロアリール基；Ｃ _３ －Ｃ _２０ シクロアルキル基；又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するＣ _２ －Ｃ _２０ 複素環、からなる群より選ばれる一つ又は複数であり
；好ましくは、Ｒ _３ が、－Ｃ _５ Ｈ _１１ である、
方法。
＜１１＞
前記式Ｉで示される化合物からＲ _２ を脱除させて前記式Ｖで示される化合物を生成する前記反応が、塩基、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はその両方の混合物で行われ；
その中、好ましくは、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムｔ－ペントキシド、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－５－エン（ＤＢＮ）、及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｎ－プロポキシド、マグネシウムｔ－ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ；より好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムｔ－ブトキシドであり；
その中、好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム；塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム；塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム；塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、及び安息香酸カルシウムからなる群より選ばれ；好ましくは、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウムであり；より好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、塩化リチウムであり；
その中、溶媒を使用して前記反応を行い、好ましくは、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド及び水からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
＜１０＞記載の方法。
＜１２＞
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Ｉで示されるの化合物との仕込みモル比が、２０：１～１：４であり、好ましくは１５：１～１：２であり、より好ましくは１０：１～１：１であり；前記塩基と前記式Ｉで示される化合物との仕込みモル比が、１０：１～１：４であり；好ましくは８：１～１：３であり、より好ましくは５：１～１：１である、
＜１１＞記載の方法。
＜１３＞
さらに、前記式Ｖの化合物の精製工程を含み、その中、前記式Ｖの化合物の精製工程が、前記式Ｖの化合物の粗生成物に溶媒を添加して層分離を行うことを含み、好ましくは、層分離のための溶媒が、アルカン溶媒、エーテル系溶媒、及び不飽和芳香族炭化水素溶媒からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり、
さらに好ましくは、
前記アルカン溶媒が、Ｃ _５ －Ｃ _２０ 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり；
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル及びフェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり；
前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、及びキシレンからなる群より選ばれ；
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、１％～３０％であり；
好ましくは、前記式Ｖの化合物の前記精製工程が、層分離が終了した後、有機相を酸でｐＨ＝６～７まで調整し、層分離した後、前記有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Ｖの化合物が得られることをさらに含み；
その中、好ましくは、用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であり、その中、より好ましくは、用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ；その中、さらにより好ましくは、用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれる、
＜１０＞記載の方法。
＜１４＞
カンナビジオール結晶型Ａであって、
前記結晶型ＡのＤＳＣサーモグラムデータが、初期値＝６５．４６±１℃、ピーク値＝６８．６６±１℃であり；
前記結晶型ＡのＸ線粉末回折データが、２θが５．０９７°±０．２°、９．４０°±０．２°、９．７１°±０．２°、１０．２２°±０．２°、１１．７９°±０．２°、１２．５０３°±０．２°、１３．１４７°±０．２°、１３．７８７°±０．２°、１５．０８６°±０．２°、１７．０５°±０．２°、１７．４０°±０．２°、１７．９８°±０．２°、１９．００°±０．２°、１９．８３°±０．２°、２０．８９１°±０．２°、２１．６８５°±０．２°、２２．１７°±０．２°及び２２．６０°±０．２°、２４．４１６°±０．２°、２９．０９１°±０．２°、３１．１３３°±０．２°でＸ線回折ピークを有する、
カンナビジオール結晶型Ａ。
＜１５＞
カンナビジオール結晶型Ａの製造方法であって、カンナビジオールを０．２～１０倍重量のアルカン溶媒に溶解し、－５０℃～１０℃まで冷却し、保温しながら攪拌又は静置し、その後、混濁液を濾過又は遠心し、カンナビジオール結晶型Ａを分離してなることを含み、好ましくは、前記アルカン溶媒が、Ｃ _４ ーＣ _２０ 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
方法。
＜１６＞
前記カンナビジオールが、＜１０＞～＜１３＞のいずれか１項記載の方法により製造されてなる、＜１４＞記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】