▶ エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-01
(45)【発行日】2024-02-09
(54)【発明の名称】オキサジアゾールを含む化合物及びそれを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 271/10 20060101AFI20240202BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20240202BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240202BHJP
C07D 271/06 20060101ALI20240202BHJP
【ＦＩ】
C07D271/10 CSP
A61K31/4245
A61P25/08
C07D271/06
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2021516367
(86)(22)【出願日】2019-09-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-12
(86)【国際出願番号】 KR2019012257
(87)【国際公開番号】W WO2020060299
(87)【国際公開日】2020-03-26
【審査請求日】2022-09-13
(31)【優先権主張番号】10-2018-0113956
(32)【優先日】2018-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】511206696
【氏名又は名称】エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】リュ・チュンホ
(72)【発明者】
【氏名】ハン・ミンス
(72)【発明者】
【氏名】ユン・ヨジン
(72)【発明者】
【氏名】キム・ユジン
(72)【発明者】
【氏名】イ・カウン
(72)【発明者】
【氏名】イ・ジュヨン
(72)【発明者】
【氏名】チョン・ミョンジン
(72)【発明者】
【氏名】ペク・ウンヒ
(72)【発明者】
【氏名】シン・ユジン
(72)【発明者】
【氏名】チェ・ウンジュ
(72)【発明者】
【氏名】カン・ヨンスン
(72)【発明者】
【氏名】キム・ヨンス
(72)【発明者】
【氏名】ソン・イェミ
(72)【発明者】
【氏名】キム・ジンソン
(72)【発明者】
【氏名】イム・ヒジョン
【審査官】宮田 透
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５３８５５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５２２２２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００８／０１３９６３（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２００６／０１７４０９（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２０１７／０６０４８８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００３－５２４５９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】Meir Bialer et al.，Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of the Twelfth Eilat Conference (EILAT XII)，Epilepsy Research，2015年，111，pp.85-141，DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.01.001
【文献】Dante Nardi et al.，Synthesis and Anticonvulsant Activity of N-(Benzoylalkyl)imidazoles and N-(ω-Phenyl-ω-hydroxyalkyl)imidazoles，J. Med. Chem.，1981年，24，pp.727-731
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）【化1】
［式中、Ｒ１は、下記構造式
【化2】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ、又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である］
で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１が、下記構造式【化3】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ、又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑが、０～２の整数である、請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１が、下記構造式【化4】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、又はカルボニルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ、又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑが、０～２の整数である、請求項２に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１が、下記構造式【化5】
【請求項5】
Ｒ１が、下記構造式【化6】
【請求項6】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ジアルキルアミノ、又は１個～３個の窒素（Ｎ）を含むヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、請求項４に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ６が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、請求項５に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり、Ｒ３が、水素、アルキル、又はカルバモイルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、又はアルキルであり、
Ｒ５が、水素又はアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｘが、酸素（Ｏ）であり、ＹとＺが、それぞれ、窒素（Ｎ）である、請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項11】
ｍが、１又は２の整数であり、ｎ、ｏ、及びｐが、それぞれ独立して、１～４の整数であり、
ｑが、０又は１の整数である、請求項６に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項12】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩：１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメート；
（１Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
（１Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメート；
［１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
２－（５－ｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］アセテート；
２－［２－メトキシ－２－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール；
１－［３－（４－フルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］エタノール；
１－［３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（２－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（３－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［３－（４－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－（４－フルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［３－（２－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－（３－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－（４－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［３－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［３－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；
［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメート；
２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール；及び
［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメート。
【請求項13】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エタノール；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノール；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エチル］カルバメート；
１－（５－ブトキシ－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－（５－ブトキシ－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－クロロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－［２－クロロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
２－フルオロ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノール；
２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］プロパン－１－オール；
［２－フルオロ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エチル］カルバメート；
［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］プロピル］カルバメート；
（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；及び
（１Ｓ）－１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール。
【請求項14】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩：１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－（２－フルオロ－５－プロピル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－（２－フルオロ－５－ペンチル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－（２－フルオロ－５－プロピル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
［１－（２－フルオロ－５－ペンチル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；
１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール；
［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート；及び
［１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート。
【請求項15】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩：４－フルオロ－３－［１－ヒドロキシ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド；及び
［１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピルカルバモイル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメート。
【請求項16】
有効成分として、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、てんかんを予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項17】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む、てんかんを予防又は治療するための薬剤であって、前記化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩が、治療上有効量でそれを必要とする対象に投与されるように用いられることを特徴とする、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、てんかんの予防又は治療のための抗てんかん剤（antiepileptic drug）として有用なオキサジアゾールを有する新規化合物、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び薬剤としての用途に関する。
【背景技術】
【0002】
てんかん（Epilepsy）は、てんかん性発作が特定の理由なしに繰り返され続ける疾患であり、慢性化すると脳の損傷や身体的／精神的障害を引き起こす。その結果、てんかんは、生活の質を低下させるだけではく、大きな社会的及び経済的負担を与える致命的な疾患である。てんかんは、その原因や変化が起きる大脳の部位によって異なっており、一見無意味に見える単純で反復的な体の動きから全身発作や意識消失まで様々な症状を示す。ほとんどの場合、症状が突然現れるため、症状の発現を予測することはできない。てんかんの発生メカニズムは、最終的には大脳皮質の異常と興奮が原因であることが知られており、大脳に病変を引き起こす疾患も発作を引き起こす可能性が高いと報告されている。しかし、実際の原因を正確に分かっていない特発性てんかんが６０～７０％を占め、大部分を占め、天性疾患、感染、腫瘍、脳卒中、変性疾患、頭部損傷などが他の原因として知られている。てんかん患者の有病率は、全人口の０．５％（２００人に１人）であり、世界保健機構（ＷＨＯ）は世界中で５，０００万人以上のてんかん患者がいると推定している。
【0003】
原則として、薬剤を用いたてんかん治療が優先的に行われ、薬剤に反応しない難治性のてんかんの場合、外科的治療が用いられている。てんかん治療剤は、脳に直接作用する薬であり、発作の類型によって薬物の選び方が異なる。主に使用されている薬剤は、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸、フェノバルビタール、トピラマート及びレベチラセタムなどの１０種類で、１９９０年から様々な新薬が開発されてきた。しかし、適切な薬と適切な用量を選択されているにもかかわらず、症状が週に数回続く難治性患者の割合は、てんかん患者全体の３０～４０％に達し、現在の最適標準として使用されているＵＣＢ社のレベチラセタムは、難治性患者の治療率の４０～５８％にしか達していないため、有効性の大幅な改善が求められている。
【0004】
これに関連して、特許文献１には、一般名レベチラセタムでよく知られている化合物（Ｓ）－α－エチル－２－オキソ－１－ピロリジンアセトアミドを記載している。また、特許文献２には、てんかん治療剤に有用なスルファメート誘導を開示しており、代表的な化合物は、トピラマートという一般名でよく公知されている。特許文献３には、てんかん治療剤に有用な１，２，４－トリアジン誘導体が開示されており、代表的な化合物は、一般名ラモトリジンでよく公知されている。既存てんかん治療剤のほとんどは、創薬ターゲットに基づいた新規創薬ではなく、てんかん動物モデルでの有効性に基づいて開発された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】欧州特許第０１６２０３６Ｂ１号
【文献】国際公開ＷＯ２００３／００６４６７号
【文献】欧州特許第００２１１２１Ｂ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、式（１）で示される新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供することである。
【0007】
本発明の別の目的は、式（１）で示される新規化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供することである。
【0008】
本発明のさらに別の目的は、前記化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む、てんかんを予防又は治療するための医薬組成物及びその製造方法を提供することである。
【0009】
本発明のさらに別の目的は、前記化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を使用することによって、対象のてんかんを治療するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
前記の目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
（１）
［式中、Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ－アルコキシ、カルバモイルオキシアルコキシ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキル－カルボニルアミノ、又は１個～３個の窒素（Ｎ）を含むヘテロシクロアルキルであり、ｍは０～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～５の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも一つは、酸素（Ｏ）であり、
ｑは、０～２の整数である］
で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【化1】
［式中、Ｒ１は、下記構造式
【化2】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも一つは、酸素（Ｏ）であり、
ｑは、０～２の整数である］
で示される化合物、又はその光学異性体、立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【0011】
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成してもよい。前記薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩及びそれらの立体化学異性体形態が含まれる。前記塩には、投与される対象において、親化合物の活性を維持し、望ましくない効果を引き起こさない任意の塩を含んでもよいが、それに限定さらない。前記塩には、無機塩及び有機塩が含まれ、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、ヒドロ臭素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシルサン、乳酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、ブチル酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸（edicylinic acid）、エシル酸（ecylinic acid）、フマル酸、グルセプト酸（gluceptic acid）、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、硝酸メチル、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドロバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストル酸、粘液酸、ナフテン酸、ムコン酸、p－ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、リン酸一水素、リン酸ニ水素、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸又はテオクル酸（theoclic acid）による酸付加塩であってもよい。また、塩基性塩の例には、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ヒドラバミン塩などの有機塩基を有する塩、及び例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。さらに、前記塩の形態は、適切な塩基又は酸で処理することによって遊離の形態に変換することができる。本発明で使用される場合、用語「付加塩（additional salt）」は、式（１）で示される化合物のいずれから得られる溶媒和物及びその塩を含むと解釈される。これらの溶媒化合物の例は、水和物又はアルコラートである。本発明による式（１）の化合物は、従来の方法によりその塩に変換することができる。
【0012】
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心及び不斉軸又は不斉平面を有し得るので、それらは、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの実質的に純粋なエナンチオマー、並びに混合ラセミ体を含むすべての光学及び立体異性体として存在することができ、そのすべての異性体及び混合物は、本発明の範囲内にある。純粋なエナンチオマーに関して、オキサジアゾールを含む式（１）で示されるそのようなエナンチオマー及び薬学的に許容される塩のエナンチオマー過剰率は、好ましくは６０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上、最も好ましくは９８％ｅｅ以上であってもよい。
【0013】
前記用語「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率を意味する。例えば、特定の化合物中の一つのエナンチオマーは、他のエナンチオマーよりも大量の化合物中のエナンチオマーの混合物として存在する。エナンチオマーに富む形態は、特定の化合物のエナンチオマー混合物中の単一のエナンチオマー濃度、前記化合物の他のエナンチオマーに関して、少なくとも５０％、より典型的には６０％、７０％、８０％、又は９０％以上、又はそれ以上である特定の化合物のエナンチオマー混合物を含むことができる（例えば、＞９５％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％）。
【0014】
本明細書において、特に明記しない限り、式（１）で示される化合物は、式（１）で示される化合物、その光学異性体、立体異性体及び薬学的に許容される塩のすべてを含む意味として使用される。
【0015】
本明細書を通じて式（１）の化合物を定義する際に、置換基に関して以下の概念が使用される。
【0016】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）の基を意味する。
【0017】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で、又は追加の用語（例えば、ハロアルキル）と組み合わせて、直鎖状又は分枝状の１個～１０個、好ましくは１個～５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和された脂肪族炭化水素基を意味し、単結合、二重結合又は三重結合を含むことができる。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル及び１，２－ジメチルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【0018】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、部分的又は完全に飽和した単一又は縮合環状炭化水素であり、Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキルであってもよく、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0019】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、１個～１０個、好ましくは１～５個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
【0020】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として１個～３個の窒素（Ｎ）原子を含む部分的又は完全に飽和した炭化水素を意味し、３～８員、又は５～８員の複素環が好ましい。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0021】
前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及び複素環などは、例えば、以下の基から選ばれた一つ以上の置換基で任意で置換されていてもよい：ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシ。
【0022】
本明細書で使用される場合、用語「てんかん」は、てんかん発作を引き起こす可能性のある原因因子がないにかかわらず、てんかん発作が繰り返し発生し、慢性てきにある疾患群を意味する。前記てんかんは、焦点起始発作（focal onset seizure）、全般起始発作（generalized onset seizure）及び起始不明発作（unknown onset seizure）に分類される。また、前記てんかんは、２次性の全身発作を伴う伴わない、特に焦点起始発作（focal onset seizure）であってもよい。
【0023】
本発明の式（１）を構成する水素原子は、水素、重水素及び三重水素から選ぶことができる。
【0024】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイルオキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、カルバモイルオキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、アミノ、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）アミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、又は１個～３個の窒素（Ｎ）を含む３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｍは、０～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～５の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、カルボニル、又はＣ１－Ｃ５アルキル－カルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも一つは酸素（Ｏ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
Ｒ１は、下記構造式
【化3】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、カルボニル、又はＣ１－Ｃ５アルキル－カルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも一つは酸素（Ｏ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
【0025】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルコキシ－アルコキシ、カルバモイルオキシ－アルコキシ、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキル－カルボニルアミノ、又は１個又は２個の窒素（Ｎ）を含むヘテロシクロアルキルであり、ｍは、０～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～４の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
Ｒ１は、下記構造式
【化4】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボニル、又はアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はジアルキルカルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
【0026】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイルオキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、カルバモイルオキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、アミノ、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）アミノ、カルボニルアミノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、又は１個又は２個の窒素（Ｎ）を含む５員～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｍは、０～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～４の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、カルボニル、又はＣ１－Ｃ５アルキル－カルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
Ｒ１は、下記構造式
【化5】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、カルボニル、又はＣ１－Ｃ５アルキル－カルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、又はジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－カルバモイルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
【0027】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキル－カルボニルアミノ、又は１個又は２個の窒素（Ｎ）を含むヘテロシクロアルキルであり、ｍは、１～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～４の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、又はカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
Ｒ１は、下記構造式
【化6】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、又はカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
【0028】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルチオ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、アミノ、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルボニルアミノ、又は１個又は２個の窒素（Ｎ）を含む５員～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｍは、１～３の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、０～４の整数である）
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＣ１－Ｃ５アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、又はカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
Ｒ１は、下記構造式
【化7】
からなる群から選ばれ、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＣ１－Ｃ５アルキルチオであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ５アルキル－カルバモイル、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）カルバモイル、又はカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、窒素（Ｎ）及び酸素（Ｏ）からなる群から選ばれ、このとき、Ｘ、Ｙ又はＺの一つは酸素（Ｏ）であり、残りの二つは窒素（Ｎ）であり、
ｑは、０～２の整数である。
【0029】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ１は、下記構造式からなる群から選ばれる。
【化8】
【0030】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、
Ｒ１は、下記構造式で示される。
Ｒ１は、下記構造式で示される。
【化9】
【0031】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ジアルキルアミノ又は１個～３個の窒素（Ｎ）を含むヘテロシクロアルキルである。
【0032】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ジ（Ｃ１－Ｃ５アルキル）アミノ又は１個～３個の窒素（Ｎ）を含む３員～８員ヘテロシクロアルキルである。
【0033】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【0034】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシである。
【0035】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６は、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【0036】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ６は、ハロ、ハロ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はハロ－Ｃ１－Ｃ５アルコキシである。
【0037】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル又はアルコキシであり、Ｒ３は、水素、アルキル又はカルバモイルであり、Ｒ４は、水素、ハロ又はアルキルであり、Ｒ５は、水素又はアルキルである。
【0038】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＣ１－Ｃ５アルコキシであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はカルバモイルであり、Ｒ４は、水素、ハロ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ５は、水素又はＣ１－Ｃ５アルキルである。
【0039】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、ＹとＺは、それぞれ、窒素（Ｎ）である。
【0040】
本発明の別の実施形態によれば、前記式（１）において、ｍは１又は２の整数であり、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１～４の整数であり、ｑは、０又は１の整数である。
【0041】
本発明による前記式（１）の化合物の代表的な例は、下記表１に示される化合物を含んでもよいが、これらに限定されない。
表１
表１
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【0042】
本明細書で使用された用語及び略語は、特に明記しない限り、元の意味を有する。
【0043】
本発明はまた、式（１）の化合物を製造するための方法を提供する。以下、本発明をよりよく理解するための例示的な反応スキームに基づいて、式（１）化合物の製造方法について説明する。しかし、当業者は、式（１）の構造に基づく既知の化合物又はそれから容易に製造することができる化合物を使用して、様々な方法によって、式（１）の化合物を製造することができ、このような方法は、全て本発明の範囲に含まれ得ると解釈されるべきである。すなわち、式（１）の化合物は、本明細書に記載又は先行技術に開示されているいくつかの合成方法を任意に組み合わせて化合物を製造することができ、したがって、前記式（１）の化合物の製造方法に関する以下の説明は単なる例示に過ぎなく、必要に応じて、単位操作の順序を選択的に変更することができ、本発明の製造方法の範囲は、それに限定されない。
【0044】
以下、Ｍはモル濃度、Ｎはノーマル濃度を意味する。また、本明細書の反応スキーム、製造例及び実施例で使用される略語及び用語の説明は以下のとおりである。
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
ＴＢＤＭＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル
ＰＰｈ３：トリフェニルフォスフィン
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
ＴＢＤＭＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル
ＰＰｈ３：トリフェニルフォスフィン
【0045】
［反応スキーム１］
一般的な合成方法は、エステルが導入された中間体３との鈴木カップリング合成反応により、出発物質２ａ又は２ｂから、Ｒ2が導入された中間体４を得る。オキサジアゾールは、この化合物からのヒドラジド中間体５を使用する環化反応を介して中間体６を導入することができ、最終化合物１、最終工程でヒドロキシ基との求核性置換反応によって得ることができる。
【化10】
【0046】
［反応スキーム２］
別の合成方法として、エーテル基で置換された化合物８を、出発物質７から光延合成反応により製造し、得られたた化合物を反応スキーム１の中間体４の合成と同様に、エステルが導入された中間体９が得られる。次に、最終化合物１は、反応スキーム１と同じ方法によって得ることができる。
【化11】
【0047】
［反応スキーム３］
別の合成方法として、出発物質１０からアミド基が導入された中間体１１を得ることができ、中間体１２を介したＬＤＡを用いた置換反応によって最終化合物１３を得ることができる。
【化12】
【0048】
［反応スキーム４］
別の合成方法として、反応スキーム１の中間体化合物４を出発物質としてヒドロキシ基に保護基を導入した中間体化合物１４を得た後、加水分解反応によりカルボン酸中間体化合物１５を得る。オキサジアゾールが導入された中間体１６は、環化反応を介して前記化合物から得られ、脱保護基反応後の最終工程でヒドロキシ基との求核性置換反応によって最終化合物１８を得ることができる。
【化13】
【0049】
［反応スキーム５］
別の合成方法として、オキサジアゾールが導入された中間体１９は、反応スキーム４の中間体化合物１５を出発物質として使用する環化反応によって得ることができ、最終化合物２１は、脱保護基反応後の最終工程でのヒドロキシ基との求核性置換反応によって得ることができる。
【化14】
【0050】
［反応スキーム６］
別の合成方法として、求核性置換反応によりニトリル基が導入された中間体化合物２３を、化合物２２を出発物質として得た後、還元反応によってヒドロキシ基が導入された中間体化合物２４を得る。ヒドロキシ基に保護基を導入した中間体化合物２５が得られ、２段階の環化反応によってオキサジアゾールが導入された中間体２８が得られ、脱保護基反応後の最終工程でヒドロキシ基との求核性置換反応によって最終化合物３０を得ることができる。
【化15】
【0051】
本明細書の製造方法に具体的に記載されていない化合物は、既知の化合物、又は既知の合成方法若しくは同様の方法により既知の化合物から容易に合成できる化合物である。
【0052】
前記方法で得られた式（１）の化合物は、再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの様々な方法により、反応生成物から分離又は精製することができる。
【0053】
前述のように、本発明による化合物、その製造のための出発物質又は中間体などは、様々な方法によって合成することができ、これらの方法は、以下の式（１）の化合物の製造と関連して、本発明の範疇に含まれると解釈されるべきである。
【0054】
本発明による式（１）の化合物は、てんかんの予防又は治療効果を有する。したがって、本発明は、治療上有効量の式（１）の化合物を有効成分として含む薬剤、及び学的に許容される担体と共に、有効成分として治療上有効量の式（１）の化合物を含むてんかんを予防又は治療するための医薬組成物を含む。また、生体内で所望されるように式（１）の化合物に変換される様々な形態を有するプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
【0055】
本明細書で使用される場合、用語「治療」とは、症状を有する対象で使用される場合の疾患進行を中断、遅延又は緩和を意味する。
【0056】
本明細書で使用される場合、用語「予防」とは、疾患の可能性を低減するか、又は疾患の可能性を排除することを意味する。
【0057】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」とは、本発明による活性化合物に加え、担体、希釈剤、賦形剤などの他の化学成分を含むことができる。したがって、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、生物への活性化合物の投与を容易にする。化合物を含む医薬組成物を投与する様々な技術が知られており、その技術には、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。また、前記医薬組成物は滅菌することができ、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤をさらに含むことができ、その他の治療上有用な物質をさらに含むことができ、混合、造粒又はコーティングの従来の方法により製剤化することができる。
【0058】
本明細書で使用される用語「担体」は、細胞又は組織内への化合物の注入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織内に大量の有機化合物を簡単に注入するための一般的な担体である。
【0059】
本明細書で使用される用語「希釈剤」は、目的の化合物の生物学的に活性な形態を安定化し、化合物を溶解する水で希釈される化合物を意味する。緩衝液に溶解した塩は、当該技術分野で希釈剤として使用される。一般に使用される緩衝液は、人体溶液の塩の形態を模倣するリン酸緩衝食塩水である。緩衝剤塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物学活性を変えることはめったにない。
【0060】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性及び物性を損傷しない特性を意味する。
【0061】
本発明の化合物は、必要に応じて、様々な医薬投与形態で製剤化されることができる。本発明による医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的には式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体は、製造される製剤に従って選択され得る様々な薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて、注射用製剤、経口用製剤などとして製剤化することができる。
【0062】
例えば、前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、硬軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤又はエリキシル剤（elixirs）などの任意の経口投与用製剤に製剤化することができる。このような経口投与用製剤は、各製剤の通常の構成に応じて、前記有効成分に加え、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシンなどの希釈剤、又はシリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコールなどの滑沢剤などの薬学的に許容される担体を含むことができる。
また、前記経口投与用製剤が錠剤である場合、製剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、タラカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含み得、そして任意選択で、デンプン、寒天、アルギン酸又は彼のナトリウム塩などの崩壊剤や、沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤又は甘味剤などをさらに含むことができる。
また、前記経口投与用製剤が錠剤である場合、製剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、タラカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤を含み得、そして任意選択で、デンプン、寒天、アルギン酸又は彼のナトリウム塩などの崩壊剤や、沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤又は甘味剤などをさらに含むことができる。
【0063】
前記医薬組成物が非経口投与形態に製剤化される場合、皮下注射、静脈注射、筋内注射又は胸腔内注射などの非経口投与方法によって投与され得る。前記非経口投与用製剤に製剤化するために、前記医薬組成物は、有効成分、すなわち、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、水中の安定剤又は緩衝剤と混合することにより、溶液又は懸濁液として製造することができ、溶液又は懸濁液は、アンプル又はバイアルの単位剤形として製造することができる。
【0064】
本発明の化合物は、既知の医薬用担体と賦形剤を利用する既知の方法で製剤化することができ、単位容量形態又は多用量容器に収容することができる。製剤の形態は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含んでもよい。さらに、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶解して使用する乾燥粉末の形態であってもよい。必要に応じて、本発明による化合物又はそれを含有する医薬組成物は、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0065】
本発明の式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び疾患の特定の特性、並びに重症度などの要因による医師の処方に従って決定することができる。例えば、本発明の式（１）の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対して、一日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の有効量で前記医薬組成物に含まれ得、このような医薬組成物が、１日１回又は２回以上分割され、経口又は非経口的経路を介して投与され得る。
【発明の効果】
【0066】
本発明による式（１）の化合物は、神経系疾患の治療効果を有し、具体的には、抗けいれん剤及びてんかん治療剤としての効果を有する。前記化合物は、難治性の焦点起始発作動物モデルである６－Ｈｚモデルでレベチラセタム、トピラマート及びラモトリジンと比較して優れた抗痙攣効果を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0067】
（発明を実施するための具体的な実施態様）
以下で、本発明を以下の実施例で詳細に説明する。しかし、本開示の保護範囲は実施例に限定されないことを理解しなければならない。
以下で、本発明を以下の実施例で詳細に説明する。しかし、本開示の保護範囲は実施例に限定されないことを理解しなければならない。
【0068】
実施例１：１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
【化16】
【0069】
実施例１－１：エチル３－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノにイトゥの合成
５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１．９ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）とヨード酢酸エチル（２．９ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）が溶解されたジエチルエーテル１００ｍＬ溶液に、温度を氷浴下で０℃に維持しながら、ジエチル亜鉛（１．０－ｎ－ヘキサン溶液、２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油性液体である表題化合物を得た。
５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１．９ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）とヨード酢酸エチル（２．９ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）が溶解されたジエチルエーテル１００ｍＬ溶液に、温度を氷浴下で０℃に維持しながら、ジエチル亜鉛（１．０－ｎ－ヘキサン溶液、２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油性液体である表題化合物を得た。
【0070】
実施例１－２：エチル３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノエートの合成
実施例１－１で得られたエチル３－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）が溶解された１，４－ジオキサン２０ｍＬ溶液に、４－クロロフェニルボロン酸（０．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．４ｍＬを順に加え、１時間９０℃で撹拌した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた暗褐色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体である表題化合物を得た。
実施例１－１で得られたエチル３－（５－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）が溶解された１，４－ジオキサン２０ｍＬ溶液に、４－クロロフェニルボロン酸（０．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．４ｍＬを順に加え、１時間９０℃で撹拌した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた暗褐色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体である表題化合物を得た。
【0071】
実施例１－３：３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパンヒドラジドの合成
実施例１－２で得られたエチル３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、約１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
実施例１－２で得られたエチル３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、約１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
【0072】
実施例１－４：１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－３で得られた３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパンヒドラジド（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、約１時間１１０℃で加熱還流し、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに約１８時間加熱還流した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、反応混合物にイソプロピルエーテルを加え、室温で１時間放置して、得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。合成された表題化合物に対するＮＭＲデータは以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 40 (m, 5H), 7.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5. 60-5. 58 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3. 29-3. 22 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
実施例１－３で得られた３－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－プロパンヒドラジド（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、約１時間１１０℃で加熱還流し、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに約１８時間加熱還流した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、反応混合物にイソプロピルエーテルを加え、室温で１時間放置して、得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。合成された表題化合物に対するＮＭＲデータは以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 40 (m, 5H), 7.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5. 60-5. 58 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3. 29-3. 22 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
【0073】
実施例２：１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 71-7. 66 (m, 4H), 7. 52-7. 45 (m, 1H), 7.16 (t, J = 12 Hz, 1H), 5. 20-5. 59 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H) 3. 31-3. 23 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
【化17】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 71-7. 66 (m, 4H), 7. 52-7. 45 (m, 1H), 7.16 (t, J = 12 Hz, 1H), 5. 20-5. 59 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H) 3. 31-3. 23 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
【0074】
実施例３：［１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
実施例２で得られた１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノール（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水２ｍＬを加え、同じ温度で３０分の間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 52 (m, 6H), 7.17 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5. 01(brs, 2H) 3. 53-3. 37 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化18】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 52 (m, 6H), 7.17 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5. 01(brs, 2H) 3. 53-3. 37 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0075】
実施例４：［１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例１の最終化合物である１－［５－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 45-7. 38 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.11 (brs, 2H, NH2), 3. 51-3. 35 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
【化19】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 45-7. 38 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 5.11 (brs, 2H, NH2), 3. 51-3. 35 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
【0076】
実施例５：１－［２－フルオロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用い、実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.40 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 70-7. 65 (m, 4H), 7.52 (brs, 1H) 7.16 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 3. 70(brs, 1H), 3. 39-3. 34 (m, 2H).
【化20】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.40 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7. 70-7. 65 (m, 4H), 7.52 (brs, 1H) 7.16 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 3. 70(brs, 1H), 3. 39-3. 34 (m, 2H).
【0077】
実施例６：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化21】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0078】
実施例７：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 52-3. 29 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【化22】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 52-3. 29 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【0079】
実施例８：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エタノールの合成
【化23】
【0080】
実施例８－１：３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒドの合成
３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）が溶解されたテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノール（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で０℃に冷却した後、ジイソプロピルアザカルボキシレート（１．９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、温度を維持しながらゆっくり滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体の表題化合物を得た。
３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）が溶解されたテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノール（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で０℃に冷却した後、ジイソプロピルアザカルボキシレート（１．９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、温度を維持しながらゆっくり滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体の表題化合物を得た。
【0081】
実施例８－２：エチル３－ヒドロキシ－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエートの合成
実施例８－１で得られた３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とヨード酢酸エチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）が溶解されたジエチルエーテル２０ｍＬ溶液に、氷浴下で、温度を０℃に維持しながら、ジエチル亜鉛（１．０Ｍｎ－ヘキサン溶液、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油性液体中の表題化合物を得た。
実施例８－１で得られた３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とヨード酢酸エチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）が溶解されたジエチルエーテル２０ｍＬ溶液に、氷浴下で、温度を０℃に維持しながら、ジエチル亜鉛（１．０Ｍｎ－ヘキサン溶液、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油性液体中の表題化合物を得た。
【0082】
実施例８－３：３－ヒドロキシ－３－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパンヒドラジドの合成
実施例８－２で得られたエチル３－ヒドロキシ－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、約１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
実施例８－２で得られたエチル３－ヒドロキシ－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、約１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
【0083】
実施例８－４：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エタノールの合成
実施例８－３で得られた３－ヒドロキシ－３－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパンヒドラジド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、約１時間１１０℃で加熱還流した後、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに約１８時間加熱還流した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、反応混合物にイソプロピルエーテルを加え、室温で１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 30-6. 85 (m, 4H), 6. 21-5. 94 (t, J = 66.5 Hz, 1H), 5. 22-5. 20 (m, 1H), 4. 37(t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3. 18-3. 16 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
実施例８－３で得られた３－ヒドロキシ－３－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパンヒドラジド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、約１時間１１０℃で加熱還流した後、ｐ－トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに約１８時間加熱還流した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、反応混合物にイソプロピルエーテルを加え、室温で１時間放置して得られた白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 30-6. 85 (m, 4H), 6. 21-5. 94 (t, J = 66.5 Hz, 1H), 5. 22-5. 20 (m, 1H), 4. 37(t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3. 18-3. 16 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
【0084】
実施例９：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例８の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (dd, J = 9.0, 18.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1 = 9.0, 10.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6. 20-5. 94 (m, 2H), 4.98 (brs, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 14.5 Hz, 2H) 4.35 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3. 43-3. 41 (m, 1H), 3.24 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
【化24】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (dd, J = 9.0, 18.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1 = 9.0, 10.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6. 20-5. 94 (m, 2H), 4.98 (brs, 2H, NH2), 4.37 (t, J = 14.5 Hz, 2H) 4.35 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3. 43-3. 41 (m, 1H), 3.24 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
【0085】
実施例１０：１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３，３，３－トリフルオロプロピルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 43-7. 41 (m, 1H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 6.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 5. 54-5. 52 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.27 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J1 = 11.5, 20.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
【化25】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 43-7. 41 (m, 1H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 6.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 5. 54-5. 52 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.27 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J1 = 11.5, 20.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
【0086】
実施例１１：［１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例１０の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 14-7. 12 (m, 1H), 7.02 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3. 45-3. 35 (m, 2H), 2.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
【化26】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 14-7. 12 (m, 1H), 7.02 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3. 45-3. 35 (m, 2H), 2.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (dd, J1 = 12.5, 22 Hz, 1H).
【0087】
実施例１２：１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３，３，３－トリフルオロプロピルボロン酸を用い、実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 7.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5. 57-5. 55 (m, 1H), 3. 37-3. 28 (m, 2H), 2. 88-2. 84 (m, 3H), 2. 41-2. 34 (m, 2H).
【化27】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7. 13-7. 11 (m, 1H), 7.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5. 57-5. 55 (m, 1H), 3. 37-3. 28 (m, 2H), 2. 88-2. 84 (m, 3H), 2. 41-2. 34 (m, 2H).
【0088】
実施例１３：（１Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
出発物質として、実施例６の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム（２×２０ｃｍ）、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、流速２０ｍＬ／分の条件で分取ＨＰＬＣ装置を使用することにより、光学異性体化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化28】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0089】
実施例１４：（１Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
出発物質として、実施例６の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム（２×２０ｃｍ）、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、流速２０ｍＬ／分の条件で分取ＨＰＬＣ装置を使用することにより、光学異性体化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化29】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0090】
実施例１５：１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタノールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【化30】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【0091】
実施例１６：［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例１５の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.98 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J1= 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 5.05 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 3.43 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2. 31-2. 29 (m, 2H), 2. 03-2. 01 (m, 2H).
【化31】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.98 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J1= 4.0, 7.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 5.05 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 3.43 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2. 31-2. 29 (m, 2H), 2. 03-2. 01 (m, 2H).
【0092】
実施例１７：１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、２，２，２－トリフルオロエタノールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 21-7. 19 (m, 1H), 7.01 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6. 89-6. 85 (m, 1H), 5. 53-5. 49 (m, 1H), 4.35 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 4.0, 20.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.5, 20.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【化32】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 21-7. 19 (m, 1H), 7.01 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6. 89-6. 85 (m, 1H), 5. 53-5. 49 (m, 1H), 4.35 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 4.0, 20.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.5, 20.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【0093】
実施例１８：［１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例１７の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.03 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 88-6. 84 (m, 1H), 6. 29-6. 26 (m, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 4.31 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 10.5, 19.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 6.0, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【化33】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.03 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 88-6. 84 (m, 1H), 6. 29-6. 26 (m, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 4.31 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 10.5, 19.5 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 6.0, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【0094】
実施例１９：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノールの合成
実施例８－１において、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに４，４，４－トリフルオロブタノールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6. 99-6. 97 (m, 2H), 6. 84-6. 82 (m, 1H), 5. 23-5. 21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 3. 19-3. 17 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
【化34】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6. 99-6. 97 (m, 2H), 6. 84-6. 82 (m, 1H), 5. 23-5. 21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 3. 19-3. 17 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
【0095】
実施例２０：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例１９の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 6. 90-6. 83 (m, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 11.0, 19.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2. 06-2. 04 (m, 2H).
【化35】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 6. 90-6. 83 (m, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 11.0, 19.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2. 06-2. 04 (m, 2H).
【0096】
実施例２１：１－（５－ブトキシ－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、ｎ－ブタノールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11 (s, 1H), 6. 94-6. 92 (m, 1H), 6. 78-6. 76 (m, 1H), 5. 49-5. 47 (m, 1H), 4.04 (s, 1H, OH), 3. 95-3. 93 (m, 2H), 3. 23-3. 21 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1. 78-1. 76 (m, 2H), 1. 53-1. 51 (m, 2H), 0. 96-0. 94 (m, 3H).
【化36】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.11 (s, 1H), 6. 94-6. 92 (m, 1H), 6. 78-6. 76 (m, 1H), 5. 49-5. 47 (m, 1H), 4.04 (s, 1H, OH), 3. 95-3. 93 (m, 2H), 3. 23-3. 21 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1. 78-1. 76 (m, 2H), 1. 53-1. 51 (m, 2H), 0. 96-0. 94 (m, 3H).
【0097】
実施例２２：［１－（５－ブトキシ－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例２１の最終化合物である１－（５－ブトキシ－２－フルオロ－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 87-6. 85 (m, 1H), 6. 77-6. 75 (m, 1H), 6. 25-6. 23 (m, 1H), 4.78 (s, 2H, NH2), 3. 95-3. 93 (m, 2H), 3. 48-3. 46 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1. 78-1. 76 (m, 2H), 1. 53-1. 51 (m, 2H), 0. 94-0. 92 (m, 3H).
【化37】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 87-6. 85 (m, 1H), 6. 77-6. 75 (m, 1H), 6. 25-6. 23 (m, 1H), 4.78 (s, 2H, NH2), 3. 95-3. 93 (m, 2H), 3. 48-3. 46 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1. 78-1. 76 (m, 2H), 1. 53-1. 51 (m, 2H), 0. 94-0. 92 (m, 3H).
【0098】
実施例２３：１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタノールを用い、実施例８－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 6. 80-6. 77 (m, 1H), 5. 54-5. 52 (m, 1H), 4. 00-3. 98 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.5, 20.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.0, 20.0 Hz, 1H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2. 05-2. 03 (m, 2H).
【化38】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.0, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 6. 80-6. 77 (m, 1H), 5. 54-5. 52 (m, 1H), 4. 00-3. 98 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.5, 20.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.0, 20.0 Hz, 1H), 2. 33-2. 31 (m, 2H), 2. 05-2. 03 (m, 2H).
【0099】
実施例２４：［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例２３の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.36 (s, 1H), 6.90 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6. 87-6. 77 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H) 4.89 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2. 32-2. 30 (m, 2H), 2. 05-2. 03 (m, 2H).
【化39】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.36 (s, 1H), 6.90 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6. 87-6. 77 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H) 4.89 (brs, 2H, NH2), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.5, 19.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.0, 19.0 Hz, 1H), 2. 32-2. 30 (m, 2H), 2. 05-2. 03 (m, 2H).
【0100】
実施例２５：１－（２－フルオロ－５－プロピル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、ｎ－プロピルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 36-7. 33 (m, 1H), 7. 10-7. 06 (m, 1H), 6. 97-6. 92 (m, 1H), 5. 52-5. 48 (m, 1H), 3. 29-3. 16 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6, 2H), 2.51 (s, 3H), 1. 66-1. 57 (m, 2H), 0. 94-0. 90 (t, J = 7.2, 3H).
【化40】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 36-7. 33 (m, 1H), 7. 10-7. 06 (m, 1H), 6. 97-6. 92 (m, 1H), 5. 52-5. 48 (m, 1H), 3. 29-3. 16 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6, 2H), 2.51 (s, 3H), 1. 66-1. 57 (m, 2H), 0. 94-0. 90 (t, J = 7.2, 3H).
【0101】
実施例２６：１－（２－フルオロ－５－ペンチル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、ｎ－ペンチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 36-7. 34 (m, 1H), 7. 08-7. 06 (m, 1H), 6. 97-6. 92 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 3.25 (brs, 1H), 3. 24-3. 20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.0, 2H), 2.51 (s, 3H), 1. 60-1. 55 (m, 2H*2), 1. 34-1. 30 (m, 2H) 0. 90-0. 87 (t, J = 6.8, 3H).
【化41】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 36-7. 34 (m, 1H), 7. 08-7. 06 (m, 1H), 6. 97-6. 92 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 3.25 (brs, 1H), 3. 24-3. 20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.0, 2H), 2.51 (s, 3H), 1. 60-1. 55 (m, 2H*2), 1. 34-1. 30 (m, 2H) 0. 90-0. 87 (t, J = 6.8, 3H).
【0102】
実施例２７：［１－（２－フルオロ－５－プロピル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例２５の最終化合物である１－（２－フルオロ－５－プロピル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 15-7. 12 (m, 1H), 7. 09-7. 08 (m, 1H), 6. 99-6. 94 (m, 1H), 6. 30-6. 26 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 4.13 (dd, J = 15.2, J = 8.4, 1H), 3.36 (dd, J = 15.2, J = 4.8, 1H), 2.57 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1. 66-1. 54 (m, 2H), 0. 93-0. 89 (t, J = 7.2, 3H).
【化42】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 15-7. 12 (m, 1H), 7. 09-7. 08 (m, 1H), 6. 99-6. 94 (m, 1H), 6. 30-6. 26 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 4.13 (dd, J = 15.2, J = 8.4, 1H), 3.36 (dd, J = 15.2, J = 4.8, 1H), 2.57 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1. 66-1. 54 (m, 2H), 0. 93-0. 89 (t, J = 7.2, 3H).
【0103】
実施例２８：［１－（２－フルオロ－５－ペンチル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例２６の最終化合物である１－（２－フルオロ－５－ペンチル－フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 15-7. 13 (m, 1H), 7. 09-7. 08 (m, 1H), 6. 98-6. 94 (m, 1H), 6. 29-6. 26 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 3.49 (dd, J = 15.2, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.2, J = 4.4, 1H), 2.56 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1. 58-1. 54 (m, 2H), 1. 34-1. 25 (m, 2H*2), 0. 91-0. 89 (t, J = 7.2, 3H).
【化43】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 15-7. 13 (m, 1H), 7. 09-7. 08 (m, 1H), 6. 98-6. 94 (m, 1H), 6. 29-6. 26 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 3.49 (dd, J = 15.2, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.2, J = 4.4, 1H), 2.56 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (s, 3H), 1. 58-1. 54 (m, 2H), 1. 34-1. 25 (m, 2H*2), 0. 91-0. 89 (t, J = 7.2, 3H).
【0104】
実施例２９：１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４，４，４－トリフルオロブチルボロン酸を用い、実施例１－４でＮ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7. 39-7. 36 (m, 1H), 7. 11-7. 10 (m, 1H), 7. 02-6. 98 (m, 1H), 5. 58-5. 55 (m, 1H), 3. 40-3. 26 (m, 3H), 2. 71-2. 67 (m, 2H), 2. 10-2. 05 (m, 2H), 2. 18-2. 05 (m, 2H), 1. 90-1. 86 (m, 2H).
【化44】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7. 39-7. 36 (m, 1H), 7. 11-7. 10 (m, 1H), 7. 02-6. 98 (m, 1H), 5. 58-5. 55 (m, 1H), 3. 40-3. 26 (m, 3H), 2. 71-2. 67 (m, 2H), 2. 10-2. 05 (m, 2H), 2. 18-2. 05 (m, 2H), 1. 90-1. 86 (m, 2H).
【0105】
実施例３０：１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、５，５，５－トリフルオロペンチルボロン酸を用い、実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7. 12-7. 05 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 8.3 Hz, 1H), 3. 37-3. 28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2. 1-2. 02 (m, 2H), 1. 73-1. 64 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【化45】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7. 12-7. 05 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 8.3 Hz, 1H), 3. 37-3. 28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2. 1-2. 02 (m, 2H), 1. 73-1. 64 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【0106】
実施例３１：１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４，４，４－トリフルオロブチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 40-7. 38 (m, 1H), 7. 12-7. 09 (m, 1H), 7. 02-6. 97 (m, 1H), 5. 55-5. 51 (m, 1H), 3. 48-3. 46 (m, 1H), 3. 28-3. 19 (m, 2H), 2. 70-2. 67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 18-2. 05 (m, 2H), 1. 92-1. 86 (m, 2H).
【化46】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 40-7. 38 (m, 1H), 7. 12-7. 09 (m, 1H), 7. 02-6. 97 (m, 1H), 5. 55-5. 51 (m, 1H), 3. 48-3. 46 (m, 1H), 3. 28-3. 19 (m, 2H), 2. 70-2. 67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 18-2. 05 (m, 2H), 1. 92-1. 86 (m, 2H).
【0107】
実施例３２：１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、５，５，５－トリフルオロペンチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.38 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 2.3, 5.3, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 5. 56-5. 48 (m, 1H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3. 33-3. 15 (m, 2H), 2. 69-2. 59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2. 21-2. 03 (m, 2H), 1. 74-1. 61 (m, 4H).
【化47】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.38 (dd, J = 2.1, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 2.3, 5.3, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 5. 56-5. 48 (m, 1H), 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3. 33-3. 15 (m, 2H), 2. 69-2. 59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2. 21-2. 03 (m, 2H), 1. 74-1. 61 (m, 4H).
【0108】
実施例３３：［１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例３１の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 18-7. 12 (m, 2H), 7. 03-7. 01 (m, 1H), 6. 34-6. 28 (m, 1H), 4. 77-4. 64 (m, 2H), 3. 50-3. 44 (m, 1H), 3. 38-3. 34 (m, 1H), 2. 69-2. 65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 11-2. 05 (m, 2H), 1. 90-1. 84 (m, 2H).
【化48】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 18-7. 12 (m, 2H), 7. 03-7. 01 (m, 1H), 6. 34-6. 28 (m, 1H), 4. 77-4. 64 (m, 2H), 3. 50-3. 44 (m, 1H), 3. 38-3. 34 (m, 1H), 2. 69-2. 65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 11-2. 05 (m, 2H), 1. 90-1. 84 (m, 2H).
【0109】
実施例３４：［１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例３２の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7. 04-6. 95 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3. 55-3. 28 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 18-2. 03 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 4H).
【化49】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7. 04-6. 95 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3. 55-3. 28 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2. 18-2. 03 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.8, 15.9 Hz, 4H).
【0110】
実施例３５：１－［２－フルオロ－５－［３－（１－ピペリジル）プロポキシ］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、３－（１－ピペリジル）プロパン－１－オールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.12 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4. 08-4. 00 (m, 2H), 3. 29-3. 15 (m, 2H), 2. 94-2. 77 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2. 29-2. 20 (m, 2H), 1. 95-1. 83 (m, 4H), 1. 63-1. 54 (m, 2H).
【化50】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.12 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4. 08-4. 00 (m, 2H), 3. 29-3. 15 (m, 2H), 2. 94-2. 77 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2. 29-2. 20 (m, 2H), 1. 95-1. 83 (m, 4H), 1. 63-1. 54 (m, 2H).
【0111】
実施例３６：１－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.13 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4. 09-4. 04 (m, 2H), 3. 29-3. 14 (m, 2H), 3.00 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2. 28-2. 21 (m, 2H).
【化51】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.13 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4. 09-4. 04 (m, 2H), 3. 29-3. 14 (m, 2H), 3.00 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2. 28-2. 21 (m, 2H).
【0112】
実施例３７：４－フルオロ－３－［１－ヒドロキシ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミドの合成
実施例３７－１：４－フルオロ－３－ホルミル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミドの合成
４－フルオロ－３－ホルミル－安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロピルアミン（０．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニュムテトラフルオロボレート（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順にそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【化52】
４－フルオロ－３－ホルミル－安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロピルアミン（０．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニュムテトラフルオロボレート（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順にそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【0113】
実施例３７－２：４－フルオロ－３－［１－ヒドロキシ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミドの合成
２，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール（０．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された乾燥されたテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、温度を－７８℃に下げ、ジイソプロピルアミドリチウム（１．０Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分の間撹拌した後、実施例３７－１で得られた４－フルオロ－３－ホルミル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された乾燥されたテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を、温度を維持しながらゆっくり滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上げ、１０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で順にそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8. 05-7. 84 (m, 1H), 7.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H, NH), 5.54 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3. 75-3. 70 (m, 2H), 3.30 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H).
２，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール（０．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された乾燥されたテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、温度を－７８℃に下げ、ジイソプロピルアミドリチウム（１．０Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分の間撹拌した後、実施例３７－１で得られた４－フルオロ－３－ホルミル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された乾燥されたテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を、温度を維持しながらゆっくり滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上げ、１０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で順にそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8. 05-7. 84 (m, 1H), 7.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H, NH), 5.54 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3. 75-3. 70 (m, 2H), 3.30 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J1 = 20.0 Hz, J2 = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H).
【0114】
実施例３８：［１－［２－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピルカルバモイル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例３７の最終化合物である４－フルオロ－３－［１－ヒドロキシ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミドを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7. 86-7. 71 (m, 1H), 7.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H, NH), 6.31 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H) 5.0 (brs, 2H, NH2), 3.68 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H), 2. 50-2. 44 (m, 5H).
【化53】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7. 86-7. 71 (m, 1H), 7.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H, NH), 6.31 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H) 5.0 (brs, 2H, NH2), 3.68 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J1 = 19.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H), 2. 50-2. 44 (m, 5H).
【0115】
実施例３９：１－［２－クロロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例８－１において、出発物質として、２－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタノールを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4. 05-3. 99 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3. 35-3. 29 (m, 1H), 3. 08-3. 01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 35-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H).
【化54】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4. 05-3. 99 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3. 35-3. 29 (m, 1H), 3. 08-3. 01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 35-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H).
【0116】
実施例４０：［１－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例３６の最終化合物である１－［５－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－２－フルオロ－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.97 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3. 47-3. 29 (m, 2H), 2. 53-2. 47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1. 98-1. 94 (m, 2H).
【化55】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 6.97 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.74 (brs, 2H, NH2), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3. 47-3. 29 (m, 2H), 2. 53-2. 47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1. 98-1. 94 (m, 2H).
【0117】
実施例４１：［１－［２－クロロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例３９の最終化合物である１－［２－クロロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3. 36-3. 33 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2. 37-2. 25 (m, 2H), 2. 09-2. 01 (m, 2H).
【化56】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (brs, 2H, NH2), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3. 36-3. 33 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2. 37-2. 25 (m, 2H), 2. 09-2. 01 (m, 2H).
【0118】
実施例４２：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－メチル－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7. 85-7. 84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5. 26-5. 22 (m, 1H), 3. 18-3. 14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【化57】
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7. 85-7. 84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5. 26-5. 22 (m, 1H), 3. 18-3. 14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【0119】
実施例４３：１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２で４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7. 86-7. 79 (m, 5H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5. 33-5. 29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3. 18-3. 14 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
【化58】
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ = 7. 86-7. 79 (m, 5H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5. 33-5. 29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3. 18-3. 14 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
【0120】
実施例４４：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例４２の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 63 (m, 4H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7. 28-7. 26 (m, 1H), 6. 32-6. 29 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 3. 48-3. 24 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【化59】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 63 (m, 4H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7. 28-7. 26 (m, 1H), 6. 32-6. 29 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 3. 48-3. 24 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【0121】
実施例４５：［１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例４３の最終化合物である１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 50-7. 67 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.84 (brs, 2H, NH2), 3.92 (s, 3H), 3. 38-3. 37 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【化60】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 50-7. 67 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.84 (brs, 2H, NH2), 3.92 (s, 3H), 3. 38-3. 37 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【0122】
実施例４６：１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－メチル－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用い、及び実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 70-7. 65 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5. 56-5. 54 (m, 1H), 3. 47-3. 21 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).
【化61】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 70-7. 65 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5. 56-5. 54 (m, 1H), 3. 47-3. 21 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).
【0123】
実施例４７：１－［２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－メトキシ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用い、及び実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7. 68-7. 63 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5. 53-5. 52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3. 54-3. 29 (m, 3H).
【化62】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7. 68-7. 63 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5. 53-5. 52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3. 54-3. 29 (m, 3H).
【0124】
実施例４８：１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－クロロ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに４－トリフルオロメチルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 7. 51-7. 45 (m, 2H), 5.67 (dt, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3. 41-3. 36 (m, 1H), 3. 15-3. 08 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
【化63】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 7. 51-7. 45 (m, 2H), 5.67 (dt, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3. 41-3. 36 (m, 1H), 3. 15-3. 08 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
【0125】
実施例４９：１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、５－ブロモ－２－クロロ－ベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用い、及び実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 7. 50-7. 46 (m, 2H), 5.71 (dt, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3. 50-3. 45 (m, 1H), 3. 26-3. 19 (m, 1H).
【化64】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 7. 50-7. 46 (m, 2H), 5.71 (dt, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3. 50-3. 45 (m, 1H), 3. 26-3. 19 (m, 1H).
【0126】
実施例５０：［１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例４８の最終化合物である１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 70 (m, 2H), 7. 64-7. 61 (m, 3H), 7.49 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (brs, 2H, NH2), 3. 43-3. 41 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【化65】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 70 (m, 2H), 7. 64-7. 61 (m, 3H), 7.49 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (brs, 2H, NH2), 3. 43-3. 41 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【0127】
実施例５１：［１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例４９の最終化合物である１－［２－クロロ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7. 72-7. 70 (m, 2H), 7. 63-7. 60 (m, 3H), 7. 50-7. 49 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H, NH2), 3. 53-3. 51 (m, 2H).
【化66】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.38 (s, 1H), 7. 72-7. 70 (m, 2H), 7. 63-7. 60 (m, 3H), 7. 50-7. 49 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (brs, 2H, NH2), 3. 53-3. 51 (m, 2H).
【0128】
実施例５２：２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例１－１において、出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用い、及び実施例１－４において、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.39 (dd, J1= 4, 8.4 Hz, 1H), 3. 25-3. 37 (m, 3H).
【化67】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.39 (s, 1H), 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.39 (dd, J1= 4, 8.4 Hz, 1H), 3. 25-3. 37 (m, 3H).
【0129】
実施例５３：２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例５３－１：エチル３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパノエートの合成
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いて得たエチル３－ヒドロキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパノエート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、イミダゾール（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
【化68】
実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメチルボロン酸を用いて得たエチル３－ヒドロキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパノエート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、イミダゾール（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
【0130】
実施例５３－２：３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン酸の合成
実施例５３－１で得られたエチル３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパノエート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、白色の固体である表題化合物を得た。
実施例５３－１で得られたエチル３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパノエート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）が溶解されたエタノール２０ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、白色の固体である表題化合物を得た。
【0131】
実施例５３－３：ｔ－ブチル－［２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］－ジメチル－シランの合成
実施例５３－２で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン酸（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にプロパノヒドラジド（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した後、四臭化炭素（６６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を順に加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
実施例５３－２で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン酸（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にプロパノヒドラジド（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した後、四臭化炭素（６６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を順に加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【0132】
実施例５３－４：２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例５３－３で得られたｔ－ブチル－［２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］－ジメチル－シラン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7. 44-7. 51 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3. 28-3. 26 (m, 2H), 2.86 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
実施例５３－３で得られたｔ－ブチル－［２－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］－ジメチル－シラン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7. 44-7. 51 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3. 28-3. 26 (m, 2H), 2.86 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
【0133】
実施例５４：２－（５－ｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例５３－３において、プロパノヒドラジドの代わりに、２,２－ジメチルプロパンヒドラジドを用いたことを除いて、実施例５３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7. 44-7. 50 (m, 2H), 5.35 (dd, J1= 8.8 Hz J2= 4.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3. 22-3. 33 (m, 2H).
【化69】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (d, J= 19.6 Hz, 4H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7. 44-7. 50 (m, 2H), 5.35 (dd, J1= 8.8 Hz J2= 4.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3. 22-3. 33 (m, 2H).
【0134】
実施例５５：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］アセテートの合成
出発物質として、実施例６の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、塩化アセチル（０．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で約６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 65 (m, 4H), 7. 55-7. 46 (m, 3H), 7. 42-7. 40 (m, 1H), 6. 26-6. 23 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.6, J = 5.2, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【化70】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 65 (m, 4H), 7. 55-7. 46 (m, 3H), 7. 42-7. 40 (m, 1H), 6. 26-6. 23 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.35 (dd, J = 15.6, J = 5.2, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【0135】
実施例５６：２－［２－メトキシ－２－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールの合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に、出発物質として、実施例６の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノール（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を順に加え、約１時間加熱還流した。温度を室温まで下げ、反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬに溶解した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた淡黄色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 67 (m, 4H), 7. 55-7. 47 (m, 3H), 7. 39-7. 37 (m, 1H), 4. 75-4. 72 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.6, J = 4.8, 1H), 2.50 (s, 3H).
【化71】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 72-7. 67 (m, 4H), 7. 55-7. 47 (m, 3H), 7. 39-7. 37 (m, 1H), 4. 75-4. 72 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 15.6, J = 8.8, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.6, J = 4.8, 1H), 2.50 (s, 3H).
【0136】
実施例５７：１－［３－（４－フルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－フルオロフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7. 53-7. 57 (m, 2H), 7. 38-7. 51 (m, 3H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3. 23-3. 27 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
【化72】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7. 53-7. 57 (m, 2H), 7. 38-7. 51 (m, 3H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3. 23-3. 27 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
【0137】
実施例５８：１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２で４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３，４－ジフルオロフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7. 39-7. 47 (m, 4H), 7. 22-7. 39 (m, 1H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
【化73】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 7. 39-7. 47 (m, 4H), 7. 22-7. 39 (m, 1H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).
【0138】
実施例５９：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 59-7. 63 (m, 3H), 7. 43-7. 51 (m, 3H), 7.3 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
【化74】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 59-7. 63 (m, 3H), 7. 43-7. 51 (m, 3H), 7.3 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.33 (dd, J1= 8.4 Hz J2= 4 Hz, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.50 (s, 3H).
【0139】
実施例６０：１－［３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、２－メトキシ－４－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 53-7. 29 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5. 31-5. 27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3. 30-3. 18 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
【化75】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 53-7. 29 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5. 31-5. 27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3. 30-3. 18 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
【0140】
実施例６１：１－［３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－クロロ－２－トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.73 (s, 1H), 7. 55-7. 23 (m, 6H), 5. 30-5. 28 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3. 28-3. 17 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【化76】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.73 (s, 1H), 7. 55-7. 23 (m, 6H), 5. 30-5. 28 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3. 28-3. 17 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【0141】
実施例６２：１－［３－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－クロロ－２－メトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 59-6. 96 (m, 7H), 5. 29-5. 25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3. 29-3. 16 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【化77】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 59-6. 96 (m, 7H), 5. 29-5. 25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3. 29-3. 16 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
【0142】
実施例６３：１－［３－（２－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、２－クロロフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 50-7. 45 (m, 4H), 7. 42-7. 41 (m, 1H), 7. 34-7. 29 (m, 3H), 5. 34-5. 30 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
【化78】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 50-7. 45 (m, 4H), 7. 42-7. 41 (m, 1H), 7. 34-7. 29 (m, 3H), 5. 34-5. 30 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
【0143】
実施例６４：１－［３－（３－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３－クロロフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 67-7. 63 (m, 1H), 7. 58-7. 52 (m, 2H), 7. 48-7. 44 (m, 3H), 7. 42-7. 33 (m, 2H), 5. 36-5. 32 (m, 1H), 3. 27-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化79】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 67-7. 63 (m, 1H), 7. 58-7. 52 (m, 2H), 7. 48-7. 44 (m, 3H), 7. 42-7. 33 (m, 2H), 5. 36-5. 32 (m, 1H), 3. 27-3. 24 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0144】
実施例６５：１－［３－（４－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 62 (m, 2H), 7. 53-7. 51 (m, 3H), 7. 48-7. 41 (m, 3H), 5. 34-5. 32 (m, 1H), 3. 27-3. 23 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【化80】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 62 (m, 2H), 7. 53-7. 51 (m, 3H), 7. 48-7. 41 (m, 3H), 5. 34-5. 32 (m, 1H), 3. 27-3. 23 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
【0145】
実施例６６：２－フルオロ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノールの合成
実施例８－１において、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタノールを用い、実施例８－２において、ヨード酢酸エチルの代わりに、エチル２－ブロモ－２－フルオロアセテートを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m, 1H), 7. 03-6. 83 (m, 3H), 5. 71-5. 51 (m, 1H), 5. 34-5. 27 (m, 1H), 4. 04-3. 98 (m, 2H), 3. 10-3. 09 (m, 1H), 2. 59-2. 55 (m, 3H), 2. 36-2. 26 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H).
【化81】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m, 1H), 7. 03-6. 83 (m, 3H), 5. 71-5. 51 (m, 1H), 5. 34-5. 27 (m, 1H), 4. 04-3. 98 (m, 2H), 3. 10-3. 09 (m, 1H), 2. 59-2. 55 (m, 3H), 2. 36-2. 26 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H).
【0146】
実施例６７：２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］プロパン－１－オールの合成
実施例８－１において、２，２，３，３－テトラフルオロプロパノールの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタノールを用い、実施例８－２において、ヨード酢酸エチルの代わりに、エチル２－ブロモ－２－酢酸メチルを用いたことを除いて、実施例８と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6. 96-6. 92 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3. 39-3. 32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 36-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【化82】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6. 96-6. 92 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3. 39-3. 32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 36-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【0147】
実施例６８：［１－［３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６０の最終化合物である１－［３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 48-7. 26 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 3.81 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【化83】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 48-7. 26 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 4.71 (brs, 2H, NH2), 3.81 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【0148】
実施例６９：［１－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６１の最終化合物である１－［３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 41-7. 26 (m, 5H), 6.08 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.47 (dd, J = 8.4, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
【化84】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.7 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 41-7. 26 (m, 5H), 6.08 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.47 (dd, J = 8.4, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
【0149】
実施例７０：［１－［３－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６２の最終化合物である１－［３－（４－クロロ－２－メトキシ－フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 52-7. 19 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.80 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
【化85】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 52-7. 19 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1H), 4.86 (brs, 2H, NH2), 3.80 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
【0150】
実施例７１：［１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例５８の最終化合物である１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 37-7. 51 (m, 6H), 7. 22-7. 34 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【化86】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 37-7. 51 (m, 6H), 7. 22-7. 34 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 4.8, 8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【0151】
実施例７２：［１－［３－（４－フルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例５７の最終化合物である１－［３－（４－フルオロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 35-7. 58 (m, 6H), 7. 12-7. 16 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【化87】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 35-7. 58 (m, 6H), 7. 12-7. 16 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【0152】
実施例７３：［１－［３－（２－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６３の最終化合物である１－［３－（２－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 52-7. 38 (m, 6H), 7. 32-7. 30 (m, 2H), 6. 15-6. 11 (m, 1H), 4.64 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 19.5, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【化88】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 52-7. 38 (m, 6H), 7. 32-7. 30 (m, 2H), 6. 15-6. 11 (m, 1H), 4.64 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 19.5, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【0153】
実施例７４：［１－［３－（３－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６４の最終化合物である１－［３－（３－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 54-7. 47 (m, 4H), 7. 45-7. 36 (m, 4H), 6. 15-6. 11 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11.5, 19 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【化89】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 54-7. 47 (m, 4H), 7. 45-7. 36 (m, 4H), 6. 15-6. 11 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11.5, 19 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【0154】
実施例７５：［１－［３－（４－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６５の最終化合物である１－［３－（４－クロロフェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 55-7. 52 (m, 3H), 7. 47-7. 40 (m, 2H), 7. 40-7. 26 (m, 3H), 6. 15-6. 12 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 20 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
【化90】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 55-7. 52 (m, 3H), 7. 47-7. 40 (m, 2H), 7. 40-7. 26 (m, 3H), 6. 15-6. 12 (m, 1H), 4.67 (brs, 2H, NH2), 3.50 (dd, J = 11, 20 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
【0155】
実施例７６：１－［３－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、３－ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例１－２において、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、２，４－ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7. 29-7. 28 (m, 1H), 5. 33-5. 30 (m, 1H), 3. 29-3. 22 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
【化91】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7. 29-7. 28 (m, 1H), 5. 33-5. 30 (m, 1H), 3. 29-3. 22 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
【0156】
実施例７７：［１－［３－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例７６の最終化合物である１－［３－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7. 29-7. 27 (m, 1H), 6. 13-6. 10 (m, 1H), 4.65 (brs, 2H, NH2), 3.48 (dd, J = 10.5, 19 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
【化92】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7. 50-7. 44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7. 29-7. 27 (m, 1H), 6. 13-6. 10 (m, 1H), 4.65 (brs, 2H, NH2), 3.48 (dd, J = 10.5, 19 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6, 19 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
【0157】
実施例７８：［１－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例５９の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 51-7. 59 (m, 4H), 7.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【化93】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 51-7. 59 (m, 4H), 7.46 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3. 29-3. 53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).
【0158】
実施例７９：［２－フルオロ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６６の最終化合物である２－フルオロ－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m, 1H), 7. 02-6. 82 (m, 3H), 6. 24-6. 10 (m, 1H), 5. 90-5. 74 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 4. 03-3. 93 (m, 2H), 2. 58-2. 53 (m, 3H), 2. 36-2. 24 (m, 2H), 2. 09-2. 00 (m, 2H).
【化94】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 33-7. 22 (m, 1H), 7. 02-6. 82 (m, 3H), 6. 24-6. 10 (m, 1H), 5. 90-5. 74 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H, NH2), 4. 03-3. 93 (m, 2H), 2. 58-2. 53 (m, 3H), 2. 36-2. 24 (m, 2H), 2. 09-2. 00 (m, 2H).
【0159】
実施例８０：［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］プロピル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例６７の最終化合物である２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－［３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］プロパン－１－オールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6. 88-6. 84 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3. 63-3. 55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 38-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 04 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【化95】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6. 88-6. 84 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (brs, 2H, NH2), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3. 63-3. 55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2. 38-2. 28 (m, 2H), 2. 09-2. 04 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【0160】
実施例８１：２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例８１－１：ｔ－ブチル－ジメチル－［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シランの合成
実施例５３－２で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン酸（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、Ｎ－ヒドロキシアセトアミジン（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【化96】
実施例５３－２で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン酸（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、Ｎ－ヒドロキシアセトアミジン（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【0161】
実施例８１－２：２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例８１－１で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シラン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（１６．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 44-3. 34 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
実施例８１－１で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シラン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（１６．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 44-3. 34 (m, 3H), 2.43 (s, 3H).
【0162】
実施例８２：［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例８１の最終化合物である２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 42-3. 39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【化97】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 42-3. 39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
【0163】
実施例８３：２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例８３－１：２－ブロモ－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノンの合成
２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）が溶解された１，４－ジオキサン２０ｍＬ溶液に、４－クロロフェニルボロン酸（０．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．６ｍＬを順に加え、１時間９０℃で撹拌した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた暗褐色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体である表題化合物を得た。
【化98】
２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）が溶解された１，４－ジオキサン２０ｍＬ溶液に、４－クロロフェニルボロン酸（０．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．６ｍＬを順に加え、１時間９０℃で撹拌した。温度を室温まで下げ、反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた暗褐色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体である表題化合物を得た。
【0164】
実施例８３－２：１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オンの合成
実施例８３－１で得られた２－ブロモ－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル１０ｍＬ溶液に、シアン酸ナトリウム（０．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、約１０時間９０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
実施例８３－１で得られた２－ブロモ－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル１０ｍＬ溶液に、シアン酸ナトリウム（０．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、約１０時間９０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
【0165】
実施例８３－３：１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オールの合成
実施例８３－２で得られた１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オン（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が溶解されたメタノール２０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
実施例８３－２で得られた１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オン（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が溶解されたメタノール２０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
【0166】
実施例８３－４：ｔ－ブチル－ジメチル－［１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロポキシ］シランの合成
実施例８３－３で得られた１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オール（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、イミダゾール（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で一日の間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
実施例８３－３で得られた１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパン－１－オール（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）が溶解された塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、イミダゾール（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で一日の間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
【0167】
実施例８３－５：３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパナミディンの合成
実施例８３－４で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロポキシ］シラン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、約１０時間７０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
実施例８３－４で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［１－［２－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロポキシ］シラン（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール２０ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン（６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、約１０時間７０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の表題化合物を得た。
【0168】
実施例８３－６：Ｎ－［（Ｚ）－［２－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］－Ｎ－ヒドロキシ－カボニミドイル］アセトアミドの合成
実施例８３－５で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパナミディン（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながら塩化アセチル（０．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
実施例８３－５で得られた３－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－３－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］プロパナミディン（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながら塩化アセチル（０．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
【0169】
実施例８３－７：ｔ－ブチル－ジメチル－［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シランの合成
実施例８３－６で得られたＮ－［（Ｚ）－［２－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］－Ｎ－ヒドロキシ－カボニミドイル］アセトアミド（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）が溶解されたトルエン２０ｍＬ溶液を約１時間１１０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
実施例８３－６で得られたＮ－［（Ｚ）－［２－［ｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］－Ｎ－ヒドロキシ－カボニミドイル］アセトアミド（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）が溶解されたトルエン２０ｍＬ溶液を約１時間１１０℃で加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた黄色油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体中の表題化合物を得た。
【0170】
実施例８３－８：２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールの合成
実施例８３－７で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シラン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（１６．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.63 (s, 3H).
実施例８３－７で得られたｔ－ブチル－ジメチル－［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エトキシ］シラン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、氷浴下、温度を０℃に維持しながらフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（１６．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル２０ｍＬを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸発により除去することにより得られた薄茶色の油性液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 70-7. 68 (m, 4H), 7. 57-7. 55 (m, 1H), 7. 51-7. 45 (m, 3H), 5. 37-5. 33 (m, 1H), 3. 34-3. 24 (m, 3H), 2.63 (s, 3H).
【0171】
実施例８４：［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エチル］カルバメートの合成
出発物質として、実施例８３の最終化合物である２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］エタノールを用いて、実施例３と同じ方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 32-3. 29 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
【化99】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67 (dd, J = 10.0, 17.5 Hz, 4H), 7. 58-7. 39 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.95 (brs, 2H, NH2), 3. 32-3. 29 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
【0172】
実施例８５：（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、実施例１５の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤカラム（２×２０ｃｍ）、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０、流速２５ｍＬ／分の条件で分取ＨＰＬＣ装置により光学異性体化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【化100】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【0173】
実施例８６：（１Ｓ）－１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールの合成
出発物質として、実施例１５の最終化合物である１－［２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノールを用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤカラム（２×２０ｃｍ）、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０、流速２５ｍＬ／分の条件で分取ＨＰＬＣ装置により光学異性体化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【化101】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7. 11-7. 09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6. 79-6. 76 (m, 1H), 5. 51-5. 48 (m, 1H), 4. 01-3. 98 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3. 28-3. 12 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2. 34-2. 27 (m, 2H), 2. 07-2. 02 (m, 2H).
【0174】
実験例
本発明による化合物の抗けいれん剤としての有用性は焦点起始発作に対するけいれん防止剤の薬理学的選別方法として十分に確立されている６Ｈｚ方法によって調査した。抗けいれん剤を選別するための６Ｈｚ方法の手順は以下の通りである：
本発明による化合物の抗けいれん剤としての有用性は焦点起始発作に対するけいれん防止剤の薬理学的選別方法として十分に確立されている６Ｈｚ方法によって調査した。抗けいれん剤を選別するための６Ｈｚ方法の手順は以下の通りである：
【0175】
１）実験動物の準備
雄ＩＣＲマウスを韓国のOrient Chemical Co., Ltd.から購入し、１９～２５℃の周囲温度、４０～６０％相対湿度及び１２時間の明暗を自動制御し、水を自由に摂取させる環境下でワイヤ網のケージに入れ、ＩＡＣＵＣ（Institutional Animal Care and Use Committee）の実験動物管理基準に従って保管及び管理した。１週間安定化させた後、体重が１８～２３ｇのマウスを実験に使用した。
雄ＩＣＲマウスを韓国のOrient Chemical Co., Ltd.から購入し、１９～２５℃の周囲温度、４０～６０％相対湿度及び１２時間の明暗を自動制御し、水を自由に摂取させる環境下でワイヤ網のケージに入れ、ＩＡＣＵＣ（Institutional Animal Care and Use Committee）の実験動物管理基準に従って保管及び管理した。１週間安定化させた後、体重が１８～２３ｇのマウスを実験に使用した。
【0176】
２）化合物の抗けいれん効果の評価
動物のＩＣＲマウスに電気刺激を与える５～１０分前に局所麻酔効果のために５％テトラカイン（Ｓｉｇｍａ社製）を両眼に注入した。実験する化合物を、３０％ポリエチレングリコール３００＋５％ジメチルスルホキシド＋５％クレモフォールを溶解した蒸溜水に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で動物に腹腔内（ｉｐ）投与した。次に、眼球に４４ｍＡ、６Ｈｚ、３秒の電気刺激を与えて、焦点起始発作を誘導した。電気刺激以後、薬物効果による発作の有無を確認し、発作を示さない動物の割合を保護率（非発作動物数／実験使用動物数＝保護率）として表した。すべての個体が発作を示している場合の保護率を「０」、すべての対象が発作を示していない場合の保護率を「１」に基づいて、保護率０～０．２未満は「－」、０．２以上０．６未満は「＋」、０．６以上０．８未満は「＋＋」、０．８以上は「＋＋＋」としてスコアリングした、その結果を下記表２に示した。高い保護率を有する化合物は、より強い抗けいれん効果を示すことが分かった。
表２
動物のＩＣＲマウスに電気刺激を与える５～１０分前に局所麻酔効果のために５％テトラカイン（Ｓｉｇｍａ社製）を両眼に注入した。実験する化合物を、３０％ポリエチレングリコール３００＋５％ジメチルスルホキシド＋５％クレモフォールを溶解した蒸溜水に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で動物に腹腔内（ｉｐ）投与した。次に、眼球に４４ｍＡ、６Ｈｚ、３秒の電気刺激を与えて、焦点起始発作を誘導した。電気刺激以後、薬物効果による発作の有無を確認し、発作を示さない動物の割合を保護率（非発作動物数／実験使用動物数＝保護率）として表した。すべての個体が発作を示している場合の保護率を「０」、すべての対象が発作を示していない場合の保護率を「１」に基づいて、保護率０～０．２未満は「－」、０．２以上０．６未満は「＋」、０．６以上０．８未満は「＋＋」、０．８以上は「＋＋＋」としてスコアリングした、その結果を下記表２に示した。高い保護率を有する化合物は、より強い抗けいれん効果を示すことが分かった。
表２
【表2-1】
【表2-2】