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特許7429998３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-01
(45)【発行日】2024-02-09
(54)【発明の名称】３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
(51)【国際特許分類】
C07D 409/12 20060101AFI20240202BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20240202BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240202BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240202BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240202BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20240202BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20240202BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240202BHJP
【ＦＩ】
C07D409/12 CSP
A61K31/381
A61P43/00 111
A61P25/02
A61P1/04
A61P11/00
A61P11/06
A61P13/02
A61P17/04
A61P29/00
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021568281
(86)(22)【出願日】2020-05-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-19
(86)【国際出願番号】 CN2020090354
(87)【国際公開番号】W WO2020228789
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2022-01-14
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/100846
(32)【優先日】2019-08-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010093736.3
(32)【優先日】2020-02-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910411311.X
(32)【優先日】2019-05-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】521069397
【氏名又は名称】シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＬＥＡＤＯ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ ＣＯ．ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １２，Ｎｏ．９９９ Ｊｉａｎｇｙｕｅ Ｒｏａｄ，Ｍｉｎｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１１１４，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ヨウシン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，リンリン
(72)【発明者】
【氏名】ディン，チャン
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特開昭６３－１８５９４６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５３４０３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５２５４９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２１－５３４２４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００８／０１７１８８７（ＵＳ，Ａ１）
【文献】欧州特許出願公開第０３３３９３０４（ＥＰ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／０３５０７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１１５０６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１１／０６０９６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０７８４０８４５（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７６２５７６２（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８９４７９８９（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５４９７０１９（ＣＮ，Ａ）
【文献】Kuo, F.; Gillespie et al.，Synthesis and biological activity of some known and putative duloxetine metabolites，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004年，14(13),，3481-3486
【文献】REGISTRY (STN) [online]，2009.09.09[検索日 2022.10.14]CAS登録番号 1181660-13-8
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ ３１／
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶形態Ａを有する式Ｉ－１の化合物の塩酸塩であって、【化1】
【請求項2】
前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１１．１７１±０．２°、１５．９８７±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．８４９±０．２°、２０．６８１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２３．７６１±０．２°、２５．２９８±０．２°、２５．９６７±０．２°、２６．６４０±０．２°、２７．２７３±０．２°、２８．０９９±０．２°、２８．６１５±０．２°、２８．８１３±０．２°、２９．５０１±０．２°、３０．１１８±０．２°、３０．５１３±０．２°、３２．５２２±０．２°、３３．２７４±０．２°、３４．０８１±０．２°、３５．８１５±０．２°、３７．５５３±０．２°、４０．０１８±０．２°、４２．９２７±０．２°、４４．１２９±０．２からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩。
【請求項3】
前記塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の群から選択される２θ値での特性ピークおよびピーク強度を有することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩。
【表1】
【請求項4】
前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、以下の群から選択される一つまたは複数の特徴を含む：（ｉ）前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定チャートは、１４２．３０℃±１℃に加熱されると、吸収ピークを示し始め、および、
（ｉｉ）前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析チャートは、１６８．０１℃に加熱した時に０．９８２７％±０．５％の重量損失を有することを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態Ａを有する式Ｉ－１の化合物の塩酸塩の使用方法であって、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、前記使用方法。
【請求項6】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項7】
前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の使用方法。
【請求項8】
前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛であり、および／または前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛であることを特徴とする
請求項７に記載の使用方法。
【請求項9】
請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態Ａを有する式Ｉ－１の化合物の塩酸塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学および薬物療法学の分野に関し、具体的には、３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途に関する。
【背景技術】
【0002】
疼痛は、５番目のバイタルサインとして知られており、体組織への損傷の警告サインである。疼痛は、患者が治療を求める最も一般的な理由の一つであり、持続時間に応じて急性疼痛（突然に発症し、持続時間が短く、持続的な状態にすることができる）および慢性疼痛（発症が遅いか、または急性疼痛から変化し、持続時間が長く、断続的に発症することができ、多くの慢性疼痛は、明らかな損傷を検出できない）。急性疼痛は、術後疼痛、外傷、火傷後疼痛、出産時の疼痛、アンギナ、胆石発作、腎疝痛等の内蔵痛、骨折痛、歯痛、癌性疼痛等を含む、主に組織の外傷によって引き起こされる侵害受容性疼痛である。手術および外傷後疼痛は、最も一般的な臨床的急性疼痛であり、最も緊急に必要な治療法である。慢性疼痛は、主に神経障害性疼痛、痛みを伴う変形性関節症、慢性的な腰痛および血管性疼痛等を含む。三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛は、神経障害性疼痛の主なタイプである。神経障害性疼痛の世界的な有病率は、約１０％であり、発生率が高く、患者の人数が多い。米国では、１０％～３０％の人が慢性疼痛に苦しんでおり、その結果、年間社会的支出は、約６３５０億米ドルに上がり、癌および心臓病の合計を上回る。慢性疼痛には複雑な病因があり、難治性の病気であり、薬物治療によって効果的な鎮痛を達成できるのは５０％未満のみである。２０２６年の中国における神経痛薬の総市場規模は、２６０億元に近く、イオンチャネル神経痛薬の市場規模は、２００億元を超えると推定される。
【0003】
従来の鎮痛薬は、主にオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬を含む。オピオイドは、強力な鎮痛効果を有するが、長期間使用すると耐性、依存症および和耽溺性になりやすく、呼吸抑制、中枢性鎮静等の副作用がある。非ステロイド性抗炎症薬は、中程度の鎮痛効果を発揮するだけでなく、胃腸出血および心毒性等の反応もある。最近、米国国家安全保障会議は、予防可能な死亡に関連する報告を発表し、米国の歴史上はじめて、オピオイドの過剰摂取による死亡が自動車事故による死亡の割合を上回ったことを示す。委員会は、２０１７年の事故死データの分析によると、アメリカ人の９６人に一人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、自動車事故で死亡者数は、アメリカ人の１０３人に一人である。オピオイドの乱用は、今日米国を席巻する深刻な社会的危機を引き起こしているため、市場は鎮痛剤の新しいメカニズムを必要としている。
【0004】
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰイオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＡサブファミリーの唯一のメンバーであり、非選択的陽イオンチャネルであり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋に浸透することができる、ＴＲＰＡ１は、主に後根神経（ＤＲＧ）、三叉神経（ＴＧ）および迷走神経（ＶＧ）の一次感覚ニューロンに分布している。分布された人体系から、ＴＲＰＡ１は、末梢神経系、呼吸器系、胃腸系および泌尿系デ高度に発現しており、これらの臓器や組織が異常な機能を有する場合、ＴＲＰＡ１チャネルの発現および機能は、通常同時に異常である。ＴＲＰＡ１は、冷刺激、化学的刺激、機械的刺激を内向き電流に変換し、一連の生理学的機能を引き起こし、様々な痛覚の形成に関与することができる。炎症性疼痛は、特定の慢性疾患に共通の問題であり、臨床的にはまだ効果的な治療法が不足している。動物実験では、ＴＲＰＡ１が炎症反応に関与し、炎症性疼痛に収容な役割を果たしていることが示されており、ＴＲＰＡ１特異的遮断剤を使用することにより、ラットの炎症性疼痛反応を大幅に軽減できる。現在の研究から、ＴＲＰＡ１は、喘息および咳の発生に重要な役割を果たし、喘息および咳を誘発する化合物は、細胞の内因性因子であろうと外因性因子であろうと、ＴＲＰＡ１を活性化することができる。ＴＲＰＡ１の拮抗剤は、喘息の症状を軽減し、気道過敏症をブロックすることができる。大腸炎、直腸拡張またはストレス等の内蔵過敏症の様々な動物モデルを通じて、ＴＲＰＡ１が内蔵過敏症の調節に関与し、内蔵痛に重要な役割を果たしていることが確認される。神経性疼痛は、中枢神経系または末梢神経系の損傷または疾患によって引き起こされる疼痛症候群であり、主に痛覚過敏、異痛症および自発痛等として現れる。近年、ますます多くの研究は、ＴＲＰＡ１チャネルが糖尿病性ニューロパシーおよび化学療法薬によって引き起こされるニューロパシー等の異なる神経性疼痛において重要な役割を果たすことを示す。最近の研究では、ＴＲＰＡ１は、歯痛、片頭痛等の疼痛にも媒介効果があり、ＴＲＰＡ１の拮抗剤の投与により、疼痛の症状を大幅に緩和することができることを示す。
【0005】
ＴＲＰＡ１が人体系に広く分布および発現し、以上のＴＲＰＡ１が関与する生理学的機能に加えて、現在、報告されたＴＲＰＡ１阻害剤の適応症の開発は、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎮咳、鎮痒、過敏性鼻炎、耳の疾患、抗糖尿病、尿失禁等にも関与される。ＴＲＰＡ１は、多くの疾患の治療のための証明された新しい標的である。
従って、疼痛治療に対する現在の満たされていない臨床的ニーズおよび既存の治療薬に存在する多くの問題を考慮すると、疾患の治療効果を改善するために、当技術分野において、ＴＲＰ標的（特にＴＲＰＡ１標的）のための治療薬を開発することが緊急に必要とされる。
従って、疼痛治療に対する現在の満たされていない臨床的ニーズおよび既存の治療薬に存在する多くの問題を考慮すると、疾患の治療効果を改善するために、当技術分野において、ＴＲＰ標的（特にＴＲＰＡ１標的）のための治療薬を開発することが緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、ＴＲＰチャネルを標的（特にＴＲＰＡ１標的）とする構造が新しい化合物および結晶形態ならびにその用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の第１の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途を提供し、
ここで、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
式において、
ここで、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
【化1】
【0008】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環（Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
【0009】
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
【0010】
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
【0011】
別の好ましい例において、前記式Ｚの構造の化合物は、式Ｚ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環および５～７員ヘテロ芳香族環である。
【化2】
【0012】
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
【0013】
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
【化3】
【0014】
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、前記
の構造は、
である。
【化4】
別の好ましい例において、前記
【化5】
【化6】
【0015】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
【0016】
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化7】
【0017】
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
である。
本発明において、
は、基の接続部位である。
【化8】
本発明において、
【化9】
【0018】
別の好ましい例において、前記式Ｚの化合物は、
からなる群から選択される。
【化10】
【0019】
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
【0020】
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
【0021】
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
【0022】
本発明の第２の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途を提供し、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
式において、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化11】
【0023】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【0024】
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
【0025】
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの構造の化合物は、式Ｉ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの構造の化合物は、式Ｉ－１の構造を有する。
【化12】
【0026】
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環および５～７員ヘテロ芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
【0027】
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
【0028】
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
【化13】
【0029】
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、前記
の構造は、
である。
【化14】
別の好ましい例において、前記
【化15】
【化16】
【0030】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
【0031】
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
である。
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
である。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化17】
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
【化18】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化19】
【0032】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0033】
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
【0034】
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
【0035】
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
【0036】
本発明の第３の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
式において、
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
【化20】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
【0037】
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
【0038】
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、式Ｚの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｚの化合物と塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
別の好ましい例において、式Ｚの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｚの化合物と塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
【0039】
別の好ましい例において、前記式Ｚの構造の化合物は、式Ｚ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環および５～７員ヘテロ芳香族環である。
【化21】
【0040】
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【0041】
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
である。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
【化22】
【0042】
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、前記
の構造は、
である。
【化23】
別の好ましい例において、前記
【化24】
【化25】
【0043】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
【0044】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
である。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化26】
【0045】
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
である。
本発明において、
は、基の接続部位である。
【化27】
本発明において、
【化28】
【0046】
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択される。
【化29】
【0047】
本発明の第４の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
式において、
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化30】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【0048】
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
【0049】
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
【0050】
別の好ましい例において、前記式Ｉの構造の化合物は、式Ｉ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環および５～７員ヘテロ芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
【化31】
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
【0051】
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
【0052】
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じまたは異なる。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
【0053】
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、
である。
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、前記
の構造は、
である。
別の好ましい例において、環Ａは、
【化32】
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
【化33】
別の好ましい例において、前記
【化34】
【化35】
【0054】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
【0055】
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
である。
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
である。
本発明において、
は、基の接続部位である。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化36】
別の好ましい例において、環Ａアセン環の構造は、
【化37】
本発明において、
【化38】
【0056】
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択される。
【化39】
【0057】
本発明の第５の態様は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、
式において、
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化40】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【0058】
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、式Ａの化合物的薬学的に許容される塩は、式Ａの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、式Ａの化合物的薬学的に許容される塩は、式Ａの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
【0059】
別の好ましい例において、式Ａの化合物において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎは、それぞれ独立して、本発明の第３の態様に記載されるとおりである。
別の好ましい例において、Ｗは、Ｏである。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素である。
別の好ましい例において、Ｗは、Ｏである。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素である。
【0060】
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、前記式Ａの化合物は、式Ｚの構造の化合物である。
別の好ましい例において、前記式Ｚの化合物は、本発明の第３の態様に記載されるとおりである。
【化41】
別の好ましい例において、前記式Ａの化合物は、式Ｚの構造の化合物である。
【化42】
【0061】
本発明の第６の態様は、式Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、
式において、
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【化43】
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【0062】
「＊」は、化合物の配置がラセミ化合物であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
【0063】
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、式Ｂの化合物的薬学的に許容される塩は、式Ｂの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
別の好ましい例において、式Ｂの化合物的薬学的に許容される塩は、式Ｂの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
【0064】
別の好ましい例において、式Ａの化合物において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎは、それぞれ独立して、本発明の第４の態様に記載されるとおりである。
別の好ましい例において、Ｗは、Ｏである。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｗは、Ｏである。
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基である。
【0065】
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素である。
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
である。
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との接続構造は、
【化44】
【0066】
別の好ましい例において、前記式Ｂの化合物は、式Ｉの構造の化合物である。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、本発明の第４の態様に記載されるとおりである。
【化45】
【0067】
本発明の第７の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第３の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグおよび／または本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の第８の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第５の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグおよび／または本発明の第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の第８の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第５の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグおよび／または本発明の第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
【0068】
本発明の第９の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第５の態様に記載の式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途、または本発明の第６の態様に記載の式Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途を提供する。
【0069】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、本発明の第２の態様に記載されるとおりである。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、本発明の第２の態様に記載されるとおりである。
【0070】
本発明の第１０の態様は、本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製するための方法を提供し、前記方法は、中間体ＩＩを不活性溶媒中でＲ１－ＮＨ－Ｒ２化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義は、本発明の第４の態様に記載されるとおりである。
【化46】
【0071】
別の好ましい例において、前記方法は、以下の段階を含み、
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義は、本発明の第４の態様に記載されるとおりであり、
（ａ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
を（Ｓ）－１－（ｎ（Ｒ３）－５員ヘテロアリール）－３－クロロ－プロパノールと反応させ、中間体ＩＩを形成し、
（ｂ）以下の群から選択される反応を実行して、化合物Ｉを形成し、
（ｂ－１）中間体ＩＩを不活性溶媒中でＲ１－ＮＨ－Ｒ２と反応させて、化合物Ｉを形成し、または
（ｂ－２）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成し、中間体ＩＩＩをヒドラジン分解反応させて、化合物Ｉを形成する。
【化47-1】
（ａ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化47-2】
（ｂ）以下の群から選択される反応を実行して、化合物Ｉを形成し、
（ｂ－１）中間体ＩＩを不活性溶媒中でＲ１－ＮＨ－Ｒ２と反応させて、化合物Ｉを形成し、または
（ｂ－２）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成し、中間体ＩＩＩをヒドラジン分解反応させて、化合物Ｉを形成する。
【0072】
本発明の第１１の態様は、中間体を提供し、前記中間体は、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示されるような構造を有し、
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ３およびｎの定義は、本発明の第４の態様に記載されるとおりである。
【化48】
【0073】
本発明の第１２の態様は、本発明の第７の態様に記載の中間体を調製するための方法を提供し、
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ３およびｎの定義は、本発明の第４の態様に記載されるとおりであり、
（１）前記方法は、以下の段階を含み、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
を（Ｓ）－１－（ｎ（Ｒ３）－５員ヘテロアリール）－３－クロロ－プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、
または（２）に記載の方法は、以下の段階を含み、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
を（Ｓ）－１－（ｎ（Ｒ３）－５員ヘテロアリール）－３－クロロ－プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、および
（ｉｉ）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成する。
【化49】
（１）前記方法は、以下の段階を含み、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化50】
または（２）に記載の方法は、以下の段階を含み、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化51】
（ｉｉ）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成する。
【0074】
別の好ましい例において、前記中間体は、
からなる群から選択される。
【化52】
【0075】
本発明の第１３の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、前記方法は、インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の第３の態様、第４の態様、第５の態様および／または第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む。
【0076】
本発明の第１４の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための、または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための方法を提供し、前記方法は、必要とする対象に本発明の第３の態様、第４の態様、第５の態様および／または第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを投与する段階を含む。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
【0077】
本発明の第１５の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｇの構造を有し、
式において、
Ａ１は、
の基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、環Ｄは、置換または非置換の５～７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、また、Ａ１が置換または非置換の芳香族構造である場合、Ａ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
【化53】
Ａ１は、
【化54】
【0078】
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２～Ｃ４アシル基、置換または非置換のＣ２～Ｃ６エステル基であるか、またはＲ６、Ｒ７と接続されたＮ原子とは、置換または非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～２個Ｎ原子および０～１個のＯまたはＳ原子を含み、
Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｘ１とＹ１とのうちの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｍは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｒ型およびＳ型であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２～Ｃ４アシル基、置換または非置換のＣ２～Ｃ６エステル基であるか、またはＲ６、Ｒ７と接続されたＮ原子とは、置換または非置換のＣ３～Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１～２個Ｎ原子および０～１個のＯまたはＳ原子を含み、
Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｘ１とＹ１とのうちの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｍは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｒ型およびＳ型であり、
【0079】
ここで、前記「置換」のいずれかとは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３個）の水素原子が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基（好ましくはＣ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
本発明において、式Ｇの構造の化合物において、「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置がＲ型およびＳ型であることとは、ラセミ化合物の形態を指すことを理解されたい。
本発明において、式Ｇの構造の化合物において、「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置がＲ型およびＳ型であることとは、ラセミ化合物の形態を指すことを理解されたい。
【0080】
別の好ましい例において、Ａ１は、
である。
別の好ましい例において、Ａ１は、ナフタレン環ではない。
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２二環式式ヘテロアリール基、置換または非置換の５～６員複素環式フェニル基、置換または非置換の５～６員複素環５～６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基である。
【化55】
別の好ましい例において、Ａ１は、ナフタレン環ではない。
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２二環式式ヘテロアリール基、置換または非置換の５～６員複素環式フェニル基、置換または非置換の５～６員複素環５～６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基である。
【0081】
別の好ましい例において、前記Ｃ６～Ｃ１２二環式式ヘテロアリール基は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基またはベンズイミダゾロン基である。
別の好ましい例において、前記Ｃ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基を含む。
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、前記Ｃ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基を含む。
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
【0082】
別の好ましい例において、Ｘ１とＹ１とのうちの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、Ｘ１は、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｘ１は、Ｓである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、Ｘ１は、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｘ１は、Ｓである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。
【0083】
別の好ましい例において、前記置換とは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員のアリール基またはヘテロアリール基（好ましくはＣ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される１～４個の置換基（好ましくは１、２、３個）によって置換されることを指す。
【0084】
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２二環式式ヘテロアリール基、置換または非置換の５～６員複素環式フェニル基、置換または非置換の５～６員複素環５～６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基である。
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アシル基であるか、またはＲ６、Ｒ７と接続されたＮ原子とは、カルボキシル基またはＣ２～Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アシル基であるか、またはＲ６、Ｒ７と接続されたＮ原子とは、カルボキシル基またはＣ２～Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
【0085】
別の好ましい例において、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ａ１は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
別の好ましい例において、Ａ１は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
【0086】
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基であるか、またはＲ６、Ｒ７とＮ原子とは、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ８は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ８は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
【0087】
別の好ましい例において、前記式Ｇの構造の化合物は、
からなる群から選択される。
本発明の第１６の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１５の態様に記載の式Ｇに記載の化合物の用途を提供する。
【化56】
本発明の第１６の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１５の態様に記載の式Ｇに記載の化合物の用途を提供する。
【0088】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含む。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含む。
【0089】
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
【0090】
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
【0091】
本発明の第１７の態様は、本発明の第１５の態様に記載の式Ｇに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製するための方法を提供し、前記方法は、不活性溶媒中で、中間体Ｇ－１をＲ６－ＮＨ－Ｒ７化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
ここで、Ｘ１、Ｙ１、Ａ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および「＊」の定義は、本発明の第１５の態様に記載されるとおりである。
【化57】
【0092】
本発明の第１８の態様は、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形態Ａを提供する。
【化58】
【0093】
別の好ましい例において、Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａにおいて、前記式Ｉ－１の化合物と塩酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、無水結晶形態である。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、１８．１７３±０．２°、２２．０８４±０．２°および２２．７９４±０．２°の２θ角度で特性ピークを有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、無水結晶形態である。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、１８．１７３±０．２°、２２．０８４±０．２°および２２．７９４±０．２°の２θ角度で特性ピークを有する。
【0094】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１６．７３４±０．２°、２１．１５６±０．２°、２３．７６１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１７．０９２±０．２°、２１．６４９±０．２°、２５．２９８±０．２°、２８．０９９±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１７．０９２±０．２°、２１．６４９±０．２°、２５．２９８±０．２°、２８．０９９±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
【0095】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、２６．６４０±０．２°、２８．６１５±０．２°、２８．８１３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．１７３±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２２．０８４±０．２°、２６．６４０±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．１７３±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２２．０８４±０．２°、２６．６４０±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
【0096】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１１．１７１±０．２°、１５．９８７±０．２°、１８．８４９±０．２°、２０．６８１±０．２°、２５．９６７±０．２°、２７．２７３±０．２°、２９．５０１±０．２°、３０．１１８±０．２°、３０．５１３±０．２°、３２．５２２±０．２°、３３．２７４±０．２°、３４．０８１±０．２°、３５．８１５±０．２°、３７．５５３±０．２°、４０．０１８±０．２°、４２．９２７±０．２°、４４．１２９±０．２からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
【0097】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１１．１７１±０．２°、１５．９８７±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．８４９±０．２°、２０．６８１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２３．７６１±０．２°、２５．２９８±０．２°、２５．９６７±０．２°、２６．６４０±０．２°、２７．２７３±０．２°、２８．０９９±０．２°、２８．６１５±０．２°、２８．８１３±０．２°、２９．５０１±０．２°、３０．１１８±０．２°、３０．５１３±０．２°、３２．５２２±０．２°、３３．２７４±０．２°、３４．０８１±０．２°、３５．８１５±０．２°、３７．５５３±０．２°、４０．０１８±０．２°、４２．９２７±０．２°、４４．１２９±０．２からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークをさらに有する。
【0098】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１１．１７１±０．２°、１５．９８７±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．１７３±０．２°、１８．８４９±０．２°、２０．６８１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２２．０８４±０．２°、２２．７９４±０．２°、２３．７６１±０．２°、２５．２９８±０．２°、２５．９６７±０．２°、２６．６４０±０．２°、２７．２７３±０．２°、２８．０９９±０．２°、２８．６１５±０．２°、２８．８１３±０．２°、２９．５０１±０．２°、３０．１１８±０．２°、３０．５１３±０．２°、３２．５２２±０．２°、３３．２７４±０．２°、３４．０８１±０．２°、３５．８１５±０．２°、３７．５５３±０．２°、４０．０１８±０．２°、４２．９２７±０．２°、４４．１２９±０．２からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の群から選択される２θ値での一つまたは複数の特性ピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の群から選択される２θ値での一つまたは複数の特性ピークおよびピーク強度を有する。
【0099】
【表1】
【0100】
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、基本的に図７に示されるようなＸ線粉末回折の特性ピークを有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、１４２．３０℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱されるときに吸収ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、基本的に図８に示されるようである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、１６８．０１℃に加熱されるときに約０．９８２７％（好ましくは±０．１％、±０．２％、±０．３％、±０．４％、または±０．５％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、基本的に図９に示されるようである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、１４２．３０℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱されるときに吸収ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、基本的に図８に示されるようである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、１６８．０１℃に加熱されるときに約０．９８２７％（好ましくは±０．１％、±０．２％、±０．３％、±０．４％、または±０．５％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、基本的に図９に示されるようである。
【0101】
本発明の第１９の態様は、本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの調製方法を提供し、前記方法は、以下の段階を含み、
（ａ）式Ｉ－１の化合物を有機溶媒と混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴加し、システムのｐＨを６～８に調節し、反応させて固体を析出し、ろ過して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記塩酸は、濃塩酸である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、システムのｐＨは、６．５～７．５、好ましくは７．０である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、反応時間は、３～８分、好ましくは５分である。
（ａ）式Ｉ－１の化合物を有機溶媒と混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴加し、システムのｐＨを６～８に調節し、反応させて固体を析出し、ろ過して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記塩酸は、濃塩酸である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、システムのｐＨは、６．５～７．５、好ましくは７．０である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、反応時間は、３～８分、好ましくは５分である。
【0102】
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記反応は、攪拌条件下で実施される。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記塩酸は、ゆっくりと加えられる。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、式Ｉ－１の化合物と有機溶媒との重量対体積（ｋｇ：Ｌ）比は、０．２～２：２～３０、好ましくは０．４～１．０：５～１８、より好ましくは０．５～０．９：８～１５である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、固体が析出された後、４０～４５℃条件下で乾燥して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、前記塩酸は、ゆっくりと加えられる。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、式Ｉ－１の化合物と有機溶媒との重量対体積（ｋｇ：Ｌ）比は、０．２～２：２～３０、好ましくは０．４～１．０：５～１８、より好ましくは０．５～０．９：８～１５である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、固体が析出された後、４０～４５℃条件下で乾燥して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
【0103】
本発明の第２０の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の第２１の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの用途を提供する。
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
本発明の第２１の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの用途を提供する。
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
【0104】
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
【0105】
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
【0106】
本発明の第２２の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の第３の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第５の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａと接触されることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供する。
【0107】
本発明の第２３の態様は、必要とする対象に本発明の第３の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第５の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、本発明の第６の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または本発明の第１８の態様に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを投与する段階を含む、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための、または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための方法を提供する。
【発明の効果】
【0108】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【0109】
【図1】自動パッチクランプ試験における化合物Ｉ－１のＴＲＰＡ１阻害活性ＩＣ５０を示す。
【図2】手動パッチクランプ試験における化合物Ｉ－１のＴＲＰＡ１阻害活性ＩＣ５０を示す。
【図3】マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ－１、Ｓ－デュロキセチンおよび比較化合物のＣ１のＥＤ５０の計算結果を示す。
【図4】異なる時点でのラットホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ－１、Ｓ－デュロキセチン、比較化合物のＣ１およびガバペンチンのＭＰＥ％の統計図を示す。
【図5】マウス醋酸の身もだえ痛のモデルにおける本発明の化合物Ｉ－１、Ｓ－デュロキセチン、インドメタシンおよびアニソダミンの鎮痛活性の結果を示す。
【図6】ラットＳＮＬモデルにおける本発明の化合物Ｉ－１、Ｓ－デュロキセチンおよびガバペンチンの鎮痛活性の結果を示す。
【図7】Ｉ－１化合物の塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図8】Ｉ－１化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート回折パターンを示す。
【図9】Ｉ－１化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートを示す。
【図10】ラット術後疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0110】
本発明者らは、広範かつ詳細な研究を通じて、初めて、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを予期せずに開発し、前記化合物は、式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの構造を有する。実験は、本発明の化合物がＴＲＰチャネルに対して有意な阻害効果を有することを示す。本発明の化合物は、ＴＲＰ（特にＴＲＰＡ１）標的に関連する疼痛等を効果的に治療することができる。さらに、本発明は、固体形態の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを提供し、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、貯蔵、輸送に便利であり、強力な成薬可能性 および強力な安定性を有する（特に優れた熱安定性および高湿度安定性を有する）。これに基づいて、本発明を完成した。
【0111】
用語
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ１」および「Ｒ１」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ１」および「Ｒ１」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
【0112】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」または「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ－イソブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基（ｓｉｍｉｌａｒ ｇｒｏｕｐ）等の１～６個、１～３個または１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソブトキシ基（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ‐ブトキシ基（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシ基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ペントキシ基（ｐｅｎｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ヘキシルオキシ基（ｈｅｘｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソブトキシ基（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ‐ブトキシ基（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシ基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ペントキシ基（ｐｅｎｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ヘキシルオキシ基（ｈｅｘｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
【0113】
本明細書に使用されるように、「Ｃ６－Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基」という用語は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基等の類似の基を含む６～１２個の炭素原子を有する基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基」という用語は、例えば、モノクロロメトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、モノクロロエトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは多数の水素原子がハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」および「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、メチルシクロブチル基（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロへプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）または類似の基等の３～７個または３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（単環、二環または多環式環系を含む）を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基」という用語は、例えば、モノクロロメトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、モノクロロエトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１～６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは多数の水素原子がハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」および「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、メチルシクロブチル基（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロへプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）または類似の基等の３～７個または３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（単環、二環または多環式環系を含む）を指す。
【0114】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２－Ｃ４エステル基」という用語は、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯ－、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯ－、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣ２Ｈ５、－ＣＯＯＣ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＯＣ（Ｏ）－構造を有する基または－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２－Ｃ４アミド基」という用語は、例えば、ＣＨ３－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ２Ｈ５－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ３Ｈ８－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＣＯ－ＮＨ－構造を有する基または－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２－Ｃ４アミド基」という用語は、例えば、ＣＨ３－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ２Ｈ５－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ３Ｈ８－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＣＯ－ＮＨ－構造を有する基または－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【0115】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２－Ｃ４アシル基」という用語は、例えば、ＣＨ３－ＣＯ－、Ｃ２Ｈ５－ＣＯ－、Ｃ３Ｈ８－ＣＯ－、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＣＯ－構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の３－７個のシクロ炭素原子および１～３個のヘテロ原子（好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、Ｒ１およびＲ２に共同に隣接する窒素原子を含み）を有する単環和多環式複素環（好ましくは、単環複素環）を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の３－７個のシクロ炭素原子および１～３個のヘテロ原子（好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、Ｒ１およびＲ２に共同に隣接する窒素原子を含み）を有する単環和多環式複素環（好ましくは、単環複素環）を指す。
【0116】
本明細書に使用されるように、「５－７員炭素環」という用語は、任意の安定的な５、６または７員単環、二環または多環であり、炭素環は、飽和、部分的飽和および不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。前記炭素環の例は、シクロプロピル環（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｒｉｎｇ）、シクロブチル環（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｒｉｎｇ）、シクロブテン環（ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロペンチル環（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｒｉｎｇ）、シクロペンテン環（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロヘキシル環（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｒｉｎｇ）、シクロヘキセン環（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ ｒｉｎｇ）、シクロへプチル環（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｒｉｎｇ）、シクロヘプテン環（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｅ ｒｉｎｇ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
【0117】
本明細書に使用されるように、「５－７員複素環」という用語は、任意の安定的な単環、二環または多環であり、複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を含み、複素環における環原子の数は、５～７個であり、複素環は、飽和、部分的飽和、または不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。
【0118】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基」という用語は、 １～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基の一つまたは複数の水素原子が、モノクロロメチル基（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジクロロエチル基（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリクロロプロピル基（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等のハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＣＯＯＨ構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ６－Ｃ１２アリール基」という用語は、例えば、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフタ基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ビフェニル基（ｂｉｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ、または類似の基等のＣ１－Ｃ３アルキル基－ＣＯＯＨ構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ６－Ｃ１２アリール基」という用語は、例えば、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフタ基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ビフェニル基（ｂｉｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を指す。
【0119】
本明細書に使用されるように、「５－７員複素芳香族環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つから複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を有し、５～７個の環原子を有する芳香族複素環系を指す。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。例えば、５員複素芳香族環の例は、ピロール環（ｐｙｒｒｏｌｅ ｒｉｎｇ）、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）、オキサゾール環（ｏｘａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）、チアゾール環（ｔｈｉａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されなく、６員複素芳香族環の例は、ピリジン環（ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ）、ピラジン環（ｐｙｒａｚｉｎｅ ｒｉｎｇ）、ピリダジン環（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｒｉｎｇ）、ピリミジン環（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
【0120】
本明細書に使用されるように、「５員または６員ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つから複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を有し、５または６個の環原子を有する芳香族基を指す。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。例えば、５員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用されるように、「６員アリール基」という用語は、６個の環原子有する芳香族基を指し、環原子は、例えば、フェニル基、または類似の基等のすべての炭素原子である。
本明細書に使用されるように、「６員アリール基」という用語は、６個の環原子有する芳香族基を指し、環原子は、例えば、フェニル基、または類似の基等のすべての炭素原子である。
【0121】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
本明細書に使用されるように、
とは、同じ意味を指し、両方とも、非置換または１－５個（好ましくは、１～３個）のＲ３置換基を有するテロアリール基を指す。
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基によって置換されるが、原子価要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換によって形成される。本明細書において、本明細書で「置換された」と明示的に記載されていない限り、すべての置換基は、非置換であると解釈されるべきである。好ましくは例において、前記「置換」のいずれか一つは、基上の１～４個（好ましくは、１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立して、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アミド基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換される。
本明細書に使用されるように、
【化59】
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基によって置換されるが、原子価要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換によって形成される。本明細書において、本明細書で「置換された」と明示的に記載されていない限り、すべての置換基は、非置換であると解釈されるべきである。好ましくは例において、前記「置換」のいずれか一つは、基上の１～４個（好ましくは、１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立して、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２－Ｃ４エステル基、Ｃ２－Ｃ４アミド基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換される。
【0122】
本発明において、置換基は、結合が原子価要件に違反しない限り、任意の原子上で親基または基質に結合することができ、同じまたは異なる置換基は、同じ原子にあることができ、異なる原子にあることもできることを理解されたい。
同様に、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換基パターンを選択して、化学的に安定的な化合物を生産することができ、前記化合物は、当技術分に知られている技術および以下に記載の方法によって合成することができることを理解されたい。複数の置換基によって置換される場合、安定的な構造が生産される限り、この複数の基が同じ炭素または異なる炭素にあることができることを理解されたい。
同様に、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換基パターンを選択して、化学的に安定的な化合物を生産することができ、前記化合物は、当技術分に知られている技術および以下に記載の方法によって合成することができることを理解されたい。複数の置換基によって置換される場合、安定的な構造が生産される限り、この複数の基が同じ炭素または異なる炭素にあることができることを理解されたい。
【0123】
本発明において、Ｒ－デュロキセチンおよびＳ－デュロキセチンの構造は、次のとおりである。
活性成分
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｚの化合物は、式Ｚの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｇの化合物は、式Ｇの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
【化60】
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｚの化合物は、式Ｚの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｇの化合物は、式Ｇの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
【0124】
本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して阻害効果を有するだけでなく、ＴＲＰファミリーの他のメンバーに対しても一定の阻害効果を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）およびリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、および例えば、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）およびグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と塩基によって形成される金属塩であり、塩の形成に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）およびリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の無機塩基、例えば、アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）およびジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）およびリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、および例えば、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）およびグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と塩基によって形成される金属塩であり、塩の形成に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）およびリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の無機塩基、例えば、アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）およびジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【0125】
本発明において、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物の薬学的に許容される塩の好ましい例は、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
好ましくは、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物と、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、粘液酸塩、フマル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
本発明の好ましい化合物は、以下の表１から選択される任意の化合物を含む。
好ましくは、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｚの化合物、式Ｉの化合物、式Ａの化合物または式Ｂの化合物と、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、粘液酸塩、フマル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、またはその組み合わせからなる群から選択される酸とによって形成される塩である。
本発明の好ましい化合物は、以下の表１から選択される任意の化合物を含む。
【0126】
【表2-1】
【表2-2】
【0127】
調製方法
本発明は、本発明式Ｉに示される（Ｒ）－３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物の調製方法を提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体ＩＩ～ＩＩＩの調製方法をさらに提供する。
具体的な合成策略は、それぞれ次のとおりである。
本発明は、本発明式Ｉに示される（Ｒ）－３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物の調製方法を提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体ＩＩ～ＩＩＩの調製方法をさらに提供する。
具体的な合成策略は、それぞれ次のとおりである。
【0128】
【化61】
【0129】
式において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記で定義されたとおりである。
１）縮合フラン環フェノールまたは縮合脂肪環フェノール、（Ｓ）－１－（ｎ（Ｒ３）－５員ヘテロアリール）－３－クロロ－プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを２０～２５℃に移して一晩反応させる。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体ＩＩを得る。
２）中間体ＩＩを飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、５０～７０℃の温度下で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン溶液に溶解し、アミン水溶液またはアルコール溶液を加え、２０～２５℃で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得る。
３）中間体ＩＩ、フタルイミドカリウムおよびヨウ化ナトリウムをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、７０－９０℃で一晩反応させる。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、中間体ＩＩＩを得る。
４）中間体ＩＩＩをメタノール溶液に溶解し、ヒドラジン水和物を加え、２０～２５℃で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得る。
１）縮合フラン環フェノールまたは縮合脂肪環フェノール、（Ｓ）－１－（ｎ（Ｒ３）－５員ヘテロアリール）－３－クロロ－プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを２０～２５℃に移して一晩反応させる。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体ＩＩを得る。
２）中間体ＩＩを飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、５０～７０℃の温度下で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン溶液に溶解し、アミン水溶液またはアルコール溶液を加え、２０～２５℃で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得る。
３）中間体ＩＩ、フタルイミドカリウムおよびヨウ化ナトリウムをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、７０－９０℃で一晩反応させる。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、中間体ＩＩＩを得る。
４）中間体ＩＩＩをメタノール溶液に溶解し、ヒドラジン水和物を加え、２０～２５℃で一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得る。
【0130】
化合物塩的合成
本発明に記載の式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明に記載の化合物に対応する塩を得ることができる。
本発明に記載の式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明に記載の化合物に対応する塩を得ることができる。
【0131】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞フィルム上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭＬおよびＴＲＰＰサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡサブファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＡ１は、一過性受容体電位アンキリン１とも呼ばれる。研究によると、ＴＲＰＡ１チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、ＴＲＰＡ１は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞フィルム上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭＬおよびＴＲＰＰサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡサブファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＡ１は、一過性受容体電位アンキリン１とも呼ばれる。研究によると、ＴＲＰＡ１チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、ＴＲＰＡ１は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
【0132】
代表的には、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛である。本発明の上記式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ化合物または式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、疼痛に対して効果的な治療効果を有する。
代表的には、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、炎症疼痛、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
典型的には、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
本明細書に使用されるように、「術後疼痛」と「手術後疼痛」という用語は、交換可能に使用される。
代表的には、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
代表的には、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
代表的には、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
代表的には、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経疼痛、混合性疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、炎症疼痛、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
典型的には、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
本明細書に使用されるように、「術後疼痛」と「手術後疼痛」という用語は、交換可能に使用される。
代表的には、前記術後疼痛は、外科手術後の術後疼痛である。
代表的には、前記術後疼痛は、創傷の術後疼痛である。
代表的には、前記創傷の術後疼痛は、皮膚創傷の術後疼痛、筋肉創傷の術後疼痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0133】
代表的には、前記創傷の術後疼痛は、皮膚および筋肉の創傷の術後疼痛である。
典型的には、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
典型的には、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
典型的には、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
典型的には、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
典型的には、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
典型的には、前記炎症性疼痛は、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛である。
典型的には、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
典型的には、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷性疼痛または術後疼痛である。
【0134】
用途
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ化合物または式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
本発明は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明に記載の式Ｚの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、式Ｇ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの用途を提供する。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ化合物または式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
本発明は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、および（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明に記載の式Ｚの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、式Ｇ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの用途を提供する。
【0135】
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）は、ＴＰＲ１である。
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患の例としては、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。代表的には、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、炎症性疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛）、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛（例えば、片頭痛、筋肉緊張性疼痛等）、神経疼痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛等）、または癌によって引き起こされる疼痛を含む（これらに限定されない）。
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患の例としては、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。代表的には、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、炎症性疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛）、内蔵痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛（例えば、片頭痛、筋肉緊張性疼痛等）、神経疼痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛等）、または癌によって引き起こされる疼痛を含む（これらに限定されない）。
【0136】
好ましい実施例において、本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、例えば、インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む。
【0137】
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法は、薬物スクリーニング、品質管理等の用途に使用することができる。例えば、インビトロ培養システムにおいて、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇ化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞と接触させることにより、候補薬として一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害する化合物を使用することができ、次に、動物実験、臨床試験を通じて、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質および関連疾患に対する候補化合物の治療効果を研究することができる。
【0138】
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための方法を提供し、当該方法は、治療性的または非治療的であり得る。通常、当該方法は、必要とする対象に本発明に記載の式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを投与する段階を含む。
好ましくは、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
好ましくは、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
【0139】
結晶形態
本発明は、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａをさらに提供する。
本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、固体形態であり、遊離された式Ｉ－１の化合物の油状物と比較して、固体形態のＩ－１化合物の塩結晶形態は、強力な貯蔵、輸送および成薬可能性を有する。本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、優れた安定性、特に優れた熱安定性および高湿度安定性を有する。
本明細書に使用されるように、「式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ」、「塩酸塩結晶形態Ａ」および「結晶形態Ａ」は、交換可能に使用される。
本発明は、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａをさらに提供する。
【化62】
本明細書に使用されるように、「式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ」、「塩酸塩結晶形態Ａ」および「結晶形態Ａ」は、交換可能に使用される。
【0140】
本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、１０．００３±０．２°、１１．１７１±０．２°、１５．９８７±０．２°、１６．７３４±０．２°、１７．０９２±０．２°、１８．１７３±０．２°、１８．８４９±０．２°、２０．６８１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２１．６４９±０．２°、２２．０８４±０．２°、２２．７９４±０．２°、２３．７６１±０．２°、２５．２９８±０．２°、２５．９６７±０．２°、２６．６４０±０．２°、２７．２７３±０．２°、２８．０９９±０．２°、２８．６１５±０．２°、２８．８１３±０．２°、２９．５０１±０．２°、３０．１１８±０．２°、３０．５１３±０．２°、３２．５２２±０．２°、３３．２７４±０．２°、３４．０８１±０．２°、３５．８１５±０．２°、３７．５５３±０．２°、４０．０１８±０．２°、４２．９２７±０．２°、４４．１２９±０．２からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値で特性ピークを有する。
【0141】
代表的には、本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、基本的に図７に示されるようなＸ線粉末回折の特性ピークを有する。
本発明の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、１４２．３０℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱されるときに吸収ピークを示し始める。
代表的には、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、基本的に図８に示されるようである。
本発明の好ましくは例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、１６８．０１℃に加熱されるときに約０．９８２７％（好ましくは±０．１％、±０．２％、±０．３％、±０．４％、または±０．５％）の重量損失を有する。
代表的には、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャート基は、図９に示される。
本発明の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、１４２．３０℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱されるときに吸収ピークを示し始める。
代表的には、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、基本的に図８に示されるようである。
本発明の好ましくは例において、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、１６８．０１℃に加熱されるときに約０．９８２７％（好ましくは±０．１％、±０．２％、±０．３％、±０．４％、または±０．５％）の重量損失を有する。
代表的には、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャート基は、図９に示される。
【0142】
好ましくは、本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの調製方法は、以下の段階を含む。
（ａ）式Ｉ－１の化合物を酢酸エチルと混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴加し、システムのｐＨを６～８に調節し、反応させて固体を析出し、ろ過して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、反応時間は、３～８分、好ましくは５分である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、式Ｉ－１の化合物と有機溶媒との重量対体積（ｋｇ：Ｌ）比は、０．２～２：２～３０、好ましくは０．４～１．０：５～１８、より好ましくは０．５～０．９：８～１５である。
本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、ＴＲＰＡ１を阻害することができる。
（ａ）式Ｉ－１の化合物を酢酸エチルと混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴加し、システムのｐＨを６～８に調節し、反応させて固体を析出し、ろ過して、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得る。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、反応時間は、３～８分、好ましくは５分である。
別の好ましい例において、前記ステップ（ａ）において、式Ｉ－１の化合物と有機溶媒との重量対体積（ｋｇ：Ｌ）比は、０．２～２：２～３０、好ましくは０．４～１．０：５～１８、より好ましくは０．５～０．９：８～１５である。
本発明に記載の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、ＴＲＰＡ１を阻害することができる。
【0143】
組成物および投与方法
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、医薬組成物であり、前記医薬組成物は、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの化合物、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、医薬組成物であり、前記医薬組成物は、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの化合物、または式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
【0144】
本発明において、医薬組成物の剤形は、経口製剤、注射剤、外用製剤を含む（これらに限定されない）。
代表的には、錠剤、カプセル、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよびフィルム剤を含む（これらに限定されない）。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
代表的には、錠剤、カプセル、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよびフィルム剤を含む（これらに限定されない）。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
【0145】
本発明において、前記担体は、特に限定されず、本技術分野で一般的に使用される材料を選択するか、または従来の方法で調製するか、または市場から購入することができることを理解されたい。薬学的に許容される担体の部分的例は、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、固形潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油およびオリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、抗菌剤およびパイロジェンフリー水等を含む。
【0146】
代表的に、薬物の有効成分に加えて、液体剤型は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、１，３－ブタンジオール（１，３－ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等を含む。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤等の補助剤も含むことができる。
薬物製剤は、投与方法と一致する必要がある。本発明の薬剤は、他の併用治療剤とともに使用（使用前、使用中または使用後を含み）することができる。薬物組成物または製剤を使用する場合、安全かつ有効な量の薬物を、所望の対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与される。具体的投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮する必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキル範囲内にある。
薬物製剤は、投与方法と一致する必要がある。本発明の薬剤は、他の併用治療剤とともに使用（使用前、使用中または使用後を含み）することができる。薬物組成物または製剤を使用する場合、安全かつ有効な量の薬物を、所望の対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与される。具体的投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮する必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキル範囲内にある。
【0147】
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（ａ）本発明は、構造が新規で、優れたＴＲＰチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）阻害活性を有する式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの化合物を提供する。
（ｂ）本発明の化合物は、様々な動物モデルにおいて強力な鎮痛薬物効果を示す。
（ｃ）本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
（ｄ）本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
（ｅ）本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
（ｆ）本発明の化合物は、経口投与に適する。
（ｇ）本発明は、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａをさらに提供し、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、固体形態であり、遊離された式Ｉ－１の化合物の油状物と比較して、固体形態のＩ－１化合物の塩結晶形態は、貯蔵、輸送に便利であり、強力な成薬可能性および安定性を有する（特に、優れた熱安定性および高湿度安定性を有する）。
（ａ）本発明は、構造が新規で、優れたＴＲＰチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）阻害活性を有する式Ｉ、式Ｚ、式Ｇ、式Ａまたは式Ｂの化合物を提供する。
（ｂ）本発明の化合物は、様々な動物モデルにおいて強力な鎮痛薬物効果を示す。
（ｃ）本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
（ｄ）本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
（ｅ）本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
（ｆ）本発明の化合物は、経口投与に適する。
（ｇ）本発明は、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａをさらに提供し、前記式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、固体形態であり、遊離された式Ｉ－１の化合物の油状物と比較して、固体形態のＩ－１化合物の塩結晶形態は、貯蔵、輸送に便利であり、強力な成薬可能性および安定性を有する（特に、優れた熱安定性および高湿度安定性を有する）。
【0148】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
【0149】
実施例１
（Ｒ）－７－（３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロポキシ基）ベンゾフラン（中間体ＩＩ－１）
５２８ｍｇの（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－オール、４００ｍｇの７－ヒドロキシベンゾフランおよび８６２ｍｇのトリフェニルホスフィンを、３０mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下で６６７ｍｇのアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを室温に移し、一晩反応させる。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、６８５ｍｇの中間体ＩＩ－１化合物を無色の油状で得、収率は、７８．４６％である。
（Ｒ）－７－（３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロポキシ基）ベンゾフラン（中間体ＩＩ－１）
【化63】
【0150】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６２（ｔ、Ｊ＝３．２ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．６ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．８ｈｚ、１Ｈ）、７．１５-７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．３ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．９ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．１ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．２、５．４ｈｚ、１Ｈ）、３．７７-３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８５-２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５４-２．４８（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９２．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0151】
実施例２
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１）
６８５ｍｇの中間体ＩＩ－１を飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、一晩還流する。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を３０mlのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、３mlの４０％のメチルアミン水溶液を加え、一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、３３６ｍｇのＩ－１化合物を無色の油状物で得、収率は、４９．９７％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１）
【化64】
【0152】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２５-７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．５ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．２ｈｚ、１Ｈ）、３．１５-２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４９-２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３３-２．２５（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0153】
実施例３
（Ｒ）－２－（３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＩＩ）
４２５ｍｇの中間体ＩＩ－１、８０７ｍｇのフタルイミドカリウムおよび１００ｍｇのヨウ化ナトリウムを、１５mlのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素保護条件下で９０℃で一晩反応させる。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、４１２ｍｇの中間体ＩＩＩ化合物を黄色の固体で得、収率は、７０．３５％である。
（Ｒ）－２－（３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＩＩ）
【化65】
【0154】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．８４-７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．１ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３．１ｈｚ、１Ｈ）、７．０８-７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．２ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．４ｈｚ、１Ｈ）、４．１１-３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．３ｈｚ、１Ｈ）、２．５３-２．３９（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0155】
実施例４
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－２）
４１２ｍｇの中間体ＩＩＩおよび２７０ｍｇのヒドラジン水和物を１５mlのメタノール溶液に溶解し、室温一晩反応させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、１２４ｍｇのＩ－２化合物を無色の油状物で得、収率は、４４．４２％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－２）
【化66】
【0156】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８７（ｄ、Ｊ＝２．３ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．６ｈｚ、１Ｈ）、７．１９-７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９４-２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３７-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．８、９．８、５．１ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0157】
実施例５
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－３）
メチルアミン水溶液をジメチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例２と同じであり、３２７ｍｇのＩ－３化合物を無色の油状物で得、収率は、４４．７６％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－３）
【化67】
【0158】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．７４（ｄ、Ｊ＝２．５ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．４ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９ｈｚ、１Ｈ）、７．０５-７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．５ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．１ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．２ｈｚ、１Ｈ）、５．８５-５．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５３-２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４８-２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、４．９ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0159】
実施例６
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－エチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－４）
メチルアミン水溶液をエチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例２と同じであり、４７８ｍｇのＩ－４化合物を無色の油状物で得、収率は、４５．９０％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－エチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－４）
【化68】
【0160】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６７（ｄ、Ｊ＝２．４ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６ｈｚ、２Ｈ）、７．１５-６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．９ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．８ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．４ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．７ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．３ｈｚ、２Ｈ）、２．７８-２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６０-２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．３ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0161】
実施例７
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－３－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－５）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－３－イル）プロプ－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、３１３ｍｇのＩ－５化合物を無色の油状物で得、収率は、３２．７１％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－３－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－５）
【化69】
【0162】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．７ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．７ｈｚ、１Ｈ）、７．２０-７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝４．２ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．６ｈｚ、１Ｈ）、２．９５-２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４４-２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６-２．１４（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0163】
実施例８
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－６）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－（５－メチルチオフェン－２－イル）プロプ－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、２２２ｍｇのＩ－６化合物を無色の油状物で得、収率は、２６．４２％。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（５－メチルチオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－６）
【化70】
【0164】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．４ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．４ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．２ｈｚ、１Ｈ）、６．６０-６．５３（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．６ｈｚ、１Ｈ）、２．９４-２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４６-２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２６-２．１７（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0165】
実施例９
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－Ｎ－メチルプロプ－１－アミン（化合物Ｉ－７）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロプ－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、２７５ｍｇのＩ－７化合物を無色の油状物で得、収率は、３０．１５％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（５－クロロチオフェン－２－イル）－Ｎ－メチルプロプ－１－アミン（化合物Ｉ－７）
【化71】
【0166】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．４ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．２ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝４．３ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．０ｈｚ、１Ｈ）、３．１１-３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝２１．６、７．２ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１２．０、６．７ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0167】
実施例１０
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（フラン－２－イル）－Ｎ－メチルプロプ－１－アミン（化合物Ｉ－８）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－（フラン－２－イル）プロプ－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、１６７ｍｇのＩ－８化合物を無色の油状物で得、収率は、１５．５５％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（フラン－２－イル）－Ｎ－メチルプロプ－１－アミン（化合物Ｉ－８）
【化72】
【0168】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．８ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．９ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．５ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝４．３ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．１ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．７ｈｚ、１Ｈ）、３．１１-２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６４-２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．０ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0169】
実施例１１
（Ｒ）－３－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－９）
７－ヒドロキシベンゾフランを４－インダノールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、１１６ｍｇのＩ－９化合物を無色の油状で得、収率は、２０．７５％である。
（Ｒ）－３－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－９）
【化73】
【0170】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．１９-７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．４ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１８．６９、９．１ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．５ｈｚ、４．０ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５-２．２４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２-２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．０４（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0171】
実施例１２
（Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１０）
７－ヒドロキシベンゾフランをテトラヒドロナフトールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、１０３ｍｇのＩ－１０化合物を無色の油状で得、収率は、２５．１７％である。
（Ｒ）－Ｎ－メチル－３－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１０）
【化74】
【0172】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．３２（ｄ、Ｊ＝２．２ｈｚ、１Ｈ）、７．２２-７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９９-６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．４ｈｚ、１Ｈ）、２．９８-２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．６６-２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．１５－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９１-１．７６（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0173】
実施例１３
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－４－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１１）
７－ヒドロキシベンゾフランを４－ヒドロキシベンゾフランに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、９５ｍｇのＩ－１１化合物を無色の油状物で得、収率は、１４．０６％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－４－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物Ｉ－１１）
【化75】
【0174】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．４９（ｄ、Ｊ＝２．８ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．１１-７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．２ｈｚ、２Ｈ）、６．７４-６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝７．４ｈｚ、２Ｈ）、２．７６-２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６２-２．５１（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0175】
比較例１
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物のＣ１）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、１９９ｍｇの化合物Ｃ１を得、収率は、３９．９６％である。
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロプ－１－アミン（化合物のＣ１）
【化76】
【0176】
１ＨNMＲ（４００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝６．６ｈｚ、２Ｈ）、７．０８-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．６ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．０ｈｚ、２Ｈ）、２．８２-２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６５-２．５４（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0177】
比較例２
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロプ－１－アミン（化合物Ｃ２）
（Ｓ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｓ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１～２と同じであり、１４７ｍｇの化合物Ｃ２を得、収率は、２４．４２％である。
（Ｒ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－フェニルプロプ－１－アミン（化合物Ｃ２）
【化77】
【0178】
１ＨNMＲ（５００ＭＨｚ、ＨNMＲ）δ ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．１ｈｚ、１Ｈ）、７．４５-７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．８ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｔ、Ｊ＝２．４、１．６ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．３ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．１ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．７ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８ｈｚ、１Ｈ）、２．９０-２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３９-２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１６-２．０６（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0179】
実施例１４
ＴＲＰＡ１の阻害活性試験
本実施例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質ＴＲＰＡ１に対する本発明のいくつかの実施例で調製された化合物（表１に示される）の阻害活性を試験する。ここで、陽性対照化合物は、式Ａの化合物（ＷＯ２０１００７５３５３）を採用する。
式Ａの化合物：
ＴＲＰＡ１の阻害活性試験
本実施例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質ＴＲＰＡ１に対する本発明のいくつかの実施例で調製された化合物（表１に示される）の阻害活性を試験する。ここで、陽性対照化合物は、式Ａの化合物（ＷＯ２０１００７５３５３）を採用する。
式Ａの化合物：
【化78】
【0180】
方法は次のとおりである。
ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出による試験方法：ＴＲＰＡ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ） Ｓ ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ） Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ１７５の培養瓶に入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が～８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、３ｍＬのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、７ｍＬの培養液を加えて消化を終了する。１５ｍＬの遠心チューブに細胞を集め、８００ｒｐｍで３分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を２～３×１０６／ｍＬに制御し、ＩＷＢ実験に使用する。細胞外液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＥＧＴＡ、１０Ｇｌｕｃｏｓｅ （ｐＨ ７．４）、細胞内液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＣｓＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＥＧＴＡ、０．１ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２（ｐＨ ７．２）。アンホテリシンＢと実験当日用ＤＭＳＯを使用して２８ｍｇ／ｍＬを調製し、次に細胞内液を使用して最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬを調製する。
ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出による試験方法：ＴＲＰＡ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ） Ｓ ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ） Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ１７５の培養瓶に入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が～８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、３ｍＬのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、７ｍＬの培養液を加えて消化を終了する。１５ｍＬの遠心チューブに細胞を集め、８００ｒｐｍで３分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を２～３×１０６／ｍＬに制御し、ＩＷＢ実験に使用する。細胞外液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＥＧＴＡ、１０Ｇｌｕｃｏｓｅ （ｐＨ ７．４）、細胞内液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＣｓＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＥＧＴＡ、０．１ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２（ｐＨ ７．２）。アンホテリシンＢと実験当日用ＤＭＳＯを使用して２８ｍｇ／ｍＬを調製し、次に細胞内液を使用して最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬを調製する。
【0181】
ＩＷＢ実験において、ポピュレーションパッチクランプ（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ、ＰＰＣ）プレートを使用し、すべての検出プロセスは、機器によって自動的に完了し、即ち、ＰＰＣプレートの３８４ウェルに細胞外液を追加し、ＰＰＣプレート下、即ち、プレナム（ｐｌｅｎｕｍ）に細胞内液を加えた後、６Ｌの細胞液を加えて密封試験を行い、最後にプレナムの細胞内液を、アンホテリシンＢを含む細胞内液に置き換え、密封された細胞に穴を開けた後、細胞全体の記録モードを形成する。ＴＰＲＡ１電流を記録するためのサンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、細胞は、０ｍＶでクランプされ、電圧刺激コマンド（チャネルプロトコル（ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｔｏｃｏｌ））は、－１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００ｍｓのランプ（ｒａｍｐ）電圧であり、この電圧刺激は、１０秒ごとに与えられ、ｍＴＲＰＡ１電流は、３００Ｍ ＡＩＴＣによって誘導される。
【0182】
データ記録および電流振幅測定の導出は、ＩＷＢソフトウェア完成（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５．３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によって完了する。密封インピーダンスが２０ＭΩ未満のウェルは、記録データに統計されない。元の電流データは、ソフトウェアによってリーク低減の修正が行なわれ、ＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。実験の各ＰＰＣプレートには、陽性対照としてＨＣ０３００３１の投与量効果データがあり、例えば、ＨＣ０３００３１のＩＣ５０値は、過去に各プレートで得られたＩＣ５０の平均値の３倍を超えた場合、再測定される。化合物の投与量効果曲線とＩＣ５０とは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によってフィッティング計算される。
【0183】
実験結果
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出の試験方法により、ＩＣ５０阻害活性試験を行い、活性データは、表２に示される。
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出の試験方法により、ＩＣ５０阻害活性試験を行い、活性データは、表２に示される。
【0184】
【表3】
【0185】
結果によると、本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を示し、そのうち５個の化合物がＴＲＰＡ１に対して１～５μＭの間に半分の有效阻害濃度ＩＣ５０を有し、４個の化合物がＴＲＰＡ１に対して６～１０μＭの間に半分の有效阻害濃度ＩＣ５０有する。図１に示されたように、本発明の化合物Ｉ－１がＴＲＰＡ１に対して２．０６μＭの阻害活性ＩＣ５０を有する。したがって、本発明の式Ｉ－１の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して津より阻害活性を有すると結論付けることができる。
【0186】
なお、化合物Ｉ－１（ヘテロアリール基含有）と比較化合物Ｃ２（フェニル基含有）との活性比（化合物Ｃ２のＩＣ５０／化合物Ｉ－１のＩＣ５０）は、約６．３であり、これは、ヘテロアリール基含有の本発明の化合物（例えば、Ｉ－１）は、ＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高いことを示す。
【0187】
Ａ基がナフタレン環である化合物（例えば、Ｒ－デュロキセチン）と比較して、化合物Ｉ－１、化合物Ｉ－３、化合物Ｉ－４、化合物Ｉ－５、化合物Ｉ－８および化合物Ｉ－９のＩＣ５０値は、大幅に減少する。化合物Ｉ－１、化合物Ｉ－３、化合物Ｉ－４、化合物Ｉ－５、化合物Ｉ－８および化合物Ｉ－９のいずれか一つの化合物のＩＣ５０に対しるＲ－デュロキセチンのＩＣ５０の比例は、約９．３～２３．５である。これは、Ａ基が脂肪式環またはヘテロアリール基である本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高いことを示す。
【0188】
本発明者らは、手動パッチクランプ試験法により、化合物Ｉ－１のＴＲＰＡ１阻害活性をさらに測定し、図２に示されたように、自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、化合物Ｉ－１のＩＣ５０は、０．４２μＭであり、ＴＲＰＡ１に対して非常に強い阻害活性を示す。
【0189】
実施例１５
細胞毒性試験
本実施例において、Ｉ－１化合物およびＳ－デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験
１．Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
ＨｅｐＧ－２およびＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を用意し、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１０ｃｍｄｉｓｈで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、１００μｌ／ウェルのシステムで、８０００ｃｅｌｌｓの量で、９６ウェルプレートに細胞を移す。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で２４時間培養し、Ｉ－１化合物（本発明の実施例２で調製される）グラジエント濃度システムを用意し、２倍希釈し、システムは、１００μｌ／ウェルである。第１日目に９６ウェルプレート細胞培養システムの上清を除去し、新しく構成された薬物濃度システムを、培養細胞の培養プレートウェル内（二重の複数のウェルを設定）に対応追加する。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で７２時間培養する。細胞培養が完了した後、９６ウェルプレートの細胞培養システムの上清を除去し、１００μｌの検出溶液（１０％のＣＣＫ－８を含む培地）を各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１時間インキュベートし、完了後、取り出し、Ｅｎｚｙｍｅ－ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで４５０ｎｍの吸光度を測定する。データを処理し、細胞毒性を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍでＩＣ５０を計算し、細胞毒性の計算公式は、次のとおりである。細胞毒性（％）＝［Ａ（０投与）－Ａ（投与）］／［Ａ（０投与）－Ａ（空白）］×１００
Ａ（投与）：細胞、ＣＣＫ－８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ－８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投与）：細胞およびＣＣＫ－８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
細胞毒性試験
本実施例において、Ｉ－１化合物およびＳ－デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験
１．Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
ＨｅｐＧ－２およびＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を用意し、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１０ｃｍｄｉｓｈで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、１００μｌ／ウェルのシステムで、８０００ｃｅｌｌｓの量で、９６ウェルプレートに細胞を移す。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で２４時間培養し、Ｉ－１化合物（本発明の実施例２で調製される）グラジエント濃度システムを用意し、２倍希釈し、システムは、１００μｌ／ウェルである。第１日目に９６ウェルプレート細胞培養システムの上清を除去し、新しく構成された薬物濃度システムを、培養細胞の培養プレートウェル内（二重の複数のウェルを設定）に対応追加する。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で７２時間培養する。細胞培養が完了した後、９６ウェルプレートの細胞培養システムの上清を除去し、１００μｌの検出溶液（１０％のＣＣＫ－８を含む培地）を各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１時間インキュベートし、完了後、取り出し、Ｅｎｚｙｍｅ－ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで４５０ｎｍの吸光度を測定する。データを処理し、細胞毒性を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍでＩＣ５０を計算し、細胞毒性の計算公式は、次のとおりである。細胞毒性（％）＝［Ａ（０投与）－Ａ（投与）］／［Ａ（０投与）－Ａ（空白）］×１００
Ａ（投与）：細胞、ＣＣＫ－８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ－８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投与）：細胞およびＣＣＫ－８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
【0190】
２．Ｓ－デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
測定方法は、上記Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験と同様であるが、異なることは、Ｉ－１化合物の代わりにＳ－デュロキセチンを使用する。
測定方法は、上記Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験と同様であるが、異なることは、Ｉ－１化合物の代わりにＳ－デュロキセチンを使用する。
【0191】
実験結果
Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性（ＨｅｐＧ２細胞）および神経細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）毒性の結果は以下の通りである：
Ｓ－デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対してそれぞれ３３．３３μＭおよび２８．５９μＭであるが、本発明のＩ－１化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対して、約１１３．８０μＭおよび１００．７０μＭであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、優れた安全性を有することを示す。
Ｉ－１化合物の肝臓細胞毒性（ＨｅｐＧ２細胞）および神経細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）毒性の結果は以下の通りである：
Ｓ－デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対してそれぞれ３３．３３μＭおよび２８．５９μＭであるが、本発明のＩ－１化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対して、約１１３．８０μＭおよび１００．７０μＭであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、優れた安全性を有することを示す。
【0192】
実施例１６
マウスホルマリン疼痛モデルを介しての急性疼痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
１５０匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雄、９週間）を選択し、１０匹のマウスの各群をランダムに１５の群に分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける三つの化合物の鎮痛活性試験に使用し、それぞれ、化合物Ｉ－１群（実施例２で調製された化合物Ｉ－１であり、その塩酸塩を実験に使用する）、Ｓ－デュロキセチン群（その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｃ１群（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）である。実験を開始する前に、マウスを絶食させる必要なく７２時間実験環境に適応させる。被験薬は、腹腔内注射によって与えられ、投与量の設定は、次のとおりである。
マウスホルマリン疼痛モデルを介しての急性疼痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
１５０匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雄、９週間）を選択し、１０匹のマウスの各群をランダムに１５の群に分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける三つの化合物の鎮痛活性試験に使用し、それぞれ、化合物Ｉ－１群（実施例２で調製された化合物Ｉ－１であり、その塩酸塩を実験に使用する）、Ｓ－デュロキセチン群（その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｃ１群（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）である。実験を開始する前に、マウスを絶食させる必要なく７２時間実験環境に適応させる。被験薬は、腹腔内注射によって与えられ、投与量の設定は、次のとおりである。
【0193】
化合物Ｉ－１群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
Ｓ－デュロキセチン群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ
化合物Ｃ１群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
Ｓ－デュロキセチン群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ
化合物Ｃ１群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
【0194】
投与後、マウスを透明で換気されるプレキシガラスシリンダーに１時間置いた後、マイクロインジェクターで各群のマウスの左後足底に２０μｌの４％ホルマリン溶液を注射し、ミニカメラでマウスの足の疼痛反応をリアルタイムで記録する。疼痛反応の指標として左足を舐める時間の長さをとり、それぞれ０～１０分間（フェーズＩ）および１０～６０分間（フェーズＩＩ）の二つの期間での足舐め時間を観察および記録し、統計分析を行い、三つの化合物の半分の有效投与量（ＥＤ５０）を計算し、ＥＤ５０とは、空白対照群と比較して、足舐め時間が半分に短縮する薬物投与量を指す。ＥＤ５０値が小さいほど、化合物の鎮痛有效投与量が低くなり、その鎮痛效果がよくなることを表す。
【0195】
実験結果
マウスホルマリン疼痛モデルの試験結果は、表３および図３に示される。表３および図３から、３個の化合物の鎮痛活性は、すべて投与量依存性を示したことが分かる。０．５ｍｇ／ｋｇの投与で、本発明の化合物Ｉ－１のフェーズＩＩ（１０～６０分間）の足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、５０％以上低下し、フェーズＩＩの疼痛における鎮痛薬物効果ＥＤ５０は、０．２６ｍｇ／ｋｇである。フェーズＩＩ疼痛におけるＳ－デュロキセチンのＥＤ５０は、８．００ｍｇ／ｋｇであり、フェーズＩＩ疼痛における比較化合物Ｃ１のＥＤ５０は、２．２２ｍｇ／ｋｇである。上記のデータから、本発明の化合物Ｉ－１は、マウスホルマリン疼痛モデルおいて非常に強い鎮痛活性を示し、そのＥＤ５０は、Ｓ－デュロキセチンよりも３０．８倍強く、同時に、Ｃ１化合物より８．５倍強い、マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症疼痛の薬物効果を評価する評価するための古典的なモデルであり、したがって、本発明の化合物Ｉ－１は、急性疼痛および炎症疼痛に優れた治療効果を有する。
マウスホルマリン疼痛モデルの試験結果は、表３および図３に示される。表３および図３から、３個の化合物の鎮痛活性は、すべて投与量依存性を示したことが分かる。０．５ｍｇ／ｋｇの投与で、本発明の化合物Ｉ－１のフェーズＩＩ（１０～６０分間）の足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、５０％以上低下し、フェーズＩＩの疼痛における鎮痛薬物効果ＥＤ５０は、０．２６ｍｇ／ｋｇである。フェーズＩＩ疼痛におけるＳ－デュロキセチンのＥＤ５０は、８．００ｍｇ／ｋｇであり、フェーズＩＩ疼痛における比較化合物Ｃ１のＥＤ５０は、２．２２ｍｇ／ｋｇである。上記のデータから、本発明の化合物Ｉ－１は、マウスホルマリン疼痛モデルおいて非常に強い鎮痛活性を示し、そのＥＤ５０は、Ｓ－デュロキセチンよりも３０．８倍強く、同時に、Ｃ１化合物より８．５倍強い、マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症疼痛の薬物効果を評価する評価するための古典的なモデルであり、したがって、本発明の化合物Ｉ－１は、急性疼痛および炎症疼痛に優れた治療効果を有する。
【0196】
【表4】
【0197】
実施例１７
ラットホットプレート疼痛モデルを介しての急性疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法：
雄の成熟した未交配のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ健康ラットを選択し、コールドホットプレート（製品モデル：ＰＥ３４、米国ＩＩＴＣ）の温度を５３±０．１℃で一定になるように調整し、５～１０秒内に足舐め、足震えまたは微弱なスキップ等の疼痛反応があるラット（回避およびジャンプするラットを放棄する）をスクリーニングする。スクリーニングされた５０匹の動物の体重を測定し、動物を各群に１０匹ずつランダムに五つの群に分け、それぞれ生理食塩水対照群（ビヒクル、空白対照）、Ｓ－デュロキセチン群（その塩酸塩を実験に使用する）、ガバペンチン群、比較化合物Ｃ１群（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｉ－１群（実施例２で調製された化合物Ｉ－１をであり、その塩酸塩を実験に使用する）に分ける。被験化合物は、投与当日に新たに調製する。用意した溶媒として０．９％のＮａＣｌ生理食塩水溶液を配置し、必要量の生理食塩水に適量の被験化合物を加え、完全に懸濁させて、濃度が１ｍｇ／ｍＬである薬物を調製する。ラットの投与量の標準は、１０ｍＬ／ｋｇであり、腹腔内投与し、動物は、投与前に絶食絶水させる必要ない。Ｓ－デュロキセチン、化合物Ｃ１、化合物Ｉ－１の投与量は、３０ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチンの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇである。投与後、潜伏時間をそれぞれ０．５時間、１時間および２時間測定される。動物がホットプレートでやけどするのを防ぐために、最大の潜伏時間を３０秒に設定する。最大可能鎮痛効果％（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔ、ＭＰＥ）を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、即ち、ＭＰＥ％＝［（Ｐｏｓｔ ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｃｙ－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）／（３０－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）］ ×１００である。異なる時点でのＭＰＥ％を統計する。ＭＰＥ％の数値が大きいほど、化合物の鎮痛薬物効果強くなる。
ラットホットプレート疼痛モデルを介しての急性疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法：
雄の成熟した未交配のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ健康ラットを選択し、コールドホットプレート（製品モデル：ＰＥ３４、米国ＩＩＴＣ）の温度を５３±０．１℃で一定になるように調整し、５～１０秒内に足舐め、足震えまたは微弱なスキップ等の疼痛反応があるラット（回避およびジャンプするラットを放棄する）をスクリーニングする。スクリーニングされた５０匹の動物の体重を測定し、動物を各群に１０匹ずつランダムに五つの群に分け、それぞれ生理食塩水対照群（ビヒクル、空白対照）、Ｓ－デュロキセチン群（その塩酸塩を実験に使用する）、ガバペンチン群、比較化合物Ｃ１群（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｉ－１群（実施例２で調製された化合物Ｉ－１をであり、その塩酸塩を実験に使用する）に分ける。被験化合物は、投与当日に新たに調製する。用意した溶媒として０．９％のＮａＣｌ生理食塩水溶液を配置し、必要量の生理食塩水に適量の被験化合物を加え、完全に懸濁させて、濃度が１ｍｇ／ｍＬである薬物を調製する。ラットの投与量の標準は、１０ｍＬ／ｋｇであり、腹腔内投与し、動物は、投与前に絶食絶水させる必要ない。Ｓ－デュロキセチン、化合物Ｃ１、化合物Ｉ－１の投与量は、３０ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチンの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇである。投与後、潜伏時間をそれぞれ０．５時間、１時間および２時間測定される。動物がホットプレートでやけどするのを防ぐために、最大の潜伏時間を３０秒に設定する。最大可能鎮痛効果％（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔ、ＭＰＥ）を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、即ち、ＭＰＥ％＝［（Ｐｏｓｔ ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｃｙ－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）／（３０－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）］ ×１００である。異なる時点でのＭＰＥ％を統計する。ＭＰＥ％の数値が大きいほど、化合物の鎮痛薬物効果強くなる。
【0198】
実験結果
ラットホットプレート疼痛モデルにおける化合物の鎮痛活性の結果を表４および図４に示される。表４および図４の結果から、生理食塩水対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強い鎮痛效果を示し、有意な差を有することが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、２時間以内に１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンよりも顕著に優れ、３０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンおよび比較化合物Ｃ１の鎮痛效果よりも優れる。ラットホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物Ｉ－１は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットホットプレート疼痛モデルにおける化合物の鎮痛活性の結果を表４および図４に示される。表４および図４の結果から、生理食塩水対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強い鎮痛效果を示し、有意な差を有することが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、２時間以内に１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンよりも顕著に優れ、３０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンおよび比較化合物Ｃ１の鎮痛效果よりも優れる。ラットホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物Ｉ－１は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
【0199】
【表5】
【0200】
実施例１８
マウス酢酸身もだえ痛モデルを介しての内臓痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
２２～２５ｇの雄のＩＣＲマウスを取り、投与前に２時間絶食し、絶水しない。すべてのＩＣＲマウスの体重を測定し、ランダムに群に分け、各群の動物数は、１０匹である。陰性対照群は、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）であり、陽性対照群は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のインドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）、１０ｍｇ／ｋｇのアニソダミン（臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬）、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および２０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）である。化合物Ｉ－１（実施例２で調製された化合物Ｉ－１およびその塩酸塩を実験に使用し、投与量は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに設定する）を試験する。マウスの体重に応じて、経口方法で投与する。投与１時間後、１．５％酢酸溶液（０．１ｍｌ／１０ｇ）を腹腔内に注射し、その後の３０分以内に各群のマウスの内臓痛の回数を観察し、マウスに腹部のくぼみ、体幹と後ろ脚の伸びおよび臀部の上りを１回として記録し、最後に３０分以内に上記現象の回数を統計する。投与後、マウスに観察される内臓痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
マウス酢酸身もだえ痛モデルを介しての内臓痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
２２～２５ｇの雄のＩＣＲマウスを取り、投与前に２時間絶食し、絶水しない。すべてのＩＣＲマウスの体重を測定し、ランダムに群に分け、各群の動物数は、１０匹である。陰性対照群は、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）であり、陽性対照群は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のインドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）、１０ｍｇ／ｋｇのアニソダミン（臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬）、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および２０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）である。化合物Ｉ－１（実施例２で調製された化合物Ｉ－１およびその塩酸塩を実験に使用し、投与量は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに設定する）を試験する。マウスの体重に応じて、経口方法で投与する。投与１時間後、１．５％酢酸溶液（０．１ｍｌ／１０ｇ）を腹腔内に注射し、その後の３０分以内に各群のマウスの内臓痛の回数を観察し、マウスに腹部のくぼみ、体幹と後ろ脚の伸びおよび臀部の上りを１回として記録し、最後に３０分以内に上記現象の回数を統計する。投与後、マウスに観察される内臓痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【0201】
実験結果
マウス酢酸身もだえ痛モデルの試験は、図５に示され、図５から、本発明の化合物Ｉ－１（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）は、単回経口投与で酢酸による引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）（４９回）に比較して、有意な差があることが分かる。５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｉ－１において、マウス内臓痛の回数は、１９回であり、生理食塩水対照群の４９回の５０％より少なく、このモデルにおける化合物Ｉ－１の半分の有效投与量（ＥＤ５０）は、５ｍｇ／ｋｇ未満である。１０ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ－１の鎮痛效果（１６回）は、同じ投与量での陽性薬であるインドメタシン（２８回）、アニソダミン（２７回）およびＳ－デュロキセチン（２７回）の鎮痛効果より優れ、５ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ－１の鎮痛效果（１９回）は、２０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンの鎮痛效果（２１回）と同様である。この実験によると、マウス酢酸身もだえ痛モデルにおいて、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、陽性対照薬物より有意に優れる。マウス酢酸身もだえ痛モデルは、内臓痛および炎症疼痛の治療における薬物の効力を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、内臓痛および炎症疼痛に対して、優れた治療效果を有する。
マウス酢酸身もだえ痛モデルの試験は、図５に示され、図５から、本発明の化合物Ｉ－１（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）は、単回経口投与で酢酸による引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）（４９回）に比較して、有意な差があることが分かる。５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｉ－１において、マウス内臓痛の回数は、１９回であり、生理食塩水対照群の４９回の５０％より少なく、このモデルにおける化合物Ｉ－１の半分の有效投与量（ＥＤ５０）は、５ｍｇ／ｋｇ未満である。１０ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ－１の鎮痛效果（１６回）は、同じ投与量での陽性薬であるインドメタシン（２８回）、アニソダミン（２７回）およびＳ－デュロキセチン（２７回）の鎮痛効果より優れ、５ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ－１の鎮痛效果（１９回）は、２０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンの鎮痛效果（２１回）と同様である。この実験によると、マウス酢酸身もだえ痛モデルにおいて、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、陽性対照薬物より有意に優れる。マウス酢酸身もだえ痛モデルは、内臓痛および炎症疼痛の治療における薬物の効力を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、内臓痛および炎症疼痛に対して、優れた治療效果を有する。
【0202】
実施例１９
ラットＳＮＬモデルを介しての神経痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
１．手術
体重が１５０ｇ～１８０ｇのＳＰＦグレードの雄のＳＤラットを選択して手術する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと７０％のエタノールとで皮膚を３回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経Ｌ５とＬ６とを分離し、６～０の絹糸を結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために５ｍＬの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回る）、動物を籠に戻す。
ラットＳＮＬモデルを介しての神経痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
実験方法
１．手術
体重が１５０ｇ～１８０ｇのＳＰＦグレードの雄のＳＤラットを選択して手術する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと７０％のエタノールとで皮膚を３回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経Ｌ５とＬ６とを分離し、６～０の絹糸を結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために５ｍＬの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回る）、動物を籠に戻す。
【0203】
２．群化および機械的痛覚過敏試験
手術後、動物を実験環境に１５分／日で三日間適応させる。投与１日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物（足の引き抜き閾値が５ｇを超える）を排除し、ランダムに一つの対照群および三つの実験群に分ける。
手術後、動物を実験環境に１５分／日で三日間適応させる。投与１日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物（足の引き抜き閾値が５ｇを超える）を排除し、ランダムに一つの対照群および三つの実験群に分ける。
【0204】
投与
動物の体重を測定し、投与量で計算し、三つの実験群には、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチン、１０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－１（実施例２で調製された化合物Ｉ－１、その塩酸塩を実験に使用する）を経口投与し、対照群には、同量の生理食塩水を経口投与する。投与後、機械的痛覚過敏試験を行う。ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを１５分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）の八つの試験強度を含む。試験時に、試験繊維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて繊維を６～８秒間曲げ、毎回の試験の間隔は、５秒である。試験時に、動物の急速な足の引き抜きは、疼痛反応と記録する。試験繊維が動物の皮膚から離れるとき動物の足の引き抜きも、疼痛反応と記録する。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されなく、試験を繰り返す必要がある。試験時に、まず４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験でより低い強度の試験繊維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験でより高い強度の試験繊維を使用する。試験繊維の最大強度は、５．１８（１５ｇ）である。
動物の体重を測定し、投与量で計算し、三つの実験群には、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチン、１０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－１（実施例２で調製された化合物Ｉ－１、その塩酸塩を実験に使用する）を経口投与し、対照群には、同量の生理食塩水を経口投与する。投与後、機械的痛覚過敏試験を行う。ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを１５分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）の八つの試験強度を含む。試験時に、試験繊維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて繊維を６～８秒間曲げ、毎回の試験の間隔は、５秒である。試験時に、動物の急速な足の引き抜きは、疼痛反応と記録する。試験繊維が動物の皮膚から離れるとき動物の足の引き抜きも、疼痛反応と記録する。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されなく、試験を繰り返す必要がある。試験時に、まず４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験でより低い強度の試験繊維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験でより高い強度の試験繊維を使用する。試験繊維の最大強度は、５．１８（１５ｇ）である。
【0205】
機械的痛覚過敏は、ラットの行動学試験において足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）として表され、以下の式に従って計算される。
５０％反応値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終試験繊維値
ｋ＝テーブル値
δ＝平均差
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍ ６．０１（Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
５０％反応値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終試験繊維値
ｋ＝テーブル値
δ＝平均差
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍ ６．０１（Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【0206】
実験結果
ラットＳＮＬモデルにおける鎮痛活性の結果は、表５および図６に示される。表５および図６の結果ら、生理食塩水の対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、投与１時間後の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンおよび１０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンの鎮痛效果より優れる。ラットＳＮＬモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
ラットＳＮＬモデルにおける鎮痛活性の結果は、表５および図６に示される。表５および図６の結果ら、生理食塩水の対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物Ｉ－１の鎮痛活性は、投与１時間後の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンおよび１０ｍｇ／ｋｇのＳ－デュロキセチンの鎮痛效果より優れる。ラットＳＮＬモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
【0207】
【表6】
【0208】
実施例２０
本発明の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩Ａの調製およびその特性化。
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ：示差走査熱量測定、ＴＧＡ：熱重量分析、ＤＶＳ：動的水分吸着、
Ｘ線粉末回折分析方法は、次のとおりである。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ線粉末回折分析装置、動作電圧：４０ｋＶ、動作電流：４０ｍＡ、Ｃｕ標的を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを取得する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：機器は、ＤＳＣ Ｑ２０００であり、スキャン速度：１０℃／分であり、保護ガスは、窒素ガスである。
本発明の式Ｉ－１の化合物の塩酸塩Ａの調製およびその特性化。
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ：示差走査熱量測定、ＴＧＡ：熱重量分析、ＤＶＳ：動的水分吸着、
Ｘ線粉末回折分析方法は、次のとおりである。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ線粉末回折分析装置、動作電圧：４０ｋＶ、動作電流：４０ｍＡ、Ｃｕ標的を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを取得する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：機器は、ＤＳＣ Ｑ２０００であり、スキャン速度：１０℃／分であり、保護ガスは、窒素ガスである。
【0209】
熱重量分析（ＴＧＡ）：機器は、ＴＧＡ Ｑ５００であり、スキャン速度：１０℃／分であり、保護ガスは、窒素ガスである。
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの調製方法：
実施例２で調製された０．７３ｋｇの式Ｉ－１の化合物の遊離塩基を秤量し、１１Ｌの酢酸エチル溶液に加え、攪拌し、氷水浴で５～１５℃に冷却し、３７％の濃塩酸をゆっくりと滴加し、システムのｐＨを７に調節し、５分間攪拌しながら反応させ、固体が析出され、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、フィルターケーキをオーブン（４０～４５℃）に入れて一定重量まで乾燥させて、０．４５ｋｇの式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得、収率は、５４．７０％である。
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの調製方法：
実施例２で調製された０．７３ｋｇの式Ｉ－１の化合物の遊離塩基を秤量し、１１Ｌの酢酸エチル溶液に加え、攪拌し、氷水浴で５～１５℃に冷却し、３７％の濃塩酸をゆっくりと滴加し、システムのｐＨを７に調節し、５分間攪拌しながら反応させ、固体が析出され、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、フィルターケーキをオーブン（４０～４５℃）に入れて一定重量まで乾燥させて、０．４５ｋｇの式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを得、収率は、５４．７０％である。
【0210】
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの同定
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折データは、表６に示されるようであり、ＸＲＰＤパターンは、図７に示されるようであり、１０．００３、１１．１７１、１５．９８７、１６．７３４、１７．０９２、１８．１７３、１８．８４９、２０．６８１、２１．１５６、２１．６４９、２２．０８４、２２．７９４、２３．７６１、２５．２９８、２５．９６７、２６．６４０、２７．２７３、２８．０９９、２８．６１５、２８．８１３、２９．５０１、３０．１１８、３０．５１３、３２．５２２、３３．２７４、３４．０８１、３５．８１５、３７．５５３、４０．０１８、４２．９２７および４４．１２９等の角度２θで表される特性ピークを有する。
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態ＡのＸ線粉末回折データは、表６に示されるようであり、ＸＲＰＤパターンは、図７に示されるようであり、１０．００３、１１．１７１、１５．９８７、１６．７３４、１７．０９２、１８．１７３、１８．８４９、２０．６８１、２１．１５６、２１．６４９、２２．０８４、２２．７９４、２３．７６１、２５．２９８、２５．９６７、２６．６４０、２７．２７３、２８．０９９、２８．６１５、２８．８１３、２９．５０１、３０．１１８、３０．５１３、３２．５２２、３３．２７４、３４．０８１、３５．８１５、３７．５５３、４０．０１８、４２．９２７および４４．１２９等の角度２θで表される特性ピークを有する。
【0211】
【表7】
【0212】
塩酸塩結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、基本的に図８に示されるようであり、１４２．３０℃に加熱されるときに吸収ピークが示し始める。
塩酸塩結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）チャートは、基本的に図９に示されるようであり、１６８．０１℃に加熱されるときに約０．９８２７％の重量損失を有する。
式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの特性に関する観察
（１）式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの吸湿性実験：
動的水分吸着（ＤＶＳ）装置を使用して、その吸湿性を試験紙、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、２５℃／８０ＲＨ条件下で重量変化が０．２％未満であり、いずれも吸湿性がなく、優れた高湿度安定性を有することにより、過酷な乾燥条件下での保管および輸送が不要であるため、保管および輸送コストを削減することができる（中国薬典２０１５年版（薬物吸湿性試験の指導原則））。
（２）式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａの安定性に関する研究：
約１０ｍｇの式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａを秤量してＨＰＬＣバイアルに加え、バイアルの口をパラフィルムで密閉し、フィルムに１０個の穴を開け、バイアルを２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％のＲＨ環境に４週間置き、それぞれ第１週および第４週にサンプルを採集し、サンプルの純度（ＨＰＬＣ分析を使用する）および結晶形態（Ｘ線粉末回折分析による分析）を調査し、結果は、表７に示されるようである。表７から、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａ放は、１週間および４週間放置した後、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー法）純度の有意な低下および結晶形態の変化はないことが分かり、式Ｉ－１の化合物の塩酸塩結晶形態Ａは、良好な熱的等の物理的および化学的安定性を有することを示す。
【0213】
【表8】
【0214】
実施例２１
ラットの術後疼痛モデルを介しての術後疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
ラットの術後疼痛モデルを介しての術後疼痛に対する化合物Ｉ－１の治療効果の観察
【0215】
実験方法
１．薬物の調製
化合物Ｉ－１注射液：実施例２で調製された３６．１３ｍｇの化合物Ｉ－１を秤量し、３．１４０ｍｌの生理食塩水を加え、完全に混合されるまでボルテックスする。
ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）注射液：上海朝暉薬業株式会社から購入する。
被験化合物Ｉ－１の溶媒は、生理食塩水であり、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、投与方法は、筋肉注射である。３６．１３ｍｇの化合物Ｉ－１を秤量して、３．１４０ｍｌの生理食塩水を加え、完全に混合するまでボルテックスする。実験で設定された参照化合物は、ブピバカイン注射液であり、上海朝暉薬業株式会社から購入し、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、投与方法は、筋肉注射である。
１．薬物の調製
化合物Ｉ－１注射液：実施例２で調製された３６．１３ｍｇの化合物Ｉ－１を秤量し、３．１４０ｍｌの生理食塩水を加え、完全に混合されるまでボルテックスする。
ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）注射液：上海朝暉薬業株式会社から購入する。
被験化合物Ｉ－１の溶媒は、生理食塩水であり、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、投与方法は、筋肉注射である。３６．１３ｍｇの化合物Ｉ－１を秤量して、３．１４０ｍｌの生理食塩水を加え、完全に混合するまでボルテックスする。実験で設定された参照化合物は、ブピバカイン注射液であり、上海朝暉薬業株式会社から購入し、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、投与方法は、筋肉注射である。
【0216】
２．手術
手術中に無菌操作を行い、手術器具（ハサミ、ピンセット、メス、手術用綿、縫合糸）は、手術前に滅菌される。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）を使用してラットを麻酔し、ラットのつま先を絞って、手術前に動物が完全に麻酔されたことを確認する。動物の目に目軟膏を塗布して、動物の角膜が乾燥しないように防ぐ。ヨードフォアおよび７０％エタノールを使用して、左後足の裏の手術部位の皮膚を３回消毒し、皮膚が乾いたら手術を開始する。踵からの０．５ｃｍから初めて、つま先に向かって縦方向に約１ｃｍの長さの切開を実施し、皮膚を切開した後、短趾屈筋を持ち上げて縦方向の鈍的外傷を引き起こし、押して出血を止めた後、傷口を縫合する。手術器具を洗浄し、ホットビーズ滅菌器で滅菌する。手術後、電気毛布の上に動物を置き、脱水を防ぐために５ｍｌの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回ることができる）、動物をケージに戻す。
手術中に無菌操作を行い、手術器具（ハサミ、ピンセット、メス、手術用綿、縫合糸）は、手術前に滅菌される。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）を使用してラットを麻酔し、ラットのつま先を絞って、手術前に動物が完全に麻酔されたことを確認する。動物の目に目軟膏を塗布して、動物の角膜が乾燥しないように防ぐ。ヨードフォアおよび７０％エタノールを使用して、左後足の裏の手術部位の皮膚を３回消毒し、皮膚が乾いたら手術を開始する。踵からの０．５ｃｍから初めて、つま先に向かって縦方向に約１ｃｍの長さの切開を実施し、皮膚を切開した後、短趾屈筋を持ち上げて縦方向の鈍的外傷を引き起こし、押して出血を止めた後、傷口を縫合する。手術器具を洗浄し、ホットビーズ滅菌器で滅菌する。手術後、電気毛布の上に動物を置き、脱水を防ぐために５ｍｌの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回ることができる）、動物をケージに戻す。
【0217】
３．群化および投与
手術の２４時間後、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏（５ｇを超えるＰＷＴ）を示さなかった動物を排除し、ＰＷＴに従ってランダムに群化する。実験は、三つの群に分け、それぞれモデル対照群（生理食塩水群、生理食塩水の胃内投与）、ブピバカイン群（ブピバカイン筋肉内注射の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである）および化合物Ｉ－１群（化合物Ｉ－１の筋肉内注射の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである）。各群のラットは、投与の１時間後および２時間後に機械的痛覚過敏について試験する。
手術の２４時間後、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏（５ｇを超えるＰＷＴ）を示さなかった動物を排除し、ＰＷＴに従ってランダムに群化する。実験は、三つの群に分け、それぞれモデル対照群（生理食塩水群、生理食塩水の胃内投与）、ブピバカイン群（ブピバカイン筋肉内注射の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである）および化合物Ｉ－１群（化合物Ｉ－１の筋肉内注射の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである）。各群のラットは、投与の１時間後および２時間後に機械的痛覚過敏について試験する。
【0218】
４．機械的痛覚過敏試験
ラットの足を試験できることを確認するために、ボックスの底にグリッドが付いた有機ガラスボックスにラットだけを置く。ラットは、試験前に１５分間順応する。順応が完了した後、試験線維を使用して、ラットの左後足の中心を試験する。試験線維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）等の８個の試験強度を含む。試験中に、試験線維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて線維を６～８秒環曲げ、各試験間隔は、５秒である。試験中に、動物の足の急速な引き抜きは、疼痛反応として記録される。試験線維が動物の皮膚を離れる時の足の引っ込めも、疼痛反応として記録される。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されず、試験を繰り返す必要がある。試験中に、最初に４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験で強度が低い試験線維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験のためにより強力な試験線維を使用する。試験線維の最大強度は、５．１８（１５ｇ）である。試験結果は、表に記録され、疼痛反応があるのをｘと記録し、疼痛反応がないのをｏと記録する。
ラットの足を試験できることを確認するために、ボックスの底にグリッドが付いた有機ガラスボックスにラットだけを置く。ラットは、試験前に１５分間順応する。順応が完了した後、試験線維を使用して、ラットの左後足の中心を試験する。試験線維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）等の８個の試験強度を含む。試験中に、試験線維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて線維を６～８秒環曲げ、各試験間隔は、５秒である。試験中に、動物の足の急速な引き抜きは、疼痛反応として記録される。試験線維が動物の皮膚を離れる時の足の引っ込めも、疼痛反応として記録される。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されず、試験を繰り返す必要がある。試験中に、最初に４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験で強度が低い試験線維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験のためにより強力な試験線維を使用する。試験線維の最大強度は、５．１８（１５ｇ）である。試験結果は、表に記録され、疼痛反応があるのをｘと記録し、疼痛反応がないのをｏと記録する。
【0219】
【表9】
【0220】
§機械的痛覚過敏は、ラットの行動試験で離脱閾値（ＰＷＴ）として表され、次の式に従って計算される。
５０％反応値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋ））／１００００
Ｘｆ＝試験中に使用される最終試験線維値
ｋ＝テーブル値（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４、ｐａｇｅ ６２）
d＝平均鎖
５０％反応値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋ））／１００００
Ｘｆ＝試験中に使用される最終試験線維値
ｋ＝テーブル値（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４、ｐａｇｅ ６２）
d＝平均鎖
【0221】
５、データの収集および分析
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集する。Ｐｒｉｓｍ ６．０１（Ｇｒａｐｈ ｐａｄｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用して、データ（二元配置分散分析およびボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）多重比較検定）を分析する。
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集する。Ｐｒｉｓｍ ６．０１（Ｇｒａｐｈ ｐａｄｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用して、データ（二元配置分散分析およびボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）多重比較検定）を分析する。
【0222】
実験結果
ラットの術後疼痛モデルにおける化合物Ｉ－１の鎮痛活性の結果は、表８および図１０に示されるようである。表８および図１０の結果から、生理食塩水対照群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇの投与量下で、本発明の化合物Ｉ－１は、投与後１時間および２時間で非常に強い鎮痛効果を示し、有意差があることが分かる。陽性薬物ブピバカインと比較して、ブピバカインは、投与後１時間で強い鎮痛効果を示すが、投与後２時間では有意な鎮痛効果はなく、化合物Ｉ－１が術後疼痛モデルにおいてより長い鎮痛効果を有することを示唆する。ラットの術後疼痛モデルは、術後疼痛の治療における薬物の有効性を評価するための古典的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、術後疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットの術後疼痛モデルにおける化合物Ｉ－１の鎮痛活性の結果は、表８および図１０に示されるようである。表８および図１０の結果から、生理食塩水対照群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇの投与量下で、本発明の化合物Ｉ－１は、投与後１時間および２時間で非常に強い鎮痛効果を示し、有意差があることが分かる。陽性薬物ブピバカインと比較して、ブピバカインは、投与後１時間で強い鎮痛効果を示すが、投与後２時間では有意な鎮痛効果はなく、化合物Ｉ－１が術後疼痛モデルにおいてより長い鎮痛効果を有することを示唆する。ラットの術後疼痛モデルは、術後疼痛の治療における薬物の有効性を評価するための古典的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ－１は、術後疼痛に対して優れた治療効果を有する。
【0223】
【表10】
【0224】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
