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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-29
(45)【発行日】2024-02-06
(54)【発明の名称】プリン誘導体および医薬におけるその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 473/32 20060101AFI20240130BHJP
A61K 31/522 20060101ALI20240130BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240130BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240130BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240130BHJP
【ＦＩ】
C07D473/32 CSP
A61K31/522
C07D519/00 311
A61P43/00 111
A61P35/00
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2022539656
(86)(22)【出願日】2020-12-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-06
(86)【国際出願番号】 CN2020141862
(87)【国際公開番号】W WO2021136463
(87)【国際公開日】2021-07-08
【審査請求日】2022-08-08
(31)【優先権主張番号】201911408681.4
(32)【優先日】2019-12-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010155797.8
(32)【優先日】2020-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010667388.6
(32)【優先日】2020-07-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522185645
【氏名又は名称】成都百裕制薬股▲ふん▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】魏用剛
(72)【発明者】
【氏名】許学珍
(72)【発明者】
【氏名】楚洪柱
(72)【発明者】
【氏名】何呂学
(72)【発明者】
【氏名】孟詳玉
(72)【発明者】
【氏名】王美微
(72)【発明者】
【氏名】蘇桂転
(72)【発明者】
【氏名】劉兵
(72)【発明者】
【氏名】孫毅
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／２３８９２９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１９４７８２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００６／０９１７３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０１５５９３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Journal Of Medicinal Chemistry，2020年，Vol. 63，pp. 3461-3471
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示され、【化1】
式中、
Ａが存在しないとき、Ｘ １ 、Ｘ ２ は、それぞれＣまたはＮであり、
【化2】
または、
Ａは、４～６員ヘテロ環から選択され、Ａが４～６員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ １ およびＸ ２ は環Ａの一部であり；
前記４～６員ヘテロ環は、
【化3】
から選択され；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０ は、Ｈであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６アルキル、Ｃ １～６アルコキシ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２ から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシは、Ｄから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ ２は、Ｈから選択され；
Ｒ３は、Ｈから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１～６アルキルから選択され；前記Ｃ １～６ アルキルは、Ｄから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ ５は、－ＯＨ、ハロゲン、Ｄ、シアノ、カルボキシル、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２ から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシは、－ＯＨ、またはハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキルから選択されるか；または、Ｒ ａ１ およびＲ ａ２ は、Ｎ原子と共に、ＮおよびＯから選択される１～２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を形成しており；
Ｗは、ＯおよびＳから選択され；
ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３または４から選択される、
化合物、またはそのすべての立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【請求項2】
前記化合物は、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＸ）または（ＶＸ）で示される化合物から選択され、【化4】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、ｎ、ｐおよびｑは、一般式（Ｉ）と同一に定義される、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【請求項3】
Ｂは、アダマンチルから選択され；Ｒ０は、Ｈから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、Ｄから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈから選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、カルボキシル、ハロゲン、＝Ｏおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシは、－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～４アルキルから選択されるか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、ＮおよびＯから選択される１～２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を形成しており；
ｎは、０および１から選択され；
ｐは、１、２および３から選択され；
ｑは、１および２から選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【請求項4】
以下の構造のうち１つから選択される、【化5】
化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物を製造するための中間体化合物であって、前記中間体化合物は、式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物から選択され、
【化6】
式中、
Ｘは、ハロゲンから選択され；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ ４、Ｒ５およびｑは、請求項１～３のいずれか１項と同一に定義される、
中間体化合物。
【請求項6】
前記中間体化合物は、以下の構造のうち１つから選択される、【化7】
請求項５に記載の中間体化合物。
【請求項7】
（１）請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶と；（２）任意に、１つ以上の他の活性成分と；
（３）薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と、
を含む、薬学的組成物。
【請求項8】
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、または、請求項７に記載の薬学的組成物の、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の製造における使用。
【請求項9】
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、もしくは共結晶、または、請求項７に記載の薬学的組成物の、癌の治療および予防のための医薬品の製造における使用。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔技術分野〕
本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体、またはその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、その薬学的組成物、およびＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の製造におけるその使用に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体、またはその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶、その薬学的組成物、およびＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の製造におけるその使用に関する。
【0002】
〔背景〕
ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）は、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロダイマーおよびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）からなるＤＮＡ－ＰＫ酵素複合体である。当該酵素複合体が活性化されるには、対応する機能を実行するＤＮＡが存在する必要がある（George et al, 2019）。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼとして、ＤＮＡ－ＰＫは、ＰＩＫＫ（ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ）ファミリーのメンバーである。ＤＮＡ－ＰＫは、細胞内ＤＮＡ－二重鎖切断（ＤＳＢ）の修復、および細胞内ＤＮＡ組み換えまたは抗体ＤＮＡ再編成（Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換え）のプロセスにおいて、重要な役割を果たす。加えて、ＤＮＡ－ＰＫは、染色体修飾、転写調節およびテロメア維持などの生理学的プロセスにも関与する。
ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）は、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロダイマーおよびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）からなるＤＮＡ－ＰＫ酵素複合体である。当該酵素複合体が活性化されるには、対応する機能を実行するＤＮＡが存在する必要がある（George et al, 2019）。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼとして、ＤＮＡ－ＰＫは、ＰＩＫＫ（ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ）ファミリーのメンバーである。ＤＮＡ－ＰＫは、細胞内ＤＮＡ－二重鎖切断（ＤＳＢ）の修復、および細胞内ＤＮＡ組み換えまたは抗体ＤＮＡ再編成（Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換え）のプロセスにおいて、重要な役割を果たす。加えて、ＤＮＡ－ＰＫは、染色体修飾、転写調節およびテロメア維持などの生理学的プロセスにも関与する。
【0003】
一般的な生理学的プロセスにおいて、多数のファクターがＤＮＡのＤＳＢに寄与し得る。例えば、ＤＳＢは、すべての脊椎動物における機能免疫系の発達にとって非常に重要な生理学的プロセスである体内ＤＮＡ組み換えの間に、中間体として生じることが多い；ＤＮＡ複製のプロセスにおいて、損傷した塩基を含む複製フォークが結合すると、単鎖または二重鎖切断に繋がることもある；ＤＳＢは、一般的な代謝プロセスにおいて、ＤＮＡに対する活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃の結果として生じることもある（Cannan & Pederson, 2016）。さらに、電離放射線（ＩＲ）および化学療法剤（例えば、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）などの、ＤＳＢに寄与し得る外因性ファクターが多数存在する（George et al, 2019）。ＤＳＢが修復されないか、不正確に修復された場合、突然変異および／または染色体異常が生じることがあり、最終的には細胞死に繋がる。ＤＳＢによってもたらされる障害への応答において、真核細胞は、損傷したＤＮＡを修復し、細胞の存続およびゲノム安定性を維持するための多数の機構を進化させてきた。真核細胞において、ＤＮＡ修復の支配的なモードは、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）である。この損傷したＤＮＡの直接的な結合は、相同的なＤＮＡ断片の関与を必要とせず、細胞周期のどの段階でも生じることがある。ＮＨＥＪは、ＤＮＡ－ＰＫによって調節され、シグナル伝達経路に連結して種々のタンパク質の関与を必要とする、動的プロセスであり、基本的には以下のようなものである：（１）Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロダイマーが二重鎖ＤＮＡ損傷の末端を認識し、結合する；（２）ＤＮＡ－ＰＫｃｓおよびＸＲＣＣ４－ＤＮＡリガーゼＩＶ複合体などのタンパク質が損傷したＤＮＡの二重鎖の両側に集まる；（３）ＤＮＡ－ＰＫｃｓが自身をリン酸化し、そのキナーゼ活性を活性化する；（４）損傷したＤＮＡの２つの末端をライゲーションするための接着剤としてＤＮＡ－ＰＫｃｓが使われ、ＤＮＡがエキソヌクレアーゼによって分解されることを防ぐ；（５）ＤＮＡが処理され、ライゲーションできない末端および損傷における他の形式の損傷を除去する；（６）ＸＲＣＣ４－ＤＮＡリガーゼＩＶ複合体がＤＮＡ末端を修復する（ある場合では、ライゲーション前に新しい末端を合成するために、ＤＮＡポリメラーゼが必要となることがある）。ＤＮＡ－ＰＫｃｓがリン酸化されると、ＮＨＥＪプロセスにおける種々のタンパク質（Ａｒｔｅｍｉｓ、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０およびＤＮＡリガーゼなど）が誘導され得、コンフォメーションが変化し、それらの活性が調節される。このことは、ＤＮＡ修復プロセスにおいて非常に重要である。そのため、リン酸化したＤＮＡ－ＰＫｃｓ（ｐＤＮＡ－ＰＫｃｓ）は、細胞ＤＳＢ用のマーカーとして使用されることが多い。
【0004】
ＤＮＡ－ＰＫ活性は、種々の腫瘍の発達および進行と関連していることが示されてきた。例えば、黒色腫中のＤＮＡ－ＰＫｃｓは、脈管形成および腫瘍転移を促進し得る；多数の骨髄腫中のＤＮＡ－ＰＫｃｓの発現レベルは、著しくアップレギュレーションされる；放射線療法耐性がある甲状腺腫瘍内のＫｕタンパク質含有量は、著しく増加している（Ihara, Ashizawa, Shichijo & Kudo, 2019）。そのため、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷を引き起こす抗腫瘍療法（例えば、ＩＲまたは化学療法剤）と組み合わせ、効果を改善するために用いることができると考えられている。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を使用すると、正常細胞のＤＮＡ修復機能に一定程度干渉することがある。しかしながら、正常細胞には補完として多くのＤＮＡ修復経路が存在する一方、腫瘍細胞は、相当なＤＮＡ複製ストレス下にあり、有効なＤＮＡ修復モードを欠いている。腫瘍細胞のＤＮＡ－ＰＫ活性を阻害することによって、他の抗腫瘍薬物の腫瘍細胞への死滅効果を改善することができる。
【0005】
数年間の研究の後、現在では多数のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が発見されている。ＤＮＡ－ＰＫキナーゼに対する阻害活性を有することが発見された最初の化合物は、ウォートマンニン（Wortmannin）という真菌性代謝産物であり、約１５ｎＭのＩＣ５０（ＤＮＡ－ＰＫ）を有する。この化合物は、ｐ５３タンパク質のアセチル化およびリン酸化プロセスの両方においても、重要な役割を果たす。後に報告されたケルセチン誘導体ＬＹ２９４００２もまた、ＤＮＡ－ＰＫに対する阻害活性を有する（Maira, Stauffer, Schnell, & Garcia-Echeverria, 2009）。後に、ＮＵ７０２６およびＮＵ７４４１などの新世代のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤がＬＹ２９４００２の構造を基に開発される。これらの化合物は腫瘍細胞で良好な死滅効果を有することが示されてきたが、それらの高い毒性および低い選択性のために、臨床的な開発を行うことができない（Maira et al, 2009）。小分子化合物ＯＫ１０３５、ＳＵ１１７５２、ＰＰ１２１およびＫＵ－００６０６４８などの他のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤も報告されてきた。しかしながら、これらの化合物もまた、ＤＮＡ－ＰＫに対する特異性が低いなどの欠点を有する（George et al, 2019）。そのため、高い活性、高い特異性および低い毒性を有し、臨床の需要をより良く満たすＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を開発することが依然として求められている。
【0006】
〔概要〕
本発明の一以上の実施形態は、プリン誘導体、またはそのすべての立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶もしくはプロドラッグ、その薬学的組成物、およびＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の製造におけるその使用を提供する。
本発明の一以上の実施形態は、プリン誘導体、またはそのすべての立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶もしくはプロドラッグ、その薬学的組成物、およびＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の製造におけるその使用を提供する。
【0007】
一以上の実施形態において、化合物は、ＤＮＡ－ＰＫに対する高い阻害活性および／または高い選択性を有する。化合物は、従来技術の欠点を克服することができ、有毒な副作用を低減する一方で従来技術の有効性を向上した、癌の治療に有効な化学的増感剤および放射線増感剤として使用することができる。
【0008】
本発明の一以上の実施形態は、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を開示する。
【0009】
【化1】
【0010】
式中、
Ａは、存在しないか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、Ａが４～１２員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、カルボキシル、＝Ｏ、－ＯＨ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンおよびＣ１～６アルコキシは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されているか；
または、ｎが２、３および４から選択されるとき、２つのＲ０は、それらに結合した原子と共に、３～８員環を形成していてもよく、ここで、前記３～８員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を任意に含み、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキルおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含み、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、－ＮＨ２、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合した原子と共に、４～１２員ヘテロ環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含んでもよく、前記４～１２員ヘテロ環は、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ１～６アルケニルまたはＣ１～６アルキニルは、－ＯＨ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、－Ｏ－Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールは、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒａ２および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ４Ｒａ５から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１２アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリール、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されているか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロ環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ６～１２アリールから選択され；
Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｗは、ＯおよびＳから選択され；
ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３または４から選択される。
Ａは、存在しないか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、Ａが４～１２員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、カルボキシル、＝Ｏ、－ＯＨ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンおよびＣ１～６アルコキシは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されているか；
または、ｎが２、３および４から選択されるとき、２つのＲ０は、それらに結合した原子と共に、３～８員環を形成していてもよく、ここで、前記３～８員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を任意に含み、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキルおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含み、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、－ＮＨ２、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合した原子と共に、４～１２員ヘテロ環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含んでもよく、前記４～１２員ヘテロ環は、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、Ｃ１～６アルケニルまたはＣ１～６アルキニルは、－ＯＨ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、－Ｏ－Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールは、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒａ２および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ４Ｒａ５から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１２アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリール、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されているか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロ環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ６～１２アリールから選択され；
Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｗは、ＯおよびＳから選択され；
ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３または４から選択される。
【0011】
【化2】
【0012】
一以上の実施形態は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を提供する。
【0013】
【化3】
【0014】
式中、
Ａは、存在しないか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ａが４～１２員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、カルボキシル、＝Ｏ、－ＯＨ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンおよびＣ１～６アルコキシは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されているか；
または、ｎが２、３および４から選択されるとき、２つのＲ０は、それらに結合した原子と共に、３～８員環を形成していてもよく、ここで、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を任意に含み、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキルおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含み、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、－ＮＨ２、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールは、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒａ２および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ４Ｒａ５から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１２アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリール、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されているか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含んでもよい３～１２員ヘテロ環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ６～１２アリールから選択され；
Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～６アルキルから選択されるか；または、Ｒａ４およびＲａ５は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロ環を形成しており；
ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３および４から選択される。
Ａは、存在しないか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ａが４～１２員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、カルボキシル、＝Ｏ、－ＯＨ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレンおよびＣ１～６アルコキシは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されているか；
または、ｎが２、３および４から選択されるとき、２つのＲ０は、それらに結合した原子と共に、３～８員環を形成していてもよく、ここで、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を任意に含み、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキルおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を含み、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルまたはＣ４～１２ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、－ＮＨ２、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ４～１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１２アリールおよびＣ５～１２ヘテロアリールは、－ＯＨ、カルボキシル、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲａ１Ｒａ２および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ４Ｒａ５から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１２アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリール、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ３ヘテロシクロアルキルおよびＣ４～１２ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されているか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含んでもよい３～１２員ヘテロ環を形成しており；
Ｒａ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ６～１２アリールから選択され；
Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～６アルキルから選択されるか；または、Ｒａ４およびＲａ５は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロ環を形成しており；
ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３および４から選択される。
【0015】
【化4】
【0016】
本願の一以上の実施形態は、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を提供する。
【0017】
【化5】
【0018】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ、ｎ、ｐおよびｑは、一般式（ＩＩ）と同一に定義される。
【0019】
本願の一以上の実施形態は、化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を提供する：
Ａは、存在しないか、またはＮおよびＯから選択される１～３つのヘテロ原子を含む５員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ａが５員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０は、Ｈから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈから選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、カルボキシル、ハロゲン、＝Ｏおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシは、－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～４アルキルから選択されるか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、ＮおよびＯから選択される１～２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を形成しており；
ｎは、０および１から選択され；
ｐは、１、２および３から選択され；
ｑは、１および２から選択される。
Ａは、存在しないか、またはＮおよびＯから選択される１～３つのヘテロ原子を含む５員ヘテロ環から選択され；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ａが５員ヘテロ環から選択されるとき、Ｘ１およびＸ２は環Ａの一部であり；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
Ｒ０は、Ｈから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、シアノおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、Ｄおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈから選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｄ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、カルボキシル、ハロゲン、＝Ｏおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２から選択され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシは、－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立してＨおよびＣ１～４アルキルから選択されるか；または、Ｒａ１およびＲａ２は、Ｎ原子と共に、ＮおよびＯから選択される１～２つのヘテロ原子を含む６員ヘテロ環を形成しており；
ｎは、０および１から選択され；
ｐは、１、２および３から選択され；
ｑは、１および２から選択される。
【0020】
【化6】
【0021】
本願の一以上の実施形態は、化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、重水素化物、薬学的に許容可能な塩もしくは共結晶を提供し、ここで、前記化合物は、以下から選択されるが、これらに限定されない。
【0022】
【化7】
【0023】
本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＸ）または（ＶＸ）で示される化合物を製造するための中間体化合物も提供し、ここで、前記中間体化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）で示される化合物から選択される。
【0024】
【化8】
【0025】
式中、
Ｘは、ハロゲンから選択され；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
ＲＸは、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびｑは、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＸ）または（ＶＸ）と同一に定義される。
Ｘは、ハロゲンから選択され；
Ｂは、アダマンチルから選択され；
ＲＸは、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびｑは、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＸ）または（ＶＸ）と同一に定義される。
【0026】
本願の一以上の実施形態は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＸ）または（ＶＸ）で示される化合物を製造するための中間体化合物を提供し、ここで、前記中間体化合物は、以下の構造のうち１つから選択される。
【0027】
【化9】
【0028】
本願の一以上の実施形態は、
（１）本願の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、重水素化物、共結晶もしくはプロドラッグと；
（２）任意に、１つ以上の他の活性成分と；
（３）薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
（１）本願の化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、重水素化物、共結晶もしくはプロドラッグと；
（２）任意に、１つ以上の他の活性成分と；
（３）薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
【0029】
本願の一以上の実施形態は、本願の薬学的組成物、または、化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶もしくはプロドラッグの、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤医薬品の製造における使用を提供する。
【0030】
本願の一以上の実施形態において、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、癌の治療のために使用される。
【0031】
本願の一以上の実施形態は、医薬品としての使用のための、本願の化合物を提供する。
【0032】
本願の一以上の実施形態は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤としての使用のための、本願の化合物を提供する。
【0033】
本願の一以上の実施形態は、癌の治療、予防または阻害の方法における使用のための、本願の化合物を提供する。
【0034】
本願の一以上の実施形態は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害の方法における使用のための、本願の化合物を提供する。
【0035】
本願の一以上の実施形態は、本願の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療、予防または阻害の方法を提供する。
【0036】
本願の一以上の実施形態は、本願の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＮＡ－ＰＫ阻害の方法を提供する。
【0037】
反対に記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下の意味を有する。
【0038】
本明細書に記載される官能基および化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩはそれぞれ、その同位体も包含しており、本明細書に記載される官能基および化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄または窒素は、それに対応する１つ以上の同位体で任意にさらに置換されている。ここで、炭素の同位体は、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。水素の同位体は、プロチウム（Ｈ）、デュートリウム（Ｄ、重水素とも呼ばれる）およびトリチウム（Ｔ、三重水素とも呼ばれる）を含む。酸素の同位体は、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含む。硫黄の同位体は、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓおよび３６Ｓを含む。窒素の同位体は、１４Ｎおよび１５Ｎを含む。フッ素の同位体は、１７Ｆおよび１９Ｆを含む。塩素の同位体は、３５Ｃｌおよび３７Ｃｌを含む。臭素の同位体は、７９Ｂｒおよび８１Ｂｒを含む。
【0039】
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子からなる直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルキル基は１～８つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８）の炭素原子からなり、より好ましくは、アルキル基は１～６つの炭素原子からなり、さらに好ましくは、アルキル基は１～４つの炭素原子からなる。限定的ではない例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルおよびこれらの種々の分岐鎖異性体が含まれる。アルキルが置換されている場合、それは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0040】
「アルコキシ」は、アルキル基の少なくとも１つの炭素原子が酸素原子で置換されて形成された官能基を指す。限定的ではない例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、シクロプロポキシおよびシクロブトキシが含まれる。アルキルは、上記の「アルキル」と同一に定義される。
【0041】
「アルケニル」は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）の炭素－炭素間二重結合を含み、２～２０個の炭素原子からなる直鎖または分岐の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基は２～１２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２）の炭素原子からなり、より好ましくは、アルケニル基は２～８つの炭素原子からなり、さらに好ましくは、アルケニル基は２～６つの炭素原子からなる。限定的ではない例には、ビニル、プロペン－２－イル、ブテン－２－イル、ペンテン－２－イル、ペンテン－４－イル、ヘキセン－２－イル、ヘキセン－３－イル、ヘプテン－２－イル、ヘプテン－３－イル、ヘプテン－４－イル、オクテン－３－イル、ノネン－３－イル、デセン－４－イルおよびウンデセン－３－イルが含まれる。アルケニルは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0042】
「アルキニル」は、１～１０個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）の炭素－炭素間三重結合を含み、２～２０個の炭素原子からなる直鎖または分岐の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルキニル基は２～１２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２）の炭素原子からなり、より好ましくは、アルキニル基は２～８つの炭素原子からなり、さらに好ましくは、アルキニル基は２～６つの炭素原子からなる。限定的ではない例には、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ブチン－３－イル、３，３－ジメチルブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、ヘキシン－１－イル、１－ヘプチン－１－イル、ヘプチン－３－イル、ヘプチン－４－イル、オクチン－３－イル、ノニン－３－イル、デシン－４－イル、ウンデク－３－イルおよびドデシン－４－イルが含まれる。アルキニルは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0043】
「アリール」は、置換または非置換の芳香族環を指す。アリールは、５～８員（例えば、５、６、７または８員）単環式環系、５～１２員（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～１５員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５員）三環式環系であってもよく、架橋環またはスピロ環であってもよい。限定的ではない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリールは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0044】
「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族環を指す。ヘテロアリールは、３～８員（例えば、３、４、５、６、７または８員）単環式環系、５～１２員（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～１５員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５員）三環式環系であってもよい。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～６つ（例えば、１、２、３、４、５または６）のヘテロ原子を含み、好ましくは、５～８員ヘテロアリールである。ヘテロアリールの環において任意に置換されている１～４つ（例えば、１、２、３または４）のＮおよびＳは、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよく、架橋環またはスピロ環であってもよい。限定的ではない例には、サイクリックピリジニル、フラニル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジニルおよびピロロピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。
【0045】
「炭素環（carbocyclyl）」または「炭素環（carbocycle）」は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の環を指す。芳香族環である場合には、炭素環は、上記の「アリール」と同一に定義され；非芳香族環である場合には、炭素環は、３～１０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０員）単環式環系、４～１２員（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～１５員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５員）三環式環系であってもよく、架橋環またはスピロ環であってもよい。限定的ではない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンチル－１－アルケニル、１－シクロペンチル－２－アルケニル、１－シクロペンチル－３－アルケニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシル－２－アルケニル、１－シクロヘキシル－３－アルケニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、
【0046】
【化10】
【0047】
が含まれる。「炭素環」または「炭素環」は、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。
【0048】
「ヘテロ環（heterocyclyl）」または「ヘテロ環（heterocycle）」は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族のヘテロ環を指す。芳香族ヘテロ環である場合には、ヘテロ環は、上記の「ヘテロアリール」と同一に定義され；非芳香族ヘテロ環である場合には、ヘテロ環は、３～１０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０員）単環式環系、４～１２員（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～１５員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５員）三環式環系であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４つ（例えば、１、２、３または４）のヘテロ原子を含み、好ましくは、３～８員ヘテロ環である。「ヘテロ環」または「ヘテロ環」の環において任意に置換されている１～４つ（例えば、１、２、３または４）のＮおよびＳは、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。「ヘテロ環」または「ヘテロ環」は、ヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよく、架橋環またはスピロ環であってもよい。「ヘテロ環」または「ヘテロ環」の限定的ではない例には、エポキシエチル、エポキシプロピル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、１，３－ジオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキソアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、フラニル、チエニル、ピラニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、１，３－ジチアニル、ジヒドロフラニル、ジチアシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾジヒドロフラニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサシクロヘキシル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキシル、３Ｈ－インドリルキノリジニル、Ｎ－ピリジルウレア、１，１－ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［５．２．０］ノニル、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル、アザ－アダマンチルおよびオキサスピロ［３．３］ヘプチルが含まれる。「ヘテロ環」または「ヘテロ環」は、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0049】
「シクロアルキル」は、飽和環式炭化水素基を指し、シクロアルキルの環は、３～１０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０員）単環式環系、４～１２員（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～２０員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０員）多環式環系であってもよい。環の炭素原子は、好ましくは３～１０炭素原子、さらに好ましくは３～８炭素原子である。「シクロアルキル」の限定的ではない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，５－シクロオクタジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが含まれる。シクロアルキルが置換されている場合、それは、１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。
【0050】
「ヘテロシクロアルキル」は、置換または非置換の飽和非芳香族環式基を指す。ヘテロシクロアルキルは、３～８員（例えば、３、４、５、６、７または８員）単環式環系、４～１２員（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員）二環式環系、または１０～１５員（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５員）三環式環系であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を含み、好ましくは、３～８員ヘテロ環である。「ヘテロシクロアルキル」の環において任意に置換されている１、２または３つのＮおよびＳは、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよく、架橋環またはスピロ環であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」の限定的ではない例には、エポキシエチル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、１，３－ジオキサニル、アゼパニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［５．２．０］ノニル、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル、アザ－アダマンチルおよびオキサスピロ［３．３］ヘプチルが含まれる。
【0051】
上記の「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「炭素環」、「炭素環」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」が置換されている場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、＝Ｏ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲｑ４Ｒｑ５、＝ＮＲｑ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｑ５、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１０ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ５～１０ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５～１０ヘテロアリール、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３～８ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３～８シクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ５～１０ヘテロアリール、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２～６アルケニルおよび－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２～６アルキニルから選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の置換基で任意にさらに置換されていてもよい。ここで、置換基Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１０ヘテロアリール、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ５～１０ヘテロアリール、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＲｑ４Ｒｑ５および＝Ｏから選択される１～３つの置換基で任意にさらに置換されており、Ｒｑ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ６～１０アリールから選択され、Ｒｑ２およびＲｑ３は、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択され、ここで、Ｒｑ４およびＲｑ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ（Ｃ＝ＮＲｑ１）ＮＲｑ２Ｒｑ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｑ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｑ１および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｑ３から選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１０ヘテロアリール、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～８ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されているか；Ｒｑ４およびＲｑ５は、Ｎ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい３～８員ヘテロ環を形成している。
【0052】
「薬学的に許容可能な塩」または「その薬学的に許容可能な塩」は、遊離酸形態にある本明細書に開示される化合物と、無毒性の無機塩基もしくは有機塩基との反応によって、または遊離塩基形態にある本明細書に開示される化合物と、無毒性の無機酸もしくは有機酸との反応によって得られる塩であって、かつ、この塩において、遊離酸または遊離塩基形態にある本明細書に開示される化合物の生物学的利用能および特性が保持されている、塩を指す。
【0053】
「薬学的組成物」は、本明細書に開示される１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、他の化学成分との混合物を指し、ここで、「他の化学成分」は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または１つ以上の他の治療剤を指す。
【0054】
「担体」は、生物に重大な炎症を生じず、投与される化合物の生物学的活性および特性を除去しない材料を指す。
【0055】
「賦形剤」は、薬学的組成物に添加され、化合物の投与を円滑にする不活性物質を指す。限定的ではない例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、澱粉、セルロース誘導体（微結晶性セルロースを含む）、ゼラチン、植物性油脂、ポリエチレングリコール、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤が含まれる。
【0056】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝されて生物学的に活性になり得る、本明細書に開示される化合物を指す。本明細書に開示されるプロドラッグは、本明細書に開示される化合物中のアミノまたはカルボキシルを修飾することによって製造される。当該修飾は、親化合物を得るために、従来の操作によって除去するか、またはインビボで除去することができる。本明細書に開示されるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されるとき、プロドラッグは開裂し、遊離のアミノもしくはカルボキシルを形成する。
【0057】
「共結晶」は、水素結合または他の非共有結合を介した、活性薬学的成分（ＡＰＩ）と共結晶前駆体（ＣＣＦ）との結合によって形成される結晶を指す。ここで、ＡＰＩおよびＣＣＦは両方とも、その純粋な状態において室温では固体であり、成分は、決まった化学量論比で存在する。共結晶は、多成分結晶であり、２つの中性固体によって形成される２成分共結晶、ならびに、中性固体および塩もしくは溶媒和物によって形成される多成分共結晶が含まれる。
【0058】
「立体異性体」は、分子中の原子の異なる空間配置から生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、エナンチオマーおよびコンフォーマーが含まれる。
【0059】
「任意の」、「任意に」、「選択的な」または「選択的に」は、後記される事象または環境が、必ずというわけではないが生じ得ることを意味する。この記載には、当該事象または環境が生じる場合と生じない場合とが含まれる。例えば、「ヘテロ環はアルキルで任意に置換されている」は、アルキルが、必ずというわけではないが存在し得ることを意味する。この記載には、ヘテロ環がアルキルで置換されている場合と、ヘテロ環がアルキルで置換されていない場合とが含まれる。
【0060】
〔詳細な説明〕
以下の実施例は、本発明の技術的スキームを詳細に説明するものである。しかしながら、本発明の保護範囲は、これを含むが、これに限定されるものではない。
以下の実施例は、本発明の技術的スキームを詳細に説明するものである。しかしながら、本発明の保護範囲は、これを含むが、これに限定されるものではない。
【0061】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）で表現される。ＮＭＲ決定は、ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）を使用して、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、行われる；
ＭＳ決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ）を使用して行われる；
ＨＰＬＣ決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ，３．５μＭ）を使用して行われる；
Ｙａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）シリカゲルプレートとして使用される。ＴＬＣ用のシリカゲルプレートの規格は、０．１５～０．２０ｍｍであり、ＴＬＣ分離および生成物の精製用の規格は、０．４～０．５ｍｍである；
２００～３００メッシュのＹａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａシリカゲルが、カラムクロマトグラフィの担体として一般的に使用される；
本発明の公知の出発物質は、当技術分野で公知の方法によって合成してもよく、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＤＥＭＯ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏおよびＪ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの会社から購入してもよい；
窒素雰囲気とは、反応フラスコが、容積約１Ｌの窒素バルーンに接続されていることを意味する；
水素雰囲気とは、反応フラスコが、容積約１Ｌの窒素バルーンに接続されていることを意味する；
水素化反応において、真空化および水素導入の操作は、通常通り行われ、３回繰り返される；
実施例において、特に断らない限り、反応は窒素雰囲気下で行われる；
実施例において、特に断らない限り、溶液は水溶液である；
実施例において、特に断らない限り、反応温度は室温であり、室温の最適な反応温度は２０～３０℃である；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＨＣｌ：塩酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＰＥ：石油エーテル；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ；
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム二塩化物；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸；
ＩＣ５０：ＤＮＡ－ＰＫキナーゼの活性が５０％阻害される、化合物の濃度を指す。
ＭＳ決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）およびＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ）を使用して行われる；
ＨＰＬＣ決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ，３．５μＭ）を使用して行われる；
Ｙａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）シリカゲルプレートとして使用される。ＴＬＣ用のシリカゲルプレートの規格は、０．１５～０．２０ｍｍであり、ＴＬＣ分離および生成物の精製用の規格は、０．４～０．５ｍｍである；
２００～３００メッシュのＹａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａシリカゲルが、カラムクロマトグラフィの担体として一般的に使用される；
本発明の公知の出発物質は、当技術分野で公知の方法によって合成してもよく、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＤＥＭＯ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏおよびＪ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの会社から購入してもよい；
窒素雰囲気とは、反応フラスコが、容積約１Ｌの窒素バルーンに接続されていることを意味する；
水素雰囲気とは、反応フラスコが、容積約１Ｌの窒素バルーンに接続されていることを意味する；
水素化反応において、真空化および水素導入の操作は、通常通り行われ、３回繰り返される；
実施例において、特に断らない限り、反応は窒素雰囲気下で行われる；
実施例において、特に断らない限り、溶液は水溶液である；
実施例において、特に断らない限り、反応温度は室温であり、室温の最適な反応温度は２０～３０℃である；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＨＣｌ：塩酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＰＥ：石油エーテル；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ；
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム二塩化物；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸；
ＩＣ５０：ＤＮＡ－ＰＫキナーゼの活性が５０％阻害される、化合物の濃度を指す。
【0062】
〔実施例〕
〔実施例１〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１）
〔実施例１〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１）
【0063】
【化11】
【0064】
工程１：
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ホルムイミダミド（１ｂ）
化合物１ａ（３０ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９０ｍＬ、５８７．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２時間、反応混合物を反応させた。反応完了後、反応混合物をすぐに濃縮し、表題の化合物１ｂ（黄色固体、４０．７９ｇ、収率１００％）を得た。
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ホルムイミダミド（１ｂ）
化合物１ａ（３０ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９０ｍＬ、５８７．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２時間、反応混合物を反応させた。反応完了後、反応混合物をすぐに濃縮し、表題の化合物１ｂ（黄色固体、４０．７９ｇ、収率１００％）を得た。
【0065】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【0066】
工程２：
（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ホルムイミダミド（１ｃ）
化合物１ｂ（４０．７９ｇ、１９５．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２７．２２ｇ、３９１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６５℃で１時間、反応混合物を反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、すぐに濃縮し、表題の化合物１ｃ（黄色固体、３８ｇ、収率１００％）を得た。
（Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）ホルムイミダミド（１ｃ）
化合物１ｂ（４０．７９ｇ、１９５．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２７．２２ｇ、３９１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６５℃で１時間、反応混合物を反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、すぐに濃縮し、表題の化合物１ｃ（黄色固体、３８ｇ、収率１００％）を得た。
【0067】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0068】
工程３：
７－メチル－６－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１ｄ）
２，２，２－トリフルオロ無水酢酸（４１ｍＬ、２９０．５６ｍｍｏｌ）を化合物１ｃ（３８ｇ、１９３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。８０℃で１時間、反応混合物を反応させ、濃縮した。得られた固体を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）でスラリー化させ、次いで濾過および乾燥させ、表題の化合物１ｄ（赤色固体、３０ｇ、収率１００％）を得た。
７－メチル－６－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１ｄ）
２，２，２－トリフルオロ無水酢酸（４１ｍＬ、２９０．５６ｍｍｏｌ）を化合物１ｃ（３８ｇ、１９３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。８０℃で１時間、反応混合物を反応させ、濃縮した。得られた固体を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）でスラリー化させ、次いで濾過および乾燥させ、表題の化合物１ｄ（赤色固体、３０ｇ、収率１００％）を得た。
【0069】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【0070】
工程４：
７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１ｅ）
Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤担体）（０．８ｇ）を化合物１ｄ（８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。室温の水素雰囲気下で一晩、反応混合物を反応させた。濾過によって触媒を除去し、次いで濃縮し、粗生成物を得た。次いで、メタノールから再結晶させ、表題の化合物１ｅ（淡黄色純生成物、４ｇ、収率６０％）を得た。
７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１ｅ）
Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤担体）（０．８ｇ）を化合物１ｄ（８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。室温の水素雰囲気下で一晩、反応混合物を反応させた。濾過によって触媒を除去し、次いで濃縮し、粗生成物を得た。次いで、メタノールから再結晶させ、表題の化合物１ｅ（淡黄色純生成物、４ｇ、収率６０％）を得た。
【0071】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【0072】
工程５：
エチル２－クロロ－４－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１ｇ）
化合物１ｆ（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、３－アミノアダマンタン－１－オール（３．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０時間、反応混合物を撹拌した。水３０ｍＬを加え、沈殿した固体を濾過によって分離し、濾過の際には水で３回洗浄した。濾液を濃縮し、表題の化合物１ｇ（白色固体、６．２ｇ、収率７８％）を得た。
エチル２－クロロ－４－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１ｇ）
化合物１ｆ（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、３－アミノアダマンタン－１－オール（３．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０時間、反応混合物を撹拌した。水３０ｍＬを加え、沈殿した固体を濾過によって分離し、濾過の際には水で３回洗浄した。濾液を濃縮し、表題の化合物１ｇ（白色固体、６．２ｇ、収率７８％）を得た。
【0073】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．５８－１．２９（ｍ，７Ｈ）。
【0074】
工程６：
２－クロロ－４－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１ｈ）
化合物１ｇ（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水５ｍＬに溶かし、水酸化リチウム（９１５ｍｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整し、白色固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過後に濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄し、乾燥させ、表題の化合物１ｈ（白色固体、５ｇ、収率８１．９％）を得た。
２－クロロ－４－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１ｈ）
化合物１ｇ（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水５ｍＬに溶かし、水酸化リチウム（９１５ｍｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整し、白色固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過後に濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄し、乾燥させ、表題の化合物１ｈ（白色固体、５ｇ、収率８１．９％）を得た。
【0075】
工程７：
２－クロロ－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１ｉ）
化合物１ｈ（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（７５０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．８７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃まで徐々に温め、１．５時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１～１：１０）によって精製し、表題の化合物１ｉ（白色固体、７８０ｍｇ、収率３５％）を得た。
２－クロロ－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１ｉ）
化合物１ｈ（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（７５０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．８７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃まで徐々に温め、１．５時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１～１：１０）によって精製し、表題の化合物１ｉ（白色固体、７８０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【0076】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，７Ｈ）。
【0077】
工程８：
２－クロロ－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１ｊ）
化合物１ｉ（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（３０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間、反応混合物を撹拌した。次いで、水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、固体を沈殿させた。濾過によって固体を収集し、表題の化合物１ｊ（白色固体、３９７ｍｇ、収率４９％）を得た。
２－クロロ－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１ｊ）
化合物１ｉ（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（３０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間、反応混合物を撹拌した。次いで、水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、固体を沈殿させた。濾過によって固体を収集し、表題の化合物１ｊ（白色固体、３９７ｍｇ、収率４９％）を得た。
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，７Ｈ）。
【0079】
工程９：
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１）
化合物１ｊ（３７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。１００℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１（白色固体、１２．６ｍｇ、収率２．５％）を得た。
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１）
化合物１ｊ（３７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。１００℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１（白色固体、１２．６ｍｇ、収率２．５％）を得た。
【0080】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，９Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【0081】
〔実施例２〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチルキノリン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２）
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチルキノリン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２）
【0082】
【化12】
【0083】
化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、７－メチルキノリン－６－アミン２ａ（９４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８４．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍＬに溶かした後、窒素パージした。１１０℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３５／１）によって精製した後、分取ＨＰＬＣを行い、化合物２（黄色固体、４５ｍｇ、収率３５％）を得た。
【0084】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ９．０４（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｑ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｑ，４Ｈ），１．４４（ｑ，２Ｈ）。
【0085】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５７．２０［Ｍ＋１］。
【0086】
〔実施例３〕
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物３）
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物３）
【0087】
【化13】
【0088】
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアダマンタン－１－カルボキシレート（３ｂ）
化合物３ａ（１０ｇ、５１．２１ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（７０ｍＬ）に溶かした。９０℃で１時間、反応混合物を還流した。反応混合物をすぐに濃縮し、残渣をトルエン（５０ｍＬ）に再び溶かした。得られた溶液を濃縮し、過剰のチオニルクロリドを除去し、ｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）を氷浴下で加えた。次いで、室温で１時間、反応混合物を反応させ、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物をすぐに濃縮し、固体を収集して目的化合物３ｂ（白色固体、１２ｇ、収率９３．２２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアダマンタン－１－カルボキシレート（３ｂ）
化合物３ａ（１０ｇ、５１．２１ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（７０ｍＬ）に溶かした。９０℃で１時間、反応混合物を還流した。反応混合物をすぐに濃縮し、残渣をトルエン（５０ｍＬ）に再び溶かした。得られた溶液を濃縮し、過剰のチオニルクロリドを除去し、ｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）を氷浴下で加えた。次いで、室温で１時間、反応混合物を反応させ、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物をすぐに濃縮し、固体を収集して目的化合物３ｂ（白色固体、１２ｇ、収率９３．２２％）を得た。
【0089】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２５２．２０［Ｍ＋１］。
【0090】
工程２：
エチル４－（（（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－１－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（３ｃ）
化合物１ｆ（１２ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１３．６５ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．０１ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした。室温で１６時間、反応混合物を反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、固体を少量のアセトニトリルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、目的化合物３ｃ（白色固体、１５ｇ、収率６３．３８％）を得た。
エチル４－（（（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－１－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（３ｃ）
化合物１ｆ（１２ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１３．６５ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．０１ｇ、１０８．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした。室温で１６時間、反応混合物を反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、固体を少量のアセトニトリルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、目的化合物３ｃ（白色固体、１５ｇ、収率６３．３８％）を得た。
【0091】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），２．００－２．１８（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【0092】
工程３：
４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－１－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（３ｄ）
化合物３ｃ（１５ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬおよび水２００ｍＬに溶かし、水酸化リチウム（１．６５ｇ、６８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、白色固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで２回洗浄し、収集し、表題の化合物３ｄ（白色固体、１４ｇ、収率９９．７５％）を得た。
４－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－１－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（３ｄ）
化合物３ｃ（１５ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬおよび水２００ｍＬに溶かし、水酸化リチウム（１．６５ｇ、６８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、白色固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで２回洗浄し、収集し、表題の化合物３ｄ（白色固体、１４ｇ、収率９９．７５％）を得た。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），２．０１－２．１７（ｍ，８Ｈ），１．５７－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【0094】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０８．１０［Ｍ＋１］。
【0095】
工程４：
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－クロロ－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（３ｅ）
化合物３ｄ（１５ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（７．９１ｍＬ、３６．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌し、次いで１２０℃まで温め、さらに３時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝４／１）によって反応をモニターした。反応混合物を室温まで自然冷却し、６００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぐと、多量の固体が出現した。濾過によって固体を収集し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で粉砕し、真空中で乾燥させ、目的化合物３ｅ（白色固体、７．０ｇ、収率４７．０２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－クロロ－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（３ｅ）
化合物３ｄ（１５ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（７．９１ｍＬ、３６．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。室温で１時間、反応混合物を撹拌し、次いで１２０℃まで温め、さらに３時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝４／１）によって反応をモニターした。反応混合物を室温まで自然冷却し、６００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぐと、多量の固体が出現した。濾過によって固体を収集し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で粉砕し、真空中で乾燥させ、目的化合物３ｅ（白色固体、７．０ｇ、収率４７．０２％）を得た。
【0096】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【0097】
工程５：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（３ｆ）
化合物３ｅ（５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（６．０４ｇ、１８．５２ｍＬ）および硫酸ジメチル（１．４ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間、反応混合物を反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水１００ｍＬを加えると、固体が沈殿した。濾過によって固体を収集し、乾燥させ、目的化合物３ｆ（白色固体、５．０ｇ、収率９６．６４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（３ｆ）
化合物３ｅ（５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（６．０４ｇ、１８．５２ｍＬ）および硫酸ジメチル（１．４ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間、反応混合物を反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水１００ｍＬを加えると、固体が沈殿した。濾過によって固体を収集し、乾燥させ、目的化合物３ｆ（白色固体、５．０ｇ、収率９６．６４％）を得た。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【0099】
工程６：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物３）
化合物１ｅ（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、化合物３ｆ（１．４１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。１００℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３（白色固体、１．４ｇ、収率７８．２９％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物３）
化合物１ｅ（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、化合物３ｆ（１．４１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。１００℃で４時間、反応混合物を撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３（白色固体、１．４ｇ、収率７８．２９％）を得た。
【0100】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【0101】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３１．３［Ｍ＋１］。
【0102】
〔実施例４〕
３－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（化合物４）
３－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（化合物４）
【0103】
【化14】
【0104】
化合物３（１．４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶かした。室温で１６時間、混合物を反応させ、濃縮し、残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製して、化合物４（淡黄色固体、１．４ｇ、収率９９％）を得た。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．５６－１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【0106】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７５．２０［Ｍ＋１］。
【0107】
〔実施例５〕
３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（化合物５）
３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（化合物５）
【0108】
【化15】
【0109】
化合物４（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし、氷浴下でＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間反応させ、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、化合物５（白色固体、０．１４ｇ、収率２８．１６％）を得た。
【0110】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．６２（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【0111】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７４．３［Ｍ＋１］。
【0112】
〔実施例６〕
３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物６）
３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物６）
【0113】
【化16】
【0114】
化合物５（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、得られた溶液を１５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物６（淡黄色固体、６０ｍｇ、収率４８．７８％）を得た。
【0115】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0116】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５６．２［Ｍ＋１］。
【0117】
〔実施例７〕
エチル－３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物７）
エチル－３－（７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（化合物７）
【0118】
【化17】
【0119】
化合物４（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、濃硫酸２滴を加えた。反応混合物をすぐに９０℃に加熱し、２時間還流した。反応が完了するまでＬＣＭＳによって反応をモニターした。反応混合物を室温に戻し、泡が生成しなくなるまで固体炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取中圧液体クロマトグラフィ（１００％アセトニトリル）によって精製し、化合物７（白色固体、０．３ｇ、収率５６．８５％）を得た。
【0120】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．５７－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【0121】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５０３．３［Ｍ＋１］。
【0122】
〔実施例８〕
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－（ヒドロキシメチル）アダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物８）
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－（ヒドロキシメチル）アダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物８）
【0123】
【化18】
【0124】
化合物７（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を氷浴下で加えた。反応混合物を氷浴下で３０分間反応させ、３０μＬの脱イオン水、１５％水酸化ナトリウム溶液、９０μＬの脱イオン水および１ｇの無水硫酸マグネシウムを順次加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、次いでこれをカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物８（白色固体、６０ｍｇ、収率３２．０１％）を得た。
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ）１．３６－１．５８（ｍ，６Ｈ）。
【0126】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６１．２［Ｍ＋１］。
【0127】
〔実施例９〕
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物９）
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物９）
【0128】
【化19】
【0129】
化合物４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、モルホリン（２８．７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５．６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０９．１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温でさらに１時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物９（白色固体、２２ｍｇ、収率３５．７３％）を得た。
【0130】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，７Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．７９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【0131】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５４４．３０［Ｍ＋１］。
【0132】
〔実施例１０〕
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－アミノアダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１０）
７－メチル－２－［（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ］－９－［３－アミノアダマンタン－１－イル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１０）
【0133】
【化20】
【0134】
化合物４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（４２．３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で１時間反応させた後、９０℃で１時間還流した。反応混合物を室温まで自然冷却し、濃硫酸２ｍＬにゆっくり加えた。得られた液体を氷水５０ｍＬに滴下し、得られた液体を濃縮乾固した。残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物１０（白色固体、４ｍｇ、収率７．９２％）を得た。
【0135】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，６Ｈ）。
【0136】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４６．２０［Ｍ＋１］。
【0137】
〔実施例１１〕
９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１１）
９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１１）
【0138】
【化21】
【0139】
工程１：
２－クロロ－９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１１ａ）
化合物１ｊ（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３８．２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージし、ヨードメタン（１０１．７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１１ａ（白色固体、１００ｍｇ、収率５９．７２％）を得た。
２－クロロ－９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１１ａ）
化合物１ｊ（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３８．２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージし、ヨードメタン（１０１．７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１１ａ（白色固体、１００ｍｇ、収率５９．７２％）を得た。
【0140】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．７２（ｍ，６Ｈ）。
【0141】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４９．１０［Ｍ＋１］。
【0142】
工程２：
９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１１）
化合物１１ａ（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物１１（白色固体、１２ｍｇ、収率７．６６％）を得た。
９－（３－メトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１１）
化合物１１ａ（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物１１（白色固体、１２ｍｇ、収率７．６６％）を得た。
【0143】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３８（ｍ，９Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【0144】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６１．２［Ｍ＋１］。
【0145】
〔実施例１２〕
４－（（９－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１２）
４－（（９－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１２）
【0146】
【化22】
【0147】
化合物１２ａ（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物１ｊ（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１２（白色固体、６０ｍｇ、収率１７．６１％）を得た。
【0148】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，６Ｈ）。
【0149】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３１．２０［Ｍ＋１］。
【0150】
〔実施例１３〕
４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１３）
４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１３）
【0151】
【化23】
【0152】
工程１：
４－アミノダマンタン－１－オール（１３ｂ）
化合物１３ａ（９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、９１０ｍｇの４Ａモレキュラーシーブを加えた後、１０ｍＬのアミノメタノール溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物１３ｂ（白色固体、７．８ｇ、収率８５％）を得た。
４－アミノダマンタン－１－オール（１３ｂ）
化合物１３ａ（９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、９１０ｍｇの４Ａモレキュラーシーブを加えた後、１０ｍＬのアミノメタノール溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物１３ｂ（白色固体、７．８ｇ、収率８５％）を得た。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ４．２５６（ｍ，１Ｈ），２．７３５（ｄ，１Ｈ），１．９３６（ｍ，４Ｈ），１．７９２（ｍ，１Ｈ），１．６９８（ｓ，１Ｈ），１．５７８（ｍ，８Ｈ），１．２１６（ｍ，２Ｈ）。
【0154】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝１６８．２［Ｍ＋１］。
【0155】
工程２：
エチル２－クロロ－４－（（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１３ｃ）
化合物１ｆ（７．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、化合物１３ｂ（１０．３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１３ｃ（白色固体、１０ｇ、収率９２％）を得た。
エチル２－クロロ－４－（（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１３ｃ）
化合物１ｆ（７．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、化合物１３ｂ（１０．３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１３ｃ（白色固体、１０ｇ、収率９２％）を得た。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．７９（ｔ，１Ｈ），８．６４０（ｄ，１Ｈ），４．３４５（ｍ，２Ｈ），４．１２３（ｍ，１Ｈ），２．０８６（ｓ，２Ｈ），１．７６７（ｍ，１Ｈ），１．６０７（ｍ，２Ｈ），１．３５３（ｍ，９Ｈ），１．２１２（ｍ，３Ｈ）。
【0157】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３５３．２［Ｍ＋１］。
【0158】
工程３：
２－クロロ－４－（（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１３ｄ）
化合物１３ｃ（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび３０ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（２．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整すると、白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、化合物１３ｄ（白色固体、８．６ｇ、収率８３％）を得て、これを次の工程ですぐに使用した。
２－クロロ－４－（（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１３ｄ）
化合物１３ｃ（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび３０ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（２．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整すると、白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、化合物１３ｄ（白色固体、８．６ｇ、収率８３％）を得て、これを次の工程ですぐに使用した。
【0159】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １３．９０３（Ｓ，１Ｈ），９．０３４（ｄ，１Ｈ），８．５８３（ｄ，１Ｈ），４．０３８（ｍ，１Ｈ），２．０８９（ｍ，３Ｈ），１．６８６（ｍ，９Ｈ），１．５２１（ｍ，２Ｈ）。
【0160】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２５．２［Ｍ＋１］。
【0161】
工程４：
２－クロロ－９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１３ｅ）
化合物１３ｄ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１２０℃に徐々に温め、１．５時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１３ｅを得た（白色固体、１．３６ｇ、収率３６％）。
２－クロロ－９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１３ｅ）
化合物１３ｄ（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１２０℃に徐々に温め、１．５時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１３ｅを得た（白色固体、１．３６ｇ、収率３６％）。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １１．６０６（ｓ，１Ｈ），８．０９８（ｄ，１Ｈ），４．４４６（ｍ，１Ｈ），４．２２３（ｄ，１Ｈ），２．９９９（ｍ，２Ｈ），２．１２８（ｍ，３Ｈ），１．７８０（ｍ，６Ｈ），１．４６０（ｍ，２Ｈ）。
【0163】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２１．２［Ｍ＋１］。
【0164】
工程５：
２－クロロ－９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１３ｆ）
化合物１３ｅ（１．３６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（５３５．５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。次いで、水１０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濃縮乾固し、固体を沈殿させた。固体を濾取し、化合物１３ｆ（白色固体、４２３ｍｇ、収率６３％）を得た。
２－クロロ－９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１３ｆ）
化合物１３ｅ（１．３６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（５３５．５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。次いで、水１０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで濃縮乾固し、固体を沈殿させた。固体を濾取し、化合物１３ｆ（白色固体、４２３ｍｇ、収率６３％）を得た。
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３２７（ｓ，１Ｈ），４．４８９（ｄ，１Ｈ），４．２０３（ｄ，１Ｈ），３．３３０（ｓ，３Ｈ），２．９８９（ｓ，２Ｈ），２０．７９（ｍ，３Ｈ），１．７３０（ｍ，６Ｈ），１．４５５（ｍ，２Ｈ）。
【0166】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３５．２［Ｍ＋１］。
【0167】
工程６：
４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１３）
化合物１３ｆ（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（９０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３（すなわち、化合物１３－１および化合物１３－２）を２つの白色固体として得た：化合物１３－１（４５ｍｇ、収率１３％、ＲＴ＝５．５５、ｄｒ％：９９．５６％）、および化合物１３－２（３０ｍｇ、９．８％、ＲＴ＝５．７０、ｄｒ％：９９．１８％）。移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４６／５４；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾニトリル（化合物１３）
化合物１３ｆ（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（９０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３（すなわち、化合物１３－１および化合物１３－２）を２つの白色固体として得た：化合物１３－１（４５ｍｇ、収率１３％、ＲＴ＝５．５５、ｄｒ％：９９．５６％）、および化合物１３－２（３０ｍｇ、９．８％、ＲＴ＝５．７０、ｄｒ％：９９．１８％）。移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４６／５４；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0168】
化合物１３－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．７９（ｄ，４Ｈ），１．６４（Ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．７９（ｄ，４Ｈ），１．６４（Ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，２Ｈ）。
【0169】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３１．２［Ｍ＋１］。
【0170】
化合物１３－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ）。
【0171】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３１．２［Ｍ＋１］。
【0172】
〔実施例１４〕
４－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミド（化合物１４）
４－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミド（化合物１４）
【0173】
【化24】
【0174】
化合物１４ａ（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物１ｊ（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物１４（白色固体、６０ｍｇ、収率１７．６１％）を得た。
【0175】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．４５－１．６５（ｍ，６Ｈ）。
【0176】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４９．２０［Ｍ＋１］。
【0177】
〔実施例１５〕
５－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド（化合物１５）
５－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－Ｎ，４－ジメチルピコリンアミド（化合物１５）
【0178】
【化25】
【0179】
化合物１ｊ（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、化合物１５ａ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３５／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１５（黄色固体、８６ｍｇ、収率８９％）を得た。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），４．６０（Ｓ，１Ｈ），３．２４（Ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），２．３２－２．４０（ｓ，８Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．６２（ｍ，６Ｈ）。
【0181】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６４．２０［Ｍ＋１］。
【0182】
〔実施例１６〕
９－（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１６）
９－（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１６）
【0183】
【化26】
【0184】
化合物１３ｆ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３５／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６（すなわち、化合物１６－１および化合物１６－２）を２つの白色固体として得た：化合物１６－１（３９ｍｇ、収率１５．１％、ＲＴ＝３．５３、ｄｒ％：９９．０１％）、および化合物１６－２（５ｍｇ、収率６．２％、ＲＴ＝３．７０、ｄｒ％：９９．２１％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４５／５５；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0185】
化合物１６－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．９９９（ｓ，１Ｈ），８．５５８（ｓ，１Ｈ），８．３７３（ｓ，１Ｈ），８．０９７（ｓ，２Ｈ），７．６９０（ｓ，１Ｈ），４．４５６（ｓ，１Ｈ），４．２０１（ｓ，１Ｈ），３．２９３（ｓ，３Ｈ），２．９０８（ｓ，２Ｈ），２．３５５（ｓ，３Ｈ），２．０３１（ｄ，２Ｈ），１．８２１（ｓ，１Ｈ），１．３６５（ｄｄ，３Ｈ），１．５５１（ｓ，１Ｈ），１．２２５（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．９９９（ｓ，１Ｈ），８．５５８（ｓ，１Ｈ），８．３７３（ｓ，１Ｈ），８．０９７（ｓ，２Ｈ），７．６９０（ｓ，１Ｈ），４．４５６（ｓ，１Ｈ），４．２０１（ｓ，１Ｈ），３．２９３（ｓ，３Ｈ），２．９０８（ｓ，２Ｈ），２．３５５（ｓ，３Ｈ），２．０３１（ｄ，２Ｈ），１．８２１（ｓ，１Ｈ），１．３６５（ｄｄ，３Ｈ），１．５５１（ｓ，１Ｈ），１．２２５（ｄ，２Ｈ）。
【0186】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４７．２［Ｍ＋１］。
【0187】
化合物１６－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．０７７（ｓ，１Ｈ），８．５３３（ｓ，１Ｈ），８．３６６（ｓ，１Ｈ），８．１０２（ｓ，２Ｈ），７．６８２（ｓ，１Ｈ），４．２９９（ｓ，１Ｈ），４．１１９（ｓ，１Ｈ），３．２８０（ｓ，３Ｈ），３．１４８（ｓ，２Ｈ），２．３８５（ｓ，３Ｈ），１．９５０（ｍ，３Ｈ），１．６３４（ｍ，５Ｈ），１．３５２（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．０７７（ｓ，１Ｈ），８．５３３（ｓ，１Ｈ），８．３６６（ｓ，１Ｈ），８．１０２（ｓ，２Ｈ），７．６８２（ｓ，１Ｈ），４．２９９（ｓ，１Ｈ），４．１１９（ｓ，１Ｈ），３．２８０（ｓ，３Ｈ），３．１４８（ｓ，２Ｈ），２．３８５（ｓ，３Ｈ），１．９５０（ｍ，３Ｈ），１．６３４（ｍ，５Ｈ），１．３５２（ｄ，２Ｈ）。
【0188】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４７．２［Ｍ＋１］。
【0189】
〔実施例１７〕
２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物１７）
２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物１７）
【0190】
【化27】
【0191】
工程１：
エチル２－クロロ－４－（４－オキソアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１７ｂ）
化合物１ｆ（３．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、化合物１７ａ（２．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルと混合して試料を調製した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、続いて濃縮して化合物１７ｂ（白色固体、４ｇ、収率６９％）を得た。
エチル２－クロロ－４－（４－オキソアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１７ｂ）
化合物１ｆ（３．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、化合物１７ａ（２．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルと混合して試料を調製した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、続いて濃縮して化合物１７ｂ（白色固体、４ｇ、収率６９％）を得た。
【0192】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．３４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【0193】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３５０．１０［Ｍ＋１］。
【0194】
工程２：
２－クロロ－４－（４－オキソアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１７ｃ）
化合物１７ｂ（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランおよび５ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（９６６ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整すると、白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、化合物１７ｃ（白色固体、３．２ｇ、収率９９％）を得た。
２－クロロ－４－（４－オキソアダマンタン－１－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１７ｃ）
化合物１７ｂ（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランおよび５ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（９６６ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーションによって除去した。ｐＨを４～５に調整すると、白色固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、化合物１７ｃ（白色固体、３．２ｇ、収率９９％）を得た。
【0195】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １１．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【0196】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２２．１０［Ｍ＋１］。
【0197】
工程３：
２－クロロ－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｄ）
化合物１７ｃ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃に徐々に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１７ｄを得た（白色固体、３．３ｇ、収率８３％）。
２－クロロ－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｄ）
化合物１７ｃ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃に徐々に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、水３０ｍＬを加えると、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、化合物１７ｄを得た（白色固体、３．３ｇ、収率８３％）。
【0198】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３１９．１０［Ｍ＋１］。
【0199】
工程４：
２－クロロ－７－メチル－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｅ）
化合物１７ｄ（３．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水２０ｍＬを加え、固体を沈殿させた。固体を濾取し、化合物１７ｅを得た（白色固体、２．９ｇ、収率８６％）。
２－クロロ－７－メチル－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｅ）
化合物１７ｄ（３．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、硫酸ジメチル（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水２０ｍＬを加え、固体を沈殿させた。固体を濾取し、化合物１７ｅを得た（白色固体、２．９ｇ、収率８６％）。
【0200】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０（Ｓ，２Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【0201】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３３．１０［Ｍ＋１］。
【0202】
工程５：
２－クロロ－９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｆ）
化合物１７ｅ（６００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温でバッチで加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝４０／１）によって精製し、化合物１７ｆ（白色固体、５６６ｍｇ、収率９２％）を得た。
２－クロロ－９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（１７ｆ）
化合物１７ｅ（６００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温でバッチで加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝４０／１）によって精製し、化合物１７ｆ（白色固体、５６６ｍｇ、収率９２％）を得た。
【0203】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３１（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），２．３８－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４０－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0204】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３５．１０［Ｍ＋１］。
【0205】
工程６：
２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物１７）
化合物１７ｆ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（２０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７（すなわち、化合物１７－１および化合物１７－２）を２つの白色固体として得た：化合物１７－１（２７ｍｇ、収率３１％、ＲＴ＝６．２６、ｄｒ％：９９．４４％）、および化合物１７－２（１２ｍｇ、収率１６％、ＲＴ＝６．５３、ｄｒ％：９９．５０％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４６／５４；カラム温度：３４℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物１７）
化合物１７ｆ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（２０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１７（すなわち、化合物１７－１および化合物１７－２）を２つの白色固体として得た：化合物１７－１（２７ｍｇ、収率３１％、ＲＴ＝６．２６、ｄｒ％：９９．４４％）、および化合物１７－２（１２ｍｇ、収率１６％、ＲＴ＝６．５３、ｄｒ％：９９．５０％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４６／５４；カラム温度：３４℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0206】
化合物１７－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【0207】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６７．２０［Ｍ＋１］。
【0208】
化合物１７－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【0209】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６７．２０［Ｍ＋１］。
【0210】
〔実施例１８〕
９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１８）
９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１８）
【0211】
【化28】
【0212】
化合物１７ｆ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８８．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１８（すなわち、化合物１８－１および化合物１８－２）を２つの白色固体として得た：化合物１８－２（４４ｍｇ、収率３６％、ＲＴ＝６．０３、ｄｒ％：９８．５６％）、および化合物１７－１（５８ｍｇ、収率４３％、ＲＴ＝６．５１、ｄｒ％：９８．９８％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２＝４３／５７；カラム温度：３４℃；カラム圧：８０バール；流量：２０ｍＬ／分；波長２００～３００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0213】
化合物１８－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，２Ｈ）。
【0214】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４７．２０［Ｍ＋１］。
【0215】
化合物１８－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ）。
【0216】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４７．２０［Ｍ＋１］。
【0217】
〔実施例１９〕
７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１９）
７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物１９）
【0218】
【化29】
【0219】
化合物１７ｅ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（白色固体、６８ｍｇ、収率２２．４％）を得た。
【0220】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【0221】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４５．２０［Ｍ＋１］。
【0222】
〔実施例２０〕
９－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２０）
９－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２０）
【0223】
【化30】
【0224】
工程１：
２－クロロ－９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（２０ａ）
化合物１７ｅ（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、水素化アルミニウムリチウム（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水：１０％水酸化ナトリウム水溶液：水＝１：２：３を氷浴下で加えて反応をクエンチし、固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物２０ａ（白色固体、５１１ｍｇ、収率８３％）を得た。
２－クロロ－９－（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（２０ａ）
化合物１７ｅ（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、水素化アルミニウムリチウム（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。水：１０％水酸化ナトリウム水溶液：水＝１：２：３を氷浴下で加えて反応をクエンチし、固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物２０ａ（白色固体、５１１ｍｇ、収率８３％）を得た。
【0225】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．５９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．５１（ｍ，３Ｈ），１．９７－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【0226】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３６．２０［Ｍ＋１］。
【0227】
工程２：
９－（ヒドロキシアダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２０）
化合物２０ａ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０（すなわち、化合物２０－１および化合物２０－２）を２つの白色固体として得た：化合物２０－１（３０ｍｇ、収率２２％、ＲＴ＝３．２５、ｄｒ％：９８．７４％）、および化合物２０－２（６４ｍｇ、収率４４．１％、ＲＴ＝４．６６、ｄｒ％：９８．９２％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミン／エタノール）＝７５／２５；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
９－（ヒドロキシアダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２０）
化合物２０ａ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０（すなわち、化合物２０－１および化合物２０－２）を２つの白色固体として得た：化合物２０－１（３０ｍｇ、収率２２％、ＲＴ＝３．２５、ｄｒ％：９８．７４％）、および化合物２０－２（６４ｍｇ、収率４４．１％、ＲＴ＝４．６６、ｄｒ％：９８．９２％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミン／エタノール）＝７５／２５；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0228】
化合物２０－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，７Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，７Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【0229】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４８．２０［Ｍ＋１］。
【0230】
化合物２０－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【0231】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４８．２０［Ｍ＋１］。
【0232】
〔実施例２１〕
５－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（化合物２１）
５－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（化合物２１）
【0233】
【化31】
【0234】
工程１：
５－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（２１ａ）
化合物１７ｅ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６１０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をジオキサン１６ｍＬに溶かし、エタノール３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、化合物２１ａ（白色固体、５３３ｍｇ、収率４７％）を得た。
５－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（２１ａ）
化合物１７ｅ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６１０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をジオキサン１６ｍＬに溶かし、エタノール３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、化合物２１ａ（白色固体、５３３ｍｇ、収率４７％）を得た。
【0235】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４４．２０［Ｍ＋１］。
【0236】
工程２：
５－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（化合物２１）
化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８６．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２１（すなわち、化合物２１－１および化合物２１－２）を２つの白色固体として得た：化合物２１－１（２３ｍｇ、収率１６％、ＲＴ＝３．９２、ｄｒ％：９９．３２％）、および化合物２１－２（２８ｍｇ、収率１７．２％、ＲＴ＝５．１６、ｄｒ％：９８．９６％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミンを加えた、５０％イソプロパノール／アセトニトリル溶液）＝６０／４０；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
５－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－２－カルボニトリル（化合物２１）
化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（８６．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２１（すなわち、化合物２１－１および化合物２１－２）を２つの白色固体として得た：化合物２１－１（２３ｍｇ、収率１６％、ＲＴ＝３．９２、ｄｒ％：９９．３２％）、および化合物２１－２（２８ｍｇ、収率１７．２％、ＲＴ＝５．１６、ｄｒ％：９８．９６％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミンを加えた、５０％イソプロパノール／アセトニトリル溶液）＝６０／４０；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0237】
化合物２１－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，３Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．６９（ｍ，４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，３Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【0238】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５６．２０［Ｍ＋１］。
【0239】
化合物２１－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【0240】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５６．２０［Ｍ＋１］。
【0241】
〔実施例２２〕
２－フルオロ－４－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物２２）
２－フルオロ－４－（（９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物２２）
【0242】
【化32】
【0243】
化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（２０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２（白色固体、３１．４ｍｇ、収率２３％）を得た。
【0244】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４７－１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【0245】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６７．２０［Ｍ＋１］。
【0246】
〔実施例２３〕
４－（（９－（アダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２３）
４－（（９－（アダマンタン－１－イル－４－ｄ）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２３）
【0247】
【化33】
【0248】
化合物２０ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３（すなわち、化合物２３－１および化合物２３－２）を２つの白色固体として得た：化合物２３－１（２５．４ｍｇ、収率１８．３％、ＲＴ＝３．７１、ｄｒ％：９８．３７％）、および化合物２３－２（１０．２ｍｇ、収率８．６％、ＲＴ＝４．７３、ｄｒ％：９８．６６％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミン／エタノール）＝７０／３０；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0249】
化合物２３－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0250】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６８．２０［Ｍ＋１］。
【0251】
化合物２３－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６８（ｓ，２Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６８（ｓ，２Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0252】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６８．２０［Ｍ＋１］。
【0253】
〔実施例２４〕
４－（（９－（４－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２４）
４－（（９－（４－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２４）
【0254】
【化34】
【0255】
化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（１９４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２４（すなわち、化合物２４－１および化合物２４－２）を２つの白色固体として得た：化合物２４－１（５．５ｍｇ、収率５．６％、ＲＴ＝４．９７、ｄｒ％：９８．９４％）、および化合物２４－２（１６．８ｍｇ、収率１１．３％、ＲＴ＝５．９６、ｄｒ％：９９．０４％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／エタノール＝６５／３５；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0256】
化合物２４－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【0257】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７６．２０［Ｍ＋１］。
【0258】
化合物２４－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【0259】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７６．２０［Ｍ＋１］。
【0260】
〔実施例２５〕
２－フルオロ－５－メチル－４－（（７－メチル－８－オキソ－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２５）
２－フルオロ－５－メチル－４－（（７－メチル－８－オキソ－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物２５）
【0261】
【化35】
【0262】
化合物１７ｅ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２５（白色固体、３０ｍｇ、収率１３．４％）を得た。
【0263】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【0264】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６５．２０［Ｍ＋１］。
【0265】
〔実施例２６〕
４－（（９－（４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２６）
４－（（９－（４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物２６）
【0266】
【化36】
【0267】
化合物２５（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０．５ｍＬの２Ｍ塩酸を加えた。反応混合物を室温で３０分間静置し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２６（白色固体、１９．５ｍｇ、収率９．６％）を得た。
【0268】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．０４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【0269】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６５．２０［Ｍ＋１］。
【0270】
〔実施例２７〕
２－フルオロ－４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物２７）
２－フルオロ－４－（（９－（５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－５－メチルベンズアミド（化合物２７）
【0271】
【化37】
【0272】
化合物１３ｆ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、化合物２２ａ（２０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２７（すなわち、化合物２７－１および化合物２７－２）を２つの白色固体として得た：化合物２７－１（１０ｍｇ、収率１０．２％、ＲＴ＝４．１８、ｄｒ％：９９．２２％）、および化合物２７－２（１３ｍｇ、収率１１．３％、ＲＴ＝５．２５、ｄｒ％：９９．３４％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：ＣＯ２／（０．３％エチレンジアミンを加えた、５０％イソプロパノール／アセトニトリル溶液）＝６０／４０；カラム温度：３５℃；カラム圧：８０バール；流量：１ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0273】
化合物２７－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【0274】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６７．２０［Ｍ＋１］。
【0275】
化合物２７－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【0276】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６７．２０［Ｍ＋１］。
【0277】
〔実施例２８〕
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物２８）
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物２８）
【0278】
【化38】
【0279】
工程１：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソアダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｂ）
化合物２８ａ（１０ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（７．８４ｇ、６１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で１時間反応させ、濃縮し、固体を収集した。ｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を氷浴下で加え、反応混合物をさらに１２時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的化合物２８ｂ（白色固体、８．４ｇ、収率６５．１７％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソアダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｂ）
化合物２８ａ（１０ｇ、５１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（７．８４ｇ、６１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で１時間反応させ、濃縮し、固体を収集した。ｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を氷浴下で加え、反応混合物をさらに１２時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、目的化合物２８ｂ（白色固体、８．４ｇ、収率６５．１７％）を得た。
【0280】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．５７（ｓ，２Ｈ），１．９６－２．１９（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【0281】
工程２：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノアダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｃ）
化合物２８ｂ（８ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール溶液（１００ｍＬ、７Ｍ）に溶かした。反応混合物を室温で１２時間反応させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．６３ｇ、９５．８８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、温度を維持しながら反応混合物を１時間反応させた。５０ｍＬの重炭酸ナトリウム（１Ｍ）を反応混合物に加えた後、これをさらに１時間反応させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、水５０ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２８ｃ（白色固体、８ｇ、収率９９．５８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノアダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｃ）
化合物２８ｂ（８ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール溶液（１００ｍＬ、７Ｍ）に溶かした。反応混合物を室温で１２時間反応させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．６３ｇ、９５．８８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加え、温度を維持しながら反応混合物を１時間反応させた。５０ｍＬの重炭酸ナトリウム（１Ｍ）を反応混合物に加えた後、これをさらに１時間反応させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、水５０ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２８ｃ（白色固体、８ｇ、収率９９．５８％）を得た。
【0282】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９０－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．５４－２．０３（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【0283】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝ｍ／ｚ＝２５２．１０［Ｍ＋１］。
【0284】
工程３：
エチル４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２８ｄ）
化合物１ｆ（８．０ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）および化合物２８ｃ（８．４４ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２０．７４ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で１２時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、目的化合物２８ｄ（白色固体、９．３ｇ、収率３３．９２％）を得た。
エチル４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２８ｄ）
化合物１ｆ（８．０ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）および化合物２８ｃ（８．４４ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２０．７４ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で１２時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、目的化合物２８ｄ（白色固体、９．３ｇ、収率３３．９２％）を得た。
【0285】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３（ｄ，０．５Ｈ），８．７８（ｄ，０．５Ｈ），８．６５（ｓ，０．５Ｈ），８．６４（ｓ，０．５Ｈ），４．３０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【0286】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝ｍ／ｚ＝４３６．２０［Ｍ＋１］。
【0287】
工程４：
４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２８ｅ）
化合物２８ｄ（９．３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランおよび４０ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（１．０２ｇ、４２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで２回洗浄し、収集し、標題の化合物２８ｅ（白色固体、７．８ｇ、収率８９．６５％）を得て、これを次の工程ですぐに使用した。
４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）－２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２８ｅ）
化合物２８ｄ（９．３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランおよび４０ｍＬの水に溶かし、水酸化リチウム（１．０２ｇ、４２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、固体を沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテルで２回洗浄し、収集し、標題の化合物２８ｅ（白色固体、７．８ｇ、収率８９．６５％）を得て、これを次の工程ですぐに使用した。
【0288】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８－９．２３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．６７－１．９７（ｍ，９Ｈ），１．５６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３９（ｄ，９Ｈ）。
【0289】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋１］。
【0290】
工程５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｆ）
化合物２８ｅ（７．８ｇ、１１９．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（１．９３ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、９０℃まで温め、さらに３時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を室温まで自然冷却し、水４０ｍＬで希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、化合物２８ｆ（灰色固体、７．８ｇ、収率６０．４５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｆ）
化合物２８ｅ（７．８ｇ、１１９．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホリルアジド（１．９３ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、９０℃まで温め、さらに３時間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を室温まで自然冷却し、水４０ｍＬで希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、化合物２８ｆ（灰色固体、７．８ｇ、収率６０．４５％）を得た。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１－１１．６２（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．５４－２．３３（ｍ，１１Ｈ），１．３６－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【0292】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０５．２０［Ｍ＋１］。
【0293】
工程６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｇ）
化合物２８ｆ（４．８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（７．７３ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１．１２ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間反応させた。次いで、水２０ｍＬを加え、固体を沈殿させた。固体を濾取し、乾燥させ、目的化合物２８ｇ（淡黄色固体、２．０ｇ、収率４０．２５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｇ）
化合物２８ｆ（４．８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（７．７３ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１．１２ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間反応させた。次いで、水２０ｍＬを加え、固体を沈殿させた。固体を濾取し、乾燥させ、目的化合物２８ｇ（淡黄色固体、２．０ｇ、収率４０．２５％）を得た。
【0294】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝ｍ／ｚ＝４１９．２０［Ｍ＋１］。
【0295】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，３Ｈ），２．９４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．３５－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【0296】
工程７：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｈ）
化合物１ｅ（３００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、化合物２８ｇ（８５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１８３．１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物２８ｈ（白色固体、５００ｍｇ、収率１３．９６％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキシレート（２８ｈ）
化合物１ｅ（３００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、化合物２８ｇ（８５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１８３．１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物２８ｈ（白色固体、５００ｍｇ、収率１３．９６％）を得た。
【0297】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，０．５Ｈ），９．０２（ｓ，０．５Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．６８（ｓ，０．５Ｈ），４．２６（ｓ，０．５Ｈ），４．２１（ｓ，０．５Ｈ），３．２８－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ），２．１３（ｄ，２Ｈ），１．７１－１．９４（ｍ，８Ｈ），１．５２（ｓ，０．５Ｈ），１．４９（ｓ，０．５Ｈ），１．３８（ｓ，４．５Ｈ），１．２８（ｓ，４．５Ｈ）。
【0298】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３１．３［Ｍ＋１］。
【0299】
工程８：
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（２８ｉ）
化合物２８ｈ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１６時間反応させ、濃縮し、粗化合物２８ｉ（淡黄色固体、０．４５ｇ、収率９９％）を得た。
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（２８ｉ）
化合物２８ｈ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１６時間反応させ、濃縮し、粗化合物２８ｉ（淡黄色固体、０．４５ｇ、収率９９％）を得た。
【0300】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７５．２０［Ｍ＋１］。
【0301】
工程９：
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（２８ｊ）
化合物２８ｉ（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２．５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２４．６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジエチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３９．５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物２８ｊ（白色固体、１００ｍｇ、収率２５．１４％）を得た。
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（２８ｊ）
化合物２８ｉ（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２．５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２４．６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジエチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３９．５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物２８ｊ（白色固体、１００ｍｇ、収率２５．１４％）を得た。
【0302】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ）。
【0303】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７４．２０［Ｍ＋１］。
【0304】
工程１０：
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物２８－１および化合物２８－２）
化合物２８ｊ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（１００．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１９９．５９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、得られた溶液を１５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物２８を得た。これに分取ＨＰＬＣ分離を行い、２つの白色固体（すなわち、化合物２８－１および化合物２８－２）を得た：化合物２８－１（５０ｍｇ、３４．３０％、ＲＴ＝２．６３７分、ｄｒ％：９９．３２％）、および化合物２８－２（７０ｍｇ、４８．０２％、ＲＴ＝３．１２９分、ｄｒ％：９９．４３％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／メタノール＝１／１；カラム温度：３５℃；カラム圧：１００バール；流量：１３．５ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
４－（７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物２８－１および化合物２８－２）
化合物２８ｊ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（１００．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１９９．５９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、得られた溶液を１５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物２８を得た。これに分取ＨＰＬＣ分離を行い、２つの白色固体（すなわち、化合物２８－１および化合物２８－２）を得た：化合物２８－１（５０ｍｇ、３４．３０％、ＲＴ＝２．６３７分、ｄｒ％：９９．３２％）、および化合物２８－２（７０ｍｇ、４８．０２％、ＲＴ＝３．１２９分、ｄｒ％：９９．４３％）。分取ＨＰＬＣ（ＯＺ）、移動相：アセトニトリル／メタノール＝１／１；カラム温度：３５℃；カラム圧：１００バール；流量：１３．５ｍＬ／分；検出器シグナルチャネル：２１５ｎｍ＠４．８ｎｍ；波長２００～４００ｎｍのダイオードアレイ検出器。
【0305】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５６．２［Ｍ＋１］。
【0306】
化合物２８－１：
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１－２．０８（ｍ，８Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７１－２．０８（ｍ，８Ｈ）。
【0307】
化合物２８－２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１（ｓ，２Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１（ｓ，２Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ）。
【0308】
〔実施例２９〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－（（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２９）
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－（（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物２９）
【0309】
【化39】
【0310】
化合物１ｊ（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、化合物２９ａ（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、化合物２９（白色固体、１５８ｍｇ、収率４６．１６％）を得た。
【0311】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【0312】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３７．２［Ｍ＋１］。
【0313】
〔実施例３０〕
７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３０）
７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３０）
【0314】
【化40】
【0315】
工程１：
１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－４－メチルベンゼン（３０ｂ）
１，２－ジブロモエタンをアセトニトリル（１００ｍＬ）と十分に混合した後、２－ブロモ－５－メチルフェノール３０ａ（２５ｇ、１３３．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（５５．４２ｇ、４０１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）によって精製し、化合物３０ｂ（無色液体、３４ｇ、収率８６．５１％）を得た。
１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－４－メチルベンゼン（３０ｂ）
１，２－ジブロモエタンをアセトニトリル（１００ｍＬ）と十分に混合した後、２－ブロモ－５－メチルフェノール３０ａ（２５ｇ、１３３．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（５５．４２ｇ、４０１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）によって精製し、化合物３０ｂ（無色液体、３４ｇ、収率８６．５１％）を得た。
【0316】
工程２：
６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３０ｃ）
化合物３０ｂ（３４ｇ、１１５．６５ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加え、乾燥したテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ブチルリチウム（５５ｍＬ、１３８．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１．５時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）で精製し、化合物３０ｃ（無色液体、１０ｇ、収率６４．４３％）を得た。
６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３０ｃ）
化合物３０ｂ（３４ｇ、１１５．６５ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加え、乾燥したテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ブチルリチウム（５５ｍＬ、１３８．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１．５時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）で精製し、化合物３０ｃ（無色液体、１０ｇ、収率６４．４３％）を得た。
【0317】
工程３：
６－メチル－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３０ｄ）
化合物３０ｃ（１０ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、硝酸（１１．８ｍＬ、１７８．８７ｍｍｏｌ、純度６８％）を室温で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１０分間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製し、化合物３０ｄ（黄色固体、７．０ｇ、収率５２．４３％）を得た。
６－メチル－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３０ｄ）
化合物３０ｃ（１０ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、硝酸（１１．８ｍＬ、１７８．８７ｍｍｏｌ、純度６８％）を室温で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１０分間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製し、化合物３０ｄ（黄色固体、７．０ｇ、収率５２．４３％）を得た。
【0318】
工程４：
６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（３０ｅ）
化合物３０ｄ（７．０ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのエタノール／水（１０／１）と十分に混合し、鉄粉末（１０．９ｇ、１９５．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、希塩酸（９．８ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、鉄粉末を除去した。濾液を濃縮した後、ｐＨがわずかに塩基性になるまでｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、化合物３０ｅ（褐色固体、４．５ｇ、収率７７．０５％）を得た。
６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（３０ｅ）
化合物３０ｄ（７．０ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのエタノール／水（１０／１）と十分に混合し、鉄粉末（１０．９ｇ、１９５．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、希塩酸（９．８ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、鉄粉末を除去した。濾液を濃縮した後、ｐＨがわずかに塩基性になるまでｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、化合物３０ｅ（褐色固体、４．５ｇ、収率７７．０５％）を得た。
【0319】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９８（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【0320】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝１５０．１０［Ｍ＋１］。
【0321】
工程５：
７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３０）
化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、化合物３０ｅ（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加えた後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。系を３回窒素パージし、反応混合物を１１０℃で２．５時間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、化合物３０（白色固体、４０ｍｇ、収率１４．９７％）を得た。
７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（４－オキソアダマンタン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３０）
化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、化合物３０ｅ（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加えた後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。系を３回窒素パージし、反応混合物を１１０℃で２．５時間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、化合物３０（白色固体、４０ｍｇ、収率１４．９７％）を得た。
【0322】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【0323】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４６．２０［Ｍ＋１］。
【0324】
〔実施例３１〕
９－（４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３１）
９－（４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３１）
【0325】
【化41】
【0326】
化合物３０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０．５ｍＬの２Ｍ塩酸を加えた。反応混合物を室温で３０分間静置し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３１（白色固体、２２．０ｍｇ、収率２０．４％）を得た。
【0327】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【0328】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４９２．２４［Ｍ＋１］。
【0329】
〔実施例３２〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３２）
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（６－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３２）
【0330】
【化42】
【0331】
化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、化合物３０ｅ（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加えた後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。系を３回窒素パージし、反応混合物を１１０℃で２．５時間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、化合物３２（白色固体、４０ｍｇ、収率１４．９７％）を得た。
【0332】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【0333】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４８．２０［Ｍ＋１］。
【0334】
〔実施例３３〕
２－（（６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３３）
２－（（６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３３）
【0335】
【化43】
【0336】
工程１：
１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－４－クロロベンゼン（３ｂ）
１，２－ジブロモエタン（１０９．２ｇ、５８１．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）と十分に混合した後、化合物３３ａ（３０ｇ、１４４．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（６０ｇ、４３４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１）によって精製し、化合物３３ｂ（白色固体、３１ｇ、収率６８．１９％）を得た。
１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－４－クロロベンゼン（３ｂ）
１，２－ジブロモエタン（１０９．２ｇ、５８１．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）と十分に混合した後、化合物３３ａ（３０ｇ、１４４．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（６０ｇ、４３４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間反応させた。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１）によって精製し、化合物３３ｂ（白色固体、３１ｇ、収率６８．１９％）を得た。
【0337】
工程２：
６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３３ｃ）
化合物３３ｂ（３１ｇ、９８．６０ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加え、乾燥したテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ブチルリチウム（４５．５ｍＬ、１１８．３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１．５時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）によって精製し、化合物３３ｃ（無色液体、１５ｇ、収率９８．４２％）を得た。
６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３３ｃ）
化合物３３ｂ（３１ｇ、９８．６０ｍｍｏｌ）を乾燥した反応フラスコに加え、乾燥したテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶かし、ｎ－ブチルリチウム（４５．５ｍＬ、１１８．３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに１．５時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（純粋な石油エーテル）によって精製し、化合物３３ｃ（無色液体、１５ｇ、収率９８．４２％）を得た。
【0338】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ６．９８－６．９６（ｄｔ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｔ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｔ，２Ｈ）。
【0339】
工程３：
６－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３３ｄ）
化合物３３ｃ（１５ｇ、９７．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（１１０ｍＬ）に溶かし、硝酸（１５．５ｍＬ、２３２．８７ｍｍｏｌ、純度６８％）を７０℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに３０分間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製し、化合物３３ｄ（黄色固体、１２．５ｇ、収率６４．５５％）を得た。
６－クロロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３３ｄ）
化合物３３ｃ（１５ｇ、９７．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（１１０ｍＬ）に溶かし、硝酸（１５．５ｍＬ、２３２．８７ｍｍｏｌ、純度６８％）を７０℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物をさらに３０分間反応させた。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製し、化合物３３ｄ（黄色固体、１２．５ｇ、収率６４．５５％）を得た。
【0340】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２００．００［Ｍ＋１］。
【0341】
工程４：
６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（３３ｅ）
化合物３３ｄ（１２．５ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのエタノール／水（１０／１）と十分に混合し、鉄粉末（１７．８ｇ、３１８．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、希塩酸（１６．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、鉄粉末を除去した。濾液を濃縮した後、ｐＨがわずかに塩基性になるまでｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製し、化合物３３ｅ（黄色固体、７．０ｇ、収率６５．９１％）を得た。
６－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（３３ｅ）
化合物３３ｄ（１２．５ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのエタノール／水（１０／１）と十分に混合し、鉄粉末（１７．８ｇ、３１８．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、希塩酸（１６．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間反応させた。反応混合物を濾過し、鉄粉末を除去した。濾液を濃縮した後、ｐＨがわずかに塩基性になるまでｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製し、化合物３３ｅ（黄色固体、７．０ｇ、収率６５．９１％）を得た。
【0342】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３９（ｔ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｔ，２Ｈ）。
【0343】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝１７０．００［Ｍ＋１］。
【0344】
工程５：
化合物１ｊ（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、化合物３３ｅ（０．１９７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３８４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、反応が実質的に完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、化合物３３（白色固体、８３ｍｇ、収率３０．０８％）を得た。
化合物１ｊ（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、化合物３３ｅ（０．１９７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３８４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、反応が実質的に完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、化合物３３（白色固体、８３ｍｇ、収率３０．０８％）を得た。
【0345】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，７Ｈ）。
【0346】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６８．１７［Ｍ＋１］。
【0347】
〔実施例３４〕
４－（（９－（３－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物３４）
４－（（９－（３－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物３４）
【0348】
【化44】
【0349】
工程１：
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（３４ａ）
化合物３ｆ（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で６時間反応させ、濃縮し、残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物３４ａ（淡黄色固体、４．３ｇ、収率９９％）を得た。
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（３４ａ）
化合物３ｆ（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で６時間反応させ、濃縮し、残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物３４ａ（淡黄色固体、４．３ｇ、収率９９％）を得た。
【0350】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３６３．２［Ｍ＋１］。
【0351】
工程２：
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（３４ｂ）
化合物３４ａ（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６．３７ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（９．０５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を室温で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下でのロータリーエバポレーションによって濃縮してテトラヒドロフランを除去すると、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３４ｂ（オフホワイトの固体、４．０ｇ、収率９３．０％）を得た。
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（３４ｂ）
化合物３４ａ（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６．３７ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（９．０５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。混合物を室温で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下でのロータリーエバポレーションによって濃縮してテトラヒドロフランを除去すると、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３４ｂ（オフホワイトの固体、４．０ｇ、収率９３．０％）を得た。
【0352】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３６２．２［Ｍ＋１］。
【0353】
工程３：
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（３４ｃ）
化合物３４ｂ（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（３．４８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６．９３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３４ｃ（淡黄色固体、３．３ｇ、収率８７．３％）を得た。
３－（２－クロロ－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（３４ｃ）
化合物３４ｂ（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（３．４８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６．９３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３４ｃ（淡黄色固体、３．３ｇ、収率８７．３％）を得た。
【0354】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４４．２［Ｍ＋１］。
【0355】
工程４：
４－（（９－（３－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物３４）
化合物３４ｃ（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、化合物２１ａ（１．９６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３４（白色固体、１．０ｇ、収率３６．１％）を得た。
４－（（９－（３－シアノアダマンタン－１－イル）－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアミド（化合物３４）
化合物３４ｃ（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、化合物２１ａ（１．９６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３４（白色固体、１．０ｇ、収率３６．１％）を得た。
【0356】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ）。
【0357】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７６．２［Ｍ＋１］。
【0358】
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ－１１５．４８。
【0359】
〔実施例３５〕
３－（２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物３５）
３－（２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物３５）
【0360】
【化45】
【0361】
工程１：
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（３５ａ）
化合物１ｅ（３．２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で６時間反応させ、濃縮し、残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物３５ａ（淡黄色固体、２．７５ｇ、収率１００％）を得た。
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボン酸（３５ａ）
化合物１ｅ（３．２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を６０℃で６時間反応させ、濃縮し、残渣を分取中圧液体クロマトグラフィによって精製し、化合物３５ａ（淡黄色固体、２．７５ｇ、収率１００％）を得た。
【0362】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４９．２［Ｍ＋１］。
【0363】
工程２：
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（３５ｂ）
化合物３５ａ（２．７５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．２３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、氷浴下でＨＡＴＵ（６．０１ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下でロータリーエバポレーションによって濃縮してテトラヒドロフランを除去すると、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３５ｂ（オフホワイトの固体、２．４ｇ、収率８７．５％）を得た。
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（３５ｂ）
化合物３５ａ（２．７５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．２３ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、氷浴下でＨＡＴＵ（６．０１ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下でロータリーエバポレーションによって濃縮してテトラヒドロフランを除去すると、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３５ｂ（オフホワイトの固体、２．４ｇ、収率８７．５％）を得た。
【0364】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４８．２［Ｍ＋１］。
【0365】
工程３：
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（３５ｃ）
化合物３５ｂ（２．４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（２．１９ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（４．３５ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぐと、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３５ｃ（淡黄色固体、１．４ｇ、収率６１．４％）を得た。
３－（２－クロロ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（３５ｃ）
化合物３５ｂ（２．４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（２．１９ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（４．３５ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。温度を維持しながら反応混合物をさらに１時間反応させた。メタノール（２０ｍＬ）を加え、粗生成物を濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぐと、多量の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーションによって濃縮乾固して、化合物３５ｃ（淡黄色固体、１．４ｇ、収率６１．４％）を得た。
【0366】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３０．２［Ｍ＋１］。
【0367】
工程４：
３－（２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物３５）
化合物３５ｃ（１．４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン１ｅ（６２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３８５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３５（白色固体、２８６ｍｇ、収率１５．３％）を得た。
３－（２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アダマンタン－１－カルボニトリル（化合物３５）
化合物３５ｃ（１．４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン１ｅ（６２４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３８５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、化合物３５（白色固体、２８６ｍｇ、収率１５．３％）を得た。
【0368】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【0369】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４４２．２［Ｍ＋１］。
【0370】
〔実施例３６〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６）
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６）
【0371】
【化46】
【0372】
化合物１ｉ（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（６２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物３６（白色固体、３０．０ｍｇ、収率１７．５％）を得た。
【0373】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．５２（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．５８（Ｍ，４Ｈ），１．４１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【0374】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３３．２０［Ｍ＋１］。
【0375】
〔実施例３７〕
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３７）
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３７）
【0376】
【化47】
【0377】
工程１：
２－クロロ－９－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（３７ａ）
化合物１ｉ（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１．６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、重水素化ヨードメタン（０．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間反応させた。反応完了後、水５ｍＬを加え、続いて酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１５：１）によって精製し、化合物３７ａ（白色固体、０．３６ｇ、収率３４．６６％）を得た。
２－クロロ－９－（（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（３７ａ）
化合物１ｉ（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１．６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、重水素化ヨードメタン（０．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間反応させた。反応完了後、水５ｍＬを加え、続いて酢酸エチルで３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１５：１）によって精製し、化合物３７ａ（白色固体、０．３６ｇ、収率３４．６６％）を得た。
【0378】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５７．２０［Ｍ＋１］。
【0379】
工程２：
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３７）
化合物３７ａ（１３５．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（６２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物３７（白色固体、１２．６ｍｇ、収率２．５％）を得た。
９－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）－７－（メチル－ｄ３）－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３７）
化合物３７ａ（１３５．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（６２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした後、窒素パージした。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、化合物３７（白色固体、１２．６ｍｇ、収率２．５％）を得た。
【0380】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．４２（ｍ，９Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【0381】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４５０．２８［Ｍ＋１］。
【0382】
〔実施例３８〕
９－（－４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３８）
９－（－４，４－ジメトキシアダマンタン－１－イル）－７－メチル－２－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン（化合物３８）
【0383】
【化48】
【0384】
化合物１８（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０．５ｍＬの２Ｍ塩酸を加えた。反応混合物を室温で３０分間静置し、反応が完了するまで、ＴＬＣによって反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０（白色固体、２２．０ｍｇ、収率２０．４％）を得た。
【0385】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【0386】
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４９１．２４［Ｍ＋１］。
【0387】
〔生物学的検定〕
１．ＤＮＡ－ＰＫキナーゼの阻害
ＤＮＡ－ＰＫキナーゼに対する化合物の阻害活性を、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａより購入、カタログ番号Ｖ４１０７、バッチ番号００００３６６４９５）を用いて決定した。結果は、化学発光を用いて定量し、具体的には以下のようにした：
ｉ．異なる濃度でのＡＤＰ－蛍光標準曲線を、キットの説明書に従って作成した；
ｉｉ．反応系（５μＬ）を３８４ウェル白色プレート中に調製した；化合物１μＬ（濃度勾配１μＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．０６４ｎＭおよび０．０１３ｎＭを化合物それぞれに設定）、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼ２０ユニット、基質０．２μｇ／μＬ、ＤＮＡ１０μｇ／μＬ、ＡＴＰ５０μＭおよび１％ＤＭＳＯを各ウェルに順次加えた；
ｉｉｉ．混合物を十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、３７℃で６０分間インキュベートした；
ｉｖ．５μＬのＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬を加えることによって反応を停止させた；混合物を十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、室温で４０分間インキュベートした；
ｖ．キナーゼ検出試薬１０μＬを加え、混合物を振盪によって十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、室温で３０分間インキュベートした；
ｖｉ．蛍光値は、マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ）を用いて測定した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を用いて算出した。結果を表１に示す。
１．ＤＮＡ－ＰＫキナーゼの阻害
ＤＮＡ－ＰＫキナーゼに対する化合物の阻害活性を、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａより購入、カタログ番号Ｖ４１０７、バッチ番号００００３６６４９５）を用いて決定した。結果は、化学発光を用いて定量し、具体的には以下のようにした：
ｉ．異なる濃度でのＡＤＰ－蛍光標準曲線を、キットの説明書に従って作成した；
ｉｉ．反応系（５μＬ）を３８４ウェル白色プレート中に調製した；化合物１μＬ（濃度勾配１μＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．０６４ｎＭおよび０．０１３ｎＭを化合物それぞれに設定）、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼ２０ユニット、基質０．２μｇ／μＬ、ＤＮＡ１０μｇ／μＬ、ＡＴＰ５０μＭおよび１％ＤＭＳＯを各ウェルに順次加えた；
ｉｉｉ．混合物を十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、３７℃で６０分間インキュベートした；
ｉｖ．５μＬのＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬を加えることによって反応を停止させた；混合物を十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、室温で４０分間インキュベートした；
ｖ．キナーゼ検出試薬１０μＬを加え、混合物を振盪によって十分に混合し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０秒）し、室温で３０分間インキュベートした；
ｖｉ．蛍光値は、マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ、Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ）を用いて測定した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を用いて算出した。結果を表１に示す。
【0388】
【表1】
【0389】
注：J. Med. Chem (2020), 63(7), 3461-3471の化合物３を比較例として使用した。化合物３は、その調製方法に従って調製した。
【0390】
結果は、比較例よりも本発明の化合物がＤＮＡ－ＰＫキナーゼに対してより有意な阻害効果を有することを示す。
【0391】
２．グラフト腫瘍の阻害
２．１．実験材料：Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣより購入）；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘ）（リポドキソルビシン、商品名「Ｌｉｂｏｄ（里葆多）」、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ－Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より購入）；化合物１、６、１９、２２、および３４；６週齢の雌ヌードマウス（体重１８～２０ｇ）（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、群当たり１０匹。
２．２．Ａ５４９グラフト腫瘍に対してスクリーニングする化合物と組み合わせてのドキソルビシンの阻害効果の決定：
２．２．１．対数期で増殖するＡ５４９細胞を収集し、後の使用のために、予め冷却したＰＢＳで２回洗浄した；
２．２．２．Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを実験室に３日間順化させ、Ａ５４９細胞をマウス１匹当たり５×１０６細胞で右側腹部に皮下接種した；腫瘍が約２００ｍｍ３に成長したら、薬効学的試験を実施した；
２．２．３．腫瘍を有するマウスを以下の群に無作為に分けた：ドキソルビシン（Ｄｏｘ）群、試験化合物＋Ｄｏｘ群および対照群（ビヒクル）；５ｍＬ／ｋｇの容量で１日２回（ＢＩＤ）２１日間、マウスに胃内投与（ｉ．ｇ．）（溶媒は５％ＤＭＳＯ＋３０％２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）；朝の胃内投与の１時間後、リポドキソルビシン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を５ｍＬ／ｋｇの容量で週１回（ＱＷ）尾静脈から注射した；具体的な投与計画は以下の通りである。
２．１．実験材料：Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣより購入）；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘ）（リポドキソルビシン、商品名「Ｌｉｂｏｄ（里葆多）」、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ－Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より購入）；化合物１、６、１９、２２、および３４；６週齢の雌ヌードマウス（体重１８～２０ｇ）（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、群当たり１０匹。
２．２．Ａ５４９グラフト腫瘍に対してスクリーニングする化合物と組み合わせてのドキソルビシンの阻害効果の決定：
２．２．１．対数期で増殖するＡ５４９細胞を収集し、後の使用のために、予め冷却したＰＢＳで２回洗浄した；
２．２．２．Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを実験室に３日間順化させ、Ａ５４９細胞をマウス１匹当たり５×１０６細胞で右側腹部に皮下接種した；腫瘍が約２００ｍｍ３に成長したら、薬効学的試験を実施した；
２．２．３．腫瘍を有するマウスを以下の群に無作為に分けた：ドキソルビシン（Ｄｏｘ）群、試験化合物＋Ｄｏｘ群および対照群（ビヒクル）；５ｍＬ／ｋｇの容量で１日２回（ＢＩＤ）２１日間、マウスに胃内投与（ｉ．ｇ．）（溶媒は５％ＤＭＳＯ＋３０％２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）；朝の胃内投与の１時間後、リポドキソルビシン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を５ｍＬ／ｋｇの容量で週１回（ＱＷ）尾静脈から注射した；具体的な投与計画は以下の通りである。
【0392】
【表2】
【0393】
２．２．４．マウスの体重を週２回測定し、その間に腫瘍体積を測定した：腫瘍体積（Ｖ）は以下のように計算した：Ｖ＝１／２×Ｌｌｏｎｇ×Ｌｓｈｏｒｔ
２；腫瘍阻害率は以下のように計算した：腫瘍阻害率（％）＝（Ｄ２１腫瘍体積（ビヒクル）－Ｄ２１腫瘍体積（投与群））／Ｄ２１腫瘍体積（ビヒクル）×１００；
２．２．５．投与２１日後、腫瘍を分離し、秤量し、体重変化率を以下のように計算した：体重変化率（％）＝（Ｄ２１体重－Ｄ０体重）／Ｄ０体重×１００。
２．２．５．投与２１日後、腫瘍を分離し、秤量し、体重変化率を以下のように計算した：体重変化率（％）＝（Ｄ２１体重－Ｄ０体重）／Ｄ０体重×１００。
【0394】
【表3】
【0395】
結論：実験結果は、本発明の化合物すべてが、ドキソルビシンと組み合わせて用いられた場合、腫瘍に対するドキソルビシンの阻害作用を向上させることができ、有意な体重減少を引き起こさないことを示す。
【0396】
本発明の具体的な実施形態を明細書に詳細に説明してきたが、上記の実施形態は例示的なものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではなく、本発明の原理から逸脱すること無しに様々な変更および修正を本発明に加えることができ、これらの変更および修正から生じる技術スキームもまた添付された特許請求の範囲内にあることが当業者には理解されよう。