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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-31
(45)【発行日】2024-02-08
(54)【発明の名称】シールド剤およびそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07C 275/16 20060101AFI20240201BHJP
C07F 9/38 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240201BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240201BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240201BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240201BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240201BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07C275/16 CSP
C07F9/38 D CSP
A61K47/18
A61K47/24
A61K51/04 100
A61P13/08
A61P35/00
A61P35/04
A61K51/04 310
【請求項の数】
37
(21)【出願番号】P 2021515616
(86)(22)【出願日】2019-09-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-06
(86)【国際出願番号】 US2019051903
(87)【国際公開番号】W WO2020061293
(87)【国際公開日】2020-03-26
【審査請求日】2022-09-16
(31)【優先権主張番号】62/734,690
(32)【優先日】2018-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508347801
【氏名又は名称】エンドサイト・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＤＯＣＹＴＥ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー・ポール・リーモン
(72)【発明者】
【氏名】イオンチョ・ラドスラヴォフ・ヴラホフ
【審査官】柳本 航佑
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２２６１４１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５３０１０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２０－５３０００７（ＪＰ，Ａ）
【文献】Theranostics，2016年，Vol.6, No.6, pp.849-861
【文献】Pavel Majer et al.，Discovery of Orally Available Prodrugs of the Glutamate Carboxypeptidase II(GCPII) Inhibitor 2-Phosphonomethylpentanedioic Acid (2-PMPA)，Journal of Medicinal Chemistry，2016年，59巻，2810-2819頁
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ２７５／００－２７５／７０
Ｃ０７Ｆ ９／００－ ９／９４
Ａ６１Ｋ ４７／１８
Ａ６１Ｋ ４７／２４
Ａ６１Ｋ ５１／０４
Ａ６１Ｐ １３／０８
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ３５／０４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
次から成る群から選択される化合物。【化1】
【化2】
【請求項2】
治療有効量の放射性標識治療剤を含み、有効量の、次から成る群から選択されるシールド剤と組み合わせて投与される、癌を処置するための組成物。【化3】
【化4】
【請求項3】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ｌｕである、請求項２に記載の組成物。
【請求項5】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ａｃである、請求項２に記載の組成物。
【請求項6】
癌が前立腺癌である、請求項２～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
癌が転移性前立腺癌である、請求項２～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
請求項１に記載の化合物を含み、治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて投与される、癌を処置するための組成物。
【請求項10】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ｌｕである、請求項９に記載の組成物。
【請求項12】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ａｃである、請求項９に記載の組成物。
【請求項13】
癌が前立腺癌である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
癌が転移性前立腺癌である、請求項９～１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項９～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて患者における癌を処置するための医薬であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項17】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項18】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ｌｕである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項19】
放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－Ａｃである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項20】
癌が前立腺癌である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項21】
癌が転移性前立腺癌である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項22】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項23】
有効量の造影剤コンジュゲートを含み、有効量の、次から成る群から選択されるシールド剤と組み合わせて投与される、患者における癌を造影するための組成物。【化5】
【化6】
【請求項24】
造影剤が９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項25】
癌が前立腺癌である、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項26】
癌が転移性前立腺癌である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項27】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項28】
請求項１に記載の化合物を含み、有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて投与される、癌を造影するための組成物。
【請求項29】
造影剤コンジュゲートが９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
癌が前立腺癌である請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項31】
癌が転移性前立腺癌である、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項32】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項33】
有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて患者における癌を造影するための医薬であって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項34】
造影剤コンジュゲートが９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項35】
癌が前立腺癌である、請求項３３または３４に記載の医薬。
【請求項36】
癌が転移性前立腺癌である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項37】
癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、合衆国法典第３５編、第１１９条(ｅ)の下、２０１８年９月２１日に出願された米国仮出願番号第６２／７３４,６９０号の優先権を主張するものであり、その全体の開示は参照により本明細書に包含させる。
【0002】
技術分野
本発明は、ＰＳＭＡ療法のためのシールド剤として有用な化合物に関する。本発明は、１以上の放射線治療剤と１以上のシールド剤の組合せを用いた、癌を発現するＰＳＭＡの処置方法に関する。本発明は、放射性核種を含む１以上の造影剤と１以上のシールド剤の組合せを用いた造影方法に関する。本発明はまた、シールド剤の製造方法に関する。
本発明は、ＰＳＭＡ療法のためのシールド剤として有用な化合物に関する。本発明は、１以上の放射線治療剤と１以上のシールド剤の組合せを用いた、癌を発現するＰＳＭＡの処置方法に関する。本発明は、放射性核種を含む１以上の造影剤と１以上のシールド剤の組合せを用いた造影方法に関する。本発明はまた、シールド剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0003】
前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)は、約１１０ｋＤの分子量を有するII型細胞表面膜結合糖タンパク質であり、細胞内セグメント(アミノ酸１～１８)、膜貫通ドメイン(アミノ酸１９～４３)および広域の細胞外ドメイン(アミノ酸４４～７５０)を含む。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインの機能は、現在のところ重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの異なる活動に関与している。ＰＳＭＡは中枢神経系において役割を果たし、そこでＮ－アセチル－アスパルチルグルタミン酸(ＮＡＡＧ)をグルタミンとＮ－アセチルアスパラギン酸に代謝する。従って、時々Ｎ－アセチルアルファ結合酸性ジペプチダーゼ(ＮＡＡＬＡＤａｓｅ)とも称される。ＰＳＭＡは、ポリγグルタミン酸型葉酸からγ結合グルタミン酸を、およびペプチドおよび小分子からα結合グルタミン酸を除去する近位小腸におけるその役割のため、時々葉酸加水分解酵素(ＦＯＬＨ Ｉ)またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼ(ＧＣＰ II)とも称される。
【0004】
ＰＳＭＡは、主に前立腺癌細胞におけるその高い発現レベルのために命名されている；しかしながら、前立腺癌細胞におけるその特定の機能は解明されないままである。ＰＳＭＡ発現はヒトに非常に限定され、唾液線組織、腎臓組織、小腸および大腸の少数の細胞にのみ存在する。ＰＳＭＡは腎臓、近位小腸および唾液腺のようなヒト体内の他の臓器と比較すると、悪性前立腺組織において過剰発現する。より高いＰＳＭＡ発現は、悪性度の高い転移性かつ去勢抵抗性の疾患に関連する。前立腺癌における腫瘍発現は、典型的に、１００～１,０００倍高い。多くの他の膜結合タンパク質とは異なり、ＰＳＭＡはビタミン受容体のような細胞表面結合受容体と同様の様式で、細胞への迅速な内部移行を受ける。ＰＳＭＡはクラスリン被覆ピットを介して内部移行され、その後細胞表面に再循環されるかまたはリソソームに移動できる。ＰＳＭＡの二量体および単量体形態は相互変換可能であることが示唆されているが、相互変換の直接的な証拠は議論されているところである。たとえそうであっても、ＰＳＭＡの二量体のみが酵素活性を有し、単量体は有さない。
【0005】
ＰＳＭＡはまた、甲状腺癌、腎明細胞癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、非小細胞肺癌および軟組織肉腫、乳癌のような他の腫瘍の血管新生において発現する。これらの癌は、広範囲の種々の組織学的サブタイプ、増殖速度および細胞周期時間を有する広範な腫瘍を表す。いくつかの場合において、癌は多様な放射線抵抗性を有する正常組織の中に埋め込まれている。さらに、大型の蓄積物の低酸素領域もまた、放射線抵抗性をもたらし得る。これらのおよび他の因子は、従来の外部照射療法に対して種々の固有の反応をもたらすことが知られている
【0006】
前立腺細胞の細胞表面上のＰＳＭＡ活性は、現在も研究中であるが、本発明者らにより、ＰＳＭＡは、このような前立腺細胞に対する薬物化合物を含む生物学的に活性な薬剤または生物学的に活性な薬剤の組合せ剤の選択的および／または特異的送達のための実行可能な標的を代表すると認識された。あるこのような薬物化合物は、式Ｉ
の化合物であり、ここで、１７７Ｌｕは本化合物と錯体を形成してＩ－Ｌｕとなるか、２２５Ａｃは化合物Ｉと錯体を形成してＩ－Ａｃとなり、これは国際公開第２０１５／０５５３１８号に記載のとおり、癌の処置に有用である。化合物Ｉ－ＬｕおよびＩ－Ａｃは、実施例３および実施例５に記載の化合物Ｉ－ＬｕおよびＩ－Ａｃの製造について参照により包含させる国際公開第２０１５／０５５３１８号に記載の方法に従って製造され得る。
【化1】
【0007】
別のこのような薬物化合物は、化合物Ｉａ((３Ｓ,１０Ｓ,１４Ｓ)－３－[(ナフタレン－２－イル)メチル]－１,４,１２－トリオキソ－１－[(１Ｒ,４Ｓ)－４－[[２－[４,７,１０－トリス(カルボキシメチル)－１,４,７,１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル]アセトアミド]メチル]シクロヘキシル]－２,５,１１,１３－テトラアザヘキサデカン－１０,１４,１６－トリカルボン酸とも称される)
の化合物であり、ここで、１７７Ｌｕは該化合物Ｉａと錯体を形成してＩ－Ｌｕとなるか、２２５Ａｃは化合物と錯体を形成してＩａ－Ａｃとなり、これは国際公開第２０１５／０５５３１８号に記載のとおり、癌の処置に有用である。化合物Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃは、実施例３および実施例５に記載の化合物Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃの製造について参照により包含させる国際公開第２０１５／０５５３１８号に記載の方法に従って製造され得る。
【化2】
【0008】
化合物ＩまたはＩａは、前立腺癌細胞の表面において発現するＰＳＭＡ(前立腺特異的膜抗原)に特異的に結合する小分子として記載され得る。化合物ＩまたはＩａは、ファーマコフォアリガンド、グルタミン酸－尿素－リシン；キレート剤、ＤＯＴＡ(１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃと錯体を形成できる)；ならびにリガンドおよびキレート剤と結合したリンカーからなることを特徴とし得る。理論に縛られないが、尿素ベースのファーマコフォアリガンドは、薬剤が疾患部位でＰＳＭＡに結合し、ＰＳＭＡによって内在化されることを可能にすると考えられる。さらに、Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃの結合は、癌細胞内でリガンドおよびその結合した放射性カーゴの持続的な保持を提供し得るエンドサイトーシスを介した内在化をもたらし得ると考えられる。
【0009】
臨床で使用された以前の放射性リガンド療法(ＲＬＴ)は甲状腺癌における１３１Ｉおよび骨転移の処置のための２２３ラジウムまたは８９ストロンチウムのようなα放射線を放出する元素を含む。
【0010】
１７７Ｌｕは６.７日の半減期を有する。それは、約２０～８０個の細胞または０.５～２ｍｍの組織を不規則に移動し、主に塩基損傷および一本鎖切断を引き起こす負に荷電したβ粒子(電子)から成る０.５ＭｅＶのエネルギーの組合せを放出する。高用量では、これらの病変は相互作用し、亜致死損傷(ＳＬＤ)または潜在性致死損傷(ＰＬＤ)を修復不能な致死損傷へと変換し得る。１７７Ｌｕはまた、造影に使用され得る１１３Ｋｖおよび２０８ｋＶの放射線を放出する。
【0011】
２２５Ａｃは９.９日の半減期を有し、対照的に、８.３８ＭＶのエネルギーのα粒子を放出する。エネルギーの０.５％のみが１４２Ｋｖのプロトン放射として放出される。従って放射粒子の大半は正に荷電し、β粒子の約８,０００倍の大きさである。さらに、これらの粒子からのエネルギーは、比較的短距離(２～３個の細胞)にわたって蓄積される。その結果、修復不能な致死的損傷を示す複数の損傷部位を有する二本鎖切断の形で、高密度かつ重篤な組織損傷が存在する。これは高線エネルギー付与(ＬＥＴ)または高密度電離イオン化と称され、βの３～７倍の吸収線量をもたらす。
【0012】
いずれかの同位体(１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃ)により与えられた細胞損傷の種類は、各々の弾頭部の特徴の差異により異なると予想される。１７７Ｌｕは、より長い経路長の放射を提供するため、隣接する細胞への放射の送達において有効であり得る。一本鎖切断の大半は、特に、酸素存在下で、正常な組織修復のための最適な条件を提供する亜致死損傷(ＳＬＤ)および／または潜在性致死損傷(ＰＬＤ)を修復する機会を提供する。対照的に、２２５Ａｃは極めて強く、高いＬＥＴ放射線を送達し、正常組織の修復の可能性ははるかに限られている。α放射線の放射線生物学的有効性はβ照射の少なくとも５倍であり、投与量は生物学的有効性(ＲＢＥ)を考慮しなければならない。２２５Ａｃ療法では、与えられるＤＮＡ損傷の種類は酸素の存在を必要としないため、低酸素性腫瘍領域においてもまた、より効果的である。２２５Ａｃ療法の可能性のある不利益は、短い経路長が２～４個の細胞の短距離内にのみ蓄積された大量の損傷性放射線をもたらし得ることである。
【0013】
別のこのような化合物は、ＰＳＭＡ－造影剤コンジュゲート２ａ((２Ｒ,５Ｓ,８Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,２９Ｓ,３３Ｓ)－８－アミノ－１２,１５－ジベンジル－５－(カルボキシメチル)－１－メルカプト－４,７,１１,１４,１７,２６,３１－ヘプタオキソ－３,６,１０,１３,１６,２５,３０,３２－オクタアザペンタトリアコンタン－２,２９,３３,３５－テトラカルボン酸とも称される)
である。９９ｍＴｃ(または類似の放射性金属同位体)は、国際公開第２００９／０２６１７７号に記載のとおりコンジュゲート２ａと錯体を形成し得て、国際公開第２００９／０２６１７７号に記載のとおり、患者の造影に有用である。ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲート２ａは、実施例に記載されるとおり、ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲート２ａの製造について参照により包含させる国際公開第２００９／０２６１７７号に記載の方法に従って製造され得る。
【化3】
【0014】
他のこのような化合物は、ＰＳＭＡ－造影剤コンジュゲート４(４,６,１２,１９－テトラアザドコサン－１,３,７－トリカルボン酸、２２－[３－[[[２－[[[５－(２－カルボキシエチル)－２－ヒドロキシフェニル]メチル](カルボキシメチル)アミノ]エチル](カルボキシメチル)アミノ]メチル]－４－ヒドロキシ－フェニル]－５,１３,２０－トリオキソ－,(３Ｓ,７Ｓ)とも称される)
であり、ここで６７Ｇａまたは６８Ｇａ(または類似の放射性金属同位体)は、Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U, Hull WE, Wangler C, Mier W, et al, 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem. 2012; 23: 688-97に記載のとおり、本コンジュゲートと錯体を形成し、癌の造影に有用である。ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲート４は(Eder, 2012)に記載の方法に従って製造され得て、(Eder, 2012)は、実施例に記載のとおり、ＰＳＭＡ造影剤コンジュゲート４の製造について参照により包含させる。
【化4】
【0015】
疾患の処置のための１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃまたは９９ｍＴｃおよび６７Ｇａまたは６８Ｇａのような放射性核種を含むＰＳＭＡコンジュゲートの使用は、放射性核種のオフターゲット送達をもたらす。理論に縛られないが、このようなオフターゲット送達は、ＰＳＭＡが発現されているＰＳＭＡ発現癌細胞を含む組織において生じると考えられる。例えば、本明細書に記載されるような放射標識されたＰＳＭＡ化合物および造影剤コンジュゲートを用いた生体内分布実験は、腎臓のような組織における放射性核種の蓄積を示す。放射標識されたＰＳＭＡ化合物および造影剤コンジュゲートを用いて患者を処置または造影する方法において投与されるシールド剤として有用な化合物を開発することは有利である。
【発明の概要】
【0016】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＰＳＭＡのシールド剤として有用な化合物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃのような放射性核種を含む治療有効量の化合物(放射性標識治療剤)を１以上の本発明のシールド剤と組み合わせて患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、９９ｍＴｃ、６７Ｇａまたは６８Ｇａのような放射性核種を含む有効量のコンジュゲート(造影剤コンジュゲート)を１以上の本発明のシールド剤と組み合わせて投与することを含む、患者における造影の方法を提供する。
【0017】
いくつかの実施態様において、本発明は、治療有効量の化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃを有効量のシールド剤、例えば、本明細書に記載のシールド剤と組み合わせて投与することを含む、患者における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、Ｉａ－ＬｕとＩａ－Ａｃの組合せ剤を投与することを含む。
【0018】
いくつかの実施態様において、本発明は、有効量の造影剤コンジュゲート、例えば、６７Ｇａ、６８Ｇａまたは９９ｍＴｃのような放射性核種で標識された造影剤コンジュゲート３または４を、有効量のシールド剤、例えば、本明細書に記載のシールド剤と組み合わせて投与することを含む、患者を造影する方法を提供する。
【0019】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載のシールド剤のような有効量のシールド剤と組み合わせて患者における癌を処置するための、化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃの使用を提供する。いくつかの態様において、使用は、治療有効量の化合物Ｉａ－Ｌｕおよび治療有効量の化合物Ｉａ－Ａｃの組合せ剤を患者に投与することを含む。
【0020】
いくつかの実施態様において、本発明は、患者を造影するための、有効量の本明細書に記載のシールド剤と組み合わせた６７Ｇａ、６８Ｇａまたは９９ｍＴｃのような放射性核種で標識された造影剤コンジュゲート３または４のような造影剤コンジュゲートの使用を提供する。
【0021】
いくつかの実施態様において、本発明は、患者における癌の処置に有用な医薬の製造における、本明細書に記載の有効量のシールド剤と組み合わせた化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃの使用を提供する。いくつかの態様において、医薬は、治療的に有効な化合物Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃの組合せ剤を含む。
【0022】
いくつかの実施態様において、本発明は、患者の造影において有効量の本明細書に記載のシールド剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、６７Ｇａ、６８Ｇａまたは９９ｍＴｃのような放射性核種で標識された造影剤コンジュゲート３または４のような造影剤コンジュゲートの使用を提供する。
【0023】
これらの実施態様のいくつかの態様において、癌はＰＳＭＡ発現性癌である。これらの実施態様のいくつかの態様において、化合物または造影剤コンジュゲートは少なくとも約９８パーセント純粋である。いくつかの実施態様において、癌は神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される。
【0024】
これらの実施態様のいくつかの態様において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌(ｍＣＲＰＣ)、甲状腺癌、膀胱の移行上皮癌、結腸腺癌、神経内分泌癌、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの態様において、癌は前立腺癌である。これらの実施態様のいくつかの態様において、癌は転移性前立腺癌である。
【0025】
これらの実施態様のいくつかの態様において、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－ＬｕとＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤は、非経腸投与形態で投与される。これらの実施態様のいくつかの態様において、非経腸投与形態は、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約２ＧＢｑ～約１３ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約４ＧＢｑ～約１１ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約５ＧＢｑ～約１０ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約６ＧＢｑ～約９ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約６.５ＧＢｑ～約８.５ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約７ＧＢｑ～約８ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約７.４ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約１５ＧＢｑ～約２００ＧＢｑの範囲である。これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約２５ＧＢｑ～約１８５ＧＢｑの範囲である。これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約３５ＧＢｑ～約１５０ＧＢｑの範囲である。これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約４０ＧＢｑ～約１００ＧＢｑの範囲である。これらの実施態様のいくつかの態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約４４ＧＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、対象の処置の最長期間は、約１９～２３か月である。
【0026】
これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約１ＭＢｑ～約２０ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約４ＭＢｑ～約１４ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約５ＭＢｑ～約１０ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約６ＭＢｑ～約８ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約１ＭＢｑ～約４ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約２ＭＢｑ～約３ＭＢｑである。これらの実施態様のいくつかの態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約２.５ＭＢｑである。
【0027】
他の態様において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、癌によるＰＳＭＡ発現の造影を含む。これらの実施態様のいくつかの態様において、造影過程は投与過程の前に実施する。これらの実施態様のいくつかの態様において、造影過程は投与過程の後に実施する。これらの実施態様のいくつかの態様において、造影はＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択されるイメージングにより実施される。
【0028】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の造影は、式２
〔式中、
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【化5】
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【0029】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の造影は、式３
〔式中、
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。
【化6】
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよく、そしてここでＭは放射性核種のカチオンである〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの態様のいくつかの面において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。
【0030】
これらの実施態様のいくつかの態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは式２ａ
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【化7】
【0031】
これらの実施態様のいくつかの態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは式３ａ
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【化8】
【0032】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の造影は、式４
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。これらの実施態様のいくつかの態様において、放射性核種は６７Ｇａまたは６８Ｇａである。
【化9】
【0033】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の造影は、処置の目的で投与された式Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの化合物を検出することを含む。
【0034】
他の態様において、本明細書に記載の方法および使用はさらに、造影により患者のＰＳＭＡ状態を決定することを含む。これらの実施態様のいくつかの態様において、決定過程は、投与過程の前に行う。これらの実施態様のいくつかの態様において、決定過程は、投与過程の後に行う。これらの実施態様のいくつかの態様において、造影はＳＰＥＣＴイメージングである。これらの実施態様のいくつかの態様において、患者のＰＳＭＡ状態は患者の臨床的利益と相関する。これらの実施態様のいくつかの態様において、臨床的利益は腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの態様において、臨床的利益は疾患安定である。これらの実施態様のいくつかの態様において、ＰＳＭＡ陽性病変は、機能的に活性なＰＳＭＡを示す。
【0035】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の決定は、式２
〔式中、
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【化10】
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【0036】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の決定は、式３
〔式中、
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで、Ｍは放射性核種のカチオンである。
【化11】
Ｒ’は水素であるか、またはＲ’はアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、それらの各々は場合により置換されていてよい〕
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで、Ｍは放射性核種のカチオンである。
【0037】
これらの実施態様のいくつかの態様において、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭは、ガリウム同位体、インジウム同位体、銅同位体、テクネチウム同位体およびレニウム同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの態様において、造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩中のＭはテクネチウム同位体である。これらの実施態様のいくつかの態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、式２ａ
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。
【化12】
【0038】
これらの実施態様のいくつかの態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、式３ａ
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【化13】
【0039】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の決定は、式４
のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで放射性核種が該コンジュゲートに結合している。これらの実施態様のいくつかの態様において、放射性核種は６７Ｇａまたは６８Ｇａである。
【化14】
【0040】
これらの実施態様のいくつかの態様において、本明細書に記載の決定は、処置の目的で投与された式Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの化合物を検出することを含む。
【0041】
いくつかの実施態様において、本発明および本明細書に記載の多様な方法に関して有用なシールド剤は、
から成る群から選択される化合物であり得る。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【0042】
いくつかの実施態様において、本発明は、
から成る群から選択される化合物を提供する。
【化19】
【化20】
【0043】
特定の実施態様は、次に列挙する項により記載される：
１．次から成る群から選択される化合物。
１．次から成る群から選択される化合物。
【化21】
【化22】
【0044】
２．治療有効量の放射性標識治療剤を有効量のシールド剤と組み合わせて投与することを含む、患者における癌を処置する方法。
３．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項２に記載の方法。
４．癌が前立腺癌である、項２または３に記載の方法。
５．癌が転移性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
６．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
３．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項２に記載の方法。
４．癌が前立腺癌である、項２または３に記載の方法。
５．癌が転移性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
６．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
【0045】
７．シールド剤が、
から成る群から選択されるものである、項２～６のいずれかに記載の方法。
【化23】
【化24】
【化25】
【0046】
８．シールド剤が、
から成る群から選択されるものである、項２～６のいずれかに記載の方法。
【化26】
【化27】
【0047】
９．次から成る群から選択される、治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて処置を必要とする患者における癌を処置するための化合物。
【化28】
【化29】
【化30】
【0048】
１０．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項９に記載の化合物。
１１．癌が前立腺癌である、項９または１０に記載の化合物。
１２．癌が転移性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１１．癌が前立腺癌である、項９または１０に記載の化合物。
１２．癌が転移性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
【0049】
１４．治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて患者における癌を処置するための医薬の製造における、次から成る群から選択される化合物の使用。
【化31】
【化32】
【化33】
【0050】
１５．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項１４に記載の使用。
１６．癌が前立腺癌である、項１４または１５に記載の使用。
１７．癌が転移性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１８．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１９．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて有効量のシールド剤を投与することを含む、患者における癌を造影する方法。
２０．造影剤が９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項１９に記載の方法。
２１．癌が前立腺癌である、項１９または２０に記載の方法。
２２．癌が転移性前立腺癌である、項１９～２１に記載の方法。
２３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１９～２２に記載の方法。
１６．癌が前立腺癌である、項１４または１５に記載の使用。
１７．癌が転移性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１８．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１９．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて有効量のシールド剤を投与することを含む、患者における癌を造影する方法。
２０．造影剤が９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項１９に記載の方法。
２１．癌が前立腺癌である、項１９または２０に記載の方法。
２２．癌が転移性前立腺癌である、項１９～２１に記載の方法。
２３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１９～２２に記載の方法。
【0051】
２４．シールド剤が、
から成る群から選択されるものである、項１９～２３のいずれかに記載の方法。
【化34】
【化35】
【化36】
【0052】
２５．シールド剤が、
から成る群から選択されるものである、項１９～２３のいずれかに記載の方法
【化37】
【化38】
【0053】
２６．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて処置を必要とする患者における癌を造影するための、次から成る群から選択される化合物。
【化39】
【化40】
【化41】
【0054】
２７．９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項２６に記載の化合物。
２８．癌が前立腺癌である、項２６または２７に記載の化合物。
２９．癌が転移性前立腺癌である、項２６～２８のいずれかに記載の化合物。
３０．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２６～２８のいずれかに記載の化合物。
２８．癌が前立腺癌である、項２６または２７に記載の化合物。
２９．癌が転移性前立腺癌である、項２６～２８のいずれかに記載の化合物。
３０．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２６～２８のいずれかに記載の化合物。
【0055】
３１．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて患者における癌を造影するための医薬の製造における、次から成る群から選択される化合物の使用。
【化42】
【化43】
【化44】
【0056】
３２．９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項３１に記載の使用。
３３．癌が前立腺癌である、項３１または３２に記載の使用。
３４．癌が転移性前立腺癌である、項３１～３３のいずれかに記載の使用。
３５．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項３１～３４のいずれかに記載の使用。
３３．癌が前立腺癌である、項３１または３２に記載の使用。
３４．癌が転移性前立腺癌である、項３１～３３のいずれかに記載の使用。
３５．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項３１～３４のいずれかに記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【0057】
【図1】０.５μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ(左端の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ａ(左から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｂ(左から三番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｄ(右から三番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｃ(右から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｅ(右端の棒)。
【図2】１０μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ(左端の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｊ(左から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｋ(中央の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｆ(右から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋競合剤ＰＭＰＡ(右端の棒)。
【図3】０.５μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ(左端の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物ＪＨＵ－２５４５(Ｅ１)(左から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物ＪＨＵ－２５４５(Ｅ２)(左から三番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｌ(Ｅ１)(右から三番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｌ(Ｅ２)(右から二番目の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋１μｍｏｌ／ｋｇの化合物１ｆ(右端の棒)。
【図4】１μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ(左の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ａ(右の棒)。
【図5】１μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ(左の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｄ(右の棒)。
【図6】１０μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの６７Ｇａ－Ｉａの生体内分布を示すグラフである。各組織についてのグラフにおいて、６７Ｇａ－Ｉａ(左端の棒)、６７Ｇａ－Ｉａ＋化合物１ｉ(左から二番目の棒)、６７Ｇａ－Ｉａ＋化合物１ｇ(中央の棒)、６７Ｇａ－Ｉａ＋化合物１ｈ(右から二番目の棒)、６７Ｇａ－Ｉａ＋競合剤ＰＭＰＡ(右端の棒)。
【図7】多様な処置前用量(μｍｏｌ／ｋｇ)の本発明のシールド剤でのヌードマウスにおける９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの腫瘍および腎臓の生体内分布(腫瘍／腎臓またはＴ／Ｋ比)を示すグラフである。(▲)９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ａ；(■)９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｄ；(▼)９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｎ。
【図8】１μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与した、２２ＲＶ１腫瘍を有するヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇの９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａの４時間での生体内分布を示すグラフである。グラフはシールド剤１ｄのＳ－エナンチオマーがＲ－エナンチオマーより活性であり、向上した９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ腫瘍／腎臓比を提供したことを示す。各組織についてのグラフにおいて、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｄ(Ｓ－エナンチオマー)(左の棒)、９９ｍＴＣ造影剤コンジュゲート３ａ＋化合物１ｄ(Ｒ－エナンチオマー)(右の棒)。
【図9】１μｍｏｌ／ｋｇのシールド剤を共投与したまたはしていない、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するヌードマウスにおける３０ｎｍｏｌ／ｋｇのＩａ－Ｌｕの４時間での生体内分布を示すグラフである。グラフはシールド剤１ｄ(Ｓ－エナンチオマー)およびシールド剤１ｍの両方が向上したＩａ－Ｌｕ腫瘍／腎臓比を提供したことを示す。各組織についてのグラフにおいて、Ｉａ－Ｌｕ単独(左の棒)、Ｉａ－Ｌｕ＋化合物１ｍ(中央の棒)、Ｉａ－Ｌｕ＋化合物１ｄ(Ｓ－エナンチオマー)(右の棒)。
【発明を実施するための形態】
【0058】
定義
本明細書において使用される「機能的に活性なＰＳＭＡ」とは、ＰＳＭＡリガンドに結合する細胞膜結合糖タンパク質を意味する。参照により本明細書に包含させる米国特許公報番号ＵＳ２０１０／０３２４００８Ａ１号に記載されるようなＰＳＭＡリガンドは、当業者に既知であることが理解される。
本明細書において使用される「機能的に活性なＰＳＭＡ」とは、ＰＳＭＡリガンドに結合する細胞膜結合糖タンパク質を意味する。参照により本明細書に包含させる米国特許公報番号ＵＳ２０１０／０３２４００８Ａ１号に記載されるようなＰＳＭＡリガンドは、当業者に既知であることが理解される。
【0059】
本明細書において使用される「臨床的利益」とは、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤を用いた処置に対する患者の奏功を意味し、奏功は、米国食品医薬品局により規定されている数ある臨床的利益の中で、特に患者の全生存、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤の４以上の治療サイクル（例えば４週間の治療）を受ける能力、腫瘍増殖の阻害、疾患安定、部分奏功および／または完全奏功を含む。
【0060】
本明細書において使用される「腫瘍増殖の阻害」とは、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤を用いた療法の経過中の腫瘍サイズの減少、腫瘍の完全な消失または患者の腫瘍の３０％未満増殖を意味する。
【0061】
本明細書において使用される「疾患安定」とは、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤を用いた療法の経過中、患者において疾患の実質的な進行が全くないことを意味する。
【0062】
本明細書において使用される「部分奏功」とは、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤で処置した患者における、腫瘍サイズの３０％以上の減少を意味する。
【0063】
本明細書において使用される「完全奏功」とは、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤で処置した患者における、検出可能な疾患の消失を意味する。
【0064】
本明細書において使用される「先の処置」とは、当該技術分野で知られている、少なくとも一の先の治療で患者を処置したことを意味する。先の処置は、限定されないが、化学療法剤、手術、放射線療法、免疫療法、光力学療法、幹細胞療法、温熱療法などを含む、当業者に知られている処置のいずれかであり得ると理解される。先の処置は、限定されないが、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、セビテロネル、アパルタミド、エンザルタミド、パリホスファミド、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組合せを用いた処置を含む、全身療法を含み得る。
【0065】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、場合により分岐していてよい炭素原子鎖を含む。ある実施態様において、アルキルは有利に限定された長さであり、Ｃ１～Ｃ２４、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６およびＣ１～Ｃ４を含むとさらに理解される。具体的には、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６およびＣ１～Ｃ４を含む、そのような特に限定された長さのアルキル基は低級アルキルと称され得る。本明細書においては、より短いアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基は化合物により低い親油性を付加でき、そしてその結果異なる薬物動態的挙動を有すると理解される。いくつかの実施態様において、それぞれの場合において、アルキルという記述は本明細書において定義されるアルキル、および任意には低級アルキルを示すと理解される。具体的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。本明細書において使用される「カルボキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「カルボキシ」基の組合せを含む。本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「ヒドロキシ」基の組合せを含む。本明細書において使用される「アミノアルキル」基は、本明細書に記載の「アルキル」基と「アミノ」基の組合せを含む。
【0066】
本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は炭素および少なくとも一ヘテロ原子の両方を含み、かつ任意に分岐していてよい原子鎖を含む。具体的なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄を含む。あるバリエーションにおいて、具体的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。
【0067】
本明細書において使用される用語「アリール」は６～１４員環炭素原子を有する単環式および多環式芳香族炭素環式基を含み、それらの各々は場合により置換されていてよい。本明細書に記載の具体的な芳香族炭素環式基は、限定されないが、フェニル、ナフチルなどを含む。本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は５～１０員環原子を有する芳香族ヘテロ環式基を含み、それらの各々は場合により置換されていてよい。具体的な芳香族ヘテロ環式基は、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどを含む。本発明によると、用語「ヘテロアリールアルキル」は本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「ヘテロアリール」基の組合せを含む。本明細書において使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「アリール」基の組合せ、例えばベンジル基を含む。
【0068】
本明細書において使用される用語「場合により置換されていてよい」は、場合により置換される基上の、水素原子の他の官能基での置換を含む。このような他の官能基は、具体的に、限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などを含む。具体的に、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、場合により置換される。
【0069】
本明細書で使用される用語「投与」は、限定されないが、経口(ｐｏ)、静脈内(ｉｖ)、筋肉内(ｉｍ)、皮下(ｓｃ)、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、膣、直腸などを含む、本明細書に記載の本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを患者に導入する全ての手段を含む。本明細書に記載の化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤および／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、慣用の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む、単位投与形態および／または製剤で投与できる。
【0070】
本明細書において使用される「ベクレル」とは、当業者により一般に理解されるようなＳＩ由来の放射活性単位を意味する。１ベクレルは１秒あたり１個の核が崩壊する放射性物質の量として定義される。従って、ベクレルは毎秒、ｓ-１と同等である。ベクレルは、１グラムのラジウム－２２６の活性に基づく非ＳＩ放射活性単位である、以前のキュリー(Ｃｉ)の後続として、当業者に既知である。キュリーは３.７. １０１０ｓ-１または３７ＧＢｑとして定義される。
【0071】
本明細書において使用される「キュリー」または「Ｃｉ」とは、当業者により一般に知られるように、フランス国の物理学者であり、化学者であるマリ・キュリーにちなんで命名された放射活性単位を意味する。接頭語ミリおよびマイクロはメートル法に由来し、それぞれ.００１および.０００００１を表す。従って、ミリキュリー(ｍＣｉ)は、.００１キュリーである。マイクロキュリー(μＣｉ)は.０００００１キュリーである。
【0072】
詳細な説明
上記の概要で提供された番号付きの項またはそれらのいずれかの組合せの実施態様は、本特許出願の詳細な説明の節に記載のいずれかの実施態様との組合せを企図する。
上記の概要で提供された番号付きの項またはそれらのいずれかの組合せの実施態様は、本特許出願の詳細な説明の節に記載のいずれかの実施態様との組合せを企図する。
【0073】
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、ヒト臨床医学的および獣医学的用途の両方について使用され得る。その結果、「患者」は本明細書に記載のシールド剤と組み合わせて本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを投与され得、かつ患者はヒトであり得、または獣医学的用途の場合、実験動物、農業用動物、家庭動物または野生動物であり得る。ある態様において、患者はヒト、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、サル、チンパンジーのような実験動物、イヌ、ネコおよびウサギのような家庭動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギのような農業用動物およびクマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカおよびクジラのような捕獲された野生動物であり得る。
【0074】
種々の態様において、本明細書に記載の癌は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性の癌細胞集団であり得、または癌は非腫瘍形成性であり得る。癌は自然に、もしくは患者の生殖系列または体細胞変異に存在する変異のような過程によって生じ得、または癌は化学的、ウイルス的または放射線的に誘発され得る。本明細書に記載の発明に適用できる癌は、限定されないが、神経膠腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫を含む。
【0075】
いくつかの態様において、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部の癌、首部の癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、転移乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞性肺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、神経膠腫、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫および胃食道接合部腺癌であり得る。
【0076】
化合物Ｉａは、式
を有し、ここで、
１７７ＬｕはＩａ－Ｌｕにおいて本化合物と錯体を形成し、
２２５ＡｃはＩａ－Ａｃにおいて本化合物と錯体を形成する。
【化45】
１７７ＬｕはＩａ－Ｌｕにおいて本化合物と錯体を形成し、
２２５ＡｃはＩａ－Ａｃにおいて本化合物と錯体を形成する。
【0077】
他の実施態様において、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングなどにより検出可能な様々なＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートのいずれかが使用され得る。イメージングの正確な方法は、本明細書に記載の造影剤に限定されない。集合的に、本明細書に記載の、造影に有用なＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、式により記載されるそれらおよびＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングなどに有用な物質を含み、「ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲート」と称される。
【0078】
本発明に関して有用なシールド剤は、本明細書に記載の放射標識された化合物びＰＳＭＡへのオフターゲット結合を遮断することができる任意のシールド剤であり得る。適切なシールド剤は、限定されないが、米国特許公報US2017/0226141号、Majer, P. et al., "Discovery of Orally Available Prodrugs of the Glutamate Carboxypeptidase II (GCPII) Inhibitor 2-Phosphonomethylpentanedoic Acid (2-PMPA) " J. Med. Chem., 59, 2810-2819 (2016)およびNedelcovych M. et al., "Enhanced Brain Delivery of 2-(Phosphonomethyl)pentanedioic Acid Following Intranasal Administration of Its γ-Substituted Ester" Mol. Pharmaceutics, 14, 3248-3257 (2017)に記載のものを含み、これらの開示は参照により包含させる。シールド剤の適切な例は、限定されないが、表１に示すものを含む。
【表1-1】
【0079】
【表1-2】
【0080】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは癌細胞上に発現したＰＳＭＡに結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のシールド剤はＰＳＭＡに結合する。ある具体的な態様において、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、癌細胞上のＰＳＭＡの優先的発現(または過剰発現)のため、正常細胞と比較して、癌細胞上のＰＳＭＡに差別的に結合できる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のシールド剤は、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの、例えば、肝細胞上で発現したＰＳＭＡへのオフターゲット結合を阻害できる。
【0081】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは１以上の薬学的に許容される担体と結合した製剤として投与され得る。担体の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性への担体の影響、ならびに投与形態の性質のような因子に極めて依存する。本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかである。さらに、本明細書に記載のシールド剤は、１以上の薬学的に許容される担体と結合した製剤であり得る。担体の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性への担体の影響、ならびに投与形態の性質のような因子に極めて依存する。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、参照により本出願に包含させる、Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)において見ることができる。
【0082】
ある具体的な態様において、薬学的に許容される担体は、生理学的に互換性のある任意かつ全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤など、ならびにそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、担体は非経腸投与に適当である。薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液または分散剤のその場での製造のための、無菌水溶液もしくは分散剤および無菌粉末を含む。追加の活性化合物もまた、本発明の組成物に包含させることができる。
【0083】
種々の実施態様において、液体製剤は懸濁液および溶液を含んでよい。このような製剤は担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、ならびに１以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤もまた、固体の再構成により製造され得る。
【0084】
ある実施態様において、水性懸濁液は、適切な賦形剤を有する混合剤中に活性物質を含み得る。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシアガム；天然に存在するフォスファチド、例えばレシチンであり得る分散剤または湿潤剤；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートである。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤、例えば、アスコルビン酸、エチル、ｎ－プロピルまたはｐ－ヒドロキシベンゾエート；または１以上の着色剤を含む。
【0085】
ある具体的な実施態様において、水の添加による水性懸濁液の製造に適当な分散粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤ならびに１以上の防腐剤との混合剤に活性成分を提供する。さらなる賦形剤、例えば、着色剤もまた存在し得る。
【0086】
適切な乳化剤は天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカント；天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；および脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレートを含むエステル、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであり得る。
【0087】
他の実施態様において、例えば、糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムのような等張物質は、組成物中に含まれ得る。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる物質、例えばモノステアレート塩およびゼラチンを包含させることによりもたらされ得る。
【0088】
経口投与の具体的な形式は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などを含む。
【0089】
本発明に記載の癌の種類、投与経路および/または化合物Ｉ－ＬｕまたはＩ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートが局所的にまたは全身的に投与されるかどうかにより、約１ＭＢｑ～約４ＭＢｑの範囲のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの範囲に入る用量を含む広範囲の許容される用量がここで企図される。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの許容される投与量は、約２ＧＢｑ～約１３ＧＢｑの範囲に入る用量を含む単位ＧＢｑで、ここで企図される。用量は単回または分割でよく、かつq.d.、b.i.d.、t.i.d.または隔日、隔週(b.i.w.)、１週間に１回、１ヶ月に１回、四半期に１回などを含めて、広範なプロトコルに従って投与され得る。これらの各場合において、本明細書に記載の治療有効量は、投与の例に対応するか、あるいは、または投与プロトコルにより決定されるように、毎日、毎週、毎月、または四半期毎の総用量に対応すると理解される。いくつかの実施態様において、式Ｉ－ＬｕまたはＩａ－ＬｕとＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤は、１回、または週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、または５週間に１回、または６週間に１回、または７週間に１回、または８週間に１回などの独立したスケジュールで投与され得る。
【0090】
ある態様において、本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与してよい。そのような適当な非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、腫瘍内、筋肉内および皮下送達を含む。非経口投与のための適当な手段は、有針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴技術を含む。
【0091】
ある具体的な態様において、非経腸製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは、ｐＨ３～９)のような担体または賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの用途について、それらは無菌水、発熱性物質除去水のような、適当な溶媒と共に結合に使用される無菌非水性溶液としてまたは乾燥形態としてより適当に製剤され得る。他の態様において、本明細書に記載のいずれかの液体製剤は、本明細書に記載の化合物１またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの非経口投与に適用できる。無菌条件下での非経腸製剤の調製、例えば、無菌条件下での凍結乾燥による調製は、当業者に周知の標準的な調剤技術を用いて容易に達成できる。ある態様において、非経腸投与製剤の調製に使用される化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの溶解度は、溶解度向上物質の取り込みのような適切な製剤技術により、上昇し得る。
【0092】
種々の実施態様において、非経腸投与のための製剤は即時のおよび／または改良された放出用に製剤され得る。ある具体的な態様において、本発明の活性物質(すなわち、化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲート)徐放製剤、例えば徐放ポリマーを含む組成物で投与できる。活性な化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤のような急速放出に対して化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを保護する担体を用いて調製できる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳糖共重合体、ポリグリコール共重合体(ＰＧＬＡ)のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用できる。そのような製剤の調製方法は一般に当業者に知られている。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートまたは化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを含む組成物は、適切な場合に連続的に投与してよい。
【0093】
ある実施態様において、キットが提供される。化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートが本明細書に記載のシールド剤と組み合わせて投与されるならば、２以上の医薬組成物が組成物の連続投与または共投与に適当なキットの形態で配合され得る。そのようなキットは２以上の別個の医薬組成物を含み、このようなキットは、少なくとも一方が化合物Ｉ－ＬｕまたはＩ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃおよび／または本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを含み、他方が少なくとも１個の本明細書に記載のシールド剤を含む２以上の別個の医薬組成物、および組成物を別個に保持するための手段、例えば、分割容器または分割ホイルパケットを含む。別の実施態様において、患者選択および／または患者処置における使用のための指示を提供するラベルを有する容器内に、１以上の本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートおよび少なくとも１個の本明細書に記載のシールド剤を含む組成物が提供される。
【0094】
ある態様において、必要に応じて、上記成分の１つまたは組合せを用いて必要な量の活性物質を適切な溶媒に含ませ、続いてろ過滅菌することにより無菌注射溶液を製造できる。一般に、分散剤は分散媒体および上記に記載のいずれかの追加成分を含む無菌溶媒に化合物Ｉ－Ｌｕ、またはＩ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、またはＩａ－Ａｃおよび／またはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートを含ませることにより調製する。無菌注射溶液の製造用の無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、活性成分に加えて以前に無菌ろ過したその溶液から何らかの追加の望ましい成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥であるか、またはこれらの成分は一緒に無菌ろ過してよい。
【0095】
組成物は溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは高薬物濃度に適当な他の秩序構造として製剤化できる。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物であり得る。ある態様において、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合に必要とされる粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持できる。
【0096】
化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－ＬｕおよびＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの用量レベルは、それぞれ、ＧＢｑおよびＭＢｑで測定され得る。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約２ＧＢｑ～約２０ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約２ＧＢｑ～約１３ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約４ＧＢｑ～約１１ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約５ＧＢｑ～約１０ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約６ＧＢｑ～約９ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約６ＧＢｑ～約８ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約６.５ＧＢｑ～約８.５ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約７ＧＢｑ～約８ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、約７.４ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約１５ＧＢｑ～約２００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約２５ＧＢｑ～約１８５ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約３５ＧＢｑ～約１５０ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約４０ＧＢｑ～約１００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、約４４ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、対象の処置の最長期間は、約１９～２３か月である。
【0097】
いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、２ＧＢｑ～２０ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、２ＧＢｑ～１３ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、４ＧＢｑ～１１ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、５ＧＢｑ～１０ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、６ＧＢｑ～９ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、６ＧＢｑ～８ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、６.５ＧＢｑ～８.５ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、７ＧＢｑ～８ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕは、７.４ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、１５ＧＢｑ～２００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、２５ＧＢｑ～１８５ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、３５ＧＢｑ～１５０ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、４０ＧＢｑ～１００ＧＢｑの範囲である。いくつかの実施態様において、Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕの総用量は、４４ＧＢｑである。いくつかの実施態様において、対象の処置の最長期間は、約１９～２３か月である。
【0098】
いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約１ＭＢｑ～約２０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約１ＭＢｑ～約１０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約４ＭＢｑ～約１４ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約５ＭＢｑ～約１０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約６ＭＢｑ～約８ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約５ＭＢｑ～約７ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約１ＭＢｑ～約４ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約２ＭＢｑ～約３ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約５ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、約２.５ＭＢｑである。
【0099】
いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、１ＭＢｑ～２０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、１ＭＢｑ～１０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、４ＭＢｑ～１４ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、５ＭＢｑ～１０ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、６ＭＢｑ～８ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、５ＭＢｑ～７ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、１ＭＢｑ～４ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、２ＭＢｑ～３ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、５ＭＢｑである。いくつかの実施態様において、治療有効量のＩ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃは、２.５ＭＢｑである。
【0100】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲート、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃおよびシールド剤は１以上の不斉中心を含んでよく、またはその代わりに複数の立体異性体として存在できてもよい。従って、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に富化された混合物のような、純粋な立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含むと解されるべきである。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲート、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃおよびシールド剤は幾何異性体として存在できる場合がある。従って、本発明は純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物を含むと解されるべきである。例えば、シールド剤１ｃは式
のものである。
【化46】
【0101】
当業者は、シールド剤１ｃがキラル中心を有し、従って２つのエナンチオマー形態で存在し得ることを認識する。当業者は、シールド剤１ｃの２つのエナンチオマー形態が
であることを認識する。
【化47】
【0102】
上記で示されたシールド剤１ｃの開示はまた、シールド剤１ｃのＲ－エナンチオマーおよびＳ－エナンチオマーの開示を含むことが理解される。同様に、他のシールド剤、ＰＳＭＡリガンド－造影剤および化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃの開示もまた、これらのそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマーなどの開示を含む。
【0103】
本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートおよび化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃおよびシールド剤は、水和物形態を含めて、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態として存在し得ると理解される。一般的に、媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であり、かつ本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートおよび化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－Ａｃおよびシールド剤は多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は本発明により企図される使用について等価であり、かつ本発明の範囲内であることを目的としている。
【0104】
別の実施態様において、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９.５％の純度の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃから製造される。別の実施態様において、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃから製造される。
【0105】
別の態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートから製造される。別の態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲート少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の純度のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートから製造される。
【0106】
別の態様において、放射性標識ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％の放射化学的純度のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートから製造される。別の態様において、ＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの投与のための組成物および／または投与形態は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の放射化学的純度のＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートから製造される。
【0107】
本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートの純度は、高圧または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴分光法、ＴＬＣ、ＵＶ吸光度分光法、蛍光分光法などのような種々のクロマトグラフィーまたはスペクトル技術を含む、いずれかの慣用の技術を用いて測定できる。
【0108】
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉ－Ａｃ、Ｉａ－ＬｕおよびＩａ－ＡｃまたはＰＳＭＡリガンド－造影剤コンジュゲートは、無菌容器または無菌パッケージで提供される。
【0109】
ある態様において、化合物Ｉ－ＬｕまたはＩａ－Ｌｕと化合物Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの組合せ剤を用いた処置についての患者の臨床的利益は、全生存率(ＯＳ)として特徴付けられる。本明細書において使用される用語「全生存率(ＯＳ)」とは、無作為化の日から任意の原因による死亡の日までの時間を意味する。
【0110】
ある態様において、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃを用いた処置についての患者の臨床的利益は、固形腫瘍における応答評価(ＲＥＣＩＳＴ)基準を利用することで特徴付けることができる。具体的に、全ての標的病変の最長直径の測定値を考慮して、当該基準は元のＷＨＯハンドブック(３)から適合させた；完全奏功(ＣＲ)－全ての標的病変の消失；部分奏功(ＰＲ)－ベースライン最長径和を基準として、標的病変の最長径和における少なくとも３０％の減少；疾患安定(ＳＤ)－処置の開始以来最小の最長径和を基準として、部分奏功として条件付けるための十分な縮小も、疾患進行として条件付けるための十分な増加もない；疾患進行(ＰＤ)－処置の開始以来、記録した最小の最長径和を基準として、病変の最長径和における少なくとも２０％の増加または１以上の新たな病変の出現。別の面において、全疾患応答率(ＯＲＲ)は臨床的利益であり得、最良のＣＲまたはＰＲの奏功を達成した患者の割合として計算される。全病勢コントロール率(ＤＣＲ)はもう一つの臨床的利益であり得、最良のＣＲ、ＰＲ、またはＳＤの奏功を達成した患者の割合として計算される。いくつかの実施態様において、応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１.１基準により測定された病勢コントロール率(ＤＣＲ)であり得る。
【0111】
別の実施態様において、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃを用いた処置に対する患者の臨床的利益は、放射線学的無増悪生存期間(ｒＰＦＳ)として特徴付けられ得る。本明細書に記載の「無増悪生存期間(ｒＰＦＳ)」は、無作為化の日からProstate Cancer Working Group 3 (PCWG3) Guidelinesに示される放射線学的な疾患進行の日または何らかの原因による死亡までの期間を意味する。例えば、Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, Higano C, Basch E, Fizazi K, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Work Group 3. J Clin Oncol 2016;34(12):1402-18を参照。別の態様において、化合物１を用いた処置に対する患者の臨床的利益は、最初の症候性骨格事象(ＳＳＥ)までの期間を意味する。臨床的に重要な病的骨折、骨に対する手術または放射線、または脊髄圧迫を意味すると理解される。本明細書において使用される「最初の症候性骨格事象までの期間」とは、無作為化の日から、最初の新しい症候性病的骨折、脊髄圧迫、腫瘍関連整形外科的介入、または骨痛を軽減するための放射線療法の必要性のいずれかが最初に生じた日までを意味する。
【0112】
ある具体的な例において、全生存は、患者がプロトコル処置を受けた初日（Ｃ１Ｄ１）から患者の死亡日までの日数として定義した、ある患者の死亡までの期間である。事象が患者が治験薬を服用中に起こったか、または治験薬を中止した後に起こったかどうかにかかわらず、全ての死亡事象を含み得る。患者が死亡しなかったならば、その後当該データは最後の治験来院、または最後の連絡日、または患者が生存していたことが知られていた最後の日の、いずれか遅い日に打ち切ることができる。
【0113】
あるいは、化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃを用いた処置の結果として、患者の臨床的利益を、例えば、化合物で処置した後、患者のフォローアップイメージングを通して、患者において特定できる腫瘍増殖の阻害として特徴付けることができる。例えば、腫瘍増殖の阻害は、本明細書に記載のいずれかの造影技術による化合物Ｉ－Ｌｕ、Ｉａ－Ｌｕ、Ｉ－ＡｃまたはＩａ－Ａｃの投与後に患者における腫瘍サイズを測定することにより特徴付けることができ、腫瘍増殖の阻害は、腫瘍サイズ安定または腫瘍サイズ減少により示唆される。腫瘍増殖の阻害の特定は、種々の技術を使用することで達成でき、そして本明細書に記載の造影方法（例えばＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングまたは胸部Ｘ線）に限定されないと理解される。
【0114】
詳細な説明および発明の概要に記載の実施態様は、そのような実施形態が互いに矛盾しない範囲で、以下の番号を付した各項と組み合わせられ得る。
１．次から成る群から選択される化合物。
１．次から成る群から選択される化合物。
【化48】
【化49】
【0115】
２．治療有効量の放射性標識治療剤を有効量のシールド剤と組み合わせて投与することを含む、患者における癌を処置する方法。
３．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項２に記載の方法。
４．癌が前立腺癌である、項２または３に記載の方法。
５．癌が転移性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
６．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
３．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項２に記載の方法。
４．癌が前立腺癌である、項２または３に記載の方法。
５．癌が転移性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
６．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２～４のいずれかに記載の方法。
【0116】
７．シールド剤が、
から成る群から選択される、項２～６のいずれかに記載の方法。
【化50】
【化51】
【化52】
【0117】
８．シールド剤が、
から成る群から選択される、項２～６のいずれかに記載の方法。
【化53】
【化54】
【化55】
【0118】
９．治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて処置を必要とする患者における癌を処置するための、次から成る群から選択される化合物。
【化56】
【化57】
【化58】
【0119】
１０．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項９に記載の化合物。
１１．癌が前立腺癌である、項９または１０に記載の化合物。
１２．癌が転移性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１１．癌が前立腺癌である、項９または１０に記載の化合物。
１２．癌が転移性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
１３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項９～１１のいずれかに記載の化合物。
【0120】
１４．治療有効量の放射性標識治療剤と組み合わせて患者における癌を処置するための医薬の製造における、次から成る群から選択される化合物の使用。
【化59】
【化60】
【化61】
【0121】
１５．放射性標識治療剤が化合物Ｉａ－ＬｕまたはＩａ－Ａｃである、項１４に記載の使用。
１６．癌が前立腺癌である、項１４または１５に記載の使用。
１７．癌が転移性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１８．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１９．有効量のシールド剤と組み合わせて有効量の造影剤コンジュゲートを投与することを含む、患者における癌を造影する方法。
２０．造影剤が９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項１９に記載の方法。
２１．癌が前立腺癌である、項１９または２０に記載の方法。
２２．癌が転移性前立腺癌である、項１９～２１のいずれかに記載の方法。
２３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１９～２２のいずれかに記載の方法。
１６．癌が前立腺癌である、項１４または１５に記載の使用。
１７．癌が転移性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１８．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１４～１６のいずれかに記載の使用。
１９．有効量のシールド剤と組み合わせて有効量の造影剤コンジュゲートを投与することを含む、患者における癌を造影する方法。
２０．造影剤が９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項１９に記載の方法。
２１．癌が前立腺癌である、項１９または２０に記載の方法。
２２．癌が転移性前立腺癌である、項１９～２１のいずれかに記載の方法。
２３．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項１９～２２のいずれかに記載の方法。
【0122】
２４．シールド剤が、
から成る群から選択される、項１９～２３のいずれかに記載の方法。
【化62】
【化63】
【化64】
【0123】
２５．シールド剤が、
から成る群から選択される、項１９～２３のいずれかに記載の方法。
【化65】
【化66】
【0124】
２６．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて処置を必要とする患者における癌を造影するための、次から成る群から選択される化合物。
【化67】
【化68】
【化69】
【0125】
２７．造影剤コンジュゲートが９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項２６に記載の化合物。
２８．癌が前立腺癌である、項２６または２７に記載の化合物。
２９．癌が転移性前立腺癌である、項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物。
２８．癌が前立腺癌である、項２６または２７に記載の化合物。
２９．癌が転移性前立腺癌である、項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物。
【0126】
３１．有効量の造影剤コンジュゲートと組み合わせて患者における癌を処置するための医薬の製造における、次から成る群から選択される化合物。
【化70】
【化71】
【化72】
【0127】
３２．造影剤コンジュゲートが９９ｍＴｃ標識された造影剤コンジュゲート３ａまたは６７Ｇａもしくは６８Ｇａ標識された造影剤コンジュゲート４である、項３１に記載の使用。
３３．癌が前立腺癌である、項３１または３２に記載の使用。
３４．癌が転移性前立腺癌である、項３１～３３のいずれか一項に記載の使用。
３５．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項３１～３４のいずれか一項に記載の使用。
３３．癌が前立腺癌である、項３１または３２に記載の使用。
３４．癌が転移性前立腺癌である、項３１～３３のいずれか一項に記載の使用。
３５．癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、項３１～３４のいずれか一項に記載の使用。
【0128】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法は、次の実施例を含む。実施例はさらに、本発明の多様な実施態様のさらなる特徴を示す。しかしながら、実施例は例示的なものであり、本発明の他の実施態様を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されるべきである。さらに、他の種類の実施例は本発明の多様な実施例に含まれることが認識される。さらに、本明細書に記載される全ての範囲、例えば、多様な実施例に関する範囲は、典型的なものであり、限定することを意図するものではないと理解される。当業者は、下限値および上限値、例えば約１～約２０は、下限値および上限値に含まれる全ての可能性のある値を含み、かつ、下限値および上限値に含まれる一組の可能性のある値により利用可能な、全ての可能性のある値の範囲を含むことを理解する。
【実施例】
【0129】
実施例１：化合物１ａの製造
工程１：(Ｓ)－１－ベンジル ５－オクチル ２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの製造：
撹拌したＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ(１.００ｇ、２.９６ｍｍｏｌ、１.００当量)、ｎ－オクタニルアルコール(６９９μＬ、４.４４ｍｍｏｌ、１.５０当量)、ＤＩＰＥＡ(１.５４ｍＬ、８.８８ｍｍｏｌ、３.００当量)、ＤＭＡＰ(３６.２ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の２９.６ｍＬ ＤＣＭ溶液にＨＡＴＵ(１.３５ｇ、３.５５ｍｍｏｌ、１.２０当量)を添加した。反応物を室温で５時間維持した後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)、３０ｍＬの水、３０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～８５％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(１.０４ｇ、８１.１％)を得た。
【化73】
撹拌したＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ(１.００ｇ、２.９６ｍｍｏｌ、１.００当量)、ｎ－オクタニルアルコール(６９９μＬ、４.４４ｍｍｏｌ、１.５０当量)、ＤＩＰＥＡ(１.５４ｍＬ、８.８８ｍｍｏｌ、３.００当量)、ＤＭＡＰ(３６.２ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の２９.６ｍＬ ＤＣＭ溶液にＨＡＴＵ(１.３５ｇ、３.５５ｍｍｏｌ、１.２０当量)を添加した。反応物を室温で５時間維持した後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)、３０ｍＬの水、３０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～８５％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(１.０４ｇ、８１.１％)を得た。
【0130】
１－オクタノールの代わりに１－ブタノールおよび１－ドデカノールを用いて、同様の方法に従ってシールド剤１ｍおよび１ｎをそれぞれ製造した。
【0131】
工程２：(Ｓ)－ジベンジル ２－((フェノキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの製造：
１００ｍＬ丸底フラスコ中、０℃で、Ｌ－グルタミン酸ジベンジル パラ－トルエンスルホネート(５.００ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、１.００当量)および４－ニトロフェニル クロロホルメート(１.６４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ、１.０５当量)を３０.３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴン下で３０分間撹拌した。０℃でジイソプロピルエチルアミン(３.８０ｍＬ、２２.０ｍｍｏｌ、２.２０当量)を滴下添加し、反応混合物を５分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃明黄色の油状物まで濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、０～５５％ 酢酸エチル)によりさらに精製し、所望の生成物を白色固体(３.５４ｇ、７８.１％)として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコ中、０℃で、Ｌ－グルタミン酸ジベンジル パラ－トルエンスルホネート(５.００ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、１.００当量)および４－ニトロフェニル クロロホルメート(１.６４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ、１.０５当量)を３０.３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴン下で３０分間撹拌した。０℃でジイソプロピルエチルアミン(３.８０ｍＬ、２２.０ｍｍｏｌ、２.２０当量)を滴下添加し、反応混合物を５分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃明黄色の油状物まで濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、０～５５％ 酢酸エチル)によりさらに精製し、所望の生成物を白色固体(３.５４ｇ、７８.１％)として得た。
【0132】
工程３：(Ｓ)－ジベンジル ２－(３－((Ｓ)－１－(ベンジルオキシ)－５－(オクチルオキシ)－１,５－ジオキソペンタン－２－イル)ウレイド)ペンタンジオエートの製造：
(Ｓ)－１－ベンジル ５－オクチル ２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(５００ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ、１.００当量)を乾燥ＤＣＭ(５.００ｍＬ)に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ(５.００ｍＬ)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(２ｍＬ×３)に溶解し、痕跡量のＴＦＡを共沸させた。粗生成物を２.２２ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃で、２.２２ｍＬのＤＣＭに溶解したＥＣ３５１７(４９６ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ、１.００当量)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。０℃でジイソプロピルエチルアミン(４２４μＬ、２.４４ｍｍｏｌ、２.２０当量)を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。５０ｍＬの水から生成物をＤＭＣ(２５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、１０～１００％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、所望の生成物を濃色油状物(６７８ｍｇ、８７.０％)として得た。
(Ｓ)－１－ベンジル ５－オクチル ２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(５００ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ、１.００当量)を乾燥ＤＣＭ(５.００ｍＬ)に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ(５.００ｍＬ)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(２ｍＬ×３)に溶解し、痕跡量のＴＦＡを共沸させた。粗生成物を２.２２ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃で、２.２２ｍＬのＤＣＭに溶解したＥＣ３５１７(４９６ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ、１.００当量)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。０℃でジイソプロピルエチルアミン(４２４μＬ、２.４４ｍｍｏｌ、２.２０当量)を滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した後、室温まで昇温させた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。５０ｍＬの水から生成物をＤＭＣ(２５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、１０～１００％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、所望の生成物を濃色油状物(６７８ｍｇ、８７.０％)として得た。
【0133】
工程４：(Ｓ)－２－(３－((Ｓ)－１－カルボキシ－４－(オクチルオキシ)－４－オキソブチル)ウレイド)ペンタン二酸(１ａ)の製造：
(Ｓ)－ジベンジル ２－(３－((Ｓ)－１－(ベンジルオキシ)－５－(オクチルオキシ)－１,５－ジオキソペンタン－２－イル)ウレイド)ペンタンジオエート(４４１ｍｇ、０.６２８ｍｍｏｌ、１.００当量)の精製物を６.２８ｍＬのＴＨＦ／メタノール(３：２)に溶解した。強いアルゴン気流下、１０％ Ｐｄ／Ｃ(６６.６ｍｇ、０.０６２８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)を添加した。上部空間を脱気し、アルゴン、水素(×２)を再充填した。その後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗生成物を４５μｍ ナイロン／ファイバーグラス膜によりろ過し、濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフ(０.１％ ＴＦＡ 水性緩衝液中、０～３０％ ＡＣＮ)によりさらに精製した。２日間の凍結乾燥後、所望の生成物を白色固体(２１０ｍｇ、７７.３％)として得た。
(Ｓ)－ジベンジル ２－(３－((Ｓ)－１－(ベンジルオキシ)－５－(オクチルオキシ)－１,５－ジオキソペンタン－２－イル)ウレイド)ペンタンジオエート(４４１ｍｇ、０.６２８ｍｍｏｌ、１.００当量)の精製物を６.２８ｍＬのＴＨＦ／メタノール(３：２)に溶解した。強いアルゴン気流下、１０％ Ｐｄ／Ｃ(６６.６ｍｇ、０.０６２８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)を添加した。上部空間を脱気し、アルゴン、水素(×２)を再充填した。その後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。粗生成物を４５μｍ ナイロン／ファイバーグラス膜によりろ過し、濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフ(０.１％ ＴＦＡ 水性緩衝液中、０～３０％ ＡＣＮ)によりさらに精製した。２日間の凍結乾燥後、所望の生成物を白色固体(２１０ｍｇ、７７.３％)として得た。
【0134】
実施例２：化合物１ｃの製造
工程１：５－(３－(ベンジルオキシ)プロピル)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオンの製造：
０℃で、３－ヒドロキシベンジルプロピオン酸(２.００ｇ、１０.３ｍｍｏｌ、１.００当量)、メルドラム酸(２.０８ｇ、１４.４ｍｍｏｌ、１.４０当量)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(５.０１ｍＬ、２８.８ｍｍｏｌ、２.８当量)、４－(ジメチルアミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ)(１５９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の１０３ｍＬ ＤＣＭ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２.６６ｇ、１２.９ｍｍｏｌ、１.２５当量)を分割して、１時間かけて添加した。反応物を室温まで昇温させ、室温で一晩(１６時間)撹拌する。白色沈殿をろ過し、ろ液を１０％ ＫＨＳＯ４(水性)で３回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。－１０℃で、酢酸(７.０８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２当量)溶液を用いて溶液を酸性化し、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)(５８４ｍｇ、１５.４５ｍｍｏｌ、１.５当量)を１時間かけて分割して添加した。反応混合物を－１０℃で一晩(１６時間)撹拌し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～５０％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(２.４７ｇ、８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【化74】
０℃で、３－ヒドロキシベンジルプロピオン酸(２.００ｇ、１０.３ｍｍｏｌ、１.００当量)、メルドラム酸(２.０８ｇ、１４.４ｍｍｏｌ、１.４０当量)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(５.０１ｍＬ、２８.８ｍｍｏｌ、２.８当量)、４－(ジメチルアミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ)(１５９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の１０３ｍＬ ＤＣＭ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２.６６ｇ、１２.９ｍｍｏｌ、１.２５当量)を分割して、１時間かけて添加した。反応物を室温まで昇温させ、室温で一晩(１６時間)撹拌する。白色沈殿をろ過し、ろ液を１０％ ＫＨＳＯ４(水性)で３回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。－１０℃で、酢酸(７.０８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２当量)溶液を用いて溶液を酸性化し、水素化ホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ４)(５８４ｍｇ、１５.４５ｍｍｏｌ、１.５当量)を１時間かけて分割して添加した。反応混合物を－１０℃で一晩(１６時間)撹拌し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～５０％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(２.４７ｇ、８２％)を得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【0135】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－メチレンペンタノエートの製造：
５－(３－(ベンジルオキシ)プロピル)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオン(１.２５ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.００当量)およびエッシェンモーザー塩(ヨウ化Ｎ,Ｎ－ジメチルメチレンイミニウム)(１.９７ｇ、１０.７ １７.２ｍｍｏｌ、２.５０当量)を乾燥丸底フラスコに添加した。上部を脱気し、アルゴンを再充填した。４２.８ｍＬの無水ｔｅｒｔ－ブチル アルコール(ｔＢｕＯＨ)をその固体に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌する。反応物を高真空下で濃縮し、残渣をシリカカラムに充填し、クロマトグラフィー(石油エーテル中、０～８０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、所望の生成物を透明油状物(８５６ｍｇ、７２.５％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
５－(３－(ベンジルオキシ)プロピル)－２,２－ジメチル－１,３－ジオキサン－４,６－ジオン(１.２５ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.００当量)およびエッシェンモーザー塩(ヨウ化Ｎ,Ｎ－ジメチルメチレンイミニウム)(１.９７ｇ、１０.７ １７.２ｍｍｏｌ、２.５０当量)を乾燥丸底フラスコに添加した。上部を脱気し、アルゴンを再充填した。４２.８ｍＬの無水ｔｅｒｔ－ブチル アルコール(ｔＢｕＯＨ)をその固体に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌する。反応物を高真空下で濃縮し、残渣をシリカカラムに充填し、クロマトグラフィー(石油エーテル中、０～８０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、所望の生成物を透明油状物(８５６ｍｇ、７２.５％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【0136】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－((ジエトキシホスホリル)メチル)ペンタノエートの製造：
０℃で、トリメチルアルミニウムの２Ｍ ヘキサン溶液(５.８０ｍＬ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)を、撹拌した亜リン酸ジエチル(３７３μＬ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)の４１.４ｍＬ ジクロロメタン(ＤＣＭ)溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－メチレンペンタノエート(８００ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)の７.２５ｍＬ ジクロロメタン溶液をゆっくりと添加し、その後反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を室温で一晩(１７時間)撹拌した。反応物を１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)でクエンチし、ジエチルエーテル(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、１０～８５％ ＥｔＯＡｃ)でさらに精製し、所望の生成物を透明油状物(９０６ｍｇ、７９.７％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
０℃で、トリメチルアルミニウムの２Ｍ ヘキサン溶液(５.８０ｍＬ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)を、撹拌した亜リン酸ジエチル(３７３μＬ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)の４１.４ｍＬ ジクロロメタン(ＤＣＭ)溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－メチレンペンタノエート(８００ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ、１.００当量)の７.２５ｍＬ ジクロロメタン溶液をゆっくりと添加し、その後反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を室温で一晩(１７時間)撹拌した。反応物を１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)でクエンチし、ジエチルエーテル(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、１０～８５％ ＥｔＯＡｃ)でさらに精製し、所望の生成物を透明油状物(９０６ｍｇ、７９.７％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【0137】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ２－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－ヒドロキシペンタノエートの製造：
ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－((ジエトキシホスホリル)メチル)ペンタノエート(４５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、１.００当量)を１０.９ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、アルゴンを溶液に１５分間バブリングした。強いアルゴン気流下、１０％ Ｐｄ／Ｃ(５７.７ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)を添加した。上部空間を脱気し、アルゴン、水素(×２)を再充填した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。その後、溶液を濃縮し、残渣を高真空下で１時間保持し、所望の生成物を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル ５－(ベンジルオキシ)－２－((ジエトキシホスホリル)メチル)ペンタノエート(４５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ、１.００当量)を１０.９ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、アルゴンを溶液に１５分間バブリングした。強いアルゴン気流下、１０％ Ｐｄ／Ｃ(５７.７ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)を添加した。上部空間を脱気し、アルゴン、水素(×２)を再充填した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。その後、溶液を濃縮し、残渣を高真空下で１時間保持し、所望の生成物を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【0138】
工程４：５－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－４－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－オキソペンチル ノナノエートの製造：
撹拌したノナン酸(１３０μＬ、０.７４３ｍｍｏｌ、１.２０当量)、ｔｅｒｔ－ブチル ２－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－ヒドロキシペンタノエート(２００ｍｇ、０.６１９ｍｍｏｌ、１.００当量)、ＤＩＰＥＡ(３０１μＬ、１.７３ｍｍｏｌ、２.８当量)、ＤＭＡＰ(８.０ｍｇ、０.０６１９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の７.４３ｍＬ ＤＣＭ溶液にＨＡＴＵ(３０６ｍｇ、０.８０５ｍｍｏｌ、１.３０当量)を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した後、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)、１０ｍＬの水、１０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～７５％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(２５５ｍｇ、５８.５％)を得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
撹拌したノナン酸(１３０μＬ、０.７４３ｍｍｏｌ、１.２０当量)、ｔｅｒｔ－ブチル ２－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－ヒドロキシペンタノエート(２００ｍｇ、０.６１９ｍｍｏｌ、１.００当量)、ＤＩＰＥＡ(３０１μＬ、１.７３ｍｍｏｌ、２.８当量)、ＤＭＡＰ(８.０ｍｇ、０.０６１９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％)の７.４３ｍＬ ＤＣＭ溶液にＨＡＴＵ(３０６ｍｇ、０.８０５ｍｍｏｌ、１.３０当量)を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した後、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ(水性)、１０ｍＬの水、１０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中、５～７５％ ＥｔＯＡｃ)によりさらに精製し、白色固体(２５５ｍｇ、５８.５％)を得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【0139】
工程６：５－(ノナノイルオキシ)－２－(ホスホノメチル)ペンタン酸(１ｃ)の製造：
０℃で、撹拌した５－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－４－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－オキソペンチル ノナノエート(２００ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ、１.００当量)の２.２ｍＬ ＤＣＭ溶液に２.２ｍＬのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンに取り込み、高真空下で濃縮(×３)した。粗生成物を４.３２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、０℃でブロモトリメチルシラン(３４２μＬ、２.５９ｍｍｏｌ、６.００当量)を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ゆっくりと室温まで昇温させた。その後、それを一晩(１２時間)撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに取り込み、高真空下で濃縮(×３)した。得られた残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(４：１、５ｍＬ)に溶解し、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｃ１８カラムに充填し、逆相クロマトグラフ(０.１％ ＴＦＡ水性緩衝液中、０～３５％ＡＣＮ)。凍結乾燥２日後、所望の生成物を無色油状物(９４ｍｇ、６２.０％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
０℃で、撹拌した５－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－４－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－オキソペンチル ノナノエート(２００ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ、１.００当量)の２.２ｍＬ ＤＣＭ溶液に２.２ｍＬのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンに取り込み、高真空下で濃縮(×３)した。粗生成物を４.３２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、０℃でブロモトリメチルシラン(３４２μＬ、２.５９ｍｍｏｌ、６.００当量)を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ゆっくりと室温まで昇温させた。その後、それを一晩(１２時間)撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに取り込み、高真空下で濃縮(×３)した。得られた残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(４：１、５ｍＬ)に溶解し、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｃ１８カラムに充填し、逆相クロマトグラフ(０.１％ ＴＦＡ水性緩衝液中、０～３５％ＡＣＮ)。凍結乾燥２日後、所望の生成物を無色油状物(９４ｍｇ、６２.０％)として得た。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析は、所望の生成物の指定された構造と一致した。
【0140】
実施例３：化合物１ｄの製造
工程１：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－ドデシル－２－((ジエトキシホスホリル)メチル)ペンタンジオエート(１－３)：
Nedelcovych 2017に記載の方法に従って製造した化合物１(０.０９２ｇ、０.２７ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に１－ドデカノール(０.１０１ｇ、０.５４ｍＭ)およびＤＩＰＥＡ(０.１４２ｍＬ、０.８２ｍＭ)をそれぞれ添加した。ＨＡＴＵ(０.１２４ｇ、０.３３ｍＭ)およびＤＭＡＰ(３.３２ｍｇ、０.０３ｍＭ)を添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をコンビフラッシュ(ＳｉＯ２)カラムを用いて、石油エーテル中、０～１００％ 酢酸エチルで溶出させて精製し、純粋な１－３(０.１０７ｇ、７８％)を得た。
【化75】
Nedelcovych 2017に記載の方法に従って製造した化合物１(０.０９２ｇ、０.２７ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に１－ドデカノール(０.１０１ｇ、０.５４ｍＭ)およびＤＩＰＥＡ(０.１４２ｍＬ、０.８２ｍＭ)をそれぞれ添加した。ＨＡＴＵ(０.１２４ｇ、０.３３ｍＭ)およびＤＭＡＰ(３.３２ｍｇ、０.０３ｍＭ)を添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をコンビフラッシュ(ＳｉＯ２)カラムを用いて、石油エーテル中、０～１００％ 酢酸エチルで溶出させて精製し、純粋な１－３(０.１０７ｇ、７８％)を得た。
【0141】
工程２：５－ドデコキシ－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－５－オキソペンチルホスホン酸(１－４)：
アルゴン雰囲気下、０℃で１－３(０.０９６ｇ、０.１９ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＭＳＢｒ(０.１１６ｇ、０.７６ｍＭ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物を２時間かけてＲＴに昇温させ、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＤＣＭを除去し、ＴＭＳＢｒをトルエン(３×３ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。残渣をアセトニトリル／水(５：１；６ｍＬ)に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、トルエン(３×３ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。粗生成物ｄｅｓ－エチル １－４(０.０８６ｇ、定量的)を直接次の反応に使用した。
アルゴン雰囲気下、０℃で１－３(０.０９６ｇ、０.１９ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＭＳＢｒ(０.１１６ｇ、０.７６ｍＭ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物を２時間かけてＲＴに昇温させ、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＤＣＭを除去し、ＴＭＳＢｒをトルエン(３×３ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。残渣をアセトニトリル／水(５：１；６ｍＬ)に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、トルエン(３×３ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。粗生成物ｄｅｓ－エチル １－４(０.０８６ｇ、定量的)を直接次の反応に使用した。
【0142】
工程３：５－ドデコキシ－５－オキソ－２－(ホスホノメチル)ペンタン酸(１ｄ)の合成：
０℃で、ｄｅｓ－エチル１－４(０.０８６ｇ、０.１９ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物をＲＴまで昇温させ、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＴＦＡ／ＤＣＭを除去し、乾燥させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、バイオタージカラム(Ｃ１８；０～５０％ アセトニトリルおよび０.１％ ＴＦＡ水溶液)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、１ｄ(０.０６２ｇ、８３％)を得た。
０℃で、ｄｅｓ－エチル１－４(０.０８６ｇ、０.１９ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物をＲＴまで昇温させ、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＴＦＡ／ＤＣＭを除去し、乾燥させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、バイオタージカラム(Ｃ１８；０～５０％ アセトニトリルおよび０.１％ ＴＦＡ水溶液)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、１ｄ(０.０６２ｇ、８３％)を得た。
【0143】
１－ドデカノールの代わりに１－オクタノールを使用したことを除いて、化合物１ｄと同様の方法に従って化合物１ｂを製造した。
【0144】
実施例４：化合物１ｅの製造
工程１：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)－２－((ジエトキシホスホリル)メチル)－５－(オクチルアミノ)－５－オキソペンタノエート(１－１)の製造：
上記で引用されたNedelcovych 2017に記載の方法に従って製造した化合物１(０.１００ｇ、０.３０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に１－オクチルアミン(０.０７７ｇ、０.５９ｍＭ)およびＤＩＰＥＡ(０.１５５ｍＬ、０.８９２ｍＭ)をそれぞれ添加した。ＨＡＴＵ(０.１３５ｇ、０.３６ｍＭ)を添加した。反応物を昇温させ、ＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をコンビフラッシュ(ＳｉＯ２)カラムを用いて、石油エーテル中、０～１００％ 酢酸エチルで溶出し、純粋な１－１(０.０８８ｇ、６６％)を得た。
【化76】
上記で引用されたNedelcovych 2017に記載の方法に従って製造した化合物１(０.１００ｇ、０.３０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液に１－オクチルアミン(０.０７７ｇ、０.５９ｍＭ)およびＤＩＰＥＡ(０.１５５ｍＬ、０.８９２ｍＭ)をそれぞれ添加した。ＨＡＴＵ(０.１３５ｇ、０.３６ｍＭ)を添加した。反応物を昇温させ、ＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をコンビフラッシュ(ＳｉＯ２)カラムを用いて、石油エーテル中、０～１００％ 酢酸エチルで溶出し、純粋な１－１(０.０８８ｇ、６６％)を得た。
【0145】
工程２：５－(オクチルアミノ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－５－オキソペンチルホスホン酸(１－２)の製造：
アルゴン雰囲気下、０℃で化合物１－１(０.０８８ｇ、０.２０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＭＳＢｒ(０.１１９ｇ、０.７８ｍＭ)を５分間かけて、極めてゆっくりと添加した。反応物を２時間かけてＲＴまで昇温させ、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＤＣＭを除去し、ＴＭＳＢｒをトルエン(３×５ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。残渣をアセトニトリル／水(５：１；６ｍＬ)に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、トルエン(３×５ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた、粗生成物の化合物１－２(０.０７７ｇ、定量的)を、次の反応に直接使用した。
アルゴン雰囲気下、０℃で化合物１－１(０.０８８ｇ、０.２０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＭＳＢｒ(０.１１９ｇ、０.７８ｍＭ)を５分間かけて、極めてゆっくりと添加した。反応物を２時間かけてＲＴまで昇温させ、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＤＣＭを除去し、ＴＭＳＢｒをトルエン(３×５ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた。残渣をアセトニトリル／水(５：１；６ｍＬ)に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、トルエン(３×５ｍＬ)と共沸させ、乾燥させた、粗生成物の化合物１－２(０.０７７ｇ、定量的)を、次の反応に直接使用した。
【0146】
工程３：５－(オクチルアミノ)－５－オキソ－２－(ホスホノメチル)ペンタン酸(１ｅ)の製造：
０℃で、ｄｅｓ－エチル１－２(０.０７７ｇ、０.２０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(２.５ｍＬ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物をＲＴまで昇温させ、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＴＦＡ／ＤＣＭを除去し、乾燥させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、バイオタージカラム(Ｃ１８；０～５０％ アセトニトリルおよび０.１％ ＴＦＡ水溶液)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物１ｅ(０.０４０ｇ、６０％)を得た。
０℃で、ｄｅｓ－エチル１－２(０.０７７ｇ、０.２０ｍＭ)の乾燥ＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(２.５ｍＬ)を５分間かけて極めてゆっくりと添加した。反応物をＲＴまで昇温させ、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ解析(２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ ７.４)は、反応が完了したことを示した。ＴＦＡ／ＤＣＭを除去し、乾燥させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、バイオタージカラム(Ｃ１８；０～５０％ アセトニトリルおよび０.１％ ＴＦＡ水溶液)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物１ｅ(０.０４０ｇ、６０％)を得た。
【0147】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
