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▶ ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-29
(45)【発行日】2024-02-06
(54)【発明の名称】抗う蝕活性を有する口腔ケア組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 8/35 20060101AFI20240130BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20240130BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240130BHJP
A61K 33/30 20060101ALI20240130BHJP
A61K 33/24 20190101ALI20240130BHJP
A61K 31/197 20060101ALI20240130BHJP
A61K 33/16 20060101ALI20240130BHJP
A61K 33/42 20060101ALI20240130BHJP
A61K 31/047 20060101ALI20240130BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/27 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/19 20060101ALI20240130BHJP
A61Q 11/00 20060101ALI20240130BHJP
A61K 33/10 20060101ALI20240130BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/20 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/42 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/34 20060101ALI20240130BHJP
A61K 8/9789 20170101ALI20240130BHJP
【ＦＩ】
A61K8/35
A61K31/122
A61P1/02
A61K33/30
A61K33/24
A61K31/197
A61K33/16
A61K33/42
A61K31/047
A61K31/155
A61K8/27
A61K8/19
A61Q11/00
A61K33/10
A61P31/04
A61K8/20
A61K8/42
A61K8/34
A61K8/9789
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2022519096
(86)(22)【出願日】2020-09-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-28
(86)【国際出願番号】 US2020070600
(87)【国際公開番号】W WO2021067996
(87)【国際公開日】2021-04-08
【審査請求日】2022-03-24
(31)【優先権主張番号】62/907,733
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/907,735
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/907,736
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/943,940
(32)【優先日】2019-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/972,109
(32)【優先日】2020-02-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/972,111
(32)【優先日】2020-02-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/985,451
(32)【優先日】2020-03-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/994,893
(32)【優先日】2020-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】590005058
【氏名又は名称】ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＭＢＬＥ ＣＯＭＰＡＮＹ
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｐｌａｚａ， Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ， ＯＨ ４５２０２，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100137523
【弁理士】
【氏名又は名称】出口 智也
(74)【代理人】
【識別番号】100141830
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 卓久
(74)【代理人】
【識別番号】100152423
【弁理士】
【氏名又は名称】小島 一真
(72)【発明者】
【氏名】サミュエル、ジェームズ、セント、ジョン
(72)【発明者】
【氏名】アリフ、アリ、ベーグ
(72)【発明者】
【氏名】アーロン、リード、ビースブロック
【審査官】相田 元
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第０６１３６２９８（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３０６０１５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００３－５０６３９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５２８１７２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９
Ａ６１Ｑ １／００－９０／００
Ａ６１Ｋ ３１／０４７
Ａ６１Ｋ ３１／１２２
Ａ６１Ｋ ３１／１５５
Ａ６１Ｋ ３１／１９７
Ａ６１Ｋ ３３／１０
Ａ６１Ｋ ３３／１６
Ａ６１Ｋ ３３／２４
Ａ６１Ｋ ３３／３０
Ａ６１Ｋ ３３／４２
Ａ６１Ｐ １／０２
Ａ６１Ｐ ３１／０４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
口腔ケア組成物であって、（ａ）塩化第一スズである第１の治療量以下の抗う蝕剤と、
（ｂ）ホップベータ酸である第２の治療量以下の抗う蝕剤と、
を含み、
前記口腔ケア組成物がフッ化物を含まず、前記第１及び第２の治療量以下の抗う蝕剤が、共同で、治療量の虫歯予防効果を有する、口腔ケア組成物。
【請求項2】
前記口腔ケア組成物が、アミノ酸を含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項3】
前記アミノ酸が、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、シトルリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項4】
前記治療量の虫歯予防効果が、少なくとも６５０ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含む対照組成物のラットう蝕スコア以上のラットう蝕スコアを含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項5】
前記治療量の虫歯予防効果が、ラットう蝕試験において、２５％超の虫歯の低減を含む、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗う蝕活性を有する組成物を目的とする。本発明はまた、個々には治療量以下であるが、全体として治療量の抗う蝕活性を有する、２つ以上の抗う蝕剤を含む組成物を目的とする。本発明はまた、治療量のフッ化物イオンを含む組成物と同等以上の抗う蝕効果を有する、フッ化物を含まない組成物を目的とする。本発明はまた、治療量のフッ化物イオンを唯一の抗う蝕剤として含む組成物よりも大きな抗う蝕効果を有する、治療量のフッ化物及び別の抗う蝕剤を含む組成物を目的とする。
【背景技術】
【0002】
現在の消費財市場は、製品の有効性を実証するために使用される様々な成分の供給源、包装、及び研究方法を含む、製品のライフサイクル全体に関する意識の高まりを反映している。消費者は、石油化学由来の成分を拒絶し、信頼できる源の天然に由来する原材料、再生利用可能な包装、及び最低限しか加工されていない材料に市場をシフトさせている。この傾向と相まって、飲料水、練り歯磨き、又はその両方におけるフッ化物の毒性についての実際の又は想像による懸念からフッ化物は拒絶されている。虫歯を予防するための店頭販売の口腔ケア製品におけるフッ化物に対する実現可能な代替物は存在しないので、この傾向により、フッ化物を拒絶する消費者で虫歯が証明可能に増加した。結果として、現在の市場は、消費者がクリーンであること（フッ化物を放棄すること）を有効性（抗う蝕練り歯磨き）と引き換えにすることを必要としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
したがって、当該技術分野では、飲料水及び／又は練り歯磨きにおけるフッ化物を拒絶する消費者のための、フッ化物を含まない虫歯予防練り歯磨きが必要とされている。更に、当該技術分野では、飲料水中のフッ化物は拒絶するが、虫歯予防練り歯磨きでは治療的に有効なレベルのフッ化物を依然として使用している消費者のために、フッ化物含有練り歯磨きにおけるフッ化物の有効性を強化することが必要とされている。また、当該技術分野では、フッ化物の全体的な曝露を低減する（これは、虫歯予防練り歯磨きを使用する幼児にとって望ましい状況である）ために、フッ化物が治療量レベル以下で配合される状況においてフッ化物の活性を強化することも必要とされている。また、当該技術分野では、従来、従来の治療量レベルのフッ化物（すなわち、シリカ系練り歯磨き中ＮａＦとして１１００ｐｐｍのＦ）に比べて効力が著しく劣る天然由来成分を使用して、上記の組成物を送達することも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0004】
この概要は、詳細な説明において以下に更に記載される簡略化された形態の概念の選択を導入するために提供される。この概要は、特許請求された主題の必須の又は本質的な特徴を特定することを意図するものではない。また、この概要は、特許請求された主題の範囲を制限するために使用されることを意図したものでもない。
【0005】
１１００ｐｐｍのフッ化ナトリウムを含む陽性対照口腔ケア組成物のラットう蝕スコアの約６０％以上のラットう蝕スコアを有する、虫歯予防用のフッ化物を含まない口腔ケア組成物が本明細書に開示される。
【0006】
また、（ａ）第１の治療量以下の抗う蝕剤と、（ｂ）第２の治療量以下の抗う蝕剤と、を含む口腔ケア組成物であって、当該口腔ケア組成物が、フッ化物源を含まず、当該第１及び第２の治療量以下の抗う蝕剤が、共同で、治療量の虫歯予防効果を有する、口腔ケア組成物が本明細書に開示される。
【0007】
また、（ａ）フッ化物を含む抗う蝕薬組成物と、（ｂ）治療量以下の抗う蝕剤と、を含む口腔ケア組成物であって、当該治療量以下の抗う蝕剤が、フッ化物を含まず、当該口腔ケア組成物が、当該抗う蝕薬組成物よりも大きな治療効果を有する、口腔ケア組成物が本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】フッ化物対照製品に対する本発明のラットう蝕結果を示す。
【図2】新規組成物のｉＰＧＲＭ性能と共に、クロルヘキシジンのｉＰＧＲＭ用量応答（Ｃｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎに対する酸低減％）を示す。
【図3】新規組成物のｉＰＵＭ性能と共に、異なるカルシウム源のｉＰＵＭ挙動（Ｃｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎによる処理後のバイオフィルムカルシウム含有量に対する処理後のバイオフィルムカルシウム含有量の比）を示す。
【図4】典型的なＳｎ／シリカ練り歯磨き組成物のＦフリーＨＡＰ溶解度低下と共に、Ｓｎ含有量に対するＦフリーＨＡＰ溶解度低下を示す。
【図5】プラセボに対する実測対予測されたラットう蝕率の低下（左）及び残差のプロット（右）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0009】
う蝕は、プラーク酸への曝露によって歯の損傷が生じ、その後、歯の正味の脱灰が生じるプロセスである。プラーク中の細菌は、ヒトが食べたときに利用する発酵性炭水化物の代謝から有機酸を生成する。結果として、う蝕における介入のための手段は、一般に、酸形成の抑制及び／又は歯表面の安定化を伴う。本発明では、これが生じる可能性がある４つの機序、すなわち、ｉ）抗菌作用を介した酸形成の抑制、ｉｉ）カルシウム共イオン効果を介したエナメル質溶解度の低下、ｉｉｉ）フッ化物共イオン効果を介したエナメル質溶解度の低下、及びｉｖ）表面吸着安定剤を介したエナメル質溶解度の低下について検討した。これらの機序は、ヒトの虫歯の減少に不可欠であると考えられる。現在まで、市場に出回っているほぼ全ての虫歯予防製品に支持されているのは、もっぱらフッ化物共イオン効果を介したエナメル質溶解度の低下である。
【0010】
したがって、本発明は、抗菌剤、表面吸着エナメル質安定化剤、カルシウムイオン源、及び／又はフッ化物イオン源などの２つ以上の治療量以下の抗う蝕剤を含む、う蝕を治療し、虫歯を予防することができる組成物を目的とする。更に、本発明は、治療量のフッ化物イオンと、抗菌剤、表面吸着エナメル質安定化剤、又はカルシウムイオン源などの１つ以上の治療量以下の抗う蝕剤とを含む、改善された抗う蝕活性を有する組成物を目的とする。
【0011】
更に、本発明は、フッ化物共イオン効果、カルシウム共イオン効果、Ｓｎフリー抗菌効力、及び表面吸着を介したＦフリーヒドロキシアパタイト溶解度低下のベクトルに沿って、一般的にラットう蝕における口腔ケア組成物の性能についてのモデルを使用して、２つ以上の治療量以下の組成物の組み合わせである治療用口腔ケア組成物を作製することを目的とする。そのようなモデルは、フッ化物を含まない及びフッ化物が強化された組成物を創出するための新規治療用抗う蝕口腔ケア組成物についての動物試験を最小限に抑えるか又は実質的に排除した、成分の迅速、倫理的、かつ信頼できる同定を可能にする。
【0012】
フッ化物が発見されてから、フッ化物の代替物又は強化物を見出すために、当該技術分野において多くの試みがなされている。これらの試みは、一般に、上に列挙した４つの機序のうちの１つ、最も特にはプラーク酸抑制に重点を置いていた。本出願の開示される方法及び組成物は、当該技術分野で提示されたものとは根本的に異なる。理論に束縛されることを望むものではないが、同時に供給される治療量以下の量の組成物は、全体として、虫歯を低減することができる組成物を実現すると考えられている。したがって、本発明は、上記の機序に従って少なくとも２つの治療量以下の組成物を含む組成物を目的とし、更に、開示される組成物は、図１に示すように、フッ化物が含まれていた場合、フッ化ナトリウムとしての１１００ｐｐｍのＦと少なくとも同等であり、１１００ｐｐｍのＦ対照よりも優れた、ラットう蝕モデルで測定されるう蝕の低減を実現する。更に、開示される組成物は、フッ化物の有効性を超えてラットの溝及び隣接歯間の空間においてう蝕を低減させた。この予想外の結果は、このアプローチが、治療量以下の組成物の組み合わせが虫歯の予防に有効であり得ることを教示したものとして当該技術分野において存在しない新規なものであることを実証した。
【0013】
図１に提示するラットのう蝕の結果は、実施例１ｂが、プラセボ対照研究において、フッ化ナトリウム／シリカ及びモノフルオロリン酸／シリカ組成物に比べてう蝕を低減させたことを示した。フッ化物を有さない実施例１ｂは、フッ化ナトリウム／シリカ対照製品と同等の全う蝕低減を有していたが、対照に比べて溝のう蝕においての予想外に大きな低減を有していた。開示される組成物は、治療量以下の組成物の群と共に歯上及びバイオフィルム中で機能するように設計された。これにより、対照組成物に対して溝及び隣接歯間のう蝕が顕著に低減された。実施例１ｄのように、開示される組成物にフッ化物を添加した場合、う蝕の低減が強化され、平滑面う蝕が顕著に低減される。
【0014】
そのようなアプローチは当該技術分野で開示されていないことに鑑みて、非フッ化物機序がう蝕の低減に大きく寄与し得ることは予想外に見出されたものである。この結果をより深く理解するために、ラットで試験した組成物への各治療量以下の組成物の寄与を測定するために、一連の実験室試験を実施した。上記の介入ベクトルに沿って組成物の効力を測定するために、個々の方法が開発されている。これらの方法は、ｉ）Ｓｎフリーインビトロ歯垢解糖及び再成長法（ＳｎフリーｉＰＧＲＭ）、ｉｉ）カルシウムについてのインビトロ歯垢取り込み法（ｉＰＵＭ－Ｃａ）、ｉｉｉ）Ｆフリーヒドロキシアパタイト溶解度低下法（ＦフリーＨＡＰ）、及びｉｖ）ＡＤＡ１分間フッ化物放出（ＡＤＡ）である。当業者は、Ｓｎなどのいくつかの成分が抗菌効果及びＨＡＰ表面安定化効果の両方を有することを認識するであろう。そのような挙動は、組成物の性能の分析を複雑にするので、そのような成分の全体的な寄与は、単一の機序のみを介して検討される。したがって、本発明の目的のために、組成物の抗菌効力は、そのＳｎプラセボに対して、又はｉＰＧＲＭ中のＳｎの寄与についての単一変数を正しく考慮に入れる他の実験的設計アプローチによって決定しなければならない。同様に、本発明の目的のために、ヒドロキシアパタイト溶解度を低下させる組成物の能力は、組成物のフッ化物を含まないバージョンを用いて（組成物がフッ化物を含有する場合）、又はフッ化物の寄与を正しく制御する他のいくつかの実験設計によって決定しなければならない。表２は、実施例のセクションに開示されるように、上に示した４つの異なる方法を使用した表１に示す新規組成物及び対照練り歯磨きの特性評価の結果を、それに対応するラットう蝕スコアと共に示した。
【0015】
フッ化物の発見中、いくつかのラットう蝕試験を実行して、フッ化物及び代替物の両方の有効性について調べた。前述の介入ベクトルの単一変数挙動を示すために、ラットう蝕実験のカタログをメタ分析した。後述するように、これによって、治療量レベルのフッ化物と比べた異なるベクターの効力を評価する。
【0016】
表３は、ＡＤＡ法によって決定された、可溶性フッ化物含有量に対する抗う蝕効力の変動を示す。この実施例及びメタ分析を使用して、フッ化ナトリウムとしての６５０ｐｐｍのフッ化物は、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して約２９％、又は約２５％、又は約３０％う蝕を低減すると推定された。
【0017】
表４は、周知の抗菌剤であるクロルヘキシジンからのラットう蝕の用量応答性低減を使用して、ＳｎフリーｉＰＧＲＭによって測定されたＳｎフリー抗菌活性に関する抗う蝕効力の変動を示す。次いで、これらの組成物をｉＰＧＲＭを使用して分析して、その抗菌効力に対するラットう蝕有効性の変動を定義した。ｉＰＧＲＭは、ｐＨの変化を通して抗菌効力の低減を測定するので、抗菌剤の効力を決定するときに、重炭酸ナトリウムなどのｐＨを緩衝する非抗菌剤を補正することができる。これは、Ｓｎフリー抗菌寄与を分離するために必要に応じてプラセボ対照を使用して行うことができる。Ｓｎの寄与は、溶解度の低下を通じて測定され、この試験から除外される。クロルヘキシジンのｉＰＧＲＭ用量応答を図２に示す。
【0018】
表５は、ｉＰＵＭによって測定されたカルシウム共イオン効果に対する抗う蝕効力の変動を示す。この方法は、可溶性及び不溶性源の両方の全カルシウム取り込みを測定する。不溶性源を使用した場合、プラーク酸に曝露されたときに優先的に溶解するように、ヒドロキシアパタイトよりも実質的に可溶性が高いカルシウム源が好ましい。例えば、リン酸二カルシウム二水和物又は炭酸カルシウムは、酸への曝露時に容易に溶解するが、ピロリン酸カルシウムは、本明細書の目的のためのカルシウム供給源として不十分である。不溶性源は、歯垢内での滞留時間が増加するという利点を有し、したがって、プラーク酸の生成に時間的に対応するようにカルシウムのブルームを提供することができる。カルシウム含有組成物のｉＰＵＭ用量応答を図３に示す。
【0019】
表６は、ＦフリーＨＡＰによって測定されたＨＡＰ溶解度におけるＦフリーの低減に対する抗う蝕効力の変動を示す。フッ化物共イオン効果の寄与は、ＡＤＡ法を介して測定され、この試験から除外される。Ｓｎ／シリカ練り歯磨き中の異なるレベルのＳｎに対するＦフリーＨＡＰ応答の例を図４に示す。
【0020】
最後に、治療量以下の組成物の組み合わせによって治療用組成物が得られる閾値を定義することができる。平均して、治療用組成物は、ＮａＦ／シリカ練り歯磨きとしての６５０ｐｐｍの利用可能なＦと少なくともほぼ同等にう蝕を低減する、及び／又は少なくとも約２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、若しくは３４％う蝕を低減するものとして定義され得る。う蝕の低減及び／又は虫歯予防活性は、実際のラットう蝕性能試験を使用して実証され得る。この閾値は、プラセボ又は水対照に対してＮａＦ／シリカ練り歯磨きとしての６５０ｐｐｍの利用可能なＦの効果とほぼ同様の治療量レベルの低減を達成するとき、新規組成物の開発中の目安となり得る。
【0021】
これらの方法では、重要な虫歯予防介入法に沿って様々な組成物についての効力を定量することができる。フッ化物含有虫歯予防組成物の元々の開発中に行われたラットう蝕実験の長い履歴に、同じ分析を遡及的に適用することができる。２つの異なるが類似するラットう蝕モデルにおけるう蝕の低減についての８００回を超える個々の処理を含む約１７０回のラットう蝕実験を分析した。これらの実験は、１９５９年～２０１９年に行われた。ラットう蝕は、ヒトう蝕の好ましい動物モデルであり、フッ化物含有製品の効力を確保するために米国抗う蝕モノグラフ（２１ＣＦＲパート３５５）に含まれている。それは、更に、非フッ化物抗う蝕機序及び組成物に対して感受性が高い。最後に、う蝕の動物モデルは、一般に、適切に開発される限り交換可能とみなされる。
【0022】
この遡及的分析は、本発明の範囲を定義するのに役立ち得る。本明細書に記載されるように、本発明は、まとめて試験したときに治療用組成物をもたらし得る治療量以下の組成物の組み合わせを目的とする。実施例により、指定の性能試験によって定義されるように、各機序における治療量以下から治療量への移行についての性能閾値を設定することが可能になる。しかしながら、それらの結果は、単独では、ラットう蝕実験における組成物の複合性能を予測しない可能性がある。分析により、本明細書に記載される治療量以下の組成物の組み合わせについてラットう蝕の低減を予測することができるモデルが得られた。組み合わせると、実施例、性能閾値、及び数学的モデルは、本発明を定義するのに役立ち得る。
【0023】
実験記録で頻繁に記録されたＦ含有量、Ｓｎ含有量、及びｐＨの追加の測定値を伴う処理／成分の詳細な説明により、ラットう蝕実験の遡及的分析が可能であった。処理の詳細な説明及び類似の今日の組成物との比較を使用して成分を入手又は推定することができるとき、上記の様々な抗う蝕機序方法における効力尺度を直接測定した。上記で命名した４つの方法を使用したラットう蝕効力の推定によって、～０．７６のモデル相関係数ｒ２が得られた。相関係数は、ラットう蝕効力における変動の７６％がこれらの方法によって捕捉されることを示唆している。残りの２４％の変動は、典型的には、生物学的方法で一般的に観察される変動に起因する。本発明者らは、これは、ラットう蝕における様々な組成物の性能についての良好なモデルを表すと考えていると言えば十分である。水又はシリカベースの研磨剤、プラセボ練り歯磨き陰性対照に対するラットう蝕低減％についての予測式を以下に示す。
【0024】
【数1】
【0025】
ラットう蝕データの遡及的分析についての予測値対実測値を図５ａに示し、図５ｂに残差のプロットを示す。モノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）練り歯磨きを使用した場合、式を使用して計算した低減％から１６を差し引く。ＭＦＰはラットう蝕モデルにおいて有効性が低いため、これを行う。
【0026】
このアプローチは新規であり、多くの理由から当業者には明らかではない。
【0027】
第１に、市場にはそのような製品が明らかに存在していないことによって証明されるように、フッ化物を含まない虫歯予防練り歯磨きは長年にわたって必要とされている。治療量レベルのフッ化物なしで米国で合法的に販売されている虫歯予防製品は存在しない。これは、安全性及び有効性の厳密なＦＤＡ標準を満たす新薬承認申請を首尾よく完了したものが存在しないことを意味する。そのため、そのような代替物が長年にわたって必要とされている。
【0028】
第２に、本明細書に記載の適用方法及びモデルは、治療用組成物を作製するのに単独では十分ではない。治療量以下の組成物のいくつかの組み合わせは、互いに容易には適合しない。例えば、可溶性フッ化物源は、特別なケアを行わない限り、カルシウムによって高頻度で失活する。カチオン性抗菌剤は、アニオン性界面活性剤によって失活し得る。第一スズイオン源の使用は、喪失及び／又は酸化を防止するために安定剤及び包装を慎重に選択することを必要とする場合がある。ピロリン酸カルシウムは、プラーク酸への曝露時に容易には溶解せず、共イオン効果を介してプラーク酸から歯を保護する目的のためのカルシウム源としては不十分である。克服するために当技術分野における専門知識を必要とするこのような更に多くの例が存在する。
【0029】
第３に、当該技術分野における虫歯予防組成物のほぼ全ての以前の例は、治療効果を提供するために単一の組成物がどの程度必要であったかに焦点を当てていた。当技術分野における例のいずれも、治療量以下の組成物の組み合わせから治療効果を実現するためにどの程度量を少なくできるかについては教示していない。これは、毒性、審美性、又はコスト上の懸念から、いくつかの成分の曝露を制限しなければならない場合に重要である。一例は、溶解度低下組成物と抗菌組成物との組み合わせ（米国特許出願公開第２０１８／００２８４１７（Ａ１）号）を示すことによってあと一歩のところまできているが、治療効果を実現するための治療量以下の組成物の組み合わせについては教示していなかった。更に、溶解度低下組成物は、既に治療量レベルで含まれており、第２の組成物がその効果を強化していた。
【0030】
第４に、治療量以下の組成物の組み合わせを通して治療量レベルの活性を実現するためのモデル、方法、戦略、又はアプローチを教示している例は１つもない。更に、これらの当該技術分野の例のいずれにも、単独でも一緒でも、教示される治療量以下の組成物の組み合わせを通して治療量レベルの活性を実現するための方法、モデル、又は戦略は存在しない。開示されている特許のいくつかでは、共通の治療量以下の剤が開示されているが、体系的分析によってその影響及び相互作用を明らかにして、治療量以下の組成物の合理的な設計につなげることができるような程度ではない。治療量以下の組成物、賦形剤、及びこれらの組み合わせの性能は、高頻度で低下したり、実験的に制御されたり、又は単に研究されないまま残されていたりする。明確に最適化されている例はなく、知っている限り、これが体系的に行われたことはない。当該技術分野で公開されているラットう蝕研究の履歴が限定されていることを考慮すると、公開された技術分野における既存の研究を単に評価することによって当業者がそのような分析を実施できる可能性は非常に低い。
【0031】
可能な抗う蝕剤については、本明細書に更に記載する。
【0032】
定義
本明細書で使用される用語をより明確に定義するために、以下の定義が提供される。別途記載のない限り、以下の定義は、本開示に適用可能である。ある用語が本開示で使用されているが本明細書で具体的に定義されていない場合、その定義が、本明細書に適用される任意の他の開示又は定義と矛盾しない限り、又はその定義が適用される任意の請求項を不明確に又は不可能にしない限り、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ（１９９７）からの定義を適用することができる。
本明細書で使用される用語をより明確に定義するために、以下の定義が提供される。別途記載のない限り、以下の定義は、本開示に適用可能である。ある用語が本開示で使用されているが本明細書で具体的に定義されていない場合、その定義が、本明細書に適用される任意の他の開示又は定義と矛盾しない限り、又はその定義が適用される任意の請求項を不明確に又は不可能にしない限り、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ（１９９７）からの定義を適用することができる。
【0033】
用語「口腔ケア組成物」は、本発明で使用する場合、通常の使用過程において、特定の治療剤を全身投与する目的で意図的に嚥下されるものではなく、むしろ、歯の表面又は口腔組織と接触させるのに十分な時間にわたって口腔内に保持される製品を包含する。口腔ケア組成物の例としては、歯磨剤、歯磨ゲル、歯肉縁下用ゲル、マウスリンス、ムース、フォーム、マウススプレー、トローチ剤、チュアブル錠、チューインガム、歯用ホワイトニングストリップ、フロス及びフロスコーティング、口臭予防用溶解ストリップ、又は義歯用ケア若しくは付着性製品が挙げられる。口腔ケア組成物はまた、口腔表面に直接塗布又は装着するためにストリップ又はフィルム上に組み込まれてもよい。
【0034】
本明細書で使用する場合、用語「歯磨剤組成物」は、特に指示がない限り、歯用又は歯肉縁下用のペースト、ゲル、又は液体製剤を含む。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよく、又は２つ以上の別個の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、深い縞状、表面的な縞状、多層状、ペーストがゲルで包囲されている、又はこれらのいずれかの組み合わせなど、任意の所望の形態であってよい。２つ以上の別個の歯磨剤組成物を含む歯磨剤における各歯磨剤組成物は、ディスペンサの物理的に分離された区画内に収容され、隣り合って分注され得る。
【0035】
本明細書で有用な「有効物質及び他の成分」は、美容的及び／若しくは治療効果、又はそれらが要求される作用形態若しくは機能により、本明細書において分類又は記載されてよい。しかしながら、本明細書において有用な有効物質及び他の成分は、場合によっては、２つ以上の美容的及び／又は治療効果をもたらす、あるいは２つ以上の作用形態で機能又は作用してもよいと理解すべきである。したがって、本明細書における分類は便宜上実施されるものであり、成分を、列挙される具体的に規定した機能又は作用に制限しようとするものではない。
【0036】
用語「経口的に許容し得る担体」とは、局所口腔投与に好適な１種以上の相溶性のある固体若しくは液体賦形剤、又は希釈剤を含む。用語「相溶性」は、本明細書で使用する場合、組成物の構成成分が、組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低下させるような方式で相互作用することなく、混合され得ることを意味する。本発明のキャリア又は賦形剤は、以下により完全に記載されるように、マウスウォッシュ又はマウスリンスの通常の及び従来の成分を含み得る。マウスウォッシュ又はマウスリンスのキャリア材料は、典型的には、これらに限定されるものではないが、水、アルコール、保湿剤、界面活性剤、並びに着香剤、甘味剤、着色剤及び／又は冷感剤などの許容改善剤のうちの１つ以上を含む。
【0037】
本発明で使用する場合、用語「～を実質的に含まない（substantially free）」は、組成物中に、かかる組成物の総重量の０．０５％以下、好ましくは０．０１％以下、より好ましくは０．００１％以下の指示物質が存在することを指す。
【0038】
本明細書で使用する場合、用語「～を本質的に含まない（essentially free）」は、指示物質が組成物に意図的に添加されたものでないこと、又は好ましくは分析によって検出可能な濃度では存在しないことを意味する。すなわち、指示物質が、意図的に添加されたその他の物質のうちのいずれかの不純物としてのみ存在する、組成物を包含することを意味する。
【0039】
本明細書で使用する場合、「治療量の抗う蝕活性」という用語は、治療用量の抗う蝕薬及び／又は１つ以上の抗う蝕剤を含む組成物によって提供される抗う蝕活性である。フッ化物イオンの治療用量は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）モノグラフ（２１ＣＦＲパート３５５）において定義されている。例えば、ペースト剤形（すなわち、ペースト歯磨剤）中のフッ化ナトリウムの治療量は８５０～１，１５０ｐｐｍであり、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオン濃度を有する。他の抗う蝕薬は、参照により本明細書に組み込まれる２１ＣＦＲパート３５５に開示されている。他の治療用量は、それぞれの管轄で入手可能である。したがって、本明細書で使用する場合、１つ以上の抗う蝕剤を含む組成物についての治療量の抗う蝕活性は、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオンを含むフッ化ナトリウムを含む組成物によって提供される抗う蝕効果と同等以上の抗う蝕効果である。
【0040】
本明細書で使用する場合、「治療量以下の抗う蝕活性」という用語は、「治療量の抗う蝕薬物組成物」において定義したように、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオンを含むフッ化ナトリウムを含む組成物によって提供される抗う蝕効果に比べてより低い抗う蝕効果を有する組成物の抗う蝕活性である。「治療量以下の抗う蝕活性」という用語はまた、追加の抗う蝕剤と組み合わせて、ヒトの口腔内での使用に好適な口腔ケア組成物で利用したときに、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオンを含むフッ化ナトリウムを含む組成物によって提供される抗う蝕効果と比べて治療効果をもたらすことができるが、単独では、口腔ケア組成物での使用に好適な濃度で治療効果を提供することが示されていない抗う蝕剤について説明することもできる。
【0041】
本明細書で使用する場合、「抗う蝕薬」という用語は、歯腔（虫歯、う蝕）の予防及び予防的処置に役立つ薬物である。これは、本明細書に記載されるように、例えば２１ＣＦＲパート３５５におけるフッ化物イオン源及び抗う蝕剤を含み得る。
【0042】
組成物及び方法は、本明細書において、様々な構成要素又は工程を「含む」という観点で記載されているが、組成物及び方法はまた、別途記載のない限り、様々な構成要素又は工程「から本質的になる」又は「からなる」こともできる。
【0043】
本明細書で使用する場合、用語「又は」は、２つ以上の要素の接続詞として使用される場合に、要素を個々に、及び組み合わせで含むことを意味し、例えば、Ｘ又はＹは、Ｘ若しくはＹ、又はこれら両方を意味する。
【0044】
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、特許請求される又は記載される材料、例えば、「口腔ケア組成物」又は「漂白剤」の１つ以上を意味するものと理解される。
【0045】
特に明記しない限り、本明細書で言及される測定は全て約２３℃（すなわち、室温）で行われる。
【0046】
一般に、元素群は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，６３（５），２７，１９８５に掲載されている元素周期表のバージョンで示される番号付けスキームを使用して示される。いくつかの例では、族に割り当てられた共通の名前を使用して、要素の群を示すことができ、例えば、第１族元素のアルカリ金属、第２族元素のアルカリ土類金属などが挙げられる。
【0047】
いくつかの種類の範囲が本発明に開示される。任意の種類の範囲が開示又は特許請求される場合、範囲の端点並びにその中に包含される任意の部分範囲及び任意の部分範囲の組み合わせを含む、そのような範囲が合理的に包含し得る各可能な数を個々に開示又は特許請求することを意図している。
【0048】
用語「約」は、量、サイズ、配合、パラメータ、並びに他の数量及び特性が正確ではなく、正確である必要はないが、所望に応じて、許容誤差、変換係数、丸め、測定誤差など、並びに当業者に既知の他の要因を反映して、近似的及び／又はより大きいかより小さい場合があることを意味する。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ、又は他の数量若しくは特性は、そのようであると明示的に記載されているか否かに関わらず、「約」又は「近似的」である。用語「約」はまた、特定の初期混合物から生じる組成物の異なる平衡状態に起因して異なる量も包含する。用語「約」によって修飾されているか否かに関わらず、特許請求の範囲は、その量に対する均等物を含む。用語「約」は、報告された数値の１０％以内、好ましくは報告された数値の５％以内を意味し得る。
【0049】
歯磨剤組成物は、固体、液体、粉末、ペースト、又はこれらの組み合わせなどの任意の好適な形態であり得る。口腔ケア組成物は、歯磨剤、歯磨ゲル、歯肉縁下用ゲル、マウスリンス、ムース、泡、マウススプレー、トローチ剤、チュアブル錠、チューインガム、歯用ホワイトニングストリップ、フロス及びフロスコーティング、口臭予防用溶解ストリップ、又は義歯用ケア若しくは付着性製品であり得る。歯磨剤組成物の構成成分は、フィルム、ストリップ、泡、又は繊維ベースの歯磨剤組成物に組み込まれることができる。
【0050】
セクション見出しは、編成及び便宜上の目的のためだけに以下に提供される。セクション見出しは、化合物が１つを超えるセクション内に存在し得ないことを示唆するものではない。実際、化合物は、１つを超えるセクションに含まれる場合がある。例えば、いくつかのカテゴリ及び／又はセクションに適合することができる多くの他の化合物の中でも、塩化第一スズは、スズイオン源及び表面吸着安定剤の両方であり得、フッ化第一スズは、スズイオン源及びフッ化物イオン源の両方であり得、グリシンは、アミノ酸、緩衝剤、及び／又は表面吸着安定剤であり得る。
【0051】
抗う蝕活性
本明細書に記載の口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含んでいてよく、これらは共同で治療量の抗う蝕活性を示す。本明細書に記載されるように、治療量の抗う蝕活性は、米国における米国ＦＤＡなどの対象となる管轄の関連規制当局によって定義される。ＦＤＡでは、ペースト剤形（すなわち、ペースト歯磨剤）中のフッ化ナトリウムの治療量は８５０～１，１５０ｐｐｍであり、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオン濃度を有する。したがって、本発明の口腔ケア組成物は、治療量の抗う蝕活性に対応し得る、少なくとも、少なくとも約６５０ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、８５０ｐｐｍ、１１００ｐｐｍ、１１５０ｐｐｍ、１４５０ｐｐｍ、及び／若しくは２８００ｐｐｍ、又はこれらよりも多くの遊離フッ化物イオンを含む組成物の抗う蝕効果と少なくともほぼ同等の抗う蝕効果を有することができる。
本明細書に記載の口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含んでいてよく、これらは共同で治療量の抗う蝕活性を示す。本明細書に記載されるように、治療量の抗う蝕活性は、米国における米国ＦＤＡなどの対象となる管轄の関連規制当局によって定義される。ＦＤＡでは、ペースト剤形（すなわち、ペースト歯磨剤）中のフッ化ナトリウムの治療量は８５０～１，１５０ｐｐｍであり、少なくとも６５０ｐｐｍの利用可能なフッ化物イオン濃度を有する。したがって、本発明の口腔ケア組成物は、治療量の抗う蝕活性に対応し得る、少なくとも、少なくとも約６５０ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、８５０ｐｐｍ、１１００ｐｐｍ、１１５０ｐｐｍ、１４５０ｐｐｍ、及び／若しくは２８００ｐｐｍ、又はこれらよりも多くの遊離フッ化物イオンを含む組成物の抗う蝕効果と少なくともほぼ同等の抗う蝕効果を有することができる。
【0052】
本明細書に記載の口腔ケア組成物の抗う蝕活性はまた、ラットう蝕スコアによって説明することもできる。口腔ケア組成物は、約３５以下、約３０以下、約２５以下、及び／又は約２０以下のラットう蝕スコアを有し得る。本明細書に記載の口腔ケア組成物の抗う蝕活性はまた、プラセボ練り歯磨きに対するラットう蝕スコアの低減％で説明することもできる。口腔ケア組成物は、プラセボ練り歯磨き（すなわち、陰性対照）に対して少なくとも約２５％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、及び／又は少なくとも約４０％のう蝕低減率を有し得る。
【0053】
本明細書に記載される口腔ケア組成物の抗う蝕活性はまた、治療用量の抗う蝕剤を含む口腔ケア組成物（すなわち、ＵＳＰ ＮａＦなどの陽性対照）に対するラットう蝕スコアの低減率によって説明することもできる。口腔ケア組成物は、ＵＳＰ ＮａＦなどの陽性対照に対して、約５０％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約１２５％以上、及び／又は約１５０％以上のう蝕低減率を有し得る。
【0054】
抗う蝕剤
本明細書に記載される口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕組成物を含み、当該１つ以上の抗う蝕組成物は１つ以上の抗う蝕剤を含み、これらは個々には治療用量であっても治療量以下の用量であってもよい。
本明細書に記載される口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕組成物を含み、当該１つ以上の抗う蝕組成物は１つ以上の抗う蝕剤を含み、これらは個々には治療用量であっても治療量以下の用量であってもよい。
【0055】
口腔ケア組成物は、第１の治療量以下の抗う蝕剤及び第２の治療量以下の抗う蝕剤を含み得、これらは共同で治療量の抗う蝕効果をもたらす。第１及び第２の治療量以下の抗う蝕剤は、本明細書に記載されるようにフッ化物を含んでいなくてもよく、又は治療量以下の剤のうちの１つは、治療量以下の量のフッ化物イオンを含んでいてもよい。
【0056】
口腔ケア組成物は、フッ化物イオン源を含む治療量の抗う蝕剤と、フッ化物イオン源を含まない治療量以下の抗う蝕剤とを含み得、全体としての口腔ケア組成物は、治療量の抗う蝕組成物単独に関連する抗う蝕効果よりも高い抗う蝕効果を有する。治療量の抗う蝕剤及び治療量以下の抗う蝕剤を含む組成物の抗う蝕活性は、通常、処方用量濃度のフッ化物イオンで入手可能な抗う蝕活性を可能にし得る。
【0057】
抗う蝕剤は、これら４つの機序のうちの１つを介してう蝕に対して活性であり得る：ｉ）抗菌作用を介した酸形成の抑制、ｉｉ）カルシウム共イオン効果を介したエナメル質溶解度の低下、ｉｉｉ）フッ化物共イオン効果を介したエナメル質溶解度の低下、及びｉｖ）表面吸着安定剤を介したエナメル質溶解度の低下。したがって、抗う蝕剤は、抗菌剤、カルシウムイオン源、フッ化物イオン源、表面吸着安定剤であってよい。しかしながら、化合物は、例えば、抗菌剤及び表面吸着安定剤であり得る塩化第一スズ、又は抗菌剤、フッ化物イオン源、及び表面吸着安定剤であり得るフッ化第一スズなど、これらのカテゴリのうちの１つ超に入る場合がある。
【0058】
抗菌剤
口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含み得、当該１つ以上の抗う蝕剤は、１つ以上の抗菌剤を含み得る。抗菌剤は、歯科う蝕の細菌による酸形成を抑制する任意の剤であり得る。好適な抗菌剤としては、Ｃｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎに対してΔｐＨを少なくとも約８０％、又は約３０％、６０％、６５％、７５％、８５％、９０％、若しくは９５％低減させ、それによって、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して少なくとも約９％、又は約１％、６％、７％、８％、１０％、１１％、若しくは１２％う蝕を低減することができる剤が挙げられる。
口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含み得、当該１つ以上の抗う蝕剤は、１つ以上の抗菌剤を含み得る。抗菌剤は、歯科う蝕の細菌による酸形成を抑制する任意の剤であり得る。好適な抗菌剤としては、Ｃｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎに対してΔｐＨを少なくとも約８０％、又は約３０％、６０％、６５％、７５％、８５％、９０％、若しくは９５％低減させ、それによって、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して少なくとも約９％、又は約１％、６％、７％、８％、１０％、１１％、若しくは１２％う蝕を低減することができる剤が挙げられる。
【0059】
好適な抗菌剤としては、ホップアルファ酸、ホップベータ酸、水素化ホップ酸、及び／又はこれらの組み合わせなどのホップ酸が挙げられる。他の好適な抗菌剤としては、スズイオン源、亜鉛イオン源、銅イオン源、及び／又はこれらの組み合わせなどの金属イオン源が挙げられる。他の好適な抗菌剤としては、トリクロサン、モクレン属（Magnolia）の任意の種からの抽出物、カラハナソウ属（Humulus）の任意の種からの抽出物が挙げられる。他の好適な抗菌剤としては、ホップ酸、スズイオン源、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、酢酸メンチルグリシル、乳酸メンチル、Ｌ－メントール、ｏ－ネオメントール、クロロフィリン銅錯体、フェノール、オキシキノリン、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。他の好適な抗菌剤としては、塩基性アミノ酸などの１つ以上のアミノ酸が挙げられる。
【0060】
口腔ケア組成物は、約０．０１％～約１０％、約１％～約５％、又は約０．５％～約１５％の抗菌剤を含み得る。全てではないがいくつかの好適な抗菌剤について別々に論じる。
【0061】
表面吸着安定剤
口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含み得、当該１つ以上の抗う蝕剤は、１つ以上の表面吸着安定剤を含み得る。表面吸着安定剤は、エナメル質表面上に吸着することができる任意の剤であり得る。好適な表面吸着安定剤は、ＦフリーＨＡＰ溶解法において水に対して少なくとも１７％、少なくとも５％、又は少なくとも２０％、少なくとも３０％、及び／又は少なくとも１５％溶解度を低下させ、それによって、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、及び／又は１８％う蝕を低減することができる任意の化合物であり得る。
口腔ケア組成物は、１つ以上の抗う蝕剤を含み得、当該１つ以上の抗う蝕剤は、１つ以上の表面吸着安定剤を含み得る。表面吸着安定剤は、エナメル質表面上に吸着することができる任意の剤であり得る。好適な表面吸着安定剤は、ＦフリーＨＡＰ溶解法において水に対して少なくとも１７％、少なくとも５％、又は少なくとも２０％、少なくとも３０％、及び／又は少なくとも１５％溶解度を低下させ、それによって、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、及び／又は１８％う蝕を低減することができる任意の化合物であり得る。
【0062】
好適な表面吸着安定剤としては、スズイオン源、亜鉛イオン源、銅イオン源、アルミニウムイオン源、チタンイオン源、及び／又はこれらの組み合わせなどの金属イオン源が挙げられる。他の好適な表面吸着安定剤としては、生物活性材料、アミノ酸、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。全てではないがいくつかの好適な表面吸着安定剤について別々に論じる。
【0063】
ホップ
本発明の口腔ケア組成物は、式Ｉ及び／又は式ＩＶからの少なくとも１つのホップ化合物を含み得る。式Ｉ及び／又は式ＩＶの化合物は、Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ、すなわちホップからの抽出物、ホップ自体、合成的に誘導される化合物、及び／又はこれらの塩、プロドラッグ、若しくは他の類似体などの任意の好適な源によって提供され得る。ホップ抽出物は、１つ以上のホップアルファ酸、１つ以上のホップイソ－アルファ酸、１つ以上のホップベータ酸、１つ以上のホップ油、１つ以上のフラボノイド、１つ以上の溶媒、及び／又は水を含み得る。好適なホップアルファ酸（一般的に式Ｉに示される）は、フムロン（式ＩＩ）、アドフムロン、コフムロン、ポストフムロン、プレフムロン、及び／又はこれらの混合物を含み得る。好適なホップイソ－アルファ酸は、シス－イソフムロン及び／又はトランス－イソフムロンを含み得る。フムロンのシス－イソフムロン及びトランス－イソフムロンへの異性化は、式ＩＩＩによって表すことができる。
本発明の口腔ケア組成物は、式Ｉ及び／又は式ＩＶからの少なくとも１つのホップ化合物を含み得る。式Ｉ及び／又は式ＩＶの化合物は、Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ、すなわちホップからの抽出物、ホップ自体、合成的に誘導される化合物、及び／又はこれらの塩、プロドラッグ、若しくは他の類似体などの任意の好適な源によって提供され得る。ホップ抽出物は、１つ以上のホップアルファ酸、１つ以上のホップイソ－アルファ酸、１つ以上のホップベータ酸、１つ以上のホップ油、１つ以上のフラボノイド、１つ以上の溶媒、及び／又は水を含み得る。好適なホップアルファ酸（一般的に式Ｉに示される）は、フムロン（式ＩＩ）、アドフムロン、コフムロン、ポストフムロン、プレフムロン、及び／又はこれらの混合物を含み得る。好適なホップイソ－アルファ酸は、シス－イソフムロン及び／又はトランス－イソフムロンを含み得る。フムロンのシス－イソフムロン及びトランス－イソフムロンへの異性化は、式ＩＩＩによって表すことができる。
【0064】
【化1】
【0065】
【化2】
【0066】
好適なホップベータ酸は、ルプロン、アドルプロン、コルプロン、及び／又はこれらの混合物を含み得る。好適なホップベータ酸は、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及び／又はＶＩＩに記載の化合物を含み得る。
【0067】
【化3】
【0068】
【化4】
【0069】
ホップアルファ酸は、多少の抗菌活性を示すことができるが、ホップアルファ酸は苦味も有する。ホップアルファ酸によって提供される苦さは、ビールには適している場合があるが、口腔ケア組成物における使用には適していない。対照的に、ホップベータ酸は、より高い抗菌及び／又は抗う蝕活性に関連し得るが、苦味を有さない。したがって、アルファ酸に対するベータ酸の比率が自然界に通常みられるよりも高いホップ抽出物は、抗菌及び／又は抗う蝕剤として使用するための口腔ケア組成物において使用するのに好適であり得る。
【0070】
天然ホップ源は、ホップの品種に応じてホップ源の約２重量％～約１２重量％のホップベータ酸を含み得る。ビールの醸造などの他の状況で使用されるホップ抽出物は、当該抽出物の約１５重量％～約３５重量％のホップベータ酸を含み得る。本明細書において望ましいホップ抽出物は、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、約３５％～約９５％、約４０％～約９０％、又は約４５％～約９９％のホップベータ酸を含み得る。ホップベータ酸は、酸性形態であってもよく（すなわち、ヒドロキシ官能基（複数可）に水素原子（複数可）が結合している）、又は塩形態であってもよい。
【0071】
好適なホップ抽出物は、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９１０，１４０号に詳細に記載されている。所望のホップベータ酸は、水素化されていなくても、天然には存在しない化学反応によって部分的に水素化されていても、又は天然には存在しない化学反応によって水素化されていてもよい。ホップベータ酸は、水素化ホップ酸及び／又はホップ酸を本質的に含んでいなくてもよく、又は実質的に含んでいなくてもよい。天然には存在しない化学反応は、ホップではみられない化学化合物を用いて行われた化学反応であり、例えば、野生においては通常ホップが経験しない高熱及び／又は金属触媒を用いて行われる化学水素化反応である。
【0072】
天然ホップ源は、当該ホップ源の約２重量％～約１２重量％のホップアルファ酸を含み得る。ビールの醸造などの他の状況で使用されるホップ抽出物は、当該抽出物の約１５重量％～約３５重量％のホップアルファ酸を含み得る。本明細書において望ましいホップ抽出物は、当該ホップ抽出物の約１０重量％未満、約５重量％未満、約１重量％未満、又は約０．５重量％未満のホップアルファ酸を含み得る。
【0073】
ホップ油は、ミルセン、フムレン、カリオフィレン、及び／又はこれらの混合物などのテルペン炭化水素を含み得る。本明細書において望ましいホップ抽出物は、当該抽出物の５重量％未満、２．５重量％未満、又は２重量％未満の１つ以上のホップ油を含み得る。
【0074】
ホップ抽出物中に存在するフラボノイドは、キサントフモール、８－プレニルナリンゲニン、イソキサントフモール、及び／又はこれらの混合物を含み得る。ホップ抽出物は、１つ以上のフラボノイドを実質的に含んでいなくてもよく、本質的に含んでいなくてもよく、含んでいなくてもよく、又は２５０ｐｐｍ未満、１５０ｐｐｍ未満、及び／若しくは１００ｐｐｍ未満有していてもよい。
【0075】
米国特許第５，３７０，８６３号に記載されているように、ホップ酸は、既に口腔ケア組成物に添加されている。しかしながら、米国特許第５，３７０，８６３号によって教示されている口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の０．０１重量％以下しか含まれていなかった。理論に束縛されることを望むものではないが、米国特許第５，３７０，８６３号は、ホップアルファ酸の苦さが原因で、少量のホップ酸しか組み込むことができなかった。低濃度のホップアルファ酸を有するホップ抽出物は、この懸念を有さないであろう。
【0076】
ホップ化合物は、モクレン属（Magnolia）の種などの別の植物からの抽出物と組み合わせてもよく、当該抽出物を含んでいなくてもよい。ホップ化合物は、トリクロサンと組み合わせてもよく、トリクロサンを含んでいなくてもよい。
【0077】
口腔ケア組成物は、本明細書に記載されるように、約０．０１％～約１０％、０．０１％超～約１０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約１０％、約０．２％～約１０％、約０．２％～約１０％、約０．２％～約５％、約０．２５％～約２％、約０．０５％～約２％、又は０．２５％超～約２％のホップベータ酸を含み得る。ホップベータ酸は、好適なホップ抽出物、ホップ植物自体、又は合成的に誘導される化合物によって提供され得る。ホップベータ酸は、中性、酸性の化合物、及び／又はナトリウム、カリウム、アンモニア、又は任意の他の好適な対イオンなどの好適な対イオンとの塩として提供され得る。
【0078】
ホップベータ酸は、抽出物の少なくとも３５重量％のホップベータ酸及びホップ抽出物の１重量％未満のホップアルファ酸を含む、ホップからの抽出物などのホップ抽出物によって提供され得る。口腔ケア組成物は、本明細書に記載されるように、０．０１％～約１０％、０．０１％超～約１０％、約０．０５％～約１０％、約０．１％～約１０％、約０．２％～約１０％、約０．２％～約１０％、約０．２％～約５％、約０．２５％～約２％、約０．０５％～約２％、又は０．２５％超～約２％のホップ抽出物を含み得る。
【0079】
フッ化物イオン源
口腔ケア組成物は、フッ化物を含み得る。フッ化物は、フッ化物イオン源によって提供され得る。フッ化物イオン源は、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛、及び／又はこれらの混合物などの１つ以上のフッ化物含有化合物を含むことができる。
口腔ケア組成物は、フッ化物を含み得る。フッ化物は、フッ化物イオン源によって提供され得る。フッ化物イオン源は、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛、及び／又はこれらの混合物などの１つ以上のフッ化物含有化合物を含むことができる。
【0080】
フッ化物イオン源及びスズイオン源は、スズイオン及びフッ化物イオンを生成することができる、例えばフッ化第一スズなどの同じ化合物であり得る。加えて、フッ化物イオン源及びスズイオン源は、スズイオン源が塩化第一スズであり、フッ化物イオン源がモノフルオロリン酸ナトリウム又はフッ化ナトリウムである場合など、別個の化合物であり得る。
【0081】
フッ化物イオン源及び亜鉛イオン源は、亜鉛イオン及びフッ化物イオンを生成することができる、例えばフッ化亜鉛などの同じ化合物であり得る。加えて、フッ化物イオン源及び亜鉛イオン源は、亜鉛イオン源がリン酸亜鉛であり、フッ化物イオン源がフッ化第一スズである場合など、別個の化合物であり得る。
【0082】
フッ化物イオン源は、フッ化第一スズを本質的に含んでいなくてもよく、実質的に含んでいなくてもよく、又は含んでいなくてもよい。したがって、口腔ケア組成物は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛、及び／又はこれらの混合物を含み得る。
【0083】
口腔ケア組成物は、約５０ｐｐｍ～約５０００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ～約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを提供することができるフッ化物イオン源を含み得る。所望の量のフッ化物イオンを送達するために、フッ化物イオン源は、口腔ケア組成物中に、当該口腔ケア組成物の約０．００２５重量％～約５重量％、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．２重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、又は約０．３重量％～約０．６重量％の量で存在し得る。あるいは、口腔ケア組成物は、フッ化物イオン源を０．１％未満、０．０１％未満含んでいてもよく、本質的に含んでいなくてもよく、実質的に含んでいなくてもよく、又は含んでいなくてもよい。
【0084】
抗う蝕活性の目的のためのフッ化物イオン源の治療量以下の量は、１１００ｐｐｍ未満、８００ｐｐｍ未満、６５０ｐｐｍ未満、５００ｐｐｍ未満、５００ｐｐｍ以下、２５０ｐｐｍ未満、２５０ｐｐｍ以下、及び／又はこれらの組み合わせを含む口腔ケア組成物を含み得る。治療量以下の量のフッ化物イオン源は、本明細書に更に記載されるように、少なくとも５％、少なくとも７．５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、及び／又はこれらの組み合わせなどの測定可能な抗う蝕効果を有するが、対象となる任意の管轄における規制当局によって必要とされる治療量の抗う蝕効果は有しない。
【0085】
スズイオン源
本発明の口腔ケア組成物は、スズイオン源などからのスズを含み得る。スズイオン源は、口腔ケア組成物中にスズイオンを提供することができ、及び／又は歯磨剤組成物が口腔に適用されるときに、口腔にスズイオンを供給することができる任意の好適な化合物であり得る。スズイオン源は、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、臭化第一スズ、ヨウ化第一スズ、酸化第一スズ、シュウ酸第一スズ、硫酸第一スズ、硫化第一スズ、フッ化第二スズ、塩化第二スズ、臭化第二スズ、ヨウ化第二スズ、硫化第二スズ、及び／又はこれらの混合物などの１つ以上のスズ含有化合物を含み得る。スズイオン源は、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、及び／又はこれらの混合物を含み得る。スズイオン源はまた、塩化第一スズなどのフッ化物フリーのスズイオン源であってもよい。
本発明の口腔ケア組成物は、スズイオン源などからのスズを含み得る。スズイオン源は、口腔ケア組成物中にスズイオンを提供することができ、及び／又は歯磨剤組成物が口腔に適用されるときに、口腔にスズイオンを供給することができる任意の好適な化合物であり得る。スズイオン源は、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、臭化第一スズ、ヨウ化第一スズ、酸化第一スズ、シュウ酸第一スズ、硫酸第一スズ、硫化第一スズ、フッ化第二スズ、塩化第二スズ、臭化第二スズ、ヨウ化第二スズ、硫化第二スズ、及び／又はこれらの混合物などの１つ以上のスズ含有化合物を含み得る。スズイオン源は、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、及び／又はこれらの混合物を含み得る。スズイオン源はまた、塩化第一スズなどのフッ化物フリーのスズイオン源であってもよい。
【0086】
口腔ケア組成物は、当該口腔ケア組成物の約０．００２５重量％～約５重量％、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．２重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、又は約０．３重量％～約０．６重量％のスズイオン源を含み得る。
【0087】
Ｃａイオン源
本発明の口腔ケア組成物は、カルシウムイオン源などからのカルシウムを含み得る。カルシウムイオン源は、口腔ケア組成物中にカルシウムイオンを提供することができる、及び／又は口腔ケア組成物が口腔に適用されたときに、口腔にカルシウムイオンを送達することができる任意の好適な化合物又は分子であり得る。カルシウムイオン源は、カルシウム塩、カルシウム研磨剤、及び／又はこれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、カルシウム塩をカルシウム研磨剤とみなすこともあり、又はカルシウム研磨剤をカルシウム塩とみなすこともある。
本発明の口腔ケア組成物は、カルシウムイオン源などからのカルシウムを含み得る。カルシウムイオン源は、口腔ケア組成物中にカルシウムイオンを提供することができる、及び／又は口腔ケア組成物が口腔に適用されたときに、口腔にカルシウムイオンを送達することができる任意の好適な化合物又は分子であり得る。カルシウムイオン源は、カルシウム塩、カルシウム研磨剤、及び／又はこれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、カルシウム塩をカルシウム研磨剤とみなすこともあり、又はカルシウム研磨剤をカルシウム塩とみなすこともある。
【0088】
カルシウムイオン源は、カルシウム研磨剤を含み得る。カルシウム研磨剤は、口腔ケア組成物中にカルシウムイオンを提供することができ、及び／又は口腔ケア組成物が口腔に適用されるときに、口腔にカルシウムイオンを供給することができる任意の好適な研磨剤化合物であり得る。カルシウム研磨剤は、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）、粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）、チョーク、リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、及び／又はこれらの混合物などの１つ以上のカルシウム研磨剤化合物を含み得る。
【0089】
カルシウムイオン源は、カルシウム塩、又は口腔ケア組成物中にカルシウムイオンを提供することができる、及び／若しくは研磨剤として作用することができない口腔ケア組成物が口腔に適用されたときに、口腔にカルシウムイオンを送達することができる化合物を含み得る。カルシウム塩は、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、硫酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、及び／又はこれらの組み合わせなどの１つ以上のカルシウム化合物を含み得る。
【0090】
カルシウムイオン源は、本明細書に記載される未処理バイオフィルムのｉＰＵＭ－Ｃａの少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも６倍のｉＰＵＭ－Ｃａを有し得る。
【0091】
口腔ケア組成物は、約５重量％～約７０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約２５重量％～約４０重量％、又は約１重量％～約５０重量％のカルシウムイオン源を含み得る。
【0092】
緩衝剤
口腔ケア組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、口腔内の選択された部位で特定のｐＨを維持することができる弱酸又は塩基であり得る。例えば、緩衝剤は、細菌によって生成されるプラーク酸の影響を軽減するために、歯の表面におけるｐＨを維持することができる。緩衝剤は、口腔ケア組成物中にも存在するイオンの共役酸を含み得る。例えば、カルシウムイオン源が炭酸カルシウムを含む場合、緩衝剤は、重炭酸アニオン（－ＨＣＯ３ －）を含み得る。緩衝剤は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの共役酸／塩基対を含み得る。
口腔ケア組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、口腔内の選択された部位で特定のｐＨを維持することができる弱酸又は塩基であり得る。例えば、緩衝剤は、細菌によって生成されるプラーク酸の影響を軽減するために、歯の表面におけるｐＨを維持することができる。緩衝剤は、口腔ケア組成物中にも存在するイオンの共役酸を含み得る。例えば、カルシウムイオン源が炭酸カルシウムを含む場合、緩衝剤は、重炭酸アニオン（－ＨＣＯ３ －）を含み得る。緩衝剤は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの共役酸／塩基対を含み得る。
【0093】
好適な緩衝系は、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸塩／重炭酸塩、トリス緩衝液、イミダゾール、尿素、ホウ酸塩、及び／又はこれらの組み合わせを含み得る。好適な緩衝剤としては、重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩、グリシン、オルトホスフェート、アルギニン、尿素、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0094】
口腔ケア組成物は、約０．５％～約３０％、約５％～約２５％、又は約１０％～約２０％の１つ以上の緩衝剤を含み得る。
【0095】
バイオフィルム変性剤
口腔ケア組成物は、１つ以上のバイオフィルム変性剤を含み得る。バイオフィルム変性剤は、ポリオール、アンモニア生成化合物、及び／又はグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤を含み得る。
口腔ケア組成物は、１つ以上のバイオフィルム変性剤を含み得る。バイオフィルム変性剤は、ポリオール、アンモニア生成化合物、及び／又はグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤を含み得る。
【0096】
ポリオールは、２つ以上のヒドロキシル官能基を有する有機化合物である。ポリオールは、口腔ケア組成物が使用前に保存されている間、スズイオンに弱く会合、相互作用、又は結合することができる任意の好適な化合物であり得る。ポリオールは、式（ＣＨＯＨ）ｎＨ２を有する糖化合物の水素化を通して得ることができるポリオールの部類である、糖アルコールであり得る。ポリオールは、グリセリン、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ブチレングリコール、ラクチトール、及び／又はこれらの組み合わせであり得る。口腔ケア組成物は、当該口腔ケア組成物の約０．０１重量％～約７０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約２０重量％～約８０重量％のポリオールを含み得る。
【0097】
アンモニア生成化合物は、口腔への送達時にアンモニアを生成することができる任意の好適な化合物であり得る。好適なアンモニア生成化合物としては、アルギニン、尿素、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。口腔ケア組成物は、約０．０１％～約１０％、約１％～約５％、又は約１％～約２５％の１つ以上のアンモニア生成化合物を含み得る。
【0098】
グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤は、グルコシルトランスフェラーゼを阻害することができる任意の好適な化合物であり得る。グルコシルトランスフェラーゼは、天然のグリコシド結合を確立することができる酵素である。特に、これらの酵素は、う蝕に関連する細菌のために、多糖又はオリゴ糖部分を単糖に分解する。したがって、このプロセスを阻害することができる任意の化合物は、う蝕を予防するのに役立ち得る。好適なグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤としては、オレイン酸、エピカテキン、タンニン、タンニン酸、モエノマイシン、カスポファンギン、エタンブトール、ルフェヌロン、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。口腔ケア組成物は、約０．００１％～約５％、約０．０１％～約２％、又は約１％の１つ以上のグリコシルトランスフェラーゼ阻害剤を含み得る。
【0099】
金属イオン源
口腔ケア組成物は、１つ以上の金属イオンを含む金属イオン源などからの金属を含み得る。金属イオン源は、本明細書に記載されているように、スズイオン源及び／又は亜鉛イオン源を含んでいてもよく、又はそれに加えてもよい。好適な金属イオン源としては、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｔｉ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｂ、Ｂａ、Ｃｅ、Ａｌ、Ｉｎ及び／又はこれらの混合物などであるがこれらに限定されない金属イオンを有する化合物が挙げられる。微量金属源は、好適な金属並びに任意の付随するリガンド及び／又はアニオンを含む任意の化合物であり得る。
口腔ケア組成物は、１つ以上の金属イオンを含む金属イオン源などからの金属を含み得る。金属イオン源は、本明細書に記載されているように、スズイオン源及び／又は亜鉛イオン源を含んでいてもよく、又はそれに加えてもよい。好適な金属イオン源としては、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｔｉ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｂ、Ｂａ、Ｃｅ、Ａｌ、Ｉｎ及び／又はこれらの混合物などであるがこれらに限定されない金属イオンを有する化合物が挙げられる。微量金属源は、好適な金属並びに任意の付随するリガンド及び／又はアニオンを含む任意の化合物であり得る。
【0100】
金属イオン源と対をなすことができる好適なリガンド及び／又はアニオンとしては、酢酸、硫酸アンモニウム、安息香酸、臭化物、ホウ酸、炭酸、塩化物、クエン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、水酸化物、ヨウ化物、酸化物、プロピオン酸、Ｄ－乳酸、ＤＬ－乳酸、オルトリン酸、ピロリン酸、硫酸、硝酸、酒石酸、及び／又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
口腔ケア組成物は、約０．０１重量％～約１０重量％、約１重量％～約５重量％、又は約０．５重量％～約１５重量％の金属イオン源を含み得る。
【0102】
生体活性物質
口腔ケア組成物はまた、歯の再石灰化に好適な生体活性物質も含むことができる。好適な生体活性物質としては、生体活性ガラス、Ｎｏｖａｍｉｎ（商標）、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（商標）、ヒドロキシアパタイト、１つ以上のアミノ酸、例えば、アルギニン、シトルリン、グリシン、リジン、若しくはヒスチジンなど、又はこれらの組み合わせが挙げられる。アルギニンを含む組成物の好適な例は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される米国特許第４，１５４，８１３号及び同第５，７６２，９１１号にみられる。他の好適な生体活性物質としては、任意のリン酸カルシウム化合物が挙げられる。他の好適な生体活性物質としては、カルシウム源及びホスフェート源を含む化合物が挙げられる。
口腔ケア組成物はまた、歯の再石灰化に好適な生体活性物質も含むことができる。好適な生体活性物質としては、生体活性ガラス、Ｎｏｖａｍｉｎ（商標）、Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（商標）、ヒドロキシアパタイト、１つ以上のアミノ酸、例えば、アルギニン、シトルリン、グリシン、リジン、若しくはヒスチジンなど、又はこれらの組み合わせが挙げられる。アルギニンを含む組成物の好適な例は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される米国特許第４，１５４，８１３号及び同第５，７６２，９１１号にみられる。他の好適な生体活性物質としては、任意のリン酸カルシウム化合物が挙げられる。他の好適な生体活性物質としては、カルシウム源及びホスフェート源を含む化合物が挙げられる。
【0103】
アミノ酸は、アミン官能基、カルボキシル官能基、及び各アミノ酸に特異的な側鎖を含有する有機化合物である。好適なアミノ酸としては、例えば、正又は負の側鎖を有するアミノ酸、酸性又は塩基性の側鎖を有するアミノ酸、極性非荷電側鎖を有するアミノ酸、疎水性側鎖を有するアミノ酸、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。好適なアミノ酸としては、例えば、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、これらの塩、及び／又はこれらの組み合わせも挙げられる。
【0104】
生体活性ガラスは、ヒドロキシアパタイトと同様の割合で存在し得るカルシウム及び／又はホスフェートを含んでいる。これらのガラスは、組織に結合でき、生体適合性である。生体活性ガラスとしては、ホスホペプチド、カルシウム源、ホスフェート源、シリカ源、ナトリウム源、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
【0105】
口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の約０．０１重量％～約２０重量％、約０．１重量％～約１０重量％、又は約１重量％～約１０重量％の生体活性物質を含んでもよい。
【0106】
研磨剤
口腔ケア組成物は、本明細書に記載のカルシウム研磨剤、及び／又は非カルシウム研磨剤、例えば、ベントナイト、シリカゲル（それ自体、及び任意の構造のもの）、沈降シリカ、非晶質沈降シリカ（それ自体、及び更に任意の構造のもの）、水和シリカ、パーライト、二酸化チタン、アルミナ、水和アルミナ、焼成アルミナ、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、不溶性炭酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、粒子状熱硬化性樹脂、及び他の好適な研磨材料を含み得る。このような材料を口腔ケア組成物に導入して、標的歯磨剤製剤の研磨特性を調整することができる。口腔ケア組成物は、当該口腔ケア組成物の約５重量％～約７０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約２５重量％～約４０重量％、又は約１重量％～約５０重量％の非カルシウム研磨剤を含み得る。
口腔ケア組成物は、本明細書に記載のカルシウム研磨剤、及び／又は非カルシウム研磨剤、例えば、ベントナイト、シリカゲル（それ自体、及び任意の構造のもの）、沈降シリカ、非晶質沈降シリカ（それ自体、及び更に任意の構造のもの）、水和シリカ、パーライト、二酸化チタン、アルミナ、水和アルミナ、焼成アルミナ、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、不溶性炭酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、粒子状熱硬化性樹脂、及び他の好適な研磨材料を含み得る。このような材料を口腔ケア組成物に導入して、標的歯磨剤製剤の研磨特性を調整することができる。口腔ケア組成物は、当該口腔ケア組成物の約５重量％～約７０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約２５重量％～約４０重量％、又は約１重量％～約５０重量％の非カルシウム研磨剤を含み得る。
【0107】
あるいは、口腔ケア組成物は、シリカ、アルミナ、又は任意の他の非カルシウム研磨剤を実質的に含まない、本質的に含まない、又は含まない場合がある。口腔ケア組成物は、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、又は０％の非カルシウム研磨剤、例えば、シリカ及び／又はアルミナを含み得る。
【0108】
水
本発明の口腔ケア組成物は、無水、低含水製剤、又は高含水製剤であり得る。合計で、口腔ケア組成物は、当該組成物の０重量％～約９９重量％、約５重量％～約７５重量％、約２０重量％以上、約３０重量％以上、又は約５０重量％以上の水を含み得る。好ましくは、水は、ＵＳＰ水である。
本発明の口腔ケア組成物は、無水、低含水製剤、又は高含水製剤であり得る。合計で、口腔ケア組成物は、当該組成物の０重量％～約９９重量％、約５重量％～約７５重量％、約２０重量％以上、約３０重量％以上、又は約５０重量％以上の水を含み得る。好ましくは、水は、ＵＳＰ水である。
【0109】
高含水口腔ケア組成物及び／又は練り歯磨き製剤では、口腔ケア組成物は、当該組成物の約４５重量％～約７５重量％の水を含む。高含水口腔ケア組成物及び／又は練り歯磨き製剤は、当該組成物の約４５重量％～約６５重量％、約４５重量％～約５５重量％、又は約４６重量％～約５４重量％の水を含み得る。水は、高含水製剤に添加されてもよく、及び／又は他の成分を含めることによって組成物に組み込まれてもよい。
【0110】
低含水口腔ケア組成物及び／又は練り歯磨き製剤では、口腔ケア組成物は、当該組成物の約５重量％～約４５重量％の水を含む。低含水口腔ケア組成物は、当該組成物の約５重量％～約３５重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約２０重量％～約２５重量％の水を含み得る。水は、低含水製剤に添加されてもよく、及び／又は他の成分を含めることによって組成物に組み込まれてもよい。
【0111】
無水口腔ケア組成物及び／又は練り歯磨き製剤では、口腔ケア組成物は、当該組成物の約１０重量％未満の水を含む。無水組成物は、当該組成物の約５重量％未満、約１重量％未満、又は０重量％の水を含む。水は、無水製剤に添加されてもよく、及び／又は他の成分を含めることによって組成物に組み込まれてもよい。
【0112】
マウスリンス製剤は、約７５％～約９９％、約７５％～約９５％、又は約８０％～約９５％の水を含む。
【0113】
組成物はまた、アルコール、保湿剤、ポリマー、界面活性剤、及び許容性改善剤、例えば着香剤、甘味剤、着色剤及び／又は冷感剤などの、他の経口的に許容し得る担体材料を含み得る。
【0114】
ｐＨ
開示される組成物のｐＨは、約４～約１０、約７～約１０、７超～約１０、８超～約１０、７超、７．５超、８超、９超、又は約８．５～約１０であり得る。
開示される組成物のｐＨは、約４～約１０、約７～約１０、７超～約１０、８超～約１０、７超、７．５超、８超、９超、又は約８．５～約１０であり得る。
【0115】
亜鉛イオン源
口腔ケア組成物は、亜鉛イオン源などからの亜鉛を含み得る。亜鉛イオン源は、フッ化亜鉛、乳酸亜鉛、酸化亜鉛、リン酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、ヘキサフルオロジルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酒石酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、ピロリン酸亜鉛、メタリン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、及び／又は炭酸亜鉛などの１つ以上の亜鉛含有化合物を含み得る。亜鉛イオン源は、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、及び／又はクエン酸亜鉛などのフッ化物フリーの亜鉛イオン源であり得る。
口腔ケア組成物は、亜鉛イオン源などからの亜鉛を含み得る。亜鉛イオン源は、フッ化亜鉛、乳酸亜鉛、酸化亜鉛、リン酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、ヘキサフルオロジルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酒石酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、ピロリン酸亜鉛、メタリン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、及び／又は炭酸亜鉛などの１つ以上の亜鉛含有化合物を含み得る。亜鉛イオン源は、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、及び／又はクエン酸亜鉛などのフッ化物フリーの亜鉛イオン源であり得る。
【0116】
亜鉛イオン源は、全口腔ケア組成物中に、歯磨剤組成物の約０．０１重量％～約１０重量％、約０．２重量％～約１重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、又は約０．３重量％～約０．６重量％の量で存在し得る。
【0117】
ポリホスフェート
口腔ケア組成物は、ポリホスフェート源などからのポリホスフェートを含み得る。ポリホスフェート源は、１つ以上のポリホスフェート分子を含み得る。ポリホスフェートは、オルトホスフェートの脱水及び縮合によって様々な鎖長の直鎖及び環状ポリホスフェートをもたらすことにより、得られる物質の部類である。したがって、ポリホスフェート分子は、一般に、以下に記載されるように、ポリホスフェート分子の平均数（ｎ）で同定される。ポリホスフェートは一般に、主に直鎖構造に配置された２つ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、いくつかの環状誘導体が存在する場合もある。
口腔ケア組成物は、ポリホスフェート源などからのポリホスフェートを含み得る。ポリホスフェート源は、１つ以上のポリホスフェート分子を含み得る。ポリホスフェートは、オルトホスフェートの脱水及び縮合によって様々な鎖長の直鎖及び環状ポリホスフェートをもたらすことにより、得られる物質の部類である。したがって、ポリホスフェート分子は、一般に、以下に記載されるように、ポリホスフェート分子の平均数（ｎ）で同定される。ポリホスフェートは一般に、主に直鎖構造に配置された２つ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、いくつかの環状誘導体が存在する場合もある。
【0118】
好ましいポリホスフェートは、有効濃度での表面吸着により十分な非結合のホスフェート官能基を生成し、これがアニオン性表面電荷並びに表面の親水性特徴を強化するように、平均して２つ以上のホスフェート基を有するものである。本発明において好ましいものは、式：ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ（式中、Ｘは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、又は任意の他のアルカリ金属カチオンであり、ｎは、平均約２～約２１である）を有する直鎖状ポリホスフェートである。カルシウムなどのアルカリ土類金属カチオンは、フッ化物イオン及びアルカリ土類金属カチオンを含む水溶液から不溶性フッ化物塩を形成する傾向があるため、好ましくない。したがって、本明細書に開示される口腔ケア組成物は、ピロリン酸カルシウムを含んでいなくてもよく、本質的に含んでいなくてもよく、又は実質的に含んでいなくてもよい。
【0119】
好適なポリホスフェート分子のいくつかの例としては、例えば、ピロホスフェート（ｎ＝２）、トリポリホスフェート（ｎ＝３）、テトラポリホスフェート（ｎ＝４）、ソーダフォス（sodaphos）ポリホスフェート（ｎ＝６）、ヘキサフォス（hexaphos）ポリホスフェート（ｎ＝１３）、ベネフォス（benephos）ポリホスフェート（ｎ＝１４）、ヘキサメタホスフェート（ｎ＝２１）（Ｇｌａｓｓ Ｈとしても知られる）を挙げることができる。ポリホスフェートとしては、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＩＣＬ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、及び／又はＡｓｔａｒｉｓによって製造されるポリホスフェート化合物を挙げることができる。
【0120】
口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、約０．１重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１～約２０重量％、又は約１０重量％以下のポリホスフェート源を含み得る。
【0121】
保湿剤
口腔ケア組成物は、１つ以上の保湿剤を含んでいてもよく、低濃度の保湿剤を含んでいてもよく、保湿剤を実質的に含んでいなくてもよく、実質的に含んでいなくてもよく、又は含んでいなくてもよい。湿潤剤は、口腔ケア組成物又は歯磨剤に濃度（body）又は「口当たり」を加えるだけでなく、歯磨剤が乾燥するのを防止する役割を果たす。好適な保湿剤としては、ポリエチレングリコール（様々な異なる分子量で）、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ブチレングリコール、ラクチトール、加水分解水添デンプン、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。口腔ケア組成物は、各々当該口腔ケア組成物の０～約７０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、又は約２０重量％～約８０重量％の濃度で１つ以上の保湿剤を含み得る。
口腔ケア組成物は、１つ以上の保湿剤を含んでいてもよく、低濃度の保湿剤を含んでいてもよく、保湿剤を実質的に含んでいなくてもよく、実質的に含んでいなくてもよく、又は含んでいなくてもよい。湿潤剤は、口腔ケア組成物又は歯磨剤に濃度（body）又は「口当たり」を加えるだけでなく、歯磨剤が乾燥するのを防止する役割を果たす。好適な保湿剤としては、ポリエチレングリコール（様々な異なる分子量で）、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ブチレングリコール、ラクチトール、加水分解水添デンプン、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。口腔ケア組成物は、各々当該口腔ケア組成物の０～約７０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約６０重量％、又は約２０重量％～約８０重量％の濃度で１つ以上の保湿剤を含み得る。
【0122】
界面活性剤
口腔ケア組成物は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、組成物をより美容的に許容可能にするために使用することができる。界面活性剤は、好ましくは、組成物に洗浄性及び起泡性を付与する洗浄性材料である。好適な界面活性剤は、安全かつ有効な量のアニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性、両性、及びベタイン界面活性剤である。
口腔ケア組成物は、１つ以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、組成物をより美容的に許容可能にするために使用することができる。界面活性剤は、好ましくは、組成物に洗浄性及び起泡性を付与する洗浄性材料である。好適な界面活性剤は、安全かつ有効な量のアニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性、両性、及びベタイン界面活性剤である。
【0123】
好適なアニオン性界面活性剤としては、例えば、アルキル基中に８～２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェートの水溶性塩、及び８～２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種類のアニオン性界面活性剤の例である。他の好適なアニオン性界面活性剤としては、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのサルコシネートが挙げられる。アニオン性界面活性剤の組み合わせも使用することができる。
【0124】
別の好適な部類のアニオン性界面活性剤は、アルキルホスフェートである。界面活性有機リン酸剤は、エナメル質表面に対して強い親和性を有し、かつペリクルタンパク質を脱着して、エナメル表面に付着したまま留まる十分な表面結合性を有し得る。有機リン酸化合物の好適な例としては、以下の一般構造によって表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は同一であっても異なっていてもよく、少なくとも１つが有機部分である、モノ－、ジ－又はトリエステルが挙げられる。Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は、任意に１個以上のリン酸基により置換される、直鎖状若しくは分枝状の、１～２２個の炭素原子のアルキル又はアルケニル基、アルコキシル化アルキル若しくはアルケニル、（ポリ）サッカライド、ポリオール又はポリエーテル基から選択され得る。
【0125】
【化5】
【0126】
【化6】
【0127】
他の好適なアニオン性界面活性剤は、サルコシネート、イセチオネート、及びタウレート、特にそれらのアルカリ金属又はアンモニウム塩である。例としては、ラウロイルサルコシネート、ミリストイルサルコシネート、パルミトイルサルコシネート、ステアロイルサルコシネート、オレオイルサルコシネート、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0128】
他の好適なアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム若しくはカリウム、アシルイセチオネート、アシルメチルイセチオネート、アルキルエーテルカルボキシレート、アシルアラニネート、アシルグルタム、アシルグリシネート、アシルサルコシネート、メチルアシルタウリン酸ナトリウム、ラウレススルホコハク酸ナトリウム、アルファオレフィンスルホネート、アルキルベンズスルホネート、ラウロイル乳酸ナトリウム、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、及び／又は組み合わせが挙げられる。
【0129】
本明細書において有用な双極性又は両性界面活性剤としては、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝鎖であってよく、脂肪族置換基のうちの１つが８～１８個の炭素原子を含有し、１つが例えばカルボキシ、スルホン酸、硫酸、リン酸、又はホスホン酸などのアニオン性水可溶化基を含有する、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム、及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられる。好適なベタイン界面活性剤は、米国特許第５，１８０，５７７号に開示されている。典型的なアルキルジメチルベタインとしては、デシルベタイン、すなわち２－（Ｎ－デシル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン、すなわち２－（Ｎ－ココ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタインなどが挙げられる。アミドベタインは、ココアミドエチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン（ＣＡＤＢ）、及びラウラミドプロピルベタインによって例示され得る。他の好適な両性界面活性剤としては、ベタイン、スルタイン、ラウリルアンホ酢酸ナトリウム、アルキルアンホジアセテート、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0130】
本発明において有用なカチオン性界面活性剤としては、例えば、８～１８個の炭素原子を含有する１本の長いアルキル鎖を有する四級アンモニウム化合物の誘導体、例えば、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、フッ化セチルピリジニウム、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0131】
本発明の組成物中で使用できる非イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキレンオキシド基（性質上は親水性）と、性質上は脂肪族又はアルキル芳香族であってもよい有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポロキサマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドとプロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物との縮合から誘導される生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、並びにこのような材料の組み合わせを挙げることができる。他の好適な非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルカミド、アルキルグルコシド、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0132】
１つ以上の界面活性剤はまた、１つ以上の天然及び／又は天然由来の界面活性剤を含んでいてもよい。天然界面活性剤としては、天然物由来の界面活性剤、及び／又は最低限の加工がされた、若しくは未加工の界面活性剤を挙げることができる。天然界面活性剤としては、水素添加、非水素添加、又は部分水素添加植物油、野菜油、チャボトケイソウ油、キャンデリラろう、ココ－カプリレート、カプレート、ジカプリリルエーテル、ラウリルアルコール、ミリスチルミリステート、ジカプリリルエーテル、カプリル酸、カプリルエステル、オクチルデカノエート、オクチルオクタノエート、ウンデカン、トリデカン、デシルオレエート、オレイン酸デシルエステル、セチルパルミテート、ステアリン酸、パルミチン酸、グリセリルステアレート、水素添加、非水素添加、又は部分水素添加植物グリセリド、ポリグリセリル－２ジポリヒドロキシステアレート、セテアリルアルコール、スクロースポリステアレート、グリセリン、オクタドデカノール、水素添加、部分水素添加、又は非水素添加植物タンパク質、水素添加、部分水素添加、又は非水素添加小麦タンパク質加水分解物、ポリグリセリル－３ジイソステアレート、グリセリルオレエート、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ナトリウムセテアリルサルフェート、セテアリルアルコール、グリセリルラウレート、カプリントリグリセリド、ココ－グリセリド、レシチン（lectithin）、ジカプリリルエーテル、キサンタンガム、ナトリウムココ－サルフェート、アンモニウムラウリルサルフェート、ナトリウムココイルサルフェート、ナトリウムココイルグルタメート、ポリアルキルグルコシド、例えば、デシルグルコシド、セテアリルグルコシド、セチルステアリルポリグルコシド、ココ－グルコシド、及びラウリルグルコシド、並びに／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。天然界面活性剤としては、例えば、ＣｅｇｅＳｏｆｔ（登録商標）、Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）、Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（登録商標）、Ｅｍｕｌｇａｄｅ（登録商標）、Ｅｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）、Ｇｌｕａｄｉｎ（登録商標）、Ｌａｍｅｆｏｒｍ（登録商標）、ＬａｍｅＳｏｆｔ（登録商標）、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｍｕｌｓ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｎｔａｃａｒｅ（登録商標）、Ｐｌａｎｔａｑｕａｔ（登録商標）、Ｐｌａｔａｓｉｌ（登録商標）、Ｒｈｅｏｃａｒｅ（登録商標）、Ｓｕｌｆｏｐｏｎ（登録商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ（登録商標）、及び／又はこれらの組み合わせなどのＢＡＳＦから販売される天然成分のうち任意のものを挙げることができる。
【0133】
界面活性剤の他の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルイセチオン酸ナトリウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸、ミリストイルサルコシン酸、パルミトイルサルコシン酸、ステアロイルサルコシン酸及びオレオイルサルコシン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩、モノステアリン酸、イソステアリン酸及びラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン、Ｎ－ラウロイル、Ｎ－ミリストイル、又はＮ－パルミトイルサルコシンのナトリウム、カリウム及びエタノールアミン塩、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、ココアミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン、パルミチルベタイン、ココイルグルタミン酸ナトリウムなどが挙げられる。望ましい追加の界面活性剤としては、グルタミン酸の脂肪酸塩、アルキルグルコシド、タウリン酸の塩、ベタイン、カプリレート、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。口腔ケア組成物はまた、サルフェートフリーであってもよい。
【0134】
口腔ケア組成物は、１つ以上の界面活性剤を各々が口腔ケア組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、約０．３重量％～約１０重量％、又は約０．３重量％～約２．５重量％の濃度で含み得る。
【0135】
増粘剤
口腔ケア組成物は、１つ以上の増粘剤を含み得る。増粘剤は、口腔ケア組成物において、歯磨剤及び／又は練り歯磨きを相分離に対して安定化させるゼラチン構造を提供するのに有用であり得る。好適な増粘剤としては、多糖類、ポリマー、及び／又はシリカ増粘剤が挙げられる。
口腔ケア組成物は、１つ以上の増粘剤を含み得る。増粘剤は、口腔ケア組成物において、歯磨剤及び／又は練り歯磨きを相分離に対して安定化させるゼラチン構造を提供するのに有用であり得る。好適な増粘剤としては、多糖類、ポリマー、及び／又はシリカ増粘剤が挙げられる。
【0136】
増粘剤は、１つ以上の多糖類を含み得る。多糖類のいくつかの非限定例としては、デンプン；デンプンのグリセライト；ガム、例えばカラヤガム（ステルクリアガム）、トラガカントガム、アラビアガム、ガティガム、アカシアガム、キサンタンガム、グアーガム及びセルロースガム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）；カラギーナン；アルギン酸ナトリウム；寒天；ペクチン；ゼラチン；セルロース化合物、例えばセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルカルボキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、及び硫酸化セルロース；天然及び合成粘土、例えばヘクトライト粘土；及びこれらの混合物が挙げられる。
【0137】
本明細書において使用するのに好適な他の多糖類としては、カラギーナン、ジェランガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、カルボマー、ポロキサマー、変性セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。カラギーナンは海藻由来の多糖類である。その海藻源によって区別され得る、及び／又は硫酸化の程度及び位置によって区別され得る複数種類のカラギーナンが存在する。増粘剤は、カッパカラギーナン、変性カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、修飾イオタカラギーナン、ラムダカラギーナン、及びこれらの混合物を含むことができる。本明細書での使用に好適なカラギーナンとしては、ＦＭＣ Ｃｏｍｐａｎｙからシリーズ名「Ｖｉｓｃａｒｉｎ」で市販されているものが挙げられ、限定するものではないが、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＴＰ ３２９、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＴＰ ３８８、及びＶｉｓｃａｒｉｎ ＴＰ ３８９が挙げられる。
【0138】
増粘剤は、１つ以上のポリマーを含み得る。ポリマーは、口腔ケア組成物の様々な重量パーセントの、及び様々な範囲の平均分子範囲の、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、少なくとも１つのアクリル酸モノマーから誘導されたポリマー、無水マレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー、架橋ポリアクリル酸ポリマーであり得る。あるいは、口腔ケア組成物は、無水マレイン酸及びメチルビニルエーテルのコポリマーを含んでいなくてもよく、実質的に含んでいなくてもよく、又は本質的に含んでいなくてもよい。
【0139】
増粘剤は、１つ以上の無機増粘剤を含み得る。好適な無機増粘剤のいくつかの非限定的な例としては、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ増粘剤が挙げられる。有用なシリカ増粘剤としては、例えば、非限定的な例として、ＺＥＯＤＥＮＴ（登録商標）１６５シリカなどの非晶質沈降シリカが挙げられる。他の非限定的なシリカ増粘剤としては、ＺＥＯＤＥＮＴ（登録商標）１５３、１６３及び１６７、並びにＺＥＯＦＲＥＥ（登録商標）１７７及び２６５シリカ製品（全てＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）、並びにＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）ヒュームドシリカが挙げられる。
【0140】
口腔ケア組成物は、０．０１％～約１５％、０．１％～約１０％、約０．２％～約５％、又は約０．５％～約２％の１つ以上の増粘剤を含むことができる。
【0141】
プレニル化フラボノイド
本発明の口腔ケア組成物は、プレニル化フラボノイドを含み得る。フラボノイドは、広範囲の果物、野菜、穀物、樹皮、根、茎、花、茶、及びワインにみられる天然物質の群である。フラボノイドは、抗酸化、抗炎症、抗変異原性、抗癌、及び抗菌の効果などの健康に対する様々な有益な効果を有し得る。プレニル化フラボノイドは、細胞膜への結合を促進するために既に同定されている、少なくとも１つのプレニル官能基（式ＶＩＩＩに示されるような３－メチルブタ－２－エン－１－イル）を含むフラボノイドである。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、フラボノイドへのプレニル基の付加、すなわちプレニル化は、親分子の親油性を高め、プレニル化分子の細菌細胞膜への浸透を改善することによって、元のフラボノイドの活性を増加させることができると考えられる。親油性を高めて細胞膜への浸透を増加させることは、プレニル化フラボノイドが高ＬｏｇＰ値（高親油性）では不溶性に向かう傾向があるため、両刃の剣であり得る。ＬｏｇＰは、抗菌有効性の重要な指標であり得る。
本発明の口腔ケア組成物は、プレニル化フラボノイドを含み得る。フラボノイドは、広範囲の果物、野菜、穀物、樹皮、根、茎、花、茶、及びワインにみられる天然物質の群である。フラボノイドは、抗酸化、抗炎症、抗変異原性、抗癌、及び抗菌の効果などの健康に対する様々な有益な効果を有し得る。プレニル化フラボノイドは、細胞膜への結合を促進するために既に同定されている、少なくとも１つのプレニル官能基（式ＶＩＩＩに示されるような３－メチルブタ－２－エン－１－イル）を含むフラボノイドである。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、フラボノイドへのプレニル基の付加、すなわちプレニル化は、親分子の親油性を高め、プレニル化分子の細菌細胞膜への浸透を改善することによって、元のフラボノイドの活性を増加させることができると考えられる。親油性を高めて細胞膜への浸透を増加させることは、プレニル化フラボノイドが高ＬｏｇＰ値（高親油性）では不溶性に向かう傾向があるため、両刃の剣であり得る。ＬｏｇＰは、抗菌有効性の重要な指標であり得る。
【0142】
したがって、プレニル化フラボノイドという用語は、１つ以上のプレニル官能基を有する天然にみられるフラボノイド、合成的に付加されたプレニル官能基を有するフラボノイド、及び／又は合成的に付加された追加のプレニル官能基を有するプレニル化フラボノイドを含み得る。
【0143】
【化7】
【0144】
プレニル化分子の構造－活性関係（例えば、構造－ＭＩＣ関係）を改善する親分子の他の好適な官能基は、親フラボノイドの芳香環のうちの１つ以上の置換された窒素若しくは酸素、アルキルアミノ鎖、又はアルキル鎖を含有する追加の複素環を含む。
【0145】
フラボノイドは、少なくとも２つのフェニル環及び少なくとも１つの複素環式環を有する１５炭素骨格を有し得る。いくつかの好適なフラボノイド骨格は、式ＩＸ（フラボン骨格）、式Ｘ（イソフラバン骨格）、及び／又は式ＸＩ（ネオフラボノイド骨格）に示され得る。
【0146】
【化8】
【0147】
【化9】
【0148】
フラボノイドの他の好適な下位群としては、アントシアニジン、アントキサンチン、フラバノン、フラバノノール、フラバン、イソフラボノイド、カルコン、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0149】
プレニル化フラボノイドは、合成有機化学の当業者に知られている様々な合成プロセスを通して、１つ以上のプレニル官能基を付加するために合成的に改変された天然に単離されたプレニル化フラボノイド又は天然に単離されたフラボノイドを含み得る。
【0150】
他の好適なプレニル化フラボノイドとしては、ババカルコン、ババチン、ババチニン、コリリホールＡ、エピメジンＡ、エピメジンＡ１、エピメジンＢ、エピメジンＣ、イカリイン、イカリシドＩ、イカリシドＩＩ、イカリチン、イソババカルコン、イソキサントフモール、ネオババイソフラボン、６－プレニルナリンゲニン、８－プレニルナリンゲニン、ソフォラフラバノンＧ、（－）－ソフォラノン、キサントフモール、ケルセチン、マセリグナン、クラリジン、クラリノン、クワノンＧ、クワノンＣ、パンデュラチンＡ、６－ゲラニルナリンゲニン、アウストラロンＡ、６，８－ジプレニルエリオジクチオール、ドルスマニンＣ、ドルスマニンＦ、８－プレニルケンフェロール、７－Ｏ－メチルテオン、ルテオン、６－プレニルゲニステイン、イソウィテオン、ルピウィテオン、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。他の好適なプレニル化フラボノイドとしては、カンフラビンＡ、カンフラビンＢ、及び／又はカンフラビンＣなどのカンナフラビンが挙げられる。
【0151】
好ましくは、プレニル化フラボノイドは、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌（S. aureus）については、恐らく約２５ｐｐｍ未満のＭＩＣを有する。好適なプレニル化フラボノイドとしては、ババチン、ババチニン、コリリホールＡ、イカリチン、イソキサントフモール、ネオババイソフラボン、６－プレニルナリンゲニン、８－プレニルナリンゲニン、ソフォラフラバノンＧ、（－）－ソフォラノン、クラリノン、クワノンＣ、パンデュラチンＡ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0152】
好ましくは、プレニル化フラボノイドは、グラム陰性菌である大腸菌（E. coli）については、恐らく約２５ｐｐｍ未満のＭＩＣを有する。好適なプレニル化フラボノイドとしては、ババチニン、イソキサントフモール、８－プレニルナリンゲニン、ソフォラフラバノンＧ、クラリノン、パンデュラチンＡ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0153】
約１０００種のプレニル化フラボノイドが植物から同定されている。これまでに報告されているプレニル化フラボノイドの数によれば、プレニル化フラボノンが最も一般的なサブクラスであり、プレニル化フラバノールが最も稀なサブクラスである。天然のプレニル化フラボノイドは、多様な構造的特徴を有することが検出されているにもかかわらず、植物において狭い分布を有し、これらは、ほぼ全ての植物に存在するので親フラボノイドとは異なる。プレニル化フラボノイドのほとんどは、アサ科（Cannabaceae）、オトギリソウ科（Guttiferae）、マメ科（Leguminosae）、クワ科（Moraceae）、ミカン科（Rutaceae）、及びセリ科（Umbelliferae）を含む科にみられる。マメ科及びクワ科は、果物及び野菜として消費されるので、最も頻繁に調査されている科であり、多くの新規のプレニル化フラボノイドが探索されている。アサ科のホップは、ビールの健康効果において重要な役割を果たす８－プレニルナリンゲニン及びキサントフモールを含む。
【0154】
プレニル化フラボノイドは、ホップ抽出物を通して組み込まれてもよく、別々に添加される抽出物に組み込まれてもよく、又は本明細書に開示される口腔ケア組成物の別個の成分として添加されてもよい。
【0155】
他の成分
口腔ケア組成物は、以下に記載されるように、着香剤、甘味料、着色剤、防腐剤、緩衝剤、又は口腔ケア組成物での使用に好適な他の成分などの様々な他の成分を含み得る。
口腔ケア組成物は、以下に記載されるように、着香剤、甘味料、着色剤、防腐剤、緩衝剤、又は口腔ケア組成物での使用に好適な他の成分などの様々な他の成分を含み得る。
【0156】
着香剤を口腔ケア組成物に添加してもよい。好適な着香剤としては、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブバッド油、メントール、アネトール、メチルサリチレート、ユーカリプトール、カッシア、１－メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン、α－イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、桂皮、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、４－シス－ヘプテナール、ジアセチル、メチル－パラ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルアセテート、及びこれらの混合物が挙げられる。清涼剤も風味剤系の一部であってもよい。本組成物に好ましい清涼剤は、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド（商業的に「ＷＳ－３」として知られている）のようなパラメンタンカルボキシアミド剤、又はＮ－（エトキシカルボニルメチル）－３－ｐ－メンタンカルボキサミド（商業的に「ＷＳ－５」として知られている）、及びこれらの混合物である。風味剤系は、一般に組成物中で、口腔ケア組成物の約０．００１重量％～約５重量％の濃度で用いられる。これらの着香剤は、一般に、アルデヒド、ケトン、エステル、フェノール、酸、並びに脂肪族、芳香族、及び他のアルコールの混合物を含む。
【0157】
製品に快い味を付与するために、甘味料を口腔ケア組成物に添加してもよい。好適な甘味料としては、サッカリン（ナトリウム、カリウム又はカルシウムサッカリンとして）、シクラメート（ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩として）、アセスルファムＫ、タウマチン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、アンモニア化グリチルリチン、デキストロース、レブロース、スクロース、マンノース、スクラロース、ステビア、及びグルコースが挙げられる。
【0158】
製品の審美的外観を改善するために、着色剤を添加してもよい。好適な着色剤としては、限定するものではないが、ＦＤＡなどの適切な規制機関によって承認された着色剤、及び欧州食品医薬品指令（European Food and Pharmaceutical Directives）に列挙されている着色剤が挙げられ、ＴｉＯ２などの顔料、並びにＦＤ＆Ｃ及びＤ＆Ｃ染料などの色素を含む。
【0159】
細菌増殖を防止するために、防腐剤もまた、口腔ケア組成物に添加されてもよい。メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムなどの、口腔用組成物中での使用が承認された適切な防腐剤を、安全かつ有効な量で添加することができる。
【0160】
二酸化チタンもまた本発明の組成物に加えられてもよい。二酸化チタンは、組成物に不透明度を加える白色粉末である。二酸化チタンは、一般に、口腔ケア組成物の約０．２５重量％～約５重量％を含む。
【0161】
減感剤、治癒剤、他のう蝕予防剤、キレート剤／金属イオン封鎖剤、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、他の抗歯垢／抗歯石剤、乳白剤、抗生物質、抗酵素類、酵素類、ｐＨ調整剤、酸化剤、酸化防止剤などの他の成分を、口腔ケア組成物中で使用することができる。
【実施例】
【0162】
本発明は、以下の実施例によって更に例示され、これは、いかなる意味においても本発明の範囲に限定を課すものとして解釈されるべきではない。本明細書の説明を読んだ後に、本発明の趣旨又は添付の特許請求の範囲の範疇から逸脱することなく、それらの様々な他の態様、修正、及び均等物が、当業者に想到され得る。
【0163】
ＡＤＡ１分間放出によるスラリー中のＦ含有量
ラットう蝕処理スラリー中のフッ化物含有量は、ＡＤＡ１分間放出法を使用して推定することができる。正確な方法論は、そのシール承認プログラムの一部としてＡＤＡによって維持され、協会から入手可能である。本明細書で使用される方法の概要を以下に説明する。ＡＤＡはまた、口腔ケア製品中のイオン性フッ化物含有量を求めるための例示的なイオン選択的電極法のためのＡＮＳＩ／ＡＤＡ標準１１６番の口腔すすぎ又はＩＳＯ１６４０８の歯科医－口腔衛生製品－口腔すすぎも参照する。
ラットう蝕処理スラリー中のフッ化物含有量は、ＡＤＡ１分間放出法を使用して推定することができる。正確な方法論は、そのシール承認プログラムの一部としてＡＤＡによって維持され、協会から入手可能である。本明細書で使用される方法の概要を以下に説明する。ＡＤＡはまた、口腔ケア製品中のイオン性フッ化物含有量を求めるための例示的なイオン選択的電極法のためのＡＮＳＩ／ＡＤＡ標準１１６番の口腔すすぎ又はＩＳＯ１６４０８の歯科医－口腔衛生製品－口腔すすぎも参照する。
【0164】
フッ化物原液（０．５ｍｇ／ｍＬ、５００ｐｐｍ、Ｒｉｃｃａ、ＲＣ３１７２－１６（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ））を脱イオン水を用いて希釈して、５ｐｐｍ、２５ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、及び２５０ｐｐｍの溶液を作製した。各標準をＴＩＳＡＢ ＩＩ（Ｒｉｃｃａ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ））緩衝液と１：１の比で希釈して、較正溶液を作製する（フッ化第一スズサンプルについての較正溶液を意図する場合ＴＩＳＡＢ ＩＶ（Ｒｉｃｃａ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ））。
【0165】
較正溶液を使用して較正曲線を作成した。２００μＬの２５ｐｐｍ較正溶液をマイクロサンプルカップに入れた。フッ化物電極（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ））を溶液に入れ、電極メータ（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ））を読み取ることによって各サンプルのｍＶを記録する。各調製された較正溶液について、この手順を繰り返した。ｍＶ対Ｌｏｇ［Ｆ－］をプロットすることによって較正曲線を構築した。
【0166】
７０ｍＬの高速ミキサーカップ内で、約４ｇの各ペーストサンプルを秤量することによって、ペースト歯磨剤サンプルを調製した。次に、１２ｍＬの脱イオンをサンプルカップに添加した。高速ミキサーカップを、Ｓｐｅｅｄｍｉｘｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍ＃７（８００ｒｐｍで５秒間の後、２２００ｒｐｍで５５秒間）を使用して６０秒間混合した（ＦｌａｃｋＴｅｋ Ｓｐｅｅｄｍｉｘｅｒ（Ｌａｎｄｒｕｍ，ＳＣ））。スラリーサンプルを遠心管に移した後、１１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
【0167】
１ｍＬの上清と、１ｍＬの、フッ化ナトリウムサンプルについては新鮮ＴＩＳＡＢ ＩＩ及びフッ化第一スズサンプルについてはＴＩＳＡＢ ＩＶと合わせることにより、分析用にサンプルを調製した。サンプルをボルテックスミキサーを用いて素早く混合した。２００μＬの溶液をマイクロサンプルカップに移した。フッ化物電極をキャップに入れた。値（ｍＶ）を記録した。
【0168】
以下に提供する式１を用いて、放出されたフッ化物の値を計算した：
【0169】
【数2】
希釈係数：
ＮａＦ及びＳｎＦ２＝４－（不溶性原材料の処方中％／１００）
＊不溶性原材料（ＩＲＭ）としては、シリカ、二酸化チタン、雲母、及び顆粒が挙げられる。
【0170】
スラリーフッ化物含有量が記録されなかった過去のサンプルについて、記録された配合されたフッ化物含有量、フッ化物源、及び研磨剤の組み合わせに基づいて、ＡＤＡ１分間フッ化物放出を推定した。場合によっては、ＡＤＡ１分間フッ化物放出の結果に密接に対応することが知られているとき、すなわちＣｒｅｓｔ（登録商標）Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎについては、配合されたフッ化物含有量を使用した。
【0171】
ＭＦＰ含有練り歯磨きの場合、イオン選択性電極によって測定することができるように、フッ化物イオンを遊離させるために追加の工程が必要であった。この工程は、上清の単離まで同じであった。上清の単離に続いて、きつく蓋を閉めた気密チューブ内でＭＦＰ含有上清のアリコート１．５ｍＬを２Ｎ塩酸（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））２．５ｍＬと合わせ、３０秒間激しく混合した。チューブのヘッドスペースは可能な限り最小化した。次いで、それを２０分間で５０℃に加熱し、周囲のベンチトップ条件で室温まで冷却した。それを冷却したら、２．５７５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））を気密チューブに添加し、蓋をし、３０秒間激しく混合した。得られた溶液を再度室温まで冷却した。このアリコートを、ＴＩＳＡＢ ＩＩで上記したように緩衝し、フッ化物イオン選択性電極を使用して上記のように測定した。ＡＤＡフッ化物の放出された値を求めるとき、希釈の適切な補正を行った。
【0172】
ＵＳＰ ＮａＦ／シリカ練り歯磨きについては約９５％～１００％、又はＵＳＰ ＳｎＦ２／シリカ練り歯磨きについては約７０％～約８５％のＡＤＡフッ化物の放出を実現することによって、方法を実行する分析者の能力を首尾よく実証することができる。イオン選択電極におけるＦ較正曲線の相関係数は、０．９９５以上でなければならない。サンプル読み取り前後で結果を階層区分するチェック標準を実行することによって、精度を確認する。
【0173】
Ｓｎフリーインビトロ歯垢解糖及び再成長モデル
インビトロ歯垢解糖モデル（ｉＰＧＲＭ）は、歯垢をヒト唾液から成長させ、様々な剤で処理して治療の抗解糖活性を求める技術である。酵素の助けを借りて細菌が糖をエネルギーに変換すると、酸が形成される。これらの酸は、歯のエナメル質を脱灰し、損傷させる。この技術の目的は、処理化合物が、歯垢微生物が酸若しくは毒素を生成するために利用する代謝経路に対する阻害効果を有する及び／又はその成長を阻害するかどうかを判定するための簡便な方法を提供することである。ここでの研究の目的のために、試験治療用組成物がＳｎを含有する場合、Ｓｎプラセボを試験するか又は正確に制御しなければならない。更に、抗菌組成物は、抗菌組成物のみのｉＰＧＲＭ値を求めるために、そのプラセボに関して試験するべきである。これは、抗菌組成物に加えてバッファ、例えば、重炭酸塩、オルトリン酸塩、炭酸カルシウムが組成物中に存在する場合に重要である。
インビトロ歯垢解糖モデル（ｉＰＧＲＭ）は、歯垢をヒト唾液から成長させ、様々な剤で処理して治療の抗解糖活性を求める技術である。酵素の助けを借りて細菌が糖をエネルギーに変換すると、酸が形成される。これらの酸は、歯のエナメル質を脱灰し、損傷させる。この技術の目的は、処理化合物が、歯垢微生物が酸若しくは毒素を生成するために利用する代謝経路に対する阻害効果を有する及び／又はその成長を阻害するかどうかを判定するための簡便な方法を提供することである。ここでの研究の目的のために、試験治療用組成物がＳｎを含有する場合、Ｓｎプラセボを試験するか又は正確に制御しなければならない。更に、抗菌組成物は、抗菌組成物のみのｉＰＧＲＭ値を求めるために、そのプラセボに関して試験するべきである。これは、抗菌組成物に加えてバッファ、例えば、重炭酸塩、オルトリン酸塩、炭酸カルシウムが組成物中に存在する場合に重要である。
【0174】
ロッドが吊るされており、インキュベーションオーブンの内側で往復運動によって移動するラックを用いてガラスロッドを往復運動で培地に浸したり出したりすることによって、３７℃で２日間にわたって、新鮮なプールされたヒト唾液及びトリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢ）から歯垢バイオフィルムをガラスロッド上で成長させた。水（１：５）中の又は水で希釈処理された（１：５）歯磨剤スラリーで２分間処理した。処理後、ｐＨ指示試薬が色の変化を示すまで（～６時間）、バイオフィルムをＴＳＢ及びスクロースと共にインキュベートした。次いで、培地溶液のｐＨを測定して、陰性対照に対する解糖阻害の量を求めた。
【0175】
１日目の前であるが１日目の１週間以内に、２４０、３２０、４００、及び６００グリットの炭化ケイ素ペーパーを連続して使用して旋盤上で非テーパ状の端部からおよそ２５ｍｍだけ新たなガラスロッド（５ｍｍ×９０ｍｍ）を研磨する。最初の研磨後、各試験前にロッドを６００グリットのペーパーで研磨しなければならない。研磨後、試験準備が整うまでロッドを保管した。１ラック分処理するのに十分なロッドを研磨しなければならない。ラックは１２個の組成物を処理することができ、各組成物が４つの複製物を有するので、ラックは４８本のロッドを有する。
【0176】
１日目に、パラフィン刺激によって５～１０人のパネルから試験中に唾液を毎日回収し、必要になるまで終日４℃で冷蔵しておいた。唾液を慎重にプールし（ワックス／粘液に注がない）、使用前に十分に混合する。任意の抗菌薬又は唾液流を調節する医薬を服用しておらず、かつＣｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎを用いて定期的にブラッシングしている、疾患を有しないパネリストから唾液を収集しなければならない。ロッドを保管から取り出し、脱イオン水ですすいで任意の研磨残渣を除去し、７０％エタノール／水溶液で消毒し、滅菌表面上で乾燥させた。続いて、成長培地を含む培地バイアルにロッドを連続的に浸漬するために使用したホルダーの吊り下げラックにロッドを取り付けた。ロッドの高さを調整し、ゴムＯリングを使用して各ロッドを所定の位置に固定した。午後の早い時間に、７ｍＬの成長培地（３％スクロース（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））を含む３％ＴＳＢ（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））の溶液１６０ｇを、プールされたヒト唾液２４０ｇと混合した。このＴＳＢ／スクロース溶液は、プールされたヒト唾液と組み合わせる前にオートクレーブによって滅菌しなければならない）を培地バイアルに入れた。インキュベーションオーブン内のラックに吊り下げられているロッドの下に、培地バイアルを配置した。インキュベーターは、ロッドが培地バイアルの壁に接触することなく、１分あたり１回浸漬する頻度で、ロッドの１．５ｃｍが成長培地に浸かるように、浸漬モータがロッドを培地バイアルに浸漬することができるように、予め改造されている。このようにしてロッドを一晩浸漬した。
【0177】
２日目に、濃縮成長培地を調製した（３％ＴＳＢ及び１０％スクロースの溶液５００ｇを、プールされたヒト唾液３３ｇと混合した。このＴＳＢ／スクロース溶液は、プールされたヒト唾液と組み合わせる前にオートクレーブによって滅菌しなければならない）。この濃縮成長培地を、培地バイアルの新しいセットにピペットで移し（バイアル１本あたり７ｍＬ）、１日目からの一晩成長培地と交換した。ロッドを、インキュベーションオーブン内において３７℃で５時間、この濃縮成長培地中に終日浸漬した。１日の終わりに、新たな一晩成長培地を調製し（３％ＴＳＢ溶液４０ｇを、プールされたヒト唾液３６０ｇ及びスクロース０．５ｇと混合した）、培地バイアルの新しいセットにピペットで移し、濃縮成長培地と交換した。ロッドを、最初の日と同様に一晩浸漬した。
【0178】
３日目に、０．１５ｇのＴＳＢ、２５ｇのスクロース、及び５００ｍＬの脱イオン水を組み合わせることによって解糖培地を調製し、水中０．０３％ＴＳＢ及び０．５％スクロースの溶液を得た。この溶液を混合し、次いで、オートクレーブ内で滅菌した。次いで、０．１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを６．５に調整し、新たな培地バイアルにピペットで移した（７ｍＬ）。ｐＨブランクとしてロッドのラックに必要な数よりも２本余計にバイアルを入れた。陰性対照処理群（Ｃｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎスラリー）については、２滴のクロロフェノール赤色溶液を、解糖培地を含有する４本のチューブの各々に添加した。陽性対照処理群（１％クロルヘキシジン溶液）については、３滴のブロモクレゾール紫色溶液を、解糖培地を含有する２本のチューブに添加した。処理が完了するまで、ラックを取り出しておく。１２ｍＬの脱イオン水を含有する２セットのバイアルを調製して、処理液をすすぐ。ホモジナイズされた処理及び水の処理スラリー／溶液（７ｍＬ）を含有するバイアルを調製した。ロッドを処理バイアルに２分間浸漬し、第１のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、第２のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、第３のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、インキュベーターラックに戻した。ロッド上のバイオフィルムは、培地、処理、又はバイオフィルムを除去するすすぎバイアルのいずれの壁にも接触しないことが非常に重要である。バイオフィルム全体を処理し、すすいだ。全ての処理が完了したら、ロッド上のバイオフィルムを、インキュベーションオーブン内の解糖培地中に完全に浸したが、２時間浸漬しなかった。２時間後、浸漬装置を起動させた。合計インキュベーション時間は、３～７時間であった。陰性対照の解糖培地中のｐＨ値が４．８～５．６、より理想的には４．９～５．２になったとき、そして、陽性対照の解糖培地中のｐＨ値が陰性対照を超えたときに、インキュベーションを終了させる。陽性対照中の指示色素が黄色になった場合、すなわち、ｐＨが５．２未満に低下した場合、インキュベーションが長過ぎたので、試験を繰り返す必要がある。
【0179】
３日目のインキュベーション終了後、ロッドを解糖培地から取り出し、オーブン内で乾燥させた。解糖培地をインキュベーションオーブンから除去し、室温に戻し、各バイアル及びブランクバイアルにおいてｐＨを測定して、処理後の培地の平均ｐＨ変化を求めた。ブランクバイアルに対するｐＨの変化を求める。ブランクの最終ｐＨが６．６未満である場合、試験を繰り返す必要がある。陽性対照と陰性対照との間の差がスチューデントのｔ検定において有意でない場合、試験を繰り返す必要がある。ブランクに対する陰性対照のｐＨの変化が１未満である場合、試験を繰り返す必要がある。
【0180】
全てのバイアルのｐＨ値を測定した後、ブランクの平均ｐＨからそのｐＨを差し引くことによってバイアル１本あたりのΔｐＨを求めた。以下の式から解糖阻害有効性を求める。１処理あたり４本の複製バイアルからの結果を平均することによって、処理の平均ΔｐＨを求めた。
【0181】
【数3】
【0182】
カルシウムのインビトロ歯垢取り込み法
インビトロ歯垢取り込みモデル（ｉＰＵＭ）は、解凍した形態の凍結ヒト唾液から歯垢を成長させ、様々な剤で処理して、エナメル質成分の歯垢への取り込みを求める技術である。ガラスロッドを往復運動で培地に浸したり出したりすることによって、３７℃で３日間にわたって、冷凍したプールされたヒト唾液及びトリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢ）から歯垢バイオフィルムをガラスロッド上で成長させた。滅菌水中歯磨剤スラリー（１：５）で２分間処理した。処理後、バイオフィルムを乾燥させ、計量し、消化し、ＩＳＥ（フッ化物）又はＩＣＰ－ＯＥＳ（Ｃａ、Ｓｎ、Ｚｎなど）のいずれかによって分析する。
インビトロ歯垢取り込みモデル（ｉＰＵＭ）は、解凍した形態の凍結ヒト唾液から歯垢を成長させ、様々な剤で処理して、エナメル質成分の歯垢への取り込みを求める技術である。ガラスロッドを往復運動で培地に浸したり出したりすることによって、３７℃で３日間にわたって、冷凍したプールされたヒト唾液及びトリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢ）から歯垢バイオフィルムをガラスロッド上で成長させた。滅菌水中歯磨剤スラリー（１：５）で２分間処理した。処理後、バイオフィルムを乾燥させ、計量し、消化し、ＩＳＥ（フッ化物）又はＩＣＰ－ＯＥＳ（Ｃａ、Ｓｎ、Ｚｎなど）のいずれかによって分析する。
【0183】
１日目の前であるが１日目の１週間以内に、２４０、３２０、４００、及び６００グリットの炭化ケイ素ペーパーを連続して使用して旋盤上で非テーパ状の端部からおよそ２５ｍｍだけ新たなガラスロッド（５ｍｍ×９０ｍｍ）を研磨する。最初の研磨後、各試験前にロッドを６００グリットのペーパーで研磨しなければならない。研磨後、試験準備が整うまでロッドを保管した。１ラック分処理するのに十分なロッドを研磨しなければならない。ラックは１２個の組成物を処理することができ、各組成物が４つの複製物を有するので、ラックは４８本のロッドを有する。パラフィン刺激によって５～１０人のパネルから唾液を毎日回収し、一晩凍結させた。唾液を慎重にプールし（ワックス／粘液に注がない）、使用前に十分に混合する。試験全体にわたって持ちこたえるように研究の開始前に十分な唾液を凍結させなければならない。任意の抗菌薬、又は唾液流を調節する医薬を服用しておらず、かつＣｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎを用いて定期的にブラッシングしている、疾患を有しないパネリストから唾液を収集しなければならない。
【0184】
１日目に、ロッドを保管から取り出し、脱イオン水ですすいで任意の研磨残渣を除去し、７０％エタノール／水溶液で消毒し、滅菌表面上で乾燥させた。続いて、成長培地を含む培地バイアルにロッドを連続的に浸漬するために使用したホルダーの吊り下げラックにロッドを取り付けた。ロッドの高さを調整し、ゴムＯリングを使用して各ロッドを所定の位置に固定した。午後の早い時間に、７ｍＬの成長培地（３％スクロース（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））を含む３％ＴＳＢ（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））溶液１６０ｇを、解凍したプールされたヒト唾液２４０ｇと混合した。このＴＳＢ／スクロース溶液は、プールされたヒト唾液と組み合わせる前にオートクレーブによって滅菌しなければならない。凍結させた唾液は、冷蔵庫で、又は温かいが熱くはない水のバケツ内で解凍することができる）を培地バイアルに入れた。インキュベーションオーブン内のラックに吊り下げられているロッドの下に、培地バイアルを配置した。インキュベーターは、ロッドが培地バイアルの壁に接触することなく、１分あたり１回浸漬する頻度で、ロッドの１．５ｃｍが成長培地に浸かるように、浸漬モータがロッドを培地バイアルに浸漬することができるように、予め改造されている。このようにしてロッドを一晩浸漬した。
【0185】
２日目及び３日目に、濃縮成長培地を調製した（３％ＴＳＢ及び１０％スクロースの溶液５００ｇを、解凍したプールされたヒト唾液３３ｇと混合した。このＴＳＢ／スクロース溶液は、プールされたヒト唾液と組み合わせる前にオートクレーブによって滅菌しなければならない）。この濃縮成長培地を、培地バイアルの新しいセットにピペットで移し（バイアル１本あたり７ｍＬ）、一晩成長培地と交換した。ロッドを、インキュベーションオーブン内において３７℃で５時間、この濃縮成長培地中に終日浸漬した。１日の終わりに、新たな一晩成長培地を調製し（３％ＴＳＢ溶液４０ｇを、プールされたヒト唾液３６０ｇ及びスクロース０．５ｇと混合した）、培地バイアルの新しいセットにピペットで移し、濃縮成長培地と交換した。ロッドを、最初の日と同様に一晩浸漬した。
【0186】
４日目に、脱イオン水２０ｇを用いて処理組成物４ｇをホモジナイズすることによって、処理スラリーを調製し、ロッドをそれに浸漬することができるように処理バイアル（７ｍＬ）にピペットで移した。スラリーを定刻前に調製した場合、カルシウムの固体源を確実に十分懸濁させるために、処理の直前にピペットを介して撹拌しなければならない。１２ｍＬの脱イオン水を含有する２セットのバイアルを調製して、処理液をすすぐ。ロッドを処理バイアルに２分間浸漬し、第１のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、第２のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、第３のセットのすすぎバイアルに１０回浸漬してすすぎ、インキュベーターラックに戻した。バイオフィルム全体を処理し、すすいだ。全ての処理が完了したら、ロッド上のバイオフィルムをインキュベーターオーブンに戻して乾燥させた。ロッド上のバイオフィルムは、培地、処理、又はバイオフィルムを除去するすすぎバイアルのいずれの壁にも接触しないことが非常に重要である。
【0187】
ロッドを計量して、バイオフィルムを含むその重量を求めた後にカルシウムの最終分析を行い、５０ｍＬのコニカルチューブ内において濃硝酸（ＢＤＨ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）、微量金属分析用のＡｒｉｓｔａｒ Ｐｌｕｓ）中９０℃でロッドを消化し、消化物からロッドを取り外し、消化物を冷却し、脱イオン水で５０ｍＬに希釈し、誘導結合プラズマ発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）又は誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ））を介してＣａの消化物を分析する。すすいで乾燥させたロッドを計量し、バイオフィルムを含むロッド質量からバイオフィルムを含まないロッド質量を差し引くことによってバイオフィルムの質量を計算した。
【0188】
消化物の分析から各ロッドについてバイオフィルム中の総カルシウム質量を求め、そのロッドのバイオフィルム質量で除して、質量で正規化されたカルシウム取り込みを求め、次いで、複製間で平均した。複製間で平均した実験処理についての質量で正規化されたカルシウム取り込みを、複製間で平均したＣｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ処理についての質量で正規化されたカルシウム取り込みで除することによって、実験処理とＣｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎとの間のカルシウム取り込みの比を求めた。
【0189】
Ｃｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ群についての質量で正規化されたカルシウム取り込みは、約０．５～３マイクロｇＣａ／ｍｇバイオフィルムになるはずである。そうでない場合、試験を繰り返さなければならない。Ｔｏｍ’ｓ ｏｆ Ｍａｉｎｅ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｌｉｅｆ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（Ｔｏｍ’ｓ ｏｆ Ｍａｉｎｅ（Ｋｅｎｎｅｂｕｎｋ，ＭＥ））についての質量で正規化されたカルシウム取り込みは、Ｃｒｅｓｔ Ｃａｖｉｔｙ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎの約２～３．５倍になるはずである。そうでない場合、試験を繰り返さなければならない。
【0190】
ＦフリーＨＡＰ溶解
選択した試験歯磨剤の酸保護を試験するために、ＨＡＰ溶解方法を設計した。ヒドロキシアパタイト粉末（ＨＡＰ）を試験歯磨剤スラリーで処理した後、このＨＡＰを酸性媒体に添加し、ｐＨの変化を表面吸着度の指標とする。ｐＨ上昇が小さいほど、表面保護がより良好になる。
選択した試験歯磨剤の酸保護を試験するために、ＨＡＰ溶解方法を設計した。ヒドロキシアパタイト粉末（ＨＡＰ）を試験歯磨剤スラリーで処理した後、このＨＡＰを酸性媒体に添加し、ｐＨの変化を表面吸着度の指標とする。ｐＨ上昇が小さいほど、表面保護がより良好になる。
【0191】
具体的には、１０ｇの歯磨剤ペーストを、撹拌子を用いて、５０ｍＬの容器内で３０ｇの脱イオン水と混合した。容器を撹拌プレート上に置き、２つの成分が混合されるまで混合した。ペーストスラリーを１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、上清を単離した。
【0192】
水対照を含む各処理については、０．３００ｇのヒドロキシアパタイト粉末（ＨＡＰ）を５０ｍＬの丸底遠心管に入れた。歯磨剤ペーストを用いる処理では、調製した歯磨剤上清２４ｍＬをＨＡＰに添加した。各処理されたＨＡＰサンプルを、直ちに２５００ｒｐｍで２分間ボルテックス混合（ＤＶＸ－２５００マルチチューブボルテックス（ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ））した。次いで、全てのサンプルを１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。液相を遠心管からデカントして、ＨＡＰペレットを残した。残ったＨＡＰペレットを脱イオン水を添加することによって３回すすぎ、２５００ｒｐｍで１分間ボルテックス混合し、１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、液相を遠心管からデカントした。処理したＨＡＰペレットを５５℃のオーブンで一晩乾燥させた。
【0193】
ＨＡＰのサンプルをΔｐＨについて分析した。２５ｍＬの１０ｍＭクエン酸（１Ｌの脱イオン水中１．９２１２ｇのクエン酸）を、撹拌子と共に５０ｍＬビーカーに添加した。ビーカーを撹拌プレート（Ｍｅｔｒｏｈｍ（Ｈｅｒｉｓａｕ，Ｓｗｉｔｅｒｌａｎｄ）、モデル番号７２８）上に置き、起動させた。Ｔｉｔｒａｎｏ ｐＨ電極（Ｍｅｔｒｏｈｍ（Ｈｅｒｉｓａｕ，Ｓｗｉｔｅｒｌａｎｄ）、モデル番号７１９ Ｓ）をクエン酸を含む撹拌ビーカーに入れた。クエン酸溶液を平衡化した後（ｐＨが３０秒以内にｐＨ２．５±０．００１の最小変化を有するまで）、５０ｍｇの乾燥したＨＡＰ粉末をクエン酸溶液に添加した。１０分でｐＨを記録した。以下の式Ｉによって効力％を求めた。
【0194】
【数4】
【0195】
フッ化物を含有する組成物の場合、フッ化物フリーＨＡＰ溶解効力を求め、ｐＨ及び対イオン含有量（Ｎａ、Ｓｎなど）が適切に制御されていることを保証するために、フッ化物を含まない組成物を作製しなければならない。以前のサンプルの場合、既に存在する関係を使用して、サンプルの報告又は配合されたＳｎ含有量に基づいて、ＨＡＰ溶解効力を推定した。この関係を図４に示す。
【0196】
水で処理した対照サンプルのｐＨ変化が１０分で約１．３～１．５ｐＨ単位である場合、方法は正しく実行されている。この結果が得られるまで、方法を実施し、繰り返さなければならない。指針の場合、ＮａＦで処理した対照サンプルとしての１１００ｐｐｍのＦのｐＨ変化は、約０．９～１．１でなければならない。
【0197】
ラットう蝕による虫歯予防性能、以前の方法
抗う蝕性能を確立するために、過去６０年にわたって本発明者らの実験室では、２つのラットう蝕方法を使用してきた。本明細書で最初に説明するのは、以前の方法である。後述する第２の方法が、最新の方法である。活性物質の相対的性能は、２つの方法で同様であり、同じ傾向が観察されるが、プラセボに対するう蝕の低減率の計算値は、わずかな調整を必要とする。この変換は、以前の方法のスコアから５．６％を差し引いて最新の方法の等価な値を得ることによって達成される。
抗う蝕性能を確立するために、過去６０年にわたって本発明者らの実験室では、２つのラットう蝕方法を使用してきた。本明細書で最初に説明するのは、以前の方法である。後述する第２の方法が、最新の方法である。活性物質の相対的性能は、２つの方法で同様であり、同じ傾向が観察されるが、プラセボに対するう蝕の低減率の計算値は、わずかな調整を必要とする。この変換は、以前の方法のスコアから５．６％を差し引いて最新の方法の等価な値を得ることによって達成される。
【0198】
口腔ケア組成物の虫歯予防性能は、いくつかの方法を使用してラットで実証することができる（Ｓｔｏｏｋｅｙ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．９（３）：１９８－２０７，１９９５）。本明細書で提示されるデータは全て、抗う蝕モノグラフにおけるＦＤＡ方法３７の一部として開示されている方法を使用する。本明細書で提供される例は、本発明者らが過去のデータを収集した方法である。この方法は、以下の論文に更に記載されている：Ｆｒａｎｃｉｓ，ＭＤ，Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．１１：１４１－１４８９，１９６６；Ｂｒｉｎｅｒ，ＷＷ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＭＤ，Ｃａｒｉｅｓ Ｒｅｓ．５：１８０－１８７，１９７１；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，ＪＤ，Ｗｈｉｔｅ，ＷＥ，Ｂｒｉｎｅｒ，ＷＷ，ａｎｄ Ｃｏｏｌｅｙ，ＷＥ，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．５３：６４８－６５２，１９７４。
【0199】
ウィスターラットは、Ｈａｒｌａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，Ｉｎｄ．）から入手した。それらは、トラックを介して出荷され、０日目に２２～２３日齢で到着した。同腹仔１セットあたり１０匹のランダムな性別の動物の２０セットの同腹仔を受け取り、それによって、標準的なラットう蝕試験で使用される２００匹の動物が提供された。次いで、各同腹仔からの１匹の動物を、処理群のうちの１つにランダムに割り付け、番号を付けたステンレス鋼製の底部がワイヤのケート（cate）に入れた（同腹仔達は各群において同じ位置を占める；例えば、同腹仔＃１の全ての動物を、各処理群の第１のケージに割り付けた）。次いで、動物を計量し、体重をラボブックに記録した。動物に、う蝕誘発食餌＃４６９を自由に与え、脱イオン水を自由に与えた。
【0200】
処理には、柄の長い綿棒の使用が必要であった。脱イオン水で１：１希釈した練り歯磨きを用いて調製したスラリーに綿棒を浸漬する。この希釈物を、処理を適用する前に撹拌プレート上で５分間混合した。ステンレス鋼製保持クランプによってラットの口を開いた状態で把持しながら、前後の動きを６回繰り返して浸漬した綿棒で上顎臼歯をブラッシングした。下顎骨では、綿棒を処理スラリーに浸漬し、次いで、頬に向かって回転させ、それによって、下顎臼歯に到達するように舌の周りを移動させた。この場合も、下顎骨あたり６回転が必要であった。新たな量の練り歯磨きスラリーを用いて、口の反対側でもこの手順を繰り返す。到着後１日目から始めて３日目まで、処理を１日２回適用した。（通常土曜日である４日目及び通常日曜日である５日目は、処理日ではなかった。）６日目～１０日目に処理を再開し、週末（１１日目及び１２日目）は休み、１３日目～１７日目に再度再開し、１８日目及び１９日目は休んだ。翌週、動物を２０日目及び２１日目に処理し、最終体重を得た。
【0201】
最終処理日の翌日である２２日目に、動物を断頭によって屠殺した。舌を摘出し、頬を顎の角度に切開した。動物の番号（ケージ番号）が記載されたタグを、８インチの紐で動物の鼻に取り付けた。Ｔｙｇｏｎチューブの短い片を用いて口を開いた状態で支えた。試験全体から動物を屠殺したら、２％硝酸銀染色溶液のバットに頭部を降ろし、１時間入れておいた。染色から取り出したら、水道水を少なくとも３回交換して頭部をすすいだ。次いで、頭部をアルミホイル箔のベーキングパンに入れ、パンの底部を水道水で覆い、パンをヘビーゲージアルミニウム箔で緩く覆った。
【0202】
染色後、頭部を含有するアルミニウムベーキングパンを約１２０℃及び１０ｌｂｓ．の圧力で３５分間オートクレーブし、その後、蒸気をオフにし、パンを更に１５分間放置した後、頭部を取り出した。この手順の後、各ラットの上及び下の臼歯の両方を含有する骨は、周囲の組織から容易に取り外して、将来の同定のために動物の予め番号を付けたプラスチックバイアルに入れることができた。これらのバイアルを２４～３６時間開けたまま放置して室温で乾燥させ、次いで、切片化するまで閉じておいた。
【0203】
次に、試験用の全てのバイアルを数値的に並べ、対応する動物番号（ラットあたり１つ）及び研究番号を添付した顕微鏡用スライドを作製した。一度に１匹の動物であることを考慮して、各象限を長手方向に半分切片化し、各切片を顕微鏡スライドに恒久的に載せた。各象限は、スライド上において動物の口と同じ位置を占めていた（例えば、右上象限は、スライドの右上隅に載せられた）。
【0204】
３０倍の倍率の顕微鏡を使用して、２２個の裂溝及び２４個の平滑面をスライド／動物ごとに等級付けした。各裂溝をその底部の中央を通る仮想線で分割した後、裂溝の各側に重症度等級を割り当てた。各象限を長手方向に切片化したので、各象限の半分の両方を等級付けし、半裂溝の各対応する平滑面ごとに最も重度の等級を記録する。合計で、スライド／動物あたり６８の等級が存在していた。スコア病変重症度の方法は、以下の通りである：
０－部位でエナメル質も象牙質も染色されていない。
１－エナメル質のみ暗褐色で染色されている。
２－象牙質／エナメル接合部に延在するエナメル質は暗褐色で染色されているが、それ以上は染色されていない。
３－エナメル質を通って象牙質まで染色されている。
０－部位でエナメル質も象牙質も染色されていない。
１－エナメル質のみ暗褐色で染色されている。
２－象牙質／エナメル接合部に延在するエナメル質は暗褐色で染色されているが、それ以上は染色されていない。
３－エナメル質を通って象牙質まで染色されている。
【0205】
研究の開始時に、１群のラットを屠殺して、動物あたりの平均ゼロ時間重症度スコアを得た。研究の終了時に、全ての処理群を屠殺し、等級付けして、動物あたりの平均重症度スコアを得た。このようにして、各特定の群におけるう蝕の重症度のコンピュータによる計算において、群内の各動物について６８の平滑面及び半裂溝の等級を合計した。次いで、この数をその群の動物の数で除して、低石灰化領域の平均数として表される平均重症度を得た
【0206】
【数5】
【0207】
表にした全ての
【0208】
【数6】
【0209】
ラットう蝕による虫歯予防性能、最新の方法
ここで使用される試験設計は、Ｆｌｕｏｒｉｄｅ Ａｎｔｉ－Ｃａｒｉｅｓ ＯＴＣ ＭｏｎｏｇｒａｐｈのＦＤＡ法＃３７にみられるものと同様である。主な変更は、使用した食餌（＃４６９ではなくＭＩＴ２００）、う蝕スコア方法（ＨＭＡではなくＫｅｙｅｓ法）、及び処理頻度である。実験手順は、ＦＤＡ規制パート５８に従って行った。
ここで使用される試験設計は、Ｆｌｕｏｒｉｄｅ Ａｎｔｉ－Ｃａｒｉｅｓ ＯＴＣ ＭｏｎｏｇｒａｐｈのＦＤＡ法＃３７にみられるものと同様である。主な変更は、使用した食餌（＃４６９ではなくＭＩＴ２００）、う蝕スコア方法（ＨＭＡではなくＫｅｙｅｓ法）、及び処理頻度である。実験手順は、ＦＤＡ規制パート５８に従って行った。
【0210】
共変数として同腹仔を使用して、１処理群当たり５０～５８匹の動物（フッ化物の種類に応じて）を使用すると、ＡＤＡの歯科治療審議会（Council on Dental Therapeutics）の最も厳しいパワー要件である８０％のパワーで２０％の治療間臨床差異が満たされる。しかしながら、発明者らは通常１処理群あたり４０匹の動物を使用しており、ＡＤＡのＣＤＴ及びＦＤＡの両方がこれらの試験を一貫して承認している。これは、１群あたり４０匹の動物で研究を開始する必要がある。２３匹の同腹仔がこれらの動物を提供した。研究がそのようなサイズである場合、時折およそ１６％の処理差異が有意であることが見出されているので、一般に臨床的有意性の尖点（cusp）とみなされる。
【0211】
のプロトコルは、動物を受け入れる前に、施設内動物管理及び使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）によって審査及び承認される。
【0212】
動物は、離乳した雌雄混合のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、体重２９～５３グラムであった。供給者の出荷スケジュールにより、出生した同腹仔全てと共に雌親を受け取った。仔が６日齢になったとき同腹仔を受け取り、産仔数を８日齢で同腹仔あたり１０匹の仔に減少させた。２５匹の同腹仔を購入した。５匹の余分の同腹仔は、層別化の前のいずれかの死亡を考慮したものであった。研究層別化後に、任意の未使用の動物を安楽死させた。
【0213】
仔が１８日齢に離乳するまで、雌親と共に大きな穴なし底（ボックス型）ケージで同腹仔を維持した。仔が９日齢のときから始めて、仔が１８日齢で離乳するまで、雌親に同腹仔の間を毎日循環させた。２１日齢まで、仔をボックスケージ内で維持した。その時点で、仔を層別化し、使用前に洗浄及び滅菌された吊りワイヤ底ケージ内に２匹一組で収容した。寝床と直接接触することによりう蝕速度が人為的に増加するのを防ぐために、ケージの交換が必要であった。個々の群の全ての動物が一緒になるようにケージを配置し、群の呼称及び動物に施される処理（処理コード）のラベルをケージに付けた。
【0214】
仔が２１日齢になったとき、耳パンチによって固有の番号を与え、同腹仔の記録を保持した。同腹仔、体重、及び性別につい群内でバランスがとれるように、動物を群に割り当てた。動物は１群あたり４０匹であった。
【0215】
受け取ったら、仔が８日齢になるまで雌親及び同腹仔にげっ歯類用ラブダイエットを提供した。８日目（仔の日齢）に、雌親及び同腹仔にＤｉｅｔ ＭＩＴ ３０５を提供した。１８日目（仔に日齢）及び試験期間全体にわたって、仔にＤｉｅｔ ＭＩＴ ２００を自由に提供した。全ての動物に脱イオン水を自由に提供した。
【0216】
仔が１３日齢のとき、そして、１８日齢のときに再度、ボックスケージを交換した。接種材料の投与後、滅菌前にオートクレーブすることによってボックスケージ及び寝床を除染した。新鮮な食餌及び水を与えた時点で週３回（月曜日、水曜日、及び金曜日）、ケージボードを交換した。清浄な滅菌水の瓶及び食品のジャーを毎週提供した。吊りケージ及びバンクを隔週滅菌した。健康上の問題のいかなる徴候についても、スタッフメンバーは毎日、そして、担当獣医師は毎週動物を観察した。動物をＡＡＡＬＡＣ公認施設に収容した。室温は７２°Ｆ（±６°Ｆ）で維持し、１時間当たり１０～１５回換気を行い、１２時間の光サイクルであった。
【0217】
１５日目（仔の日齢）に、動物にストレプトマイシン耐性ストレプトコッカス・ソブリナス（S.sobrinus）６７１５（ＡＴＣＣ株＃２７３５２）培養物を経口接種した。これは、０．２ｍＬの培養物／動物を口に入れることを含んでいた。１８日目（仔の日齢）に、動物にストレプトコッカス・ソブリナスを連続３日間（１８、１９、及び２０日齢）接種した。これは、ストレプトコッカス・ソブリナス培養物０．１ｍＬを下顎臼歯象限の各々の咬合面に置き、この濃度を調整した培養物１０ｃｃを各滅菌され、水が充填された瓶に入れ、１０ｃｃ以下の残りの培養物を寝床に軽く噴霧することを含んでいた。接種材料を添加した２４時間後に全ての水の瓶を取り出し、滅菌した。２００マイクロピペットを用いて、接種材料を動物に投与した。
【0218】
仔が２２日齢のときに処理段階を開始した。各処理は、その処理だけのために指定された、ラベルの付いたプラスチックビーカーを有していた。新鮮な材料（すなわち、ストック供給から入手）を各処理に使用した。歯磨剤を、脱イオン水と１：１の比（重量）で混合した。具体的には、１０グラムの歯磨剤を３０ｍＬのビーカーに量り入れ、次いで、１０グラムの脱イオン水を歯磨剤に添加した。次いで、滑らかな混合物を作製する目的のために、清潔なマイクロスパチュラを用いて混合物を手で撹拌した（３０秒間）。スラリー及び小さな磁気撹拌棒を含有するビーカーを磁気撹拌機上に置き、これを最低速度に設定し、処理前に４分間撹拌した。各処理の直前にスラリーを調製した。
【0219】
綿棒をスラリーに浸漬し（２秒間）、綿棒の側面が口の片側の下顎及び上顎の臼歯の両方と接触するようにラットの口の半分に塗布した。下顎及び上顎の臼歯全体に綿棒の側面を１５秒間転がすことによって、処理を達成した。綿棒を２回目（同様に２秒間）スラリーに浸漬し、ラットの口のもう片側を同様に１５秒間処理した。各動物ごとに新しい綿棒を使用した。
【0220】
５日間は１日２回、そして、週末には１日１回、処理を施した。各日の最初の処理は毎日ほぼ同じ時間に開始し、２回目の処理は最初の処理の６時間以上後に開始した。週末には２４時間間隔で１回処理を施した。処理材料は室温で保管した。全ての処理製品は、試験完了時に後援者に返却した。
【0221】
接種レジメンの開始の１週間後及び試験終了時、滅菌綿スワブ（６インチ、シングルチップ綿棒）を使用して、各ラットから口腔スワブを採取した。口の片側で１５秒間スワブを転がし、舌上を転がし、口のもう片側の臼歯上で更に１５秒間転がすことによって、下顎及び上顎の臼歯上の微生物をサンプリングした。綿棒を動物の口から取り出した直後に、２００単位／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩が添加されたＭｉｔｉｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ寒天を含有する１００ｍｍのペトリ皿の半分にそれを画線した。プレートを３７℃で４８時間、１０％ＣＯ２でインキュベートした。４８時間インキュベーションした後に採取したコロニー数を、ｌｏｇｂｏｏｋに記録した。
【0222】
ラットのう蝕試験の実験期間は３週間である。終了の直前に、全ての動物を、体調不良又は病態のいかなる視覚的徴候についても観察し、個々に計量し、口腔スワブを採取してストレプトコッカス・ソブリナスの定着を確認した。動物を二酸化炭素吸入によって安楽死させた。コード番号を各動物に割り当て、次いで、頭部を取り外し、コード番号と共に個々のジャーに入れ、圧力下で加熱した（１０ＰＳＩ、１２分間）。次いで、半顎を取り外し、全ての軟組織を取り除いた。
【0223】
洗浄された半顎（四象限）を、コード番号がバイアルにテープで貼付されたプラスチックバイアルに入れた。ムレキシド溶液（０．３ｇのムレキシド、３００ｍＬのＤＩ Ｈ２Ｏ、及び７００ｍＬのエタノール）を各バイアルに添加し、顎を一晩染色した。次いで、顎をすすぎ、空気乾燥させた。
【0224】
半顎を、平滑面う蝕について顕微鏡検査し、切片化し、次いで、Ｋｅｙｅｓ法を使用して溝及び隣接歯間のう蝕について顕微鏡検査した。スコアリング方法は、Ｎａｖｉａ，ＪＮ，Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｐｐ ２８７－２９０，１９７７；及びＫｅｙｅｓ，ＰＨ，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．３７：１０８８－１０９９，１９５８に詳述されている。ＳＡＳ統計ソフトウェア、バージョン９．４を使用して、全ての解析を行った。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して群を比較し、群については固定効果、同腹仔についてはランダム効果を用いた。測定値のばらつきに影響を与える既知の要因を低減するために、モデルに同腹効果を含めた。チューキーの多重比較手順を使用して群間の対比較を行って、比較の全体的な有意性レベル（α＝０．０５）を制御した。
【0225】
表にし、統計的に解析した特定の種類のデータは、以下を含み得る：
１）死亡率データ実験段階
ａ．動物の初期数
ｂ．動物の最終数
ｃ．死亡率
２）成長データ実験段階
ａ．初期体重（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｂ．最終体重（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
３）う蝕経験
ａ．平滑面（頬側、舌側）病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｂ．隣接歯間病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｃ．全平滑面（頬側、舌側、及び隣接歯間）病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｄ．溝病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｅ．平滑面、隣接歯間、及び溝のう蝕をスコアリングするＫｅｙｅｓ法から得られたスコアを組み合わせる全う蝕併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
１）死亡率データ実験段階
ａ．動物の初期数
ｂ．動物の最終数
ｃ．死亡率
２）成長データ実験段階
ａ．初期体重（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｂ．最終体重（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
３）う蝕経験
ａ．平滑面（頬側、舌側）病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｂ．隣接歯間病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｃ．全平滑面（頬側、舌側、及び隣接歯間）病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｄ．溝病変のエナメル質及び象牙質の併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
ｅ．平滑面、隣接歯間、及び溝のう蝕をスコアリングするＫｅｙｅｓ法から得られたスコアを組み合わせる全う蝕併発（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）
【0226】
口腔ケア組成物の調製
１つ以上の保湿剤、水、甘味料（複数可）、スズイオン源、グルコン酸ナトリウム、及び／又は風味剤（複数可）を組み合わせて液体混合物を作製することによって、表１Ａの口腔ケア組成物を調製した。液体混合物を２５℃で２分間ホモジナイズした。次に、水酸化ナトリウム（５０％溶液）を液体混合物に添加し、液体混合物を２５℃で２分間ホモジナイズした。カルシウムイオン源の一部と、キサンタンガム及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの任意の増粘剤とを組み合わせることによって、別個の粉末混合物を調製した。次いで、粉末混合物を液体混合物と組み合わせた。次に、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を混合物に添加した。内容物を２５℃で２分間ホモジナイズした。次いで、ホップ抽出物を混合物と組み合わせ、２５℃で２分間ホモジナイズした。最後に、カルシウムイオン源の残りの部分及び緩衝剤を混合物と組み合わせ、２５℃で２分間ホモジナイズした。
１つ以上の保湿剤、水、甘味料（複数可）、スズイオン源、グルコン酸ナトリウム、及び／又は風味剤（複数可）を組み合わせて液体混合物を作製することによって、表１Ａの口腔ケア組成物を調製した。液体混合物を２５℃で２分間ホモジナイズした。次に、水酸化ナトリウム（５０％溶液）を液体混合物に添加し、液体混合物を２５℃で２分間ホモジナイズした。カルシウムイオン源の一部と、キサンタンガム及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの任意の増粘剤とを組み合わせることによって、別個の粉末混合物を調製した。次いで、粉末混合物を液体混合物と組み合わせた。次に、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を混合物に添加した。内容物を２５℃で２分間ホモジナイズした。次いで、ホップ抽出物を混合物と組み合わせ、２５℃で２分間ホモジナイズした。最後に、カルシウムイオン源の残りの部分及び緩衝剤を混合物と組み合わせ、２５℃で２分間ホモジナイズした。
【0227】
ホップベータ酸を用いた市販の口腔ケア組成物の調製
市販の口腔ケア組成物の一部を量り分け、適切な量のホップベータ抽出物に混合することによって、市販の口腔ケア組成物をホップベータ酸と組み合わせた。組み合わせた口腔ケア組成物を２５℃で少なくとも２分間ホモジナイズした。
市販の口腔ケア組成物の一部を量り分け、適切な量のホップベータ抽出物に混合することによって、市販の口腔ケア組成物をホップベータ酸と組み合わせた。組み合わせた口腔ケア組成物を２５℃で少なくとも２分間ホモジナイズした。
【0228】
実施例１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄは、表１Ａに示すように、上記の実験方法に従って調製した。ホップベータ酸は、Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ（登録商標）によってホップからの抽出物として供給された。Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ（登録商標）抽出物は、抽出物の約４５重量％がホップベータ酸であり、抽出物の１重量％未満がホップアルファ酸であった。実施例１ａ及び１ｃは、１３％の水を有するが、実施例１ｂ及び１ｄは、任意の別個に添加された水を有さない。実施例１ａ及び実施例１ｂは、フッ化物を含まないが、実施例１ｃ及び１ｄは、モノフルオロリン酸ナトリウムを有する。
【0229】
【表1】
【0230】
【表2】
【0231】
表１Ｂは、Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ（登録商標）によって提供されるホップベータ酸抽出物について記載する。ホップベータ酸は抽出物として提供されるため、特定の成分の量に多少のばらつきがある場合がある。しかし、抽出物は、抽出物の約４５重量％のホップベータ酸及び抽出物の約０．４重量％のホップアルファ酸を含む。これは、典型的にはホップベータ酸よりも多いホップアルファ酸を有する以前のホップ抽出物とは劇的に異なる。他の微量成分が、ホップベータ酸抽出物中に存在する場合もある。
【0232】
【表3】
【0233】
【表4】
【0234】
【表5】
【0235】
【表6】
【0236】
【表7】
【0237】
【表8】
【0238】
図１／表１に示すラットのう蝕の結果は、実施例１ｂが、プラセボ対照研究において、フッ化ナトリウム／シリカ及びモノフルオロリン酸／シリカ組成物に対してう蝕を低減させたことを示した。フッ化物を有さなかった実施例１ｂは、フッ化ナトリウム／シリカ対照製品と同等の全う蝕低減を有していたが、対照に比べて溝のう蝕においての予想外に大きな低減を有していた。開示される組成物は、治療量以下の組成物の群と共に歯上及びバイオフィルム中で機能するように設計された。これにより、対照組成物に対して溝及び隣接歯間のう蝕が予想外に低減された。実施例１ｄのように、開示される組成物にフッ化物を添加した場合、う蝕の低減が強化され、平滑面う蝕が顕著に低減される。
【0239】
そのようなアプローチは当該技術分野で開示されていないことに鑑みて、非フッ化物機序がう蝕の低減に大きく寄与し得ることは予想外に見出されたものである。この結果をより深く理解するために、ラットで試験した組成物への各治療量以下の組成物の寄与を測定するために、一連の実験室試験を実施した。上記の介入ベクトルに沿って組成物の効力を測定するために、個々の方法が開発されている。これらの方法は、ｉ）Ｓｎフリーインビトロ歯垢解糖及び再成長法（ＳｎフリーｉＰＧＲＭ）、ｉｉ）カルシウムについてのインビトロ歯垢取り込み法（ｉＰＵＭ－Ｃａ）、ｉｉｉ）Ｆフリーヒドロキシアパタイト溶解度低下法（ＦフリーＨＡＰ）、及びｉｖ）ＡＤＡ１分間フッ化物放出（ＡＤＡ）である。当業者は、Ｓｎなどのいくつかの成分が抗菌効果及びＨＡＰ表面安定化効果の両方を有することを認識するであろう。そのような挙動は、組成物の性能の分析を複雑にするので、そのような成分の全体的な寄与は、単一の機序のみを介して検討される。したがって、本発明の目的のために、組成物の抗菌効力は、そのＳｎプラセボに対して決定されなければならない。同様に、本発明の目的のために、ヒドロキシアパタイト溶解度を低下させる組成物の能力は、組成物のフッ化物を含まないバージョン（フッ化物を含有する場合）を用いて決定されなければならない。表２は、実施例のセクションに開示されるように、上に示した４つの異なる方法を使用した新規組成物及び対照練り歯磨きの特性評価の結果を、それに対応するラットう蝕スコアと共に示した。
【0240】
フッ化物の発見中、いくつかのラットう蝕試験を実行して、フッ化物及び代替物の両方の有効性について調べた。ラットう蝕実験のカタログを分析して、単一の抗う蝕剤の使用が抗う蝕効果に寄与した実施例を見出した。
【0241】
表３は、ＡＤＡ法によって決定された、可溶性フッ化物含有量に対する抗う蝕効力の変動を示す。この実施例及びメタ分析を使用して、フッ化ナトリウムとしての６５０ｐｐｍのフッ化物は、ラットう蝕実験においてプラセボ又は水対照に対して約２９％、又は約２５％、又は約３０％う蝕を低減すると推定された。表は、フッ化ナトリウムとして送達されるフッ化物の治療量以下から治療量レベルへの移行についてのラットモデルにおける予測されるう蝕低減を示す。
【0242】
表４は、ＳｎフリーｉＰＧＲＭによって測定された、Ｓｎフリー抗菌活性に対する抗う蝕効力の変動を示す。ｉＰＧＲＭは、ｐＨの変化を通して抗菌効力の低減を測定するので、抗菌剤の効力を決定するときに、重炭酸ナトリウムなどのｐＨを改変する非抗菌剤を補正することができる。これは、必要に応じてプラセボ対照を使用して行うことができる。Ｓｎの寄与は、溶解度の低下を通じて測定され、この試験から除外される。クロルヘキシジンのｉＰＧＲＭ用量応答を図２に示す。
【0243】
表５は、ｉＰＵＭによって測定されたカルシウム共イオン効果に対する抗う蝕効力の変動を示す。この方法は、可溶性源及び不溶性源の両方の全カルシウム取り込みを測定する。不溶性源を使用した場合、プラーク酸に曝露されたときに優先的に溶解するように、ヒドロキシアパタイトよりも実質的に可溶性が高いカルシウム源が好ましかった。例えば、リン酸二カルシウム又は炭酸カルシウムは、酸への曝露時に容易に溶解するが、ピロリン酸カルシウムは、本明細書の目的のためにカルシウム源としては不十分である。ピロリン酸カルシウムは、酸への曝露時に容易には溶解せず、共イオン効果を介してプラーク酸から歯を保護する目的のためのカルシウムの源としては不十分である。それにもかかわらず、不溶性源は、歯垢内での滞留時間が増加するという利点を有し、したがって、プラーク酸の生成に時間的に対応するようにカルシウムのブルームを提供することができる。カルシウム含有組成物のｉＰＵＭ用量応答を図３に示す。
【0244】
表６は、ＦフリーＨＡＰによって測定されたＨＡＰ溶解度におけるＦフリーの低減に対する抗う蝕効力の変動を示す。フッ化物共イオン効果の寄与は、ＡＤＡ法を介して測定され、この試験から除外される。Ｓｎ／シリカ練り歯磨き中の異なるレベルのＳｎに対するＦフリーＨＡＰ応答の例を図４に示す。
【0245】
最後に、治療量以下の組成物の組み合わせによって治療用組成物が得られる閾値を定義することができる。平均して、この移行は、水又はＦ－プラセボ／シリカ練り歯磨き陰性対照に対してう蝕が統計的に有意に低減される約２９％のラットう蝕の低減を提供する組成物について定義することができる。無論、性能は、実際のラットう蝕性能試験を使用して実証され得る。
【0246】
これらの方法では、重要な虫歯予防介入法に沿って様々な組成物についての効力を定量することができる。フッ化物含有虫歯予防組成物の元々の開発中に行われたラットう蝕実験の長い履歴に、同じ分析を遡及的に適用することができる。分析した２つの異なるが類似するラットう蝕モデルにおけるう蝕の低減についての８００回を超える個々の処理を含む約１７０回のラットう蝕実験を分析した。これらの実験は、１９５９年～２０１９年に行われた。ラットう蝕は、ヒトう蝕の好ましい動物モデルであり、フッ化物含有製品の効力を確保するために米国抗う蝕モノグラフ（２１ＣＦＲパート３５５）に含まれている。それは、更に、非フッ化物抗う蝕機序及び組成物に対して感受性が高い。最後に、う蝕の動物モデルは、一般に、適切に開発される限り交換可能とみなされる。
【0247】
この遡及的分析は、本発明の範囲を定義するのに役立ち得る。本明細書に記載されるように、本発明は、まとめて試験したときに治療用組成物をもたらし得る治療量以下の組成物の組み合わせを目的とする。実施例により、指定の性能試験によって定義されるように、各機序における治療量以下から治療量への移行についての性能閾値を設定することが可能になる。しかしながら、それらの結果は、単独では、ラットう蝕実験における組成物の複合性能を予測しない可能性がある。したがって、各機序についての治療量以下の用量から治療量の用量への移行の閾値を、以前のラットう蝕データを用いてモデル化した。分析により、本明細書に記載される治療量以下の組成物の組み合わせについてラットう蝕の低減を予測することができるモデルが得られた。組み合わせると、実施例、性能閾値、及び数学的モデルは、本発明の範囲を定義するのに役立ち得る。
【0248】
実験記録で頻繁に記録されたＦ含有量、Ｓｎ含有量、及びｐＨの追加の測定値を伴う処理／成分の詳細な説明により、ラットう蝕実験の遡及的分析が可能であった。処理の詳細な説明及び類似の今日の組成物との比較を使用して成分を入手又は推定することができるとき、上記の様々な抗う蝕機序方法における効力尺度を直接測定した。上記で命名した４つの方法を使用したラットう蝕効力の推定によって、～０．７６のモデル相関係数ｒ２が得られた。相関係数は、ラットう蝕効力における変動の７６％がこれらの方法によって捕捉されることを示唆している。残りの２４％の変動は、典型的には、生物学的方法において典型的な生物学的変動に起因する。本発明者らは、これは、ラットう蝕における様々な組成物の性能についての良好なモデルを表すと考えていると言えば十分である。
【0249】
水又はシリカベースの研磨剤、プラセボ練り歯磨き陰性対照に対するラットう蝕低減％について、以下の予測式が再現される。
【0250】
【数7】
【0251】
ラットう蝕データの遡及的分析についての予測値対実測値を図５ａに示し、図５ｂに残差のプロットを示す。更に、ＭＦＰフッ化物源を使用した場合、式１を使用して計算された低減％から１６を差し引く。ＭＦＰはラットう蝕モデルにおいて効果が低いため、これを行った。
【0252】
本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきではない。その代わりに、特に指示がない限り、そのような寸法は各々、列挙された値とその値を囲む機能的に同等な範囲との両方を意味することが意図される。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することが意図される。
【0253】
相互参照される又は関連する任意の特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本明細書に引用される全ての文書は、除外又は限定することを明言しない限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、あるいはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのようないかなる発明も教示、示唆又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照により組み込まれた文書内の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合、本文書においてその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【0254】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な他の変更及び修正を行うことができる点は当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にある全てのそのような変更及び修正を添付の特許請求の範囲に網羅することが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】