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▶ セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシーの特許一覧 ▶ アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-06
(45)【発行日】2024-02-15
(54)【発明の名称】ベルセトラグを用いて胃不全麻痺の症状を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/46 20060101AFI20240207BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240207BHJP
A61P 1/06 20060101ALI20240207BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240207BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20240207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/46
A61P1/04
A61P1/06
A61P1/08
A61P1/14
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2020505338
(86)(22)【出願日】2018-07-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-10-08
(86)【国際出願番号】 US2018044337
(87)【国際公開番号】W WO2019027881
(87)【国際公開日】2019-02-07
【審査請求日】2021-02-03
【審判番号】
【審判請求日】2022-08-26
(31)【優先権主張番号】62/539,229
(32)【優先日】2017-07-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】514190040
【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー
(73)【特許権者】
【識別番号】317013544
【氏名又は名称】アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ
(74)【代理人】
【識別番号】100142594
【弁理士】
【氏名又は名称】阪中 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100090686
【弁理士】
【氏名又は名称】鍬田 充生
(72)【発明者】
【氏名】バーンズ， クリストファー ノエル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィスコミ， ジュゼッペ クラウディオ
(72)【発明者】
【氏名】レンズーリ， チェチーリア
(72)【発明者】
【氏名】グリマルディ， マリア
【合議体】
【審判長】原田 隆興
【審判官】磯部 洋一郎
【審判官】吉田 佳代子
(56)【参考文献】
【文献】特表２００７－５３２５４６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５３５８４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙ： ＮＣＴ０１７１８９３８， Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｖｅｌｕｓｅｔｒａｇ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｏｒ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ａｒｃｈｉｖｅ ［ｏｎｌｉｎｅ］，２０１５年０５月１１日，［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｏｎ ２０２１－１０－１３］，Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ： ＜ＵＲＬ： ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｉｓｔｏｒｙ／ＮＣＴ０１７１８９３８？Ｖ＿１１＝Ｖｉｅｗ＃ＳｔｕｄｙＰａｇｅＴｏｐ＞
【文献】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１５年，Ｖｏｌ．１４８， Ｎｏ．４， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，ｐ．Ｓ－５０７， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．Ｓｕ１４２６
【文献】Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４年，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．８３３－８４４
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
A61K31/00-33/44
A61P1/00-43/00
ＣＡＰｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
糖尿病性又は特発性胃不全麻痺のヒト患者における食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐のいずれか１つ以上の胃不全麻痺の主要な症状を予防、軽減、改善、緩和、治療するための医薬組成物であって、１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド（ベルセトラグ）又はその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ
前記医薬組成物の投与量が、ベルセトラグ換算で５ｍｇ／日である医薬組成物。
【請求項2】
薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項3】
ベルセトラグが、結晶形及び／又は水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項4】
特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、４週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコア（daily and 7-day mean composite GCSI-24H score）のベースラインからの変化が、プラセボと比較して０．６ポイントを超える、又は、特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、８週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して０．６ポイントを超える、若しくは、特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して、治療時間にわたって持続する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項5】
糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、４週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して０．２ポイントを超える、又は、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、８週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して０．１ポイントを超える、又は、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して、治療時間にわたって持続する、若しくは、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの１日投与量が３０ｍｇで、１４週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して０．１ポイントを超える請求項１記載の医薬組成物。
【請求項6】
ヒト患者において、医薬組成物を用いた治療が、高血糖症又は血液中のグルコースの著しい増加を引き起こさない請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
経口、非経口、口腔（buccal）、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内投与される請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
非経口投与が、注入（infusion）、注射（injection）、移植（implantation）又は経皮的である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項9】
経皮的投与が、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮を介した投与又は移植によるものである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項10】
液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態で経口投与される請求項７記載の医薬組成物。
【請求項11】
液体、固体又はゲルの形態で非経口投与される請求項７記載の医薬組成物。
【請求項12】
食物とともに又は食物なしで経口摂取する請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ベルセトラグ又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒト患者に約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日投与することによってそのヒト患者の特発性又は糖尿病性胃不全麻痺に関連する症状を治療するため及び／又はその症状の治療における使用のための、ベルセトラグ（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド）及びそれを含む医薬組成物に関する。
発明の分野
本発明は、ベルセトラグ又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒト患者に約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日投与することによってそのヒト患者の特発性又は糖尿病性胃不全麻痺に関連する症状を治療するため及び／又はその症状の治療における使用のための、ベルセトラグ（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド）及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
先行技術
上部消化管の胃十二指腸領域で発生する基本的な消化機能の変化は、多くの人々に影響を与える非常に一般的な状態である。消化管のさまざまな性質の障害は、１つ以上の消化管の機能を損なう。構造的及び神経的異常は、消化管のあらゆるレベルで腸内容物の動きを遅らせるか、閉塞するか、又は加速する可能性がある。胃腸壁が炎症性及び潰瘍性の状態になると、分泌、運動及び吸収が妨げられる。肝臓、膵臓若しくは胆嚢の炎症又は閉塞により、代謝が変化し、局所若しくは全身症状、又はその両方を引き起こす可能性がある。消化管障害の多くの臨床徴候は非特異的であり、さまざまな障害によって引き起こされる可能性がある。人口の少なくとも２０％は、胃十二指腸機能の障害に起因する慢性症状を有しており、この状態は患者の通常の活動に大きく影響を与え、以下の１つ以上の症状によって特徴付けられる。その症状とは、悪心（吐き気）、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び胃腸運動障害である。症状は慢性的であり、少なくとも週に１回、かつ少なくとも６か月間にわたって生じるが、臓器的（器質的）には説明できない（Tack,J.,et al.Gastroenterology.2006; 130; 1466-1479（非特許文献１））。
上部消化管の胃十二指腸領域で発生する基本的な消化機能の変化は、多くの人々に影響を与える非常に一般的な状態である。消化管のさまざまな性質の障害は、１つ以上の消化管の機能を損なう。構造的及び神経的異常は、消化管のあらゆるレベルで腸内容物の動きを遅らせるか、閉塞するか、又は加速する可能性がある。胃腸壁が炎症性及び潰瘍性の状態になると、分泌、運動及び吸収が妨げられる。肝臓、膵臓若しくは胆嚢の炎症又は閉塞により、代謝が変化し、局所若しくは全身症状、又はその両方を引き起こす可能性がある。消化管障害の多くの臨床徴候は非特異的であり、さまざまな障害によって引き起こされる可能性がある。人口の少なくとも２０％は、胃十二指腸機能の障害に起因する慢性症状を有しており、この状態は患者の通常の活動に大きく影響を与え、以下の１つ以上の症状によって特徴付けられる。その症状とは、悪心（吐き気）、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び胃腸運動障害である。症状は慢性的であり、少なくとも週に１回、かつ少なくとも６か月間にわたって生じるが、臓器的（器質的）には説明できない（Tack,J.,et al.Gastroenterology.2006; 130; 1466-1479（非特許文献１））。
【0003】
上部消化管の一般的であるが重篤な慢性感覚運動障害である胃不全麻痺の患者に存在する同様の臨床徴候は、機械的（器質的）閉塞がない場合の胃排出（ＧＥ）遅延の存在によって定義され、生活の質（ＱＯＬ）を大きく損なう可能性のある重大な症状（総体的症状）（例えば、悪心、嘔吐、早期満腹、鼓腸及び腹痛）に関連する（Parkman, H.P. et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622（非特許文献２）；Stein, B. et al, J.Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)（非特許文献３）；Parkman, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064（非特許文献４））。
【0004】
胃不全麻痺の病因は多様であるが、しばしば糖尿病に関連している（Stein, B.et al, J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)（非特許文献３）；Bharucha, A. E., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 9-19（非特許文献５））。しかし、患者のほぼ５０％において、根本的な原因を特定することができない（例えば、特発性疾患など）。
【0005】
他の上部消化管疾患と同様に胃不全麻痺においても、症状の定義はやや曖昧なままであり、患者、医師、研究者による理解及び解釈が潜在的に困難であり、それにより肯定的な治療成果への到達が遅れる。これらの症状に基づく病態生理学的機構は、複雑でかつ多因子的である。胃不全麻痺の症状は、関連するＧＥ遅延を伴う上部消化管疾患の症状と大部分は重複している。上部消化管障害の４名に１名以上の患者が胃排出遅延のエビデンスを有し（Sarnelli G. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783-788（非特許文献６））、ある研究では、胃不全麻痺患者の８６％が胃十二指腸の関与を示唆する症状（悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び排便、これらの状態の考えられる類似の病態生理学的特徴の現れ（revelatory））を示している。
【0006】
現在、糖尿病性胃不全麻痺の唯一のＦＤＡ承認薬はメトクロプラミドであり、メトクロプラミドはドーパミンＤ２受容体拮抗薬（antagonist）及び弱い５－ＨＴ４アゴニスト活性を有する５－ＨＴ３受容体拮抗薬であって、長くても１２週の治療で急性及び再発性の糖尿病性胃停滞（gastric stasis）に関連する症状の緩和が示されている。メトクロプラミドは、ドンペリドンと比較した場合、糖尿病性胃不全麻痺の症状の短期のコントロールにおいて同等に有効であることが見出されている。しかし、ＣＮＳ（中枢神経系）の副作用はメトクロプラミドの方が著しく多くみられ、一般に重症度がより高い（Patterson, D., et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(5), 1230-1234（非特許文献７））。メトクロプラミドの効果は時間の経過とともに急速に減少し、長期的に使用することは、鎮静及び不穏並びに頻度の低い錐体外路作用（extrapyramidal effect）を含む比較的一般的なＣＮＳの有害作用（毎日の治療に対して患者の３０％までに報告されている）、最も一般的には急性ジストニアによって制限される。従って、メトクロプラミドは、有効性及び副作用（不可逆的な遅発性ジスキネジアを含む）が不確実であるため、日常的には推奨されない。
【0007】
アコチアミドは、胃排出を促進し、かつ胃適応性弛緩（gastric accommodation）を高
めるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（Kusunoki H. et al. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 540-545（非特許文献８））。日本における機能性ディスペプシア患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、プラセボに割り当てられた患者の３５％と比較して、積極的治療に割り当てられた患者の５２％において症状が改善し（MatsuedaK. et al. Gut 2012; 61: 821-828（非特許文献９））、食後膨満感、上腹部鼓腸及び早期満腹において有意な改善が認められたが、上腹部痛又は不快感には認められなかった。５－ヒドロキシトリプタミン－１Ａ受容体に作用して胃底の弛緩をもたらすブスピロン及びタンドスピロンなどの薬物もまた機能性ディスペプシアに関して試験されており、ブスピロンは、ランダム化クロスオーバー試験に登録された１７名の機能性ディスペプシア患者において胃底の弛緩や鼓腸及び食後膨満感の減少に有効であることが証明された（TackJ. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245（非特許文献１０））。
１４４名の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、４週間のタンドスピロン治療後の奏効率（response rate）は、プラセボの１２．７％と比較して３１．５％であった（Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787（非特許文献１１））。
めるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（Kusunoki H. et al. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 540-545（非特許文献８））。日本における機能性ディスペプシア患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、プラセボに割り当てられた患者の３５％と比較して、積極的治療に割り当てられた患者の５２％において症状が改善し（MatsuedaK. et al. Gut 2012; 61: 821-828（非特許文献９））、食後膨満感、上腹部鼓腸及び早期満腹において有意な改善が認められたが、上腹部痛又は不快感には認められなかった。５－ヒドロキシトリプタミン－１Ａ受容体に作用して胃底の弛緩をもたらすブスピロン及びタンドスピロンなどの薬物もまた機能性ディスペプシアに関して試験されており、ブスピロンは、ランダム化クロスオーバー試験に登録された１７名の機能性ディスペプシア患者において胃底の弛緩や鼓腸及び食後膨満感の減少に有効であることが証明された（TackJ. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245（非特許文献１０））。
１４４名の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、４週間のタンドスピロン治療後の奏効率（response rate）は、プラセボの１２．７％と比較して３１．５％であった（Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787（非特許文献１１））。
【0008】
エリスロマイシンは、マクロライド系抗生物質及びモチリン受容体活性化因子であり、胃排出を改善することが示されているが、胃不全麻痺の症状管理における有効性に関する臨床データには一貫性がない（Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37（非特許文献１２）；Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98(2), 259-263（非特許文献１３）；Sturm, A., et al., Digestion, 1999, 60(5), 422-427（非特許文献１４））。メトクロプラミドと同様に、タキフィラキシーの急速な発症によって効果は制限される。エリスロマイシンはＱＴ間隔を延長し、特に、共存する危険因子（例えば、性別としての女性（female gender））、うっ血性心不全、心筋症（cardiomyopathies）、ＱＴ延長症候群）を有する患者において心律動異常（心不整脈）（トルサード・ド・ポアントを含む）に関連している。エリスロマイシンに関連する他の有害作用としては、低血圧症及びクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）腸炎が挙げられる。さらに、抗生物質耐性の発生が起こり得る。
【0009】
ドンペリドンは、メトクロプラミドと同様に、Ｄ２受容体拮抗薬であるが、一般に重篤な有害作用の危険性は低い。ドンペリドンは、メトクロプラミドと同様の有効性を示しているが、いかなる適応症に対してもＦＤＡに承認されておらず、利点が潜在的なリスクを上回る可能性がある患者に対しては、治験薬への拡大アクセスプログラム（Expanded Access to Investigational Drugs program）を通じてのみ利用可能である。拡大アクセスプログラムでは、処方する医師がＩＮＤ及びＩＲＢの承認を得る必要があり、これにより、ドンペリドンへのアクセスがさらに制限される。ドンペリドンは、主にＱＴ間隔の延長に起因する心停止や突然死などの循環器系の有害作用のリスクの増加に関係しているが、これらの事象の発生率は低い(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37（非特許文献１２）)。
【0010】
さらに、記述された個々の症状は、母集団でよく見られる症状であるだけでなく、特に最も重度なケースにおいては、一般的な又は類似の病態生理学的なメカニズムに関連しそうな症状をクラスター化することで、患者の３分の１以上において、消化性の症状がかなり重複している。因子分析により、満腹感、鼓腸、早期満腹を含むクラスター、悪心、嘔吐を含む第２のクラスター、不快感、痛み、げっぷ、逆流を含む第３のクラスターの少なくとも３つのクラスターが明らかになった。
【0011】
広範な調査にもかかわらず、薬理的な治療の選択肢は限られたままであり、しばしば重度の副作用を伴う。胃不全麻痺の治療に関して、最近の大規模な地域調査では、回答者のたった１９％が、薬理的な及び非薬理的な選択肢の両方を含む有効な治療に満足したと評価し、その内訳は、ある程度満足している（１５％）から満足している（４％）であり、６０％が満足度を不満からやや不満と評価していることが示された(Yu, D., et al., Dig. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879-893（非特許文献１５）)。
【0012】
現在まで、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上部腹痛、心窩部灼熱感、胃腸運動性及び症状クラスター内のこれらの様々な組み合わせなどの、上部消化管に関連する主症状で、慢性的な特発性胃不全麻痺でみられ得る症状を有する胃不全麻痺患者の治療／薬剤に対し、未だ対処されていない強い医学的なニーズがある。この問題は、症状の顕著な変動（variability）や重複レベルのために、誤解を招く診断の原因となることが多く、特に解決することが困難である。胃不全麻痺、特に、特発性及び/又は糖尿病性の胃不全麻痺の全ての症状を効果的に治療するのに適した治療/薬剤も必要である。また、胃排出遅延をもたらすことなく、又は胃排出を正常化することで、胃不全麻痺に関連する症状を治療、減少、改善及び／又は軽減することができる薬を見つけることも必要である。
【0013】
ベルセトラグは、胃不全麻痺の治療のために部分的に改良して開発され、運動促進活性を有する新規で強力な胃腸全体の（ｐａｎ－ＧＩ）、強力な高選択性５－ヒドロキシトリプタミンサブタイプ４（５－ＨＴ４）受容体作動薬（agonist）である。ベルセトラグの化学名は、１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミドであり、化学構造を以下の式Ｉに示す：
【0014】
【化1】
【0015】
ベルセトラグは、先に、出願人が共通する（commomly-assigned）２００４年４月７日提出の米国仮出願番号６０／５６０，０７６（特許文献１）、２００５年４月６日提出の米国特許出願番号１１／１００，１１３（特許文献２）で開示され、結晶形が、２００５年４月６日提出の米国仮出願番号６０／６６８，７８０（特許文献３）、ＥＰ１ ７３５
３０４（特許文献５）に対応する２０１６年４月５日提出の米国特許出願番号１１／３９８，１１９（特許文献４）で開示された。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願及び文書は、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれている。
３０４（特許文献５）に対応する２０１６年４月５日提出の米国特許出願番号１１／３９８，１１９（特許文献４）で開示された。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願及び文書は、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれている。
【0016】
ベルセトラグは、現在、胃不全麻痺の治療のための塩酸塩として、臨床試験されている。未だ対処されていない医学的なニーズに基づいて、そして、ベルセトラグでの治療による胃排出の改善についてのデータによって裏付けられ、糖尿病性及び特発性胃不全麻痺を対象に、胃不全麻痺の症状に対するベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の影響を見極め、胃排出シンチグラフィー（gastric emptying scintigraphy）を用いて胃排出を評価する開発プログラムが開始された。主な評価項目、すなわち、４週間の投与後、患者報告の症状のスコアにおいてプラセボで補正したベースラインからの変化に対する先験的統計分析では、データが約０．５ｍｇから約３０ｍｇにおいては用量に依存して症状スコアが改善すると裏付けると仮定した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0017】
【文献】米国仮出願番号６０／５６０，０７６
【文献】米国特許出願番号１１／１００，１１３
【文献】米国仮出願番号６０／６６８，７８０
【文献】米国特許出願番号１１／３９８，１１９
【文献】ＥＰ１ ７３５ ３０４
【非特許文献】
【0018】
【文献】Tack, J., et al. Gastroenterology. 2006; 130; 1466-1479
【文献】Parkman, H.P. et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622
【文献】Stein, B. et al, J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)
【文献】Parkman, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12),1056-1064
【文献】Bharucha, A. E., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 9-19
【文献】Sarnelli G. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783-788
【文献】Patterson, D., et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(5), 1230-1234
【文献】Kusunoki H. et al. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 540-545
【文献】Matsueda K. et al. Gut 2012; 61: 821-828
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【文献】Yu, D., et al., Dig. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879-893
【発明の概要】
【0019】
驚くべきことに、現在、ベルセトラグを糖尿病性の又は特発性の成人患者の胃不全麻痺を治療するために使用する場合、患者によって報告される症状の緩和は、胃腸運動（機能）の向上（増加）と相関しないことがわかっている。初期のフェーズ２ａ（初期第２ａ相）試験（earlier Phase 2a study）に基づいて、胃排出が最大になると患者の症状が改善すると予想されたが、代わりに予想外にも、患者は、１５ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日以上のような、より大きな胃排出をもたらす高用量に比較して、５ｍｇ／日以下の用量でより大きな症状の緩和を報告する。これまで、低用量と患者から報告される症状との間に逆の関係が存在することは認識されていなかった。したがって、本発明は、一般に、胃排出の量と患者が報告する症状との間の適切なバランスを見つけ、胃不全麻痺患者（gastroparetic patients）を効果的に治療することに関する。
【0020】
本発明は、ベルセトラグ又はその薬学的に許容可能な塩を、食物とともに、又は食物なしで、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日投与することによって、ヒト患者における胃不全麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。本発明はまた、前記方法で使用するための対応する組成物に関する。本発明によれば、胃不全麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法は、ベルセトラグを約０．５ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、又は３０ｍｇ／日又はそれ以上で投与することに基づいている。本発明によれば、胃不全麻痺のすべての症状、特にすべての中心的な症状（膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、嘔吐）の改善が達成される。
【0021】
一実施態様では、本発明は、糖尿病患者の胃不全麻痺の症状を治療、予防、軽減及び／又は改善する方法に関する。
【0022】
別の実施態様では、本発明は、特発性患者の胃不全麻痺の症状を治療、予防、軽減及び／又は改善する方法に関する。
【0023】
一実施態様では、患者は糖尿病性の又は特発性の胃不全麻痺であってもよく、別の実施態様において、糖尿病性の胃不全麻痺患者にベルセトラグを投与しても、高血糖症及び／又はグルコースがほとんど又は全く増加しない。別の実施態様では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。さらに別の実施形態では、ベルセトラグは、米国特許第７，７２８，００４号に記載されているように結晶形である。
【0024】
一実施態様では、本発明は、胃排出遅延を有する対象者（又は患者）に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、胃不全麻痺の症状を治療、予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0025】
別の実施態様では、本発明は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、悪心及び嘔吐から選択される症状を治療、予防、軽減及び／又は改善する方法に関する。
【0026】
さらなる実施態様では、本発明は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、食後膨満感及び早期満腹から選択される症状を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0027】
本明細書に示されている別の実施態様は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、上腹部痛を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法である。
【0028】
さらなる実施態様は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、心窩部灼熱感を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0029】
本明細書に示されている一実施態様は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、排便を予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法である。
【0030】
本明細書に示されている別の実施態様は、胃排出遅延を有する対象者に対して、ベルセトラグを治療上、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量を投与して、悪心及び／又は嘔吐、及び／又は食後膨満感、及び／又は早期満腹、及び／又は鼓腸、上腹部痛、及び／又は心窩部灼熱感及び／又は排便又はこれらの組み合わせを予防及び／又は軽減及び／又は改善、及び／又は治療する方法である。
【0031】
さらに別の実施態様は、ベルセトラグの投与期間中に１日投与量が５ｍｇ以下で逆用量反応（reverse dose response）を得る方法である。
【0032】
一実施態様では、本発明は、治療中にタキフィラキシー又は効果の減少が生じる患者の胃腸の症状を予防、及び／又は軽減、及び／又は改善、及び／又は減少、及び／又は治療する方法に関する。
【0033】
別の実施態様は、ベルセトラグを約０．５～約３０ｍｇ／日で投与することにより、症状の重症度のレベルにおいて、症状が０．５～１．５ポイントより大きな値で減少変化し、重度から中等度の症状に、中等度から軽度の症状に変化する方法に関する。
【0034】
別の実施態様では、本発明は、ベルセトラグを約０．５～３０ｍｇ／日の量で、必要な限り、例えば、１週間、４週間、８週間、１２週間以上投与し、予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。さらに別の実施態様では、前記方法において、０．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、より好ましくは０．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、最も好ましくは約５ｍｇ／日の量で投与される。
【0035】
さらなる実施態様は、胃不全麻痺に関連する１つ又は複数の症状を効果的に予防、及び／又は軽減、及び／又は改善、及び／又は治療、及び／又は減少、及び／又は十分に緩和する方法を含む。
【0036】
付加的な実施態様は、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感及び排便から選択される１つ又は複数の症状の減少を含む胃不全麻痺の症状の十分な緩和も包含する。１つ以上の症状の減少において、ベルセトラグの有効性が胃排出に影響を及ぼさない。また、症状の減少は、症状のベースライン値からの減少によって確認される。一実施態様では、治療の前に症状のベースラインが定められる。
【0037】
ある実施態様では、胃不全麻痺の症状の十分な緩和は、質問をした対象者（患者）からの「はい（‘Yes’）」の回答と収集したアンケートによる（評価される）。
【0038】
一態様によれば、本明細書で提供されるのは、胃不全麻痺症状を有する対象の生活の質（ＱＯＬ）測定値を改善する方法である。
【0039】
一態様によれば、本明細書では、胃不全麻痺症状を有する対象のＱＯＬ測定値を改善する方法であって、ベルセトラグを投与することを含む方法が提供される。
【0040】
別の態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を有する対象のＱＯＬ測定値を改善する方法であって、ベルセトラグを１日投与量約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日で１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１４週間以上の期間、投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施態様では、この方法において、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日の量で投与される。
【0041】
一実施態様では、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、排便、身体違和感、身体像（body image）、健康上の心配、社会的な反応や関係から選択される症状を含む１つ又は複数のＱＯＬ測定値がベルセトラグの投与で改善される。
【0042】
別の実施態様では、胃不全麻痺の治療に使用するための医薬組成物が提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、本質的に原薬（ベルセトラグ塩酸塩（velusetrag HCI））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドである。
【0043】
さらなる実施態様は、有効量のベルセトラグを含む放出制御医薬組成物（controlled release pharmaceutical composition）に関する。
【0044】
さらに別の実施態様では、本発明は、必要とする男性または女性において、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、灼熱感、及び排便から選択される症状を減少、予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0045】
別の実施態様では、本発明は、約５０歳又は５５歳以上の特発性及び糖尿病性の対象者（患者）における胃不全麻痺の関連症状を減少、予防、軽減、改善、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0046】
本発明はまた、ベルセトラグを用いた治療の前に、約１週間から１年間、症状に苦しむ対象において、胃不全麻痺の症状を減少、予防、改善、軽減、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0047】
本発明の別の実施態様では、ヒト患者へのベルセトラグの異なる投与経路を有する医薬組成物も含まれる。投与経路には、とりわけ、経口、非経口、口腔（buccal）、舌下、直腸、腹腔内、または気管内の投与経路が含まれる。例えば、非経口投与は、注入（infusion）、注射（injection）又は移植（implantation）によるものであってもよい。非経口投与には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮を介した投与又は移植による経皮的な投与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、その形態は液体、固体又はゲルの形態であってもよい。同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、その形態は液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
【0048】
一実施態様では、本発明は、本発明によるベルセトラグを含む医薬品の添付文書に、使用及び投薬の説明書を含むキットを提供する。別の実施態様では、添付文書には、患者にベルゼトラグを１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間以上の期間で投与するよう指示されている。
【0049】
一実施態様では、前記医薬品（product）又はキットには、胃不全麻痺の症状の治療のためにラベル化又は表示（labeled）された約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの量のベルセトラグが含まれる。さらに別の実施態様では、前記医薬品又はキットには、胃不全麻痺の症状の治療のために表示（添付文書情報）又はラベル化（labeled）された約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約５ｍｇの量のベルセトラグが含まれる。
【0050】
別の実施態様では、前記医薬品には、糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺患者の胃不全麻痺症状の治療のために表示（添付文書情報）又はラベル化（labeled）された約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約５ｍｇの量のベルセトラグが含まれる。
【0051】
一実施態様では、本発明は、必要としている患者に対しベルセトラグを０．５～３０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、又は約５ｍｇ／日の１日投与量で投与することにより、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、排便を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供した。
【0052】
さらに別の実施態様では、本発明は、ベルセトラグを０．５～３０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日～５ｍｇ／日、又は約５ｍｇ／日の量での治療の前に、少なくとも１週間、前記症状が発生している患者において、胃不全麻痺の症状を予防、減少、改善、軽減、緩和及び／又は治療する方法を提供する。
【0053】
本発明はまた、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日投与量でベルセトラグを投与する場合、ＧＣＳＩ－２４Ｈの症状領域（症状ドメイン）（symptom domain）の大部分で逆用量反応（reverse dose response）を提供する。別の実施態様では、本発明は、１つ以上の胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和、及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、症状領域の大部分で逆用量反応（reverse dose response）が実現される。
【0054】
別の実施態様では、本発明は、１つ以上の胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日投与量のベルセトラグ治療の間、ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア（GCSI-24H Total Score）において、プラセボと比較して少なくとも０．４又はそれを超える値で症状が減少する。
【0055】
別の実施態様には、１つ以上の胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法が含まれ、この方法では、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア（Week 4, GCSI-24H Total Score）において、プラセボと比較して少なくとも０．４又はそれを超える値で症状が減少する。４週目のＧＣＳＩ総スコア（GCSI Total Score）における症状の減少が、プラセボと比較して０．４以上であってもよい。
【0056】
さらに別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、７日間の平均ＧＣＳＩ－２４Ｈ複合スコア（the 7 day mean GCSI-24H composite score）において、ベースライン及びプラセボと比較して、症状の減少が４週目にみられる。
【0057】
同様に、本発明はまた、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、治療の１～３週目と５～１２週目にわたって、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコア（daily and 7-day mean composite GCSI-24H score）において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
【0058】
本発明はまた、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、治療の１～１２週目にわたって、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈ各成分スコア（daily and 7-day mean composite GCSI-24 H individual component score）において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
【0059】
一実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、又は約５ｍｇ／日の１日投与量で用いた場合、より高い有効性を示す糖尿病性の患者に比べ、特発性の患者の方が、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコア（daily and 7-day mean composite GCSI-24 H score）でのベースラインからの症状の減少が大きい。また、ベルセトラグの１日投与量が０．５～３０ｍｇで、特発性の患者における、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者における変化より大きい。
【0060】
別の実施態様では、本発明では、４週間以上でより高い有効性を示す糖尿病性の患者に比べ、特発性の患者の方が、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコア（daily and 7-day mean composite GCSI-24 H score）でのベースラインからの症状の減少が大きい。
【0061】
別の実施態様では、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇ／日で用いた場合、４週目のプラセボＧＣＳＩ－２４Ｈ（placebo GCSI-24H）からのベースラインの症状の減少が約０．２である。
【0062】
さらに別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇ／日で用いた場合、８週目のプラセボＧＣＳＩ－２４Ｈからのベースラインの症状の減少が約０．１である。
【0063】
一実施態様では、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇ／日で用いた場合、プラセボＧＣＳＩ－２４Ｈからのベースラインの減少が治療時間において８週間にわたって持続（維持）する。
【0064】
別の実施態様では、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、べルセトラグを３０ｍｇ／日で用いた場合、１４週目のプラセボＧＣＳＩ－２４Ｈからのベースラインの減少が約０．１である。
【0065】
別の実施態様は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、治療時間において、ベルセトラグを約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日投与量で用いた場合、特発性の患者におけるＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化（減少変化）が約０．４である。
【0066】
一実施態様は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇの１日投与量で用いた場合、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの症状の減少が約０．６である。
【0067】
別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇの１日投与量で用いた場合、８週目のＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの症状の減少が約０．６である。
【0068】
一実施態様は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇの１日投与量で用いた場合、１２週目のＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの症状の減少が約０．６である。
【0069】
別の実施態様は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを５ｍｇの１日投与量で用いた場合、ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの症状の減少が、治療時間において持続（維持）する。
【0070】
一実施態様では、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを１５ｍｇの１日投与量で用いた場合、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの症状の減少が約０．３であり、この変化は治療時間において持続（維持）する。
【0071】
一実施態様において、本発明では、ベルセトラグを１５ｍｇの１日投与量で用いた場合、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、８週目で約０．３ポイントのベースラインからの症状の減少がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの１日投与量が１５ｍｇで、８週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者と比較して０．３ポイントを超えていてもよい。別の実施態様において、本発明では、ベルセトラグを１５ｍｇの１日投与量で用いた場合、糖尿病性の患者に比べ、特発性の患者では、１２週目で約０．２ポイントのベースラインからの変化がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの１日投与量が１５ｍｇで、１２週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者と比較して０．２ポイントを超えていてもよい。
【0072】
さらに別の実施態様では、本発明では、ベルセトラグを１５ｍｇの１日投与量で用いた場合、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、１４週間で約０．１ポイントのベースラインからの症状の減少がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの１日投与量が１５ｍｇで、１４週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者と比較して０．１ポイントを超えていてもよい。また、特発性の患者において、ベルセトラグの１日投与量が５ｍｇで、１４週目での、毎日、７日間の平均複合ＧＣＳＩ－２４Ｈスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者と比較して０．３ポイントを超えていてもよい。
【0073】
一実施態様は、１～３週目及び５～１２週目にわたって、かつ、ベルセトラグ約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日の投与量での全ての治療において、各週（１－１２）のＧＣＳＩ－２４Ｈ各成分スコア（the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) score）のベースラインから少なくとも１ポイント改善する方法を含む。
【0074】
別の実施形態は、約５ｍｇ以下のベルセトラグを投与することにより、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアにおいて、かつすべての治療時間において、統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する方法を含む。
【0075】
別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、１～３週目及び５～１２週目にわたる治療で、一部の対象者（患者）において、各週（１－１２）のＧＣＳＩ－２４Ｈ各成分スコア（the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) score）のベースラインから少なくとも１ポイント改善させる。一実施態様では、本発明は、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアの統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
【0076】
一実施態様では、本発明は、約５ｍｇ以下のベルセトラグの投与により、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアにおいて、そして全ての治療時間にわたって、統計的に有意な差、減少、及び／又は改善を提供する方法に関する。
【0077】
別の実施態様では、本発明は、５ｍｇ以下のベルセトラグの投与により、食後膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症状に有意な改善を提供する。
【0078】
別の実施態様では、本発明は、治療時間全体にわたって約５ｍｇ以下のベルセトラグの投与により、食後膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症状に有意な改善を提供する。
【0079】
さらに別の実施態様では、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、１～３週目及び５～１２週目以上にわたる治療で、治療期間中の平均複合ＧＲＳスコア（mean composite GRS score）のベースラインからの症状の減少を提供する。同様に、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法も提供し、この方法では、１～１２週目にわたる治療で、治療期間中の毎日の症状の平均複合ＧＲＳ各成分スコア（daily in the treatment period mean composite GRS individual component scores of the symptoms）のベースラインからの症状の減少を提供する。別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性又は特発性の患者の１～３週目及び５～１２週目にわたる治療及びそれ以上の治療で、一部の対象者（患者）に、各週（１－１２）のＧＲＳ各成分スコア（the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) score）のベースラインからの少なくとも１ポイントの改善がみられる。
【0080】
一実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、４週目のＧＲＳ総スコアの統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。別の実施態様では、本発明は、糖尿病性及び特発性の患者において、治療時間に伴って、４週目、８週目、１２週目以上のＧＲＳ総スコアの統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
【0081】
別の実施態様では、本発明は、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇの１日投与量でベルセトラグを投与することにより、４週目のＧＲＳ総スコアにおいて、統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する方法に関する。
【0082】
本発明はまた、５－ＨＴ４受容体複合体（5-HT4 receptor complex）を介した直接的なメカニズムを有する化合物の投与により、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供する。
【0083】
一実施態様では、本発明は、約０．５ｍｇ～約５ｍｇの１日投与量でベルセトラグを投与することにより、食後膨満感／早期満腹、鼓腸及び上腹部痛を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供する。
【0084】
別の実施態様では、本発明は、膨満感／早期満腹、鼓腸、上腹部痛及び心窩部灼熱感を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、プラセボと比較して、０．４ポイントより大きい、統計的に有意なＬＳ平均差（最小二乗平均差（LS mean difference））が得られる。
【0085】
さらに別の実施態様では、本発明は、ベルセトラグを約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、又は約５ｍｇ／日の投与量で用いた場合、タキフィラキシーを伴うことなく（with no tachyphylaxis effect）、４週目のＧＲＳ総スコアにおいて、胃不全麻痺の関連症状に有意な改善をもたらすことにより、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関する。
【0086】
別の実施形態では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法では、ベルセトラグを約５ｍｇの１日投与量で用いた場合、ベースラインＧＲＳ（baseline GRS）（因子１：膨満感／早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感）の症状の減少は、全ての治療時間で０．２より大きい。
【0087】
さらに別の実施態様では、本発明は、特発性患者の胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約５ｍｇの１日投与量で用いた場合、ベースラインＧＲＳ（因子１）の症状の減少は、全ての治療時間で０．５より大きい。
【0088】
さらなる実施態様では、ベルセトラグを約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日投与量で投与することにより、症状は、重度の症状から中等度／軽度の症状、又は中等度の症状から軽度／無症状へ全体の症状負荷のレベルにおいて、ベースラインから０．１～１．５ポイントより大きく減少する。
【0089】
一実施態様では、本発明は、ベルセトラグを約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日投与量でベルセトラグを投与することにより胃の機能を正常化する方法に関する。
【0090】
一実施態様では、本発明は、悪心及び嘔吐を予防、減少、改善、軽減、緩和及び／又は治療する方法を提供し、この方法では、プラセボと比べ、統計的に有意なＬＳ平均差（最小二乗平均差（LS mean difference））が０．２ポイントより大きい。
【0091】
本発明はまた、胃不全麻痺の関連症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び／又は治療する方法に関し、この方法は、胃不全麻痺の残りの症状を悪化させることなく、一部の中心的な症状を治療するために、必要な患者に対して、ベルセトラグを、約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日又はそれ以上の投与量で治療的に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0092】
本発明の様々な態様を、添付の図面を参照して説明する。
【図1】図１は、４週目と１２週目の週ごとのＧＣＳＩ－２４Ｈのベースラインからの各サブグループの変化をＬＳ平均差で示す。ＬＳ平均差は、週ごとのＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合モデル（repeated measures mixed model）に基づいて計算された。前記反復測定混合モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインＧＣＳＩ総スコア、時間（絶対的な時間）、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインＧＣＳＩ総スコア、胃不全麻痺型別の治療、及び時間単位かつ胃不全麻痺型別の治療などによる固定効果（fixed effect）と、サイト内（within site）でのランダム被験者効果（random effect of subject）とが含まれ、非構造化共分散構造（unstructured covariance structure）が用いられた。
【図12】図１２は、４週目および１２週目での胃排出スクリーニング試験（Gastric Emptying Screening Test）の型（過去及び将来）別のＧＣＳＩ－２４Ｈレスポンダーのオッズ比を示す（それぞれ図１２Ａおよび１２Ｂ）。
【図13】図１３は、４週目および１２週目での胃排出スクリーニング試験（Gastric Emptying Screening Test）の型別のＧＣＳＩ－２４Ｈレスポンダーのオッズ比を示す（それぞれ図１３Ａおよび１３Ｂ）。
【図17】図１７は、プラセボおよび５ｍｇ、１５ｍｇ、および３０ｍｇのベルセトラグについての１４週間にわたる週ごとのＧＲＳ総スコアのベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均の変化を示す。ＬＳ平均差は、週ごとのＧＲＳ総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合効果モデル（repeated measures mixed effect model）に基づいて計算された。前記反復測定混合モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインＧＲＳ総スコア、時間（絶対的な時間）、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインＧＲＳ総スコア、胃不全麻痺型別の治療、及び時間単位かつ胃不全麻痺型別の治療などによる固定効果と、サイト内（within site）でのランダム被験者効果（random effect of subject）とが含まれ、非構造化共分散構造（unstructured covariance structure）が用いられた。５ｍｇのデータ上のアスタリスクは、そのデータセットのポイントが、ベースラインの公称ｐ値（baseline nominal p-value）（０．０５未満）からの変化において、プラセボと有意な差があることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0093】
発明の詳細な説明
ベルセトラグ（ＶＥＬ）は式Ｉの化合物であり、式ＩＩで表される結晶性の塩酸塩を形成する。
ベルセトラグ（ＶＥＬ）は式Ｉの化合物であり、式ＩＩで表される結晶性の塩酸塩を形成する。
【0094】
【化2】
【0095】
ベルセトラグと、その薬学的に許容可能な塩とは、胃不全麻痺、慢性の特発性の便や他の適応症（例えば、米国特許第７，３７５，１１４号、米国特許第７，７２８，００４号、米国特許第８，４０４，７１１号に見られる適応症などを参照）の治療に役立つ高選択性５－ヒドロキシトリプタミンサブタイプ４（５－ＨＴ４）である。
【0096】
本発明は、一つには、約０．５ｍｇ～３０ｍｇ、０．５～１５ｍｇ、０．５～５ｍｇ、又は約５ｍｇの１日投与量でベルセトラグの塩酸塩を用いた、ヒト患者における胃不全麻痺に関連する症状の治療に関する。
【0097】
上記の通り、胃不全麻痺は、機械的（器質的）閉塞のない状態での胃排出遅延を特徴とする胃の多症状疾患である(Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622)。根底にある胃遅延は、症状が生じるメカニズムであると考えられているが、機能的な遅延と症状の正確な関係は一貫して実証されていない(Ardila-Hani, et al., Dig. Dis. Sci., 2013, 58(2), 478-487)。
【0098】
胃不全麻痺の症状を評価するために、フェーズ２ｂ（ＤＩＧＥＳＴ Ｉ）試験（a Phase2b (DIGEST I) study）が実施された。この試験には、合計２３３人の胃不全麻痺の患者が登録され、そのうち、約５０％が糖尿病性の胃不全麻痺患者で、約５０％が特発性の胃不全麻痺患者であった。
【0099】
ベルセトラグの有効性の評価において、特発性の患者の登録により、症状の選択や評価、および症状の減少が可能となった。
【0100】
本明細書に記載の方法での薬学的に有効な量又は治療的に有効な量を、ヒト患者の胃不全麻痺を治療するために使用してもよい。このベルセトラグの１日投与量は、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇであってもよく、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２ｍｇ、２．４ｍｇ、２．６ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２ｍｇ、３．４ｍｇ、３．６ｍｇ、３．８ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２ｍｇ、４．４ｍｇ、４．６ｍｇ、４．８ｍｇ、５．０ｍｇ、５．２ｍｇ、５．４ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６．０ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７．０ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８．０ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９．０ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．２．ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇのベルセトラグの１日投与量を含む。あるいは、ベルセトラグの１日投与量は、約１ｍｇ～約１５ｍｇであってもよく、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇのベルセトラグの１日投与量を含む。好ましい実施態様において、ベルゼトラグは、場合によりその薬学的に許容可能な塩の形態で、５ｍｇの１日投与量で投与される。ベルセトラグを薬学的に許容可能な塩の形態で使用する場合、上記のベルセトラグの量を塩の重量に換算（調整）する。
【0101】
一実施態様において、ベルセトラグの薬学的に許容可能な塩は、ベルセトラグの塩酸塩である。本発明の結晶性の塩酸塩は、典型的には、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．８～１．２モル当量の塩酸を含み、式Ｉの化合物の１モル当量当たり約０．９～１．１モル当量の塩酸を含んでいてもよい。
【0102】
その塩の形態に加えて、ベルゼトラグは結晶形態及び／又は水和物であってもよい。さらに別の実施態様において、ベルセトラグは、米国特許第７，７２８，００４号に記載され、かつ本明細書の実施例に記載されているように結晶形態である。
【0103】
胃不全麻痺は、糖尿病、神経疾患（パーキンソン病、筋緊張性ジストロフィー、片頭痛、自律神経機能不全（autonomic dysfunction）、コラーゲン血管疾患（collagen vascular diseases）（強皮症、又はエーラー・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos Syndrome））、慢性疲労症候群などのさまざまな慢性疾患に続発する可能性がある。胃不全麻痺は、手術（ニッセンの胃底皺襞形成術（フンドプリケーション）（Nissen fundoplication）、ウィップル病（Whipple）、移植）又はウイルス感染に続いても起こりうる。より一般的には、胃不全麻痺の原因は不明または特発性である。糖尿病性の及び特発性の胃不全麻痺は、患者の大部分を占める(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Karamanolis, et al., Gut, 2007, 56(1), 29-36)。さらに、特発性の胃不全麻痺と機能性ディスペプシアとはかなり重複しており、機能性ディスペプシアのＲｏｍｅ ＩＩ基準（Rome II criteria）を満たす患者のうちの３７％が胃排出遅延を有している(Tack,J., et al., Gastroenterology, 2004, 127(4), 1239-1255)。
【0104】
本発明の一実施態様では、治療方法は、糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺に関連する症状に焦点を合わせる。さらに別の実施態様では、糖尿病性胃不全麻痺の患者にベルセトラグを投与しても、高血糖症及び／又はグルコースをほとんど又は全く増加させない。
【0105】
胃不全麻痺の症状は、通常、突発性の悪化（episodic exacerbation）を伴う慢性症状
であり、個人（罹患率（morbidity）と死亡率（mortality））と社会（ヘルスケアの利用（healthcare utilization））の両方に大きな負担をかける可能性がある(Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung, et al., Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。胃不全麻痺の登録簿（registry）に登録されている患者の分析において、患者の８９％が慢性症状を示し、かつ慢性症状を有する前記患者のうちの７５％が経時的な症状の悪化又は断続的な悪化を示した。メトクロプラミドのような、短期的な治療の選択肢が有益である可能性が高い場合において、わずか１１％の患者が事実上、症状は周期的であると評価した(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064)。
であり、個人（罹患率（morbidity）と死亡率（mortality））と社会（ヘルスケアの利用（healthcare utilization））の両方に大きな負担をかける可能性がある(Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung, et al., Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。胃不全麻痺の登録簿（registry）に登録されている患者の分析において、患者の８９％が慢性症状を示し、かつ慢性症状を有する前記患者のうちの７５％が経時的な症状の悪化又は断続的な悪化を示した。メトクロプラミドのような、短期的な治療の選択肢が有益である可能性が高い場合において、わずか１１％の患者が事実上、症状は周期的であると評価した(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064)。
【0106】
主要な胃不全麻痺の症状には、悪心、嘔吐、鼓腸、食後膨満感、早期満腹及び上腹部痛が含まれる(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404)。患者は、さまざまな重症度で各症状を組み合わせた症状に直面する可能性がある。悪心は、胃不全麻痺の患者では、ある程度はほぼ普遍的な症状であり、胃不全麻痺の評価をする最も一般的な理由（根拠）である(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064)。悪心と上腹部痛は、最大９０％の患者で報告されている(Soykan,I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Cherian, D., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2010, 8(8), 676-681)。これらの患者は、日常的な嘔吐、早期満腹、食後膨満感及び鼓腸もしばしば報告している(Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453)。特に、痛みと鼓腸は、生活の質（ＱＯＬ）及び雇用を維持し得るか否かの影響の見地から最も限定された（制限のかかる）症状と考えられており、これらの症状の強さは、他の症状の重症度と相関している(Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502)。
【0107】
胃不全麻痺の発生率と罹患率は十分に説明されていない。しかし、米国（U.S.）において、症状の影響を受けている個人の数は、４００万人を超えると推定されている(Stein, B., et al., J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7))。この状態は、主に若い成人（１０代の）女性から成人期にかけて影響を及ぼす。シンチグラフィーで確認された典型的な症状や胃排出遅延の発生率は、地域ベースの調査（１９９６～２００６年）では、男性で、２．４／１００，０００、女性では、９．８／１００，０００であった(Jung, et al.,
Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。
Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。
【0108】
シンチグラフィーによる胃排出の遅延の重症度と症状との相関には課題があるが、胃不全麻痺協会（the Gastroparesis Consortium）は、早期満腹と食後膨満感が患者の一般的な症状であると報告している。これらの症状の重症度の上昇と、固形食の胃での貯留（gastric retention）の増加及び水負荷テスト（water load test）中の体積の減少とは関連していた。さらに、これらの症状は、悪心/嘔吐、早期満腹/食後膨満感、鼓腸、上腹部痛及び胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のサブスコア（sub scores）を含む他の胃不全麻痺症状とも関連していた。また、早期満腹及び食後膨満感の重症度の上昇は、上部消化管症状の患者報告による重症度指標（Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＧＩ））－ＱＯＬ及びショートフォーム（ｓｈｏｒｔ ｆｏｒｍ（ＳＦ））－３６身体健康調査（physical health survey）による胃不全麻痺の重症度の上昇、ボディマス指数（body-mass-index（ＢＭＩ））の減少、及び生活の質（quality of life(ＱＯＬ)）の低下とも関連していた（Parkman, H.P., et al., Neurogastroenterol. Motil., 2017,29(4)）。
【0109】
全体的なＱＯＬと雇用の安定性に対して、胃不全麻痺は大きく影響する。腹痛、鼓腸及び悪心は、胃不全麻痺の最も限定された（制限のかかる）症状と考えられている。重要なことに、これらの症状の強さは、最終的に、健康関連ＱＯＬ（health-related QOL）を著しく損なう可能性がある他の症状の重症度と相関していることが多い(Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502; Jaffe, J. K., et al., J. Clin Gastroenterol., 2011, 45(4), 317-321)。これらの症状がＱＯＬに重大な影響を与えるだけでなく、臨床的な結果が深刻になる可能性がある。例えば、患者が長引く悪心と嘔吐を患うと、臨床医にとっては、十分な栄養供給、水分補給、及び治療手段が、実質的な課題となり得る(Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95)。さらに、糖尿病性の胃不全麻痺の患者では、胃排出が予測不能であったり、経口投与される血糖降下薬（hypoglycemic）及び消化管運動改善薬（prokinetic drug）の吸収が変動するために、血中グルコースをコントロールするのがますます難しくなる可能性がある(Alam, U., et al., Diabetes Ther., 2010, 1(1), 32-43; O’Donovan, D., et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309)。重度の症状は、栄養失調、脱水症状、代謝異常、食道炎、及びレッチング（むかつき）（retching）や嘔吐に起因し得るマロリー・ワイス裂傷（Mallory-Weiss tears）などの合併症を引き起こす可能性がある(O’Donovan, D., et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309; Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95; Parkman, H. P., and Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med., 1987, 147(8), 1477-1480; Younes, Z., and Johnson, D. A., J. Clin. Gastroenterol., 1999, 29(4), 306-317)。入院加療（hospitalization）や病的状態（morbidity）など、胃不全麻痺の健康への影響について他にも多くの例がある。
【0110】
ＤＩＧＥＳＴ Ｉの終了及び分析に先立って、データにより、ベルセトラグの５ｍｇから１５ｍｇまで、また、３０ｍｇまでの投与量において、症状スコアの投与量依存的な改善が裏付けられた。このことは、初期のフェーズ２ａ（初期第２ａ相）試験（early Phase 2a study）で見られる客観的な胃排出と一致していた。したがって、本発明の重要な目的は、４週間の投薬後の胃不全麻痺主症状指標（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ（ＧＣＳＩ））、４週間及び１２週間での胃不全麻痺評価尺度（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ（ＧＲＳ））、上部消化管症状の患者報告による重症度指標（Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＧＩ－ＳＹＭ））及び改善された胃排出時間の客観的な測定値により評価された患者報告の症状スコアにより示されるような、投与量依存的な症状の緩和の証拠を提供することであった。薬が使用される状況（clinical setting）で評価される症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれるが、これらに限定されない。患者は、プラセボ、ベルセトラグ５ｍｇ、ベルセトラグ１５ｍｇ及びベルセトラグ３０ｍｇそれぞれの場合において、１日１回投与での１４週間にわたる結果を報告した。また、毎週のＧＲＳ総スコア（GRS total score）のベースラインからの変化を１４週にわたって評価した。なお、１４週のうち最後の２週間については、患者が治療から離れていた間のスコアを反映している。
【0111】
驚くべきことに、糖尿病性の又は特発性の成人患者の胃不全麻痺を治療するためにベルセトラグを用いる場合、患者から報告される症状の緩和と、胃腸運動（機能）の向上（増加）とは相関しないということが現在わかっている。
【0112】
胃不全麻痺患者の管理目標には、栄養状態の改善、症状の減少、胃排出の改善、及び糖尿病患者の血糖コントロールを果たすことが含まれる(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37)。食生活を変えたり、他の非薬理的な選択肢に対しても効き目を示さない胃不全麻痺患者のための、ある程度安全で有効な薬理療法がある。したがって、現在の取組みと治療法では、管理目標が未だ対処されていないことが多く、胃不全麻痺の患者を治療するために、好ましいリスクとベネフィットの特性（リスクベネフィットプロファイル）（risk-benefit profile）を有する薬剤の開発が医学的に緊急に必要とされている(FDA Draft Guidance, July 2015)。
【0113】
本発明では、胃不全麻痺の患者において、症状に対するベルセトラグの有効性の評価を提示する。これらの症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、腹痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれ、胃排出のレベルの違いで評価される。患者が報告した結果については、以下で説明するように、ＧＣＳＩ－２４Ｈ及びＧＲＳの心理測定的な特性（psychometric properties）で評価した。
【0114】
使用する用語と規定の定義（DEFINITION OF TERMS AND CONVENTIONS USED）
本明細書及び付随する特許請求の範囲において、特に明示しない限り、以下の用語は以下の意味で定義される。
本明細書及び付随する特許請求の範囲において、特に明示しない限り、以下の用語は以下の意味で定義される。
【0115】
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、使用する文脈で明確に指示されていない限り、対応する複数形が含まれる。
【0116】
投与量に関連して使用される場合の「約（about）」又は「およそ（approximately）」という用語は、概して、標準偏差（standard deviation）の約２倍又は９５％の信頼区間（confidence interval）の半値幅である許容誤差（margin of error）によって定義される。本開示の他の分野において、「およその（approximate）」という用語を、ある一組のデータ値の標準偏差又は変動量又は分散量（amount of variation or dispersion）を示すために使用してもよい。本明細書において、特に明記しない限り、量を表す全ての数値を、あらゆる場合で「約（about）」という用語で修飾すると解される。投与量に関連して使用される場合の「約（about）」又は「およそ（approximately）」という用語は、典型的には±０．５ｍｇ、好ましくは±０．２ｍｇである。各数値は、報告された有効数字を考慮して、かつ通常の丸め手法（rounding technique）を適用して解釈されるべきである。
【0117】
「すべての症状（all symptoms）」という用語には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、腹痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれる。「すべての症状（all symptoms）」という用語は、上記の全ての症状のうち、少なくとも３つの症状、好ましくは全ての症状のうちの５つの症状、最も好ましくは全ての症状のうちの９つの症状と定義される。
【0118】
「comprising」、「including」及び「having」という用語は、包括的であることを意図しており、記載されている要素以外にも追加の要素があってもよいことを意味する。
【0119】
胃不全麻痺主症状指標（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ（ＧＣＳＩ））は、各症状ドメイン（symptom domain）の重症度を評価するための最大９つの質問をして、３つの症状を評価する患者の報告結果である。３つの症状とは、（１）単一症状としての悪心／嘔吐、（２）１つの症状としての食後膨満感/早期満腹、及び（３）鼓腸である。
【0120】
胃不全麻痺評価尺度（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ（ＧＲＳ））は、症状の重症度、症状の日々の頻度、１日基準で症状が生じる時間の長さ、かつ症状が２４時間を超えて続くかどうかを評価するための最大２７の質問をして、９つの症状を評価する患者の報告結果である。９つの症状とは、（１）悪心、（２）鼓腸、（３）食後膨満感、（４）早期満腹、（５）嘔吐、（６）腹痛、（７）心窩部灼熱感、（８）灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び（９）排便である。
【0121】
「ヒト患者（human patient）」という用語には、小児、青年、成人の患者が含まれる。
【0122】
上部消化管症状の患者報告による重症度指標（Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＧＩ－ＳＹＭ））は、２週間の治療（試験）を終える（行う）患者（リコール患者）（recall patient）が報告する胃不全麻痺、機能性ディスペプシア、胃食道逆流症（gastro-esophageal reflux disease）の評価基準であり、２０の症状の重症度の項目で評価され、以下の症状、（１）悪心、（２）嘔吐、（３）食後膨満感、（４）早期満腹、（５）鼓腸、（６）上腹部痛、（７）下腹部痛、（８）胸やけ、及び（９）反すう（regurgitation）を網羅する。
【0123】
胃排出及び胃排出遅延は、使用した試験に基づいて以下の基準で定義される。例えば、試験食後、胃内容物の半分が空になる推定時間である胃排出の半減期（gastric emptyinghalf time）（ＧＥ ｔ１／２）が、４時間のオクタン酸呼気試験（octanoic breathe test）で、１８０分を超えること、胃排出シンチグラフィーのための試験食後４時間で胃の固形食の滞留の割合が１０％を超えること、及び試験食の摂取後、１分あたりの１３ＣＯ２の排出率が以下の閾値を下回ることで定義される。前記閾値は、スピルリナ呼気試験（spirulina breath test）において、４５分では１２．９、９０分では２６．９、１２０分では３４．４、１５０分では３９．５、１８０分では４３、２４０分では３５である。
【0124】
「薬学的に許容可能な（pharmaceutically acceptable）」という用語は、本発明で使用される場合、生物学的にも他の点においても許容可能な物質を指す。例えば、「薬学的に許容可能な担体（pharmaceutically acceptable carrier）」という用語は、許容できない生物学的な効果を引き起こすことなく、又は、組成物の他の成分と許容できない方法（unacceptable manner）で相互作用することなく、組成物に組み込まれ、患者に投与できる物質を指す。そのような薬学的に許容可能な物質は、通常、毒性学的試験及び製造試験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug administration）によって適切な不活性成分として同定された物質が含まれる。
【0125】
「薬学的に許容可能な塩（pharmaceutically acceptable salt）」という用語は、哺乳類などの患者への投与に許容できる塩基又は酸から調製される塩（例えば、所定の投与計画において、哺乳類に対して許容できる安全性を有する塩）を意味する。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基、及び薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸由来の塩である。さらに、アミン、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分（基）と、カルボン酸又はテトラゾールなどの酸性部分（基）とを両方含む化合物では、両性イオンが形成され、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（manganic）、亜マンガン塩（manganous）、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。このようなアミンには、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（piperazine）、ピペラジン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、 トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素（臭化水素、塩酸、フッ化水素又はヨウ化水素）、硝酸、リン酸、スルファミン酸及び硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機酸に由来する塩には、脂肪族ヒドロキシ酸（クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、酒石酸など）、脂肪族モノカルボン酸（酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族カルボン酸（安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、トリフェニル酢酸など）、芳香族ヒドロキシ酸（ｏ－ヒドロキシ安息香酸、 ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸、３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸など）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸など）、グルコロン酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。
【0126】
「治療法（treating）」又は「治療（treatment）」という用語には、胃不全麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和することが含まれる。
【0127】
「単位剤形（unit dosage form）」という用語は、患者に投与するのに適した物理的に個々の単位（discrete unit）を指す。すなわち、単独で又は１つ以上のさらなる単位との組合せのいずれかで、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分（有効成分）（active agent）を含む各単位を指す。
【0128】
医薬組成物及び製剤
本発明はまた、胃不全麻痺の治療に使用する医薬組成物に関する。本発明の結晶性塩酸塩は、通常、医薬組成物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、許容可能な投与経路であれば、どのような経路であっても、患者に投与することができる。前記許容可能な投与経路としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔投与、吸入、局所投与（経皮投与を含む）及び非経口投与様式が含まれるが、投与経路はこれらに限定されない。
本発明はまた、胃不全麻痺の治療に使用する医薬組成物に関する。本発明の結晶性塩酸塩は、通常、医薬組成物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、許容可能な投与経路であれば、どのような経路であっても、患者に投与することができる。前記許容可能な投与経路としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔投与、吸入、局所投与（経皮投与を含む）及び非経口投与様式が含まれるが、投与経路はこれらに限定されない。
【0129】
したがって、その組成物の１つの態様として、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、治療上有効な量の式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩とを含む医薬組成物に関する。任意で、このような医薬組成物は、必要に応じて他の治療薬及び／又は製剤化剤（formulating agent）を含んでもよい。
【0130】
本発明の医薬組成物は、通常、治療上有効な量の本発明の結晶性の塩を含む。通常、このような医薬組成物は、約０．１～約９５重量％の活性成分を含み、約１～約７０重量％、例えば、約５～約６０重量％の活性成分を含んでいてもよい。
【0131】
本発明の医薬組成物では、任意の従来の担体又は賦形剤を使用することができる。特定の担体又は賦形剤であるか、担体又は賦形剤の組み合わせであるかの選択は、特定の患者を治療するために使われる投与様式、又は医学的状態（medical condition）の型、又は病状（disease state）に依存する。これに関し、特定の投与様式に適した医薬組成物の調製は、十分に製薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)及びH.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)に記載されている。
【0132】
薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の代表例には、（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース、スクロースなど）、（２）スターチ（デンプン）（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチなど）、（３）微結晶セルロースなどのセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体など、（４）トラガカント粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（例えば、ココアバター、座薬ワックス（suppository wax）など）、（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油など）、（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水（pyrogen-free water）、（１７）等張生理食塩水（isotonic saline）、（１８）リンガー溶液（Ringer's solution）、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）医薬組成物に使用される他の非毒性適合物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0133】
本発明の医薬組成物は、通常、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体及び1つ以上の任意の成分とを完全にかつ密接に（intimately）混合又はブレンドすることにより調製される。さらに、必要に応じて、均一にブレンドして得られた混合物を、従来の手順や装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤（pill）などに成形又は充填してもよい。
【0134】
本発明の医薬組成物は、好ましくは単位剤形で包装される。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってもよい。
【0135】
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、オブラート（の薬包）（cachet）、小袋（sachet）、スティックパック（stick-pack）、糖衣錠、散剤（powders）、顆粒剤の形態であってもよく、水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液の形態で、又は、水中油あるいは油中水型の液体エマルジョンの形態で、又は、エリキシル剤、シロップ剤の形態などであってもよく、各形態において、本発明の化合物が活性成分（有効成分）として所定量含まれる。
【0136】
固体剤形（solid dosage form）（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）で経口投与をする場合、本発明の医薬組成物は、通常、活性成分（有効成分）としての、本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなど）とを含む。任意に、又は代わりに、このような固体剤形はまた、（１）充填剤又は増量剤（例えば、スターチ（澱粉）、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸など）、（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど）、（３）保水剤（例えばグリセロールなど）、（４）崩壊剤（disintegrating agent）（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び／又は炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（例えば、パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物など）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及び／又はグリセロールモノステアレートなど）、（８）吸収剤（例えば、カオリン及び／又はベントナイト粘土など）、（９）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及び／又はこれらの混合物など）、（１０）着色剤、（１１）緩衝剤を含んでいてもよい。
【0137】
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料（flavoring）や香料（perfuming）、防腐剤及び抗酸化剤もまた、本発明の医薬組成物中に含まれていてもよい。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム（硫酸水素ナトリウム）、メタ重亜硫酸ナトリウム（二亜硫酸ナトリウム）、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル（propyl gallate）、α-トコフェロールなど）、（３）金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのために使用されるコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸－メタクリル酸エステル共重合体、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの腸溶コーティングに使用されるコーティング剤であってもよい。
【0138】
必要に応じて、本発明の医薬組成物は、一例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス（polymer matrices）、リポソーム（liposome）、及び／又はミクロスフェア（microsphere）を用いて、活性成分をゆっくり供給するために製剤化したり、活性成分の遊離をコントロールしてもよい。
【0139】
加えて、本発明の医薬組成物は、任意に乳白剤（opacifying agent）を含んでいてもよく、消化管の特定の部分で、任意に、遅効性の様式で活性成分だけを、又は優先的に活性成分を遊離するように製剤化してもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質（polymeric substance）及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤を１つ以上含むマイクロカプセル化形態（micro-encapsulated form）であってもよい。
【0140】
経口投与に適した液体剤形には、一例として、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような液体剤形は、通常、活性成分及び不活性希釈剤（inert diluent）（例えば、水又は他の溶媒など）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物など）を含む。懸濁液は、活性成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、及びこれらの混合物などの懸濁剤を含んでいてもよい。
【0141】
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入投与のために製剤化されてもよい。吸入投与に適した医薬組成物は、通常、エアロゾル又は粉末の形態である。そのような組成物は、一般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザー又は類似の供給装置（delivery device）などの周知の供給装置（delivery device）を使用して投与される。
【0142】
加圧容器（pressurized container）を用いて吸入投与される場合、本発明の医薬組成物には、通常、活性成分と、適切な噴霧材（propellant）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスなど）とが含まれる。
【0143】
さらに、医薬組成物は、本発明の化合物と粉末吸入器での使用に適した粉末（散剤）とを含むカプセル剤又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形態であってもよい。適切な粉末基剤（powder base）には、一例として、ラクトース又はデンプンが含まれる。
【0144】
本発明の化合物は、既知の経皮供給システム（transdermal delivery system）や賦形剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン－２－オンなどの透過促進剤（permeation enhancer）と混合し、パッチ（patch）又は同様の供給システムに組込むことができる。ゲル化剤（gelling agent）、乳化剤（emulsifier）、及び緩衝液を含む追加の賦形剤を、必要に応じてそのような経皮組成物（transdermal composition）に使用してもよい。
【0145】
以下の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している。
【0146】
製剤例Ａ
経口投与用のゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）を次のように調製する。
経口投与用のゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）を次のように調製する。
【0147】
【表1】
【0148】
代表的な手順：成分を完全にブレンドし、ゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）に充填する（１カプセルあたり組成物２６０ｍｇ）。
【0149】
製剤例Ｂ
経口投与用のゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）を次のように調製する。
経口投与用のゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）を次のように調製する。
【0150】
【表2】
【0151】
代表的な手順：成分を完全に混合し、ふるい（Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 45 mesh U.S. sieve ））に通し、ゼラチン硬カプセル（hard gelatin capsule）に充填する（１カプセルあたり組成物２００ｍｇ）。
【0152】
製剤例Ｃ
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
【0153】
【表3】
【0154】
代表的な手順：成分を完全にブレンドし、ゼラチンカプセルに充填する（１カプセルあたり組成物３１０ｍｇ）。
【0155】
製剤例Ｄ
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
【0156】
【表4】
【0157】
代表的な手順：活性成分（有効成分）、デンプン及びセルロースをふるい（Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 45 mesh U.S. sieve ））に通し、完全に混する。ポリビニルピロリドンの溶液と、得られた粉末とを混合し、次にこの混合物をふるい（Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 14 mesh U.S. sieve ））に通す。このようにして生成した顆粒を、５０－６０℃で乾燥し、ふるい（Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 18 mesh U.S. sieve ））に通す。次いで、カルボキシメチルスターチナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルク（前もって、ふるい（Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 60 mesh U.S. sieve ））に通したもの）を顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤機（tablet machine）で圧縮して、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
テアリン酸マグネシウム及びタルク（前もって、ふるい（Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブ（No. 60 mesh U.S. sieve ））に通したもの）を顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤機（tablet machine）で圧縮して、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【0158】
製剤例Ｅ
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
【0159】
【表5】
【0160】
代表的な手順：成分を完全にブレンドして圧縮することにより、錠剤の形態に成形する（１錠剤あたり組成物４４０ｍｇ）。
【0161】
製剤例Ｆ
経口投与用の一本割線入り錠剤（シングルスコア錠剤）（single-scored tablet）を次のように調製する。
経口投与用の一本割線入り錠剤（シングルスコア錠剤）（single-scored tablet）を次のように調製する。
【0162】
【表6】
【0163】
代表的な手順：成分を完全にブレンドして圧縮することにより、一本割線入り錠剤（シングルスコア錠剤）の形態に成形する（１錠剤あたり組成物２１５ｍｇ）。
【0164】
製剤例Ｇ
経口投与用の懸濁液を次のように調製する。
経口投与用の懸濁液を次のように調製する。
【0165】
【表7】
【0166】
代表的な手順：成分を混合し、懸濁液１０ｍＬあたり１０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を作製する。
【0167】
製剤例Ｈ
吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
【0168】
【表8】
【0169】
代表的な手順：活性成分（有効成分）を微粉化し、ラクトースとブレンドする。その後、このブレンドした混合物を、ゼラチン製吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を粉末吸入器で投与する。
【0170】
製剤例Ｉ
定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
【0171】
代表的な手順：０．２ｇのレシチンを２００ｍＬの脱塩水に溶解した溶液に、平均サイズが１０μｍ未満の微粒子化粒子として１０ｇの活性化合物（active compound）を分散させることで、５重量％の本発明の塩と、０．１重量％のレシチンとを含む懸濁液を調製する。懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料（物質）を平均直径が１．５μｍ未満の粒子に微粒子化（微粉化）する。得られた粒子を、加圧した１，１，１，２－テトラフルオロエタンとともにカートリッジに充填する。
【0172】
製剤例Ｊ
注射製剤を次のように調製する。
注射製剤を次のように調製する。
【0173】
【表9】
【0174】
代表的な手順：上記成分をブレンドし、０．５ＮのＨＣｌ又は０．５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【0175】
製剤例Ｋ
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
【0176】
【表10】
【0177】
代表的な手順：成分を完全にブレンドし、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（１カプセルあたり組成物２６４ｍｇ）。
【0178】
製剤例Ｌ
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
【0179】
【表11】
【0180】
代表的な手順：成分を完全にブレンドし、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（１カプセルあたり組成物１４８ｍｇ）。
【0181】
投与経路
本発明はまた、ヒト患者へのベルセトラグの許容可能な投与経路にも関し、その投与経路には、経口、非経口、口腔（buccal）、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。例えば、非経口投与は、注入（infusion）、注射（injection）、又は移植（implantation）によるものであってもよい。非経口的な投与には、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、経皮を介した経路、又は移植による経皮的な投与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、ベルセトラグは液体、固体又はゲルの形態であってもよい。 同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、ベルセトラグ
は液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
本発明はまた、ヒト患者へのベルセトラグの許容可能な投与経路にも関し、その投与経路には、経口、非経口、口腔（buccal）、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。例えば、非経口投与は、注入（infusion）、注射（injection）、又は移植（implantation）によるものであってもよい。非経口的な投与には、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、経皮を介した経路、又は移植による経皮的な投与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、ベルセトラグは液体、固体又はゲルの形態であってもよい。 同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、ベルセトラグ
は液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
【0182】
以下の実施例は、本明細書に記載の本発明の範囲を限定することなく、目的を説明するものである。
【実施例】
【0183】
実施例及び実験
1.0 臨床試験材料
1.1 結晶性ベルセトラグ塩酸塩の調製
ベルセトラグの調製については、米国特許第７，３７５，１１４Ｂ２号に記載され、ベルセトラグ塩酸塩については、米国特許第７，７２８，００４Ｂ２号に記載されている。
1.0 臨床試験材料
1.1 結晶性ベルセトラグ塩酸塩の調製
ベルセトラグの調製については、米国特許第７，３７５，１１４Ｂ２号に記載され、ベルセトラグ塩酸塩については、米国特許第７，７２８，００４Ｂ２号に記載されている。
【0184】
１Ｌフラスコで、１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド（３４．７ｇ、０．０６９モル）を無水エタノール（２１０ｍＬ）に懸濁した。濃ＨＣｌ（１．１当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を還流で３０分間撹拌し、室温に冷却し、２時間撹拌した。固体をろ過し、湿ったケーク（濾滓）を冷無水エタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、３０℃で４８時間乾燥させて、表題の化合物（３４．５ｇ、収率９３．７％、カールフィッシャー法による水分含有量０．１３％）を得た。
【0185】
1.2 結晶性ベルゼトラグ塩酸塩水和物の調製
ベルセトラグ塩酸塩の水和物の調製については、米国特許第７，７２８，００４Ｂ２号にも記載されている。１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．２８ミリモル）を注射用滅菌水（２ｍＬ）に溶解した。数時間かけて、溶液は濁った懸濁液になった。懸濁液を撹拌し、周囲温度で一晩静置すると、白色沈殿物が生じた。固体を濾過により収集し、周囲条件（約４０～５０％の相対湿度）で２分間乾燥させ、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率９１％）を得た。
ベルセトラグ塩酸塩の水和物の調製については、米国特許第７，７２８，００４Ｂ２号にも記載されている。１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（メタンスルホニル－メチル－アミノ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル｝アミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．２８ミリモル）を注射用滅菌水（２ｍＬ）に溶解した。数時間かけて、溶液は濁った懸濁液になった。懸濁液を撹拌し、周囲温度で一晩静置すると、白色沈殿物が生じた。固体を濾過により収集し、周囲条件（約４０～５０％の相対湿度）で２分間乾燥させ、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率９１％）を得た。
【0186】
1.3 臨床研究用製剤の調製
臨床環境（clinical setting）で試験された医薬組成物は、本質的に、原薬（ベルセトラグ塩酸塩（velusetrag HCI））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドであった。それぞれ５ｍｇ、１５ｍｇ又は３０ｍｇのベルセトラグを含む３つの配合製剤（blended formulation）を、ノバストラボ（Novast Lab）で製造した。配合製剤の組成（成分）を以下の表１に示す。
臨床環境（clinical setting）で試験された医薬組成物は、本質的に、原薬（ベルセトラグ塩酸塩（velusetrag HCI））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドであった。それぞれ５ｍｇ、１５ｍｇ又は３０ｍｇのベルセトラグを含む３つの配合製剤（blended formulation）を、ノバストラボ（Novast Lab）で製造した。配合製剤の組成（成分）を以下の表１に示す。
【0187】
【表12】
【0188】
2.0 臨床研究
2.1 フェーズ２ａ（第２ａ相）試験と試験結果
第２ａ相試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完備型３期固定シーケンスクロスオーバー（incomplete 3 period fixed sequence crossover）の第２相試験として実施され、糖尿病性の胃不全麻痺患者（ｎ＝１８）又は特発性の胃不全麻痺患者（ｎ＝１６）において、胃排出に対するベルセトラグの効果を評価した（４時間を超える［１３Ｃ］－オクタン酸呼気試験（[13C]-octanoate breath testing）によって評価した）。ベルセトラグの投与量が異なる３パターン（５ｍｇ［ｎ＝２６］、１５ｍｇ［ｎ＝２５］又は３０ｍｇ［ｎ＝２５］）において、それぞれの量のベルセトラグを１週間の治療期間に１日１回投与し、治療期間の間に１週間のウォッシュアウト（休薬）期間を設けた。無作為抽出された被験者（又は患者、対象者）に、治験登録の前に少なくとも３ヶ月の間、胃不全麻痺の症状を記録（文書化）させた。この研究において、スクリーニング時の胃排出遅延の記録（文書化）が、重要な選択（算入）基準（inclusion criterion）であった。遅延は、オクタン酸呼気試験の胃排出の半減期（gastric emptying half time）（ＧＥ ｔ１／２）において、ＧＥ ｔ１／２＞１８０分と定義される。１８０分とは、健康な被験者の９５％信頼区間の上限である。胃排出の半減期は、胃内容物の半分が空になったとみなされるときに、胃排出曲線（gastric emptying curve）から推定される時間として定義される。
2.1 フェーズ２ａ（第２ａ相）試験と試験結果
第２ａ相試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完備型３期固定シーケンスクロスオーバー（incomplete 3 period fixed sequence crossover）の第２相試験として実施され、糖尿病性の胃不全麻痺患者（ｎ＝１８）又は特発性の胃不全麻痺患者（ｎ＝１６）において、胃排出に対するベルセトラグの効果を評価した（４時間を超える［１３Ｃ］－オクタン酸呼気試験（[13C]-octanoate breath testing）によって評価した）。ベルセトラグの投与量が異なる３パターン（５ｍｇ［ｎ＝２６］、１５ｍｇ［ｎ＝２５］又は３０ｍｇ［ｎ＝２５］）において、それぞれの量のベルセトラグを１週間の治療期間に１日１回投与し、治療期間の間に１週間のウォッシュアウト（休薬）期間を設けた。無作為抽出された被験者（又は患者、対象者）に、治験登録の前に少なくとも３ヶ月の間、胃不全麻痺の症状を記録（文書化）させた。この研究において、スクリーニング時の胃排出遅延の記録（文書化）が、重要な選択（算入）基準（inclusion criterion）であった。遅延は、オクタン酸呼気試験の胃排出の半減期（gastric emptying half time）（ＧＥ ｔ１／２）において、ＧＥ ｔ１／２＞１８０分と定義される。１８０分とは、健康な被験者の９５％信頼区間の上限である。胃排出の半減期は、胃内容物の半分が空になったとみなされるときに、胃排出曲線（gastric emptying curve）から推定される時間として定義される。
【0189】
特発性及び糖尿病性の胃不全麻痺の両方の被験者（患者）を含む治療企図解析（ＩＴＴ）対象集団（intent-to-treat (ITT) population）において、７日目のＧＥ ｔ１／２が、ベースラインから臨床的に関連して少なくとも２０％減少した被験者（患者）の割合は、すべてのベルセトラグ治療グループでプラセボと比較して数値的に大きく、ベルセトラグを３０ｍｇ用いて治療した患者では、統計的有意性（Ｐ＝０．００２）がみられた（前記割合が、プラセボの対象者では５％であるのに対し、ベルセトラグ３０ｍｇの対象者では５２％であった）。ベルセトラグ５ｍｇ、１５ｍｇを用いた場合では、ＧＥ ｔ１／２がベースラインから２０％減少した被験者（患者）の割合は、それぞれ２６％、２０％と数値的には増加したが、その増加量はどちらも統計的に有意ではなかった。
【0190】
ＧＥ ｔ１／２の時間及びベースラインの割合（％）において、最小二乗（ＬＳ）平均が絶対的に、プラセボでは１３分（２％）減少したのに対し、ベルセトラグを５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ用いた場合では、それぞれ３５分（１１％）、３４分（８％）、５２分（２１％）減少した。このことは、ベルセトラグ治療グループの胃排出で、臨床的に関連のある変化が見られ、ベルセトラグ３０ｍｇの投与で統計的有意性があることを示している。
【0191】
ほとんどの有害事象（adverse event）（ＡＥｓ）の重症度は軽度であった。最も頻度の高い治療下で発現した有害事象（treatment-emergent AEs）（ＴＥＡＥｓ）は、下痢、悪心、腹痛、便秘、腹部の張り（鼓腸）、及び頭痛であった。ＴＥＡＥの大部分は、ベルセトラグ５ｍｇ及び１５ｍｇの投与後に報告され、ベルセトラグ５ｍｇの治療を受けている１人の被験者に、軽度の下痢、消化不良（dyspepsia）、及び悪心がみられたため試験から除外した。ほとんどのＡＥは、ベルセトラグ５ｍｇ及び１５ｍｇでの治療中に報告されたが、治療シーケンス（treatment sequence）の最後にベルゼトラグ３０ｍｇを投与することによる脱感作が原因の可能性がある。
【0192】
糖尿病性及び特発性の胃不全麻痺の両方のサブグループにおいて、ベルセトラグの全投与量で、ＧＥ ｔ１／２がベースラインから減少した。特発性胃不全麻痺のサブグループに比べ、糖尿病性胃不全麻痺のサブグループでは、ベースラインからの大幅な減少がみられた（糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、ベルセトラグ５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇの投与で、ベースラインからＧＥ ｔ１／２がそれぞれ３９分、４７分、７２分減少し、特発性胃不全麻痺のサブグループでは、ベルセトラグ５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇの投与で、ベースラインからＧＥ ｔ１／２がそれぞれ２６分、１５分、２６分減少した）。
【0193】
第２ａ相（フェーズ２ａ）臨床試験（Phase 2a clinical study）では、ベルセトラグが糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺の被験者（患者）の胃排出を促進すること、かつ、ベルセトラグがこれらの集団（患者）において忍容性が高いことが示された。ベルセトラグを３０ｍｇの投与量で治療を受けている患者では、胃排出量が最大となり、かつＡＥの発生が最も少なかった。
【0194】
2.2 ＤＩＧＥＳＴ Ｉ試験と試験結果
ＤＩＧＥＳＴ Ｉは、網羅的な第２ｂ相（フェーズ２ｂ）（Phase 2b）、１２週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行４群試験（parallel 4-group study）であり、この試験により、プラセボと比較して、ベルセトラグの３つの投与レベル（投与量）（５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ）について評価した。この試験では、糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺（ＧＰ）の被験者（患者）に対し、約１２週間、各投与量のベルセトラグを１日１回投与した。試験を完了した各被験者（患者）は、試験に約１９週間携わった。その内訳は、スクリーニング期間（１週間のベースライン期間を含む最長５週間）、治療期間（１２週間）及びフォローアップ期間（２週間）である。
ＤＩＧＥＳＴ Ｉは、網羅的な第２ｂ相（フェーズ２ｂ）（Phase 2b）、１２週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行４群試験（parallel 4-group study）であり、この試験により、プラセボと比較して、ベルセトラグの３つの投与レベル（投与量）（５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ）について評価した。この試験では、糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺（ＧＰ）の被験者（患者）に対し、約１２週間、各投与量のベルセトラグを１日１回投与した。試験を完了した各被験者（患者）は、試験に約１９週間携わった。その内訳は、スクリーニング期間（１週間のベースライン期間を含む最長５週間）、治療期間（１２週間）及びフォローアップ期間（２週間）である。
【0195】
被験者が試験に適格であるかを決定するために、スクリーニング期間中に被験者を診断した。これらの診断には、上部消化管症状の患者報告による重症度指標（Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＧＩ－ＳＹＭ））の調査票（questionnaire）（胃不全麻痺主症状指標（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ（ＧＣＳＩ））を含んだ２週間の治療（試験）を終える（行う）患者が報告する指標（recall instrument）（この試験では、ＧＣＳＩ－２Ｗと表す）（Gastroparesis: Clinical Evaluation of drugs for treatment Guidance for Industry-July 2015））やスクリーニング治療満足度調査票（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、安全性試験（safety laboratory test）、心電図（ＥＣＧｓ）を含む、完了した様々なＰＲＯ測定が含まれる。被験者に対し、胃排出試験（gastric emptying test）（４時間のテクネチウム標識硫黄コロイド［９９ｍＴｃ］胃排出シンチグラフィー（technetium-labelled Sulphur colloid [99mTc] gastric emptying scintigraphy）［ＧＥＳ］又は４時間の１３Ｃ－スピルリナ胃排出能呼気試験（13C-spirulina Gastric Emptying Breath Test）［ＧＥＢＴ］のいずれか）もスクリーニング期間の間に行った。ただし、スクリーニング期間から遡って１年以内に、比較できる適格な胃排出試験を受けた被験者については除外した。この試験は、適格な過去の調査（試験）（historical test）を信頼するのではなく、スクリーニング期間中に行われる胃排出試験によって、被験者の少なくとも５０％が登録資格を得るように設計された。
【0196】
以下の条件を満たす被験者が、試験のベースライン期間に移行することができ、その条件とは、ａ）悪心、鼓腸、食後膨満感（feeling excessively full after meals）及び通常サイズの食事を終えることができないという症状について、ＧＣＳＩ－２Ｗの複合スコアが、２ポイント以上及び５ポイント未満であること、ｂ）スクリーニング時のＧＣＳＩ－２Ｗのスコアが、これら４つの症状のうち少なくとも２つの症状で３ポイント以上であること、ｃ）４時間の９９ｍＴｃ ＧＥＳ又はＧＥＢＴのいずれかにおいて、胃排出遅延であると決定されたこと、の３つである。被験者がスクリーニング時のＧＥＳ又はＧＥＢＴのいずれかにおいてクリアできなかった場合、試験への参加資格を得るために、スクリーニング期間中にＧＥＢＴによる二次の胃排出試験（second gastric emptying test）を実施した。さらなる試験に参加できる被験者は、ベースラインを確立するために７日間にわたって、２つのＰＲＯ測定を毎日行った。２つの測定とは、胃不全麻痺評価尺度（Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ［ＧＲＳ］）と、毎日のＧＣＳＩ（胃不全麻痺主症状指標）であり、この調査では、Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ－２４ Ｈｏｕｒ Ｒｅｃａｌｌ［ＧＣＳＩ－２４Ｈ］と表す。
【0197】
１週間のベースライン期間の後、被験者は、次の期間に移行するために、１日目（Ｄａｙ １）（治療薬投与開始日）でのＧＣＳＩ－２４Ｈの７日間の平均スコアが２．５ポイント以上５ポイント未満であることが必要である。適格な被験者は、上部消化管症状の患者報告による重症度指標（Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｐｐｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＰＡＧＩ－ＱＯＬ））の調査票（アンケート）に記入し、１日目（投薬開始日）にベースラインの測定基準を確立した。その後、被験者を、ベルセトラグの３投与レベルの１つ又はプラセボに、１：１：１：１の比で無作為に割り当て、両方の治験薬を、およそ１２週間、二重盲検法で１日１回投与した。
【0198】
治療期間中、被験者には、毎朝ほぼ同じ時間に食事をし、食事のおよそ３０分前に１日１回１カプセルの治験薬を服用し、電子日記に服薬の時間を記録するように指示をした。被験者はまた、電子日記を使用して、日常的にＧＣＳＩ－２４ＨとＧＲＳとを記録した。被験者はまた、指定の時間に、ＰＡＧＩ－ＱＯＬの調査票（アンケート）に記入し、ＱＯＬの測定基準と治療満足度調査票（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）も評価した。さらに、被験者および臨床医は、ＧＲＳ測定の心理測定的な評価のアンカー手段（anchor instrument）として役立つように、総合的な治療効果（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ）（ＯＴＥ）と総合的な胃不全麻痺の重症度（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）（ＯＧＳ）を記録した。試験手順の一覧表に詳述されているように、被験者は、安全性と有効性の評価のために試験センターに戻った。
【0199】
この試験の主な目的は、胃不全麻痺の症状と胃排出に対して、ベルセトラグの効果を評価することであった。患者の約半分は糖尿病性胃不全麻痺の患者で、残りの半分は特発性胃不全麻痺の患者であった。
【0200】
ＧＰ症状を、胃不全麻痺評価尺度（ＧＲＳ）で評価するために、毎日の独自の患者報告結果（patient reported outcome）（ＰＲＯ）ツールを使用した。このツールは、現在のＦＤＡ ＰＲＯガイダンスに従って開発された。ＧＲＳは、以下の主要な症状ドメイン（症状領域）である（１）悪心、（２）嘔吐、（３）食後膨満感/早期満腹、（４）鼓腸、（５）上腹部痛、（６）胃逆流／灼熱感、（７）排便を網羅している。ＧＲＳの症状ドメイン（症状領域）はまた、因子１（満腹感、早期満腹感、鼓腸、上腹部痛及び心窩部灼熱感）と因子２（悪心及び嘔吐）に分類又はグループ化される場合もある。
【0201】
標準的な安全性と忍容性のモニタリングについても評価した。具体的には、特発性及び糖尿病性胃不全麻痺患者を対象にベルセトラグの試験を行い、以下の３点について評価した。３点とは、（１）糖尿病性又は特発性胃不全麻痺の患者の症状に対する、１２週間の治療期間中、１日１回、経口投与されたベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の効果（プラセボと比較）、（２）胃排出に対する、経口投与のベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の効果（プラセボと比較）、（３）１２週間の治療中の経口投与のベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ及び３０ｍｇ）の安全性（プラセボと比較）である。
【0202】
全ての有害事象（ＡＥ）については、治験担当医師が評価し、発現及び解決（消失）の日付、重症度、治験薬との関係、結果、治験薬による作用などをｅＣＲＦに記録した。
【0203】
臨床的な重症度は、次のように記録され、認められた。
軽度：兆候や症状を認識しているが、容易に耐えうる
中等度：通常の活動を妨げるほどの不快感がある
重度：無能力となり、仕事や通常の活動を行うことができない
軽度：兆候や症状を認識しているが、容易に耐えうる
中等度：通常の活動を妨げるほどの不快感がある
重度：無能力となり、仕事や通常の活動を行うことができない
【0204】
すべての被験者は、既存の病状の治療のために、定期的に処方された薬（薬物療法）（プロトンポンプ阻害薬、セロトニン（５－ＨＴ３）拮抗薬、その他の制吐薬、ベンゾジアゼピン誘導体、推進薬（propulsive）、抗推進薬（antipropulsive）、ジフェニルメタン誘導体、Ｈ２受容体拮抗薬）を継続することが認められた。
【0205】
2.3 治験対象母集団
表２に示すように、合計２３３人の患者を、無作為に３パターンの投与量のベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ、又は３０ｍｇ）のいずれか又はプラセボを服用する者に割り付け、１２週間、食物とともに又は食物なしで１日１回（ＱＤ）、朝に投与した。
表２に示すように、合計２３３人の患者を、無作為に３パターンの投与量のベルセトラグ（５ｍｇ、１５ｍｇ、又は３０ｍｇ）のいずれか又はプラセボを服用する者に割り付け、１２週間、食物とともに又は食物なしで１日１回（ＱＤ）、朝に投与した。
【0206】
【表13】
【0207】
【表14】
【0208】
最も高いベースライン症状スコアは、食後膨満感／早期満腹及び鼓腸であり、平均スコアが３．６～３．７ポイントの範囲であった。悪心及び／又は嘔吐のサブスケールは、重症度が最も低く、平均１．７～２．１ポイントであった。本来のＧＣＳＩの２週間のリコールＰＲＯ（２週間の治療（試験）を終える（行う）患者が行うＰＲＯ）（GCSI 2 week recall PRO）には、痛みの質問が含まれていなかったため、ＧＣＳＩ－２４Ｈには痛みのサブスケールはなかった。ベースライン上腹部痛サブスコアについては、平均（ＳＤ）のスコアが３．３（０．９６）ポイントのＧＲＳ ＰＲＯから導き出した。
【0209】
【表15】
【0210】
2.4 ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアによる症状の変化
総スコアを使用してＧＣＳＩ ＰＲＯを評価した。ＧＣＳＩ ＰＲＯの平均３は症状ドメインスコアを意味する。ＬＳ平均ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアとベースラインからの変化を表５にまとめる。
総スコアを使用してＧＣＳＩ ＰＲＯを評価した。ＧＣＳＩ ＰＲＯの平均３は症状ドメインスコアを意味する。ＬＳ平均ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアとベースラインからの変化を表５にまとめる。
【0211】
【表16】
【0212】
４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアで逆用量反応がみられ、１５ｍｇ及び３０ｍｇの投与量グループに比べて、５ｍｇの投与量グループで、より大きな治療効果が得られた。ベルセトラグ５ｍｇの投与量グループでは、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアが、ＩＴＴ分析セットのプラセボと比較して、－０．４ポイント（９５％ ＣＩ：－０．７５、－０．０３、ｐ＝０．０３２７）で、名目上、統計的に有意な差（改善を意味する減少）がみられた。多重度調整の後、４週目以降のＧＣＳＩ－２４Ｈに、統計的有意性はみられなかった。プラセボを含むすべてのグループにおいて、４週目を過ぎても症状は改善傾向が続き、６週目から、８週目、１２週目の治療終了まで、症状は安定して改善していた。１２週間の治療期間全体にわたって、５ｍｇのベルセトラグ治療グループでは、２つの高投与量グループとプラセボグループと比較して、症状の総スコアに明確な分離（違い）がみられた（図１）。
【0213】
３因子モデルの初期分析は、３つのドメイン、悪心/嘔吐（Ｑ１：悪心、Ｑ２：レッチング（むかつき）、Ｑ３：嘔吐）、食後膨満感/早期満腹（Ｑ４：胃の膨満、Ｑ５： 通常サイズの食事を終えることができないこと、Ｑ６：過度な満腹、Ｑ７：食欲不振）、及び鼓腸（Ｑ８：鼓腸、Ｑ９：胃が大きく感じる）に基づいて行われた。
【0214】
個々のドメインが評価された。タキフィラキシー又は効果の減少の兆候は、治療の１２週間にわたって観察されなかった。図２～８は、ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアにより、胃不全麻痺に関連する症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果を示す。各サブグループのＬＳ平均差は、週ごとのＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合効果モデル（repeated measures mixed effect model）に基づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア、時間、サブグループ変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位かつサブグループ変数単位での治療などによる固定効果と、サイト内（within site）でのランダム被験者効果（random effect of subject）とが含まれ、非構造化共分散構造が用いられる。ＧＣＳＩベースラインサブグループ分析では、ベースライン２４Ｈ総スコアがＧＣＳＩベースラインのカテゴリー変数に置き換えられる。
【0215】
図９～１６は、ＧＣＳＩ－２４Ｈレスポンダーオッズ比により、胃不全麻痺に関連する症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の結果を示す。これらの結果は、ベルセトラグ投与の有効性を示している。奏功する患者とは、ベースラインから少なくとも１ポイント減少する対象者を意図している。各サブグループのオッド比（Odd ratio）は、固定効果としての、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア、時間、サブグループ変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位かつサブグループ変数単位での治療などの週ごとのＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアのレスポンダー（Ｙ／Ｎ）と、自己回帰共分散構造を用いるサイト内でのランダム被験者効果との二項分布を用いたロジスティック反復測定混合効果モデル（logistic repeated measures mixed effect model）に基づいて計算される。ＧＣＳＩベースラインサブグループ分析では、ベースライン２４Ｈ総スコアがＧＣＳＩベースラインのカテゴリー変数に置き換えられる。多重度調整をすることなく、公称のｐ値（nominal p-value）が報告される。
【0216】
2.4a プラセボと比較した、特発性及び糖尿病性患者における異なる１日投与量でのベルセトラグの有効性
表６及び７は、特発性サブグループと糖尿病性サブグループにおける、４、８、１４週ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアでのベースラインとプラセボからの最小二乗（ＬＳ）平均の変化を示す。
表６及び７は、特発性サブグループと糖尿病性サブグループにおける、４、８、１４週ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアでのベースラインとプラセボからの最小二乗（ＬＳ）平均の変化を示す。
【0217】
【表17】
【0218】
【表18】
【0219】
2.5 ＧＣＳＩ－２４Ｈの心理測定の効果
ＧＣＳＩ－２４Ｈの分析で、評価可能な２３２人の被験者のうち、２人の被験者のデータが欠落しており、分析から除外された。したがって、合計２３０人の被験者が分析に含まれた。
ＧＣＳＩ－２４Ｈの分析で、評価可能な２３２人の被験者のうち、２人の被験者のデータが欠落しており、分析から除外された。したがって、合計２３０人の被験者が分析に含まれた。
【0220】
３因子モデルの初期分析は、３つのドメイン、悪心/嘔吐（Ｑ１：悪心、Ｑ２：レッチング（むかつき）、Ｑ３：嘔吐）、食後膨満感/早期満腹（Ｑ４：胃の膨満、Ｑ５：通常サイズの食事を終えることができないこと、Ｑ６：過度な満腹、Ｑ７：食欲不振）、及び鼓腸（Ｑ８：鼓腸、Ｑ９：胃が大きく感じる）に基づいて行われた。３因子モデルの適合統計量は低く、近似の二乗平均平方根誤差（root mean square error of approximation）（ＲＭＳＥＡ）＝０．１５０、比較適合度指標（comparative fit index）（ＣＦＩ）／非標準適合指数（nonnormed fit index）（ＮＮＦＩ）＝０．８４４/０．７６７、及び標準化二乗平均平方根残差（standardized root mean square residual）（ＳＲＭＲ）＝０．０９８であった。しかし、これらの適合統計は、Ｑ５とＱ６、及びＱ５とＱ７の残余相関を追加することでかなり改善された（ＲＭＳＥＡ＝０．０７１；ＣＦＩ／ＮＮＦＩ＝０．９６８/０．９４８；ＳＲＭＲ＝０．０６９）（表８）。
【0221】
【表19】
【0222】
３因子の総スコアの妥当性については、３つの方法を使用して評価した。３つの方法とは、二因子モデル（bifactor model）；高次モデル（higher order model）；顕在変数としてのドメインスコアや、単一の独立潜在変数のような潜在性総スコアを使用する方法である。
【0223】
二因子モデルでは、モデルパラメーターの概算の標準誤差を計算できないと述べた誤差では計算できなかった。
【0224】
高次モデルでは、２００，０００回の反復でも収束せずに計算できなかった。
【0225】
最後に、個々のドメインがそれぞれ単独で評価された。これらの最終的なドメインモデルはすべて、よく適合した。
【0226】
表９は、各ドメインレベルモデルの適合統計（fit statistics）のまとめを示す。悪心/嘔吐の適合統計は、以下の通りであった。ＲＭＳＥＡ＝＜０．００１、ＣＦＩ／ＮＮＦＩ＝１．０００。このドメインでのＱ２レッチングと、Ｑ３嘔吐の相関は、０．９２０であった。モデルのほぼ完全な適合と２項目間の高い相関性により、別のモデルについては、食後膨満感/早期満腹を追加することにより、悪心/嘔吐ドメインに対して評価した。このことにより、適切な適合が実証された。食後膨満感/早期満腹は、残留相関が含まれると良好に適合した。１ドメインごとに２項目しかない推定の確証的因子分析（confirmatory factor analysis）（ＣＦＡ）モデルは煩わしいため、鼓腸、食後膨満感/早期満腹については、追加項目の強度（strength）を高めるために、1つのモデルで評価した。
【0227】
【表20】
【0228】
2.6 ＧＲＳ総スコアによる症状の変化
一次エンドポイントの評価時点は４週目で、８週目と１２週目に感度分析を実施した。治療効果の持続性及び／又はタキフィラキシーを評価するために、１２週目を二次エンドポイントとした。
一次エンドポイントの評価時点は４週目で、８週目と１２週目に感度分析を実施した。治療効果の持続性及び／又はタキフィラキシーを評価するために、１２週目を二次エンドポイントとした。
【0229】
ベルセトラグの３つの投与量すべてにおいて、かつ毎日の症状ＰＲＯで逆用量反応パターンが観察され、５ｍｇの投与量では、２つの高投与量と比較して、より大きい、より一貫した症状の改善がみられた。このことは、胃不全麻痺を定義する中心的特性の胃排出でみられる予期しない用量反応である。
【0230】
投与量が５ｍｇのベルセトラグでは、ＩＴＴ対象集団のプラセボと比較して、４週目のＧＲＳ総スコアが－０．４ポイント（９５％ＣＩ ０．７１、－０．０７；ｐ＝０．０１５９）で、統計的に名目上有意な差がみられ、１２週目（治療終了）でも同様の治療効果と名目上、統計的有意性を示した（表１０）。
【0231】
ベルセトラグ５ｍｇを用いた場合のこれらの症状の変化は、患者レベルで顕著であり、症状の重症度のレベルで１～１．５ポイントを超えて変化し、重度の症状から中程度の症状に、中程度の症状から軽度の症状に変化する。
【0232】
【表21】
【0233】
ベルゼトラグ５ｍｇのグループでは、より高投与量のグループ及びプラセボグループに比べ、１２週間の治療全体を通して、ＧＲＳ症状総スコアの差（分離）が明確である（図１７）。１２週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の兆候は見受けられなかった。予想通り、被験者が治療を受けていなかった１３週目と１４週目に症状スコアがわずかに増加した。
【0234】
図１８～２５は、ＧＲＳ総スコアによる胃不全麻痺に関連する症状の減少、改善、軽減、緩和、治療における、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果を示す。各サブグループのＬＳ平均差は、週ごとのＧＲＳ総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合効果モデル（repeated measures mixed effect model）に基づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインＧＲＳ総スコア、時間、サブグループ変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインＧＲＳ総スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位かつサブグループ変数単位での治療などによる固定効果と、サイト内（within site）でのランダム被験者効果（random effect of subject）とが含まれ、非構造化共分散構造が用いられる。
【0235】
2.7 ＧＲＳの心理測定効果
合計で、２３２人の被験者でＧＲＳの心理測定評価がなされた。初期の心理測定レビューが実施された後、ＧＲＳのスコアリングから４項目が削除され、別の項目を１つのドメインから別のドメインに移動した。解釈（観察）の問題により、便秘のドメインは削除された。その後の心理測定分析により、残りの６つのＧＲＳドメインに対する一次元の適切な適合性が確立された。
合計で、２３２人の被験者でＧＲＳの心理測定評価がなされた。初期の心理測定レビューが実施された後、ＧＲＳのスコアリングから４項目が削除され、別の項目を１つのドメインから別のドメインに移動した。解釈（観察）の問題により、便秘のドメインは削除された。その後の心理測定分析により、残りの６つのＧＲＳドメインに対する一次元の適切な適合性が確立された。
【0236】
ＧＲＳ因子１（サマリスコア１）は、膨満／早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感ドメイン（領域）を含み、ＧＲＳ因子２（サマリスコア２）は悪心及び嘔吐ドメインを含んでいた。ベースラインデータでの項目とスケールの心理測定により、項目の特別な重みづけは不要であることが明らかとなった。ベースラインデータでの項目及びスケールレベルの心理測定により、嘔吐ドメインの分散スコアが予想よりもわずかに高いことを除いて、すべてのドメインとサマリスコアで有望な（強力な）研究結果が明らかとなった。膨満／早期満腹ドメインでは、試験の信頼性及び再試験の信頼性が低く、これは、症状の特徴の可能性がある。
【0237】
心理測定評価の後、ＧＲＳは２つのサマリスコアを用いて要約された。サマリスコア１は、膨満／早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感ドメインを組み合わせ、サマリスコア２は、悪心及び嘔吐ドメインを組み合わせた。個々の症状ドメインにおいて、悪心及び嘔吐が、ベルセトラグ治療で最も作用しなかった症状ドメインであると言及したように、サマリスコア２に比べてサマリスコア１でより大きな効果がみられた。しかし、これら２つの症状（悪心及び嘔吐）においても改善傾向はあった。
【0238】
４週目でのサマリスコア１について、ベルセトラグ５ｍｇでは、ＩＴＴ分析セットのプラセボと比較して、統計的に有意なＬＳ平均差が－０．４ポイント（９５％ＣＩ：－０．７２、－０．０８；ｐ＝０．０１４３）であった。数値的な効果は１２週目（治療終了）でも維持していた（－０．４ポイント ９５％ＣＩ：－０．７５、０．０１；ｐ＝０．０５３６）（表１１）。
【0239】
サマリスコア２では、プラセボと比較して、１２週目のＬＳ平均差が－０．２ポイント（９５％ＣＩ：－０．４３、０．０３；ｐ＝０．０８４１）であり、数値的な傾向はみられた（表１２）。
【0240】
ベルセトラグ５ｍｇによるこれらの症状の変化は被験者レベルで顕著であり、全体の症状負荷のレベルにおいて、ベースラインから１～１．５ポイントを超える変化を示し、重度の症状から中等度／軽度の症状へ、又は中等度の症状から軽度／無症状へ変化する。
【0241】
【表22】
【0242】
【表23】
【0243】
ＧＲＳサマリスコア１とＧＲＳサマリスコア２の差（分離）は、１２週間の治療全体を通して、ベルゼトラグ５ｍｇのグループでは、より高投与量のグループ及びプラセボグループに比べ、明確であった。１２週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の兆候は見受けられなかった。被験者が治療を受けていなかった１３週目と１４週目に症状スコアがわずかに増加した。
【0244】
2.8 個々の症状ドメインの変化
個々の症状ドメインで症状を見ると、ベルセトラグ５ｍｇを用いた場合、ＧＲＳのすべての症状ドメインで改善がみられた（図２６～２８参照）。
個々の症状ドメインで症状を見ると、ベルセトラグ５ｍｇを用いた場合、ＧＲＳのすべての症状ドメインで改善がみられた（図２６～２８参照）。
【0245】
図２６～２８は、ＧＲＳサブスケールスコアによる、胃不全麻痺に関連する症状の減少及び軽減について、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果を示す。ＬＳ平均差は、週ごとのＧＲＳ総スコアのベースラインからの変化とともに、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、ＧＥ試験時期(過去対将来)、ベースラインサブスケールスコア、時間、時間単位での治療の相互作用効果、非構造化共分散構造を用いたベースラインによる（基づく）反復測定混合効果モデル（repeated measures mixed effect model）に基づいて計算される。
【0246】
図２６～２８に示すように、悪心及び嘔吐はベースラインが最小であり、すなわち治療効果が最小であったが、両方の症状ドメインにおいて改善の傾向はある。ＧＲＳ総スコアは、主に食後膨満感／早期満腹、鼓腸、及び上部腹痛ドメインの変化に伴って変化する。これら３つの症状ドメインは、ベルセトラグが５ＨＴ－４受容体複合体を介する直接的なメカニズムを有している可能性が高いためと考えられる。５ｍｇの投与量グループでのベースラインからの変化は、全症状において、最初の１週以内に観察され、６～８週においても安定して改善し、総体的に１２週の治療終了まで継続して改善がみられた。驚くべきことに、ベルセトラグを５ｍｇの投与量で用いたことで、上腹部痛で大幅な減少がみられたように、内臓過敏症（visceral hypersensitivity）の減少に対して効果があった。
【0247】
特発性サブグループ、糖尿病性サブグループに関係なく、症状が改善した（図２６～２７）。特発性グループでは、プラセボと比較してより大きな変化がみられた。これは、２つのサブグループ間のプラセボ反応の違いによってこの違いが完全に引き起こされるためである。ベルセトラグを５ｍｇ用いた場合、ベースラインからのＬＳ平均の変化は、糖尿病性のグループでは１．３ポイント、特発性のグループでは１．３ポイントであったが、２つのグループにはプラセボ変化に違いがあり、糖尿病性のグループでは１．０ポイント、特発性のグループでは０．８ポイント、症状が減少した。
【0248】
ベースラインＧＣＳＩスコアにより被験者でわずかに高い治療効果がみられる。しかし、その差は小さく、ベースラインスコアが大きいほど変化の見込みが大きいことに起因する可能性がある。ＧＲＳの総変化を胃排出の重症度のレンズを通して見ると、図２３に、軽度、中等度、重度と一覧にされているように、標本サイズが小さいにもかかわらず、より重度の患者でより大きな反応がみられる。
【0249】
さらに、ベルセトラグ５ｍｇで治療を受けている被験者の４週目と１２週目のＧＲＳ症状の比較では、４週目と１２週目の両方で、ＧＲＳサブスケールスコアで測定された被験者において、プラセボよりもベルセトラグを用いた場合によい作用（効果）をもたらすことが示された。
【0250】
ＧＲＳ因子１および２をさらに分析すると、プラセボと比較してよい作用をもたらすスコアがそれぞれ１６％および２０％増加している（表１３参照）。
【0251】
【表24】
【0252】
2.9 糖尿病性胃不全麻痺の対象集団に対するサマリスコア１
サマリスコア１について、糖尿病性胃不全麻痺に羅患した患者グループで評価した。結果を表１４に示す。
サマリスコア１について、糖尿病性胃不全麻痺に羅患した患者グループで評価した。結果を表１４に示す。
【0253】
【表25】
【0254】
糖尿病性胃不全麻痺のサブグループでは、ベルセトラグ５ｍｇとプラセボとの間に明確な違いがある。
【0255】
2.10 糖尿病性胃不全麻痺の対象集団に対するサマリスコア２
サマリスコア２は、糖尿病性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで評価された。結果を表１５に示す。
サマリスコア２は、糖尿病性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで評価された。結果を表１５に示す。
【0256】
【表26】
【0257】
ベルセトラグ５ｍｇのグループのみが、プラセボと比較した場合に同様の傾向を示した。ベルセトラグ１５ｍｇ及び３０ｍｇのグループでは、プラセボと比較した場合に悪化する結果（効果）は認められなかった。
【0258】
2.11 特発性胃不全麻痺の対象集団に対するサマリスコア１
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで要約スコア１について評価した。結果を表１６に示す。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで要約スコア１について評価した。結果を表１６に示す。
【0259】
【表27】
【0260】
糖尿病性のサブグループに対するＩＴＴ分析とは対照的に、ＩＴＴ及び糖尿病性のサブグループでは、唯一５ｍｇの投与量の場合にプラセボより大きな有効性を示したが、特発性のサブグループでは５ｍｇ及び１５ｍｇのベルセトラググループの両方において、同様の有効性を示した。
【0261】
2.12 特発性胃不全麻痺の対象集団に対するサマリスコア２
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループでサマリスコア２について評価した。結果を表１７示す。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループでサマリスコア２について評価した。結果を表１７示す。
【0262】
【表28】
【0263】
特発性胃不全麻痺グループでは、経時的な効果の減少はなく、１２週間の投与期間にタキフィラキシーの兆候もみられなかった。
【0264】
サマリスコア１及びサマリスコア２において、サブグループに関係なく４週目に改善が認められた。疾患の重症度が増すにつれて、より大きな効果をもたらす傾向があった。ベースラインＧＣＳＩ総スコアが低い（３未満；無症状から軽度の症状）被験者に比べ、ベースラインＧＣＳＩ総スコアが高い（３以上；中等度から重度の症状）被験者では、より大きな治療効果がみられた。胃排出の重症度（軽度、中等度、および重度）に基づいてサマリスコアの変化を考慮すると、重度の（胃排出）遅延の被験者でより大きな反応がみられた。今回の試験では、男性の被験者の数が少なかったため、男性被験者と女性被験者の違いについて結論付けることができなかった。個々の症状では、サイズが小さかった。
【0265】
個々の症状では、サイズが小さいため、サマリスコア１のいくつかのサブグループで名目限界有意性（nominal marginal significance）（＜０．１０）から統計的有意性（＜０．０５）がみられた。同様の傾向が、１２週目でも認められた（図２６～３５）。
【0266】
3.0 レスポンダー解析（Responder Analysis）の結果
毎週のレスポンダーを、症状がベースラインから臨床的に関連して変化した被験者として規定（定義）した。ベースラインからの変化に対する反応閾値（response thresholds）又はＭＣＩＯを表１８にまとめる。
毎週のレスポンダーを、症状がベースラインから臨床的に関連して変化した被験者として規定（定義）した。ベースラインからの変化に対する反応閾値（response thresholds）又はＭＣＩＯを表１８にまとめる。
【0267】
【表29】
【0268】
１２週間の治療期間にわたって症状の変化を見ると、平均して、被験者は治療開始後約６週間で最大かつ安定した反応に達し、持続した。
【0269】
これらの知見から、レスポンダーとは、１２週間のうち少なくとも６週間、かつ最後の４週間のうち少なくとも３週間の治療において、週ごとのレスポンダーである被験者である。ある週にデータが欠落している被験者（ドロップアウト）は、その週のノンレスポンダー（non-responder）と規定した。
【0270】
3.1 サマリスコア１
ベルセトラグ５ｍｇを投与された被験者の半数以上（５４％）が、サマリスコア１のレスポンダー規定（定義）を満たした。ベルゼトラグ５ｍｇ（ＬＳ比率（LS proportion）：０．５３）とプラセボ（ＬＳ比率：０．３７）の間のレスポンダーの割合の差は１６％で、被験者はＩＴＴ分析セット（ITT analysis set）の症状において、１．９倍の割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い（表１９）。週ごとのレスポンダーにとって、ベルゼトラグ５ｍｇでは、１週目から１４週目まで、プラセボよりも高い奏功率（反応率）（response rate）を示した。ベルセトラグ５ｍｇとプラセボとの違いは、１週目か
ら４週目及び９週目で統計的に有意であった。
ベルセトラグ５ｍｇを投与された被験者の半数以上（５４％）が、サマリスコア１のレスポンダー規定（定義）を満たした。ベルゼトラグ５ｍｇ（ＬＳ比率（LS proportion）：０．５３）とプラセボ（ＬＳ比率：０．３７）の間のレスポンダーの割合の差は１６％で、被験者はＩＴＴ分析セット（ITT analysis set）の症状において、１．９倍の割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い（表１９）。週ごとのレスポンダーにとって、ベルゼトラグ５ｍｇでは、１週目から１４週目まで、プラセボよりも高い奏功率（反応率）（response rate）を示した。ベルセトラグ５ｍｇとプラセボとの違いは、１週目か
ら４週目及び９週目で統計的に有意であった。
【0271】
全体的なレスポンダー（overall responder）と週ごとのレスポンダー（weekly responder）の両方のまとめで、逆用量反応（reverse dose-response）の傾向が認められ、用量が増加するにつれ、奏効率が低下した。
【0272】
【表30】
【0273】
3.2 サマリスコア２
サマリスコア１と同様に、ベルセトラグ５ｍｇを投与された被験者の半数以上（５４％）が、サマリスコア２のレスポンダー規定（定義）を満たした。ベルゼトラグ５ｍｇ（ＬＳ比率：０．５３）とプラセボ（ＬＳ比率：０．３３）の間のレスポンダーの割合の差は２０％で、被験者はＩＴＴ分析セット（ITT analysis set）の症状において、２．２倍の割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い（表２０）。週ごとのレスポンダーにとって、１週目から１４週目まで、ベルゼトラグ５ｍｇでは、プラセボよりも高い奏功率（反応率）（response rate）を示した。５ｍｇのベルセトラググループとプラセボグループとの結果の違いは、２、３、７、１０、及び１２週で統計的に有意であった。
サマリスコア１と同様に、ベルセトラグ５ｍｇを投与された被験者の半数以上（５４％）が、サマリスコア２のレスポンダー規定（定義）を満たした。ベルゼトラグ５ｍｇ（ＬＳ比率：０．５３）とプラセボ（ＬＳ比率：０．３３）の間のレスポンダーの割合の差は２０％で、被験者はＩＴＴ分析セット（ITT analysis set）の症状において、２．２倍の割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い（表２０）。週ごとのレスポンダーにとって、１週目から１４週目まで、ベルゼトラグ５ｍｇでは、プラセボよりも高い奏功率（反応率）（response rate）を示した。５ｍｇのベルセトラググループとプラセボグループとの結果の違いは、２、３、７、１０、及び１２週で統計的に有意であった。
【0274】
【表31】
【0275】
奏効率は、糖尿病性と特発性の主要なサブグループの両方で改善した。治療効果の違い（ベルセトラグ／プラセボのオッズ比［ＯＲ］）は、サマリスコア１の２つのサブグループ間では類似していた（１．８～２．０）が、サマリスコア２では、特発性のサブグループに対して、糖尿病性のサブグループでより大きく、特発性のサブグループで１．６～１．９であるのに対し、糖尿病性のサブグループでは２．３～２．６であった。
【0276】
3.3 糖尿病性胃不全麻痺サブグループ
糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの３７％と比較して、サマリスコア１の５ｍｇベルセトラググループで５１％であった（ＯＲ：１．８［ｐ＝０．２８７１]）。
糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの３７％と比較して、サマリスコア１の５ｍｇベルセトラググループで５１％であった（ＯＲ：１．８［ｐ＝０．２８７１]）。
【0277】
【表32】
【0278】
サマリスコア２では、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの３３％と比較して、５ｍｇベルセトラググループで５６％であった(ＯＲ：２．６［ｐ＝０．０７７３])。表２２に示されているように、糖尿病性のサブグループのサマリスコア２のレスポンダーでより大きな治療効果が得られた。
【0279】
【表33】
【0280】
3.4 特発性胃不全麻痺サブグループ
特発性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの被験者の３８％と比較して、サマリスコア１の５ｍｇベルセトラググループで５４％であった(ＯＲ：２．０［ｐ＝０．２２２４])。
特発性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの被験者の３８％と比較して、サマリスコア１の５ｍｇベルセトラググループで５４％であった(ＯＲ：２．０［ｐ＝０．２２２４])。
【0281】
【表34】
【0282】
サマリスコア２では、レスポンダーのＬＳ比率は、プラセボグループの被験者の３４％と比較して、５ｍｇベルセトラググループで５０％であった(ＯＲ：１．９ｐ＝０．２４６９])（表２４）。
【0283】
【表35】
【0284】
3.5 胃排出試験（Gastric Emptying Test）
全体として、２８日目の平均ＧＥＳ保持率（貯留率）（retention）の結果は、３つのベルセトラグ治療グループのすべてと比較して、プラセボグループ（２６．０％～８１．２％の範囲）で高かった。
全体として、２８日目の平均ＧＥＳ保持率（貯留率）（retention）の結果は、３つのベルセトラグ治療グループのすべてと比較して、プラセボグループ（２６．０％～８１．２％の範囲）で高かった。
【0285】
平均ＧＥＳ保持率（貯留率）の結果は、すべてのグループで経時的に減少し、３０ｍｇのベルセトラググループでの４時間の保持率（貯留率）が９．５％で最も低かった。２８日目のＧＥＳの結果を表２５に示す。
【0286】
【表36】
【0287】
【表37】
【0288】
スクリーニングからのＧＥＳ重症度の推移を表２７にまとめる。ベースラインと２８日目の４時間でのＧＥＳ値で比較すると、プラセボ治療グループでは被験者の３０％が悪化するのに対し、ベルセトラグ治療グループでは、被験者の３％だけが悪化した。
【0289】
【表38】
【0290】
3.6 胃排出の有効性のまとめ
二次エンドポイントとして、スクリーニングの間にＧＥＳを行い、２８日目のＧＥＳを完了した一部の被験者（各治療グループ内の約半分の被験者）の胃排出の変化を評価した。結果を表２８にまとめる。
二次エンドポイントとして、スクリーニングの間にＧＥＳを行い、２８日目のＧＥＳを完了した一部の被験者（各治療グループ内の約半分の被験者）の胃排出の変化を評価した。結果を表２８にまとめる。
【0291】
プラセボグループのすべての被験者で、２８日目には（胃排出の）遅延がみられ、胃の遅延が正常化することもなかった。正常化は、胃遅延の基準（ＧＥＳによる４時間の保持率が１０％を超える）を満たさないことと定義された。対照的に、４時間での評価により、ベルセトラグの３つの投与量レベルのすべてにおいて、顕著で注目すべき割合の被験者で胃の機能の正常化が認められ、ベルセトラグを５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ投与した被験者において、それぞれ、４４％、６５％、７１％の被験者で胃機能が正常化した。
【0292】
【表39】
【0293】
4.2 試験の安全性と忍容性
特発性又は糖尿病性胃不全麻痺の合計２３２人の被験者に、ベルセトラグを少なくとも１回投与した。ＤＩＧＥＳＴ Ｉ試験では、重大な有害事象は報告されなかった。
特発性又は糖尿病性胃不全麻痺の合計２３２人の被験者に、ベルセトラグを少なくとも１回投与した。ＤＩＧＥＳＴ Ｉ試験では、重大な有害事象は報告されなかった。
【0294】
非臨床及び臨床データにより、胃不全麻痺の治療のためにベルセトラグが有用であると裏付けられている。ベルセトラグは、５－ＨＴ３受容体に対する５－ＨＴ４受容体の固有活性（intrinsic activity）が３，０００倍高く、かつ他のセロトニン作動性受容体サブタイプに対する５－ＨＴ４受容体の固有活性が７０倍である高選択性５－ＨＴ４受容体アゴニスト（作用薬）であるため、他の５－ＨＴサブタイプに関連する有害反応（副作用）がベルセトラグで認められる可能性は低い。ベルセトラグでは、（ヒトを含む複数の種にわたる）冠動脈の緊張（coronary artery tone）又は血小板凝集（platelet aggregation）に影響を与えることなく、オフターゲット効果（off-target effect）に対するリスクも低い。
【0295】
収集されたデータに基づく安全シグナルのエビデンスが存在し、ベルセトラグは一般的に忍容性が良好であった。ベルセトラグは、特発性及び糖尿病性の両方の被験者において、胃不全麻痺のすべての主要な症状で改善を実証している。１２週の治療の間にタキフィラキシー又は治療効果の減少の兆候はみられず、ベルセトラグが胃不全麻痺の症状に対する初期の慢性維持療法（chronic maintenance therapy）となる可能性があることを示唆した。
【0296】
ベルセトラグを用いることで、胃不全麻痺の患者に、安定した（強力な）１日１回の経口治療の選択肢を与え、胃不全麻痺の症状、胃排出遅延、全体的な生活の質（overall quality of life）を改善し、疾患状態に関連する全死亡率を減らし得る好機となる。
【0297】
要約すると、ベルセトラグによる治療により、胃不全麻痺のすべての主要な症状である、膨満感／早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、嘔吐が数値的に改善した。ＧＣＳＩ－２４ＨおよびＧＲＳ ＰＲＯの症状ドメインの大部分で逆用量反応がみられ、１５ｍｇ及び３０ｍｇの投与量グループに比べて５ｍｇのグループで症状が最も大きく減少した。逆用量反応パターンは、サマリスコアでもみられた。サマリスコアについては、プラセボと比較して、わずかな（名目上の）統計的改善を示したのは、５ｍｇの投与量の場合のみであった。
【0298】
ベルセトラグ５ｍｇでは、４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアで名目上統計的に有意な差（改善を意味する減少）を示した（プラセボ（指定された一次エンドポイント）と比較して、－０．４ポイント［９５％ＣＩ：－０．７５、－０．０３；ｐ＝０．０３２７］）。１２週目においても、プラセボと比較して、（４週目のＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアの）数値的な減少が認められた（－０．３ポイント［９５％ＣＩ：－０．７３、０．１０；ｐ＝０．１３３１］）。
【0299】
ベルセトラグ５ｍｇでは、プラセボと比較して、４週目のＧＲＳサマリスコア１で名目上統計的に有意な差（－０．４ポイント［９５％ＣＩ：－０．７２、－０．０８；ｐ＝０．０１４３］）を示した。（ＧＲＳサマリスコア１の）数値的な効果は１２週目（治療終了）でも持続していた（－０．４ポイント［９５％ＣＩ：－０．７５、０．０１；ｐ＝０．０５３６］）。ベルセトラグ５ｍｇでは、プラセボと比較して、４週目のＧＲＳサマリスコア２で数値的な差（－０．１ポイント［９５％ＣＩ：－０．３８、０．０９；ｐ＝０．２２４０］）を示した。１２週目でも、プラセボと比較して（ＧＲＳサマリスコア２の）数値の減少が認められた（－０．２ポイント［９５％ＣＩ：－０．４３、０．０３；ｐ＝０．０８４１］）。
【0300】
さらに、５ｍｇ及び１５ｍｇの１日投与量でベルセトラグを用いた場合、糖尿病性のサブグループよりも特発性のサブグループの患者で、ＧＣＳＩ－２４Ｈ総スコアがより大きなポイントで減少し、より大きな効果を示した。特発性のサブグループでは、５ｍｇの投与後１４週間で０．３ポイントの減少がみられ、１５ｍｇの投与後８週間で０．３ポイント減少した。
【0301】
ＧＲＳサマリスコアの分析により、５ｍｇのベルセトラググループでは、ＧＲＳサマリスコア１のレスポンダーの割合（responder rate）（１２週間のうちの少なくとも６週間かつ治療の最後の４週間のうち少なくとも３週間、ベースラインから少なくとも１ポイント改善していると定義）がプラセボの３７％と比較して、５３％であり、結果として、その割合の差として１６％の改善又はオッズ比１．９が得られた。オッズ比１．９とは、すなわち、ベルセトラグ５ｍｇの被験者では、ＩＴＴ分析セットのプラセボより臨床的に関連する症状スコアの低下がみられる可能性が１．９倍高かったということである。同様に、ＧＲＳサマリスコア２に対しても、ベルセトラグ５ｍｇのグループとプラセボグループとの間の割合（奏効率（反応率））の差は、２０％であり、ＩＴＴ分析セットのプラセボより臨床的に関連する症状スコアの低下を２．２倍の割合で示す可能性がある。レスポンダーの割合の違いは数値的であり、直接的な推論のために統計的に検出されない。
【0302】
ベルセトラグ５ｍｇを用いることで、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症状が改善した。５ｍｇのベルセトラグ５ｍｇグループでは、すべての症状のベースラインからの変化が最初の１週間以内にみられ、その変化は６週目まで改善し続け、１２週目（治療終了）まで安定して改善した（治療終了）。タキフィラキシー効果は見受けられなかった。個々の症状ドメインで認められているように、サマリスコア２に比べてＧＲＳサマリスコア１でより大きな効果が得られた。悪心及び嘔吐は、ベースラインスコアが低いためにこれらのドメインのうち最も影響の少ない症状ドメインであるが、これらの２つの症状でも改善傾向は見受けられた。
【0303】
主要なサブグループ（糖尿病性胃不全麻痺及び特発性胃不全麻痺）の両方で症状の改善が認められた。各治療グループのＧＲＳサマリスコア１のベースラインからの変化において、サブグループ間に違いはなかった（糖尿病性グループでは－１．５ポイント、特発性グループでも－１．５ポイントであった）。同様のパターンがＧＲＳサマリスコア２でもみられ、プラセボグループと比較した、ベルセトラググループのベースラインからの変化に、サブグループ間にわずかな差も認められなかった。しかし、２つのサブグループの間にはプラセボ反応（placebo response）に違いがみられ、糖尿病性のサブグループでは特発性のサブグループに比べてプラセボ反応が大きく、２つのサブグループ間でベースライン又はベースラインからの変化に差はなかったが、結果として、特発性のサブグループでより高い治療効果が得られた。
【0304】
全体として、ＧＥＳ基準に適合し、２８日目のＧＥＳ評価を受けた評価可能な被験者において、４時間の保持率（貯留率）（ＬＳ平均［±ＳＥ］）は、ベルセトラグ治療グループ（用量依存的に１２．４％［４．３％］～１６．１％［４．２％］の範囲）に比べ、プラセボグループでより高かった（２９．５％［４．０％］）。このことは、２８日目では、ベルセトラググループよりプラセボグループでより大きく胃排出遅延が生じていることを示している。１０％未満の４時間の胃の保持率（貯留率）を示す被験者が、プラセボでは０％であるのに対し、ベルセトラグの３つの投与量レベルの全グループでは、統計的に多数（用量依存的に４４％～７１％）認められ、ベルセトラグの３つの投与量レベルのすべてにおいて、胃排出の正常化が認められた。
【0305】
本発明をその特定の態様または実施態様に関して説明したが、本発明の真の精神および発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、又は等価物に置き換えることができることを当業者は理解する。さらに、適用される特許法及び規則で許可される範囲で、ここに引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、各文書が、個々に参照により本明細書に組み込まれた場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】