特許 7426940 心血管リスクを低減するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-25

(45)【発行日】2024-02-02

(54)【発明の名称】心血管リスクを低減するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240126BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240126BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240126BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240126BHJP

   C07K 16/40 20060101ALI20240126BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240126BHJP

   G01N 33/92 20060101ALI20240126BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20240126BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P9/10

C12N15/13 ZNA

C12N15/62 Z

C07K16/40

C07K16/46

G01N33/92 Z

C12P21/08

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020546481

(86)(22)【出願日】2019-03-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-06-24

(86)【国際出願番号】 US2019021034

(87)【国際公開番号】W WO2019173530

(87)【国際公開日】2019-09-12

【審査請求日】2022-03-02

(31)【優先権主張番号】62/639,407

(32)【優先日】2018-03-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/640,361

(32)【優先日】2018-03-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/641,082

(32)【優先日】2018-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/641,918

(32)【優先日】2018-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/657,495

(32)【優先日】2018-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/683,695

(32)【優先日】2018-06-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/688,622

(32)【優先日】2018-06-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/717,530

(32)【優先日】2018-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/736,284

(32)【優先日】2018-09-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/744,008

(32)【優先日】2018-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/746,319

(32)【優先日】2018-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/770,530

(32)【優先日】2018-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/775,219

(32)【優先日】2018-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/797,680

(32)【優先日】2019-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/802,545

(32)【優先日】2019-02-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/806,313

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】19305247.9

(32)【優先日】2019-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(73)【特許権者】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ローレンス・ベサック

(72)【発明者】

【氏名】コリンヌ・アノタン

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ポーディー

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・サシーラ

(72)【発明者】

【氏名】グレゴリー・シュウォルツ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・シュテグ

【審査官】長部 喜幸

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５０９６２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０８１４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５２７９６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５２２３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】ODYSSEY LONG TERM，https://www.wikijournalclub.org/wiki/ODYSSEY_LONG_TERM

【文献】The New England Journal of Medicine，2015年，Vol. 372, No. 16，pp. 1489-1499

【文献】Circulation，2016年，Vol. 134，pp. 1931-1943

【文献】Lancet，2017年，Vol. 390，pp. 1962-1971

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

最大許容スタチン療法を受けており、１００ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ－Ｃ値を有する高コレステロール血症を有し、急性冠症候群（ＡＣＳ）を経験した、それを必要とする患者における全死因死のリスクを低減する方法で使用するための、治療上有効な量のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該方法は：
該患者に、該医薬組成物を少なくとも３年間投与することを含み、
該ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１および６にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、
前記医薬組成物。

【請求項2】

患者が、
（ａ）臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）；
（ｂ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；
（ｃ）脳血管疾患（ＣｅＶＤ）；または
（ｄ）多血管疾患
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

患者が、以前冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けていた、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

投与工程が：
（ｉ）患者に、１回またはそれ以上の７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の初回用量を、４～８週間およそ２週間毎に投与する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）後の患者におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、閾値レベル以上である場合は、患者に１回またはそれ以上の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ２週間毎に投与する工程と
を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

閾値レベルが５０ｍｇ／ｄＬである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

投与工程が、患者に：
（ａ）７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量をおよそ２週間毎に；または
（ｂ）１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量をおよそ２週間毎に；または
（ｃ）３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量をおよそ４週間毎に投与する工程を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

最大許容スタチン療法が：
（ａ）約４０ｍｇ～約８０ｍｇのアトルバスタチンの１日用量；
（ｂ）約２０ｍｇ～約４０ｍｇのロスバスタチンの１日用量；
（ｃ）低～中用量のアトルバスタチンまたはロスバスタチン；または
（ｄ）アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチン
を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

抗体またはその抗原結合断片がアリロクマブである、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記投与は、患者に７５ｍｇのアリロクマブを１回またはそれ以上の用量をおよそ２週毎に、少なくとも３年間投与することを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記投与は、患者に１５０ｍｇのアリロクマブを１回またはそれ以上の用量をおよそ２週毎に、少なくとも３年間投与することを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

アリロクマブは大腿、腹部または上腕に皮下投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１８年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３９，４０７号、２０１８年３月８日に出願された第６２／６４０，３６１号、２０１８年３月９日に出願された第６２／６４１，０８２号、２０１８年３月１２日に出願された第６２／６４１，９１８号、２０１８年４月１３日に出願された第６２／６５７，４９５号、２０１８年６月１２日に出願された第６２／６８３，６９５号、２０１８年６月２２日に出願された第６２／６８８，６２２号、２０１８年８月１０日に出願された第６２／７１７，５３０号、２０１８年９月２５日に出願された第６２／７３６，２８４号、２０１８年１０月１０日に出願された第６２／７４４，００８号、２０１８年１０月１６日に出願された第６２／７４６，３１９号、２０１８年１１月２１日に出願された第６２／７７０，５３０号、２０１８年１２月４日に出願された第６２／７７５，２１９号、２０１９年１月２８日に出願された第６２／７９７，６８０号、２０１９年２月７日に出願された第６２／８０２，５４５号、２０１９年２月１５日に出願された第６２／８０６，３１３号および２０１９年３月４日に出願された欧州特許出願第１９３０５２４７．９号の優先権を主張し、それらの全開示内容を、その全文で参照によって本明細書に組み入れる。

【0002】

本発明は、脂質およびリポタンパク質のレベルの上昇と関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より詳しくは、本発明は、死亡を含む心血管リスクを低減するための、および最大許容スタチン療法にもかかわらず急性冠動脈症候群後の高心血管リスク患者においてアテローム生成性リポタンパク質を低下させるためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

迅速な冠血行再建、併用抗血小板療法および強化スタチン処置を含む最新の療法にもかかわらず、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）後に、心血管事象は高頻度で生じる。レジストリデータは、５年で１３％ほどの高い心血管死亡率を示し、圧倒的な多数は、病院からの最初の退院後に生じる。最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有する患者は、近いうちに再発性冠動脈事象を患う極めて高いリスクにある。ＡＣＳを有する患者のうちおよそ１０％において、１年以内に心血管死、再発性心筋梗塞または卒中が生じる。大きな臨床治験の結果に基づいて、早期強化スタチン療法は、ＡＣＳを有する患者の推奨処置として正式に推奨されるものになった。疫学的および薬理学的介入治験の両方とも、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のレベルと心血管（ＣＶ）事象の間の強力な、直線の関係を実証した。しかし、多数の高ＣＶリスク患者は、現在利用可能な脂質低下薬を用いてこのようなレベルを達成できない。さらに、著しい数の高リスク患者でさえ、その推奨されるＬＤＬ－Ｃ標的レベルを達成できず、ほとんどのＣＶ事象は、実際に防止されず、患者の実質的な「残存するリスク」が残る。したがって、死亡率を低減することを含む、高心血管リスクを有する患者を処置するためのさらなる薬理学的療法。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤を使用して高心血管リスク患者において心血管リスクを低減し、アテローム生成性リポタンパク質を低下させる方法を提供する。本発明の方法は、心血管リスクおよび／または事象を低減するのに特に有用である。このような方法は、幾分かは、ＰＣＳＫ９阻害剤による処置が、最大許容スタチン療法を受けている高心血管リスク患者における死亡のリスクの低減と関連していたことを初めて実証する、本明細書において開示される臨床治験結果に基づいている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

したがって、一態様では、本発明は、高心血管リスク患者の死亡のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の死亡のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0006】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の死亡のリスクが、約１５％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の死亡のリスクは、約２９％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者の生存時間を延長する。特定の実施形態では、死亡は、心血管疾患死（「ＣＶ死」）である。その他の実施形態では、死亡は、非心血管死（「非ＣＶ死」）である。特定の実施形態では、非ＣＶ死は、肺の感染、肺の悪性腫瘍、胃腸の／肝胆道の／膵臓の感染、胃腸の／肝胆道の／膵臓の悪性腫瘍、出血、卒中／出血ではない神経学的プロセス、自殺、非心血管手順もしくは手術、事故もしくは外傷、腎臓の感染、腎臓の悪性腫瘍、その他の非心血管感染またはその他の非心血管悪性腫瘍による。

【0007】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0008】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約１５％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約２４％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者におけるＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、２０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、多血管（ｐｏｌｙｖａｓｃｕｌａｒ）疾患を有する。いくつかの実施形態では、高心血管リスク患者は、以前に冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けていた。

【0009】

特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、糖尿病を有する。特定の実施形態では、方法は、糖尿病患者の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを約１６％低減する。

【0010】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において冠動脈心疾患（ＣＨＤ）事象のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0011】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、ＣＨＤ事象は、ＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術を含む。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者のＣＨＤ事象のリスクが、約１２％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者のＣＨＤ事象のリスクは、約２２％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者においてＣＨＤ事象の最初の出現までの時間を延長する。

【0012】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において主要なＣＨＤ事象のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の主要なＣＨＤ事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0013】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、主要なＣＨＤ事象は、ＣＨＤ死または非致死性心筋梗塞を含む。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の主要なＣＨＤ事象のリスクが、約１２％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の主要なＣＨＤ事象のリスクが、約２３％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において主要なＣＨＤ事象の最初の出現までの時間を延長する。

【0014】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者においてＣＨＤ死のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ死のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0015】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者のＣＨＤ死のリスクが、約２８％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者においてＣＨＤ死の最初の出現までの時間を延長する。

【0016】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において心血管事象のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の心血管事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0017】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、心血管事象は、非致死性ＣＨＤ事象、心血管死または非致死性虚血性脳卒中を含む。特定の実施形態では、非致死性ＣＨＤ事象は、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術を含む。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の心血管事象のリスクが、約１３％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の心血管事象のリスクが、約２２％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において心血管事象の最初の出現までの時間を延長する。

【0018】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において心血管死のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスクを選択することと、
（ｂ）患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、それによって、患者の心血管死のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0019】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の心血管事象のリスクが、約３１％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において心血管死の最初の出現までの時間を延長する。

【0020】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において非致死性心血管事象のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスクを選択することと、
（ｂ）患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、それによって、患者の非致死性心血管事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0021】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、非致死性心血管事象は、心筋梗塞、卒中、入院を必要とする不安定狭心症、入院を必要とする心不全または虚血駆動性冠血行再建術を含む。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の非致死性心血管事象のリスクが、約１５％低減される。

【0022】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において最初の非致死性ＣＶ事象後のその後の非致死性心血管（ＣＶ）事象または死亡のリスクを低減する方法であって、
（ａ）最初の非致死性ＣＶ事象を経験している、それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者におけるその後の非致死性ＣＶ事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0023】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、非致死性ＣＶ事象は、心筋梗塞、卒中、入院を必要とする不安定狭心症、入院を必要とする心不全または虚血駆動性冠血行再建術を含む。特定の実施形態では、患者は、１つ、２つ、３つ、４つまたは４つより多い非致死性心血管事象を経験している。一実施形態では、最初の非致死性ＣＶ事象は、第１の非致死性ＣＶ事象であり、その後の非致死性ＣＶ事象は、第２の非致死性ＣＶ事象である。別の実施形態では、最初の非致死性ＣＶ事象は、第２の非致死性ＣＶ事象であり、その後の非致死性ＣＶ事象は、第３の非致死性ＣＶ事象である。別の実施形態では、最初の非致死性ＣＶ事象は、第３の非致死性ＣＶ事象であり、その後の非致死性ＣＶ事象は、第４の非致死性ＣＶ事象である。別の実施形態では、最初の非致死性ＣＶ事象は、第４の非致死性ＣＶ事象であり、その後の非致死性ＣＶ事象は、第５の非致死性ＣＶ事象である。特定の実施形態では、患者は、４を超える非致死性ＣＶ事象を経験している。

【0024】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において非致死性心血管（ＣＶ）事象の総数を低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者において非致死性ＣＶ事象の総数を低減することと
を含む方法を提供する。

【0025】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、非致死性心血管事象は、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中または非致死性不安定狭心症を含む。特定の実施形態では、患者の非致死性心血管事象のリスクが低減され、それによって、患者の非心血管死のリスクの低減につながる。特定の実施形態では、患者の非心血管死のリスクが約１９％低減される。

【0026】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0027】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクが、約１４％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクが、約２３％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する。特定の実施形態では、死亡は、ＣＶ死である。その他の実施形態では、死亡は、非ＣＶ死である。

【0028】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、それによって、患者の虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0029】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の虚血性脳卒中のリスクが、約２７％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の虚血性脳卒中のリスクが、約４０％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する。

【0030】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与し、それによって、患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0031】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクが、約３９％低減される。その他の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定のその他の実施形態では、患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクが、約５２％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において入院を必要とする不安定狭心症の最初の出現までの時間を延長する。

【0032】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において非致死性心筋梗塞のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の非致死性心筋梗塞のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0033】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の非致死性心筋梗塞のリスクが、約１４％低減される。

【0034】

一実施形態では、心筋梗塞は、１型心筋梗塞である。特定の実施形態では、患者の１型心筋梗塞のリスクが、約１３％低減される。別の実施形態では、心筋梗塞は、２型心筋梗塞である。特定の実施形態では、患者の２型心筋梗塞のリスクが、約２３％低減される。特定の実施形態では、方法は、患者において非致死性心筋梗塞の最初の出現までの時間を延長する。

【0035】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者の虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0036】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者の虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクが、約１２％低減される。特定の実施形態では、方法は、高心血管リスク患者において虚血駆動性冠血行再建術の出現の速度を延長する。特定の実施形態では、方法は、患者において虚血駆動性冠血行再建術の最初の出現までの時間を延長する。

【0037】

別の態様では、本発明は、将来のアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）事象の極めて高いリスクを有する患者において、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする将来のＡＳＣＶＤ事象の極めて高いリスクを有する患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、それによって、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0038】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、極めて高いリスクの患者は、複数の主要なＡＳＣＶＤ事象の病歴または１つの主要なＡＳＣＶＤ事象および複数の高いリスクの状態のいずれかを有することによって選択される。特定の実施形態では、高いリスクの状態は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、以前の冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション、糖尿病、高血圧症の病歴、ＣＫＤ（ｅＧＦＲ１５～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）、現在の喫煙、最大許容スタチン療法およびエゼチミブにもかかわらず持続的に上昇したＬＤＬ－Ｃ（ＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ［≧２．６ｍｍｏｌ／Ｌ］）またはうっ血性心不全の病歴を含む。

【0039】

別の態様では、本発明は、高心血管リスク患者において心血管リスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
（ｂ）患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤を投与し、ここで、患者におけるＬｐ（ａ）レベルが低減され、それによって、患者の心血管リスクが低減されることと
を含む方法を提供する。

【0040】

一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、Ｌｐ（ａ）レベルは、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される。

【0041】

前記の態様のいずれか１つの特定の実施形態では、患者は、心血管疾患を確立している。特定の実施形態では、患者は、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する。特定の実施形態では、患者は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）事象を有していた。特定の実施形態では、患者は、過去１２ヶ月以内にＡＣＳ事象を有していた。特定の実施形態では、ＡＣＳ事象は、（１）推定または証明された閉塞性冠動脈疾患による、予定外の入院の７２時間以内の安静時または極めて軽度の労作時に生じる心筋虚血の不安定な症状ならびに（２）以下のうち少なくとも１つ：（ｉ）急性心筋梗塞と一致する心臓バイオマーカーの上昇および（ｉｉ）局所灌流画像化または壁運動異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による心外膜冠動脈狭窄≧７０％または事象と関連する冠血行再建の必要性を伴う、虚血または梗塞と一致する安静時ＥＣＧ変化によって定義される。

【0042】

前記の態様のいずれか１つの特定の実施形態では、患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤が少なくとも１年間投与される。その他の実施形態では、患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤が少なくとも３年間投与される。

【0043】

特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者に、最大許容スタチン療法と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、最大許容スタチン療法は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇのアトルバスタチンの１日用量を含む。特定の実施形態では、最大許容スタチン療法は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇのロスバスタチンの１日用量を含む。特定の実施形態では、最大許容スタチン療法は、低～中用量のアトルバスタチンまたはロスバスタチンである。特定の実施形態では、最大許容スタチン療法は、アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチンを含む。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法によって少なくとも２週間処置されている。

【0044】

特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および６にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同一の、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９との結合について競合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号８５および８９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８６、８７、８８、９０、９１および９２を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９５％または９９％同一のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号８９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９５％または９９％同一のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。

【0045】

本明細書において開示される方法の特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与する工程（工程（ｂ））は、
（ｉ）患者に、１回またはそれ以上の７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の初回用量をおよそ２週間毎に投与する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）後の患者におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、閾値レベルよりも低い場合は、患者に１回またはそれ以上の７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ２週間毎に投与する工程、または工程（ｉ）後の患者におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、閾値レベル以上である場合は、患者に１回またはそれ以上の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ２週間毎に投与する工程
を含む。

【0046】

特定の実施形態では、閾値レベルは、５０ｍｇ／ｄＬである。特定の実施形態では、前記の方法の工程（ｂ）は、患者に１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量をおよそ２週間毎に投与することを含む。その他の実施形態では、前記の方法の工程（ｂ）は、患者に３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量をおよそ２週間毎またはおよそ４週間毎に投与することを含む。

【0047】

特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、およそ２週間毎に患者に少なくとも１年または１年超の間投与される。

【0048】

別の態様では、本発明は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
（ａ）それを必要とする高心血管リスク患者を選択し、ここで、患者は、スタチン療法を現在受けていないことと、
（ｂ）プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤をそれを必要とする患者に投与し、それによって、患者のＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。

【0049】

特定の実施形態では、患者は、スタチンに対して忍容性がない、またはスタチン療法に対して有害反応の病歴を有する。特定の実施形態では、患者の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約３５％低減される。

【0050】

本発明のその他の実施形態は、以下の詳細な説明の再検討から明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1-1】図１Ａ～図１Ｇは、オントリートメント集団におけるマーカーレベルを図によって表す図である。図１Ａは、プラセボまたはアリロクマブを受け取っている患者の４８ヶ月にわたるオントリートメント集団のＬＤＬ－Ｃ値のグラフを表す。図１Ｂ～図１Ｇは、プラセボまたはアリロクマブを受け取っている患者の非ＨＤＬコレステロール（図１Ｂ）、ＡｐｏＢ（図１Ｃ）、トリグリセリド（図１Ｄ）、ＨＤＬコレステロール（図１Ｅ）、リポタンパク質（ａ）（図１Ｆ）および総コレステロール（図１Ｇ）のレベルを示すグラフを表す。破線で示される治療企図（ＩＴＴ）レベルは、早期処置中止、盲検アリロクマブ用量滴定またはアリロクマブからプラセボへの盲検切り替え後に測定されるものを含むすべての値を含む。実線で示されるオントリートメントレベルは、早期処置中止またはアリロクマブからプラセボへの盲検切り替え後に得られる値を除外する（ただし、盲検アリロクマブ下方滴定後に得られた値を含む）。

【図1-2】図１－１の続き。

【図1-3】図１－２の続き。

【図2】図２は、アリロクマブまたはプラセボを用いて処置された患者における主要な効能エンドポイント、ＭＡＣＥのグラフを表す図である。アリロクマブは、ＭＡＣＥのリスクを１５％低減した（ＨＲ＝０．８５、０．７８～０．９３、ｐ＜０．００１）。挿入図は、拡大されたｙ軸での同一データを示す。Ｐ値は、地理的領域によって層別化されたログランク検定を使用して算出した。

【図3】図３は、アリロクマブまたはプラセボを用いて処置された患者における全死因死亡のハザード比を用いるグラフを表す図である。挿入図は、拡大されたｙ軸での同一データを示す。Ｐ値は、地理的領域によって層別化されたログランク検定を使用して算出した。

【図4】図４は、異なる亜群間の相互作用の試験から得たＰ値を含む、種々の予め指定された亜群の解析のハザード比を含む結果を表す図である。予め指定されたＣｏｘ比例ハザード回帰分析を、主要なアウトカム（冠動脈心疾患死、非致死性心筋梗塞、虚血性脳卒中または不安定狭心症のための入院の最初の出現）に関して患者の亜群において実施した。Ａｐｏ、アポリポタンパク質；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比；ｈｓ－ＣＲＰ、高感受性Ｃ反応性タンパク質；ＮＳＴＥＭＩ、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞；ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；ＳＴＥＭＩ、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞。

【図5】図５Ａ～図５Ｃは、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベル（＜８０ｍｇ／ｄＬ（図５Ａ）、８０～１００ｍｇ／ｄＬ（図５Ｂ）および≧１００ｍｇ／ｄＬ（図５Ｃ））によって層別化された、アリロクマブおよびプラセボを用いて処置された患者の３つの異なる亜群におけるＭＡＣＥの、ハザード比を用いるグラフのセットを表す図である。

【図6】図６Ａ～図６Ｂは、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベル（＜１００ｍｇ／ｄＬ（図６Ａ）および＞１００ｍｇ／ｄＬ（図６Ｂ））によって層別化された、アリロクマブおよびプラセボを用いて処置された患者の２つの異なる亜群におけるＭＡＣＥの、ハザード比を用いるグラフのセットを表す図である。

【図7】図７Ａ～図７Ｃは、＜８０ｍｇ／デシリットル（図７Ａ）、８０～＜１００ｍｇ／デシリットル（図７Ｂ）または＞１００ｍｇ／デシリットル（図７Ｃ）のベースラインＬＤＬコレステロールレベルに従って亜群において調べられたＬＤＬ－Ｃレベルを示す図である。

【図8】図８Ａ～図８Ｃは、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベル（＜８０ｍｇ／ｄＬ（図８Ａ）、８０～１００ｍｇ／ｄＬ（図８Ｂ）および≧１００ｍｇ／ｄＬ（図８Ｃ））によって層別化された、アリロクマブおよびプラセボを用いて処置された患者の３つの異なる亜群における全死因死亡のハザード比を用いるグラフのセットを示す図である。相対リスク低減（ＲＲＲ）相互作用ｐ＝０．１２；絶対リスク低減（ＡＲＲ）相互作用ｐ＝０．００５。

【図9】図９は、ベースラインＬｐ（ａ）レベルの分布を示すヒストグラムである。ｍｇ／ｄＬからｎｍｏｌ／Ｌへのおよその変換は、Ｌｐ（ａ）ｍｇ／ｄＬ＊０．３５７としてコンピュータによって計算できる。

【図10】図１０は、プラセボ群のベースラインＬｐ（ａ）四分位数によって示されるＭＡＣＥ、非致死性心筋梗塞、虚血性脳卒中、ＣＨＤ死、ＣＶ死および全死因死の発生率を示すグラフである。

【図11】図１１は、全体の２５パーセンタイル（６．７ｍｇ／ｄＬ）、中央値（２１．２ｍｇ／ｄＬ）、および７５パーセンタイル（５９．６ｍｇ／ｄＬ）に位置する、自然３次および３ノットの３次のスプライン（区分的３次曲線）を示すグラフである。スコア試験に基づくスプライン効果のＰ値。全体のベースライン中央値（２１．２ｍｇ／ｄＬ）で１．００に設定されるハザード比。スプライン効果についてＰ＜０．０００１。

【図12】図１２は、プラセボと比較したアリロクマブを用いた場合の相対および絶対リスク低減を表すフォレストプロットである。Ｌｐ（ａ）のベースライン四分位数によって層別化されたアリロクマブおよびプラセボ群の、ならびに全体集団のＭＡＣＥ発生率が示されている。

【図13】図１３は、ベースラインＬｐ（ａ）およびベースラインＬＤＬ－Ｃによって層別化された、ＭＡＣＥの絶対リスク低減を表すグラフである。Ｌｐ（ａ）について補正されていないベースラインＬＤＬ－Ｃ。

【図14】図１４は、Ｌｐ（ａ）のベースライン四分位数によって層別化された、ベースライン、４ヶ月および１２ヶ月でのアリロクマブおよびプラセボ群におけるＬｐ（ａ）の分布（中央値および四分位範囲）を表す図である。

【図15】図１５Ａ～図１５Ｂは、アリロクマブ処置群（図１５Ａ）およびプラセボ群（図１５Ｂ）におけるＬｐ（ａ）四分位数によって層別化されたＬＤＬ－コレステロール、補正ＬＤＬ－コレステロールおよびＬｐ（ａ）のベースラインから４ヶ月への絶対変化の中央値および四分位範囲を表す図である。

【図16】図１６Ａ～図１６Ｂは、ベースラインリポタンパク質（ａ）対リポタンパク質（ａ）における絶対変化（図１６Ａ）およびベースラインリポタンパク質（ａ）対ＬＤＬ－Ｃ補正における絶対変化（図１６Ｂ）の相関のプロットを表す図である。ベースラインリポタンパク質（ａ）およびリポタンパク質（ａ）およびＬＤＬ－Ｃ補正における絶対変化間のピアソン相間は、それぞれ、－０．５６（Ｐ＜０．０００１）および０．０５（Ｐ＜０．０００１）である。

【図17】図１７Ａ～図１７Ｂは、２～１５０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬｐ（ａ）の分布にわたって示される、４ヶ月でのＬｐ（ａ）の絶対変化とＭＡＣＥのリスクの間の関係を表す図である。図１７Ａは、ＬＤＬ－Ｃ補正におけるベースラインおよびベースラインから４ヶ月の変化について調整するモデルから得た結果を示す（モデル３Ａ）。図１７Ｂは、非ＨＤＬ－Ｃ補正におけるベースラインおよびベースラインから４ヶ月の変化について調整するモデルから得た結果を示す（モデル３Ｂ）。

【図18】図１８Ａは、研究の過程にわたる、プラセボまたはアリロクマブを受け取っている患者におけるＬｐ（ａ）レベルの第１の四分位数（「１Ｑ」）、中央値および第３の四分位数（「３Ｑ」）を示すグラフである。図１８Ｂは、研究の過程にわたる、プラセボまたはアリロクマブを受け取っている患者におけるＬｐ（ａ）レベルの絶対変化の第１の四分位数（「１Ｑ」）、中央値および第３の四分位数（「３Ｑ」）を示すグラフである。

【図19】図１９Ａ～図１９Ｃは、領域によって層別化されたすべての患者の連続治療企図４ヶ月ＬＤＬ－Ｃの全死因死スプライン解析を示す図である（図１９Ａ；＊ＨＲは、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ中央値に対する相対である（１．６８ｍｍｏｌ／Ｌ［６５ｍｇ／ｄＬ］）。次数＝３、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ四分位数に位置する３ノット（０．８０、１．６８および２．３８ｍｍｏｌ／Ｌ［３１、６５および９２ｍｇ／ｄＬ］）、モデルのｐ値＝０．００７０）；領域によって層別化されたプラセボ処置患者（図１９Ｂ；ＨＲは、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ中央値に対する相対である（２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ［８７ｍｇ／ｄＬ］）。次数＝３、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ四分位数に位置する３ノット（１．８６、２．２５および２．６４ｍｍｏｌ／Ｌ［７２、８７および１０２ｍｇ／ｄＬ］）、モデルのｐ値＝０．０００７）；ならびに領域によって層別化されたアリロクマブ処置患者（図１９Ｃ；ＨＲは、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ中央値に対する相対である（０．８０ｍｍｏｌ／Ｌ［３１ｍｇ／ｄＬ］）。次数＝３、４ヶ月ＬＤＬ－Ｃ四分位数に位置する３ノット（０．５２、０．８０および１．２７ｍｍｏｌ／Ｌ［２０、３１および４９ｍｇ／ｄＬ］）、モデルのｐ値＝０．００８３。ＬＤＬ－Ｃ＝低密度リポタンパク質コレステロール；ＨＲ＝ハザード比）。

【図20】図２０Ａ～図２０Ｄは、総集団（図２０Ａおよび図２０Ｃ）および＞３年のフォローアップに適格な患者（図２０Ｂおよび図２０Ｄ）における、ＭＡＣＥ（図２０Ａおよび図２０Ｂ）および全死因死亡（図２０Ｃおよび図２０Ｄ）のハザード比を用いるグラフのセットを示す図である。

【図21】図２１Ａ～図２１Ｂは、死のデータを図によって表す。図２１Ａは、アリロクマブまたはプラセボを用いて処置された患者の総集団における、全死因死、心血管（ＣＶ）死および非心血管（非ＣＶ）死を示すグラフである。図２１Ｂは、≧３年のフォローアップに適格な患者における死の低減を示す。

【図22】図２２は、非致死性心血管（ＣＶ）事象の平均累積関数およびカプラン・マイヤー曲線を表す図である。平均累積関数曲線は、ランダム化後所与の時間でのプラセボおよびアリロクマブ群中の所与の患者の非致死性心血管事象の予測される総数を表す。

【図23】図２３Ａ～図２３Ｂは、種々の患者群における非致死性ＣＶ事象の平均累積関数およびカプラン・マイヤー曲線を示す図である。図２３Ａは、ベースラインＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（ｎ＝５，６２９）を有する患者間での非致死性ＣＶ事象を例示する。図２３Ｂは、ベースラインＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（ｎ＝１３，２９５）を有する患者間での非致死性ＣＶ事象を例示する。

【図24】図２４は、処置群による第１の、その後の、および総ＣＶ事象ならびに死を表す図である。

【図25】図２５は、ベースラインＬＤＬ－Ｃ亜群に従う関節脆弱性モデルを表す図である。

【図26】図２６は、正常血糖の、前糖尿病のおよび糖尿病患者におけるランダム化（治療企図解析）の１６週後の脂質レベルを示すグラフを表す。ベースラインからのパーセント変化中央値は、各バーの下に示されている。

【図27】図２７は、２．８（２．３，３．４）年のフォローアップ期間の中央値を上回る（Ｑ１，Ｑ３）、正常血糖の、前糖尿病のおよび糖尿病患者における心血管事象の発生率を示すグラフを表す。^＊糖尿病を有する人におけるハザード対正常血糖または前糖尿病の人におけるハザードの比較についてＰ＜０．０００１。

【図28】図２８は、Ａ１ｃおよび空腹時グルコースの反復測定混合効果モデルを使用した、ベースライン糖代謝状態による、ランダム化後Ａ１ｃ、空腹時グルコースおよび新規発症糖尿病を示す一連のグラフを示す図である。糖尿病投薬の開始に先立つランダム化後の値のみを解析に含めた。^＊糖尿病なし＝前糖尿病または正常血糖。

【図29A】図２９Ａおよび図２９Ｂは、アリロクマブ（ＡＬＩ；太い線で）またはプラセボ（ＰＢＯ）による処置後の１（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤなし）、２（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤ）または３（冠動脈疾患ならびにＰＡＤおよびＣｅＶＤ）血管床において動脈疾患を有する患者における主要なＭＡＣＥエンドポイント（図２９Ａ）および全死因死（図２９Ｂ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。ＡＲＲは、絶対リスク低減を示す。

【図29B】図２９Ａおよび図２９Ｂは、アリロクマブ（ＡＬＩ；太い線で）またはプラセボ（ＰＢＯ）による処置後の１（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤなし）、２（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤ）または３（冠動脈疾患ならびにＰＡＤおよびＣｅＶＤ）血管床において動脈疾患を有する患者における主要なＭＡＣＥエンドポイント（図２９Ａ）および全死因死（図２９Ｂ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。ＡＲＲは、絶対リスク低減を示す。

【図30】図３０は、単血管疾患（公知のＰＡＤまたはＣｅＶＤを伴わない冠動脈疾患）、２血管床における多血管疾患（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤのいずれか）および３血管床における多血管疾患（ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を有する冠動脈疾患）を有する患者におけるＭＡＣＥおよび全死因死および対応する絶対リスク低減（ＡＲＲ）のハザード比を表す図である。

【図31】図３１は、以前の冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）状態に従うＭＡＣＥの出現のカプラン・マイヤー曲線を表す図である。曲線は、（１）以前のＣＡＢＧなし（「なし」）、（２）インデックスＡＣＳ後であるがランダム化前のＣＡＢＧ（「インデックス」）および（３）インデックスＡＣＳ前のＣＡＢＧ（「前」）を有する患者を表す。

【図32】図３２は、以前の冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）状態に従う患者におけるＭＡＣＥ（主要なエンドポイント）および全死因死および対応する絶対リスク低減（ＡＲＲ）のハザード比を表す図である。

【図33】図３３は、１型または２型心筋梗塞（ＭＩ）の出現および経時的なアリロクマブ対プラセボの効果のカプラン・マイヤー曲線を表す図である。

【図34】図３４は、全死因死の予測変数としてのフォローアップの間の１型または２型心筋梗塞（ＭＩ）のフォレストプロットを表す図である。モデルに含まれる予後因子：年齢群（＜６５、６５～＜７５または≧７５歳）、地理的領域、糖尿病の病歴、ＣＯＰＤの病歴、インデックス事象の前のＭＩの病歴、ＰＡＤの病歴、高血圧症の病歴、ＧＦＲ群（＜６０対≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、ＬＤＬ－Ｃ群（＜１００対≧１００ｍｇ／ｄＬ）。

【図35】図３５は、１型または２型心筋梗塞（ＭＩ）の前後の全死因死および死因別死に対する処置効果のハザード比を表す図である。

【発明を実施するための形態】

【0052】

本発明が説明される前に、本発明は、記載される特定の方法および実験条件に限定されないが、これは、このような方法および条件は変わり得るからであるということは理解されるべきである。また、本方法の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書において使用される技術用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定を意図するものではないということも理解されるべきである。本明細書において記載されるすべての刊行物は、その全文で参照によって本明細書に組み入れる。

【0053】

定義
別に定義されない限り、本明細書において記載されるすべての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において、用語「約」とは、特定の列挙された数値に関して使用される場合、値は、列挙された値から１％以下まで変わり得ることを意味する。例えば、本明細書において、表現「約１００」は、９９および１０１および間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

【0054】

本明細書において、「高心血管リスク患者」とは、高コレステロール血症および／または少なくとも１種のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する患者を指す。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、高コレステロール血症および／または例えば、最大許容スタチン療法を含む脂質修飾療法（ＬＭＴ）によって適切に制御されない、少なくとも１種のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する患者である。臨床ＡＳＣＶＤを有する患者は、ＡＣＳを有する患者、心筋梗塞、安定もしくは不安定狭心症または冠動脈もしくはその他の動脈血行再建、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）または大動脈瘤を含む末梢動脈疾患、アテローム動脈硬化性起源のすべての病歴を有するものを包含する。

【0055】

本明細書において、「急性冠動脈症候群事象」または「ＡＣＳ事象」とは、推定または証明された閉塞性冠動脈疾患による、予定外の入院の７２時間以内の安静時または極めて軽度の労作時に生じる心筋虚血の不安定な症状を指す。特定の実施形態では、ＡＣＳ事象は、以下の基準のうち少なくとも１つが満たされることを必要とする：急性心筋梗塞と一致する心臓バイオマーカーの上昇または局所灌流画像化または壁運動異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による心外膜冠動脈狭窄≧７０％または事象と関連する冠血行再建の必要性を伴う、虚血もしくは梗塞と一致する安静時ＥＣＧ変化。

【0056】

本明細書において、「主要有害心血管事象」または「ＭＡＣＥ」とは、冠動脈心疾患からの死（ＣＨＤ死）、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症および致死性または非致死性虚血性脳卒中のうち１つまたはそれ以上を指す。

【0057】

本明細書において、「死亡」、「全死因死亡」および「全死因死」は、同義的に使用され、任意の理由によって引き起こされる死を指す。

【0058】

本明細書において、「冠動脈心疾患事象」または「ＣＨＤ事象」とは、冠動脈心疾患、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術からの死を指す。用語「主要冠動脈心疾患事象」とは、冠動脈心疾患または非致死性心筋梗塞からの死を指す。

【0059】

用語「虚血駆動性冠血行再建」とは、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を指す。本明細書において開示される臨床研究については、以前のＰＣＩ部位で再狭窄のために単独で実施される冠血行再建術は、この定義から排除された。特定の実施形態では、虚血駆動性冠血行再建は、以下のうち１つによって駆動されなければならない：ａ）急性虚血、ｂ）新規もしくは進行性の症状（狭心症または同等のもの）または３）新規もしくは進行性の機能検査異常（例えば、ストレス検査または画像化）。

【0060】

本明細書において、「冠動脈心疾患死」、「ＣＨＤ死」および「冠動脈心疾患による死」は、同義的に使用され、急性心筋梗塞（ＭＩ）に続発する死を含む根底にある冠動脈心疾患と明確な関係がある心血管死、突然死、心不全、症状のために実施された冠血行再建術の合併症、冠動脈疾患の進行または死因が手順と明確に関連する新規心筋虚血、観察されなかったおよび予測されなかった死ならびに非血管性原因が原因であると明確にできないその他の死のサブセットを指す。

【0061】

本明細書において、用語「心血管事象」または「ＣＶ事象」とは、非致死性冠動脈心疾患事象、任意の心血管死および任意の非致死性虚血性脳卒中を指す。例示的ＣＶ事象として、それだけには限らないが、心筋梗塞、卒中、入院を必要とする不安定狭心症、入院を必要とする心不全および虚血駆動性冠血行再建術が挙げられる。

【0062】

本明細書において、用語「心血管死」、「ＣＶ死」および「心血管死亡」は、同義的に使用され、急性心筋梗塞を患う死、心臓突然死、心不全による死、卒中による死およびその他の心血管原因による死を指す。特定の実施形態では、ＣＶ死は、ＣＨＤ死である。その他の実施形態では、ＣＶ死は、心不全または心原性ショック、卒中、虚血性心血管原因または虚血以外の心血管原因からなる群から選択される。

【0063】

本明細書において、用語「非致死性心血管事象」とは、死をもたらさない任意のＣＶ事象を指す。特定の実施形態では、非致死性ＣＶ事象は、最初の（例えば、第１の）ＣＶ事象にその後の（例えば、第２、第３または第４の）事象が続く、時間的に継続的に起こり得る。

【0064】

本明細書において、「非心血管死」および「非ＣＶ死」は、同義的に使用され、心血管死であると考えられない任意の死を指す。非心血管死の例として、それだけには限らないが、肺の感染、肺の悪性腫瘍、胃腸の／肝胆道の／膵臓の感染、胃腸の／肝胆道の／膵臓の悪性腫瘍、出血、卒中／出血ではない神経学的プロセス、自殺、非心血管手順または手術、事故もしくは外傷、腎臓の感染、腎臓の悪性腫瘍、その他の非心血管感染およびその他の非心血管悪性腫瘍が挙げられる。

【0065】

本明細書において、「非致死性心筋梗塞」は、心筋梗塞のＡＣＣ／ＡＨＡ／ＥＳＣユニバーサル定義に従って定義され、下位分類される（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年．Ｔｈｉｒｄ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ． ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。本明細書において開示される臨床研究については、無症候性心筋梗塞は、主要エンドポイントの一部と考えられなかった。

【0066】

本明細書において、「１型心筋梗塞」とは、結果として生じる冠動脈の１つまたはそれ以上における腔内血栓を伴い、心筋血流の減少または遠位血小板塞栓と後に続く筋細胞壊死につながる、動脈硬化性プラーク破裂、潰瘍、亀裂、びらんまたは解離と関連する事象と関連する自然発生的心筋梗塞を指す（Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年． ＪＡＣＣ ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。いくつかの実施形態では、１型心筋梗塞は、９９パーセンタイル上限基準値（ＵＲＬ）を超える少なくとも１つの値を有する心臓トロポニン（ｃＴｎ）の上昇および／または低下の検出および以下：急性心筋虚血の症状、新規虚血性ＥＣＧ変化、病的Ｑ波の発生、虚血性病因論と一致するパターンでの生存心筋の新規喪失もしくは新規局所壁運動異常の画像化エビデンスまたは冠内画像化を含む血管造影によるもしくは剖検による冠動脈血栓の同定のうち少なくとも１つを有するとして定義される。

【0067】

本明細書において、「２型心筋梗塞」とは、冠動脈疾患以外の状態が心筋酸素供給および／または需要間の不均衡の一因となる、壊死を伴う心筋傷害の症例を指す（Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年． ＪＡＣＣ ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。いくつかの実施形態では、２型心筋梗塞は、９９パーセンタイルＵＲＬを超える少なくとも１つの値を有するｃＴｎの上昇および／または低下の検出および以下：急性心筋虚血の症状、新規虚血性ＥＣＧ変化、病的Ｑ波の発生または虚血性病因論と一致するパターンでの生存心筋の新規喪失もしくは新規局所壁運動異常の画像化エビデンスのうち少なくとも１つを必要とする、冠動脈血栓症と無関係の心筋酸素供給および需要間の不均衡のエビデンスとして定義される。

【0068】

本明細書において、「３型心筋梗塞」とは、心臓死に苦しむ、推定新規虚血性心電図（ＥＣＧ）変化または新規左脚ブロックを伴うが、入手可能なバイオマーカー値を有さない心筋虚血を示唆する症状を有する患者を指す（Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年 ＪＡＣＣ ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。

【0069】

本明細書において、「４ａ型心筋梗塞」とは、経皮的冠動脈インターベンションと関連する心筋梗塞を指す。本明細書において、「４ｂ型心筋梗塞」とは、ステント血栓症と関連する心筋梗塞を指す（Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年 ＪＡＣＣ ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。

【0070】

本明細書において、「５型心筋梗塞」とは、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）と関連する心筋梗塞を指す（Ｔｈｙｇｅｓｅｎら、２０１２年 ＪＡＣＣ ６０巻（１６号）：１５８１～９８頁を参照のこと）。

【0071】

本明細書において、「冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）」とは、動脈硬化性プラークによって部分的または完全に閉塞している冠動脈をバイパスするためのグラフトとして自己動脈または静脈が使用される手順を指す（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＆ Ｓｍｉｔｈ、２０１６年、Ｃｏｒｏｎａｒｙ－Ａｒｔｅｒｙ Ｂｙｐａｓｓ Ｇｒａｆｔｉｎｇ．ＮＥＪＭ ３７４巻：１９５４～６４頁を参照のこと）。

【0072】

本明細書において、用語「入院を必要とする不安定狭心症」および「不安定狭心症のための入院」は、同義的に使用され、４８時間以内の速度を加速する心筋虚血の症状および／または安静時胸部不快感≧２０分を有し、さらに以下：ａ）２つの連続リードにおけるＳＴ低下＞０．５ｍｍ、顕著なＲ波もしくはＲ／Ｓ＞１を有する２つの連続リードにおけるＴ波逆転＞１ｍｍ、＞２の連続リードにおける男性におけるＶ２もしくはＶ３におけるＳＴ上昇＞０．２ｍＶ、女性におけるＶ２もしくはＶ３における＞０．１５ｍＶまたはその他のリードにおける＞０．１ｍＶまたはＬＢＢＢによって定義される新規もしくは推定新規虚血性ＥＣＧ変化およびｂ）冠血行再建術または少なくとも１つの心外膜狭窄の必要性≧７０％による冠動脈閉塞の確たる現代のエビデンスの両方を必要とする、病院または救急部門への入院を指す。本明細書において開示される臨床治験については、以前のＰＣＩ部位での再狭窄のみによる冠血行再建術または狭窄は排除された。

【0073】

本明細書において、「虚血性脳卒中」とは、１）以下：ａ）規定の血管分布における急性、局所脳の、脊髄のもしくは網膜の虚血性傷害の、病理学的画像化もしくはその他の客観的エビデンスまたはｂ）２４時間もしくは死まで持続する急性の脳の、脊髄のもしくは網膜の虚血性傷害の症状のうち少なくとも１つによって定義され、その他の病因論が排除される、梗塞によって引き起こされる局所脳の、脊髄のまたは網膜の機能不全の急性エピソード、２）出血性梗塞、ただし大脳内もしくはくも膜下出血によって引き起こされる卒中ではない、または３）他に下位分類されていない卒中を指す。

【0074】

本明細書において、「糖尿病」および「糖尿病性」とは、身体が、十分なインスリンを産生しないために、または細胞が、産生されるインスリンに応答しないために、人が高い血糖レベルを有する代謝疾患の群を指す。糖尿病の最も一般的な型として、（１）身体がインスリン産生できない１型糖尿病、（２）経時的なインスリン欠乏の増大と組み合わさった、身体がインスリンを適宜使用できない２型糖尿病および（３）女性がその妊娠のために糖尿病を発生する妊娠糖尿病がある。特定の実施形態では、糖尿病は、糖尿病１型または２型の病歴、ヘモグロビンＡ１ｃレベル≧６．５％、空腹時血清または血漿グルコース（ＦＰＧ）≧１２６ｍｇ／ｄＬの２つの値または糖尿病投薬の使用として定義される。特定の実施形態では、糖尿病は、米国糖尿病協会によって推奨される標準に従って診断される（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－２０１２年． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ． ２０１２年１月；３５巻 付録１：Ｓ１１～６３を参照のこと）。特定の実施形態では、糖尿病は、高血糖症の古典的な症状または高血糖性発作を有する患者における、１２６ｍｇ／ｄＬ以上のＦＰＧ、２００ｍｇ／ｄＬ以上の７５グラム経口グルコース許容量耐性試験（ＯＧＴＴ）における２時間値、６．５％以上のヘモグロビンＡ１ｃレベルまたは２００ｍｇ／ｄＬ以上のランダム血漿グルコースレベルを有すると診断される。本明細書において、「前糖尿病」とは、ベースラインでＡ１ｃ≧５．７％および＜６．５％または２つのＦＰＧ値＞１００ｍｇ／ｄＬ、ただし、１つ以下は≧１２６ｍｇ／ｄＬを指す。本明細書において、「正常血糖」とは、糖尿病または前糖尿病のこれらの列挙されたパラメータのうちいずれも指さない。本明細書において、「新規発症糖尿病」とは、以下：Ａ１ｃの少なくとも２つの値≧６．５％、少なくとも２つのＦＰＧ測定値≧１２６ｍｇ／ｄＬ、研究者によって報告される糖尿病関連有害事象または糖尿病投薬の開始のうちいずれかを指す。

【0075】

本明細書において、「末梢の動脈疾患」または「ＰＡＤ」は、大動脈、その内臓動脈枝および下肢の動脈の正常構造および機能を変更するアテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性病態生理学プロセスによって主に引き起こされる血管性疾患を包含する。ＰＡＤとは、大動脈およびその分枝動脈の狭窄性、閉塞性および動脈瘤性疾患を表し、冠動脈を含まないことを指す（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ｈｉｒｓｃｈら、２００６年、ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００５ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１１３巻：１４７５～１５４７頁を参照のこと）。

【0076】

本明細書において「脳血管疾患」または「ＣｅＶＤ」とは、脳の一範囲が、虚血または出血によって一時的または永久に影響を受ける、および脳血管の１つまたはそれ以上が、病理学的プロセスに関与しているすべての障害の病歴を指す。ＣｅＶＤとして、それだけには限らないが、卒中、頸動脈狭窄、椎骨狭窄および頭蓋内狭窄、動脈瘤および血管奇形が挙げられる（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ， １９７５， Ａ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｕｔｌｉｎｅ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ＩＩ， Ｓｔｒｏｋｅ．６巻：５６４～６１６頁を参照のこと）。

【0077】

本明細書において「多血管疾患」、「ＰｏＶＤ」または「ＰＶＤ」とは、アテローム動脈硬化性関与を有する複数の動脈テリトリーまたは２つもしくはそれ以上の血管テリトリー（床）における既存の疾患を指す（参照によってその全文を本明細書に組み入れる、Ｂｈａｔｔら、２００９年． Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ３０巻：１１９５～１２０２頁）。特定の実施形態では、多血管疾患を有する患者は、同時発生的末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）または両方を有する冠動脈疾患を有する。

【0078】

本明細書において、「高強度スタチン療法」および「高用量アトルバスタチン／ロスバスタチン」は、同義的に使用され、毎日４０～８０ｍｇのアトルバスタチンまたは毎日２０～４０ｍｇのロスバスタチンの投与を指す。

【0079】

本明細書において、「最大許容スタチン療法」または「スタチン療法の最大許容用量」は、同義的に使用され、患者において容認できない有害副作用を引き起こさずに個々の患者に投与できるスタチンの最高用量であるスタチンの１日用量の投与を含む治療レジメンを意味する。最大許容スタチン療法は、それだけには限らないが、高強度スタチン療法を含む。

【0080】

本明細書において、患者が、毎日のスタチン治療レジメンで開始または増大し、スタチン療法が中断された場合に停止した１つまたはそれ以上の有害反応を経験する病歴を有する場合に、患者は「スタチン不忍容性」または「スタチンに対して忍容性がない」と見なされる。特定の実施形態では、有害反応は、骨格筋疼痛、痛み、脱力または筋痙攣（例えば、筋肉痛、筋疾患、横紋筋融解など）のような、事実上筋骨格のものである。このような有害反応は、運動または労作後に強化されることが多い。スタチン関連有害反応としてまた、スタチン投与と相関する肝臓の、胃腸のおよび精神の症状が挙げられる。特定の実施形態によれば、例えば、以下：（１）少なくとも２つの異なる別個の毎日のスタチン治療レジメンと関連する骨格筋関連症状の病歴を有する、（２）１つまたはそれ以上のスタチンの最低承認１日用量に対して１つまたはそれ以上のスタチン関連有害反応を示す、（３）最低承認錠剤サイズの７倍の累積毎週スタチン用量を許容できない、（４）低用量スタチン療法を許容できるが、用量が増大される（例えば、標的とされるＬＤＬ－Ｃレベルを達成するために）と症状を発生する、または（５）スタチンが患者にとって禁忌となるのうちいずれかが患者に当てはまる場合に、患者は「スタチン不忍容性」または「スタチンに対して忍容性がない」と思われる。

【0081】

本明細書において、高コレステロール血症に関して「適切に制御されない」とは、スタチンの安定１日用量を含む治療レジメンで少なくとも４週間後に、患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）濃度、総コレステロール濃度および／またはトリグリセリド濃度が、認識される医学的に許容されるレベルに低減されない（患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮して）ことを意味する。例えば、スタチンによって適切に制御されない高コレステロール血症を有する患者として、患者が少なくとも４週間の安定毎日スタチンレジメンにあった後に、約７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ以上またはそれより多い血清ＬＤＬ－Ｃ濃度（患者の根底にある心疾患のリスクに応じて）を有する患者（単数または複数）が挙げられる。

【0082】

本明細書において、アテローム生成性リポタンパク質に関して表現「適切に制御されない」とは、スタチンの安定１日用量を含む治療レジメンで少なくとも４週間後に、患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）濃度、非高密度リポタンパク質コレステロールおよび／またはアポリポタンパク質Ｂ濃度が、認識される医学的に許容されるレベルに低減されない（患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮して）ことを意味する。例えば、スタチンによって適切に制御されないアテローム生成性リポタンパク質のレベルが上昇した患者として、患者が少なくとも４週間の安定毎日スタチンレジメンにあった後に、約７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ以上またはそれより多い血清ＬＤＬ－Ｃ濃度（患者の根底にある心疾患のリスクに応じて）、約１００ｍｇ／ｄＬ以上の非高密度リポタンパク質コレステロール濃度または約８０ｍｇ／ｄＬ以上のアポリポタンパク質Ｂ濃度を有する患者（単数または複数）が挙げられる。

【0083】

最大許容用量スタチン療法によって適切に制御されない高コレステロール血症およびその他のアテローム生成性リポタンパク質
本発明は、概して、スタチンによって適切に制御されない高コレステロール血症、すなわち、毎日のスタチンの最大許容用量を含む治療レジメンによって適切に制御されない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法および組成物に関する。

【0084】

特定の実施形態によれば、本発明の方法によって処置可能である高心血管リスク患者は、少なくとも４週間、５週間、６週間またはそれより長く、スタチンの安定１日用量を服用しているにもかかわらず（その他の脂質修飾療法ととともに、またはともなわずに）高コレステロール血症（例えば、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度）を有する。特定の実施形態では、高心血管リスク患者の高コレステロール血症は、最大許容用量スタチン療法によって不適切に制御される。

【0085】

本発明はまた、概して、スタチンによって適切に制御されないアテローム生成性リポタンパク質のレベルが上昇した、すなわち、毎日のスタチンの最大許容用量を含む治療レジメンによって適切に制御されないアテローム生成性リポタンパク質のレベルが上昇した高心血管リスク患者を処置するための方法および組成物に関する。

【0086】

特定の実施形態によれば、本発明の方法によって処置可能である高心血管リスク患者は、少なくとも４週間、５週間、６週間またはそれより長く、スタチンの安定１日用量を服用しているにもかかわらず（その他の脂質修飾療法ととともに、またはともなわずに）、アテローム生成性リポタンパク質のレベルが上昇している（例えば、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度）。特定の実施形態では、高心血管リスク患者のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇は、スタチン療法の最大許容用量によって不適切に制御される。

【0087】

本発明はまた、スタチン療法の最大許容用量によって適切に制御されない、高コレステロール血症を有し、アテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇した高心血管リスク患者を処置する方法を含む。スタチン療法の最大許容用量は、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンのようなスタチンの毎日投与を含む。

【0088】

患者選択
本発明は、毎日最大許容スタチン療法によって適切に制御されない、高コレステロール血症を有し、アテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇した高心血管リスク患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。

【0089】

本発明の特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、食事の補助剤として投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有する患者における心血管事象（例えば、ＡＣＳ事象の過去１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８ヶ月以内のＡＣＳ事象）の低減のために投与される。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、最近のＡＣＳを有する患者において心血管リスクの低減のために投与される。特定の実施形態では、ＡＣＳ事象は、心筋梗塞である。特定の実施形態では、ＡＣＳ事象は、不安定狭心症である。

【0091】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、スタチンと組み合わせて、またはスタチン不忍容性である患者においてを含めて、単剤療法としてのいずれかで使用される。

【0092】

本発明の方法によって処置可能である高心血管リスク患者として、ＡＣＳのために入院している患者が挙げられる。

【0093】

特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、アトルバスタチン４０～８０ｍｇ毎日、ロスバスタチン２０～４０ｍｇ毎日またはこれらの薬剤の一方の最大許容用量を用いる定常状態（少なくとも２週）処置にもかかわらず、実証されたアテローム生成性リポタンパク質の不適切制御に基づいて選択できる。いくつかの実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０または１４０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上の非ＨＤＬ－Ｃレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、８０ｍｇ／ｄＬ以上のアポリポタンパク質Ｂレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。一実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、２１．２ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。

【0094】

特定の実施形態によれば、高心血管リスク患者は、年齢（例えば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳よりも高齢）、人種、国籍、性別（男性または女性）、運動習慣（例えば、通常の運動者、非運動者）、その他の既存の医学的状態（例えば、糖尿病、高血圧症など）および現在の投薬状態（例えば、ベータブロッカー、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート、オメガ－３脂肪酸、胆汁酸樹脂などを現在服用している）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のさらなるリスク因子を有することに基づいて選択できる。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、単独で、または最近のＡＣＳおよび／またはアテローム生成性リポタンパク質の不適切制御に基づく前記の選択基準と組み合わせて、既存の糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）に基づいて選択される。

【0095】

特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する。臨床ＡＳＣＶＤは、ＡＣＳ、ＭＩ、安定もしくは不安定狭心症または冠動脈もしくはその他の動脈血行再建、卒中、ＴＩＡまたは大動脈瘤を含むＰＡＤ、アテローム動脈硬化性起源のすべての病歴を有するものを包含する。

【0096】

本発明によれば、高心血管リスク患者は、前記の選択基準または治療特徴のうち１つまたはそれ以上の組合せに基づいて選択できる。高心血管リスクまたは極めて高い心血管リスク患者も、例えば、米国心臓協会（ＡＨＡ）および米国心臓学会議（ＡＣＣ）臨床実践ガイドラインを含む臨床ガイドラインに基づいて選択できる。例えば、その各々が、その全文で参照によって本明細書に組み入れる、Ｓｔｏｎｅら２０１３年ＡＣＣ／ＡＨＡ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１４年）１２９：Ｓ１－４５． Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭら ２０１８年ＡＨＡ／ＡＣＣ／ＡＡＣＶＰＲ／ＡＡＰＡ／ＡＢＣ／ＡＣＰＭ／ＡＤＡ／ＡＧＳ／ＡＰｈＡ／ＡＳＰＣ／ＮＬＡ／ＰＣＮＡ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ （２０１８年）（２０１８年１１月１０日印刷中－オンラインで入手可能）を参照のこと。

【0097】

最大許容用量スタチン療法への追加療法としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与
ＰＣＫＳ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片のようなＰＣＳＫ９阻害剤を用いる、高心血管リスク患者の処置の方法を含む処置の方法であって、ここで、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下で、スタチン療法の最大許容または高強度用量によって適切に制御されない、高コレステロール血症および／またはその他のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者の既存の毎日の治療用スチンレジメンへの追加のような、患者の既存の脂質修飾処置（ＬＭＴ）への追加として（適当な場合）投与できる。

【0098】

例えば、方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９阻害剤を受け取る前に患者が行っていた同一安定毎日治療用スタチンレジメン（すなわち、スタチンの同一投薬量）への追加療法として投与される追加の治療レジメンを含む。その他の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９阻害剤を受け取る前に患者が行っていたスタチンの用量よりも多い、またはそれよりも少ない量のスタチンを含む治療用スタチンレジメンへの追加療法として投与される。例えば、特定の投薬頻度および量で投与されるＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療レジメンを開始した後に、患者に投与または処方されるスタチンの１日用量は、患者がＰＣＳＫ９阻害剤治療レジメンを開始する前に摂取していた１日スタチン用量と比較して、患者の治療必要性に応じて、（ａ）同一のまま、（ｂ）増大するまたは（ｃ）減少する場合がある（例えば、上方滴定または下方滴定）。

【0099】

治療効能
本発明の方法は、ＬＤＬ－Ｃ、ＡｐｏＢ１００、非ＨＤＬ－Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびレムナントコレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の、スタチン療法の安定毎日最大許容用量によって適切に制御されない、高コレステロール血症またはその他のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する高心血管リスク患者への投与、（例えば、スタチン療法の高心血管リスク患者の最大許容用量に加えたＰＣＳＫ９阻害剤の投与）は、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％の、もしくはそれより大きい血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％の、もしくはそれより大きいＡｐｏＢ１００のベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％の、もしくはそれより大きい非ＨＤＬ－Ｃのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％の、もしくはそれより大きい総コレステロールのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％の、もしくはそれより大きいＶＬＤＬ－Ｃのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％の、もしくはそれより大きいトリグリセリドのベースラインからの平均パーセント低減および／または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％もしくはそれより大きいＬｐ（ａ）のベースラインからの平均パーセント低減（例えば、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される）をもたらすであろう。

【0100】

特定の実施形態では、本発明の方法はまた、心血管リスクを低減する。特定の実施形態では、本発明の方法は、心血管リスクを低減するために使用される。心血管リスクの例示的種類として、それだけには限らないが、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死、非致死性心筋梗塞、虚血性脳卒中（致死性または非致死性）または入院を必要とする不安定狭心症の出現のリスクもしくは速度、任意のＣＨＤ事象のリスク、主要なＣＨＤ事象のリスク、任意の心血管事象のリスク、死亡（すなわち全死因死）のリスク、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中、ＣＨＤ死のリスク、心血管死のリスク、死亡（すなわち全死因死）のリスク、非致死性心筋梗塞のリスク、致死性もしくは非致死性虚血性脳卒中のリスク、入院を必要とする不安定狭心症のリスク、虚血駆動性冠血行再建術のリスク、入院を必要とするうっ血性心不全のリスク、非致死性心血管事象のリスクおよび非致死性心筋梗塞、卒中もしくは不安定狭心症のリスクが挙げられる。

【0101】

一態様では、本開示は、高心血管リスク患者の死亡のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者の死亡のリスクを低減する。特定の実施形態では、患者の死亡のリスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、患者の死亡のリスクは、約１５％低減される。別の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約２９％低減される。特定の実施形態では、患者の生存時間は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0102】

特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従ってさらなる疾患を患う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者の死亡のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、患者は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有し、患者の死亡のリスクは、ＰＡＤを有する患者において約２９％低減される。特定の実施形態では、死亡の絶対リスクは、ＰＡＤを有する患者において約２．８％低減される。その他の実施形態では、高心血管リスク患者は、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）を有する。特定の実施形態では、死亡のリスクは、ＣｅＶＤを有する患者において約４２％低減される。特定の実施形態では、死亡の絶対リスクは、ＣｅＶＤを有する患者において約４．９％低減される。特定の実施形態では、死亡のリスクは、開示されるＰＣＳＫ９阻害剤を投与されるＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を有する患者において約８０％低減される。特定の実施形態では、絶対リスクは、ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を有する患者において約１６．２％低減される。いくつかの実施形態では、患者は、以前に冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けていた。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、ＣＡＢＧの前に最初の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）事象を起こしていた。特定の実施形態では、死亡のリスクは、ＣＡＢＧの前に最初のＡＣＳ事象を起こしている患者において約１５％低減される。特定の実施形態では、死亡の絶対リスクは、ＣＡＢＧの前に最初のＡＣＳ事象を起こしている患者において約０．５％低減される。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしていた。特定の実施形態では、死亡のリスクは、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしている患者において約３３％低減される。特定の実施形態では、死亡の絶対リスクは、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしている患者において約３．６％低減される。

【0103】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者においてＭＡＣＥのリスクを低減する。特定の実施形態では、虚血性脳卒中は、致死性虚血性脳卒中および非致死性虚血性脳卒中を含む。特定の実施形態では、ＭＡＣＥのリスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、ＭＡＣＥのリスクは約１５％低減される。別の実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、ＭＡＣＥのリスクは、約２４％低減される。別の実施形態では、患者は、スタチン療法を現在受けておらず、ＭＡＣＥのリスクは、約３５％低減される。別の実施形態では、患者は、糖尿病を有し、ＭＡＣＥのリスクは、約１６％低減され、および／または絶対リスクは、約２．３％低減される。一実施形態では、患者は、高強度またはスタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、２１．２ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。特定の実施形態では、患者におけるＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0104】

特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従うさらなる疾患を患う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者においてＭＡＣＥのリスクを低減する。いくつかの実施形態では、患者は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有し、ＭＡＣＥのリスクは、ＰＡＤを有する患者において約１７％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥの絶対リスクは、ＰＡＤを有する患者において約３．４％低減される。いくつかの実施形態では、患者は、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）を有し、ＭＡＣＥのリスクは、ＣｅＶＤを有する患者において約１９％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥの絶対リスクは、ＣｅＶＤを有する患者において約４．５％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥのリスクは、ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を有する患者において約４６％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥの絶対リスクは、ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を有する患者において約１３％低減される。いくつかの実施形態では、患者は、以前に冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けていた。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、ＣＡＢＧの前に最初の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）事象を起こしていた。特定の実施形態では、ＭＡＣＥのリスクは、ＣＡＢＧの前に最初のＡＣＳ事象を起こしている患者において約１５％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥの絶対リスクは、ＣＡＢＧの前に最初のＡＣＳ事象を起こしている患者において約０．９％低減される。特定の実施形態では、高心血管リスク患者は、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしていた。特定の実施形態では、ＭＡＣＥのリスクは、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしている患者において約２３％低減される。特定の実施形態では、ＭＡＣＥの絶対リスクは、ＣＡＢＧ後にＡＣＳ事象を起こしている患者において約６．４％低減される。

【0105】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の虚血性脳卒中のリスク（致死性または非致死性）の低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において虚血性脳卒中のリスク（致死性または非致死性）を低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約２７％低減される。別の実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約４０％低減される。特定の実施形態では、患者における虚血性脳卒中の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。特定の実施形態では、虚血性脳卒中は、致死性である。特定の実施形態では、虚血性脳卒中は、非致死性である。

【0106】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約３９％低減される。別の実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約５２％低減される。特定の実施形態では、患者における入院を必要とする不安定狭心症の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0107】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者のＣＨＤ死のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者においてＣＨＤ死のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。別の実施形態では、患者は、スタチン療法の最大許容用量による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約２８％低減される。特定の実施形態では、患者におけるＣＨＤ死の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0108】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の心血管死のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において心血管死のリスクを低減する。本明細書において、「心血管死」、「ＣＶ死」および「心血管死亡」は、同義的に使用される。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。別の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約３１％低減される。特定の実施形態では、患者における心血管死の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0109】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者のＣＨＤ事象のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者におけるＣＨＤ事象のリスクを低減する。特定の実施形態では、ＣＨＤ事象は、ＣＨＤ死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術として定義される。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１２％低減される。特定の実施形態では、患者におけるＣＨＤ事象の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0110】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の主要なＣＨＤ事象のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において主要なＣＨＤ事象のリスクを低減する。特定の実施形態では、主要なＣＨＤ事象は、ＣＨＤ死および非致死性心筋梗塞として定義される。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１２％低減される。特定の実施形態では、患者における主要なＣＨＤ事象の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0111】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の心血管事象のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において心血管事象のリスクを低減する。特定の実施形態では、心血管事象は、非致死性ＣＨＤ事象、心血管死および非致死性虚血性脳卒中として定義される。特定の実施形態では、心血管事象は、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症、虚血駆動性冠血行再建術、心血管死および非致死性虚血性脳卒中として定義される。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１３％低減される。特定の実施形態では、患者における心血管事象の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0112】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１４％低減される。特定の実施形態では、患者における全死因死、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0113】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の非致死性心筋梗塞のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において非致死性心筋梗塞のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１４％低減される。別の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約２１％低減される。特定の実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。一実施形態では、患者は、高強度または最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、２１．２ｍｇ／ｄＬ以上のＬｐ（ａ）レベルを有する。特定の実施形態では、患者における非致死性心筋梗塞の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0114】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の虚血駆動性冠血行再建術の出現の速度の低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者における虚血駆動性冠血行再建術の出現の速度を低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。一実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有し、リスクは、約１２％低減される。特定の実施形態では、患者における虚血駆動性冠血行再建術の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0115】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の入院を必要とするうっ血性心不全のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者における入院を必要とするうっ血性心不全のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。特定の実施形態では、患者における入院を必要とするうっ血性心不全の最初の出現までの時間が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％延長される。

【0116】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の非致死性心血管事象のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者において非致死性心血管事象のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。特定の実施形態では、患者における総非致死性心血管事象の出現の速度は、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。

【0117】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者の非致死性心筋梗塞、卒中または不安定狭心症のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者における非致死性心筋梗塞、卒中または不安定狭心症のリスクを低減する。特定の実施形態では、リスクは、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。特定の実施形態では、患者において総非致死性心筋梗塞、卒中または不安定狭心症の出現の速度が、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。

【0118】

別の態様では、本開示は、高心血管リスク患者における１型または２型心筋梗塞のリスクの低減において使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を提供する。特定の実施形態では、患者は、このような療法の必要性に基づいて選択される。特定の実施形態では、本明細書において開示される方法に従う高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、患者における１型または２型心筋梗塞のリスクを低減する。特定の実施形態では、１型心筋梗塞のリスクは、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。特定の実施形態では、１型心筋梗塞のリスクは、約１３％低減される。特定の実施形態では、２型心筋梗塞のリスクは、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％低減される。特定の実施形態では、２型心筋梗塞のリスクは、約２３％低減される。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。特定の実施形態では、患者は、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。

【0119】

ＰＣＳＫ９阻害剤
方法は、患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む。本明細書において、「ＰＣＳＫ９阻害剤」とは、ヒトＰＣＳＫ９と結合する、またはヒトＰＣＳＫ９と相互作用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリーの限定されない例として、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ＰＣＳＫ９発現または活性の核酸ベースの阻害剤（例えば、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンス）、ＰＣＳＫ９と特異的に相互作用するペプチドベースの分子（例えば、ペプチボディ）、ＰＣＳＫ９と特異的に相互作用する受容体分子、ＬＤＬ受容体のリガンド結合部分を含むタンパク質、ＰＣＳＫ９結合スキャフォールド分子（例えば、ＤＡＲＰｉｎｓ、ＨＥＡＴ反復タンパク質、ＡＲＭ反復タンパク質、テトラトリコペプチド反復タンパク質、フィブロネクチンベースのスキャフォールド構築物および天然に存在する反復タンパク質をベースとするその他のスキャフォールドなど（例えば、各々、参照によってその全文で本明細書に組み入れる、ＢｏｅｒｓｍａおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、２０１１年、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２巻：８４９～８５７頁およびそこで引用される参考文献を参照のこと）および抗ＰＣＳＫ９アプタマーまたはその一部が挙げられる。特定の実施形態によれば、本方法の状況で使用できるＰＣＳＫ９阻害剤として、抗ＰＣＳＫ９抗体またはヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体の抗原結合断片がある。

【0120】

用語「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」とは、本明細書において、配列番号１９７に示される核酸配列および配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＰＣＳＫ９またはその生物学的に活性な断片を指す。

【0121】

用語「抗体」とは、本明細書において、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すものとする。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書において、ＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存されている領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらにわけることができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である場合もあり、天然にもしくは人工的に修飾される場合もある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの比較解析に基づいて定義できる。

【0122】

用語「抗体」はまた、本明細書において、全抗体分子の抗原結合断片も含む。用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などは、本明細書において、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成性、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む、タンパク質分解消化または組換え遺伝子工学技術のような任意の適した標準技術を使用して全抗体分子から誘導できる。このようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、または合成できる。ＤＮＡは、配列決定し、化学的に、または分子生物学の技術を使用して操作し、例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを適した立体配置に配置できる、またはコドンを導入できる、システイン残基を作出できる、アミノ酸を修飾、付加または欠失できるなど。

【0123】

抗原結合断片の限定されない例として、（ｉ）Ｆａｂ断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）Ｆｄ断片、（ｉｖ）Ｆｖ断片、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂ断片および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））または制約付きＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディー、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小分子免疫医薬品（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのようなその他の遺伝子操作された分子も、本明細書において、表現「抗原結合断片」に包含される。

【0124】

抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接する、またはそれとインフレームにある少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインと関連しているＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片では、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、互いに対して任意の適した配置で位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であり、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含有し得る。

【0125】

特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合によって連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。抗体の抗原結合断片内に見出すことができる、可変および定常ドメインの限定されない例示的立体配置は、（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１、（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２、（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３、（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２、（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３、（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３、（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ、（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１、（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２、（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３、（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２、（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３、（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌが挙げられる。上記で列挙された例示的立体配置のいずれかを含む、可変および定常ドメインの任意の立体配置では、可変および定常ドメインは、互いに直接連結される、または全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結される、のいずれかであり得る。ヒンジ領域は、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなることができ、これは、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可動性または半可動性連結をもたらす。さらに、抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと非共有結合にある（例えば、ジスルフィド結合（複数可）によって）上記で列挙された可変および定常ドメイン立体配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（またはその他の多量体）含み得る。

【0126】

全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性である場合も、多重特異性（例えば、二重特異性）である場合もある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで、各可変ドメインは、別個の抗原とまたは同一抗原上の異なるエピトープと特異的に結合可能である。本明細書において開示される例示的二重特異性抗体形式を含む任意の多重特異性抗体形式は、当技術分野で利用可能な通常の技術を使用して本方法の抗体の抗原結合断片に関連して使用するために適合させることができる。

【0127】

抗体の定常領域は、抗体の補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介するのに望ましいか否かに基づいて選択できる。

【0128】

用語「ヒト抗体」とは、本明細書において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むものとする。それにもかかわらず、ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞突然変異によってランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって導入された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ中に、特に、ＣＤＲ３中に含み得る。しかし、用語「ヒト抗体」とは、本明細書において、マウスのような別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むように意図されない。

【0129】

用語「組換えヒト抗体」とは、本明細書において、宿主細胞（以下にさらに記載される）中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載される）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子にとってトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁）またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列のその他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意のその他の手段によって製造、発現、作出または単離される抗体のような、組換え手段によって製造、発現、作出または単離されるすべてのヒト抗体を含むものとする。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列にとってトランスジェニックの動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に付され、したがって、組換え抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列に由来し、それと関連しながら、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合もある配列である。

【0130】

ヒト抗体は、ヒンジ不均一性と関連する２つの形態で存在し得る。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒になっているおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定な４鎖構築物を含む。第２の形態では、二量体は、鎖間ジスルフィド結合によって連結されず、共有結合によって結合された軽鎖および重鎖から構成される約７５～８０ｋＤａの分子が形成される（半抗体）。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが極めて困難である。

【0131】

種々の無傷のＩｇＧアイソタイプにおいて第２の形態が現れる頻度は、それだけには限らないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造的相違による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態が現れることを、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用した場合に通常観察されるレベルに著しく低減し得る（Ａｎｇａｌら（１９９３年） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）。本方法は、例えば、所望の抗体形態の収率を改善するために、製造において望ましいものであり得る、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２またはＣ_Ｈ３領域中の１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。

【0132】

「単離された抗体」とは、本明細書において、その天然環境の少なくとも１種の成分から同定および分離および／または回収されている抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１種の成分から、または抗体が天然に存在する、もしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または回収されている抗体は、本方法の目的上「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内の生体内原位置の抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離ステップに付されている抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、その他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含まないものであり得る。

【0133】

用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が、抗原と特異的に結合するか否かを調べる方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本方法に関連して使用されるように、ＰＣＳＫ９と「特異的に結合する」抗体として、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定されるような約１０００ｎＭ未満の、約５００ｎＭ未満の、約３００ｎＭ未満の、約２００ｎＭ未満の、約１００ｎＭ未満の、約９０ｎＭ未満の、約８０ｎＭ未満の、約７０ｎＭ未満の、約６０ｎＭ未満の、約５０ｎＭ未満の、約４０ｎＭ未満の、約３０ｎＭ未満の、約２０ｎＭ未満の、約１０ｎＭ未満の、約５ｎＭ未満の、約４ｎＭ未満の、約３ｎＭ未満の、約２ｎＭ未満の、約１ｎＭ未満のまたは約０．５ｎＭ未満のＫ_ＤでＰＣＳＫ９またはその一部と結合する抗体が挙げられる。しかし、ヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合する単離された抗体は、その他の（非ヒト）種由来のＰＣＳＫ９分子のようなその他の抗原に対する交差反応性を有する。

【0134】

本方法にとって有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書において開示されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列に対して比較することによって容易に確認することができる。方法は、本明細書において開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびその抗原結合断片の使用を含み、ここで、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸は、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基（複数可）に対して、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基（複数可）に対して、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換に対して突然変異される（このような配列変化は、本明細書においてまとめて「生殖系列突然変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書において開示される重鎖および軽鎖可変領域配列を用いて出発して、１つまたはそれ以上の個々の生殖系列突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に製造できる。特定の実施形態では、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべてが、抗体が由来した元の生殖系列配列において見出される残基に突然変異で戻される。その他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内またはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見出される突然変異された残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出される突然変異された残基のみが、元の生殖系列配列に突然変異で戻される。その他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基（複数可）のうち１個またはそれ以上が、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基（複数可）に突然変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つまたはそれ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有し得る、例えば、ここで、ある特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異され、元の生殖系列配列とは異なるある特定のその他の残基は維持される、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異される。１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得られると、改善された結合特異性、増大された結合親和性、改善または増強されたアンタゴニスト性もしくはアゴニスト性生物学的特性（場合によって）、低減された免疫原性などのような、１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験できる。この一般的な方法で得られた抗体および抗原結合断片の使用は、本方法内に包含される。

【0135】

方法は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。例えば、本方法は、本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかに対して、例えば、１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。

【0136】

用語「表面プラズモン共鳴」とは、本明細書において、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ニュージャージー州、ピスカタウェイ）を使用する、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によるリアルタイム相互作用の解析を可能にする光学的現象を指す。

【0137】

用語「Ｋ_Ｄ」とは、本明細書において、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指すものとする。

【0138】

用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域において特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一抗原は、２つ以上のエピトープを有することもある。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる範囲と結合することもあり、異なる生物学的効果を有することもある。エピトープは、コンホメーションまたは線形のいずれかであり得る。コンホメーションエピトープは、線形ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。線形エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって産生されるものである。特定の場合では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基の部分を含み得る。

【0139】

特定の実施形態によれば、方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体は、ｐＨ依存性結合特徴を有する抗体である。本明細書において、表現「ｐＨ依存性結合」とは、抗体またはその抗原結合断片が、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＣＳＫ９との低減された結合」を示す（本開示の目的上、両表現は同義的に使用できる）ことを意味する。例のために、「ｐＨ依存性結合特徴を有する抗体」は、酸性ｐＨでよりも中性ｐＨでＰＣＳＫ９とより高い親和性で結合する抗体およびその抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、抗体および抗原結合断片は、酸性ｐＨでよりも中性ｐＨで少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍またはそれより高い親和性でＰＣＳＫ９と結合する。

【0140】

この態様によれば、ｐＨ依存性結合特徴を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親の抗ＰＣＳＫ９抗体に対して１つまたはそれ以上のアミノ酸変動を有し得る。例えば、ｐＨ依存性結合特徴を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親の抗ＰＣＳＫ９抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲ中に１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を含有し得る。したがって、特定の実施形態によれば、親の抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸の、ヒスチジン残基との置換を除いて、親の抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む方法が提供される。ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗体の単一ＣＤＲ内または親の抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の（例えば、２、３、４、５または６の）ＣＤＲ全体に分布する、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれより多いヒスチジン置換を有し得る。例えば、本方法は、親の抗ＰＣＳＫ９抗体のＨＣＤＲ１中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換および／またはＬＣＤＲ３中の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。

【0141】

本明細書において、表現「酸性ｐＨ」とは、６．０以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。表現「酸性ｐＨ」は、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれより低いｐＨ値を含む。本明細書において、表現「中性ｐＨ」とは、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。

【0142】

本方法に関連して使用できる抗ＰＣＳＫ９抗体の限定されない例として、例えば、アリロクマブ、エボロクマブ（以下のアミノ酸配列特徴を有する：配列番号８６を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号８７を含むＨＣＤＲ２；配列番号８８を含むＨＣＤＲ３；配列番号９０を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号９１を含むＬＣＤＲ２および配列番号９２を含むＬＣＤＲ３）；ボコシズマブ、ロデルシズマブ（ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ）、ラルパンシズマブ（ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ）、ＬＹ３０１５０１４または前記抗体のいずれかの抗原結合部分が挙げられる。

【0143】

ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製する方法は、当技術分野で公知である。ヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本方法に関連して任意のこのような公知の方法を使用できる。

【0144】

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）またはモノクローナル抗体を作製するための任意のその他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＰＣＳＫ９に対する高親和性キメラ抗体が、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有し、その結果、マウスが抗原刺激に応じてヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するトランスジェニックマウスの作製を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現可能な細胞において発現される。

【0145】

一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原を用いて負荷され、リンパ細胞（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）（Ｂ細胞のような）が、抗体を発現するマウスから回収される。リンパ細胞を、骨髄腫細胞株と融合して、不死のハイブリドーマ細胞株を製造でき、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプの定常領域に連結できる。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において製造できる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離できる。

【0146】

最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準手順を使用して、抗体を特性決定し、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換え、完全ヒト抗体、例えば、野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を作製する。選択された定常領域は、特定の使用に従って変わり得るが、高親和性抗原結合および標的特異性特徴は、可変領域にある。一般に、使用できる抗体は、固相上に固定化されている、または溶液相中のいずれかの抗原との結合によって測定される場合に、上記のように高親和性を有する。

【0147】

方法に関連して使用できる、ＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の特定の例として、配列番号１および１１からなる群から選択されるアミノ酸配列または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に同様の配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。あるいは、方法に関連して使用できる、ＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の特定の例として、配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、１０１、１０９、１１７、１２５、１３３、１４１、１４９、１５７、１６５、１７３、１８１および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に同様の配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片は、配列番号６および１５からなる群から選択されるアミノ酸配列または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に同様の配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。あるいは、抗体または抗原結合断片は、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５および１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に同様の配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。

【0148】

２つのアミノ酸配列間の配列同一性は、参照アミノ酸配列、すなわち、最良の配列アラインメントを使用して配列番号を用いて同定されるアミノ酸配列の全長にわたって、および／または２つのアミノ酸配列の間の最良配列アラインメントの領域にわたって決定され、ここで、最良配列アラインメントは、技術分野で公知のツール、例えば、標準設定、好ましくは、ＥＭＢＯＳＳ：：ｎｅｅｄｌｅ、Ｍａｔｒｉｘ：Ｂｌｏｓｕｍ６２、Ｇａｐ Ｏｐｅｎ１０．０、Ｇａｐ Ｅｘｔｅｎｄ ０．５を使用するＡｌｉｇｎを用いて得ることができる。

【0149】

特定の実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。あるいは、特定の実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。

【0150】

特定の実施形態では、方法において使用できる抗ＰＣＳＫ９抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ［「ＲＥＧＮ７２７」または「アリロクマブ」とも呼ばれる］）、１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（参照によってその全文で本明細書に組み入れる、米国特許出願公開番号第２０１０／０１６６７６８号を参照のこと）および１２／１３／１４／１６／１７／１８（ここで、配列番号１６は、アミノ酸残基３０でのヒスチジンのロイシンとの置換（Ｌ３０Ｈ）を含む）および８６／８７／８８／９０／９１／９２から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有する。

【0151】

特定の実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。特定の例示的実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号６のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列およびアミノ酸残基３０でのヒスチジンのロイシンとの置換（Ｌ３０Ｈ）を含む配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。

【0152】

医薬組成物および投与の方法
本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＣＳＫ９阻害剤は、医薬組成物内に含有される。医薬組成物は、適した担体、賦形剤および適した移動、送達、許容量耐性などを提供するその他の薬剤とともに製剤化される。多くの適当な製剤は、すべての製薬化学者にとって公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州、イーストンに見出すことができる。これらの製剤として、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー剤、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルおよびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。参照によってその全文で本明細書に組み入れる、Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ （１９９８年） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。

【0153】

本方法に関連して使用できる抗ＰＣＳＫ９抗体を含む例示的医薬製剤として、各々、参照によってその全文で本明細書に組み入れるＵＳ８，７９５，６６９に（とりわけ、アリロクマブを含む例示的製剤を説明する）、またはＷＯ２０１３／１６６４４８もしくはＷＯ２０１２／１６８４９１に示されるような製剤のいずれかが挙げられる。

【0154】

種々の送達系が公知であり、医薬組成物を投与するために、例えば、リポソームへのカプセル封入、微粒子、マイクロカプセル、突然変異体ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照のこと）を使用できる。投与の方法として、それだけには限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられる。組成物は任意の好都合な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または皮膚粘膜内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸管粘膜など）を介した吸収によって投与でき、またその他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与できる。

【0155】

医薬組成物は、標準ニードルおよびシリンジを用いて皮下にまたは静脈内に送達できる。さらに、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、医薬組成物の送達において容易に適用を有する。このようなペン送達デバイスは、再使用可能である場合も、ディスポーザブルである場合もある。リユース可能ペン送達デバイスは、一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。ひとたび、カートリッジ内の医薬組成物のすべてが投与されると、カートリッジは空であり、空のカートリッジは容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新規カートリッジと交換できる。次いで、ペン送達デバイスをリユースできる。ディスポーザブルペン送達デバイスでは、交換可能カートリッジはない。むしろ、ディスポーザブルペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバー中に保持される医薬組成物を用いて充填済みとなる。ひとたび、リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。

【0156】

多数のリユース可能なペンおよび自動注入装置送達デバイスが、医薬組成物の皮下送達において適用を有する。例として、それだけには限らないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、英国、ウッドストック）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、スイス、ブルクドルフ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、インディアナ州、インディアナポリス）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、デンマーク、コペンハーゲン）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、デンマーク、コペンハーゲン）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ニュージャージー州、フランクリンレイクス）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、ドイツ、フランクフルト）などが挙げられる。本方法の医薬組成物の皮下送達において適用を有するディスポーザブルペン送達デバイスの例として、それだけには限らないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入装置（Ａｍｇｅｎ、カリフォルニア州、サウザンドオークス）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、ドイツ、シュトゥットガルト）、ＥＰＩＰＥＮ （Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、イリノイ州、アボットパーク）などが挙げられる。

【0157】

特定の状況では、医薬組成物は、制御放出系で送達できる。一実施形態では、ポンプを使用できる（Ｌａｎｇｅｒ、前掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４巻：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用できる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出系を組成物の標的に近接して配置することができ、従って、系の用量のほんの一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ中、前掲、２巻、１１５～１３８頁）。その他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による概説において論じられている。

【0158】

注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための投与形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法によって製造できる。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体またはその塩を、注射に従来使用される滅菌水性媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化することによって製造できる。注射のための水性媒体として、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適当な可溶化剤と組み合わせて使用できる、例えば、グルコースおよびその他の補助剤などを含有する生理食塩水、等張性溶液がある。油性媒体として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用できる、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが使用される。このように製造された注射は、好ましくは、適当なアンプル中に充填される。

【0159】

上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するように合わせられた単位用量の投与形に製造されることが有利である。このような単位用量の投与形として、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射（アンプル）、坐剤などが挙げられる。

【0160】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、単回使用事前充填ペンまたは単回使用事前充填シリンジを使用して、皮下注射として大腿、腹部または上腕に投与される。注射部位は、各注射でローテーションしてもよい。抗体またはその抗原結合断片は、日焼け、皮膚発疹、炎症もしくは皮膚感染のような活性皮膚疾患または傷害の範囲には注射してはならない。

【0161】

投与量
患者に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）の量は、一般に、治療上有効な量である。本明細書において、語句「治療上有効な量」とは、ＬＤＬ－Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ１００、非ＨＤＬ－Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、ＡｐｏＣ３、ＴＲＬ粒子、Ｌｐ（ａ）およびレムナントコレステロール）からなる群から選択される１種またはそれ以上のパラメータの検出可能な低減（例えば、ベースラインから少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％またはそれより多い）をもたらすＰＣＳＫ９阻害剤の用量を意味する。

【0162】

抗ＰＣＳＫ９抗体の場合は、治療上有効な量は、抗ＰＣＳＫ９抗体の約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであり得る。特定の例示的実施形態によれば、抗ＰＣＳＫ９抗体の治療上有効な量は、３０ｍｇ、４０ｍｇもしくは７５ｍｇである（例えば、体重５０ｋｇ未満および／または１７歳以下の患者のためのアリロクマブの場合）、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１５０ｍｇである（例えば、体重５０ｋｇ以上および／または１７歳以下の患者のためのアリロクマブの場合）または１４０ｍｇもしくは４２０ｍｇである（例えば、エボロクマブの場合）。ＰＣＳＫ９阻害剤のその他の投薬量は、当業者には明らかとなろう。

【0163】

個々の用量内に含有される抗ＰＣＳＫ９抗体の量は、患者体重１キログラムあたりの抗体のミリグラムの単位として（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）表すことができる。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体は、患者に、約０．０００１～約１０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与できる。

【0164】

投与レジメン
特定の実施形態によれば、ＰＣＳＫ９阻害剤（すなわち、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物）の複数回用量を患者に規定の経時的推移にわたって投与できる（例えば、毎日の治療用スタチンレジメンまたはその他のバックグラウンドＬＭＴに加えて）。この態様に従う方法は、患者にＰＣＳＫ９阻害剤の複数回用量を逐次投与することを含む。本明細書において、「逐次投与すること」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量が、患者に種々の時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数ヶ月）によってわけられた異なる日に投与されることを意味する。本方法は、患者にＰＣＳＫ９阻害剤の単回の初回用量と、それに続く、１回またはそれ以上のＰＣＳＫ９阻害剤の第２の用量および場合により、それに続く、１回またはそれ以上のＰＣＳＫ９阻害剤の第３の用量を逐次投与することを含む。

【0165】

用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の個々の用量の投与の時間的な順序を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）、「第２の用量」は、初回用量の後に投与される用量であり、「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量は、すべて同一量のＰＣＳＫ９阻害剤を含有する場合もあるが、一般に、投与の頻度の点で互いに異なることもある。しかし、特定の実施形態では、最初の、第２のおよび／または第３の用量中に含有されるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、処置の過程の間に互いに変わる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。特定の実施形態では、「負荷用量」として２回またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５回の）用量が、処置レジメンの開始時に投与され、より頻繁でなく投与されるその後の用量（例えば、「維持量」）が続く。

【0166】

例示的実施形態によれば、各第２のおよび／または第３の用量は、直前の用量の１～２６（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５またはそれ以上）週後に投与される。語句「直前の用量」とは、本明細書において、複数の投与の順序において、介在する用量のない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与される抗原結合分子の用量を意味する。

【0167】

この態様の方法は、患者に、任意の数のＰＣＳＫ９阻害剤の第２のおよび／または第３の用量を投与することを含み得る。例えば、特定の実施形態では、単回の第２の用量のみが、患者に投与される。その他の実施形態では、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第２の用量が、患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単回の第３の用量のみが、患者に投与される。その他の実施形態では、２回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。

【0168】

複数の第２の用量を含む実施形態では、各第２の用量は、その他の第２の用量と同一の頻度で投与できる。例えば、各第２の用量は、患者に、直前の用量の１～２、４、６、８週後またはそれ以上後に投与できる。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態では、各第３の用量は、その他の第３の用量と同一の頻度で投与できる。例えば、各第３の用量は、患者に、直前の用量の１～２、４、６、８週後またはそれ以上後に投与できる。あるいは、第２のおよび／または第３の用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変わり得る。投与の頻度もまた、臨床検査後に個々の患者の必要性に応じて医師によって処置の過程の間に調整することもできる。

【0169】

本方法は、上方滴定選択肢（本明細書において「用量修飾」とも呼ばれる）を含む投与レジメンを含む。本明細書において、「上方滴定選択肢」とは、特定の数のＰＣＳＫ９阻害剤の用量を受け取った後、患者が、１つまたはそれ以上の既定の治療パラメータにおいて指定の低減に達していない場合は、ＰＣＳＫ９阻害剤の用量がその後増大されることを意味する。例えば、患者への２週毎に１回の頻度での抗ＰＣＳＫ９抗体の７５ｍｇの用量の投与を含む治療レジメンの場合は、４週（すなわち、２用量）または８週（すなわち、０週、２週、４週、６週および８週に投与された５用量）後に、患者が５０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度に達していない場合、抗ＰＣＳＫ９抗体の用量が例えば、２週ごとに１回投与される１５０ｍｇに増大される（例えば、１０週または１２週で、またはより遅くに開始して）。

【0170】

特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度で患者に投与される。特定の実施形態では、１回もしくはそれ以上、２回もしくはそれ以上、３回もしくはそれ以上、４回もしくはそれ以上または５回もしくはそれ以上の用量後に測定された患者のＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合は、約７５ｍｇ用量が維持される。特定の実施形態では、１回もしくはそれ以上、２回もしくはそれ以上、３回もしくはそれ以上、４回もしくはそれ以上または５回もしくはそれ以上の用量後に測定された患者のＬＤＬ－Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合は、約７５ｍｇ用量が中止され、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約１５０ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度でその後投与される。

【0171】

特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約１５０ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度で投与される。特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、患者に、約１５０ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度で投与される場合は、少なくとも１回の用量または少なくとも２、３、４または５回の連続用量後に測定された患者のＬＤＬ－Ｃが、＜１０、１５、２０または２５ｍｇ／ｄＬである場合は、約１５０ｍｇ用量は中止され、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約７５ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度でその後投与される。特定の実施形態では、約１５０ｍｇ用量が患者に一定用量として投与される。特定の実施形態では、本明細書において開示されような（例えば、２週ごとに約７５ｍｇから、または４週ごとに約３００ｍｇから）用量調整後に、約１５０ｍｇ用量が患者に投与される。

【0172】

特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約３００ｍｇの用量で、４週毎に１回の頻度で投与される。特定の実施形態では、１回もしくはそれ以上、２回もしくはそれ以上、３回もしくはそれ以上、４回もしくはそれ以上または５回もしくはそれ以上の用量後に測定された患者のＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合は、約３００ｍｇ用量が維持される。特定の実施形態では、１回もしくはそれ以上、２回もしくはそれ以上、３回もしくはそれ以上、４回もしくはそれ以上または５回もしくはそれ以上の用量後に測定された患者のＬＤＬ－Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合は、約３００ｍｇ用量が中止され、ＰＣＳＫ９と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、患者に、約１５０ｍｇの用量で、２週毎に１回の頻度でその後投与される。

【0173】

特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、患者に、２週毎に約７５ｍｇの用量で、例えば、少なくとも２回の用量の間投与される。

【0174】

特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、患者に、２週毎に約１５０ｍｇの用量で、例えば、少なくとも２回の用量の間投与される。

【0175】

いくつかの実施形態では、抗体は、患者に、２週毎にまたは４週毎に約３００ｍｇの用量で投与される。

【0176】

さらなる実施形態では、患者のＬＤＬ－Ｃが、１５０ｍｇの用量で任意の２連続測定値で２５ｍｇ／ｄＬ未満である場合は、用量はその後７５ｍｇに低減される。

【0177】

併用療法
本明細書において別の場所に記載されたように、方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を、患者のこれまでに処方された脂質修飾療法（ＬＭＴ）と組み合わせて（「に加えて」）患者に投与することを含み得る。ＬＭＴとして、それだけには限らないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン（例えば、ニコチン酸およびその誘導体）、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、オルリスタットなどが挙げられる。例えば、ＰＣＳＫ９阻害剤は、安定な毎日治療用スタチンレジメンと組み合わせて患者に投与できる。ＰＣＳＫ９阻害剤を本方法と関連して組み合わせて投与できる例示的な毎日治療用スタチンレジメンとして、例えば、アトルバスタチン（１０、２０、４０または８０ｍｇ毎日）、（アトルバスタチン／エゼチミブ１０／１０または４０／１０ｍｇ毎日）、ロスバスタチン（５、１０または２０ｍｇ毎日）、セリバスタチン（０．４または０．８ｍｇ毎日）、ピタバスタチン（１、２または４ｍｇ毎日）、フルバスタチン（２０、４０または８０ｍｇ毎日）、シンバスタチン（５、１０、２０、４０または８０ｍｇ毎日）、シンバスタチン／エゼチミブ（１０／１０、２０／１０、４０／１０または８０／１０ｍｇ毎日）、ロバスタチン（１０、２０、４０または８０ｍｇ毎日）、プラバスタチン（１０、２０、４０または８０ｍｇ毎日）およびそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、スタチン療法は、患者の最大許容スタチン療法である。ＰＣＳＫ９阻害剤を本方法と関連して組み合わせて投与できるその他のＬＭＴとして、例えば、（１）コレステロール取り込みおよびもしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）、（２）リポタンパク質異化作用を増大する薬剤（ナイアシンのような）および／または（３）２２－ヒドロキシコレステロールのような、コレステロール排出において役割を果たす ＬＸＲ転写因子のアクチベーターが挙げられる。

【0178】

方法に関連して、さらなる治療上活性な成分（複数可）、例えば、上記で列挙された薬剤またはその誘導体のいずれかを、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与の直前に、それと同時に、そのわずか後に投与できる（本開示の目的上、このような投与レジメンは、さらなる治療上活性な成分「と組み合わせた」ＰＣＳＫ９阻害剤の投与と考えられる）。本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤が、本明細書において別の場所に記載されるような１種またはそれ以上のさらなる治療上活性な成分（複数可）と同時製剤化される医薬組成物およびその使用の方法を含む。

【実施例】

【0179】

以下の実施例は、当業者に本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を提供するために提示されるのであって、本発明者らが発明と見なすものの範囲を制限するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確実にするために努力をしてきたが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮されなければならない。別に示されない限り、「部」は重量部であり、「分子量」は、平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、圧力は、大気圧でのまたはその近傍である。

【実施例1】

【0180】

ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の作製
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体を、参照によってその全文で本明細書に組み入れる、米国特許第８，０６２，６４０号に記載されるとおりに作製した。以下の実施例において使用される例示的ＰＣＳＫ９阻害剤は、「ｍＡｂ３１６Ｐ」と名付けられ、「ＲＥＧＮ７２７」または「アリロクマブ」としても公知のヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。ｍＡｂ３１６Ｐは、以下のアミノ酸配列特徴を有する：配列番号５を含む重鎖および配列番号９を含む軽鎖；配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号６を含む軽鎖可変ドメイン（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３を含むＨＣＤＲ２、配列番号４を含むＨＣＤＲ３、配列番号７を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号８を含むＬＣＤＲ２および配列番号１０を含むＬＣＤＲ３。

【実施例2】

【0181】

急性冠動脈症候群後の長期心血管アウトカムに対するアリロクマブ、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体の効果：プロトコール
導入
スタチンは、１９８７年から臨床使用のために承認されている。しかし、その時以来、非スタチン脂質低下療法は、任意の死因による死の低減と関連していなかった。ＰＣＳＫ９の阻害は、ＬＤＬ－Ｃおよびその他のアテローム生成性リポタンパク質の実質的なさらなる低減が、死亡の低減に対する影響を含めてスタチンによって提供されたものを超えて心血管アウトカムをさらに改善することを提供できるか否かを決定する機会を提供する。

【0182】

この研究は、アリロクマブ、ＰＣＳＫ９に対する完全ヒトモノクローナル抗体が、最適スタチン療法に追加される場合に死亡を含む心血管リスクを低減できるか否かを問うた。最近の急性冠動脈症候群を有する患者を、研究集団として選択したが、これは、彼らが、安定心血管疾患を有する患者よりも再発性事象のより高いリスクに直面しており、したがって、有効な新規処置からより大きな絶対利益を導き出し得るからであった。研究集団を、アテローム生成性リポタンパク質のさらなる低減によって残存する心血管リスクが改変される可能性が高いものを標的とするために、これらのリポタンパク質の最小認定レベルによってさらに規定した。この研究はまた、ＰＣＳＫ９阻害の安全性に関する実質的な情報も提供した。

【0183】

研究目的
本研究は、最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有するおよそ１８，０００人の患者における医師主導型の国際多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。主目的は、インデックスＡＣＳ事象後１～１２ヶ月で開始されたアリロクマブ（２週毎の皮下注射による７５～１５０ｍｇ）が、冠動脈心疾患死、主要非致死性冠動脈事象（急性心筋梗塞または不安定狭心症のための入院）または虚血性脳卒中の複合アウトカムの発生率を低減したか否かを評価することであった。

【0184】

研究集団
主な組み入れ基準は、１）推定もしくは証明された閉塞性冠動脈疾患による予定外入院の７２時間以内の安静時もしくは極めて軽度の労作時に生じる、不安定なパターンを有する心筋虚血の症状ならびに以下のうち少なくとも１つ：ａ）心臓バイオマーカーの上昇またはｂ）虚血もしくは梗塞と一致する安静時ＥＣＧ変化および局所壁運動もしくは灌流異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による≧７０％心外膜冠動脈狭窄もしくは冠血行再建術の必要性によって定義されるＡＣＳのための入院、ならびに２）以下のうち少なくとも１つ：ａ）ＬＤＬ－Ｃ≧７０ｍｇ／ｄｌ、ｂ）非ＨＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬまたはｃ）アポリポタンパク質Ｂ≧８０ｍｇ／ｄｌによって定義される、アトルバスタチン４０～８０ｍｇもしくはロスバスタチン２０～４０ｍｇ毎日もしくはこれらの薬剤の一方の最大許容用量によって不適切に制御される脂質レベルとした。

【0185】

主な除外基準は、１）年齢＜４０歳；２）適格インデックスＡＣＳ事象＜４またはランダム化の＞５２週前；３）ランダム化前少なくとも２週間、安定脂質修飾療法を行っていない；４）制御されない高血圧症（ランダム化訪問時に＞１８０ｍｍ Ｈｇ収縮期および／または＞１１０ｍｍ Ｈｇ弛緩期）；５）処置にもかかわらず持続するニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全または測定された場合にＬＶＥＦ＜２５％；６）出血性卒中の病歴；７）適格実験室訪問時に空腹時トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）；８）ランダム化訪問前２週以内の再発性ＡＣＳ事象；９）ランダム化訪問前２週以内に実施された、またはランダム化後に計画される冠血行再建術；１０）肝臓トランスアミナーゼ正常の上限の３倍超；現在のＢ型肝炎またはＣ型肝炎の感染の実験室エビデンス；クレアチンキナーゼ正常の上限の＞３倍；推定される糸球体濾過速度＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２；陽性尿または血清妊娠試験；１１）適格実験室訪問の１ヶ月以内に開始された処置による甲状腺機能低下症の最近の診断；１２）適切に処置された基底または扁平細胞皮膚癌または上皮内子宮頸癌を除く過去５年間の癌；１３）任意のＰＣＳＫ９抗体を用いる以前の処置；１４）慣らし期間の間のフェノフィブラートまたはフェノフィブリン酸以外のフィブラートの使用および１５）インフォームドコンセントを提供できないことまたは研究必要条件に従えないこと；妊娠、授乳または有効な避妊を使用しない妊娠可能性とした。

【0186】

治験は、推定または証明された閉塞性冠動脈疾患による予定外の入院の７２時間以内の安静時または極めて軽度の労作時に生じる心筋虚血の不安定な症状によって定義される、ＡＣＳのために入院していた少なくとも４０歳の男性および女性患者を登録していた。さらに、認定ＡＣＳ事象は、以下の基準のうち少なくとも１つが満たされることを必要とした：急性心筋梗塞と一致する心臓バイオマーカーの上昇、または局所灌流画像化もしくは壁運動異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による心外膜冠動脈狭窄≧７０％もしくは事象と関連する冠血行再建の必要性を伴う、虚血もしくは梗塞と一致する安静時ＥＣＧ変化。

【0187】

認定患者は、アトルバスタチン４０～８０ｍｇ毎日、ロスバスタチン２０～４０ｍｇ毎日またはこれらの薬剤の一方の最大許容用量を用いる定常状態（少なくとも２週）処置にもかかわらず、実証されたアテローム生成性リポタンパク質の不適切制御を有していなくてはならなかった。したがって、治験におけるバックグラウンドスタチン処置は、血液コレステロールレベルの低減のための米国心臓協会および米国心臓学会議の二次予防ガイドラインと一致していた（Ｓｔｏｎｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１４）１２９：Ｓ１－４５を参照のこと）。アテローム生成性リポタンパク質の不適切制御は、以下のうち少なくとも１つによって定義された：ＬＤＬ－Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）またはアポリポタンパク質Ｂ≧８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）。

【0188】

研究手順
患者は、２～１６週間の慣らし期間に入った。この期間の間に、患者は、研究用自己注射器デバイスを使用する自己注射の技術を指導された。アトルバスタチン（４０～８０ｍｇ毎日）またはロスバスタチン（２０～４０ｍｇ毎日）を開始および／または必要に応じて調整して、最大許容用量を決定した。研究者の判断で、慣らし期間の間にその他の排除されない脂質修飾療法が開始されることもあった。少なくとも２週間の定常状態脂質修飾療法の後、空腹時血液サンプルを得て、認定リポタンパク質基準の少なくとも１つに合致するか否かを調べた。

【0189】

慣らし期間の最後に、すべての組み入れ基準に合致し、除外基準に合致しなかった患者を、アリロクマブ７５ｍｇ（１ｍｌ注射容量）皮下、２週毎または対応するプラセボを用いる最初の処置にランダムに割り当てた。フォローアップ訪問は、ランダム化の１、２、４、８、１２、１６、２０および２４ヶ月後、次いで、共通の研究終了日まで６ヶ月間隔で発生した。ランダム化時およびランダム化後複数時点で、患者を研究エンドポイントおよび有害事象について評価し、リポタンパク質およびアポリポタンパク質を含む測定；肝臓、筋肉および腎臓機能検査を含む血液学的および化学的研究；ヘモグロビンＡ１ｃ；高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、抗アリロクマブ抗体；および妊娠の可能性のある女性における妊娠検査のために血液および尿サンプルを採取した。ＬＤＬ－Ｃは、直接測定によって値＜１５ｍｇ／ｄｌが確認された場合（ならびにＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えた場合）を除いてＦｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を使用して算出した。サンプルはまた、ＰＣＳＫ９レベル、リポタンパク質細画分および炎症および心血管リスクのその他のメディエーターの測定のためにも採取した。ランダム化時および研究完了時に心電図を記録した。ランダム化処置期間の間に、リポタンパク質レベルは、患者および研究者に対して盲検のままとし、処置医師は、通常の臨床リポタンパク質試験を控えるように指示された。

【0190】

この研究は、生理学的範囲の下方部分のＬＤＬ－Ｃレベルを達成することが、臨床アウトカムを改善するか否か；治験が、持続した生理学的ＬＤＬ－Ｃレベル以下の安全性を探求するように設計されていないか否かを決定しようとしていた。したがって、以下のとおりに、プロトコールに盲検用量調整およびモニタリング手順が組み込まれた。アリロクマブによる処置に割り当てられた患者の中で、ランダム化の１ヶ月後（すなわち、アリロクマブ７５ｍｇを２週毎に２用量後）に測定されたＬＤＬ－Ｃが、≧５０ｍｇ／ｄｌのままであった場合は、アリロクマブの用量を、盲検様式で１５０ｍｇを２週毎に増大した。ランダム化の１ヶ月後に測定したＬＤＬ－Ｃが＜５０ｍｇ／ｄｌであった場合は、アリロクマブの用量を７５ｍｇで維持した。アリロクマブ１５０ｍｇで、ＬＤＬ－Ｃが、任意の２回の連続測定で＜２５ｍｇ／ｄｌであった場合は、用量を７５ｍｇに低減した。アリロクマブ７５ｍｇで、ＬＤＬ－Ｃが、２回の連続測定で＜２５ｍｇ／ｄｌであるが、≧１５ｍｇ／ｄｌであった場合は、用量を継続したが、患者を、個々のおよび集約した知見をデータ安全監視委員会（Ｄａｔａ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏａｒｄ）（ＤＳＭＢ）に報告し、データが、有害事象が処置と必然的に関連していることを示す場合に、処置の盲検中止を推奨する独立した安全性医師によって関連する可能性がある有害事象についてモニタリングした。アリロクマブ７５ｍｇによる処置の間に、ＬＤＬ－Ｃが２回の連続測定で＜１５ｍｇ／ｄｌであった場合は、次の研究訪問で積極的処置を中止し、研究の残りの期間、盲検法でプラセボ注射に置換した。複合的に、これらの盲検用量調整は、ＬＤＬ－Ｃ＜１５ｍｇ／ｄｌの持続レベルを有する患者の数を最小化しながら、ＬＤＬ－Ｃ＜５０ｍｇ／ｄｌを有するアリロクマブ群の患者の数を最大化するように意図された。

【0191】

研究アウトカム
主要効能尺度は、冠動脈心疾患死、主要非致死性冠動脈事象（心筋梗塞または不安定狭心症のための入院）または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間とした。

【0192】

副次的エンドポイントは、虚血駆動性冠血行再建術、うっ血性心不全のための入院および全死因死亡を含んでいた。

【0193】

主要効能尺度は、冠動脈心疾患死、非致死性急性心筋梗塞、致死性もしくは非致死性虚血性脳卒中または入院を必要とする不安定狭心症の最初の出現までの時間とした。

【0194】

主要な副次的効能尺度は、以下とした（階層的順序で）：１）ランダム化から主要冠動脈心疾患事象（冠動脈心疾患死または非致死性心筋梗塞）、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術の最初の出現までの時間；２）ランダム化から主要冠動脈心疾患事象の最初の出現までの時間；３）ランダム化から任意の心血管事象（任意の心血管死、任意の非致死性冠動脈心疾患事象または非致死性虚血性脳卒中）の最初の出現までの時間；４）ランダム化から全死因死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中の最初の出現までの時間；および５）ランダム化から死（全死因死亡）までの時間。

【0195】

その他の副次的効能尺度は、以下とした：１）ランダム化から冠動脈心疾患死までの時間；２）ランダム化から非致死性心筋梗塞の最初の出現までの時間；３）ランダム化から虚血性脳卒中の最初の出現までの時間；４）ランダム化から入院を必要とする不安定狭心症の最初の出現までの時間；５）ランダム化から虚血駆動性冠血行再建術の最初の出現までの時間；および６）ランダム化から入院を必要とするうっ血性心不全の最初の出現までの時間。

【0196】

安全性尺度は以下とした：すべての有害事象；心拍数および血圧；血液学；および生化学評価。

【0197】

その他の尺度は以下とした：１）研究を通じて評価された抗アリロクマブ抗体；および２）ＬＤＬコレステロール、アポリポタンパク質Ｂ、非ＨＤＬコレステロールおよび高感受性Ｃ反応性タンパク質の変化パーセント。

【0198】

検査効能エンドポイントは、算出されたＬＤＬ－Ｃ、アポリポタンパク質Ｂ、非ＨＤＬ－ＣおよびｈｓＣＲＰのベースラインからの変化を含んでいた。アリロクマブ処置の安全性は、有害事象および臨床検査を報告することによって評価した。この治験において特に興味深い有害事象には、アレルギー事象、局所注射部位反応、肝臓酵素増大および溶血性貧血が含まれた。

【0199】

統計的考察
プラセボ群における主要エンドポイント事象の予測されるカプラン・マイヤー発生率は、１２ヶ月で３．８％、２４ヶ月で６．４％、３６ヶ月で９．０％および４８ヶ月で１１．４％であった。その他の仮定として、２４ヶ月でフォローアップ不能例となる患者の１％、９０ｍｇ／ｄｌのベースラインでのＬＤＬ－Ｃ中央値およびアリロクマブ処置を用いた場合のベースラインからのＬＤＬ－Ｃの５０％低減、その結果生じる１５％のハザード低減を含めた。これらの仮定に基づいて、２つの中間解析を説明するために片側２．４９％有意レベルでのログランク検定を指定することで、治験は、１６１３の主要エンドポイント事象を用いて９０％検出力を有し、４０ヶ月にわたるランダム化された１８，０００人の患者のサンプルサイズに対応していた。安全性および効能の徹底的な評価のためにアリロクマブに対する十分な期間の曝露を可能にするために、治験は、１６１３の主要エンドポイント事象が生じ、すべての評価可能生存患者が少なくとも２年間フォローアップされるまで継続した。主要なアウトカムについて、性別、年齢、人種、地理的領域およびＡＣＳ事象からランダム化までの時間に従って分類された亜群にわたって処置効果を調べた。事象までの時間という副次的アウトカムは、主要エンドポイントと同一の方法論を使用して解析した。主要な副次的アウトカムについては、全体的な第１種過誤は、逐次推論アプローチの使用によって制御した。比例ハザード回帰モデルは、ＬＤＬ－Ｃおよびその他の脂質パラメータの変化またはそれらの絶対値を含むように構築した。カテゴリー変数および連続変数によって定義される亜集団の解析は、予め指定された統計分析計画に従って実施した。安全性結果は、正式な推論試験を行わずに処置群別に示した。

【0200】

３人の心臓病専門医、１人の脂質代謝専門医（ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｉｓｔ）および１人の統計家から構成される独立ＤＳＭＢが、定期的な間隔で中間データを再検討して、安全性および効能を評価した。事象のおよそ５０％が生じた時点で、ＤＳＭＢは、無益性（ハザード比＞１．００８に相当する非拘束境界）についての中間解析を実施した。事象のおよそ７５％が生じた時点で、ＤＳＭＢは、無益性（ハザード比＞０．９５１に相当する非拘束境界）および圧倒的な効能（亜群および領域にわたる一貫性を有する主要エンドポイントのｐ＜０．０００１に相当するハザード比＜０．８０２、全死因死亡を含む副次的エンドポイントの陽性傾向および過度の非心血管死亡なし）についての第２の中間解析を実施した。

【実施例3】

【0201】

急性冠動脈症候群後の長期心血管アウトカムに対するアリロクマブ、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体の効果：結果
この研究は、非スタチン脂質低下療法が、任意の死因による死の低減と関連していることを初めてかつ唯一示した。

【0202】

研究患者
この研究では５７か国の１，３１５拠点で、合計１８，９２４人の患者が登録された。認定急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）は、患者の８３．２％における心筋梗塞および患者の１６．８％における不安定狭心症とした。ほとんどの患者（９２．１％）が、７０ｍｇ／デシリットルまたはそれ以上のＬＤＬコレステロールに適していた。さらなる４．２％は、非ＨＤＬ－コレステロール基準のみを満たし、０．３％は、アポリポタンパク質Ｂ基準のみを満たした。認定急性冠動脈症候群からランダム化までの時間の中央値は、全集団について２．６ヶ月（四分位範囲、１．７～４．３）、アリロクマブ処置群について２．６ヶ月（四分位範囲、１．７～４．４）およびプラセボ処置群について２．６ヶ月（四分位範囲、１．７～４．３）であった。

【0203】

これらの患者の中で、そのうち９，４６２人はアリロクマブ処置群にあり、そのうち９，４６２人はプラセボ処置群にあった。ランダム化時に、２つの処置群のベースライン特徴は十分に釣り合っていた（表１）。ほとんどの患者は、ガイドラインによって推奨される二次予防薬物療法によって処置され、インデックス事象のための冠血行再建を行った。ランダム化時に、患者の８８．８％が、アトルバスタチン４０～８０ｍｇ毎日またはロスバスタチン２０～４０ｍｇ毎日を用いて処置された。１年および３年のフォローアップ後、対応するパーセンテージは、アリロクマブ群では８４．７％および８２．８％、プラセボ群では８６．２％および８６．６％であった。ベースライン特徴では２群の間に名目上有意差はなかった。

【0204】

【表1】

【表2】

【0205】

研究処置
ランダム化後第１の評価時に、アリロクマブを用いて処置された２６１５人（２７．６％）の患者は、５０ｍｇ／デシリットルまたはそれ以上のＬＤＬ－コレステロールレベルを有しており、その後、７５ｍｇから１５０ｍｇへのアリロクマブの盲検の上方滴定を受けた。これらの２６１５人の患者のうち、８０５人が後に、２５ｍｇ／デシリットル未満の２回の連続ＬＤＬコレステロール測定値後に７５ｍｇへの盲検の下方滴定を受けた。アリロクマブを用いて処置されたすべての患者のうち、７３０人（７．７％）が、７５ｍｇ用量で１５ｍｇ／デシリットル未満の２回の連続ＬＤＬコレステロール測定値を有しており、ランダム化から８．３カ月の中央値でプラセボ注射への盲検の切り替えに至った。プラセボに盲検で切り替えた患者の間では、ベースラインＬＤＬコレステロール中央値は、７１（四分位範囲、５８～８３）ｍｇ／デシリットルであった。アリロクマブによる処置での全時間のうち、７８％および２２％は、それぞれ、７５ｍｇおよび１５０ｍｇ用量でであった。

【0206】

患者は、２．８（四分位範囲、２．３～３．４）年の中央値の間フォローアップされた。死以外の理由のための早期処置中止は、アリロクマブ処置群では１，３４３人（１４．２％）の患者において、プラセボ処置では１，４９６人（１５．８％）の患者において生じた。さらに、それぞれ、アリロクマブおよびプラセボ処置群中１４人および９人の患者が、フォローアップ不能例となった（生存状態）。１５ｍｇ／ｄＬ未満の２回の連続ＬＤＬ値を有するために、アリロクマブ処置群中の７３０人（７．７％）の患者が、盲検法でプラセボ処置群に切り替えた。総フォローアップ時間のパーセンテージとしての、意図される処置（アリロクマブからプラセボへの盲検切り替えを含む）に対する曝露は、それぞれ、アリロクマブおよびプラセボ群において８６％および９１％であった。それぞれ、主要エンドポイントおよび死のフォローアップの可能性のある患者の年齢の９９．１％および９９．８％について、確認を完了した。

【0207】

患者を、３３ヶ月の平均値（中央値）の間処置した。

【0208】

リポタンパク質に対する処置の効果
ベースライン時に、ＬＤＬコレステロールは、９２±３１ｍｇ／デシリットル（２．３９±０．８０ｍｍｏｌ／リットル）、（平均±標準偏差）であった。アリロクマブ群において治療企図に基づいて、平均ＬＤＬコレステロールは、４ヶ月で４０ｍｇ／デシリットル（１．０３ｍｍｏｌ／リットル）の最下点に達し、１２ヶ月で４８ｍｇ／デシリットル（１．２４ｍｍｏｌ／リットル）および４８ヶ月で６６ｍｇ／デシリットル（１．７２ｍｍｏｌ／リットル）に上昇した（図１Ａ）。アリロクマブの中止後に集められた値を除外して、４、１２および４８ヶ月での平均ＬＤＬ－コレステロールレベルは、それぞれ、３８、４２および５３ｍｇ／デシリットル（０．９７、１．０９および１．３８ｍｍｏｌ／リットル）であり、６２．７％、６１．０％および５４．７％の平均値プラセボ補正低減に相当した。プラセボ群に対する、アリロクマブ群における平均ＬＤＬ－コレステロールレベルの絶対低減は、それぞれ、４、１２および４８ヶ月で５５．７ｍｇ／ｄＬ、５４．１ｍｇ／ｄＬおよび４８．１ｍｇ／ｄＬであった。プラセボ群では、４、１２および４８ヶ月での平均ＬＤＬ－コレステロールレベル（治療企図）は、それぞれ、９３、９６および１０３ｍｇ／デシリットル（２．４２、２．５０および２．６７ｍｍｏｌ／リットル）であった。その他の脂質測定値は、図１Ｂ～１Ｇに提供されている。

【0209】

効能エンドポイント
主要エンドポイントは、アリロクマブ群では９０３人（９．５％）の患者において、プラセボ群では１０５２人（１１．１％）において生じ（表２）；４年カプラン・マイヤー率推定値は、それぞれ、アリロクマブおよびプラセボ群において１２．５％および１４．５％であった（ハザード比０．８５；９５％信頼区間、０．７８～０．９３；Ｐ＜０．００１）（図２）。したがって、このエンドポイントで、アリロクマブは、ＭＡＣＥのリスクを１５％低減した。１つの主要エンドポイント事象を防ぐために、４９人の患者が４年間処置される必要があるであろう。ＭＡＣＥは、（１）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）による死、（２）非致死性心筋梗塞、（３）致死性もしくは非致死性虚血性脳卒中または（４）入院を必要とする不安定狭心症を起こした患者を含む複合エンドポイントであった。表２に示されるように、ＭＡＣＥエンドポイントの各成分が、アリロクマブ処置患者において低下し、これは、非致死性心筋梗塞、致死性または非致死性虚血性脳卒中および入院を必要とする不安定狭心症についてプラセボと比較して、統計的に有意な差を示した。

【0210】

【表3】

【0211】

アリロクマブは、任意の冠動脈心疾患事象、主要冠動脈心疾患事象、任意の心血管事象および総死亡、非致死性心筋梗塞および非致死性卒中のリスクを低減した（表２）。冠動脈心疾患死の低減または心血管死の低減は、統計的に有意ではないが、全死因死は、アリロクマブ群の患者の間でより少ない頻度で生じた（３３４人対３９２人の患者；推定４年事象率、５．３％対６．４％；ハザード比、０．８５；９５％信頼区間、０．７３～０．９８；Ｐ＝０．０２６；図３）。主要副次的エンドポイントの階層において、全死因死が、冠動脈心疾患および心血管死に続くので、全死因死のＰ値は、名目上有意と考えられる。１つの死を防ぐために、８７人の患者が４年間処置される必要があるであろう。アリロクマブはまた、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血性脳卒中、不安定狭心症のための入院および虚血駆動性冠血行再建のリスクを低減したが、うっ血性心不全のための入院のリスクは低減しなかった。

【0212】

主要エンドポイントに対するアリロクマブの効果は、ベースラインＬＤＬコレステロール（８０ｍｇ／デシリットル未満、８０から最大１００ｍｇ／デシリットルおよび１００ｍｇ／デシリットルまたはそれ以上；相互作用のＰ値、０．０９）の３つの予め定義された亜群（図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃを参照のこと）を含む予め定義された亜群（図４）にわたって一貫していた。しかし、プラセボに割り当てられた患者の間の主要エンドポイントの累積発生率は、それぞれこれら３つの亜群において９．５％、９．５％および１４．９％であった。したがって、最高のベースラインＬＤＬコレステロールおよび最大の絶対リスクを有する亜群において、アリロクマブは、プラセボと比較して最大の絶対リスク低減をもたらした（図５Ｃ）。

【0213】

１００ｍｇ／ｄＬを上回るベースラインＬＤＬコレステロールレベルを有するこれらの患者において、ＭＡＣＥが２４％有意に低減され（ＨＲ＝０．７６（９５％信頼区間０．６５～０．８７））、これが、１００ｍｇ／ｄＬ未満のベースラインＬＤＬコレステロールレベルを有する患者から有意に異なっていた（ｐ＝０．０５）ことは、特に興味深い（図６）。この亜群では１つの主要エンドポイントを防ぐために、１６人の患者が４年間処置される必要があるであろう。治療企図（ＩＴＴ）に基づく３つの予め定義された亜群各々のＬＤＬ－Ｃの対応するレベルは、図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃに示されている。

【0214】

ベースラインＬＤＬコレステロールの３つの予め定義された亜群にわたる事後解析では、死に対するアリロクマブの効果の有意な不均一性はない（ＡＲＲ相互作用のＰ値、０．１２）（図８Ａ、８Ｂおよび８Ｃを参照のこと）。主要エンドポイントと同様に、プラセボ群における死の絶対リスクならびにアリロクマブおよびプラセボ群の間の死の絶対差は、少なくとも１００ｍｇ／デシリットルのベースラインＬＤＬコレステロールを有する亜群において最大であった。死のリスクは、１００ｍｇ／ｄＬの、または１００ｍｇ／ｄＬを上回るベースラインＬＤＬ－Ｃレベルを有する患者において２９％有意に低減された（ＨＲ＝０．７１（９５％信頼区間０．５６～０．９０））（表３Ａ）。

【0215】

リスク低減において有意差がないことが、年齢（＜６５対＞６５）、性別（男性対女性）、領域（東欧、西欧、北米、南米、アジアおよび世界のその他の地域）またはランダム化からの時間別に解析された患者において見られた。

【0216】

表３Ａおよび３Ｂは、ベースラインＬＤＬ－Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬを有する患者に焦点を当てている。表３Ａは、１００ｍｇ／ｄＬの、または１００ｍｇ／ｄＬを上回るベースラインＬＤＬ－Ｃレベルを有していた患者の亜集団におけるさらなる解析を示す。この亜群の患者では、アリロクマブは、主要心血管事象のリスクを２４％有意に低減し、さらなる事後解析によって、アリロクマブは、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）による死を２８％低減し、任意の死因による死を２９％低減したことが見い出された。リスク低減はまた、ＣＨＤ事象、主要なＣＨＤ事象、死、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中および心血管死の副次的エンドポイントにおいても有意であった。＜８０ｍｇ／ｄＬ、８０～＜１００ｍｇ／ｄＬまたは≧１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬコレステロールレベル（ベースラインＬＤＬ－Ｃ中央値：１１８ｍｇ／ｄＬ）に従う亜群の予め指定された解析において、同様の結果が観察された（表３Ｂ）。

【0217】

【表4】

【0218】

【表5】

【表6】

【0219】

安全性
ａ．有害事象
アリロクマブを用いて処置された患者の中で、プラセボを用いて処置されたものと比較して、注射部位反応（それぞれ、３．８％対２．１％）を除いて過度の有害事象または検査異常はなかった（表４）。神経認知事象は、アリロクマブで患者の１．５％において、プラセボで１．８％において、新規発症糖尿病は、それぞれ、９．６％対１０．１％において、出血性卒中（判定によって確認された）は、＜０．１％対０．２％において生じた。中和抗薬物抗体は、アリロクマブで患者の０．５％において、プラセボで＜０．１％において検出された。

【0220】

ｂ．極めて低いＬＤＬ－Ｃ
アリロクマブの安全性および効能を、極めて低いＬＤＬ－Ｃに達した患者において、プラセボ群に由来するマッチした患者と比較して解析した。

【0221】

アリロクマブを受け取るようにランダム化された９４６２人の患者のうち、７３０人（７．７％）が、２回の連続する測定値で極めて低いＬＤＬ－Ｃ（＜１５ｍｇ／ｄＬまたは０．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達し、ランダム化８．３ヶ月後の中央値でプラセボの置換を行った。傾向スコアマッチングを使用して、それらを、最初にプラセボに割り当てられた２１５２人の患者と比較した（３：１）。また傾向スコアマッチングを使用して、２回の連続する極めて低いＬＤＬ－Ｃレベルを有し、プラセボの置換を行ったベースラインで糖尿病を有さなかった５２５人の患者において、新規発症糖尿病を、プラセボ群の１６７５人のマッチした患者と比較した。神経認知事象および出血性卒中も、極めて低いＬＤＬ－Ｃと関連して評価した。

【0222】

極めて低いＬＤＬ－Ｃと関連し、傾向スコアマッチングにおいて使用された特徴は、男性、糖尿病、低いベースラインＬＤＬ－Ｃおよびリポタンパク質（ａ）、ならびにアジアでの登録を含んでいた。アリロクマブで極めて低いＬＤＬ－Ｃを有する患者は、プラセボへ切り替えているにもかかわらず、プラセボ群由来のマッチした患者よりもＭＡＣＥの発生率を低下させた（６．４％対８．５％、ＨＲ０．７１、９５％ ＣＩ ０．５２～０．９８、Ｐ＝０．０３９）。アリロクマブでの極めて低いＬＤＬ－Ｃは、プラセボ群由来のマッチした患者と比較して、新規発症糖尿病のより高いリスクと関連していなかった（１５．１％対１３．０％、ＨＲ１．１０、９５％ ＣＩ ０．８５～１．４３、Ｐ＝０．４６）。極めて低いＬＤＬ－Ｃと神経認知事象または出血性卒中の同定される関連もなかった。

【0223】

【表7】

【0224】

結論
要約すると、ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳは、検出力を有するようにその主要エンドポイントに合致した（主要ＣＶ事象／ＭＡＣＥの１５％相対リスク低減）。すべての個々のエンドポイントにおいて一貫した利益が達成された（ＭＩ、虚血性脳卒中、入院を必要とする不安定狭心症および虚血駆動性冠血行再建について有意であり、ＣＨＤおよびＣＶ死について陽性傾向を有する）。これは、全死因死亡に対する名目上有意な利益を実証するための最初の非スタチン治験であった。ＬＤＬ＞１００ｍｇ／ｄＬを有する患者については、ＣＨＤ死、ＣＶ死および全死因死亡についてを含めて、すべてのＭＡＣＥエンドポイントが有意に改善された。最大５年の二重盲検フォローアップ期間を用いて、アリロクマブおよびプラセボ群の間で全体的な安全性および目的の安全性事象において不均衡は観察されなかった（新規発症糖尿病、白内障、神経認知事象および出血性卒中を含む）。

【0225】

ＡＣＳ後患者においてプラセボと比較して、ＬＤＬ－Ｃレベル２５～５０ｍｇ／ｄＬを標的とし、１５ｍｇ／ｄＬほどの低いレベルを可能にするアリロクマブ７５または１５０ｍｇ Ｑ２Ｗは、（１）ＭＡＣＥ、ＭＩおよび虚血性脳卒中を低減し；（２）より低率の全死因死と関連し、（３）安全であり、治験の期間にわたって十分に許容された。具体的には、６０００人を超える≧３年間処置された患者を含む、この１９，０００人近い患者のプラセボ対照試験において、アリロクマブを用いた場合に安全性シグナルはなかった。

【0226】

ＡＣＳおよびベースラインＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬを有する患者の中で、アリロクマブは、プラセボと比較してＭＡＣＥを２４％（ＡＲＲ：３．４％）、全死因死を２９％（ＡＲＲ：１．７％）低減した。科学的理論に束縛されることを意図するものではないが、これらは、処置から最も恩恵を受け得る患者である。

【実施例4】

【0227】

ベースラインＬｐ（ａ）の、ＭＡＣＥおよび死のリスクとの関係
リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルの上昇は、心血管疾患の独立リスク因子である。Ｌｐ（ａ）は、アテローム動脈硬化促進性および血栓形成促進性／抗線維素溶解脂質であり、スタチンまたはエゼチミブによって低減されない。Ｌｐ（ａ）を低下させることの利益の可能性を示そうとする試みは、過去３０年成功してこなかった。この実施例は、ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ臨床研究におけるＬｐ（ａ）を低下させることにおけるアリロクマブの特定の利益を実証する。

【0228】

ａ．方法
Ｌｐ（ａ）は、ベースライン、最初のアリロクマブまたはプラセボ投与から４ヶ月、最初のアリロクマブまたはプラセボ投与から１２ヶ月、および自動化ラテックス比濁法による研究の最後に測定した（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イリノイ州、ディアフィールド）。アポリポタンパク質（ａ）の大きさの不均一性は、アッセイにおけるＬｐ（ａ）回収に対して中程度の効果しか有していなかった。変動のアッセイ間係数は、Ｌｐ（ａ）濃度に応じて３．１％～４．８％であった。Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬ－Ｃレベルの分布を、ベースラインで、ならびにランダム化後４および１２ヶ月（±４週）で、集団全体について、ならびにアリロクマブおよびプラセボ群において別個に評価した。患者が、これらの訪問ウィンドウの各々内で複数の値を有していた場合は、ウィンドウ内の最新の値を解析した。

【0229】

算出または直接測定されたＬＤＬ－Ｃレベルは、Ｌｐ（ａ）中に含有されるコレステロールを含み、Ｌｐ（ａ）質量のおよそ３０％に相当する。これを説明し、ＬＤＬ粒子中に含有されるコレステロールの推定値を導くために、ＬＤＬ－Ｃ－０．３×［Ｌｐ（ａ）］としてＬＤＬ－Ｃ_補正を算出した。同様に、Ｌｐ（ａ）以外のすべてのアポ－Ｂ含有粒子で行われたコレステロールの推定値を導くために、補正非ＨＤＬコレステロールを、関係、非ＨＤＬ Ｃ_補正＝（総コレステロール－ＨＤＬ－Ｃ）－０．３×［Ｌｐ（ａ）］を使用して算出した。

【0230】

ベースラインＬｐ（ａ）の四分位数に従ってＭＡＣＥに対するアリロクマブ処置の相対および絶対効果に不均一性があるか否かを決定した。前者を評価するために、ベースラインＬｐ（ａ）四分位数、処置およびそれらの相互作用の項を用いる、地理的領域によって層別化されたＣｏｘ比例ハザードモデルを構築した。後者を評価するために、２つの処置群における観察された発生率の差として定量化される、アリロクマブ処置を用いる絶対リスク低減を、Ｇａｉｌ－Ｓｉｍｏｎ試験を使用してベースラインＬｐ（ａ）の四分位数にわたって比較した。ＭＡＣＥのリスクの絶対低減に対する処置の影響も、Ｌｐ（ａ）のカテゴリー（＜中央値、≧中央値）およびベースラインＬＤＬ－Ｃ（＜１００ｍｇ／ｄＬ、≧１００ｍｇ／ｄＬ［＜２．５９ｍｍｏｌＬ、≧２．５９ｍｍ／Ｌ］）に従って評価した。

【0231】

ｂ．ベースライン特徴
１８，９２４人の患者の中で、ベースラインＬｐ（ａ）レベルの平均（ＳＤ）は、３９．０（４３．２）ｍｇ／ｄＬであった。ベースラインＬｐ（ａ）の分布は、高度に歪んでおり、２１．２ｍｇ／ｄＬの中央値を有していた（四分位範囲６．７～５９．６ｍｇ／ｄＬ）（図９）。最小レベルは、１ｍｇ／ｄＬであり、９０パーセンタイルレベルは、１０１ｍｇ／ｄＬであり、最大レベルは、３６１ｍｇ／ｄＬであった。Ｌｐ（ａ）四分位数に従うベースライン特徴を、カイ二乗検定（カテゴリー変数）またはランクベースの検定（連続変数）によって比較した。ベースラインＬｐ（ａ）別の、人口統計および臨床特徴は、それぞれ、表５および６に示されている。上部Ｌｐ（ａ）四分位数中の参加者は、女性、黒人および北米出身である可能性がより高いが、喫煙または糖尿病を有する可能性がより低い。高強度スタチンを用いて処置された患者のＬＤＬ－Ｃ濃度およびパーセンテージは、Ｌｐ（ａ）の最高の四分位数において最大であった。逆に、ＬＤＬ－Ｃ_補正および非ＨＤＬ－Ｃ_補正は、Ｌｐ（ａ）の四分位数の増加にわたって減少した。より高いＬｐ（ａ）四分位数中の参加者は、アリロクマブの盲検の上方滴定を有していた可能性が高く、盲検のプラセボのアリロクマブとの置き換えを有していた可能性が低かった。

【0232】

【表8】

【0233】

【表9】

【表10】

【0234】

ｃ．プラセボ群におけるベースラインＬｐ（ａ）、心血管事象および死亡
ＭＡＣＥ、ＣＨＤ死および非致死性心筋梗塞（ＭＩ）の発生率を、ベースラインＬｐ（ａ）を用いるＣｏｘ回帰モデルを使用して四分位数に従って分けられた４つのベースラインＬｐ（ａ）カテゴリーにわたって比較した。年齢、性別、人種、地理的領域、インデックス事象からの時間、ＢＭＩ、喫煙歴、糖尿病、ベースラインＬＤＬ－Ｃおよび／または処置割り当てについて調整を実施した。プラセボ群におけるベースラインＬｐ（ａ）四分位数と事象の発生率の間の関係は、図１０に示されており、この関係のモデリングは、以下の表７に示されている。

【0235】

【表11】

【0236】

表８に示されるように、ベースラインＬｐ（ａ）レベルが増大するにつれ、ＭＡＣＥ、ＣＨＤ死および非致死性ＭＩの有意により高い発生率が観察された。未調整Ｃｏｘモデルでは、最低のＬｐ（ａ）ベースライン四分位数と比較した、最高中の個体は、ＭＡＣＥまたは非致死性心筋梗塞を起こす可能性が４６～５８％より高かった。Ｌｐ（ａ）のベースライン四分位数と、ＭＡＣＥ、非致死性心筋梗塞および心血管死の間の関係は、ベースラインＬＤＬ－Ｃ_補正の調整後強化された。連続ベースラインＬｐ（ａ）およびＭＡＣＥのハザード比のスプライン解析（図１１）は、ベースラインＬｐ（ａ）とＭＡＣＥの間の比較的線形の関係を示した。調整モデルにおけるＭＡＣＥ、非致死性ＭＩおよびＣＨＤ死の、アリロクマブ処置との相互作用ｐ値は、それぞれ、０．４４、０．１９および０．５２であった。調整モデルにおける、ＭＡＣＥ、非致死性ＭＩおよびＣＨＤ死の、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベルとの相互作用ｐ値は、それぞれ、０．６７、０．２５および０．９２であった。ベースラインＬｐ（ａ）四分位数と、虚血性脳卒中、ＣＨＤ死または全死因死の間の関係は観察されなかった。

【0237】

【表12】

【0238】

ｄ．ベースラインＬｐ（ａ）四分位数によって層別化されたＭＡＣＥに対するアリロクマブの効果
プラセボ処置群と比較した、アリロクマブ処置群におけるＭＡＣＥ、非致死性ＭＩ、ＣＨＤ死および全死因死の相対発生率を、４つのベースラインＬｐ（ａ）四分位数にわたって比較した。年齢、性別、人種、地理的領域、インデックス事象からの時間、ＢＭＩ、喫煙歴、糖尿病およびベースラインＬＤＬ－Ｃの調整を実施した。ベースラインＬｐ（ａ）四分位数によって層別化された、ＭＡＣＥに対する相対および絶対処置効果は、図１２に示されている。表９に示されるように、ベースラインＬｐ（ａ）レベルが増大するにつれ、アリロクマブ処置によるＭＡＣＥおよび非致死性ＭＩの発生率のより大きい低減が観察された。ベースラインＬｐ（ａ）四分位数と、ＣＨＤ死または全死因死の発生率の低減におけるアリロクマブの効果の間の関係は観察されなかった。

【0239】

全体的に、ＭＡＣＥのハザード比（アリロクマブ／プラセボ）は、０．８５（９５％信頼区間［ＣＩ］０．７８～０．９３、Ｐ＜０．００１）であり、１．６％の絶対リスク低減を有していた。ＭＡＣＥの相対リスクに対する、処置およびベースラインＬｐ（ａ）四分位数の統計的に有意な相互作用はなかった。対照的に、アリロクマブを用いた場合の絶対リスク低減は、ベースラインＬｐ（ａ）の下部四分位数（０．４％および１．４％、相互作用Ｐ値０．００１１）よりも、上部四分位数において数倍大きかった（２．３％および２．１％）。１つのＭＡＣＥを防ぐために、２．８年の中央値の間、アリロクマブを用いて処置することを必要とする患者数は、ベースラインＬｐ（ａ）の四分位数１、２、３および４それぞれにおいて２５０、７１、４３および４７であった。

【0240】

ベースラインＬＤＬ－Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬ（＞２．５９ｍｍｏｌ／ｌ）、ベースラインＬｐ（ａ）＞中央値（２１．２ｍｇ／ｄｌ）または両方を有する患者を、アリロクマブ処置から恩恵を受けた患者として同定した（図１３）。

【0241】

【表13】

【0242】

ｅ．Ｌｐ（ａ）レベルに対するアリロクマブの効果
研究の経過にわたる患者におけるＬｐ（ａ）レベルも解析した。図１４は、Ｌｐ（ａ）のベースライン四分位数および処置群別の、Ｌｐ（ａ）濃度中央値を示す。Ｌｐ（ａ）のベースライン分布は、両処置群において同様であった。図１８Ａおよび１８Ｂに示されるように、アリロクマブは、最初の処置から４ヶ月の患者においてＬｐ（ａ）レベルを有意に低減し、低減は、研究の最後まで維持された。さらに、ＬＤＬ－ＣおよびＬｐ（ａ）のベースラインから４ヶ月での絶対変化を、四分位数に従って分けられた４つのベースラインＬｐ（ａ）カテゴリーにおいてアリロクマブ群内で比較した。図１５は、アリロクマブ群（図１５Ａ）およびプラセボ群（図１５Ｂ）におけるＬｐ（ａ）、ＬＤＬ－ＣおよびＬＤＬ－Ｃ_補正のベースラインから４ヶ月への絶対変化を示す。絶対Ｌｐ（ａ）変化は、Ｌｐ（ａ）四分位数にわたる規模で増大した一方で、絶対ＬＤＬ－Ｃ変化は、Ｌｐ（ａ）四分位数にわたって一定であった（表１０）。したがって、これらの患者においてＬＤＬ－Ｃ低下とＬｐ（ａ）低下の間で相関は観察されなかった。

【0243】

全体として、アリロクマブ群におけるベースラインから４ヶ月への相対および絶対変化中央値は、それぞれ、－２３％（ＩＱＲ－４７％、０％）および－５．０ｍｇ／ｄｌ（ＩＱＲ－１３．５、０）であった。アリロクマブ処置を用いた場合のＬｐ（ａ）の相対変化は、ベースラインＬｐ（ａ）四分位数にわたって同様であったが、四分位数１の０ｍｇ／ｄｌから四分位数４の－２０．２ｍｇ／ｄｌの範囲の、絶対変化中央値の実質的な勾配があった。ＬＤＬ－Ｃの変化は、すべてのＬｐ（ａ）四分位数において同様であったが、対照的に、ＬＤＬ－Ｃ_補正の変化は、上部Ｌｐ（ａ）四分位数において小さく、－５１．１ｍｇ／ｄｌ（ＩＱＲ－６７．２、－３３．７）の全体の変化中央値を有していた（図１５Ａ）。ベースラインＬｐ（ａ）は、Ｌｐ（ａ）のベースラインから４ヶ月への変化を用いて強力に補正され、補正ＬＤＬ－Ｃおよび補正非ＨＤＬ－Ｃの変化を用いて弱く補正された（図１６Ａ、１６Ｂおよび１６Ｃ）。プラセボ群において経時的なＬｐ（ａ）レベルの系統的な変化はなかった（図１５Ｂ）。

【0244】

【表14】

【0245】

ｆ．アウトカムに対するＬｐ（ａ）変化の効果
アリロクマブ処置によるＬｐ（ａ）レベルの修飾と、エンドポイント事象の間の関連を決定するために、ベースラインから４ヶ月へのＬｐ（ａ）の変化と、４ヶ月後のＭＡＣＥのリスクおよび副次的エンドポイントの間の関係を、アリロクマブ群の患者の間でのＣｏｘ比例ハザード回帰モデルを用いて説明した。目的の各アウトカムのために４つのモデルを開発した：共変数を用いないモデル（未調整モデル；モデル１）、ベースラインＬｐ（ａ）について調整されたモデル（モデル２）；ベースラインＬＤＬ Ｃ_補正およびＬＤＬ Ｃ_補正のベースラインから４ヶ月の変化（モデル３Ａ）またはベースライン非ＨＤＬ Ｃ_補正および非ＨＤＬ Ｃ_補正のベースラインから４ヶ月の変化（モデル３Ｂ）のいずれかについてさらに調整されたモデル；ならびにモデル３におけるすべての変数ならびにＬＤＬ Ｃ_補正（モデル４Ａ）または非ＨＤＬ Ｃ_補正（モデル４Ｂ）のいずれかとともに上記で列挙された人口統計および臨床変数について調整されたモデル。したがって、この第４のモデルは、ＬＤＬ－Ｃ_補正および非ＨＤＬ Ｃ_補正の変化に対するアリロクマブの効果と独立している、アリロクマブによる処置別の、目的のアウトカムに対するＬｐ（ａ）の変化の効果を示す。

【0246】

モデル２および３Ａの比較は、Ｌｐ（ａ）の変化とＭＡＣＥの間の関係が、ＬＤＬ Ｃ_補正の同時変化についての調整によって修飾されるか否か示す。同様に、モデル２および３Ｂの比較は、Ｌｐ（ａ）の変化とＭＡＣＥの間の関係が、すべてのその他のアポＢ含有リポタンパク質の同時変化についての調整によって修飾されるか否かを示す。効果は、４ヶ月でのＬｐ（ａ）（すべてのモデル）における、およびＬＤＬ Ｃ_補正または非ＨＤＬ Ｃ_補正における１ｍｇ／ｄｌ低減あたりのハザード比によってまとめられた（モデル３Ａ、３Ｂ、４Ａおよび４Ｂ）。Ｌｐ（ａ）の低下およびＬＤＬ Ｃ_補正（モデル３Ａ）または非ＨＤＬ Ｃ_補正（モデル３Ｂ）の同時低下に起因し得る、アリロクマブを用いるＭＡＣＥのリスクの推定される低減を、ベースラインＬｐ（ａ）の分布にわたって算出した。表１１は、補正ＬＤＬ－Ｃまたは補正非ＨＤＬ－Ｃについての同時調整を伴う、アリロクマブ処置下でのＬｐ（ａ）の変化を、ＭＡＣＥのリスクと関連付ける逐次Ｃｏｘ比例ハザードモデルの結果を示す。

【0247】

【表15】

【0248】

表１２は、ＣＨＤ死または非致死性心筋梗塞、ＣＶ死および全死因死のモデリングを示す。未調整モデルでは、Ｌｐ（ａ）の変化とＭＡＣＥのリスクの間で有意な関係は見出されなかった（モデル１）。ベースラインＬｐ（ａ）の調整後、Ｌｐ（ａ）の変化とＭＡＣＥの有意な関係が明らかであった（モデル２）。これは、アリロクマブ処置での、より高いベースラインＬｐ（ａ）が、より大きい心血管リスクおよびＬｐ（ａ）のより大きい低減と関連しているからであり、従って、前者を考慮すると、後者のＭＡＣＥのリスクとの関係が顕在化される。重要なことに、ＬＤＬ－Ｃ_補正のベースラインおよびベースラインから４ヶ月への変化または非ＨＤＬ－Ｃ_補正のベースラインおよびベースラインから４ヶ月への変化についてのさらなる調整は、関係を減弱しなかった（それぞれ、モデル２および３Ａおよび３Ｂの比較）。ＬＤＬ－Ｃ_補正または非ＨＤＬ－Ｃ_補正について調整されたモデルでは（モデル３Ａおよび３Ｂ）、Ｌｐ（ａ）の１ｍｇ／ｄｌ低下は、それぞれ、０．９９４（９５％ ＣＩ ０．９９０～０．９９８）および０．９９４（９５％ ＣＩ ０．９９０～０．９９８）のＭＡＣＥのハザード比と関連していた。これは、アリロクマブ処置下でのＬｐ（ａ）の低減は、ＬＤＬ－Ｃ_補正または非ＨＤＬ－Ｃ_補正の同時低減と独立したＭＡＣＥのリスクの低減と関連していたことを示す。人口統計および臨床変数のさらなる調整は、関係に対して最小の効果しか有していなかった（モデル４Ａおよび４Ｂ）。

【0249】

【表16】

【表17】

【0250】

アリロクマブ処置下でのＬｐ（ａ）変化の規模は、ベースラインＬｐ（ａ）濃度につれて増大した。例えば、ベースラインＬｐ（ａ）分布の２５、５０および７５パーセンタイルの患者は、－１．６、－４．８および－１３．４ｍｇ／ｄｌのアリロクマブ処置下でのＬｐ（ａ）の予測される変化を有していた。図１７ＡおよびＢは、ベースラインＬｐ（ａ）について調整された４ヶ月でのＬｐ（ａ）の絶対変化、ならびにＬＤＬ－Ｃ_補正のベースラインおよび絶対変化（図１７Ａ）または非ＨＤＬ－Ｃ_補正のベースラインおよび絶対変化（図１７Ｂ）の間の関係を示す。これらのモデルでは、Ｌｐ（ａ）およびＬｐ（ａ）に起因し得るＬＤＬ－Ｃ_補正の変化による組み合わされた相対リスク低減の割合は、ログハザード比をベースとして、それぞれ、ベースラインＬｐ（ａ）の２５、５０および７５パーセンタイルで４％、１１％および２７％である。非ＨＤＬ－Ｃ_補正モデルにおけるＬｐ（ａ）の変化による組み合わされた相対リスク低減の対応する割合は、それぞれ、ベースラインＬｐ（ａ）の２５、５０および７５パーセンタイルで４％、１２％および２９％である。したがって、低いベースラインＬｐ（ａ）を有する患者の中では、アリロクマブを用いるＬｐ（ａ）の低減は、ＭＡＣＥの低減に最小にしか寄与しない。対照的に、高いベースラインＬｐ（ａ）を有する患者の中では、アリロクマブを用いるＬｐ（ａ）の低減は、ＭＡＣＥの低減に実質的に寄与するが、補正ＬＤＬ（または非ＨＤＬ）－Ｃの低減の効果は、主要なままである。

【0251】

したがって、アリロクマブ処置下でのＬｐ（ａ）変化の規模および心血管リスク低減へのその寄与は、ベースラインＬｐ（ａ）濃度につれて増大した。例えば、ベースラインＬｐ（ａ）の２５、５０および７５パーセンタイルで、－１．６、－４．８および－１３．４ｍｇ／ｄｌのＬｐ（ａ）変化と関連するＭＡＣＥのハザード比は、それぞれ、０．９９１、０．９７３および０．９２８であり、Ｌｐ（ａ）の変化に起因し得るＭＡＣＥのリスクの低減の割合は、４％、１０％および２６％であった。したがって、より高いベースラインＬｐ（ａ）を有する患者の中では、アリロクマブを用いるＬｐ（ａ）低減は、ＭＡＣＥの低減に対する突出した寄与体となる。これらの結果は、Ｌｐ（ａ）低減とＭＡＣＥまたは非致死性ＭＩの間の関係は、ＬＤＬ－Ｃレベルと独立していたことを示唆する。絶対Ｌｐ（ａ）変化の時間加重移動平均と、虚血性脳卒中、ＣＨＤ死、ＣＶ死または全死因死の間に関係はなかった。

【0252】

ｇ．総事象に対するＬｐ（ａ）変化の効果
アリロクマブ処置を用いた場合に観察された総事象（非致死性ＣＶ事象および死）の減少に対するＬｐ（ａ）低減の寄与を調べるために、強化または最大許容スタチン療法にある、ＡＣＳおよびＬＤＬ－Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ、非ＨＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬまたはアポＢ≧８０ｍｇ／ｄＬを有する患者を、アリロクマブ処置またはプラセボに１：１ランダム化した。ベースラインから４ヶ月へのＬｐ（ａ）変化とその後の事象の間の関係は、人口統計および臨床変数、ベースラインＬｐ（ａ）ならびにＬＤＬ－Ｃおよびベースラインから４ヶ月へのＬＤＬ－Ｃ変化について調整された脆弱性モデル別のアリロクマブ群において記載された。効果は、ベースラインＬｐ（ａ）パーセンタイルでのハザード比別にまとめられた（表１３を参照のこと）。

【0253】

アリロクマブ群では、１，６３６例の非致死性事象および２９９例の死が起こった。Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬ－Ｃ低下の組み合わされた効果のうち、Ｌｐ（ａ）変化に起因し得るリスク低減の割合は、それぞれ、ベースラインＬｐ（ａ）の２５、５０および７５パーセンタイルで５％、１３％および３０％であった。したがって、アリロクマブによるＬｐ（ａ）低下は、特に、より高いベースラインＬｐ（ａ）レベルを有する患者の中で、総事象の低減に寄与した。ＬＤＬ－Ｃ変化についての調整後でさえ、アリロクマブによって誘導されたＬｐ（ａ）低下は、総事象の低リスクと関連していた。

【0254】

【表18】

【0255】

結論
ベースラインＬｐ（ａ）レベルは、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベルおよび人口統計および臨床変数と独立して、アリロクマブおよびプラセボ群の両方においてＭＡＣＥ、ＣＨＤ死および非致死性ＭＩを予測した。ベースラインＬｐ（ａ）は、死または虚血性脳卒中を予測しなかった。ベースラインＬｐ（ａ）はまた、ＭＡＣＥおよび非致死性ＭＩに対するアリロクマブ処置の利益と関連していた。したがって、ベースラインＬｐ（ａ）レベルは、アリロクマブによる処置およびベースラインＬＤＬ－Ｃとは独立した、最近のＡＣＳを有する患者の中での、ＭＡＣＥおよび非致死性ＭＩの独立予測変数であった。

【0256】

さらに、Ｌｐ（ａ）レベルのベースラインからの変化中央値は、アリロクマブを用いた場合におよそ－５ｍｇ／ｄＬ、プラセボを用いた場合に０ｍｇ／ｄＬであった。アリロクマブ群では、Ｌｐ（ａ）の低減は、人口統計および臨床変数、ベースラインＬＤＬ－ＣおよびベースラインからのＬＤＬ－Ｃ変化を説明するモデルにおいて、ＭＡＣＥおよび非致死性ＭＩの低減を予測した。Ｌｐ（ａ）低減と、卒中または死亡の間に関係は観察されなかった。プラセボ群では、ベースラインからの系統的な変化がなかった場合、Ｌｐ（ａ）の変化は、任意のアウトカム事象を予測しなかった。この研究では、コホート中央値（２１ｍｇ／ｄＬ）の、もしくはそれより上のＬｐ（ａ）のレベルを有する、または１００ｍｇ／ｄＬの、もしくはそれより上のＬＤＬ－Ｃのレベルを有する患者は、アリロクマブ処置から利益を導き出した。したがって、アリロクマブによるＬｐ（ａ）低下は、ベースラインＬＤＬ－Ｃおよび同時ＬＤＬ－Ｃ低下と独立して、ＭＡＣＥのリスクの低減、非致死性ＭＩおよび総事象の低減と関連していた。

【実施例5】

【0257】

二次解析：１年より長く処置された患者における急性冠動脈症候群後の死亡およびＭＡＣＥに対するアリロクマブの効果
二次（事後）解析による、特に興味深い患者の群は、１２ヶ月より長い間処置されてきたものである。表１４に示されるように、１２ヶ月未満の間アリロクマブの処置を受けた、１００ｍｇ／ｄＬの、もしくはそれより上のベースラインＬＤＬ－Ｃレベルを有する患者は、ＭＡＣＥの低減（ＨＲ＝０．８１（信頼区間０．６６～１．０１））を示した。同一集団がアリロクマブを用いて１２ヶ月よりも長い間処置された場合は、ＭＡＣＥ事象の低減は増大され、有意であった（ＨＲ＝０．７１（信頼区間０．５８～０．８７））。全死因死について、同様の傾向が観察された。アリロクマブの処置を１２ヶ月未満の間受けた、１００ｍｇ／ｄＬを上回るベースラインＬＤＬ－Ｃを有する患者は、全死因死の低減を示した（ＨＲ＝０．７９（信頼区間０．５１～１．２２））。同一集団がアリロクマブを用いて１２ヶ月よりも長い間処置された場合は、全死因死が減少し、有意であった（ＨＲ＝０．６７（信頼区間０．５０～０．８９））。少なくとも３年のフォローアップに適格であった８２４２人の患者におけるＭＡＣＥおよび全死因死のさらなる予め指定された解析が、図２０に示されている。治療企図（ＩＴＴ）集団の４４％より多くが、３年を超えて処置された。本明細書において示されるように、総研究集団におけるＭＡＣＥ事象（図２０Ａ；ＨＲ０．８５）および全死因死（図２０Ｃ；ＨＲ０．８５）と比較して、少なくとも３年間処置された集団において、低率のＭＡＣＥ事象（図２０Ｂ；ＨＲ０．８３）および全死因死（図２０Ｄ；ＨＲ０．７８）が観察された。

【0258】

これらの結果は、アリロクマブ処置の利益は生じ続け、全集団において、ならびに１００ｍｇ／ｄＬの、またはそれより上のベースラインＬＤＬ－Ｃレベルを有する患者において、最初の１年を超える大きなリスク低減を有することを示す。

【0259】

【表19】

【実施例6】

【0260】

二次解析－１年より長く処置された患者における全死因死、心血管死および非心血管死に対するアリロクマブの効果
ａ．全死因死に対する効果
合計７２６人（３．８％）の患者が治験の間に死亡した。総患者コホート、生存者および死亡した患者のベースライン特徴が、表１６にまとめられている。アリロクマブ群では、プラセボ群よりも死亡が少なかった（それぞれ、３３４人［３．５％］対３９２人［４．１％］、；ＨＲ０．８５、９５％ＣＩ ０．７３～０．９８；ｐ＝０．０２６；表１５）。アリロクマブおよびプラセボ群における、それぞれ、５．３％および６．４％の４年での死の４年カプラン・マイヤー推定値に基づいて、絶対リスク低減は、１．１％であり、１つの死を防ぐために４年間処置される必要がある患者数は８７であった。

【0261】

【表20】

【0262】

主要エンドポイントと同様に、全死因死で一定でない処置ハザード率を可能にすると、アリロクマブの処置効果の遅れを示唆し；最初の１年の間処置利益はなかった（ＨＲ１．０１、９５％ＣＩ ０．７７～１．３２；ｐ＝０．９５）が、最初の１年の後には明らかであった（ＨＲ０．７９、９５％ＣＩ ０．６６～０．９４；ｐ＝０．００７３；モデルフィット対一定ハザードモデル［０．８５のＨＲを有する］における改善についてｐ＝０．１３）。

【0263】

多数のスタチン治験における脂質低下の遅延された利益の以前の証拠を考慮して、予め指定された解析によって、アリロクマブを用いた場合の死の低減が、処置の期間の可能性と関連しているか否かを調べた。死は、３年以上のフォローアップに適格な８２４２人の患者（全研究コホートの４４％）の中で調べられた。共通の研究終了日の前の３年未満の間に登録された患者のこのサブセットおよび残りのサブセットのベースライン特徴が、表１７に記載されている。３年以上のフォローアップに的確な患者の中で、全死因死に対するアリロクマブの利益は、治験集団全体においてよりも明白であった、すなわち、アリロクマブは、死を２２％低減した（ＨＲ０．７８、９５％ＣＩ ０．６５～０．９４；ｐ＝０．０１；図２０Ｄ）。３年未満のフォローアップに適格な患者については、全死因死亡の処置ハザード比は、０．９６であった（９５％ＣＩ ０．７６～１．２１；ｐ＝０．７１；相互作用ｐ＝０．１９）。

【0264】

【表21】

【表22】

【0265】

【表23】

【表24】

【0266】

ｂ．心血管および非心血管死に対する効果
ＣＨＤ死は、アリロクマブ群では２０５人（２．２％）の患者において、プラセボ群では２２２人（２．３％）の患者において生じ（ＨＲ０．９２、９５％ＣＩ ０．７６～１．１１；ｐ＝０．３８）、７２６の全死亡数のうち４２７人（５８．８％）に相当した。心血管死は、アリロクマブ群では２４０人（２．５％）の患者において、プラセボ群では２７１人（２．９％）の患者において生じ（ＨＲ０．８８、９５％ＣＩ ０．７４～１．０５；ｐ＝０．１５）、全死因死亡のうち５１１人の死（７０．４％）に相当した。非ＣＶ死は、プラセボと比較してアリロクマブを用いた場合に、数値的に、ただし有意ではなく低かった（９４［１．０％］対１２１［１．３％］；ＨＲ０．７７、９５％ＣＩ ０．５９～１．０１；ｐ＝０．０６）（表１５）。判定されたＣＶおよび非ＣＶ死因は、表１８および１９にまとめられている。低割合の未確定の死因があった。プラセボ群においてよりも３１人少ないアリロクマブ群におけるＣＶ死の中で、群間の最大の差は、致死性心筋梗塞（ｎ＝１０）および心臓突然死（ｎ＝８）についてであった。プラセボ群に対して２７人少ないアリロクマブ群における非ＣＶ死因の中で、最大の差は、肺性（ｎ＝１４）の死因による死についてであった。

【0267】

【表25】

【0268】

【表26】

【0269】

ｃ．非致死性心血管事象と非心血管死の間の関係
全体的に、プラセボ群においてよりも２０６人少ないアリロクマブ群における非致死性ＣＶ事象があった（ＨＲ０．８３、９５％ＣＩ ０．７６～０．９１；ｐ＜０．０００１）。非致死性ＣＶ事象および非ＣＶ死が、順序関数として記載される場合は（表２０）、第１の事象、第２の事象および第３またはそれ以上の事象として、プラセボを用いた場合よりもアリロクマブを用いた場合に数値的により少ない両種類の事象があり、これは、２種類の事象間の連関を示唆した。

【0270】

さらに、非致死性ＣＶ事象を有することを条件として、その後の非ＣＶ死のリスクはより高かった。アリロクマブおよびプラセボ群において第１の事象のリスクにある患者の中で、非ＣＶ死は、それぞれ、０．８％および０．９％において第１の事象として生じた。ランダム化後１．１（０．４、１．９）年の全中央値で第１の非致死性ＣＶ事象が生じた後、非ＣＶ死は、アリロクマブおよびプラセボ群における患者のそれぞれ、１．８％および２．０％において第２の事象として生じた。同様に、ランダム化後１．５（０．９、２．３）年の全中央値で第２の非致死性ＣＶ事象が生じた後、非ＣＶ死は、アリロクマブおよびプラセボ群における患者のそれぞれ、３．７％および６．２％において第３の事象として生じた。定性的に、これらのデータは、連続する以前の非致死性ＣＶ事象各々が、非ＣＶ死のその後のリスクの増大と関連していることを示す。

【0271】

【表27】

【0272】

この可能性を定量的に調査するために、ハザード関数において処置割り当ておよび登録の領域を用いる共同セミパラメトリックモデルを構築した（表２１）。モデルは、アリロクマブがＣＶ死亡の低減の予測変数であり（ｐ＝０．０４３）、２．１５（９５％ＣＩ １．６１～２．６９）の関連パラメータを提供することを示し、非致死性ＣＶ事象のより高いリスクにある患者はまた、ＣＶ死のより高いリスクにあることを示した。したがって、先行する非致死性ＣＶ事象と、その後の致死性ＣＶ事象の間の依存性は、アリロクマブを用いた場合の前者の低減と相まって、非致死性ＣＶ事象の防止が、アリロクマブを用いた場合のＣＶ死の少ない数を説明し得ることを示す。

【0273】

【表28】

【0274】

非致死性ＣＶ事象と非ＣＶ死の間の関係の強度が、非致死性ＣＶ事象および／または非ＣＶ死の予後である因子についての調整によって影響を受けたか否かを調査するために、一連の単変量共同セミパラメトリックモデルを、これらの事象を予測するものであると予想される予測変数を用いてフィットした。調整モデルの収束を可能にした単変量モデルに、非致死性ＣＶ事象または非ＣＶ死と有意に関連していたすべての因子を含めた後、推定される関連パラメータは有意なままであり（１．８２、９５％ＣＩ：１．０８～２．５５；ｐ＜０．０００１）、これは、非致死性ＣＶ事象と非ＣＶ死の間の持続的で、強力な関係を示した。

【0275】

ｄ．死とベースラインおよび達成されたＬＤＬ－Ｃレベルとの関係
事後解析では、死を、ベースラインＬＤＬ－Ｃレベルの３つの予め定義された亜群（＜８０ｍｇ／ｄＬ［２．０７ｍｍｏｌ／Ｌ］、８０～＜１００ｍｇ／ｄＬ［２．０７～＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ］および≧１００ｍｇ／ｄＬ［２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ］；図８Ａ～８Ｃ）において調べた。死のＨＲは、ベースラインＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬを有する亜群において数値的に最低であった（ＨＲ０．７１、９５％ＣＩ ０．５６～０．９０）が、ベースラインＬＤＬ－Ｃのカテゴリーにわたる死の相対リスクに対してアリロクマブの効果の有意な不均一性はなかった（ｐ相互作用＝０．１２）。対照的に、プラセボ群における死の絶対リスクの有意な勾配ならびにベースラインＬＤＬ－Ｃ亜群にわたるアリロクマブおよびプラセボ群の間の死の絶対差があり、プラセボ群において最大リスクを有し、ベースラインＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬを有する亜群においてアリロクマブを用いた場合に最大のリスク低減が観察された（Ｐ相互作用＜０．００５）。ベースラインＬＤＬ－Ｃ値≧１００ｍｇ／ｄＬを有する患者の４年での全死因死のカプラン・マイヤー推定値を使用して（５．８％対９．６％）、絶対リスク低減は、３．８％であり、その患者サブセットにおいて１つの死を避けるために４年間処置される必要がある数は２６であった。

【0276】

さらなる解析によって、ランダム化の４ヶ月後に達成されたＬＤＬ－Ｃレベルと、その時間の後に生じる死の間の関係が調査された。達成されたＬＤＬ－Ｃの四分位数に従う線形モデルでは、４ヶ月で達成されたＬＤＬ－Ｃ値が低い患者ほど、全死因死のリスクが低かった（ｐ＝０．００５）（表２２）。治験集団が、処置割り当てによって層別化された場合は、プラセボ群では４ヶ月で達成されたＬＤＬ－Ｃ値と、その後の死の間に関係はなく、４ヶ月でのＬＤＬ－Ｃ値中央値は８７ｍｇ／ｄＬ（２．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）であった（表２３）。対照的に、アリロクマブ群では強力な関係が明白であり（表４）、４ヶ月の達成ＬＤＬ－Ｃ値中央値は、３１ｍｇ／ｄＬ（０．８０ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。達成されたＬＤＬ－Ｃの連続値を、全死因死のリスクと関連付けるスプライン解析は、同様の知見をもたらした：全治験コホートにおける４ヶ月で達成されたＬＤＬ－Ｃと、その後の死の間の関係は、ほぼ単調関数であり（モデルのｐ値＝０．００７）（図１９Ａ）、アリロクマブ群においてより明白であった（図１９Ｃ）。対照的に、プラセボ群における関係は、Ｕ型であり、患者の死亡率が高いほど、４ヶ月で達成されるＬＤＬ－Ｃは最低または最高のいずれかであった（図１９Ｂ）。

【0277】

【表29】

【0278】

【表30】

【0279】

結論
アリロクマブは、強化スタチン処置でアテローム生成性リポタンパク質が上昇した患者においてＡＣＳ後の死を低減し、ＣＶおよび非ＣＶ死に対する一致した効果を有していた。ベースラインでより高いＬＤＬ－Ｃを有する、または≧３年間フォローアップされた患者は、アリロクマブを用いた場合の死において特に突出した低減を有していた。達成されたＬＤＬ－Ｃが低いほど、より少ない死と関連しており、特に、アリロクマブを用いる４ヶ月の処置で低いＬＤＬ－Ｃレベルを達成している患者は、死のリスクの低減を経験した。共同セミパラメトリックモデル解析は、非ＣＶ死のリスクが、非致死性ＣＶ事象（例えば、非致死性ＭＩ、入院を必要とする不安定狭心症および非致死性虚血性脳卒中）のリスクと連関していることおよびアリロクマブが非致死性ＣＶ事象に対して強力な効果を有することを実証した。したがって、アリロクマブを用いる非致死性ＣＶ事象の防止は、非ＣＶ死の低減と関連していた。

【実施例7】

【0280】

二次解析－致死性および非致死性心血管事象の総数に対するアリロクマブの効果
非ＣＶ死のリスクは、非致死性ＣＶ事象のリスクとは独立しており、ＬＤＬ－Ｃ低下によって修飾可能ではないと日常的に仮定される。さらに、以前の治験（ＦＯＵＲＩＥＲ、ＳＰＩＲＥ）は、非ＣＶ死に対する効果を実証できなかった。したがって、さらなる二次解析では、非致死性および致死性事象間の潜在的関係を説明する共同脆弱性モデルを使用して、総（第１のおよびその後の）非致死性心血管（ＣＶ）事象および全死因死に対するアリロクマブの効果を解析した。この解析は、全死因死および総非致死性ＣＶ事象（ＭＩ、卒中、ＵＡもしくは心不全のための入院または虚血駆動性冠血行再建）を含んでいた。感度解析は、非致死性事象をＭＩ、卒中またはＵＡに制限した。総非致死性および致死性事象ハザード関数は、患者にわたるリスク不均一性を説明し、患者内非致死性事象を相関させる共有脆弱性によって連関される共同モデルによって別個に推定した。モデルはまた、非致死性事象が死のリスクの増大と関連しているか否かを決定した。モデルは、非致死性事象が死のリスクの増大と関連している場合は、非致死性事象リスクの正確な相対推定値を提供する。処置効果は、ＨＲによってまとめられ、第１の非致死性ＣＶ事象または死の通例の解析に対して比較した。

【0281】

５４２５人の総死亡数または非致死性ＣＶ事象があり、第１の事象（３０６４人）よりも７７％多かった。アリロクマブは、プラセボと比較して、第１の、および総事象において同様の相対低減をもたらした。重要なことに、１９０少ない第１の非致死性心血管または死事象（プラセボの１，６２７事象、アリロクマブの１，４３７事象）に対して、アリロクマブを用いた場合に３８５少ない総非致死性心血管または死事象（プラセボの２，９０５事象、アリロクマブの２，５２０事象）があった（図２３）。したがって、第１の事象の解析は、２．８年の中央値を超えるアリロクマブ処置と関連する総事象低減の約半分のみを反映する。

【0282】

４年で、ランダム化後所与の時間でのプラセボおよびアリロクマブ群中の所与の患者の非致死性心血管事象の予測される総数の推定値は、それぞれ０．３５７および０．３０１であった。対照的に、プラセボおよびアリロクマブ群における第１の非致死性心血管事象を有する患者の予測される割合は、それぞれ０．１８３および０．１６０であった。１つの非致死性事象を防ぐために４年間処置する必要がある数は、総事象に基づいて１８（１１～５３）および第１の事象に基づいて４４（２６～１２９）である。

【0283】

非致死性ＣＶ事象は、著しく高い死のリスクと関連しており、脆弱性分散は、リスクの実質的な患者内不均一性を示した（表２４）。

【0284】

【表31】

【0285】

４年での推定される割合に基づいて、１つの非致死性事象を防ぐために処置する必要がある数（９５％ＣＩ）は、第１の事象に基づいて４４（２６～１２９）であり、総事象に基づいて１８（１１～５３）である。したがって、総事象を説明することによって、研究集団における進行中の疾患の高負荷およびアリロクマブによるその負荷の減少が例示される（図２２）。ベースラインＬＤＬ－Ｃ亜群による対応する（事後）プロットが、図２３Ａおよび２３Ｂに示されている。図２３Ａでは、４年でのプラセボおよびアリロクマブ群におけるベースラインＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬを有する所与の患者の非致死性心血管事象の予測された数は、それぞれ、０．４８９および０．３８０であり、一方で、プラセボおよびアリロクマブ群における第１の非致死性心血管事象を有する患者の予測される割合は、それぞれ、０．２３７および０．１８３であった。１つの非致死性事象を防ぐために４年間処置する必要がある数（９５％ＣＩ）は、第１の事象に基づいて１９（１２～４５）および総事象に基づいて９（５～４６）である。総事象に基づいてＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ亜群において１つの非致死性事象を防ぐために処置する必要がある数は、９（５～４６）である。図２３Ｂでは、４年でプラセボおよびアリロクマブ群においてベースラインＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを有する所与の患者について、非致死性心血管事象の予測される数は、それぞれ、０．１６０および０．１５１であり、一方で、プラセボおよびアリロクマブ群における第１の非致死性心血管事象を有する患者の予測される割合は、それぞれ、０．３０２および０．２６７であった。１つの非致死性事象を防ぐために４年間処置する必要がある数（９５％ＣＩ）は、第１の事象に基づいて１０３（３８～－１４０）および総事象に基づいて２９（１４～－２１７）である（ＣＩにおける負の値は、害を反映する）。

【0286】

ランダム化後の判定された非致死性心血管事象の種類およびカウントが、以下の表２５にまとめられている。心筋梗塞および冠血行再建は、最も一般的な種類の事象であり、処置群内の各事象の種類の割合は同様であった。アリロクマブにランダム化された患者は、入院を必要とする心不全を除いて、どの種類の非致死性心血管事象も数値的に少なかった。

【0287】

【表32】

【0288】

研究集団全体の、および１００ｍｇ／ｄＬのベースラインレベルで層別化されたＬＤＬ－Ｃ亜群の総非致死性心血管および死共同脆弱性モデル結果が、図２４に示されている。相互作用ｐ値（非致死性事象についてｐ＝０．０２、死についてｐ＝０．０３）に基づいて、総非致死性心血管事象および死の両方に対する相対アリロクマブ処置効果において有意に不均一性のエビデンスがあり、ランダム化時に≧１００ｍｇ／ｄＬの亜群が、より大きな相対利益を導き出した。この結果はまた、図２３Ａおよび２３Ｂにおける知見と一致する。

【0289】

表２６には、順序事象別の死および非致死性心血管事象の分布がまとめられている。５，４２５の総死亡数または非致死性心血管事象があり、第１の事象（ｎ＝３，０６４）よりも７７％多かった。患者の大部分が、研究の間に事象を経験しなかったが、患者の大きなサブセットが、１を超える事象を経験した（１，２６１人の患者）。アリロクマブおよびプラセボ群において第１の事象のリスクにある患者の中で、死はそれぞれ２．２％および２．５％で第１の事象として生じた。注目すべきことに、第１の非致死性心血管事象を有することを条件とすると、その後の死のリスクはより大きかった。ランダム化後１．０（０．４、１．７）年の全体の中央値で第１の非致死性心血管事象が生じた後、死はそれぞれアリロクマブおよびプラセボ群の患者の５．７％および５．０％で第２の事象として生じた。同様に、ランダム化後１．２（０．６、２．０）年の全体の中央値で第２の非致死性心血管事象が生じた後、死はそれぞれアリロクマブおよびプラセボ群の患者の６．２％および６．６％で第３の事象として生じた。定性的に、これらのデータは、連続する以前の非致死性心血管事象各々が、死のその後のリスクの増大と関連していることを示す。共同脆弱性モデルは、非致死性心血管事象のリスクと死を関連付ける２．０４（１．７８～２．２９）の関連パラメータ（９５％ＣＩ）を用いるこの知見を確認する。

【0290】

【表33】

【0291】

事象頻度カテゴリーによって定義される群別のベースライン特徴が、以下の表２７にまとめられている。糖尿病、高血圧症およびＡＣＳインデックス事象以前のＭＩを含めて、少なくとも１つの事象を有する患者は、研究の間に、事象を有さない患者よりも、より高齢であり、より高いベースラインＬＤＬ－Ｃを有し、ＡＣＳインデックス事象以前の糖尿病、高血圧症およびＭＩを含む併存疾患を有する可能性がより高かった。少なくとも１つの事象を有する群と比較して、複数の事象または死の事象のみを有する患者は、単一の非致死性事象を有する患者に対して、より高いベースラインＬＤＬ－Ｃを有しており、併存疾患の点でいくつかの相違があった。

【0292】

【表34】

【表35】

【0293】

共同脆弱性モデルも使用して、種々のベースラインＬＤＬ－Ｃ亜群を解析した（図２５を参照のこと）。相互作用ｐ値は、ベースラインＬＤＬ－Ｃ亜群別の総非致死性心血管事象および死に対する相対処置効果において有意な不均一性を示す。ベースラインＬＤＬ－Ｃ）レベル≧１００ｍｇ／ｄＬを有する５，６２９人の患者の中で、アリロクマブは、総非致死性心血管事象および死を２５５低減した。対照的に、ベースラインＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを有する１３，２９５人の患者の中で、アリロクマブは、総非致死性心血管事象および死を１３０低減した。

【0294】

結論
結論として、２８ヶ月の中央値の間フォローアップされたＡＣＳを有する患者において、アリロクマブを用いて防止された死および非致死性ＣＶ事象の総数は、防止された第１の事象の数の２倍であった。アリロクマブは、非致死性と致死性事象リスクの間の強力な関連の存在下で非致死性ＣＶ事象および死を低減した。低く達成されたＬＤＬ－Ｃは、より少ない死と関連していた。

【実施例8】

【0295】

二次解析－糖尿病性および前糖尿病ＡＣＳ患者におけるアリロクマブの効果
特に興味深いＡＣＳ患者のさらなる群は、糖尿病および前糖尿病を有するものであるが、これは、ＡＣＳを有する患者の大部分が、糖代謝異常を有するからである。糖尿病を有するＡＣＳ患者は、糖尿病を有さないＡＣＳ患者よりも再発性虚血性心血管事象のより高いリスクにあり、高強度スタチン療法またはエゼチミブおよびスタチン処置からより大きい絶対利益を導き出す。この予め指定された解析では、糖尿病、前糖尿病または正常血糖の人の中でアリロクマブまたはプラセボのＣＶ効能および糖代謝安全性を比較した。

【0296】

ａ．ベースライン特徴
ランダム化時に、５４４４人（２８．８％）の患者が糖尿病を有し、８２４６人（４３．６％）の患者が前糖尿病を有し、５２３４人（２７．７％）の患者が正常血糖を有していた。各糖代謝カテゴリーにおいて、ベースライン特徴は、アリロクマブおよびプラセボ群の間で十分に釣り合っていた。正常血糖の、前糖尿病の、および糖尿病患者のベースライン特徴は、表２８に提供されており、処置群別の血糖層にわたるベースライン特徴は、表２９に提供されている。ほとんどの患者は、インデックスＡＣＳ事象のための冠血行再建を行い、二重抗血小板剤、β遮断薬およびレニン－アンジオテンシン系の阻害剤を用いるエビデンスベースの処置を受けた。肥満度指数、非ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのより高いベースライン値および低いレベルのＨＤＬコレステロールが、糖代謝層にわたって観察された。糖代謝層にわたるＬＤＬコレステロールレベルの勾配はなかった。

【0297】

【表36】

【0298】

【表37】

【0299】

ｂ．糖代謝状態別のプラセボ群における心血管事象
１６週の処置後（治療企図集団）、ＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃおよびトリグリセリドのレベルは、アリロクマブアームおよびプラセボアームの両方において３つの正常血糖の、前糖尿病の、および糖尿病患者亜群の間で同様であった。プラセボ群では、主要エンドポイントの速度は、ベースライン時の糖尿病、前糖尿病および正常血糖を有するものについて、それぞれ６．５、３．４および３．１／１００人－年であった（図２６）。プラセボ群では、同様の脂質パラメータを有するにもかかわらず、糖尿病患者は、ＭＡＣＥの発生率が上昇した。糖尿病対正常血糖および前糖尿病対正常血糖を有するものの中の主要エンドポイントの対応する未調整ハザード比は、それぞれ、２．０９（９５％ＣＩ、１．７８～２．４６）および１．１０（９５％ＣＩ、０．９３～１．３０）であった（図２７）。主要エンドポイントの個々の成分の類似のデータは、表３０に提供されている。

【0300】

【表38】

【0301】

ｃ．脂質に対するアリロクマブの効果
図２６は、ベースライン糖代謝カテゴリーによって層別化された各処置群における４ヶ月での脂質パラメータの変化中央値を示す。４ヶ月でのＬＤＬ－Ｃにおけるベースラインからの変化は、各糖代謝カテゴリーにおいて同様であった（アリロクマブを用いた場合の中央値－６４％～－６５％；プラセボを用いた場合＋１．０％～０％）。

【0302】

アリロクマブ処置患者では、４ヶ月でのＬＤＬ－Ｃ値中央値（四分位数１、四分位数３）は、プラセボに割り当てられた患者の中での８７ｍｇ／ｄＬ（７１、１０７）、８７ｍｇ／ｄＬ（７２、１０７）および８８ｍｇ／ｄＬ（７３、１０７）と比較して、それぞれ、糖尿病、前糖尿病および正常血糖を有する患者の中で３１ｍｇ／ｄＬ（２０、４７）、３１ｍｇ／ｄＬ（２１、４９）および３１ｍｇ／ｄＬ（２１、５０）であった。

【0303】

ｄ．糖代謝状態に従うエンドポイント事象に対するアリロクマブの効果
表３１は、割り当てられた処置およびベースライン糖代謝状態別のＭＡＣＥの発生率の予め指定された解析を示す。アリロクマブは、糖尿病（ＨＲ、０．８４；９５％ ＣＩ、０．７４～０．９７）、前糖尿病（ＨＲ、０．８６；９５％ ＣＩ、０．７４～１．００）および正常血糖（ＨＲ、０．８５；９５％ ＣＩ、０．７０～１．０３）を有する患者における主要エンドポイントのリスクの同様の相対低減をもたらし、糖代謝状態および処置の有意な相互作用はなかった。しかし、ベースライン時に糖尿病を有する患者の中で、ＡＣＳ後の再発性虚血性事象のリスクは、強化スタチン処置にもかかわらず高かった。そのようなものとして、ベースライン時の実質的により高い絶対リスクは、糖尿病を有する患者の中で、アリロクマブ処置（－２．３％）を用いた場合に、前糖尿病（－１．２％）または正常血糖（－１．２％；Ｐ_相互作用＝０．００１９）を有するものと比較して、より大きな絶対リスク低減をもたらした（表３１）。したがって、最近のＡＣＳおよび糖尿病を有する患者は、最大許容スタチンに付加されたアリロクマブから最大の絶対利益を導き出した。

【0304】

【表39】

【0305】

ｅ． アリロクマブの血糖安全性
図２８は、ベースライン時に糖尿病を有さない患者における、別個に、前糖尿病または正常血糖を有する患者における、ＨｂＡ１ｃ、空腹時グルコースおよび新規発症糖尿病の発生率に対するアリロクマブの効果を示す。ベースライン時に糖尿病を有さない患者の中で、アリロクマブ処置は、プラセボと比較して、低い平均ＨｂＡ１ｃ（５．７８％対５．８０％、Ｐ＝０．０００８）、同様の平均空腹時グルコース（５．６７対５．６８ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｐ＝０．８４）をもたらし、新規発症糖尿病の過度のリスク（ＨＲ、１．００；９５％ ＣＩ、０．８９～１．１１）をもたらさなかった。ベースライン時に前糖尿病または正常血糖の別個のカテゴリーを考慮した場合、結果は同様であった。そのようなものとして、アリロクマブを用いた場合の空腹時血清グルコースまたはＨｂＡ１ｃの増大のエビデンスは、プラセボを用いた場合と比較して観察されなかった。さらに、この研究の期間にわたって、アリロクマブを用いた場合の新規発症糖尿病、予め指定された安全性エンドポイントの全体的な増大は、プラセボを用いた場合と比較して観察されなかった（図２８および表４を参照のこと）。

【0306】

結論
最近のＡＣＳを有する、糖尿病性、前糖尿病の、および正常血糖の患者の予め指定された解析では、最近のＡＣＳおよび糖尿病を有する患者において、最大許容スタチンに付加されたアリロクマブから最大絶対利益が導き出された。最近のＡＣＳおよび糖尿病を有するこれらの患者について、ＬＤＬ－Ｃレベル２５～５０ｍｇ／ｄｌを標的とするアリロクマブによる処置は、前糖尿病または正常血糖を有する患者に対して糖尿病を有する患者の中で心血管事象のおよそ２倍の絶対低減を提供する。２．８年のフォローアップ中央値を有し、３～５年のフォローアップに適格な糖尿病を有さない２４０５人の患者を有し、アリロクマブは、糖血症の尺度（ＨｂＡ１ｃ、空腹時グルコース）に有害に影響を及ぼさず、または新規発症糖尿病のリスクを増大しなかった。

【実施例9】

【0307】

二次解析－末梢動脈疾患、脳血管疾患または両方を有する患者におけるアリロクマブの効果
２つ以上の血管床において明白なアテローム性動脈硬化症を有する患者は、主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）および死の高いリスクを有する。ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ治験の二次解析は、アリロクマブの利益が、同時末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、脳血管疾患（ＣｅＶＤ）または両方を伴う冠動脈疾患として定義される多血管疾患の存在に影響を受けたか否かを解析した。フォローアップ中央値は、２．８年であった。

【0308】

ａ．ベースライン特徴
この解析では、最近のＡＣＳを有する患者の３つの亜群は、その他の明白な血管性疾患の分布に基づいて定義された：１）単血管性疾患（公知のＰＡＤまたはＣｅＶＤをともなわない冠動脈疾患）；２）２つの血管床における多血管疾患（冠動脈疾患およびＰＡＤまたはＣｅＶＤのいずれか）；および３）３つの血管床における多血管疾患（ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方を伴う冠動脈疾患）。ＡＣＳを有する患者の４つの亜群を用いてさらなる感度解析を実施した：１）ＰＡＤもＣｅＶＤもない；２）同時ＣｅＶＤをともなう、またはともなわないＰＡＤ；３）同時ＰＡＤをともなう、またはともなわないＣｅＶＤ；および４）ＰＡＤおよびＣｅＶＤの両方。ＰＡＤは、四肢または腹部大動脈瘤の動脈疾患を含んでいた。ＣｅＶＤは、頸動脈内膜切除術、頸動脈ステント留置、以前の卒中または一過性脳虚血発作の病歴として定義された。

【0309】

表３２は、単血管性（冠動脈）疾患、２つの床における多血管疾患（ＰＡＤのみおよびＣｅＶＤのみによって分けられた）および３つの床における多血管疾患を有する患者のベースライン特徴をまとめている。ベースライン時に、１７，３７０人の患者は、単血管性疾患を有しており（９１．８％）、１，４０５人の患者は、２つの血管床における多血管疾患を有しており（７．４％；３．２％はＰＡＤのみ、４．２％はＣｅＶＤのみ）、１４９人は、３つの血管床における多血管疾患を有していた（０．８％）。単血管性疾患を有する患者と比較して、冠動脈疾患およびＰＡＤ、冠動脈疾患およびＣｅＶＤならびに３つの床の多血管疾患を有するものは、高齢であり（年齢中央値５８、６２、６２および６６歳、ｐ＜０．０００１）；冠動脈およびＰＡＤまたは冠動脈およびＣｅＶＤを有するものは、単血管性疾患を有するものよりも（２４．７％、ｐ＜０．０００１）、幾分か女性である可能性が高かった（それぞれ、２６．７％および３３．２％）。ＣｅＶＤを有するすべての患者のうち、５２６人（６６．２％）は、卒中の病歴を有していた。３つの床において多血管疾患を有する患者は、単血管性（冠動脈）疾患を有する患者と比較して、高血圧症、心筋梗塞および冠動脈バイパス術の病歴を含む、より多くの併存疾患を有していた（すべてｐ＜０．０００１）。さらに、単血管性疾患を有する患者に対して、３つの床において多血管疾患を有する患者は、糖尿病のより高い有病率を有しており（４３．６％対２７．７％；ｐ＜０．０００１）、現在または以前喫煙者である可能性がより高かった（８１．９％対６４．９％；ｐ＜０．０００１）。単血管性疾患を有する患者に対して、３つの床において多血管疾患を有するより多くの患者が、＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を有しており（３９．６％対１２．３％）、それぞれ、単血管性（冠動脈）疾患、冠動脈およびＰＡＤ、冠動脈およびＣｅＶＤならびに３つの床における多血管疾患を有する患者において７８．５、７３．５、７２．３および６７．０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のＧＦＲ中央値を有していた（ｐ＜０．０００１）。表３３は、ＰＡＤまたはＣｅＶＤに基づく４つの重複する血管性群のベースライン特徴を示す。

【0310】

【表40】

【表41】

【0311】

【表42】

【表43】

【0312】

ｂ．ＬＤＬ－Ｃ低下
ベースライン時に、ＬＤＬ－Ｃ中央値（四分位数１、四分位数３）は、多血管疾患を有する患者において高く、単血管性（冠動脈）疾患を有する患者において８６（７３、１０３）の値、冠動脈およびＰＡＤ疾患において９１（７６、１０８）、冠動脈およびＣｅＶＤにおいて９０（７５、１０９）および３つの床における多血管疾患を有する場合９５ｍｇ／ｄｌ（８０、１１５）であった（ｐ＜０．０００１）。プラセボ群では、４ヶ月でのＬＤＬ－Ｃ中央値は、単血管性疾患を有する患者において８７（７２、１０６）；ＰＡＤのみにおいて９０（７３、１０８）；ＣｅＶＤのみにおいて９０（７３、１１５）；および３つの床における多血管疾患において９３ｍｇ／ｄｌ（７８、１１８）であった。アリロクマブを用いて処置した患者では、４ヶ月のＬＤＬ－Ｃ中央値は、同一の４つの血管性疾患カテゴリーにおいて３０（２０、４７）；３４（２３、５０）；３４（２１、５２）；および３１（２０、４２）であった。

【0313】

ｃ．主要ＭＡＣＥエンドポイントおよび全死因死
全体的にＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＯＣＯＭＥＳ治験において、プラセボおよびアリロクマブ群におけるＭＡＣＥの発生率は、それぞれ、１１．１％および９．５％であり、１．６％（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．７％、２．４％；ｐ＝０．０００３）の対応する絶対リスク低減（ＡＲＲ）を有していた（１３）。図２９Ａは、ＭＡＣＥに対するこの全体的な効能が、病気の血管床の数に従う絶対リスクおよびＡＲＲの勾配を反映することを示す。１、２または３つの病気の血管床を有するプラセボ群における患者について、ＭＡＣＥの発生率は、それぞれ、１０．０％、２２．２％および３９．７％であった。アリロクマブを用いた場合の対応するＡＲＲは、１．４％（０．６％、２．３％）、１．９％（－２．４％、６．２％）および１３．０％（－２．０、２８．０％）であり、３元相互作用ｐ＝０．００１２を有していた。対応する１つのＭＡＣＥを防ぐために処置する必要がある数（ＮＮＴ）は、すべての患者について６４、単血管性（冠動脈）疾患を有する患者について６９、２つの床において多血管疾患を有する患者について５３および３つの床において多血管疾患を有する患者について８であった。

【0314】

プラセボおよびアリロクマブ群における全死因死の全体的な発生率は、それぞれ、４．１％および３．５％であり、０．６％（９５％ ＣＩ ０．２％、１．２％）の対応するＡＲＲを有していた。ＭＡＣＥと同様に、図２９Ｂは、全死因死に対する全体的な効能が、病気の血管床の数に従うアリロクマブを用いる場合の絶対リスクおよびＡＲＲの勾配を反映することを示す。プラセボ群では、１、２または３つの病気の血管床を有する死の発生率は、それぞれ、３．５％、１０．０％および２１．８％であった。アリロクマブを用いた場合、対応するＡＲＲは、０．４％（－０．１、１．０）、１．３％（－ａ１．８％、４．３％）および１６．２％（５．５、２６．８）であり、３元相互作用ｐ＝０．００２５を有していた。１つの死を防ぐための対応するＮＮＴは、すべての患者について１６３、単血管性（冠動脈）疾患を有する患者について２３６、２つの床において多血管疾患を有する患者について７８および３つの床において多血管疾患を有する患者について６であった。

【0315】

単血管性（冠動脈）疾患、２つの床における多血管疾患（ＰＡＤまたはＣｅＶＤによってわけられる）および３つの床における多血管疾患を有する患者の、主要エンドポイントおよび全死因死の、アリロクマブ対プラセボの、事象の総数および対応するＨＲおよびＡＲＲを含む、主要ＭＡＣＥエンドポイントおよび全死因死の詳細が、表３４および図３０に示されている。表３５は、ＰＡＤまたはＣｅＶＤに基づく４つの重複する血管性群のこれらの詳細を示す。

【0316】

【表44】

【0317】

【表45】

【0318】

ｄ．安全性アウトカム
アリロクマブ群においてより多く発生した局所注射部位反応を除いて、全体的に、アリロクマブおよびプラセボ群間で有害事象または検査異常の発生率に差はなかった。表３６は、単血管性（冠動脈）疾患、２つの床における多血管疾患（ＰＡＤまたはＣｅＶＤによってわけられる）および３つの床における多血管疾患を有する患者のアリロクマブ対プラセボのすべての安全性エンドポイントを示す。群間で、大きな差は観察されなかった。

【0319】

【表46】

【0320】

結論
ＡＣＳおよび脂質代謝異常を有する患者では、強化スタチン療法にもかかわらず、同時ＰＡＤ、ＣｅＶＤまたは両方の病歴を含む多血管疾患を有する患者は、ＭＡＣＥおよび死の著しく高いリスクと関連している。これらの患者では、アリロクマブによる処置は、同時ＰＡＤまたはＣｅＶＤをともなわない患者においてよりも大きなＡＲＲをもたらした（図３０）。したがって、多血管疾患を有する患者は、ＡＣＳ後のアリロクマブ処置の好ましい候補と考えられなければならない。

【実施例10】

【0321】

二次解析－以前冠動脈バイパス術を受けた患者におけるアリロクマブの効果
ａ．以前のＣＡＢＧ状態別のベースライン特徴
以前冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けた患者は、広範囲の生来の冠動脈およびバイパス術アテローム性動脈硬化症を有しており、ＣＶ事象および死の増大したリスクにある。ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＯＣＯＭＥＳ治験の二次解析では、患者をＣＡＢＧ状態別に分類した：（１）ＣＡＢＧなし（ｎ＝１６８９６）；（２）インデックスＡＣＳ前に以前ＣＡＢＧも受けている４４人の患者を含む、インデックスＡＣＳ後であるがランダム化前のＣＡＢＧ（インデックスＣＡＢＧ；ｎ＝１０２５）；または（３）インデックスＡＣＳ前のＣＡＢＧ（以前のＣＡＢＧ；ｎ＝１００３）（表３７）。以前のＣＡＢＧもインデックスＣＡＢＧも受けていない患者と比較して、以前のＣＡＢＧを有するものは、高齢で、女性である頻度が低く、以前のＭＩ、卒中、ＰＡＤ、糖尿病および高血圧症を有する頻度が高かった。さらに、以前のＣＡＢＧを有するものは、そのインデックスＡＣＳとして非ＳＴ部分上昇型ＭＩ（ＮＳＴＥＭＩ）を有する頻度が高く、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤を受けとっている可能性が高く、ベータ遮断薬を受ける可能性が低かった。以前のＣＡＢＧ患者は、高用量スタチンを受け取っている頻度が低く、その他の脂質低下療法（エゼチミブを含む）を受け取っている頻度が高く、より高いベースラインＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、アポＢおよびリポタンパク質（ａ）値を有していた。各ＣＡＢＧカテゴリー内で、アリロクマブに、またはプラセボ処置に割り当てられたものの間でベースライン特徴に有意差はなかった。アリロクマブを受け取っており、以前ＣＡＢＧを受けていないもの（２７．２％）、インデックスＡＣＳのためにＣＡＢＧを受けているもの（２８．３％）および以前ＣＡＢＧを受けたもの（３４．５％）の中で、プロトコールによるランダム化後に、用量を７５から１５０ｍｇに盲検で増大した（表３７）。プロトコールに従ってアリロクマブ用量の盲検調整を受けている患者の数は、各ＣＡＢＧカテゴリーにおいて同様であった（表３７）。

【0322】

【表47】

【表48】

【0323】

ｂ．以前のＣＡＢＧ状態別のエンドポイント
各カテゴリーにおいて、アリロクマブを用いた場合の、相対ハザード比（ＨＲ）、絶対リスク低減（ＡＲＲ）および１つの主要エンドポイント（ＭＡＣＥ）または死を防ぐために２．８年間処置する必要がある数（ＮＮＴ）を決定した。主要複合エンドポイントの累積発生率は、インデックスＡＣＳ入院の間にＣＡＢＧを受けた患者（７．１％）またはＣＡＢＧを受けていないもの（９．５％）の中よりも、以前のＣＡＢＧを有する患者（２７．７％）の中で有意に高かった（表３８および図３１）。以前ＣＡＢＧを受けた患者はまた、より高率の主要エンドポイントの、および副次的エンドポイントの個々の成分を有していた（表３８）。

【0324】

【表49】

【0325】

アリロクマブは、全体的な研究集団において主要エンドポイントを低減し（ＨＲ０．８５［０．７８～０．９３］）、各ＣＡＢＧカテゴリーにおいて一貫した相対リスク低減を有していた（表３９および図３１）。対照的に、アリロクマブを用いた場合の主要エンドポイントの絶対リスク低減は、それぞれ、インデックスＣＡＢＧ（０．９％［－２．３％、４．０％］）および以前ＣＡＢＧを受けていない患者（１．３％［０．５％、２．２％］）と比較して、以前ＣＡＢＧを受けた患者の中で最も明白であった（６．４％［０．９％、１２．０％］、ＮＮＴ_２．８年＝１６）（表３９および図３２）。

【0326】

知見は、副次的エンドポイントについて同様であった。アリロクマブを用いた場合の相対リスク低減は、虚血駆動性冠血行再建を除いて、ＣＡＢＧカテゴリーに従って不均一性をともなわなかった。副次的エンドポイントのリスクの絶対低減は、その他の２つのＣＡＢＧカテゴリーと比較して、以前ＣＡＢＧを受けた患者の中で数値的に大きく、ＣＨＤ死（３．０％対０．５％および０％）、非致死性ＭＩ（２．２％対１．２％および０％）、虚血性脳卒中（２．２％対－０．３％および０．４％）、冠血行再建（４．６％対３．７％および０．７％）、研究者によって報告されるＰＡＤ事象（２．８％対０．３％および０．３％）、ＣＶ死（３．６％対１．０％および０．１％）および全死因死（３．６％対０．５％および０．４％）を含んでいた。以前ＣＡＢＧを受けた患者の中で、１つの死を防ぐためのＮＮＴ_２．８年は、２８であった。ＣＨＤ死を除く各副次的エンドポイントについて、絶対リスク低減に対する処置およびＣＡＢＧカテゴリーの有意な相互作用があった（表３９および図３２）。

【0327】

【表50】

【表51】

【0328】

結論
最近のＡＣＳおよびアテローム生成性リポタンパク質の上昇を有する患者の中で、強化スタチン療法にもかかわらず、以前ＣＡＢＧを受けたものが、アリロクマブ処置を用いて、致死性および非致死性心血管事象において大きな絶対低減を導き出した。

【実施例11】

【0329】

二次解析－１型および２型心筋梗塞を有する患者におけるアリロクマブの効果
スタチンおよびＰＣＳＫ９阻害剤を用いるＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）低減は、心筋梗塞（ＭＩ）のリスクを低減するが、ＭＩの特定の型に対する効果は未知である。ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ治験の予め指定された解析において、ＰＣＳＫ９阻害剤アリロクマブまたはプラセボを受け取るようにランダム化され、心血管アウトカムについてフォローアップされた、強化スタチン療法にもかかわらず最近の急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）およびＬＤＬ－Ｃの上昇を有する患者におけるＭＩの型の出現およびアウトカム（第３ユニバーサル定義に従う）。全体的に、ランダム化後ＭＩは、１３８３人（７．３％）の患者において生じた（１８６０の総ＭＩ）。これらのうち、９９１人（７１．７％）の患者は、合計１２２３の１型ＭＩ（４２は、致死性と考えられた）を有しており、２８７人（２０．１％）は、合計３８６の２型ＭＩ（１は、致死性と考えられた）を有しており、２２５人（１６．３％）は、４型ＭＩを有しており、７の残り（＜０．０１％）は、３型または５型ＭＩを有していた。

【0330】

１型および２型ＭＩを有する患者のベースライン特徴が、表４０に示されている。２型ＭＩを有する患者と比較して、１型ＭＩを有する患者は、高齢であり、女性である可能性が高く、黒人である、北米または欧州出身である、ならびに高血圧症、うっ血性心不全、肺性疾患、糖尿病および悪性疾患の病歴を有する可能性が高い。ＬＤＬ－Ｃ、Ｌｐ（ａ）および高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルは、ＭＩを有さないものよりもＭＩを有する患者において高かった。ＬＤＬ－ＣおよびｈｓＣＲＰは、１型または２型ＭＩを有するものの間で異ならなかったが、Ｌｐ（ａ）は、２型ＭＩを有する患者において高かった。

【0331】

【表52】

【表53】

【0332】

図３３は、アリロクマブおよびプラセボを用いて処置された患者における経時的な１型および２型ＭＩの出現のカプラン・マイヤー曲線を示す。１型ＭＩについては、最高リスクは、最初の１２ヶ月にあり、次いで、曲線の分岐、その後、低い年間リスクがある。２型ＭＩについては、経時的に比較的一貫したリスクがあり、およそ６ヶ月で始まる分岐を有する。

【0333】

ＭＩの各型に対するアリロクマブの効果が、表４１に示されている。全体的に、アリロクマブは、プラセボと比較してすべてのＭＩの出現を低減した（７．９％プラセボ対６．８％アリロクマブ、ＨＲ０．８５、９５％ ＣＩ ０．７７～０．９５、ｐ＝０．００３）。１型ＭＩ（ＨＲ０．８７、９５％ ＣＩ ０．７７～０．９９、ｐ＝０．０３１７）および２型ＭＩ（ＨＲ０．７７、９５％ ＣＩ ０．６１～０．９７、ｐ＝０．０２５１）の両方とも低減された。ＭＩ３～５型に対するアリロクマブ処置の効果は観察されなかった。４型ＭＩについては、ＨＲは０．９４であった（ＣＩ ０．７２～１．２２、ｐ＝０．６２）。

【0334】

ほとんどのＭＩ（８２．７％）は、非ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）であり、アリロクマブは、これらのＭＩを有意に低減した（ＨＲ ０．８２（ＣＩ ０．７２、０．９３）、ｐ＝０．００２０。ＳＴＥＭＩに対する有意な効果はなかった。Ｑ波ＭＩは、解釈可能なＥＣＧを有する患者の少数派（１０．５％）であった。Ｑ波ＭＩにおいてアリロクマブの効果は観察されなかったが、非Ｑ波ＭＩについては、アリロクマブを用いた場合に低減があった（ＨＲ０．８６、ＣＩ ０．７６、０．９７）、ｐ＝０．０１３０。表４２は、心筋梗塞の型の感度解析およびアリロクマブの効果を示し、これは、１日目に死亡した患者（ｎ＝７アリロクマブ；ｎ＝１１プラセボ）を含む。

【0335】

【表54】

【0336】

【表55】

【0337】

表４３は、種々のカットポイントでのバイオマーカーレベル、主に、心臓トロポニン（９２％）に対するアリロクマブの効果を示す。アリロクマブ処置は、より小さいＭＩ（ピークバイオマーカーレベルは正常の上限の＜３倍を有する）における明らかな低減と関連はなかったが、ピークバイオマーカー値によって定義されるような大きいＭＩにおける大きい低減と関連していた。

【0338】

【表56】

【0339】

ａ．１型および２型心筋梗塞の予測変数
１型ＭＩの候補予測変数は、年齢カテゴリー、人種、領域、インデックス事象、ランダム化時の脂質低下療法、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＢＭＩ、ＧＦＲ、糖尿病、高血圧症、心筋梗塞、卒中、ＰＣＩ、ＣＯＰＤ、ＣＡＢＧ、ＰＡＤ、ＣＨＦ、インデックス事象のための血行再建およびアリロクマブ処置（伝統的なＣｏｘモデルにおける有意な予測変数（ｐ＜０．０５））である。

【0340】

２型ＭＩの候補予測変数は、年齢カテゴリー、女性、人種、領域、インデックス事象、ランダム化時の脂質低下療法、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＢＭＩ、ＧＦＲ、現在喫煙者、糖尿病、高血圧症、心筋梗塞、卒中、悪性疾患、ＰＣＩ、ＣＯＰＤ、ＣＡＢＧ、ＰＡＤ、ＣＨＦ、インデックス事象のための血行再建およびアリロクマブ処置（伝統的なＣｏｘモデルにおける有意な予測変数（ｐ＜０．０５））である。表４４および４５は、それぞれ、１型および２型ＭＩの多変数予測モデルを示す。

【0341】

【表57】

【0342】

【表58】

【0343】

有意な因子のほとんどは、両ＭＩ型について同様であった。しかし、ＬＤＬ－Ｃ、インデックス事象時の血行再建、現在喫煙者、人種および以前の卒中は、１型ＭＩについて有意であったが、２型ＭＩについては有意でなかった。さらに、年齢カテゴリー、慢性閉塞性肺疾患の病歴およびベースラインＨＤＬ－Ｃレベルは、２型ＭＩについて有意であったが、１型ＭＩについて有意でなかった。

【0344】

ｂ．１型および２型心筋梗塞を有する患者の死亡
ランダム化後２型ＭＩを有する患者の死亡（ｎ＝２８３、２５．４％）は、ランダム化後１型ＭＩを有する患者のもの（ｎ＝７３、１１．９％）の２倍を超えた。アリロクマブは、２型ＭＩの頻度を低減したが、２型ＭＩ後の死亡を低減しなかった（２４．８％対２５．９％）。対照的に、アリロクマブは、プラセボと比較して、１型ＭＩ後の死亡を低減した（１０．２％対１３．４％）。

【0345】

図３４は、全死因死の予測変数として、フォローアップの間の１型ＭＩまたは２型ＭＩのフォレストプロットを示す。処置および予後因子の調整後、１型ＭＩ、ｐ＝０．０３に対して有意な効果があったが、２型ＭＩ、ｐ＝０．６１に対してはなかった。

【0346】

図３５は、１型または２型ＭＩの出現前および出現後の全死因死、心血管および非心血管死のフォレストプロットを示す。ＭＩ前の全死因死の発生率は、１型および２型梗塞両方について同様であったが、１型ＭＩ後よりも２型ＭＩ後が、およそ２倍高かった。アリロクマブを用いた場合の１型ＭＩ後の全死因死の低減は、プラセボ群における７１／５２８（１３．４％）に対して４７／４６３（１０．２％）であった、ＨＲ０．６９（ＣＩ ０．４８、１．００）。２型ＭＩ後は、アリロクマブは、死亡に対して明らかな効果はなかった、３１／１２５アリロクマブ（２４．８％）対４２／１６２（２５．９％）、ＨＲ０．９８（ＣＩ ０．６２、１．５６）。

【0347】

ＭＩ前の心血管死亡は、１型および２型ＭＩ両方について同様であった。心血管死亡は、１型ＭＩ後よりも２型ＭＩ後に高かった。ＭＩのいずれかの型について、心血管死亡に対してアリロクマブの効果はなかった。非心血管死について、率は、１型および２型ＭＩ両方についてＭＩ前は同様であった。ＭＩ後は、非心血管死率は、２型ＭＩを有する患者において、１型ＭＩを有する患者についてよりも３～４倍高かった。１型または２型ＭＩについて非心血管死に対してアリロクマブの効果はなかった。

【0348】

結論
強化スタチン療法にもかかわらず、ＡＣＳおよびＬＤＬ－Ｃの上昇を有する患者では、アリロクマブは、１型および２型ＭＩ両方の発生率を低減し、１型ＭＩにおいて死亡を低減し、これは、スタチンを用いて達成可能なレベルより下のＬＤＬ－Ｃ低減が、両方の型のＭＩのための有効な予防戦略であることを示した。

【実施例12】

【0349】

高いリスク対極めて高いリスクの患者における急性冠動脈症候群後のアリロクマブの心血管効能
２０１８年ＡＣＣ／ＡＨＡガイドライン（Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭら ＪＡＣＣ （２０１８）（２０１８年１１月１０日印刷中－オンラインで入手可能））に従って．将来のアテローム動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）事象について「極めて高いリスク」と分類されたＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ患者において、複合虚血性事象の頻度およびアリロクマブを用いるＰＣＳＫ９阻害の効能を調べた。

【0350】

２０１８年ＡＣＣ／ＡＨＡガイドライン基準に基づいて、合計１１，９３５人（６３％）の患者が、極めて高いリスクとして分類され、６，９８９人（３７％）が極めて高いリスクにないと分類された。「極めて高いリスク」の基準は、以前の（インデックスＡＣＳ事象前）虚血性事象（そのうち１９．２％の患者が以前の心筋梗塞（ＭＩ）を有し、２．８％が以前の虚血性卒中を有し、４．０％が以前のＰＡＤを有していた）または複数の高いリスクの臨床状態の存在（２６．９％は≧６５歳の年齢であり、２８．８％は糖尿病を有し、１３．４％は慢性腎臓疾患を有し、２４．１％は現在喫煙者であった）含んでいた。

【0351】

アリロクマブ処置は、極めて高いリスクの構成を有する患者対極めて高いリスクの構成を有さない患者におけるＭＡＣＥ事象のリスクの一貫した相対低減と関連していた（表４６）。しかし、アリロクマブを用いた場合のＭＡＣＥの絶対リスクおよびＭＡＣＥ事象の絶対低減は、複数の以前の虚血性事象を有するものの中で強調された絶対利益を有する極めて高いリスクとして分類された患者の中で、その他の高いリスクの臨床状態のみを有するものと比較して大きかった。

【0352】

【表59】

【0353】

結論
「極めて高いリスク」のための２０１８年ＡＣＣ／ＡＨＡコレステロールガイドライン基準の適用によって、アリロクマブ処置から大きな絶対利益を導き出す、ＡＣＳおよび脂質代謝異常を有する患者が正確に同定される。複数の以前の虚血性事象に基づいて極めて高いリスクとして分類された患者は、このアプローチから特に大きな利益を導き出す。

【実施例13】

【0354】

バックグラウンドスタチン処置に従うアリロクマブの効果
この解析では、変動するスタチン療法バックグラウンドを有するＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ患者の中でアリロクマブまたはプラセボの効能を比較した。１８，９２４人の患者すべてを、ランダム化時にバックグラウンドスタチン療法別に分類した：高強度（アトルバスタチン４０～８０ｍｇ／ｄまたはロスバスタチン２０～４０ｍｇ／ｄ）（ｎ＝１６，８１１、８８．８％）；低－または中－強度（アトルバスタチン＜４０ｍｇ／ｄまたはロスバスタチン＜２０ｍｇ／ｄ）（ｎ＝１６５３、８．７％）；またはスタチン使用なし（ｎ＝４６０、２．４％）。この研究では、≧２種のスタチンに対する実証された不忍容性を用いて確立されたスタチン不忍容性の場合にバックグラウンドスタチンなしが許容された。すべての患者群について、ＭＡＣＥの相対リスク（ハザード比［ＨＲ］）および絶対リスク低減（ＡＲＲ）を決定した。

【0355】

ハザード比（ＨＲ）は、スタチンカテゴリーにわたって一貫していた（表４７）。ベースラインＬＤＬ－Ｃは、高強度、低／中強度およびスタチンなしカテゴリーにわたって増大した。これらのカテゴリーにわたって、プラセボ群においてＭＡＣＥのリスクの勾配があった（それぞれ、１０．８％、１０．７％および２６％）。アリロクマブ処置を用いた場合、ＬＤＬ－Ｃのベースラインから４ヶ月への平均低減は、３カテゴリーにわたって大きく（それぞれ、－１．３７ｍｍｏｌ／Ｌ、－１．４７ｍｍｏｌ／Ｌおよび－２．２７ｍｍｏｌ／Ｌ）、カテゴリーにわたるＭＡＣＥのＡＲＲは、それぞれ、１．３％、３．２％および８．０％であった（Ｐ_相互作用＜．００１）。

【0356】

【表60】

【0357】

結論
ＯＤＹＳＳＥＹ ＯＵＴＣＯＭＥＳ患者の中で、スタチン処置を受けていないものは、アリロクマブ処置を用いた場合に、スタチン処置を受けている患者よりも高い平均ベースラインＬＤＬ－Ｃ（３．８２ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＬＤＬ－Ｃの大きい平均絶対低減（－２．２７ｍｍｏｌ／Ｌ）を示した。スタチン処置を受けていない患者はまた、高強度スタチン処置中のものと比較して（１．３％（０．３～２．２）Ｐ_相互作用＜．００１）、ＭＡＣＥのより大きい絶対リスク低減（８．０％（０．４～１５．５））を示した。したがって、スタチン不忍容性である、またはスタチンが禁忌となる患者を含むスタチン処置を受けていない患者は、ＡＣＳ後にアリロクマブによる処置について考慮するために重要な群であり得る。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29A】

【図29B】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【配列表】

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