特許 7427096 化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-25

(45)【発行日】2024-02-02

(54)【発明の名称】化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 301/02 20060101AFI20240126BHJP

   C07D 303/48 20060101ALI20240126BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20240126BHJP

【ＦＩ】

C07D301/02

C07D303/48

C07D249/08 522

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2022541750

(86)(22)【出願日】2021-08-06

(86)【国際出願番号】 JP2021029343

(87)【国際公開番号】W WO2022030622

(87)【国際公開日】2022-02-10

【審査請求日】2022-12-20

(31)【優先権主張番号】P 2020134138

(32)【優先日】2020-08-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001100

【氏名又は名称】株式会社クレハ

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】張替 僚

(72)【発明者】

【氏名】小島 千絵美

(72)【発明者】

【氏名】今野 慎悟

(72)【発明者】

【氏名】山崎 徹

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０９３５２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０２４９１９５９（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３０１１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３０１０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭５９－２０６３７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３０５９００４（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／００５２１１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、

【化1】

［式（ＩＶ）中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｘ^１は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
Ｘ^２は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
ｎは、１、２又は３である］
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程を含み、

【化2】

［式（ＩＩ）中、Ｒ ^１ 、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、及びｎは、式（ＩＶ）中のＲ ^１ 、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、及びｎと同一である］

【化3】

［式（ＩＩＩ）中、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、及びｎは、式（ＩＶ）中のＸ ^１ 、Ｘ ^２ 、及びｎと同一である］
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、反応系を加熱しながら前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に臭素を作用させ、次いで、Ｒ ^１ －ＯＨ（ここで、Ｒ ^１ は、式（ＩＶ）中のＲ ^１ と同一である）を作用させて、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成し、
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程は、尿素、アジピン酸ジヒドラジド及びジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選択される少なくとも１種の共存下にて行い、
さらに、無機塩基の共存下にて、
（ａ）ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方、並びに
（ｂ）メチル－ＬＧ（ここで、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基であり、ハロゲン基、アルコキシスルホニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基から選ばれる）
を用いて、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする、製造方法。

【請求項2】

前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換する工程では、前記（ａ）及び前記（ｂ）の反応必要量を分割して添加することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

前記（ａ）は、ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの両方である、請求項１又は２に記載の製造方法。

【請求項4】

前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、臭素を添加した反応系を加熱した後に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を添加して前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に臭素を作用させ、次いで、Ｒ^１－ＯＨ（ここで、Ｒ^１は、式（ＩＶ）中のＲ^１と同一である）を作用させて、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成することを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項5】

一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法を含み、
当該製造方法によって得られた前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、無機塩基の共存下にて、１，２，４－トリアゾールを用いて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする製造方法：

【化4】

［式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎと同一である］。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は化合物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

高い防除効果を示す農園芸用薬剤として、アゾール誘導体が有用である。そして、アゾール誘導体を製造するために、アゾール誘導体の中間体の製造方法が検討されている。例えば、特許文献１には、アゾール誘導体の中間体である２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチルを製造する方法が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】国際公開公報第２０１９／０９３５２２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

特許文献１に記載されたアゾール誘導体の中間体化合物の製造方法では、トリメチルスルホキソニウムブロマイド（ＴＭＳＯＢ）を用いてオキシラン化を行う工程と、ヨウ素やヨードメタンを用いて、ケトン基をケトエステル基へと置換する工程と、が開示されている。しかし、ＴＭＳＯＢ、ヨウ素、及びヨードメタンは高価であるため、アゾール誘導体の中間体の製造コストが嵩むという課題を有している。このため、より安価にアゾール誘導体の中間体を製造できる方法が求められている。

【0005】

本発明は前記の問題点に鑑みてなされたものであり、本発明の一態様は、既存の製造方法よりも安価にアゾール誘導体の中間体を製造することができる方法を実現することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

前記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る製造方法は、一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、

【化1】

［式（ＩＶ）中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｘ^１は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
Ｘ^２は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
ｎは、１、２又は３である］
無機塩基の共存下にて、
（ａ）ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方、並びに
（ｂ）メチル－ＬＧ（ここで、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基であり、ハロゲン基、アルコキシスルホニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基から選ばれる）
を用いて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする、製造方法：

【化2】

［式（ＩＩ）中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎと同一である］。

【発明の効果】

【0007】

本発明の一態様によれば、アゾール誘導体の中間体が既存の製造方法よりも安価に製造できる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】トリアゾール－１－イル体（Ａ）のＸ線回折パターンを示す。ｉｎｔｅｎｓｉｔｙはＸ線回折強度、Ａｎｇｌｅは回折角（２θ）を示す。

【図2】トリアゾール－４－イル体（Ｂ）のＸ線回折パターンを示す。ｉｎｔｅｎｓｉｔｙはＸ線回折強度、Ａｎｇｌｅは回折角（２θ）を示す。

【図3】本実施例で合成したトリアゾール－１－イル：トリアゾール－４－イル＝９５：５混合物（Ｃ）のＸ線回折パターンを示す。ｉｎｔｅｎｓｉｔｙはＸ線回折強度、Ａｎｇｌｅは回折角（２θ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。尚、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。

【0010】

〔１．一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法〕
本発明の一態様に係る一般式（ＩＶ）で表される化合物（以下、「オキシラン誘導体（ＩＶ）」と称する）の製造方法（以下「製造方法１」と称する）について説明する：

【化3】

［式（ＩＶ）中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基であり；
Ｘ^１は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
Ｘ^２は、ハロゲン基、Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基又はＣ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基であり；
ｎは、１、２又は３である］。

【0011】

Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル基は、炭素原子数が１～６個である直鎖又は分岐鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－メチルエチル基、１，１－ジメチルエチル基、プロピル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ペンチル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基又は４－メチルペンチル基が挙げられる。

【0012】

ハロゲン基としては、塩素基、臭素基、ヨウ素基又はフッ素基が挙げられる。

【0013】

Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル基の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されており、置換されるハロゲン基が２以上の場合は、ハロゲン基は同一又は異なってもよい。尚、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル基は、炭素原子数が１～４個である直鎖又は分岐鎖状アルキル基である。

【0014】

Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル基は、炭素原子数が１～４個である直鎖又は分岐鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられる。ハロゲン基は前述したとおりである。Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルキル基としては、例えば、クロロメチル基、２－クロロエチル基、２，３－ジクロロプロピル基、ブロモメチル基、クロロジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、及び３，３，３－トリフルオロプロピル基が挙げられる。

【0015】

Ｃ_１－Ｃ_４－ハロアルコキシ基は、Ｃ_１－Ｃ_４－アルコキシ基の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されており、置換されるハロゲン基が２以上の場合は、ハロゲン基は同一又は異なってもよい。尚、Ｃ_１－Ｃ_４－アルコキシ基は、炭素原子数が１～４個の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基である。

【0016】

Ｃ_１－Ｃ_４－アルコキシ基は、炭素原子数１～４個の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、ブトキシ基、１，１－ジメチルエトキシ基が挙げられる。

【0017】

本態様の製造方法１は、以下のスキーム１に従って、一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「ケトエステル誘導体（ＩＩ）」と称する）をオキシラン誘導体（ＩＶ）に変換する工程（以下、「工程１」と称する）を含む。尚、下記スキーム１中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎに対応する。

【0018】

＜スキーム１＞

【化4】

（工程１）
本態様の製造方法１における、工程１は、
無機塩基の共存下にて、
（ａ）ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方、並びに
（ｂ）メチル－ＬＧ（ここで、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基であり、ハロゲン基、アルコキシスルホニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基から選ばれる）
を用いて、ケトエステル誘導体（ＩＩ）をオキシラン誘導体（ＩＶ）に変換する工程である。

【化5】

［式（ＩＩ）中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎと同一である］。

【0019】

工程１では、ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方とメチル－ＬＧとを使用して、反応系内でスルホニウム塩を調製しながらオキシラン化を行う。つまり、スルホニウム塩の調製とオキシラン化反応を同時に行う。

【0020】

無機塩基は、工程１の反応を進行させる観点から添加される。工程１で用いる無機塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、及び炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。

【0021】

ＬＧは、求核的に置換可能な脱離基、例えば、ハロゲン基、アルコキシスルホニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基を示し、好ましくはアルコキシスルホニルオキシ基である。

【0022】

工程１において反応系に共存させる無機塩基の量は、工程１の反応を進行させる観点から、ケトエステル誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、１．０～１０．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0023】

工程１において反応系に添加する前記「（ａ）ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方」の量（「反応必要量」という。）は、反応を過不足なく行う観点から、ケトエステル誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、１．０～１０．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0024】

工程１において反応系に添加する前記「（ｂ）メチル－ＬＧ」の量（「反応必要量」という。）は、反応を過不足なく行う観点から、ケトエステル誘導体（ＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、１．０～１０．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0025】

工程１は有機溶媒中で進行する。前記有機溶媒としては、工程１の反応が進行する溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロエタン等が挙げられる。工程１の反応は、例えば、オイルバス中で加熱還流撹拌しながら行うことができる。この時、内温が８０～９０℃となるように、オイルバス温度を、例えば、８５～１００℃とすればよい。

【0026】

本態様の製造方法１において、工程１では、前記（ａ）及び（ｂ）の反応必要量を分割して添加することが好ましい。工程１における分割添加とは、（ａ）及び（ｂ）の反応必要量を１回以上分割して添加することである。２回目以降を添加するタイミング及び分割添加の回数は、当業者が反応条件等を考慮して適切なタイミング及び回数を適宜設定することができる。例えば、１回目に添加した試薬の活性が失われる前に２回目の分割添加を行えばよい。（ａ）及び（ｂ）の分割添加により、（ａ）及び（ｂ）を分割添加せずに一括で添加する場合と比較して、工程１の反応に必要な（ａ）及び（ｂ）の試薬使用量を削減できるという効果を奏する。これは、（ａ）及び（ｂ）の分割添加により、（ａ）及び（ｂ）を一括で添加する場合と比較して、反応が効率的に行われるためであると考えられる。

【0027】

前述した反応必要量を全て反応系に添加できればよいため、１度の添加ごとの添加量（「分割添加量」と称する。）は特に限定されない。分割添加量は分割添加の回数に応じて適宜調整することができる。また、各分割添加量（例えば、反応必要量を２回に分割して添加する場合の１回目と２回目との分割添加量）は、同じであってもよく、異なっていてもよい。

【0028】

前記（ａ）は、ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方であればよいが、ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの両方であることが好ましい。（ａ）において、ジメチルスルフィドとジメチルスルホキシドとを併用して添加することにより、ジメチルスルホキシドのみを添加する場合と比較して、試薬使用量が削減できるだけでなく、収率も向上するという効果を奏する。

【0029】

本態様の製造方法１では、ＴＭＳＯＢの代わりに、比較的入手しやすいジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方とメチル－ＬＧとを使用してオキシラン化を行うので、別途ＴＭＳＯＢを調製する必要がなくなる。本態様の製造方法１を実施することにより、ＴＭＳＯＢの製造に必要となるプラントの建設費や製造時の人件費やユーティリティ費等が不要となり、本態様の製造方法１の実施者はＴＭＳＯＢの製造にかかるバッチサイクルタイムも短縮される等の製造上のメリットを享受することができる。また、本態様の製造方法１の実施者は塩基性条件下でＤＭＳＯを扱うため、製造における安全性が高いというメリットを享受することができる。

【0030】

本態様の製造方法１で製造されるオキシラン誘導体（ＩＶ）は、後述する一般式（Ｉ）で示される化合物（以下、「アゾール誘導体（Ｉ）」と称する）の中間体の一つである。本態様の製造方法１によって、高価なＴＭＳＯＢ、ヨウ素、及びヨードメタンを用いずに、オキシラン誘導体（ＩＶ）を安価に製造できるため、アゾール誘導体（Ｉ）を安価に製造することができる。

【化6】

［式（Ｉ）中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎと同一である］。

【0031】

〔２．ケトエステル誘導体（ＩＩ）の製造方法〕
本態様の製造方法１は、工程１の前に、本態様のケトエステル誘導体（ＩＩ）の製造方法（以下、「製造方法２」と称する）を含んでもよい。

【0032】

以下に、本態様の製造方法２は、以下のスキーム２に従って、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）」と称する）をケトエステル誘導体（ＩＩ）に変換する工程（以下、「工程２」と称する）を含む。尚、下記スキーム２中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎに対応する。

【0033】

＜スキーム２＞

【化7】

（工程２）
本態様の製造方法２において、工程２では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、反応系を加熱しながらメチルケトン誘導体（ＩＩＩ）に臭素を作用させ、次いで、Ｒ^１－ＯＨ（ここで、Ｒ^１は、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１と同一である）を作用させて、ケトエステル誘導体（ＩＩ）を生成する。

【化8】

［式（ＩＩＩ）中、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、式（ＩＶ）中のＸ^１、Ｘ^２、及びｎと同一である］。

【0034】

工程２では、臭素及びジメチルスルホキシドを用いたケトカルボン酸の合成と、Ｒ^１－ＯＨを用いたエステル化とを連続して行う。ケトカルボン酸の合成反応に臭素を用いることで、特許文献１のようにヨウ素を使用する場合と比較して、ケトエステル誘導体（ＩＩ）を安価に製造でき、さらには収率も高い。また、エステル化反応に用いるエステル化試薬としてＲ^１－ＯＨを用いるので、特許文献１のようにヨードメタンを使用する場合と比較して、ケトエステル誘導体（ＩＩ）を安価に製造できる。

【0035】

工程２において反応系に添加するジメチルスルホキシドの量は、反応を過不足なく行う観点から、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、２．０～１０．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0036】

工程２において反応系に添加する臭素の量は、反応を過不足なく行う観点から、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、０．５～３．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0037】

工程２におけるケトカルボン酸の合成反応の反応温度は、反応を好適に行う観点から、内温が６０～８５℃であることが好ましく、７０℃であることがより好ましい。例えば、工程２におけるケトカルボン酸の合成反応は、オイルバス中で内温が前記温度となるように撹拌加熱しながら行うことができる。また、工程２におけるエステル化反応は、例えば、オイルバス中で加熱還流しながら行うことができる。この時、内温が、好ましくは５５～６５℃、より好ましくは６５℃となるように、オイルバス温度を６０～８０℃とすればよい。

【0038】

工程２は有機溶媒中で進行する。前記有機溶媒としては、工程２の反応が進行する溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロエタン等が挙げられる。

【0039】

本発明の別の一態様に係る製造方法２において、工程２では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、臭素を添加した反応系を加熱後に、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）を添加して、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）に臭素を作用させ、次いで、Ｒ^１－ＯＨ（ここで、Ｒ^１は、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１と同一である）を作用させて、ケトエステル誘導体（ＩＩ）を生成してもよい。

【0040】

臭素を添加した反応系を加熱後にメチルケトン誘導体（ＩＩＩ）を添加する場合、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）を添加する前の反応系の加熱温度は、内温が６０～７５℃であることが好ましく、６５℃であることがより好ましい。また、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）添加後の反応系の反応温度は、内温が６５～８０℃であることが好ましく、７０℃であることがより好ましい。臭素を添加した反応系を加熱後にメチルケトン誘導体（ＩＩＩ）を添加することで、ケトカルボン酸の合成反応の際に生じる発熱を抑制することができるため、工程２をより安全に進行することができる。

【0041】

また、別の一態様に係る製造方法２において、工程２は、尿素、アジピン酸ジヒドラジド及びジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物の共存下にて行うことが好ましく、尿素の共存下にて行うことがより好ましい。工程２では、臭素を用いることにより反応容器内に白色付着物が発生する。この白色付着物は工程２の最終産物中には含まれないが、反応容器を詰まらせる原因となるため、反応容器内の白色付着物を都度取り除く必要がある。しかし、前記化合物の共存下で工程２の反応を行うことで、工程２において反応容器内に付着する白色付着物の発生を抑制することができる。その結果、実施者は反応容器内の白色付着物を取り除く処理が不要となるため製造効率が向上するというメリットを享受することができる。白色付着物の発生を抑制する効果が高いことから、工程２において反応系に共存させる化合物は、尿素であることが好ましい。

【0042】

工程２において反応系に共存させる尿素、アジピン酸ジヒドラジド及びジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物の量は、白色付着物の発生を抑制する観点から、メチルケトン誘導体（ＩＩＩ）１当量（ｅｑ．）に対して、０．１～２．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0043】

〔３．アゾール誘導体（Ｉ）の製造方法〕
本態様のアゾール誘導体（Ｉ）の製造方法（以下「製造方法３」と称する）について説明する。本態様の製造方法３は、アゾール誘導体（Ｉ）の中間体であるオキシラン誘導体（ＩＶ）を製造するために、前述した本態様のオキシラン誘導体（ＩＶ）の製造方法を含み、当該製造方法によって得られたオキシラン誘導体（ＩＶ）を、以下のスキーム３に従って、アゾール誘導体（Ｉ）に変換する工程（以下、「工程３」と称する）を含む。かかる構成により、オキシラン誘導体（ＩＶ）を安価に製造することができるため、アゾール誘導体（Ｉ）を安価に製造することができる。

【0044】

オキシラン誘導体（ＩＶ）の製造方法については、先に説明した通りであるため、ここでは、工程３についてのみ説明する。尚、下記スキーム３中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎは、前記一般式（ＩＶ）中のＲ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、及びｎに対応する。

【0045】

＜スキーム３＞

【化9】

本態様の製造方法３において、工程３では、製造方法１によって生成されたオキシラン誘導体（ＩＶ）を、無機塩基の共存下にて、１，２，４－トリアゾールを用いて、アゾール誘導体（Ｉ）に変換する。

【0046】

工程３では、１，２，４－トリアゾールと無機塩基とを使用して、反応系内で１，２，４－トリアゾールと無機塩基との塩（例えば、無機塩基として炭酸カリウムを用いた場合は、１，２，４－トリアゾールカリウム塩）を調製しながらアゾール化を行う。これにより、実施者は１，２，４－トリアゾールと無機塩基との塩を予め調製する必要が無いため、製造効率が向上するというメリットを享受することができる。

【0047】

工程３で用いる無機塩基については、工程１の説明で例示した通りである。工程３で用いる無機塩基は、工程１で用いた無機塩基と同じであってもよく、異なっていてもよい。

【0048】

工程３において反応系に共存させる無機塩基の量は、工程３の反応を進行させる観点から、オキシラン誘導体（ＩＶ）１当量（ｅｑ．）に対して、０．１～３．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0049】

工程３において反応系に添加する１，２，４－トリアゾールの量は、工程３の反応を過不足なく行う観点から、オキシラン誘導体（ＩＶ）１当量（ｅｑ．）に対して、１．０～３．０当量（ｅｑ．）であることが好ましい。

【0050】

工程３は有機溶媒中で進行する。前記有機溶媒としては、工程３の反応が進行する溶媒が適宜選択され、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。工程３の反応は、例えば、室温で撹拌しながら、又は、オイルバス中で加熱撹拌しながら行うことができる。この時の反応温度は、例えば、内温が４０～１２０℃である。

【0051】

オキシラン誘導体（ＩＶ）を、アゾール誘導体（Ｉ）に変換する方法は、前述の方法に限定されるものではなく、公知の方法（例えば、特許文献１に開示された方法）によって行うことも可能である。従って、本発明の別の一態様に係る製造方法３は、前述した本態様のオキシラン誘導体（ＩＶ）の製造方法を含み、当該製造方法によって得られたオキシラン誘導体（ＩＶ）を、公知の方法（例えば、特許文献１に開示された方法）に従ってアゾール誘導体（Ｉ）に変換する方法であってもよい。

【0052】

本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

【0053】

〔まとめ〕
本態様１に係る製造方法は、一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、無機塩基の共存下にて、（ａ）ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの少なくとも一方、並びに（ｂ）メチル－ＬＧ（ここで、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基であり、ハロゲン基、アルコキシスルホニルオキシ基、アリールオキシスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、及びアリールスルホニルオキシ基から選ばれる）を用いて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換する工程１を含む構成である。かかる構成により、コストのかかるＴＭＳＯＢを用いずに、オキシラン誘導体（ＩＶ）を製造することができる。

【0054】

本態様２に係る製造方法は、本態様１において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換する工程１では、前記（ａ）及び前記（ｂ）の反応必要量を分割して添加することが好ましい。（ａ）及び（ｂ）の分割添加により、反応が効率的に行われるため、（ａ）及び（ｂ）の試薬使用量を削減できる。

【0055】

本態様３に係る製造方法は、本態様１又は２において、前記（ａ）は、ジメチルスルフィド及びジメチルスルホキシドの両方であることが好ましい。（ａ）において、ジメチルスルフィドを添加することにより、（ａ）の試薬使用量が削減できるという効果を奏する。

【0056】

本態様４に係る製造方法は、本態様１から３のいずれかにおいて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程２をさらに含み、当該工程２では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、反応系を加熱しながら一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に臭素を作用させ、次いで、Ｒ^１－ＯＨ（ここで、Ｒ^１は、式（ＩＶ）中のＲ^１と同一である）を作用させて、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成する構成であってもよい。かかる構成により、コストのかかるヨウ素やヨードメタンを用いずに、ケトエステル誘導体（ＩＩ）を製造することができる。

【0057】

本態様５に係る製造方法は、本態様４において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程２では、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中、臭素を添加した反応系を加熱後に、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を添加して一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に臭素を作用させ、次いで、Ｒ^１－ＯＨ（ここで、Ｒ^１は、式（ＩＶ）中のＲ^１と同一である）を作用させて、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を生成することが好ましい。反応系の加熱後にメチルケトン誘導体（ＩＩＩ）を添加することで、発熱を抑制することができるため、工程２を安全に進行することができる。

【0058】

本態様６に係る製造方法は、本態様４又は５において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に変換する工程２は、尿素、アジピン酸ジヒドラジド及びジブチルヒドロキシトルエンからなる群から選択される少なくとも１種の共存下にて行うことが好ましい。かかる構成により、工程２において反応容器内に付着する白色付着物の発生を抑制することができる。

【0059】

本態様７に係る製造方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、本態様１から６のいずれかに記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法を含み、当該製造方法によって得られた前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、無機塩基の共存下にて、１，２，４－トリアゾールを用いて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に変換する工程３を含む構成である。かかる構成により、アゾール誘導体（Ｉ）の中間体の製造コストを低減することができるため、アゾール誘導体（Ｉ）の製造コストを低減することができる。

【実施例】

【0060】

以下、製造例を示し、本発明を具体的に説明する。尚、本発明はその要旨を越えない限り以下の製造例に限定されるものではない。

【0061】

＜合成例１＞
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキシランカルボン酸メチル
（合成例１－１）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチル０．９８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン４．５ｍＬをフラスコに加えた後、炭酸カリウム２．２４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル１．５４ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド０．５８ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）を加えて９５℃のオイルバスで加熱還流撹拌した。反応開始から２時間後、水を加え、ジクロロエタンで２回抽出し、これを１回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色液体粗製物１．０６ｇを得た。

【0062】

この黄色液体粗製物中の標記化合物をＮＭＲによって定量した。その結果、標記化合物のＮＭＲ定量収率は６１％であった。

【0063】

（合成例１－２）
粗２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチル１２．９０ｇ（純度７６％、３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４．９５ｇ（１０８ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン６０ｍＬをフラスコに加えた後、ジメチルスルホキシド３．８４ｍＬ（５４ｍｍｏｌ）、及び硫酸ジメチル１０．２６ｍＬ（１０８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応は９５℃のオイルバスを用いて加熱還流下で行った。反応開始から７．５時間後、水を加えて分液し、水層をジクロロエタンで１回再抽出した後、有機層を合わせて２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、橙色液体粗製物１３．０７ｇを得た。

【0064】

この橙色液体粗製物中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は９１％であった。

【0065】

（合成例１－３）
粗２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチル１７．１８ｇ（純度７６％、４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．２７ｇ（９６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフィド１．８ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン６０ｍＬをフラスコに加えた後、ジメチルスルホキシド３．４ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）、及び硫酸ジメチル７．１ｍＬ（９６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応は９５℃のオイルバスを用いて加熱還流下で行った。反応開始から５時間後、水を加えて分液し、有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、橙色液体粗製物１７．５０ｇを得た。

【0066】

橙色液体粗製物中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は９７％であった。

【0067】

（合成例１－４）
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチル０．９８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム３．８２ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロエタン６．０ｍＬをフラスコに加えた後、硫酸ジメチル０．８５ｍＬ（９．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド０．３２ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応は９５℃のオイルバスで加熱還流下で行った。反応開始から７時間後、水を加え、ジクロロエタンで２回抽出し、これを１回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色液体粗製物１．１６ｇを得た。

【0068】

この黄色液体粗製物中の標記化合物をＮＭＲによって定量した。その結果、標記化合物のＮＭＲ定量収率は７６％であった。

【0069】

＜合成例２＞
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸メチルの合成
（合成例２－１）
２’－クロロ－４’－（４－クロロフェノキシ）アセトフェノン２８．１１ｇ（０．１０ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド５０ｍＬ、及びジクロロエタン４５ｍＬをフラスコに加えて溶解し氷浴で冷却した後、臭素１９．３２ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下ロートで加え、ジクロロエタン５ｍＬで洗いこみ、内温が７０℃になるようにオイルバスで加熱撹拌した。１時間後、低沸物を留去し、トルエン５０ｍＬ、及びメタノール５０ｍＬを加えて加熱還流した。１時間後、トルエン５０ｍＬを加えて溶液の下層を分離し、下層をトルエンで１回再抽出した。上層と再抽出トルエンを合わせて飽和重層水で１回洗浄し、１回水洗し、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、橙色液体粗製物３０．８３ｇを得た。

【0070】

この橙色液体粗製物中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は８３％であった。

【0071】

（合成例２－２）
ジクロロエタン１００ｍＬをフラスコに加えた後、臭素３８．３６ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下ロートで加えて撹拌した。反応容器を水浴で冷却した後、ジメチルスルホキシド２８．４ｍＬを滴下ロートで加えた。オイルバスで内温が７０℃になるように加熱した後、２’－クロロ－４’－（４－クロロフェノキシ）アセトフェノン５６．２３ｇ（０．２０ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド８５．２ｍＬ溶液を滴下ロートで加えた。滴下終了から１時間後、ジメチルスルホキシド７．１ｍＬを追加した。更に１時間後、低沸物を留去し、トルエン１００ｍＬ、及びメタノール１００ｍＬを加えて加熱還流した。２時間後、トルエン１００ｍＬを加えて溶液の下層を分離し、下層をトルエンで１回再抽出した。上層と再抽出トルエンを合わせて飽和重層水で１回洗浄し、２回水洗した。溶媒を留去し、橙色液体粗製物５９．２９ｇを得た。

【0072】

この橙色液体粗製物中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は７７％であった。

【0073】

（合成例２－３）
尿素１８．０１ｇ（０．３０ｍｏｌ）、及びジクロロエタン４６８ｍＬをフラスコに加えた後、臭素１９１．８０ｇ（１．２０ｍｏｌ）を滴下ロートで加えて撹拌した。反応容器を水浴で冷却した後、ジメチルスルホキシド１５６．２６ｇ（２．００ｍｏｌ）及びジクロロエタン２５ｍＬの混合溶液を滴下ロートで加えた。オイルバスで内温が７０℃になるまで内温を見ながら段階的に加熱した後、２’－クロロ－４’－（４－クロロフェノキシ）アセトフェノン２８３．１１ｇ（１．００ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド４６８．７７ｇ（６．００ｍｏｌ）溶液を滴下ロートで加えた。滴下終了から１時間後、ジメチルスルホキシド３９．０７ｇ（０．５０ｍｏｌ）及びジクロロエタン６ｍＬを追加した。更に１時間後、低沸物を留去し、トルエン５００ｍＬ及びメタノール５００ｍＬを加えて加熱還流した。３時間後、トルエン５００ｍＬを追加して溶液の下層を分離し、下層をトルエンで１回再抽出した。上層と再抽出トルエンを合わせて水で１回、５％重層水で１回、水で１回洗浄した。目的物のトルエン溶液１６７１．７８ｇを橙色液体として得た。

【0074】

この橙色液体中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は７９％であった。

【0075】

また、合成例２－３では、合成例２－１及び合成例２－２と比較して、反応容器内に付着する白色付着物の発生を９５％以上抑制することができた。

【0076】

（合成例２－４）
ジクロロエタン５００ｍＬ、及び臭素１９１．７９ｇ（１．２０ｍｏｌ）をフラスコに加えた後、内温が６５℃になるまでオイルバスで加熱撹拌した後、尿素１８．０２ｇ（０．３０ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１５６．２８ｇ（２．００ｍｏｌ）溶液を滴下ロートで加えた。その後、２’－クロロ－４’－（４－クロロフェノキシ）アセトフェノン２８３．６８ｇ（純度９９．１％，１．００ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド３５１．５９ｇ（４．５０ｍｏｌ）溶液を滴下ロートで加えた。滴下終了から１時間後、ジメチルスルホキシド３９．１３ｇ（０．５０ｍｏｌ）を追加した。更に２時間後、低沸物を留去し、トルエン５００ｍＬ及びメタノール５００ｍＬを加えて加熱還流した。７時間後、溶液の下層を分離し、下層をトルエンで１回再抽出した。上層と再抽出トルエンを合わせて３回水洗した。目的物のトルエン溶液１２６１．６７ｇを橙色液体として得た。

【0077】

この橙色液体中の標記化合物をガスクロマトグラフィーによって定量（ＧＣ定量）した。その結果、標記化合物のＧＣ定量収率は８４％であった。

【0078】

＜合成例３＞
２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピオン酸メチルの合成
粗２－（２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２－オキシランカルボン酸メチル１５２．３５ｇ（純度７４％、０．３３ｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド１５４．１２ｇをフラスコに加えた後、１，２，４－トリアゾール３４．６４ｇ（０．５０ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム２３．０９ｇ（０．１７ｍｏｌ）を加え、５０℃のオイルバスで加熱撹拌した。０．７５時間後、内温を６０℃に昇温した。５時間後、室温まで冷却し、反応液３６３．７１ｇの内、１１１．９５ｇ（０．１０ｍｏｌ相当）を５００ｍＬの円筒型セパラブルフラスコに移し、トルエン５０ｍＬ及び水４０ｍＬを加えた後、標記化合物の種晶３０ｍｇを加えた。３０分後、水１６０ｍＬを滴下して３０分間室温で撹拌した後、６℃のシクロヘキサンバスを用いて３０分かけてゆっくり冷却し、３時間撹拌を続けた。その後、粗液を吸引ろ過し、水５０ｍＬ及びトルエン２５ｍＬを用いて洗浄した。ろ取物を真空検体乾燥機を用いて減圧乾燥し目的物の白色固体粗製物を３９．０９ｇ得た。

【0079】

この白色固体粗製物中の標記化合物を高速液体クロマトグラフィーによって定量（ＨＰＬＣ定量）した。その結果、標記化合物のＨＰＬＣ定量収率は７８％であった。また、トリアゾール－１－イル：トリアゾール－４－イル＝８５：１５であった。

【0080】

前記白色固体粗製物３６．６ｇを、トルエン１６４．８ｇを適宜分割しながら用いて１００℃で熱時ろ過した。ろ液１８９ｇをフラスコに加え、オイルバスで１００℃に昇温し、内温が１００℃に到達してから１０分間加熱撹拌した。その後１５℃/ｈの速度で９２℃まで冷却した。９２℃に到達後、標記化合物の種晶１５９ｍｇを添加した後、９２℃で３０分撹拌を続けた。その後、７５℃までは６℃/ｈ、７５℃から５５℃までは１０℃/ｈ、５５℃から５℃までは３０℃/ｈで冷却を行い、５℃到達から２時間撹拌を続けた。粗液を吸引ろ過し、冷トルエン１１．３ｇで洗浄した。ろ取物を、真空検体乾燥機を用いて減圧乾燥し目的物の白色固体を３１．２ｇ得た。

【0081】

この白色固体粗中の標記化合物を高速液体クロマトグラフィーによって定量（ＨＰＬＣ定量）した。その結果、標記化合物のＨＰＬＣ定量回収率は９４．６％であった。この時トリアゾール－１－イル：トリアゾール－４－イル＝９５：５であった。

【0082】

トリアゾール－１－イル体（Ａ）、トリアゾール－４－イル体（Ｂ）、及び前記トリアゾール－１－イル：トリアゾール－４－イル＝９５：５混合物（Ｃ）の粉末Ｘ線回折データを、ゲルマニウム－ＣｕＫα１放射線照射（λ＝１．５４０６Å）を使用して室温にて記録した。２θスキャンを、５°≦２θ≦３５°（ステップ幅０．０３°）の間で一次元位置感応型検出器を使用することで室温にて実施した。

【0083】

トリアゾール－１－イル体（Ａ）、トリアゾール－４－イル体（Ｂ）及び前記トリアゾール－１－イル：トリアゾール－４－イル＝９５：５混合物（Ｃ）のそれぞれの粉末Ｘ線パターンを図１～３に示す。また、それぞれの粉末Ｘ線回折パターンの２θ値を以下の表１に提示する。

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0084】

本発明は農薬として有用なアゾール誘導体を合成するための中間体の製造方法として利用することができる。

【図1】

【図2】

【図3】