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特許7427098タンパク質キナ－ゼ阻害活性を有する７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-25
(45)【発行日】2024-02-02
(54)【発明の名称】タンパク質キナ－ゼ阻害活性を有する７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240126BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240126BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240126BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240126BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240126BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240126BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240126BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240126BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
A61K9/20
A61K9/14
A61K9/48
A61K9/08
A61K31/5377
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022543570
(86)(22)【出願日】2020-07-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-16
(86)【国際出願番号】 KR2020009258
(87)【国際公開番号】W WO2021145520
(87)【国際公開日】2021-07-22
【審査請求日】2022-07-15
(31)【優先権主張番号】10-2020-0005305
(32)【優先日】2020-01-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】304039548
【氏名又は名称】コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】テ・ボ・シム
(72)【発明者】
【氏名】ハン・ナ・チョ
(72)【発明者】
【氏名】スン・ヘ・チェ
(72)【発明者】
【氏名】ウ・ヨン・ホ
(72)【発明者】
【氏名】チ・マン・ソン
(72)【発明者】
【氏名】ジ・フン・イ
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・ヨル・イ
(72)【発明者】
【氏名】スン・ユ・パク
(72)【発明者】
【氏名】ミョン・ア・チェ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ミン・ジュ
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特表２００７－５００７２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０９９６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００６５９６９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００６５９７０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１４／００７２５３８（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１４／１３８４８５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】J. Med. Chem.，2018年，61，8353-8373
【文献】J. Med. Chem.，2010年，53，5439-5448
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ ９／
Ａ６１Ｋ ３１／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物：【化1】
Ｒ１は、または水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＲ１は、Ｒ２と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ２は、Ｒ１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
ｎは、０または１の整数であり；
ｎが１の場合、Ｘは、－ＮＲ６－であり、
Ｂは、Ｃ ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；またはＲ５は、Ｒ６と連結された窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい３～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和環を形成し、前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
【請求項2】
前記Ｂは、チアゾ－ル、チオフェン、ピラゾ－ル、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾ－ル、オキサジアゾ－ル、トリアゾ－ル、フラン、ピリミジン、オキサゾ－ル、ピロ－ル、ピリジン、オキサジアゾ－ル、トリアジン、チアジアゾ－ル、イソキサゾ－ル、およびテトラゾ－ルからなる群より選択されたいずれか１つであり、前記Ｂは、置換もしくは非置換である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項3】
前記Ｒ２は、水素であり、前記Ｒ３は、メチルであり、前記Ｒ４は、メチルである、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項4】
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクリル基、ベンゼン、チアゾ－ル、チオフェン、ピラゾ－ル、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾ－ル、オキサジアゾ－ル、トリアゾ－ル、フラン、ピリミジン、オキサゾ－ル、ピロ－ル、ピリジン、オキサジアゾ－ル、トリアジン、チアジアゾ－ル、イソキサゾ－ル、およびテトラゾ－ルからなる群より選択されたいずれか１つであり、前記Ｒ１は、置換もしくは非置換である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項5】
前記化合物は、下記の化合物番号１～６４からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の薬学組成物：（化合物番号１）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号８）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１０）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１１）
７－（シクロプロピルアミン）－３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１２）
３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１３）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１４）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１６）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２０）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２１）
７－（ベンジルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２２）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２３）
７－（シクロペンチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２４）
７－（シクロヘキシルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２５）
７－（ブチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２６）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２７）
７－アミノ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２８）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２９）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３０）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３１）
７－（ベンジルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３２）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３５）
７－（ブチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３６）
７－（シクロペンチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３７）
７－（シクロヘキシルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３８）
７－アミノ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４０）
３－（５－（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４１）
３－（５－（５，６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４３）
３－（５－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４４）
３－（５－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４５）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４６）
３－（５－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４７）
３－（５－（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５０）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５１）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５４）
３－（５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５５）
３－（５－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５６）
３－（５－（（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５７）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５８）
３－（５－（（６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５９）
３－（５－（（６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６０）
３－（５－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６１）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６２）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；および
（化合物番号６４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
【請求項6】
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコ－ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される無機酸または有機酸の塩である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項7】
前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項8】
前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項9】
前記癌は、黒色腫、大膓癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、多発性骨髄腫および血液癌からなる群より選択される１以上である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項10】
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項11】
前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、タンパク質キナ－ゼ阻害活性を有する新規な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物、および前記化合物の製造方法、前記化合物を含む癌の予防、軽減または治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質キナ－ゼは、ＡＴＰのガンマリン酸基をタンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニンのヒドロキシグル－プに伝達するリン酸化反応を触媒する酵素であって、細胞の代謝、遺伝子発現、細胞成長、分化および細胞分裂作用を担当し、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たしている。
【0003】
タンパク質キナ－ゼは、真核生物の遺伝体の約２％程度になり、人間の遺伝体には約５１８種が存在する。タンパク質キナ－ゼは、チロシンをリン酸化するチロシンタンパク質キナ－ゼとセリン、スレオニンをリン酸化するセリン／スレオニンキナ－ゼに分類される。その約９０種以上はチロシンキナ－ゼであり、受容体チロシンキナ－ゼ（ＲＴＫ）と、非受容体チロシンキナ－ゼ（ＮＲＴＫ）とに分けられる。受容体チロシンキナ－ゼは、細胞表面に成長因子を収容できるドメインを有しており、細胞質にチロシン残基をリン酸化できる活性部位を有している膜タンパク質である。非受容体チロシンキナ－ゼは、核と細胞質に存在する単一チロシンキナ－ゼドメインで、受容体の形状ではないが、シグナルを受けてチロシン残基をリン酸化させる。
【0004】
タンパク質キナ－ゼは分子スイッチで、細胞内で活性と非活性状態との間の転移が円滑に調節されなければならない。異常に調節されると、細胞内のシグナル伝達を過度に活性化させて、統制不能の細胞分裂および増殖を誘導する。また、タンパク質キナ－ゼの遺伝子変異、増幅および過発現による異常な活性化は、多様な腫瘍の発生および進行に関連があり、癌細胞の成長と転移に決定的な役割を果たす。異常に調節される代表的なタンパク質キナ－ゼとしては、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ｃ－ＫＩＴ、ＡＢＬ１、ＳＲＣ、ＢＲＡＦ、ＦＧＦＲ、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＣＤＫ、ＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＪＡＫ、ＬＣＫ、ＰＬＫ、ＲＳＫ、ＬＹＮ、ＦＭＳ、ＴＩＥ２、ＲＥＴ、ＡＫＴ、ＭＡＰ、ＦＡＫ、ＤＤＲ、ＦＬＴ３、そしてＦＥＳなどがある。特に、受容体チロシンキナ－ゼは、細胞成長に対する外部シグナルと内部反応に対するシグナル伝達経路に主に関与するので、これを抑制して癌細胞成長の抑制および死滅も起こすことができる。
【0005】
このような特徴により、キナ－ゼの活性抑制は抗癌剤開発のための主なタ－ゲットとして注目されており、多様なキナ－ゼを標的として低分子有機化合物の開発研究が活発に進められている。
【0006】
キナ－ゼ抑制剤としては、Ｂｃｒ－ＡｂｌおよびＰＤＧＦＲチロシンキナ－ゼ阻害剤であるグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）：ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｈｅｒ－２抗体であるハ－セプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）：ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）：ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ、ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ－ＢおよびＦＬＴ－３阻害剤であるネクサバ－ル（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）：ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ｂａｙｅｒ）、ＢＲＡＦ阻害剤であるゼルボラフ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）：ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｏｃｈｅ）、ＥＧＦＲ抗体であるア－ビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）：ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、そしてＫＤＲ阻害剤であるス－テント（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）：ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｐｆｉｚｅｒ）などがあり、これらは、白血病、乳癌、非小細胞性肺癌、肝臓癌、悪性黒色腫、大膓癌などの抗癌治療剤としてＦＤＡの承認を受けて、卓越した治療効能により１次標準療法として広く使用されている。その他にも、様々な化合物が臨床実験中にある。
【0007】
一方、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）は致命的な血液疾患の一つであって、血液細胞が異常に分化しながら絶えず増殖する疾病である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の１６％以上が点突然変異したＲＡＳ（ｓｍａｌｌ Ｇタンパク質）タンパク質を有しており、ＲＡＳ同酵素の中でＮＲＡＳ突然変異が大部分（１０％以上）を占める。このような理由から、ＮＲＡＳ Ｇタンパク質は、ＡＭＬを治療するための有望な薬物標的として見なされてきた。原癌遺伝子であるＲＡＳが突然変異すると、持続的にＲＡＳが活性化（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）し、ＲＡＳ下位の多様なシグナル体系が活性化して癌細胞の成長が加速化される。
【0008】
ここ４０年間、ＲＡＳ点突然変異種またはＲＡＳ下位の主要シグナル分子が標的として提案されたが、突然変異ＲＡＳシグナル体系の複雑性と補償効果によってｉｎ ｖｉｖｏ実験と臨床実験までつながることはできなかった。例えば、ＲＡＳ下位の主要分子であるＭＥＫを阻害するｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＺＤ６２４４）は、臨床２床でＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するＡＭＬ患者３名全員において治療効果を見せなかった。この他、標的を見つけるための試みとして、ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅスクリ－ニングによりＫＲＡＳ突然変異と遺伝的に合成致死の関係にあるタンパク質（ＴＢＫ１、ＳＴＫ３３、そしてＧＡＴＡ２）を究明した。しかし、これも臨床的な治療効果を得ることができなかった。特に、ＳＴＫ３３の場合、前臨床段階で細胞ベ－スの薬理学的スクリ－ニング（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）によりＫＲＡＳ突然変異と合成致死の原理を利用した治療戦略が成立できないことが裏付けられた。また、最近、細胞ベ－スの薬理学的スクリ－ニングによりＲＡＳ突然変異のシグナル伝達体系を選択的に阻害する化合物（ＧＮＦ７）を確保し、前臨床白血病モデルにおける阻害効果を確認した。前記ＧＮＦ７化合物の作用機序は、ＲＡＳ突然変異の下位で特異的に細胞成長に寄与するＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼを同時に阻害することである。これは、実際にＮＲＡＳ突然変異を有するＡＭＬ患者の細胞サンプルにおいてもその効能を示した。ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害剤は、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であると知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】国際特許出願ＷＯ２０１５－０１１５９７
【非特許文献】
【0010】
【文献】Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type－II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I “gatekeeper” mutant of Bcr－Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439－5448．
【文献】Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133－43．
【文献】Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD－8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860－2865.
【文献】Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490－498.
【文献】Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186－92.
【文献】H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353－8373.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
そこで、本発明の目的は、タンパク質キナ－ゼの阻害活性を有する新規な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物を提供することである。
【0012】
また、本発明の他の目的は、新規な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、その水和物、その溶媒和物またはその立体異性体が有効成分として含有される癌疾患の治療、予防および軽減に有用な薬学組成物を提供することである。
【0013】
さらに、本発明の他の目的は、新規な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物またはその異性体が有効成分として含有するＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患の治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
前記化学式１において、
Ｒ１は、または水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＲ１は、Ｒ２と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ２は、Ｒ１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
ｎは、０～３の整数であり；
ｎが１以上の場合、Ｘは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＮＲ６－、－ＮＲ６ＣＨ２－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６－からなる群より選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；またはＲ５は、Ｒ６と連結された窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい３～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和環を形成し、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
【化1】
Ｒ１は、または水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＲ１は、Ｒ２と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ２は、Ｒ１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
ｎは、０～３の整数であり；
ｎが１以上の場合、Ｘは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＮＲ６－、－ＮＲ６ＣＨ２－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６－からなる群より選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；またはＲ５は、Ｒ６と連結された窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい３～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和環を形成し、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
【発明の効果】
【0015】
本発明による化合物は、ＡＢＬ１、ＦＧＦＲ２、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＲＥＴ、ＬＹＮＢ、ＥＰＨＡ２、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＥＰＨＡ８、ＬＣＫ、ＥＰＨＢ４、ＦＹＮ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ３、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、ＥＰＨＡ４、ＦＭＳ、ＥＰＨＢ１、ＨＣＫ、ＦＧＦＲ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＥＰＨＡ６、ｃ－Ｓｒｃ、ＡＣＫ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＤＤＲ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＢＬＫ、ＦＧＲ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＴＡＯＫ１、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＥＰＨＡ１、ＪＡＫ１、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＴＸＫ、ＳＲＭＳ、ＲＡＦ１、ＳＩＫ１、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＰＥＡＫ１、ＴＲＫＡ、ＥＰＨＡ７、ＧＬＫ／ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＴＥＣ、ＣＳＫ、ＴＲＫＣ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＳＩＫ２、ＦＧＦＲ３、ＢＲＫ、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＡＲＡＦ、ＰＤＧＦＲｂ、ＴＮＫ１、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＰＤＧＦＲａ、ＴＮＩＫ、ＴＡＫ１、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＬＩＭＫ１、ＨＩＰＫ４、ＦＥＲ、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ２、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＴＲＫＢ、ＲＩＰＫ３、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＩＭＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＢＲＡＦ、ＭＥＫＫ３、ＭＥＫ５、ＳＴＫ３２Ｂ／ＹＡＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＭＥＫＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＦＬＴ３、ＰＫＡｃｇ、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＳＩＫ３、ＩＲ、ＬＲＲＫ２、ＰＹＫ２、ＮＥＫ１１、ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、またはＬＡＴＳ２など、タンパク質キナ－ゼの活性を阻害する能力に優れている。したがって、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。
【0016】
本発明による化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物は、低い細胞毒性を示しかつ、癌細胞に対して選択的に高い抑制活性および抗増殖効果を示すので、癌の予防または治療に有用に使用できる。
【0017】
本発明による化合物の処置によって治療、予防および軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。
【0018】
特に、本発明による化合物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する抑制活性に優れているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に有効である。
【発明を実施するための形態】
【0019】
他に明示されない限り、本明細書で使用された成分、反応条件、成分の含有量を表現するすべての数字、値および／または表現は、かかる数字が本質的に異なるものの中でかかる値を得るのに発生する測定の多様な不確実性が反映された近似値であるので、すべての場合、「約」という用語によって修飾されることが理解されなければならない。また、本記載において、数値範囲が開示される場合、このような範囲は連続的であり、他に指摘されない限り、かかる範囲の最小値から最大値が含まれた前記最大値までのすべての値を含む。さらに、このような範囲が整数を指す場合、他に指摘されない限り、最小値から最大値が含まれた前記最大値までを含むすべての整数が含まれる。
【0020】
本明細書において、範囲が変数に対して記載される場合、前記変数は、前記範囲の記載された終了点を含む記載範囲内のすべての値を含むことが理解されるであろう。例えば、「５～１０」の範囲は、５、６、７、８、９、および１０の値だけでなく、６～１０、７～１０、６～９、７～９などの任意の下位範囲を含み、５．５、６．５、７．５、５．５～８．５および６．５～９などといった記載範囲の範疇に妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。また、例えば、「１０％～３０％」の範囲は、１０％、１１％、１２％、１３％などの値と３０％までを含むすべての整数だけでなく、１０％～１５％、１２％～１８％、２０％～３０％などの任意の下位範囲を含み、１０．５％、１５．５％、２５．５％などのように記載範囲の範疇内の妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。
【0021】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究を継続した結果、癌細胞に対する優れた阻害活性を示す抗癌化合物、特に、選択的なキナ－ゼ活性抑制剤として癌の予防または治療に有用な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体、またはその製造方法およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物を開発した。
本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究を継続した結果、癌細胞に対する優れた阻害活性を示す抗癌化合物、特に、選択的なキナ－ゼ活性抑制剤として癌の予防または治療に有用な７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体、またはその製造方法およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物を開発した。
【0022】
本発明の一側面は、下記化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
前記化学式１において、
Ｒ１は、または水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＲ１は、Ｒ２と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ２は、Ｒ１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
ｎは、０～３の整数であり；
ｎが１以上の場合、Ｘは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＮＲ６－、－ＮＲ６ＣＨ２－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６－からなる群より選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；またはＲ５は、Ｒ６と連結された窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい３～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和環を形成し、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
【化2】
Ｒ１は、または水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＲ１は、Ｒ２と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ２は、Ｒ１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
ｎは、０～３の整数であり；
ｎが１以上の場合、Ｘは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＮＲ６－、－ＮＲ６ＣＨ２－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６－からなる群より選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；またはＲ５は、Ｒ６と連結された窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、またはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい３～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和環を形成し、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
【0023】
本発明の置換基に関する定義において、用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、アルケニルやアルキニル部位を含まない「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であるか、少なくとも１つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であってもよい。「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素の二重結合を含むグル－プを意味し、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素の三重結合を含むグル－プを意味する。アルキルは、単独でまたは組み合わせて使用される場合に、それぞれ環状、分枝状もしくは直鎖状であってもよい。
【0024】
用語「アリ－ル」は、単独でまたは他のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員性カルボサイクリック基と追加的に融合してもよい、炭素原子６個を含むカルボサイクリック芳香族単環式基を意味する。アリ－ルの例としては、フェニル、インダニル、１－ナフチル、２－ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むことができるが、これに限定されない。アリ－ルは、芳香族環上の適正位置において他の基と連結可能である。
【0025】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－Ｏ－アルキル）を意味する。アルコキシ基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、例えば、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－２－メチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－２－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ブチル、－Ｏ－３－メチル－１－ブチル、－Ｏ－２－メチル－３－ブチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ペンチル、３－Ｏ－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－２－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－３－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－３，３－ジメチル－ブチル、－Ｏ－２－エチル－１－ブチル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－イソブチル、－Ｏ－ｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチルおよび－Ｏ－ヘキシルを含むが、これに限定されない。
【0026】
用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたフェニル基（すなわち、－Ｏ－アリ－ル）を意味する。フェノキシ基は、置換されないか、１つ以上のハロゲン；アルキル基；アリ－ル基およびヘテロアリ－ル基で置換されていてもよいが、これに限定されない。
【0027】
用語「アミノ基」は、窒素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－ＮＨ－または－Ｎ－アルキル）を意味する。アミン基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、アミン基の例としては（Ｃ１－Ｃ６）アミノ基、例えば、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－２－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－３－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－２－メチル－３－ブチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ペンチル、３－ＮＨ－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－２－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－３－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－ＮＨ－３，３－ジメチル－ブチル、－ＮＨ－２－エチル－１－ブチル、－ＮＨ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔ－ブチル、－ＮＨ－ペンチル、－ＮＨ－イソペンチル、－ＮＨ－ネオペンチル、－ＮＨ－ヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジメチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－メチル－イソプロピル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソペンチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヘキシル、Ｎ－メチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジエチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジペンチル、－Ｎ－ペンチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ペンチル－
Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジヘキシルを含むが、これに限定されない。
Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジヘキシルを含むが、これに限定されない。
【0028】
用語「ハロゲン基」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0029】
用語「ヘテロサイクル基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロシクリル基は、ピロリジン、フラン基、モルホリン基、ピペラジンおよびピペリジン基を含むことができ、さらに好ましくは、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、およびモルホリン基を含むことができるが、これに限定されない。
【0030】
用語「ヘテロアリ－ル基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロアリ－ル基は、ピリジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラゾ－ル基、イミダゾ－ル基、トリアゾ－ル基、インド－ル基、オキサジアゾ－ル基、チアジアゾ－ル基、キノリン、イソキノリン基、イソキサゾ－ル基、オキサゾ－ル基、チアゾ－ル基、ピロ－ル基を含むことができるが、これに限定されない。
【0031】
本発明の一側面において、前記Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンゼン、チアゾ－ル、チオフェン、ピラゾ－ル、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾ－ル、オキサジアゾ－ル、トリアゾ－ル、フラン、ピリミジン、オキサゾ－ル、ピロ－ル、ピリジン、オキサジアゾ－ル、トリアジン、チアジアゾ－ル、イソキサゾ－ル、およびテトラゾ－ルからなる群より選択されたいずれか１つであり、前記Ｂは、置換もしくは非置換である、化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
【0032】
本発明の一側面において、前記Ｒ２は、水素であり、前記Ｒ３は、メチルであり、前記Ｒ４は、メチルである、化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
【0033】
本発明の一側面において、前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ１０シクリル基、ベンゼン、チアゾ－ル、チオフェン、ピラゾ－ル、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾ－ル、オキサジアゾ－ル、トリアゾ－ル、フラン、ピリミジン、オキサゾ－ル、ピロ－ル、ピリジン、オキサジアゾ－ル、トリアジン、チアジアゾ－ル、イソキサゾ－ル、およびテトラゾ－ルからなる群より選択されたいずれか１つであり、前記Ｒ１は、置換もしくは非置換である、化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、前記化合物は、下記の化合物番号１～６５からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
（化合物番号１）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号８）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１０）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１１）
７－（シクロプロピルアミン）－３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１２）
３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１３）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１４）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１６）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２０）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２１）
７－（ベンジルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２２）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２３）
７－（シクロペンチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２４）
７－（シクロヘキシルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２５）
７－（ブチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２６）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２７）
７－アミノ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２８）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２９）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３０）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３１）
７－（ベンジルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３２）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３５）
７－（ブチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３６）
７－（シクロペンチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３７）
７－（シクロヘキシルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３８）
７－アミノ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４０）
３－（５－（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４１）
３－（５－（５，６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４３）
３－（５－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４４）
３－（５－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４５）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４６）
３－（５－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４７）
３－（５－（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５０）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５１）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５４）
３－（５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５５）
３－（５－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５６）
３－（５－（（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５７）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５８）
３－（５－（（６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５９）
３－（５－（（６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６０）
３－（５－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６１）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６２）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；および
（化合物番号６５）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
本発明の一側面において、前記化合物は、下記の化合物番号１～６５からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
（化合物番号１）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号８）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１０）
７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１１）
７－（シクロプロピルアミン）－３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１２）
３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１３）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１４）
７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１５）
７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１６）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１７）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号１９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２０）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２１）
７－（ベンジルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２２）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２３）
７－（シクロペンチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２４）
７－（シクロヘキシルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２５）
７－（ブチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２６）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２７）
７－アミノ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２８）
７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号２９）
７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３０）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３１）
７－（ベンジルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３２）
７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３３）
３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３５）
７－（ブチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３６）
７－（シクロペンチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３７）
７－（シクロヘキシルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３８）
７－アミノ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号３９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４０）
３－（５－（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４１）
３－（５－（５，６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４３）
３－（５－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４４）
３－（５－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４５）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４６）
３－（５－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４７）
３－（５－（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４８）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号４９）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５０）
７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５１）
７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５２）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５４）
３－（５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５５）
３－（５－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５６）
３－（５－（（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５７）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５８）
３－（５－（（６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号５９）
３－（５－（（６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６０）
３－（５－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６１）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６２）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６３）
３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（化合物番号６４）
７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；および
（化合物番号６５）
１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
【0034】
本発明による化学式１の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で使用可能であり、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコ－ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される１つ以上であってもよい。
【0035】
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、水和物および溶媒和物を含むことができる。前記水和物は、化学式１の化合物が水分子と結合して形成されたものを意味することができる。
【0036】
本発明の他の側面は、活性成分として、本発明による化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物を含む、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0037】
本発明による薬学組成物は、タンパク質キナ－ゼの活性を阻害する能力に優れている。前記タンパク質キナ－ゼは、具体的には、ＡＢＬ１、ＦＧＦＲ２、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＲＥＴ、ＬＹＮＢ、ＥＰＨＡ２、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＥＰＨＡ８、ＬＣＫ、ＥＰＨＢ４、ＦＹＮ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ３、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、ＥＰＨＡ４、ＦＭＳ、ＥＰＨＢ１、ＨＣＫ、ＦＧＦＲ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＥＰＨＡ６、ｃ－Ｓｒｃ、ＡＣＫ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＤＤＲ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＢＬＫ、ＦＧＲ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＴＡＯＫ１、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＥＰＨＡ１、ＪＡＫ１、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＴＸＫ、ＳＲＭＳ、ＲＡＦ１、ＳＩＫ１、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＰＥＡＫ１、ＴＲＫＡ、ＥＰＨＡ７、ＧＬＫ／ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＴＥＣ、ＣＳＫ、ＴＲＫＣ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＳＩＫ２、ＦＧＦＲ３、ＢＲＫ、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＡＲＡＦ、ＰＤＧＦＲｂ、ＴＮＫ１、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＰＤＧＦＲａ、ＴＮＩＫ、ＴＡＫ１、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＬＩＭＫ１、ＨＩＰＫ４、ＦＥＲ、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ２、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＴＲＫＢ、ＲＩＰＫ３、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＩＭＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＢＲＡＦ、ＭＥＫＫ３、ＭＥＫ５、ＳＴＫ３２Ｂ／ＹＡＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＭＥＫＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＦＬＴ３、ＰＫＡｃｇ、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＳＩＫ３、ＩＲ、ＬＲＲＫ２、ＰＹＫ２、ＮＥＫ１１、ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ＬＡＴＳ２などが含まれる。
【0038】
したがって、本発明の薬学組成物は、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。本発明の薬学組成物の処置によって、予防、治療または軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。
【0039】
特に、本発明の薬学組成物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害活性を有しているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であることが知られている。また、前記化学式１で表される化合物は、ＮＲＡＳ突然変異細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）の増殖抑制活性を示しかつ、Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）細胞株に対しては抑制活性を示さないので、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効である。
【0040】
好ましくは、前記癌は、タンパク質キナ－ゼによって媒介されて誘発されることを特徴とし、さらに好ましくは、前記タンパク質キナ－ゼは、ＧＣＫおよびＡＣＫ１から１以上選択されるものであってもよい。
【0041】
本発明の他の側面は、前記のいずれか１つの化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0042】
本発明の他の側面において、前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0043】
本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0044】
本発明の他の側面において、前記癌は、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、および血液癌からなる群より選択される１以上である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0045】
本発明の他の側面において、前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0046】
本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
【0047】
前記薬学組成物は、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、またはハムスタ－のような実験動物またはヒトを含む霊長類などに適用可能であるが、これに限定されず、好ましくは、ヒトを含む霊長類、さらに好ましくは、ヒトに適用可能である。
【0048】
本明細書において、「治療」は、症状の軽減または改善、疾患の範囲の減少、疾患進行の遅延または緩和、疾患状態の改善、軽減または安定化、部分的または完全な回復、生存の延長その他の有利な治療結果などをすべて含む意味で使われる。
【0049】
また、本明細書において、癌の治療は、すべての癌細胞に対する治療を意味し、癌とは、内皮細胞の血管新生およびその有糸分裂（固形腫瘍、腫瘍転移および陽性腫瘍）も含む。例えば、癌とは、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器官癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平細胞癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁管癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、毛細胞癌、口腔癌、咽頭（喉頭）癌、口唇癌、舌癌、小腸癌、結腸－直膓癌、大膓癌、直膓癌、脳癌、中枢神経系癌、白血病、血管腫、トラコ－マまたは化膿性肉芽種を含むことができるが、これに限定されない。
【0050】
本発明の薬学組成物の使用態様および使用方法により、有効成分である前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物の含有量は、当業者の選択によって適宜調節して使用可能である。
【0051】
一例として、前記薬学組成物は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を、全体組成物の総重量に対して０．１～１０重量％、さらに好ましくは０．５～５重量％の量で含むことができる。
【0052】
前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物は、前記薬学組成物内に単独で含まれてもよいし、またはその他薬理学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または副成分と共に含まれてもよい。
【0053】
前記薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクト－ス、デキストロ－ス、スクロ－ス、ソルビト－ル、マンニト－ル、キシリト－ル、エリスリト－ル、マルチト－ル、デンプン、アカシアガム、アルギネ－ト、ゼラチン、カルシウムホスフェ－ト、カルシウムシリケ－ト、セルロ－ス、メチルセルロ－ス、微晶質セルロ－ス、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエ－ト、プロピルヒドロキシベンゾエ－ト、タルク、マグネシウムステアレ－トおよび鉱物油、プロピルヒドロキシベンゾエ－ト、タルク、マグネシウムステアレ－トおよび鉱物油、デキストリン、カルシウムカ－ボネ－ト、プロピレングリコ－ル、リキッドパラフィンおよび生理食塩水からなる群より選択された１種以上が挙げられるが、これに限定されるものではなく、通常の担体、賦形剤または希釈剤とも使用可能である。また、前記薬学組成物は、通常の充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、営養剤、ビタミン、電解質、アルギン酸およびその塩、ペクチン酸およびその塩、保護性コロライド、グリセリン、香料、乳化剤または防腐剤などを追加的に含むことができる。
【0054】
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍を治療するための他の抗癌剤と共に併用投与することにより、抗癌剤の治療効果を強化させることができる。
【0055】
具体的には、前記薬学組成物は、前記有効成分以外にも、癌の治療または予防に有効なものとして公知の１種以上の他の抗癌剤またはその他の治療剤をさらに含んで同時または異時に適用される併用療法で使用することができる。前記併用療法に適用可能な他の抗癌剤またはその他の治療剤は、例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ス－テント（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ハ－セプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベルケ－ド（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ネクサバ－ル（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、アロマタ－ゼ阻害剤またはキナ－ゼ阻害剤からなる群より選択される１種以上の化合物を含むことができるが、これに限定されない。
【0056】
前記薬学組成物の投与方法は、経口または非経口とも可能であり、一例としては、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含んだ多様な経路を通して投与可能である。また、前記組成物の剤形は、使用方法により異なり、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延された放出を提供できるように、本発明の属する技術分野にてよく知られた方法を用いて剤形化される。一般的には、経口投与のための固形製剤には、錠剤（ＴＡＢＬＥＴＳ）、丸薬、軟質または硬質カプセル剤（ＣＡＰＳＵＬＥＳ）、丸剤（ＰＩＬＬＳ）、散剤（ＰＯＷＤＥＲＳ）および顆粒剤（ＧＲＡＮＵＬＥＳ）などが含まれ、このような製剤は、１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカ－ボネ－ト（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロ－ス（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクト－ス（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調剤可能である。また、単純な賦形剤のほか、マグネシウムステアレ－ト、タルクのような潤滑剤も使用可能である。経口のための液状製剤としては、懸濁剤（ＳＵＳＴＥＳＩＯＮＳ）、内用液剤、乳剤（ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）およびシロップ剤（ＳＹＲＵＰＳ）などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンのほか、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための形態は、クリ－ム（ＣＲＥＡＭ）、ロ－ション剤（ＬＯＴＩＯＮＳ）、軟膏剤（ＯＮＩＴＭＥＮＴＳ）、硬膏剤（ＰＬＡＳＴＥＲＳ）、液剤（ＬＩＱＵＩＤＳ ＡＮＤ ＳＯＵＬＴＩＯＮＳ）、エアロゾル剤（ＡＥＲＯＳＯＬＳ）、流動エキス剤（ＦＲＵＩＤＥＸＴＲＡＣＴＳ）、エリキシル（ＥＬＩＸＩＲ）、針剤（ＩＮＦＵＳＩＯＮＳ）、香り袋（ＳＡＣＨＥＴ）、パッチ剤（ＰＡＴＣＨ）または注射剤（ＩＮＪＥＣＴＩＯＮＳ）などの形態であってもよいし、注射用剤形になる場合、好ましくは、等張性水溶液または懸濁液の形態になってもよい。
【0057】
前記薬学組成物は、滅菌剤、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤と、その他治療学的に有用な物質をさらに含有してもよいし、通常の混合、顆粒化またはコ－ティング方法によって製剤化することができ、その他にも当該技術分野における公知の適切な方法を用いて剤形化することができる。
【0058】
また、前記薬学組成物の投与量は、投与方法、服用者の年齢、性別、患者の重症度、状態、体内での活性成分の吸収度、不活性率および併用される薬物を考慮して決定可能であり、１回または数回に分けて投与することができる。薬学組成物の有効成分として、好ましくは、ヒトを含めた哺乳類に１日ベ－スで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。
【0059】
本発明のさらに他の実施形態は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を治療学的有効量で投与するステップを含む、癌の治療方法を提供する。
【0060】
好ましくは、前記治療方法は、前記投与ステップの前に、前記癌の予防または治療を必要とする患者を確認するステップを追加的に含むことができる。
【0061】
本発明の「治療学的有効量」は、癌の予防または治療に効果的な、哺乳類に対する有効成分の量を意味し、前記治療学的有効量は、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分および他の成分の種類および含有量、剤形の種類および患者の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路および組成物の血中清掃率、治療期間、同時使用される薬物を含めた多様な因子によって調節可能であるが、好ましくは、上述のように、１日ベ－スで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。
【0062】
また、本発明は、前記化学式１で表される７－アミノ－３，４－ジヒドロピリミドピリミジン－２－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物の製造方法に関する。
【0063】
一方、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造方法を特徴とする。本発明による製造方法を具体的に説明すれば、下記の通りである。
【0064】
一実施形態において、本願発明の化学式１で表される化合物は、下記の製造方法１～４のいずれか１つ以上の方法で製造できる。
【0065】
製造方法１
【化3】
【0066】
製造方法２
【化4】
【0067】
製造方法３
【化5】
【0068】
製造方法４
【化6】
【実施例】
【0069】
以下、本発明を合成例、実施例および実験例により詳しく説明する。ただし、下記の合成例、実施例および実験例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【0070】
［代表合成例１］
【化7】
【0071】
実施例１：３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
【0072】
ステップ１－１）２，４－ジクロロ－５－（クロロメチル）ピリミジン
トルエン（１８０ｍＬ）に５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２，４－ジオ－ル（８．０ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ）およびリンオキシ塩化物（ＰＯＣｌ３）（２６．３ｍＬ、２８１．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素気体を５分間注入して混合溶液に含まれた気体を除去した。以後、０℃の氷水浴に反応容器を入れて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｍＬ、１６８．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を常温に冷却して水を滴加した。これをエチルアセテ－トで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（高速自動分離精製システム／エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：３０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物９．３ｇを８４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 196.95 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H)
【化8】
LCMS(ESI+, m/z) : 196.95 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H)
【0073】
ステップ１－２）５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルアニリン
３－アミノ－４－メチルベンジルアルコ－ル（３．０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を無水乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かして０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６．０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）とイミダゾ－ル（３．７２ｇ、５４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間撹拌させた。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷やして水を滴加した後、ジエチルエ－テルを用いて抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：１５（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物７．８ｇを９５％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 376.60 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 － 7.67 (m, 4H), 7.42 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 6H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
【化9】
LCMS(ESI+, m/z) : 376.60 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 － 7.67 (m, 4H), 7.42 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 6H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
【0074】
ステップ１－３）５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルアニリン
前記実施例１のステップ１－１）で製造した２，４－ジクロロ－５－（クロロメチル）ピリミジン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、前記実施例１のステップ１－２）で製造した５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルアニリン（４．９５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化ナトリウム（１．８２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷やし、セライトパッドを用いて濾過した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。濃縮液をジクロロメタンで希釈させ、ジクロロメタンと水を用いて抽出した。集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：２０（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物４．０６ｇを７４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 536.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 4H), 7.46 － 7.33 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
【化10】
LCMS(ESI+, m/z) : 536.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 4H), 7.46 － 7.33 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
【0075】
ステップ１－４）５－（（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）アミノ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン
前記実施例１のステップ１－３）で製造した５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルアニリン（３．４１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かした。３３％メチルアミン（メタノ－ル溶液、１．５８ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．３２ｍＬ、１９．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、６０℃で５時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷やして水を滴加した後、ジクロロメタンを用いて抽出した。集められた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物２．１ｇを６２％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 531.45 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 － 7.65 (m, 4H), 7.49 － 7.33 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
【化11】
LCMS(ESI+, m/z) : 531.45 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 － 7.65 (m, 4H), 7.49 － 7.33 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
【0076】
ステップ１－５）３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）－７－クロロ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－４）で製造した５－（（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）アミノ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１．９５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）に溶かして０℃に冷却した。トリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ、０．６１２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍｌ、１８．３５ｍｍｏｌ）を順次にゆっくり滴加した後、常温で１時間、追加的に８０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷やして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した後、エチルアセテ－トを用いて抽出した。集められた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物１．５ｇを７４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 557.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (ddt, J = 5.7, 4.0, 1.6 Hz, 4H), 7.48 － 7.32 (m, 6H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.9, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【化12】
LCMS(ESI+, m/z) : 557.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (ddt, J = 5.7, 4.0, 1.6 Hz, 4H), 7.48 － 7.32 (m, 6H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.9, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【0077】
ステップ１－６）７－クロロ－３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－５）で３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）－７－クロロ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃の氷水浴に反応容器を入れて冷却した。これに１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン溶液、５．３８ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を滴加した後、室温に常温させてエチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を高速自動分離精製システム（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物５６９ｍｇを１００％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 319.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.23 － 7.12 (m, 3H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【化13】
LCMS(ESI+, m/z) : 319.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.23 － 7.12 (m, 3H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【0078】
ステップ１－７）３－（７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンズアルデヒド
前記実施例１のステップ１－６）で製造した７－クロロ－３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。デス・マ－チン酸化（Ｄｅｓｓ－ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、２．９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で４５分撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した後、ジクロロメタンで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物７２１ｍｇを６６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 317.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【化14】
LCMS(ESI+, m/z) : 317.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【0079】
ステップ１－８：２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド
二酸化セレン（１．１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に添加し、これを１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）に滴加した後、５０－５５℃で二酸化セレンが完全に溶けるまで撹拌した。二酸化セレンが溶けた後、５０－５５℃で２’－メトキシアセトフェノン（１．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を滴加し、１１０℃に昇温して１２時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷やし、セライトパッドを用いて濾過し、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。濃縮液に水を添加し、エチルアセテ－トで抽出した後、集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留装置を用いて濃縮した。
LCMS(ESI+, m/z) : 165.15 [M+H]+
【化15】
LCMS(ESI+, m/z) : 165.15 [M+H]+
【0080】
ステップ１－９）７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－７）で製造した３－（７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（３．０ｍＬ）に溶かし、アンモニウムアセテ－ト（２５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３０分撹拌した。これに前記実施例１のステップ１－８）で製造した２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（３６０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（１．０ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加し、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：エチルアセテ－ト＝１：３（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、白色固体の目的化合物２２０ｍｇを４３％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 461.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【化16】
LCMS(ESI+, m/z) : 461.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【0081】
ステップ１－１０）３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－９）で製造した７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を２－ブタノ－ル（５．０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１７．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ル（１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ジョンホス（ＪｏｈｎＰｈｏｓ、６．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をセライトパッドを用いて濾過し、濾過液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、目的化合物２０．５ｍｇを白色固体で３６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 522.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 － 7.50 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【化17】
LCMS(ESI+, m/z) : 522.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 － 7.50 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【0082】
実施例２：７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに３－アミノ－２，６－ジメチルピリジン（１９．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物２０．１ｍｇを３４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 547.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 － 7.88 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【化18】
LCMS(ESI+, m/z) : 547.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 － 7.88 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【0083】
実施例３：３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－メチルピリジン－３－アミン（１７．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物１８．５ｍｇを３５％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 533.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.628 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【化19】
LCMS(ESI+, m/z) : 533.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.628 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【0084】
実施例４：７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－アミン（３１．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物１７．４ｍｇを２６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 － 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 2H ), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (tt, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 － 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.42－2.26 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【化20】
LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 － 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 2H ), 4.64 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.54 (tt, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 － 3.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.42－2.26 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0085】
実施例５：７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－アミン（３３．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物４４．１ｍｇを７０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 630.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 － 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 － 3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.29 － 3.20 (m, 3H), 3.14 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 － 2.23 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【化21】
LCMS(ESI+, m/z) : 630.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 － 7.89 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 － 3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.29 － 3.20 (m, 3H), 3.14 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 － 2.23 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0086】
実施例６：７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３５．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物２５．３ｍｇを３９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 645.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【化22】
LCMS(ESI+, m/z) : 645.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【0087】
実施例７：７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３３．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物１９．８ｍｇを３１％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.51 － 4.38 (m, 1H), 4.07 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.92 － 2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (dtd, J = 41.7, 11.8, 4.4 Hz, 4H).
【化23】
LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.51 － 4.38 (m, 1H), 4.07 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.92 － 2.77 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (dtd, J = 41.7, 11.8, 4.4 Hz, 4H).
【0088】
実施例８：７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５５．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに３－アミノ－２，６－ジメチルピリジン（１９．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物３６．９ｍｇを６１％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 601.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 － 7.50 (m, 3H), 4.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【化24】
LCMS(ESI+, m/z) : 601.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 － 7.50 (m, 3H), 4.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【0089】
実施例９：１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５５．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－メチルピリジン－３－アミン（１７．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物４３．２ｍｇを６８％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 587.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.59 － 7.52 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【化25】
LCMS(ESI+, m/z) : 587.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.59 － 7.52 (m, 2H), 4.91 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【0090】
実施例１０：７－（（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５５．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－アミン（３１．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物２９．６ｍｇを４１％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 12.5, 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 － 7.40 (m, 3H), 4.76 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.48 － 4.37 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 － 3.01 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【化26】
LCMS(ESI+, m/z) : 673.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 12.5, 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 － 7.40 (m, 3H), 4.76 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.48 － 4.37 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 － 3.01 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【0091】
実施例１１：７－（シクロプロピルアミン）－３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－３－（５－（５－（２，３－ジフロロメチル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりにシクロプロピルアミン（１１．３ｕＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物３１．５ｍｇを６０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 488.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 － 7.98 (m, 2H), 7.94 (tt, J = 3.5, 2.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.5, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 － 7.28 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.82 － 0.69 (m, 2H).
【化27】
LCMS(ESI+, m/z) : 488.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 － 7.98 (m, 2H), 7.94 (tt, J = 3.5, 2.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.5, 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 － 7.28 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.82 － 0.69 (m, 2H).
【0092】
実施例１２：３－（５－（５－（２，３－ジフロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－３－（５－（５－（２，３－ジフロロメチル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－メチルピリジン－３－アミン（１７．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物３１．９ｍｇを５５％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 539.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【化28】
LCMS(ESI+, m/z) : 539.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 4H), 3.74 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【0093】
実施例１３：１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－メチルピリジン－３－アミン（１７．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物２８．８ｍｇを４７％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 571.20 [M+H]+
【化29】
LCMS(ESI+, m/z) : 571.20 [M+H]+
【0094】
実施例１４：７－（（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（４－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３５．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 699.20 [M+H]+
【化30】
LCMS(ESI+, m/z) : 699.20 [M+H]+
【0095】
実施例１５：７－（（６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－（１－エチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－アミン（３３．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 684.20 [M+H]+
【化31】
LCMS(ESI+, m/z) : 684.20 [M+H]+
【0096】
実施例１６：７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３３．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 685.20 [M+H]+
【化32】
LCMS(ESI+, m/z) : 685.20 [M+H]+
【0097】
実施例１７：７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３３．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 687.20 [M+H]+
【化33】
LCMS(ESI+, m/z) : 687.20 [M+H]+
【0098】
実施例１８：１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに４－モルホリノアニリン（２９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 657.20 [M+H]+
【化34】
LCMS(ESI+, m/z) : 657.20 [M+H]+
【0099】
実施例１９：１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりにアニリン（１５．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 572.20 [M+H]+
【化35】
LCMS(ESI+, m/z) : 572.20 [M+H]+
【0100】
実施例２０：７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに４－メトキシベンジルアミン（２２．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 616.15 [M+H]+
【化36】
LCMS(ESI+, m/z) : 616.15 [M+H]+
【0101】
実施例２１：７－（ベンジルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりにベンジルアミン（１７．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 586.15 [M+H]+
【化37】
LCMS(ESI+, m/z) : 586.15 [M+H]+
【0102】
実施例２２：７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を２－ブタノ－ル（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（０．１２４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をセライトパッドを用いて濾過し、濾過液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、目的化合物４６５ｍｇを白色固体で９０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 536.15 [M+H]+
【化38】
LCMS(ESI+, m/z) : 536.15 [M+H]+
【0103】
実施例２３：７－（シクロペンチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例２２において、シクロプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミン（１８ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 564.15 [M+H]+
【化39】
LCMS(ESI+, m/z) : 564.15 [M+H]+
【0104】
実施例２４：７－（シクロヘキシルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例２２において、シクロプロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミン（２１ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 578.20 [M+H]+
【化40】
LCMS(ESI+, m/z) : 578.20 [M+H]+
【0105】
実施例２５：７－（ブチルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例２２において、シクロプロピルアミンの代わりにブチルアミン（１８ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 552.20 [M+H]+
【化41】
LCMS(ESI+, m/z) : 552.20 [M+H]+
【0106】
実施例２６：１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例２２において、シクロプロピルアミンの代わりに２Ｍメチルアミン（テトラヒドロフラン、９０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 510.15 [M+H]+
【化42】
LCMS(ESI+, m/z) : 510.15 [M+H]+
【0107】
実施例２７：７－アミノ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（２－（トリフロロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を２Ｍアンモニア溶液（エタノ－ル、１５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で２４時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、目的化合物８９ｍｇを白色固体で６１％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 496.10 [M+H]+
【化43】
LCMS(ESI+, m/z) : 496.10 [M+H]+
【0108】
実施例２８：７－（（６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに６－（４－エチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３３．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 631.30 [M+H]+
【化44】
LCMS(ESI+, m/z) : 631.30 [M+H]+
【0109】
実施例２９：７－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３３．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+
【化45】
LCMS(ESI+, m/z) : 633.30 [M+H]+
【0110】
実施例３０：３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりにアニリン（１５．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 518.20 [M+H]+
【化46】
LCMS(ESI+, m/z) : 518.20 [M+H]+
【0111】
実施例３１：７－（ベンジルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりにベンジルアミン（１７．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+
【化47】
LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+
【0112】
実施例３２：７－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－１０）において、４－アミノ－１－メチルピラゾ－ルの代わりに４－メトキシベンジルアミン（２２．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－１０）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 562.25 [M+H]+
【化48】
LCMS(ESI+, m/z) : 562.25 [M+H]+
【0113】
実施例３３：３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２－ブタノ－ル（７ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２Ｍメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン、０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１８時間還流撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をセライトパッドを用いて濾過し、濾過液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、目的化合物１０９ｍｇを白色固体で４９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 456.15 [M+H]+
【化49】
LCMS(ESI+, m/z) : 456.15 [M+H]+
【0114】
実施例３４：７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３３において、２Ｍメチルアミン溶液の代わりにシクロプロピルアミン（０．０６９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 482.20 [M+H]+
【化50】
LCMS(ESI+, m/z) : 482.20 [M+H]+
【0115】
実施例３５：７－（ブチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３３において、２Ｍメチルアミン溶液の代わりにブチルアミン（１００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 498.25 [M+H]+
【化51】
LCMS(ESI+, m/z) : 498.25 [M+H]+
【0116】
実施例３６：７－（シクロペンチルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３３において、２Ｍメチルアミン溶液の代わりにシクロペンチルアミン（１００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+
【化52】
LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+
【0117】
実施例３７：７－（シクロヘキシルアミノ）－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３３において、２Ｍメチルアミン溶液の代わりにシクロヘキシルアミン（１１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２２の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+
【化53】
LCMS(ESI+, m/z) : 510.25 [M+H]+
【0118】
実施例３８：７－アミノ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例２７において、７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－（５－（３－（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに前記実施例１のステップ１－９）で製造した７－クロロ－３－（５－（５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを用いることを除き、実施例２７の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 442.10 [M+H]+
【化54】
LCMS(ESI+, m/z) : 442.10 [M+H]+
【0119】
［代表合成例２］
実施例３９：１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
【化55】
【0120】
ステップ２－１）３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－５）で製造した３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）－７－クロロ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２－ブタノ－ル（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（５８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、６－メチルピリジン－３－アミン（１９４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、エックスホス（ＸＰｈｏｓ、８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液をセライトパッドを用いて濾過し、濾過液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノ－ル＝１：１９（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物２１０ｍｇを白色固体で３８％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 629.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 3.3, 1.6 Hz, 5H), 7.40 (dddd, J = 18.0, 10.3, 5.6, 1.8 Hz, 7H), 7.18 － 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【化56】
LCMS(ESI+, m/z) : 629.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 3.3, 1.6 Hz, 5H), 7.40 (dddd, J = 18.0, 10.3, 5.6, 1.8 Hz, 7H), 7.18 － 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
【0121】
ステップ２－２）３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－１）で製造した３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）に溶かし、０℃の氷水浴に反応容器を入れて冷却した。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン溶液、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を滴加した後、室温に常温させ、エチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノ－ル＝１：９（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物６３ｍｇを白色固体で７３％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 391.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.21 － 7.11 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
【化57】
LCMS(ESI+, m/z) : 391.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.21 － 7.11 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
【0122】
ステップ２－３）４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド
前記実施例３９のステップ２－２）で製造した３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した後、デス・マ－チン酸化（１６３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で４５分間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した後、ジクロロメタンで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノ－ル＝１：３０（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物８９ｍｇを白色固体で８９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 389.15 [M+H]+
【化58】
LCMS(ESI+, m/z) : 389.15 [M+H]+
【0123】
ステップ２－４）１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－３）で製造した４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かした。４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１４．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とメタ重亜硫酸ナトリウム（１６．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に水を滴加した後、ジクロロメタンで抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、標的化合物１２．２ｍｇを白色固体で２９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 545.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 － 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 － 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【化59】
LCMS(ESI+, m/z) : 545.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 － 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 － 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【0124】
実施例４０：３－（５－（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４，５－ジフロロベンゼン－１，２－ジアミン（１２．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 513.20 [M+H]+
【化60】
LCMS(ESI+, m/z) : 513.20 [M+H]+
【0125】
実施例４１：３－（５－（５，６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４，５－ジブロモベンゼン－１，２－ジアミン（２２．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 633.00 [M+H]+
【化61】
LCMS(ESI+, m/z) : 633.00 [M+H]+
【0126】
実施例４２：１－メチル－３－（２－メチル－５－（７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【化62】
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【0127】
実施例４３：３－（５－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（１５．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 555.10 [M+H]+
【化63】
LCMS(ESI+, m/z) : 555.10 [M+H]+
【0128】
実施例４４：３－（５－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（１２．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 511.20 [M+H]+
【化64】
LCMS(ESI+, m/z) : 511.20 [M+H]+
【0129】
実施例４５：１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【化65】
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【0130】
実施例４６：３－（５－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４，５－ジクロロベンゼン－１，２－ジアミン（１５．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【化66】
LCMS(ESI+, m/z) : 491.25 [M+H]+
【0131】
実施例４７：３－（５－（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの代わりに４，５－ジメチルベンゼン－１，２－ジアミン（１１．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 505.25 [M+H]+
【化67】
LCMS(ESI+, m/z) : 505.25 [M+H]+
【0132】
実施例４８：１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒドの代わりに４－メチル－３－（１－メチル－２－オキソ－７－（フェニルアミノ）－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップの２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 530.20 [M+H]+
【化68】
LCMS(ESI+, m/z) : 530.20 [M+H]+
【0133】
実施例４９：１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒドの代わりに４－メチル－３－（１－メチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 468.20 [M+H]+
【化69】
LCMS(ESI+, m/z) : 468.20 [M+H]+
【0134】
実施例５０：７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒドの代わりに３－（７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 494.20 [M+H]+
【化70】
LCMS(ESI+, m/z) : 494.20 [M+H]+
【0135】
実施例５１：７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例３９のステップ２－４）において、４－メチル－３－（１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ベンズアルデヒドの代わりに３－（７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例３９のステップ２－４）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 559.20 [M+H]+
【化71】
LCMS(ESI+, m/z) : 559.20 [M+H]+
【0136】
［代表合成例３］
実施例５２：１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
【化72】
【0137】
ステップ３－１）１－メチル－３－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
７－クロロ－１－メチル－３－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５．０ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を２－ブタノ－ル（５５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（４．１４ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）、６－メチルピリジン－３－アミン（９６９ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、エックスホス（ＸＰｈｏｓ、８５３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液をセライトパッドを用いて濾過し、濾過液を減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣を高速自動分離精製システム（ジクロロメタン：メタノ－ル＝１：１９（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、黄色固体の目的化合物４．８ｇを７９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 405.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz), 8.15－8.12 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s,3H).
【化73】
LCMS(ESI+, m/z) : 405.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz), 8.15－8.12 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s,3H).
【0138】
ステップ３－２）３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－１）で製造した１－メチル－３－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、メタノ－ル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を滴加した。常温で鉄（４．８３ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）とアンモニウムクロライド（９．２４ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷却し、セライトパッドを用いて濾過した。濾過液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加して中和させ、ジクロロメタンで抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、黄色固体の目的化合物３．１９ｇを９８％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 376.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)
【化74】
LCMS(ESI+, m/z) : 376.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)
【0139】
ステップ３－３）５－（トリフロロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－オン
４－（トリフロロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶かした。１，１－カルボニルジイミダゾ－ル（４２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和アンモニウムクロライド水溶液を滴加し、エチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物３３８ｍｇを８４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 203.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.03 (2H, s), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (1 H, s), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
【化75】
LCMS(ESI+, m/z) : 203.05 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.03 (2H, s), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (1 H, s), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
【0140】
ステップ３－４）２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル
前記実施例５２のステップ３－３）で製造した５－（トリフロロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－オン（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をリンオキシ塩化物（７．０ｍＬ）に添加し、１１５℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。濃縮液をエチルアセテ－トに溶かし、室温で再結晶化により、目的化合物２７９ｍｇを８６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 221.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.57 (1H, dd)
【化76】
LCMS(ESI+, m/z) : 221.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.57 (1H, dd)
【0141】
ステップ３－５）１－メチル－３－（２－メチル－５－（６－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－２）で製造した３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジノン（３．４ｍＬ）に溶かした。前記実施例１５のステップ３－４）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（７６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（３．４ｕＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間還流撹拌した。反応が完了した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた後、得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、白色固体の目的化合物５８．３ｍｇを６０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 560.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 － 7.52 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【化77】
LCMS(ESI+, m/z) : 560.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 － 7.52 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【0142】
実施例５３：３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物３９．３ｍｇを４３％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 528.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 13.1, 5.2 Hz, 3H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【化78】
LCMS(ESI+, m/z) : 528.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 13.1, 5.2 Hz, 3H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【0143】
実施例５４：３－（５－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（５３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物６０．３ｍｇを７１％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 492.22 [M+H]+
【化79】
LCMS(ESI+, m/z) : 492.22 [M+H]+
【0144】
実施例５５：３－（５－（（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに６－ブロモ－２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（７９．２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 570.15 [M+H]+
【化80】
LCMS(ESI+, m/z) : 570.15 [M+H]+
【0145】
実施例５６：３－（５－（（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６４．３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 526.20 [M+H]+
【化81】
LCMS(ESI+, m/z) : 526.20 [M+H]+
【0146】
実施例５７：１－メチル－３－（２－メチル－５－（（６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（５７．４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 506.25 [M+H]+
【化82】
LCMS(ESI+, m/z) : 506.25 [M+H]+
【0147】
実施例５８：３－（５－（（６－ジブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに５，６－ジブロモ－２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（１０６．５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 648.05 [M+H]+
【化83】
LCMS(ESI+, m/z) : 648.05 [M+H]+
【0148】
実施例５９：３－（５－（（６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２，５，６－卜リクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（７６．１ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 560.15 [M+H]+
【化84】
LCMS(ESI+, m/z) : 560.15 [M+H]+
【0149】
実施例６０：３－（５－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－５）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６２．３、０．３４６ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 520.25 [M+H]+
【化85】
LCMS(ESI+, m/z) : 520.25 [M+H]+
【0150】
実施例６１：３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－２）で製造した３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（フェニルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６２．３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、前記実施例５２のステップ３－４）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 520.20 [M+H]+
【化86】
LCMS(ESI+, m/z) : 520.20 [M+H]+
【0151】
実施例６２：３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－２）で製造した３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６７．３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、前記実施例５２のステップ３－４）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 542.25 [M+H]+
【化87】
LCMS(ESI+, m/z) : 542.25 [M+H]+
【0152】
実施例６３：３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－２）で製造した３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５１．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、前記実施例５２のステップ３－４）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 451.20 [M+H]+
【化88】
LCMS(ESI+, m/z) : 451.20 [M+H]+
【0153】
実施例６４：７－（シクロプロピルアミノ）－３－（５－（（５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル－２－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例５２のステップ３－２）で製造した３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－（シクロプロピルアミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５６．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、前記実施例５２のステップ３－４）で製造した２－クロロ－５－（トリフロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ルの代わりに２－クロロ－５，６－ジフロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾ－ル（６５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を除き、実施例５２のステップ３－５）の過程を繰り返して、目的化合物を得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 477.20 [M+H]+
【化89】
LCMS(ESI+, m/z) : 477.20 [M+H]+
【0154】
［代表合成例４］
実施例６５：１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
【化90】
【0155】
ステップ４－１）エチル４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレ－ト
エチル４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレ－ト（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（８６．０ｍＬ）に溶かした。反応容器を０℃に冷却した後、２．０Ｍメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、３２．３ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、エチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、白色固体の目的化合物４．４ｇを９０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 228.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.45 － 1.20 (m, 3H).
【化91】
LCMS(ESI+, m/z) : 228.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.45 － 1.20 (m, 3H).
【0156】
ステップ４－２）（４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノ－ル
リチウムアルミニウムハイドライド（８２０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）に溶かし、反応容器を０℃に冷却した。これに、前記実施例６５のステップ４－１）で製造したエチル４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレ－ト（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加した。常温で１時間撹拌して水（１．５ｍＬ）を滴加した後、３０分間追加的に撹拌した。続いて、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を滴加し、常温で１２時間撹拌した後、反応が完了した後、混合溶液を室温に冷却し、セライトパッドを用いて濾過した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。濃縮液に水を滴加してエチルアセテ－トで抽出した後、集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物２．９８ｇを９２％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 186.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H).
【化92】
LCMS(ESI+, m/z) : 186.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H).
【0157】
ステップ４－３）（４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルバアルデヒド
前記実施例６５のステップ４－２）で製造した（４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノ－ル（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（９．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を室温に冷却した。セライトパッドを用いて濾過し、減圧蒸留装置を用いて濃縮させて、目的化合物１．７８ｇを９０％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 184.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H).
【化93】
LCMS(ESI+, m/z) : 184.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H).
【0158】
ステップ４－４）５－（（（５－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン
前記実施例６５のステップ４－３）で製造した（４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルバアルデヒド（８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（５０ｍＬ）に溶かした。酢酸（０．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチルアニリン（８１４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムシアノボロハドライド（１．３７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、常温で７２時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した後、エチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝２：３（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物１．２３ｇを７９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 353.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.00 － 6.84 (m, 3H), 5.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【化94】
LCMS(ESI+, m/z) : 353.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.00 － 6.84 (m, 3H), 5.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【0159】
ステップ４－５）３－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例１のステップ１－５）において、５－（（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）アミノ）メチル）－２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの代わりに前記実施例６５のステップ４－５）で製造した５－（（（５－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例１のステップ１－５）の過程を繰り返して、目的化合物９５４ｍｇを８９％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 379.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 － 7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.3, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【化95】
LCMS(ESI+, m/z) : 379.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 － 7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.3, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【0160】
ステップ４－６）２－メチル－Ｎ－（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
１－ブロモ－３－（トリフロロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（２７．０ｍＬ）に溶かし、反応容器を－７８℃に冷却した。これに１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．７３ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、－７８℃で１時間撹拌した後、オキセタン－３－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンイミン（６２５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無水乾燥テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加し、同一の温度で１時間撹拌した。室温に昇温させて飽和アンモニウムクロライド水溶液を滴加した後、エチルアセテ－トで抽出した。集められた有機層を塩水で拭き取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物８７１ｍｇを７６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 322.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 － 7.51 (m, 4H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 1.22 (s, 9H).
【化96】
LCMS(ESI+, m/z) : 322.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 － 7.51 (m, 4H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 1.22 (s, 9H).
【0161】
ステップ４－７）３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－アミン
前記実施例６５のステップ４－６）で製造した２－メチル－Ｎ－（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（８９０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をエチルアセテ－ト（５．０ｍＬ）に溶かした。４Ｍ塩酸（３．４８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、常温で３０分間撹拌した。沈殿した白色固体をフィルタを用いて分離し、エチルアセテ－トで拭き取った。これを再びエチルアセテ－ト（１５．０ｍＬ）に展開し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した後、再度エチルアセテ－トを用いて抽出した。集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、目的化合物５６２ｍｇを９４％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 218.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 － 7.76 (m, 2H), 7.62 － 7.50 (m, 2H), 4.95 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
【化97】
LCMS(ESI+, m/z) : 218.10 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 － 7.76 (m, 2H), 7.62 － 7.50 (m, 2H), 4.95 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
【0162】
ステップ４－８）１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例６５のステップ４－５）で製造した３－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－メチル－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）と、前記実施例６５のステップ４－７）で製造した３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－アミン（１７０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした。これにＰｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で２時間還流撹拌した。反応が完了した後、混合溶液を常温に冷やし、セライトパッドを用いて濾過し、減圧蒸留装置を用いて濃縮させた。得られた残渣をＭＰＬＣ（エチルアセテ－ト：ジクロロメタン＝２：１（ｖ／ｖ））で精製し、溶液を減圧下に濃縮して、目的化合物９８ｍｇを３６％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 516.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.02 － 4.83 (m, 4H), 4.55 － 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【化98】
LCMS(ESI+, m/z) : 516.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.02 － 4.83 (m, 4H), 4.55 － 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【0163】
ステップ４－９）１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（メチルスルフィニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例６５のステップ４－８）で製造した１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（０．５ｍＬ）に溶かし、カリウムペルオキシモノスルフェ－ト（７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合溶液に水を添加してジクロロメタンで抽出した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮させて、目的化合物１７ｍｇを６３％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+
【化99】
LCMS(ESI+, m/z) : 532.20 [M+H]+
【0164】
ステップ４－１０）１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
前記実施例６５のステップ４－９）で製造した１－メチル－３－（２－メチル－５－（（３－（３－（トリフロロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アミノ）フェニル）－７－（メチルスルフィニル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と６－メチルピリジン－３－アミン（３．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２．７５ｕＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で４８時間還流撹拌した。室温に冷却した後、減圧蒸留装置を用いて濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ－／アセトニトリル：水＝５：９５→９５：５（ｖ／ｖ）、４０分）で精製し、溶液を凍結乾燥下、目的化合物２．８ｍｇを白色固体で２７％の収率で得た。
LCMS(ESI+, m/z) : 576.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 － 7.96 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 － 7.55 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.03 － 4.94 (m, 4H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【化100】
LCMS(ESI+, m/z) : 576.25 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 － 7.96 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 － 7.55 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.03 － 4.94 (m, 4H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【0165】
［実験例］
実験例１．ＧＣＫおよびＡＣＫ１キナ－ゼ抑制活性
本発明の化合物に対して、ＧＣＫおよびＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害能を測定してＩＣ５０値を算出した。算出したＩＣ５０値は下記表１に示した。
実験例１．ＧＣＫおよびＡＣＫ１キナ－ゼ抑制活性
本発明の化合物に対して、ＧＣＫおよびＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害能を測定してＩＣ５０値を算出した。算出したＩＣ５０値は下記表１に示した。
【表1】
【0166】
実験例２．増殖抑制活性
本発明の化合物に対して、ｍｔ－ＮＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）Ｂａ／Ｆ３、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ｍｔ－ＮＲＡＳ）細胞株における増殖抑制能を測定してＧＩ５０値を算出した。算出したＧＩ５０値は下記表２に示した。
前記表２の結果によれば、本発明の化合物は、ＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）に対する増殖抑制活性を有し、その効果が著しいことが分かる。したがって、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効であることが分かる。
本発明の化合物に対して、ｍｔ－ＮＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）Ｂａ／Ｆ３、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ｍｔ－ＮＲＡＳ）細胞株における増殖抑制能を測定してＧＩ５０値を算出した。算出したＧＩ５０値は下記表２に示した。
【表2】
【0167】
［製剤例］
一方、本発明による前記化学式１で表される新規化合物は、目的によって多様な形態に製剤化可能である。以下、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示したもので、本発明がこれに限定されるものではない。
一方、本発明による前記化学式１で表される新規化合物は、目的によって多様な形態に製剤化可能である。以下、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示したもので、本発明がこれに限定されるものではない。
【0168】
製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤にした。
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤にした。
【0169】
製剤例２：錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混合した。ポリソルベ－ト８０ ０．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コルロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤にした。
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混合した。ポリソルベ－ト８０ ０．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コルロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤にした。
【0170】
製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクト－ス１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレ－ト０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適当な装置を用いて硬いＮｏ．５のゼラチンカプセルに満たした。
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクト－ス１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレ－ト０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適当な装置を用いて硬いＮｏ．５のゼラチンカプセルに満たした。
【0171】
製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にも、マンニト－ル１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にも、マンニト－ル１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【0172】
以上、本発明の実施例を説明したが、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態で実施可能であることを理解することができる。そのため、以上に述べた実施例はあらゆる面で例示的であり、限定的ではないと理解しなければならない。