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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-07
(45)【発行日】2024-02-16
(54)【発明の名称】アザインドール誘導体の結晶形及びその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240208BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20240208BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240208BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240208BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
A61K31/437
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
23
(21)【出願番号】P 2022543651
(86)(22)【出願日】2021-01-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-15
(86)【国際出願番号】 CN2021072247
(87)【国際公開番号】W WO2021143875
(87)【国際公開日】2021-07-22
【審査請求日】2022-09-05
(31)【優先権主張番号】202010042713.X
(32)【優先日】2020-01-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521564272
【氏名又は名称】无錫▲りん▼方生物医薬科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｗｕｘｉ Ｌｉｆｅ Ｆｏｕｎｔａｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ５０４， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｃ１， Ｎｏ．２０１ Ｌｉｎｇｈｕ Ａｖｅｎｕｅ， Ｘｉｎｗｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｗｕｘｉ， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001999
【氏名又は名称】弁理士法人はなぶさ特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】陳 正霞
(72)【発明者】
【氏名】戴 美碧
(72)【発明者】
【氏名】張 楊
【審査官】長谷川 莉慧霞
(56)【参考文献】
【文献】特許第７３１７９３８（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】国際公開第２０２０／０１５７４４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１０／０５９７７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００８／１２４８５０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０１６４１３５１（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４７１０４１７（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．４０°±０．２０°、１１．９９°±０．２０°、１４．７７°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＡ結晶形の結晶。【化1】
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．４０±０．２０°、１０．７７±０．２０°、１１．９９±０．２０°、１４．７７±０．２０°、２１．５５±０．２０°、２３．２５±０．２０°、２４．１４±０．２０°、２７．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する請求項１に記載のＡ結晶形の結晶。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．４０２°、８．９４９°、１０．７６６°、１１．９８９°、１３．１８６°、１４．７６６°、１６．０９０°、１６．７７９°、１９．７２１°、２１．５５４°、２３．２５１°、２３．６８５°、２４．１３８°、２５．２２４°、２７．６９０°、２８．６７０°、２９．２８７°、３１．３７８°、３３．９４１°、３８．０４６°において特徴的な回折を有する請求項２に記載のＡ結晶形の結晶。
【請求項4】
ＸＲＰＤパターンの解析データが次の表１に示す通りである請求項３に記載のＡ結晶形の結晶。【表1】
【請求項5】
示差走査熱量測定曲線が、２２０．０±３．０℃に吸熱ピークの始点を１つ有している請求項１～４のいずれか１項に記載のＡ結晶形の結晶。
【請求項6】
熱重量分析曲線は、１５０．０℃±３．０℃時点における重量減が１．０４％に達する請求項１～４のいずれか１項に記載のＡ結晶形の結晶。
【請求項7】
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．８６°±０．２０°、７．５３°±０．２０°、１５．４６°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＧ結晶形の結晶。【化2】
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．８６±０．２０°、７．５３±０．２０°、９．２１±０．２０°、９．８０±０．２０°、１０．７０±０．２０°、１３．０６±０．２０°、１５．４６±０．２０°、２０．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する請求項７に記載のＧ結晶形の結晶。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．８５９°、７．５３２°、９．２１１°、９．７９９°、１０．７０４°、１３．０５７°、１３．５２５°、１４．８４７°、１５．０２９°、１５．４６１°、１７．４７３°、１８．６５６°、１９．３８２°、１９．５８５°、２０．２３５°、２０．５２８°、２０．８０５°、２１．１５８°、２１．４２０°、２２．１０９°、２２．６０４°、２３．３６８°、２３．６６３°、２４．０５８°、２４．３５６°、２５．２０３°、２６．８２２°、２７．１５７°、２７．５７１°、２８．６０１°、２８．９７０°、２９．５８３°、３０．２２３°、３２．４８３°、３４．５５２°、３４．７４８°、３５．２６８°において特徴的な回折を有する請求項８に記載のＧ結晶形の結晶。
【請求項10】
ＸＲＰＤパターンの解析データが次の表７に示す通りである請求項９に記載のＧ結晶形の
結晶。
【表2】
【請求項11】
示差走査熱量測定曲線は、４７．３±３．０℃、８６．８±３．０℃及び１４５．２±３．０℃に吸熱ピークの始点を１つずつ有する請求項７～１０のいずれか１項に記載のＧ結晶形の結晶。
【請求項12】
熱重量分析曲線は、１２０．０℃±３．０℃時点における重量減が３．３０％に達する請求項７～１０のいずれか１項に記載のＧ結晶形の結晶。
【請求項13】
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．５９°±０．２０°、７．０２°±０．２０°、１８．０５°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＪ結晶形の結晶。【化3】
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．５９±０．２０°、７．０２±０．２０°、１０．１３±０．２０°、１４．０６±０．２０°、１８．０５±０．２０°、１９．８２±０．２０°、２２．５６±０．２０°、２７．０４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する請求項１３に記載のＪ結晶形の結晶。
【請求項15】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．５９２°、６．０９４°、７．０１８°、９．３８３°、１０．１３２°、１１．５３５°、１２．２４１°、１４．０５９°、１８．０４６°、１９．８１９°、２１．４３５°、２２．５６１°、２３．７６４°、２４．１１７°、２６．４８９°、２７．０３５°、２８．７３２°、３６．５２４°において特徴的な回折を有する請求項１４に記載のＪ結晶形の結晶。
【請求項16】
ＸＲＰＤパターンの解析データが次の表１０に示す通りである請求項１５に記載のＪ結晶形の結晶。【表3】
【請求項17】
熱重量分析曲線は、１２０．０℃±３．０℃時点における重量減が４．９７％に達する請求項１３～１６のいずれか１項に記載のＪ結晶形の結晶。
【請求項18】
式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１２．６４°±０．２０°、１７．１０°±０．２０°、２０．９２°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＮ結晶形の結晶。【化4】
【請求項19】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１１．０２±０．２０°、１２．６４±０．２０°、１７．１０±０．２０°、１８．２２±０．２０°、２０．９２±０．２０°、２１．７３±０．２０°、２４．６３±０．２０°、２６．６５±０．２０において特徴的な回折ピークを有する請求項１８に記載のＮ結晶形の結晶。
【請求項20】
粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度９．１１１°，１１．０２２°，１２．６４２°，１３．２８９°，１５．９３４°，１６．６２６°，１７．０９６°，１８．２２１°，１８．７５３°，１９．８７６°，２０．２３４°，２０．９２２°，２１．７３３°，２２．６５９°，２２．９７２°，２４．６３１°，２５．４１６°，２５．７７６°，２６．６４６°，２７．４５４°，２８．１０３°，２８．３６０°，２８．８３５°，２９．５６１°，３２．６８３°，３４．０４１°，３５．４５９°，３６．９５９°，３７．８８６°において特徴的な回折を有する請求項１９に記載のＮ結晶形の結晶。
【請求項21】
ＸＲＰＤパターンの解析データが次の表１４示す通りである請求項２０に記載のＮ結晶形の結晶。【表4】
【請求項22】
請求項１～６のいずれか１項に記載のＡ結晶形の結晶、或いは請求項７～１２のいずれか１項に記載のＧ結晶形の結晶、或いは請求項１３～１７のいずれか１項に記載のＪ結晶形の結晶、或いは請求項１８～２１のいずれか１項に記載のＮ結晶形の結晶の、線維芽細胞増殖因子受容体及び肝細胞成長因子受容体に関連する疾患を治療する薬物の製造における使用。
【請求項23】
前記薬物は、固形腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、出願番号：ＣＮ２０２０１００４２７１３．Ｘ、出願日：２０２０年１月１５日の優先権を主張する。
本発明は、アザインドール誘導体の結晶形及びその製造方法に関する。
本発明は、アザインドール誘導体の結晶形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ＦＧＦＲは、生体信号の伝達、細胞の成長調節、組織修復への関与といった機能を有する生物活性物質である。近年は、複数のＦＧＦＲファミリーのメンバーが腫瘍の発生や進行過程において重要な役割を果たすことが発見されている。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）に特異的に結合可能な受容体タンパク質である。ＦＧＦＲｓファミリーには、タイプとして、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４が含まれる。ＦＧＦＲは、サブタイプによって結合するＦＧＦが異なっている。ＦＧＦｓがＦＧＦＲｓと結合することで細胞内の複数のチロシン残基は自己リン酸化し、リン酸化したＦＧＦＲｓは、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳ等を含む下流のシグナル経路を活性化させる。例えば、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、大脳膠腫症、前立腺癌等の腫瘍において、ＦＧＦＲの活性化突然変異又はリガンド／受容体の過剰発現は、構成的活性化を持続させ、腫瘍の発生、進行、予後不良等に密接に関わるだけでなく、腫瘍新生血管の生成、腫瘍の浸潤及び移転等の過程においても重要な役割を果たす。そのため、ＦＧＦＲは抗腫瘍における重要なターゲットと考えられている。
【0003】
ｃ－Ｍｅｔタンパク質（肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体とも称する）は、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通１９０ｋＤａヘテロダイマーであり、ｃ－Ｍｅｔ癌遺伝子コードを有している。ｃ－ＭＥＴは、現在唯一知られている肝細胞成長因子ＨＧＦ受容体である。ＨＧＦがｃ－ＭＥＴと結合すると、下流のシグナルカスケードが活性化し、まず細胞質チロシンキナーゼがリン酸化されたあと、ＭＥＴが自己リン酸化する。これにより、ＧＲＢ２、ＧＡＢ１、ＰＬＣ及びＳＯＳを含む各種細胞質エフェクタータンパク質がリクルート及びリン酸化される。ＧＡＢ１が活性化すると、下流のタンパク質（ＰＩ３Ｋ等）のために結合部位が形成される。そして、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル経路を通じて細胞核に進入し、遺伝子発現や細胞周期の進行に影響を及ぼす。ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔシグナル経路は、有糸分裂促進活性、増殖活性、形態形成活性及び血管新生活性を含む各種細胞反応を証明することが明らかとなっている。また、肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、結腸・直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、下咽頭癌、卵巣癌等の腫瘍患者のうち約５～１０％にｃ－Ｍｅｔ異常が存在する。臨床では、ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ経路の阻害剤が癌治療において顕著な潜在力を有することが実証されている。また、特許文献１が、ｃ－Ｍｅｔ活性を有する小分子阻害剤について報告している。
【0004】
ＦＧＦＲとｃ－Ｍｅｔはいずれも受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーに属しており、双方に共通で調節されるシグナル経路には、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲやＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ等がある。多くの研究で、ＦＧＦＲ標的とｃ－Ｍｅｔ標的の間には腫瘍の逃避が出現することが証明されている。
【0005】
分子の作用メカニズムから見た場合、ｃ－ＭｅｔとＦＧＦＲはいずれも受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーに属しており、双方に共通で調節されるシグナル経路には、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲやＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ等がある。ＦＧＦＲ標的とｃ－Ｍｅｔ標的は連携及び相補可能なため、一方が抑制された場合には、ＦＧＦＲの突然変異及びｃ－Ｍｅｔの突然変異が容易にシグナル代償作用を発揮し、腫瘍
細胞が単一の阻害剤に対し薬剤耐性を持つようになる。
細胞が単一の阻害剤に対し薬剤耐性を持つようになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１００５９７７１Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
特許文献１は、Ｍｅｔ及びＲＯＮの阻害剤（比較例１ａ及び１ｂ）を開示しているが、現在のところ、ＦＧＦＲとｃ－Ｍｅｔの双方に対し高い活性を有する二重標的小分子阻害剤は発見されていない。
【化1】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化2】
【0009】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を提供する。当該Ａ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．４０°±０．２０°、１１．９９°±０．２０°、１４．７７°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0010】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．４０±０．２０°、１０．７７±０．２０°、１１．９９±０．２０°、１４．７７±０．２０°、２１．５５±０．２０°、２３．２５±０．２０°、２４．１４±０．２０°、２７．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0011】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．４０２°、８．９４９°、１０．７６６°、１１．９８９°、１３．１８６°、１４．７６６°、１６．０９０°、１６．７７９°、１９．７２１°、２１．５５４°、２３．２５１°、２３．６８５°、２４．１３８°、２５．２２４°、２７．６９０°、２８．６７０°、２９．２８７°、３１．３７８°、３３．９４１°、３８．０４６°において特徴的な回折を有する。
【0012】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１に示す通りである。
【0013】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１に示す通りである。
【0014】
【表1】
【0015】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形の示差走査熱量測定曲線は、２２０．０±３．０℃に吸熱ピークの始点を１つ有している。
【0016】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形のＤＳＣパターンは図２に示す通りである。
【0017】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形の熱重量分析曲線は、１５０．０℃±３．０℃時点における重量減が１．０４％に達する。
【0018】
本発明のいくつかの方案において、前記Ａ結晶形のＴＧＡパターンは図３に示す通りである。
【0019】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形を提供する。当該Ｂ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１４．８９°±０．２０°、２１．００°±０．２０°、２６．７４°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0020】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度１２．０７±０．２０°、１４．８９±０．２０°、２１．００±０．２０°、２１．７０±０．２０°、２４．３４±０．２０°、２６．７４±０．２０°、２７．５９±０．２０°、２８．１０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0021】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．４６２°、１０．８０６°、１１．０４２°、１２．０６７°、１２．７００°、１３．３２８°、１４．８９０°、１６．０１０°、１７．１９４°、１８．３００°、１８．８８７°、１９．９３３°、２１．０００°、２１．６９５°、２４．３３６°、２４．６３２°、２６．７４２°、２７．５８９°、２８．１０４°、２８．９３１°、２９．６３９°、３４．２１３°、３５．５６０°において特徴的な回折を有する。
【0022】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤパターンは図４に示す通りである。
【0023】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表２に示す通りである。
【0024】
【表2】
【0025】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＣ結晶形を提供する。当該Ｃ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度２３．２１°±０．２０°、２４．３０°±０．２０°、２７．７１°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0026】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．１６±０．２０°、１０．２５±０．２０°、１３．７６±０．２０°、１５．４２±０．２０°、２３．２１±０．２０°、２４．３０±０．２０°、２６．４３±０．２０°、２７．７１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0027】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．１６１°、１０．２５０°、１３．７６５°、１５．４２０°、１５．６１９°、２２．４２３°、２３．２１４°、２４．２９６°、２６．４３０°、２７．７１１°、２８．３８１°、２９．９９７°、３１．３７６°において特徴的な回折を有する。
【0028】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤパターンは図５に示す通りである。
【0029】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表３に示す通りである。
【0030】
【表3】
【0031】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を提供する。当該Ｄ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１２．１７°±０．２０°、２６．１２°±０．２０°、２８．５９°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0032】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．０５±０．２０°、１２．１７±０．２０°、１３．３５±０．２０°、１９．６５±０．２０°、２６．１２±０．２０°、２７．５０±０．２０°、２８．５９±０．２０°、３０．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0033】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．０５°、１０．８６°、１２．１７°、１３．３５°、１３．７６°、１４．９０°、１５．７０°、１６．９０°、１７．７０°、１８．３０°、１８．９１°、１９．６５°、２０．１４°、２０．６８°、２１．３７°、２１．６７°、２２．０８°、２３．１７°、２３．６７°、２３．９０°、２５．２５°、２５．８０°、２６．１２°、２６．７０°、２６．９０°、２７．５０°、２７．７９°、２８．５９°、２９．０２°、３０．０８°、３０．５１°、３０．７８°、３０．８７°、３１．８９°、３２．２８°、３２．４９°、３３．３０°、３４．７７°、３５．４４°、３５．８５°、３６．４９°、３７．３６°、３７．９３°、３８．９６°において特徴的な回折を有する。
【0034】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤパターンは図６に示す通りである。
【0035】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表４に示す通りである。
【0036】
【表4】
【0037】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を提供する。当該Ｅ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１３．１０°±０．２０°、１４．５０°±０．２０°、２４．８７°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0038】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度１０．６４±０．２０°、１３．１０±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１５．７７±０．２０°、１７．４７±０．２０°、２１．５７±０．２０°、２４．８７±０．２０°、２７．４２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0039】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度１０．６４°、１３．１０°、１４．５０°、１５．７７°、１７．４７°、２０．１７°、２１．５７°、２２．２８°、２３．８７°、２４．８７°、２６．０２°、２７．４２°、２８．６７°、３０．１８°、３１．５２°において特徴的な回折を有する。
【0040】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤパターンは図７に示す通りである。
【0041】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表５に示す通りである。
【0042】
【表5】
【0043】
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を提供する。当該Ｆ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．４４°±０．２０°、１４．０６°±０．２０°、１４．９２°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0044】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．４４±０．２０°、５．９５±０．２０°、１０．８０±０．２０°、１３．５０±０．２０°、１４．０６±０．２０°、１４．９２±０．２０°、１９．３８±０．２０°、２７．５７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0045】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．４４°、５．９５°、８．９４°、９．３４°、１０．８０°、１１．２５°、１１．９１°、１３．５０°、１４．０６°、１４．９２°、１６．６０°、１９．３８°、２３．９７°、２４．９０°、２６．２１°、２７．５７°において特徴的な回折を有する。
【0046】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤパターンは図８に示す通りである。
【0047】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表６に示す通りである。
【0048】
【表6】
【0049】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【化3】
【0050】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を提供する。当該Ｇ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．８６°±０．２０°、７．５３°±０．２０°、１５．４６°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0051】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．８６±０．２０°、７．５３±０．２０°、９．２１±０．２０°、９．８０±０．２０°、１０．７０±０．２０°、１３．０６±０．２０°、１５．４６±０．２０°、２０．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0052】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．８５９°、７．５３２°、９．２１１°、９．７９９°、１０．７０４°、１３．０５７°、１３．５２５°、１４．８４７°、１５．０２９°、１５．４６１°、１７．４７３°、１８．６５６°、１９．３８２°、１９．５８５°、２０．２３５°、２０．５２８°、２０．８０５°、２１．１５８°、２１．４２０°、２２．１０９°、２２．６０４°、２３．３６８°、２３．６６３°、２４．０５８°、２４．３５６°、２５．２０３°、２６．８２２°、２７．１５７°、２７．５７１°、２８．６０１°、２８．９７０°、２９．５８３°、３０．２２３°、３２．４８３°、３４．５５２°、３４．７４８°、３５．２６８°において特徴的な回折を有する。
【0053】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤパターンは図９に示す通りである。
【0054】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表７に示す通りである。
【0055】
【表7】
【0056】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形の示差走査熱量測定曲線は、４７．３±３．０℃、８６．８±３．０℃及び１４５．２±３．０℃に吸熱ピークの始点を１つずつ有する。
【0057】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形のＤＳＣパターンは図１０に示す通りである。
【0058】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線は、１２０．０℃±３．０℃時点における重量減が３．３０％に達する。
【0059】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｇ結晶形のＴＧＡパターンは図１１に示す通りである。
【0060】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形を提供する。当該Ｈ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度７．４９°±０．２０°、１５．２４°±０．２０°、２２．０３°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0061】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．７６±０．２０°、７．４９±０．２０°、９．１６±０．２０°、１０．７３±０．２０°、１３．０９±０．２０°、１５．２４±０．２０°、２０．１７±０．２０°、２２．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0062】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．７６±０．２０°、７．４９±０．２０°、９．１８±０．２０°、１０．７３±０．２０°、１３．０９±０．２０°、１５．２４±０．２０°、２０．１７±０．２０°、２２．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0063】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｈ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．７６１°、７．４９３°、９．１６５°、９．９１７°、１０．７２８°、１２．７０１°、１３．０９２°、１３．４０５°、１５．２４３°、１８．２６４°、１９．６００°、２０．１７３°、２０．４８９°、２２．０３０°、２４．２８０°、２７．０３７°、２９．８４３°、３５．４３８°において特徴的な回折を有する。
【0064】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｈ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１２に示す通りである。
【0065】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｈ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表８に示す通りである。
【0066】
【表8】
【0067】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物のＩ結晶形を提供する。当該Ｉ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．８５°±０．２０°、７．４９°±０．２０°、１５．４２°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0068】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．８５±０．２０°、７．４９±０．２０°、９．８０±０．２０°、１０．６９±０．２０°、１３．０６±０．２０°、１５．４２±０．２０°、２０．５３±０．２０°、２２．６４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0069】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｉ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度６．８５４°、７．４９４°、９．１７１°、９．７９７°、１０．６８８°、１３．０５５°、１４．８１０°、１５．４２２°、１８．６７６°、１９．３８３°、１９．６２０°、２０．５２７°、２０．８８１°、２２．１０５°、２２．６４０°、２３．３８９°、２４．０９４°、２４．３５６°、２５．１８５°、２６．８０２°、２７．４３２°、２８．６３３°、２９．５６１°、３２．４６６°において特徴的な回折を有する。
【0070】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｉ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１３に示す通りである。
【0071】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｉ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表９に示す通りである。
【0072】
【表9】
【0073】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【化4】
【0074】
本発明は、更に、式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形を提供する。当該Ｊ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．５９°±０．２０°、７．０２°±０．２０°、１８．０５°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0075】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．５９±０．２０°、７．０２±０．２０°、１０．１３±０．２０°、１４．０６±０．２０°、１８．０５±０．２０°、１９．８２±０．２０°、２２．５６±０．２０°、２７．０４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0076】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．５９２°、６．０９４°、７．０１８°、９．３８３°、１０．１３２°、１１．５３５°、１２．２４１°、１４．０５９°、１８．０４６°、１９．８１９°、２１．４３５°、２２．５６１°、２３．７６４°、２４．１１７°、２６．４８９°、２７．０３５°、２８．７３２°、３６．５２４°において特徴的な回折を有する。
【0077】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１４に示す通りである。
【0078】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１０に示す通りである。
【0079】
【表10】
【0080】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形の熱重量分析曲線は、１２０．０℃±３．０℃時点における重量減が４．９７％に達する。
【0081】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｊ結晶形のＴＧＡパターンは図１５に示す通りである。
【0082】
本発明は、更に、式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形を提供する。当該Ｋ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．５７°±０．２０°、１８．０２°±０．２０°、１９．７６°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0083】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｋ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．５７±０．２０°、６．９８±０．２０°、１２．６８±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１８．０２±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２２．５６±０．２０°、２６．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0084】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｋ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．５７０°、６．１１１°、６．９８０°、９．０６９°、１０．１７３°、１１．０２３°、１１．５９１°、１２．６８０°、１３．９８０°、１５．９５３°、１７．１１９°、１８．０２４°、１９．７６０°、２０．２１３°、２０．９４２°、２１．４１９°、２２．５６０°、２４．０８１°、２４．６１１°、２６．９６０°、２８．１２１°、２８．５７５°、２９．６４０°、３１．７３３°、３６．３２９°において特徴的な回折を有する。
【0085】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｋ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１６に示す通りである。
【0086】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｋ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１１に示す通りである。
【0087】
【表11】
【0088】
本発明は、更に、式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形を提供する。当該Ｌ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度４．６１°±０．２０°、７．０２°±０．２０°、１８．２８°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0089】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｌ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．６１±０．２０°、７．０２±０．２０°、１１．８３±０．２０°、１８．２８±０．２０°、２０．２７±０．２０°、２１．５０±０．２０°、２２．５８±０．２０°、２６．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0090】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｌ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．６１１°、５．００６°、７．０１８°、９．１２９°、１１．８２９°、１２．２４６°、１４．０１６°、１８．２７９°、１８．７３３°、２０．２７２°、２０．９０４°、２１．４９５°、２２．５７８°、２４．５５４°、２５．５１７°、２６．９５９°、２８．９９０°、２９．６０３°において特徴的な回折を有する。
【0091】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｌ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１７に示す通りである。
【0092】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｌ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１２に示す通りである。
【0093】
【表12】
【0094】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形を提供する。当該Ｍ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度５．７７°±０．２０°、１２．６３°±０．２０°、１５．４０°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【化5】
【0095】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．７７±０．２０°、１１．５９±０．２０°、１２．６３±０．２０°、１５．４０±０．２０°、１６．４２±０．２０°、２０．７７±０．２０°、２２．６２±０．２０°、２３．３６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0096】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度５．７７°、５．９５°、１０．５２°、１１．５９°、１２．６３°、１３．１２°、１５．４０°、１６．４２°、１６．９４°、１８．０５°、２０．０３°、２０．７７°、２１．４４°、２２．６２°、２２．９８°、２３．３６°、２４．４６°、２５．８２°、２６．５４°、２７．３１°、２７．９６°、２９．７０°、３１．１７°、３２．０４°、３３．１６°、３５．４５°において特徴的な回折を有する。
【0097】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形のＸＲＰＤパターンは図１８に示す通りである。
【0098】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１３に示す通りである。
【0099】
【表13】
【0100】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形の示差走査熱量測定曲線は、７４．４±３．０℃に吸熱ピークの始点を１つ有しており、２１４．３±３．０℃にもう１つの吸熱ピークの始点を有している。
【0101】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形のＤＳＣパターンは図１９に示す通りである。
【0102】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形の熱重量分析曲線は、１２０．０℃±３．０℃時点における重量減が７．５４％に達する。
【0103】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｍ結晶形のＴＧＡパターンは図２０に示す通りである。
【0104】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を提供する。当該Ｎ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度１２．６４°±０．２０°、１７．１０°±０．２０°、２０．９２°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0105】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｎ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度１１．０２±０．２０°、１２．６４±０．２０°、１７．１０±０．２０°、１８．２２±０．２０°、２０．９２±０．２０°、２１．７３±０．２０°、２４．６３±０．２０°、２６．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0106】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｎ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度９．１１１°、１１．０２２°、１２．６４２°、１３．２８９°、１５．９３４°、１６．６２６°、１７．０９６°、１８．２２１°、１８．７５３°、１９．８７６°、２０．２３４°、２０．９２２°、２１．７３３°、２２．６５９°、２２．９７２°、２４．６３１°、２５．４１６°、２５．７７６°、２６．６４６°、２７．４５４°、２８．１０３°、２８．３６０°、２８．８３５°、２９．５６１°、３２．６８３°、３４．０４１°、３５．４５９°、３６．９５９°、３７．８８６°において特徴的な回折を有する。
【0107】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｎ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２１に示す通り
である。
である。
【0108】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｎ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１４に示す通りである。
【0109】
【表14】
【0110】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物のＯ結晶形を提供する。当該Ｏ結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが、２θ角度６．７０°±０．２０°、１０．４１°±０．２０°、１３．７４°±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
【0111】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｏ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．６３±０．２０°、６．７０±０．２０°、９．８０±０．２０°、１０．４１±０．２０°、１３．７４±０．２０°、１４．１６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１８．９７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0112】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｏ結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度４．６３３°、５．２２７°、６．７０１°、８．２７８°、９．８００°、１０．４０７°、１２．２６７°、１３．７４３°、１４．１５６°、１４．４３２°、１５．５１９°、１６．５６６°、１８．９７０°、２０．３９５°、２４．４７９°において特徴的な回折を有する。
【0113】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｏ結晶形のＸＲＰＤパターンは図２２に示す通りである。
【0114】
本発明のいくつかの方案において、前記Ｏ結晶形のＸＲＰＤパターンの解析データは表１５に示す通りである。
【0115】
【表15】
【0116】
本発明は、更に、上記の化合物、上記のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形、Ｄ結晶形、Ｅ結晶形、Ｆ結晶形、Ｇ結晶形、Ｈ結晶形、Ｉ結晶形、Ｊ結晶形、Ｋ結晶形、Ｌ結晶形、Ｍ結晶形、Ｎ結晶形又はＯ結晶形の、ＦＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに関連する疾患を治療する薬物の製造における応用を提供する。
【0117】
本発明のいくつかの方案において、上記の応用は、前記薬物が固形腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする。
【発明の効果】
【0118】
本発明の化合物は各結晶形が安定しており、光や熱、湿度の影響を受けにくく、且つ良好な生体投与効果を有しているため、製剤としての将来性に優れている。比較例と比べて、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４における活性がいずれも大幅に向上し、且つ優れたｃ－Ｍｅｔ活性も維持したままだった。これは予想外の現象であった。本発明の化合物は、ｃ－Ｍｅｔ及びＦＧＦＲのダブルキナーゼタンパク質構造に基づいて分析したものであり、ｃ－Ｍｅｔ及びＦＧＦＲを同時に抑制する高活性の小分子核が発見された。この二重標的阻害剤については、ＦＧＦＲ標的とｃ－Ｍｅｔ標的は連携及び相補可能なため、一方が抑制された場合には、ＦＧＦＲの突然変異及びｃ－Ｍｅｔの突然変異が容易にシグナル代償作用を発揮し、腫瘍細胞が単一の阻害剤に対し薬剤耐性を持つようになる。しかし、上記のような二重標的阻害によれば、腫瘍細胞の依存的逃避を減少させて、腫瘍治療効果を極めて大きく向上させる可能性がある。静脈投与の場合、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、中程度よりも低いクリアランス、高い分布容積、中程度の半減期、高い薬物暴露量を示した。また、経口投与の場合、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、急速に最高血中濃度に達し、高い経口暴露量を示した。且つ、暴露量は式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＪ結晶形よりも高かった。式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、腫瘍モデルＳＮＵ－１６において優れた腫瘍抑制効果を示した。
【0119】
定義と説明
別途説明する場合を除き、本文中で使用する下記の用語及びフレーズは、次の意味を含むことを意図している。即ち、特に定義していない場合、特定のフレーズ又は用語は通常の意味に従って解釈すべきであり、不確定又は不明瞭とみなすべきではない。また、本文中に商品名が登場する場合には、これに対応する商品又はその活性成分を意味することを意図している。
別途説明する場合を除き、本文中で使用する下記の用語及びフレーズは、次の意味を含むことを意図している。即ち、特に定義していない場合、特定のフレーズ又は用語は通常の意味に従って解釈すべきであり、不確定又は不明瞭とみなすべきではない。また、本文中に商品名が登場する場合には、これに対応する商品又はその活性成分を意味することを意図している。
【0120】
本発明における中間体化合物は、当業者が熟知する複数の合成方法（以下で列挙する具体的実施形態、当該具体的実施形態にその他の化学合成方法を組み合わせて形成される実施形態、及び当業者が熟知する同等の代替方式を含む）で調製可能である。なお、好ましい実施形態には本発明の実施例が含まれるがこれに限らない。
【0121】
本発明の具体的実施形態における化学反応は適切な溶媒内で完了する。前記溶媒は、本発明の化学変化及びそれに必要な試薬及び材料に適合していることを必須とする。本発明の化合物を取得するために、場合によって、当業者は、既存の実施形態をベースに、合成ステップ又は反応フローを修正或いは選択する必要がある。
【0122】
本発明の化合物は、当業者が熟知する一般的な方法で構造を確認可能である。また、本発明が化合物の絶対配置に関与する場合、当該絶対配置は、当該分野における一般的な技術手段により確実に証明可能である。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）の場合には、培養した単結晶について、ブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）製Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を用いて回折強度データを収集する。光源はＣｕＫα放射とし、走査方式をφ／ωとして走査する。そして、関連データの収集後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析することで、絶対配置を確実に証明可能である。
【0123】
以下では、実施例を用いて本発明につき具体的に記載するが、これらの実施例は本発明に何らかの制約を加えることを意味しない。
【0124】
本発明で使用する全ての溶媒は市販のものであり、それ以上精製しなくても使用可能である。
【0125】
本発明で使用する溶媒は市販のものから取得可能である。また、本発明では次の略語を使用する。ＥｔＯＨはエタノールを意味する。ＭｅＯＨはメタノールを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を意味する。ｍｐは融点を意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味する。
【0126】
化合物は、当該分野における一般的な命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名する。また、市販の化合物についてはサプライヤカタログの名称を採用する。
【0127】
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）方法
計器型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社製のＸ’Ｐｅｒｔ３シリーズ粉末Ｘ線回折計
テスト方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ測定に使用した。
計器型番：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社製のＸ’Ｐｅｒｔ３シリーズ粉末Ｘ線回折計
テスト方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ測定に使用した。
【0128】
ＸＲＰＤパラメータの詳細は以下の通りであった。
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１の強度比率：０．５）
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ、Ｘ線管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／８ｄｅｇに固定
第１ソーラースリット：０．０４ｒａｄ、第２ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
受光スリット：無し。散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップサイズ（Ｓｔｅｐ ＳＩＺＥ）：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ幅（Ｓｔｅｐ ｌｅｎｇｔｈ）：４６．６６５秒
サンプルトレイ回転速度：１５ｒｐｍ
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１の強度比率：０．５）
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ、Ｘ線管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／８ｄｅｇに固定
第１ソーラースリット：０．０４ｒａｄ、第２ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
受光スリット：無し。散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップサイズ（Ｓｔｅｐ ＳＩＺＥ）：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ幅（Ｓｔｅｐ ｌｅｎｇｔｈ）：４６．６６５秒
サンプルトレイ回転速度：１５ｒｐｍ
【0129】
本発明における示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）方法
計器型番：ＴＡ５５００示差走査熱量測定計
テスト方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取ってＤＳＣアルミパン内に載置し、テストを実施した。窒素ガス５０ｍＬ／ｍｉｎの条件下において、昇温速度１０℃／ｍｉｎでサンプルを２５℃（室温）からサンプル分解まで加熱した。
計器型番：ＴＡ５５００示差走査熱量測定計
テスト方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取ってＤＳＣアルミパン内に載置し、テストを実施した。窒素ガス５０ｍＬ／ｍｉｎの条件下において、昇温速度１０℃／ｍｉｎでサンプルを２５℃（室温）からサンプル分解まで加熱した。
【0130】
本発明における熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）方法
計器型番：ＴＡ２５００熱重量分析計
テスト方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取ってＴＧＡアルミパン内に載置し、テストを実施した。窒素ガス１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下において、昇温速度１０℃／ｍｉｎでサンプルを室温から３５０℃まで加熱した。
計器型番：ＴＡ２５００熱重量分析計
テスト方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取ってＴＧＡアルミパン内に載置し、テストを実施した。窒素ガス１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下において、昇温速度１０℃／ｍｉｎでサンプルを室温から３５０℃まで加熱した。
【0131】
本発明における動的水蒸気吸着測定（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，ＤＶＳ）方法
計器型番：ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～３０ｍｇ）を取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
計器型番：ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～３０ｍｇ）を取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
【0132】
詳細なＤＶＳパラメータは以下の通りであった。
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）テストレベル：１０（０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）テストレベル範囲：０～９５～０
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）テストレベル：１０（０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）テストレベル範囲：０～９５～０
【0133】
吸湿性の評価分類は下記の通りとした。
【0134】
本発明における高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ，ＨＰＬＣ）方法
【図面の簡単な説明】
【0135】
【発明を実施するための形態】
【0136】
本発明の内容がよりよく理解されるよう、以下に、具体的実施例を組み合わせて更に説明するが、具体的実施形態は本発明の内容を制約するものではない。
【実施例】
【0137】
実施例１
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の調製
合成経路：
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の調製
【化6】
【化7】
【化8】
【0138】
ステップ１：化合物Ｉ－Ａの合成
０℃条件下で、３，４－ジヒドロピラン（５００．００ｇ、５．９４ｍｏｌ、５４３．４８ｍＬ）、濃塩酸（１．０２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）をブロモエタノール（５００ｇ、４．００ｍｏｌ、２８４．０９ｍＬ）に加え、１９℃で１時間攪拌した。反応完了後、１００ｇの炭酸水素ナトリウムを加えて３０分間攪拌し、不溶物を濾過により除去して粗生成物を取得した。そして、濾液を０．０９ＭＰａで減圧蒸留し、８０℃の留分を収集することで化合物Ｉ－Ａを取得した。
０℃条件下で、３，４－ジヒドロピラン（５００．００ｇ、５．９４ｍｏｌ、５４３．４８ｍＬ）、濃塩酸（１．０２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）をブロモエタノール（５００ｇ、４．００ｍｏｌ、２８４．０９ｍＬ）に加え、１９℃で１時間攪拌した。反応完了後、１００ｇの炭酸水素ナトリウムを加えて３０分間攪拌し、不溶物を濾過により除去して粗生成物を取得した。そして、濾液を０．０９ＭＰａで減圧蒸留し、８０℃の留分を収集することで化合物Ｉ－Ａを取得した。
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【0140】
ステップ２：化合物Ｉ－Ｂの合成
化合物Ｉ－Ａ（６００．７８ｇ、２．８７ｍｏｌ、４３５．３５ｍＬ）、４－ホウ酸エステル－１Ｈ－ピラゾール（２８０ｇ、１．４４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９７．１２ｇ、２．８７ｍｏｌ）を加えて６０℃で４８時間攪拌した。このとき、ＴＬＣは原料が完全に反応したことを示した。次に、不溶物を濾過により除去し、酢酸エチルでケーキを洗浄して濾液と合わせ、溶媒を遠心除去して粗生成物を取得した。そして、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）に通して精製し、化合物Ｉ－Ｂを取得した。
化合物Ｉ－Ａ（６００．７８ｇ、２．８７ｍｏｌ、４３５．３５ｍＬ）、４－ホウ酸エステル－１Ｈ－ピラゾール（２８０ｇ、１．４４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９７．１２ｇ、２．８７ｍｏｌ）を加えて６０℃で４８時間攪拌した。このとき、ＴＬＣは原料が完全に反応したことを示した。次に、不溶物を濾過により除去し、酢酸エチルでケーキを洗浄して濾液と合わせ、溶媒を遠心除去して粗生成物を取得した。そして、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）に通して精製し、化合物Ｉ－Ｂを取得した。
【0141】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．４５（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【0142】
ステップ３：化合物Ｉ－Ｄの合成
化合物Ｉ－Ｃ（２５０ｇ、１．５０ｍｏｌ）と、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．３３ｋｇ、３．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３７５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で４８時間反応させた。次に、反応液に１９Ｌの水をゆっくりと加え、濾過し、ケーキを水（５０ｍＬ＊２）で洗浄して粗生成物を取得した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（
ＰＥ／ＤＣＭ／ＥＡ＝３／１／０～３／１／０．２）で精製し、取得した産生物（４７０ｇ）をｎ－ヘプタン（２Ｌ）に加えて１０～２０℃で３０分間攪拌した。反応系では均一に攪拌を行った。そして、これを濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｉ－Ｄを取得した。
化合物Ｉ－Ｃ（２５０ｇ、１．５０ｍｏｌ）と、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．３３ｋｇ、３．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３７５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で４８時間反応させた。次に、反応液に１９Ｌの水をゆっくりと加え、濾過し、ケーキを水（５０ｍＬ＊２）で洗浄して粗生成物を取得した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（
ＰＥ／ＤＣＭ／ＥＡ＝３／１／０～３／１／０．２）で精製し、取得した産生物（４７０ｇ）をｎ－ヘプタン（２Ｌ）に加えて１０～２０℃で３０分間攪拌した。反応系では均一に攪拌を行った。そして、これを濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して化合物Ｉ－Ｄを取得した。
【0143】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４－１０．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
【0144】
ステップ４：化合物Ｉ－Ｆの合成
化合物Ｉ－Ｄ（４６０ｇ、２．２８ｍｏｌ）及び化合物Ｉ－Ｅ（４０７．５８ｇ、２．０７ｍｏｌ）をメタノール（１．８Ｌ）に加え、反応させつつ４０℃まで加熱した。次に、水酸化カリウム（２３２．１２ｇ、４．１４ｍｏｌ）のメタノール（１．８Ｌ）溶液を反応フラスコに滴下し、４０℃で反応させて１０分間攪拌した。反応液が溶解して透明になったあと、反応温度を１０～２０℃まで低下させ、当該温度で１６時間攪拌した。そして、反応液を減圧濾過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。このケーキを４０～５０℃で減圧及び遠心脱水することで、化合物Ｉ－Ｆを取得した。
化合物Ｉ－Ｄ（４６０ｇ、２．２８ｍｏｌ）及び化合物Ｉ－Ｅ（４０７．５８ｇ、２．０７ｍｏｌ）をメタノール（１．８Ｌ）に加え、反応させつつ４０℃まで加熱した。次に、水酸化カリウム（２３２．１２ｇ、４．１４ｍｏｌ）のメタノール（１．８Ｌ）溶液を反応フラスコに滴下し、４０℃で反応させて１０分間攪拌した。反応液が溶解して透明になったあと、反応温度を１０～２０℃まで低下させ、当該温度で１６時間攪拌した。そして、反応液を減圧濾過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。このケーキを４０～５０℃で減圧及び遠心脱水することで、化合物Ｉ－Ｆを取得した。
【0145】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．６［Ｍ＋１］＋，４００．６［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
【0146】
ステップ５：化合物Ｉ－Ｇの合成
１０～２５℃でアセトニトリル２．９０Ｌを５Ｌ反応フラスコに加えた。そして、攪拌を開始し、１０～２５℃で化合物Ｉ－Ｆ（２９０．００ｇ）を一度に反応フラスコに加え、１０～２５℃でトリエチルシラン（２３２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１６１ｍＬ）をそれぞれ反応フラスコに順次滴下した。反応させつつ内部温度５５～６０℃まで加熱し、この温度範囲で攪拌及び反応を４時間継続した。反応液は室温１０～２５℃まで冷却し、一晩静置した。次に、減圧濾過を行い、アセトニトリル（１００ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。そして、留分が滴下しなくなるまでケーキをオイルポンプで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、化合物Ｉ－Ｇを取得した。
１０～２５℃でアセトニトリル２．９０Ｌを５Ｌ反応フラスコに加えた。そして、攪拌を開始し、１０～２５℃で化合物Ｉ－Ｆ（２９０．００ｇ）を一度に反応フラスコに加え、１０～２５℃でトリエチルシラン（２３２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１６１ｍＬ）をそれぞれ反応フラスコに順次滴下した。反応させつつ内部温度５５～６０℃まで加熱し、この温度範囲で攪拌及び反応を４時間継続した。反応液は室温１０～２５℃まで冷却し、一晩静置した。次に、減圧濾過を行い、アセトニトリル（１００ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。そして、留分が滴下しなくなるまでケーキをオイルポンプで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、化合物Ｉ－Ｇを取得した。
【0147】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．６［Ｍ＋１］＋，３８４．６［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
【0148】
ステップ６：化合物Ｉ－Ｈの合成
１０～２５℃でテトラヒドロフラン２．６Ｌ及び蒸留水０．５２Ｌを５Ｌ反応フラスコに加え、攪拌を開始した。次に、窒素ガスで３回置換して、系内を終始窒素ガスで保護しつつ、炭酸カリウム（１０５．５１ｇ）を反応フラスコに加えた。そして、１０～２５℃、窒素ガス保護下において、化合物Ｉ－Ｇ（１３０．００ｇ）、化合物Ｉ－Ｂ（１００．９１ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．６４ｇ）を反応フラスコに加え、反応させつつ
内部温度６５～７０℃まで加熱して、この温度範囲で攪拌及び反応を８～１０時間継続した。反応液は室温（１０～２５℃）まで冷却した。続いて、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩（１３０．００ｇ）を一度に加え、１０～２５℃で１６～２０時間攪拌した。これを２００～３００ｇの珪藻土で濾過したあと、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。そして、濾液にトリチオシアヌル酸三ナトリウム塩（１３０．００ｇ）を一度に加え、１０～２５℃で１６～２０時間攪拌した。また、これを２００～３００ｇの珪藻土で濾過し、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。次に、濾液に１．２Ｌの精製水を加え、酢酸エチル（３．６Ｌ＊２）で抽出した。そして、結合した有機相を飽和塩化ナトリウム（１．２Ｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で１～２時間乾燥させてから濾過した。続いて、留分が滴下しなくなるまで濾液を減圧濃縮し、粗生成物を取得した。そして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーに通して精製し、粗産物を取得した。次に、粗産物を１．６Ｌの酢酸エチルで溶解し、４５～５０℃まで加熱して、溶解により透明になってから、１０～２５℃まで冷却した。そして、攪拌しながら４．８Ｌのｎ－ヘプタンを滴下し、０．５～１時間で滴下を完了した。続いて、固体の析出後、引き続き１０～２５℃で１時間攪拌し、濾過して、ケーキをｎ－ヘプタン（２５０ｍＬ＊２）で洗浄した。ケーキは、留分が滴下しなくなるまでオイルポンプで減圧濃縮し、粗生成物を取得した。次に、１０～２５℃で、粗生成物を１．６Ｌのテトラヒドロフランで溶解した。その後、高分子樹脂ＰＳＢ－２２Ｙを約２５０ｇ加え、５５～６０℃まで昇温させてから、当該温度で１６～２０時間攪拌した（回転数３００～３０５ｒ／ｍｉｎ）。そして、液体を２００～３００ｇの珪藻土で熱濾過し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄したあと、濾液にＰＳＢ－２２Ｙを約２５０ｇ加えた。また、これを５５～６０℃まで昇温させ、１６～２０時間攪拌した（回転数３００～３０５ｒ／ｍｉｎ）。続いて、液体を２００～３００ｇの珪藻土で熱濾過し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液は、留分が滴下しなくなるまでウォーターポンプで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、化合物Ｉ－Ｈを取得した。
１０～２５℃でテトラヒドロフラン２．６Ｌ及び蒸留水０．５２Ｌを５Ｌ反応フラスコに加え、攪拌を開始した。次に、窒素ガスで３回置換して、系内を終始窒素ガスで保護しつつ、炭酸カリウム（１０５．５１ｇ）を反応フラスコに加えた。そして、１０～２５℃、窒素ガス保護下において、化合物Ｉ－Ｇ（１３０．００ｇ）、化合物Ｉ－Ｂ（１００．９１ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．６４ｇ）を反応フラスコに加え、反応させつつ
内部温度６５～７０℃まで加熱して、この温度範囲で攪拌及び反応を８～１０時間継続した。反応液は室温（１０～２５℃）まで冷却した。続いて、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩（１３０．００ｇ）を一度に加え、１０～２５℃で１６～２０時間攪拌した。これを２００～３００ｇの珪藻土で濾過したあと、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。そして、濾液にトリチオシアヌル酸三ナトリウム塩（１３０．００ｇ）を一度に加え、１０～２５℃で１６～２０時間攪拌した。また、これを２００～３００ｇの珪藻土で濾過し、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ＊２）でケーキを洗浄した。次に、濾液に１．２Ｌの精製水を加え、酢酸エチル（３．６Ｌ＊２）で抽出した。そして、結合した有機相を飽和塩化ナトリウム（１．２Ｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で１～２時間乾燥させてから濾過した。続いて、留分が滴下しなくなるまで濾液を減圧濃縮し、粗生成物を取得した。そして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーに通して精製し、粗産物を取得した。次に、粗産物を１．６Ｌの酢酸エチルで溶解し、４５～５０℃まで加熱して、溶解により透明になってから、１０～２５℃まで冷却した。そして、攪拌しながら４．８Ｌのｎ－ヘプタンを滴下し、０．５～１時間で滴下を完了した。続いて、固体の析出後、引き続き１０～２５℃で１時間攪拌し、濾過して、ケーキをｎ－ヘプタン（２５０ｍＬ＊２）で洗浄した。ケーキは、留分が滴下しなくなるまでオイルポンプで減圧濃縮し、粗生成物を取得した。次に、１０～２５℃で、粗生成物を１．６Ｌのテトラヒドロフランで溶解した。その後、高分子樹脂ＰＳＢ－２２Ｙを約２５０ｇ加え、５５～６０℃まで昇温させてから、当該温度で１６～２０時間攪拌した（回転数３００～３０５ｒ／ｍｉｎ）。そして、液体を２００～３００ｇの珪藻土で熱濾過し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄したあと、濾液にＰＳＢ－２２Ｙを約２５０ｇ加えた。また、これを５５～６０℃まで昇温させ、１６～２０時間攪拌した（回転数３００～３０５ｒ／ｍｉｎ）。続いて、液体を２００～３００ｇの珪藻土で熱濾過し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液は、留分が滴下しなくなるまでウォーターポンプで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、化合物Ｉ－Ｈを取得した。
【0149】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．５［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．３６（ｍ，６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．３６（ｍ，６Ｈ）。
【0150】
ステップ７：式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の合成
－２５℃でエタノール２．７８Ｌを５Ｌの三つ口フラスコに加えた。これを２０～３０℃まで加熱し、攪拌しつつ化合物Ｉ－Ｈ（１３９．００ｇ）を加えた。次に、懸濁液を２０～３０℃で約３０分間攪拌し、２０～３０℃に制御しつつ、塩酸／酢酸エチル（１３７ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。滴下は２０分で完了した。そして、２０～３０℃下で１６～２０時間機械攪拌した。また、これを１０～２５℃まで降温させて、反応液を減圧濾過し、ケーキをエタノール（２００ｍＬ＊２）で洗浄した。ケーキは、留分が滴下しなくなるまで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を取得した。
－２５℃でエタノール２．７８Ｌを５Ｌの三つ口フラスコに加えた。これを２０～３０℃まで加熱し、攪拌しつつ化合物Ｉ－Ｈ（１３９．００ｇ）を加えた。次に、懸濁液を２０～３０℃で約３０分間攪拌し、２０～３０℃に制御しつつ、塩酸／酢酸エチル（１３７ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。滴下は２０分で完了した。そして、２０～３０℃下で１６～２０時間機械攪拌した。また、これを１０～２５℃まで降温させて、反応液を減圧濾過し、ケーキをエタノール（２００ｍＬ＊２）で洗浄した。ケーキは、留分が滴下しなくなるまで減圧濃縮した。温度は４０～５０℃、真空度≦－０．０８ＭＰａとした。これにより、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を取得した。
【0151】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（
ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（
ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，２Ｈ）。
【0152】
塩化数についての研究
分子式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌからＣｌイオンの理論上の含有量を算出すると７．８７％となり、７．０４％に非常に近い。これより、式（Ｉ）の化合物における塩酸塩の塩化数が１であることが得られた。
分子式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌからＣｌイオンの理論上の含有量を算出すると７．８７％となり、７．０４％に非常に近い。これより、式（Ｉ）の化合物における塩酸塩の塩化数が１であることが得られた。
【0153】
実施例２
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形の調製
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を５０ｍｇ計量して水中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で解離させて、１５℃で１時間攪拌した。これを濾過し、ケーキを減圧及び遠心脱水することで、式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形の調製
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を５０ｍｇ計量して水中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で解離させて、１５℃で１時間攪拌した。これを濾過し、ケーキを減圧及び遠心脱水することで、式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形を取得した。
【0154】
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのエタノールを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、６０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのエタノールを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、６０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を取得した。
【0155】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのメタノールを加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を取得した。
【0156】
式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、６０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、６０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形を取得した。
【0157】
式（ＩＩ）の化合物のＣ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、３０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＣ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、３０μＬ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＣ結晶形を取得した。
【0158】
式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのアセトンを加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのアセトンを加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を取得した。
【0159】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を取得した。
【0160】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を取得した。
【0161】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのアセトン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＤ結晶形を取得した。
【0162】
式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を取得した。
【0163】
式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのエタノール／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形３５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、１０ｍＬのエタノール／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えた。次に、０．２１ｍＬの塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ）をゆっくりと加えて懸濁液を取得した。続いて、懸濁液をマグネチックスターラーに載置し、１５℃で２４時間攪拌した（遮光）。そして、反応液を濾過し、ケーキを真空乾燥オーブンで乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を取得した。
【0164】
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形の調製
【化9】
【0165】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのエタノールを加えた。次に、メタンスルホン酸（２６ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を取得した。
【0166】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．７６－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【0167】
式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、メタンスルホン酸（２６ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、メタンスルホン酸（２６ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形を取得した。
【0168】
式（ＩＩＩ）の化合物のＩ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、メタンスルホン酸（１３ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩＩ）の化合物のＩ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、メタンスルホン酸（１３ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＩＩ）の化合物のＩ結晶形を取得した。
【0169】
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形の調製
【化10】
【0170】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのエタノールを加えた。次に、ｐ－トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形を取得した。
【0171】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【0172】
式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、ｐ－トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形１００ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬのアセトンを加えた。次に、ｐ－トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形を取得した。
【0173】
式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、ｐ－トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、４．０ｍＬの酢酸エチルを加えた。次に、ｐ－トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を１５℃で４８時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形を取得した。
【0174】
式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのアセトンを加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのアセトンを加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0175】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのテトラヒドロフランを加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0176】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのエタノールを加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0177】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0178】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのエタノール／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0179】
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのアセトン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスタ
ーラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
ーラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＮ結晶形を取得した。
【0180】
式（Ｉ）の化合物のＯ結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＯ結晶形を取得した。
式（Ｉ）の化合物のＭ結晶形５０ｍｇをガラスバイアル内に計量し、２．０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ，１／１）を加えて懸濁液を取得した。次に、懸濁液をマグネチックスターラーに載置して（１５℃）、１６時間攪拌した。そして、反応液を濾過し、ケーキを減圧乾燥させて（４０℃）、式（Ｉ）の化合物のＯ結晶形を取得した。
【0181】
実施例３
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形における吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形における吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
【0182】
実験結果：
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２３のようになり、ΔＷ＝０．３７１０％であった。
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２３のようになり、ΔＷ＝０．３７１０％であった。
【0183】
実験の結論：
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が０．３７１０％であり、やや吸湿性を有していた。
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が０．３７１０％であり、やや吸湿性を有していた。
【0184】
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形における吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
【0185】
実験結果：
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２４のようになり、ΔＷ＝３．９２８％であった。
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２４のようになり、ΔＷ＝３．９２８％であった。
【0186】
実験の結論：
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が３．９２８％であり、吸湿性を有していた。
式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が３．９２８％であり、吸湿性を有していた。
【0187】
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形における吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
実験材料：
ＳＭＳ社製 ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形１０～３０ｍｇを取ってＤＶＳサンプルトレイ内に載置し、テストを実施した。
【0188】
実験結果：
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２５のようになり、ΔＷ＝６．０７７％であった。
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形は、ＤＶＳスペクトル図が図２５のようになり、ΔＷ＝６．０７７％であった。
【0189】
実験の結論：
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が６．０７７％であり、吸湿性を有していた。
式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形は、２５℃、８０％ＲＨ下における吸湿による重量増が６．０７７％であり、吸湿性を有していた。
【0190】
総合すると、ＤＶＳデータより、塩酸塩の吸湿性が最小であることが示された。
【0191】
実施例４
異なるｐＨにおける式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の溶解度実験
４つの異なるｐＨ媒体における式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の溶解度をテストした。約１０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を計量し、５．０ｍＬの異なる媒体（水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ）にそれぞれ加え、均一に混合して懸濁液とした。上記の懸濁液に磁石を加え、マグネチックスターラーに載置して攪拌した。そして、攪拌から２時間後及び４時間後にサンプルを抽出し、遠心分離にかけて、上層のサンプルについてＨＰＬＣで濃度を測定するとともに、ｐＨ値を測定した。試験の結果は表１６に示す通りであった。
異なるｐＨにおける式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の溶解度実験
４つの異なるｐＨ媒体における式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形の溶解度をテストした。約１０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形を計量し、５．０ｍＬの異なる媒体（水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ）にそれぞれ加え、均一に混合して懸濁液とした。上記の懸濁液に磁石を加え、マグネチックスターラーに載置して攪拌した。そして、攪拌から２時間後及び４時間後にサンプルを抽出し、遠心分離にかけて、上層のサンプルについてＨＰＬＣで濃度を測定するとともに、ｐＨ値を測定した。試験の結果は表１６に示す通りであった。
【0192】
【表16】
【0193】
・ＦａＳＳＩＦ：１．水酸化ナトリウムを０．０４２ｇ、リン酸二水素ナトリウムを０．３４３８ｇ及び塩化ナトリウムを０．６１８６ｇ計量し、９０ｍＬの精製水に加えて均一に混合したあと、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝６．５に調整し、精製水で１００ｍＬまで定容した。２．上記緩衝液を５０ｍＬ取り、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの市販粉末０．２２４ｇを加えて、溶解するまで攪拌したあと、精製水で１００ｍＬまで定容した。そして、準備した緩衝液を室温で放置し、２時間静置したあと、緩衝液が軽微な乳白色になったことが観察されれば使用可能とした（人体の食事前の腸液を模倣）。
【0194】
・ＦｅＳＳＩＦ：１．水酸化ナトリウムを０．４０４ｇ、氷酢酸を０．８６５ｇ及び塩化ナトリウムを１．１８７４ｇ計量し、９０ｍＬの精製水に加えて均一に混合したあと、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝５．０に調整し、精製水で１００ｍＬまで定容した。２．上記緩衝液を５０ｍＬ取り、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの市販粉末１．１２ｇを加えて、溶解するまで攪拌したあと、精製水で１００ｍＬまで定容した。そして、準備した緩衝液を室温で放置し、２時間静置したあと、緩衝液が透明な液体になったことが観察されれば使用可能とした（人体の食事後の小腸内腸液を模倣）
。
。
【0195】
・ＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦ）：１．塩化ナトリウムを０．２ｇ計量して９０ｍＬの精製水に加え、均一に混合したあと、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１．８に調整し、精製水で１００ｍＬまで定容してから室温で静置した（人体の食事前の胃液を模倣）。
【0196】
結論：生体媒体に対する溶解度データより、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は水相中に溶解しにくいことが分かった。また、人体の食事後の小腸内腸液を模倣した場合と、人体の食事前の胃液を模倣した場合の溶解度はいずれも良好であったが、食事前の腸液に対しては溶解しにくかった。
【0197】
実施例５
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形についての固体安定性試験
実験方法：式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形サンプル１２部（各部約１ｇ）を平行して計量した。各サンプルはそれぞれ２層のＬＤＰＥバッグに装填し、各ＬＤＰＥバッグをそれぞれバックルで密封した。次に、ＬＤＰＥバッグをアルミバッグに投入してから、６０℃／７５％ＲＨ、９２．５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件にそれぞれ配置して、長期性及び加速性を考察した。また、光安定性試験については、光照射サンプルを可視光及び紫外線下にそれぞれ置いて照射するという中国薬局方及びＩＣＨ Ｑ１Ｂの要求を遵守した。
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形についての固体安定性試験
実験方法：式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形サンプル１２部（各部約１ｇ）を平行して計量した。各サンプルはそれぞれ２層のＬＤＰＥバッグに装填し、各ＬＤＰＥバッグをそれぞれバックルで密封した。次に、ＬＤＰＥバッグをアルミバッグに投入してから、６０℃／７５％ＲＨ、９２．５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件にそれぞれ配置して、長期性及び加速性を考察した。また、光安定性試験については、光照射サンプルを可視光及び紫外線下にそれぞれ置いて照射するという中国薬局方及びＩＣＨ Ｑ１Ｂの要求を遵守した。
【0198】
試験の結果は表１７に示す通りであった。
【0199】
【表17】
【0200】
結論：加速条件及び影響要因の条件下で、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は非常に安定しており、明らかな未知の不純物の生成は見られなかった。
【0201】
実施例６
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形及びＢ結晶形の安定性試験
式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形を３５ｇ計量し、エタノールに加えて１６時間攪拌したところ、ＸＲＰＤより、式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形は式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形に転換可能なことが示された。従って、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形よりも安定的であった。
式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形及びＢ結晶形の安定性試験
式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形を３５ｇ計量し、エタノールに加えて１６時間攪拌したところ、ＸＲＰＤより、式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形は式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形に転換可能なことが示された。従って、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は式（ＩＩ）の化合物のＢ結晶形よりも安定的であった。
【0202】
実験例１：本発明の化合物のインビトロ酵素活性試験
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性アッセイ（リアクションバイオロジー社）を用いてＩＣ５０値を測定し、被検化合物によるヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔの抑制能力を測定した。
３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性アッセイ（リアクションバイオロジー社）を用いてＩＣ５０値を測定し、被検化合物によるヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔの抑制能力を測定した。
【0203】
緩衝液条件：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【0204】
試験の手順：室温下で被検化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭ溶液を調製した。次に、新たに調製した緩衝液に基質を溶解し、これに測定対象のキナーゼを加えて均一に混合した。そして、音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を利用して、被検化合物が溶解しているＤＭＳＯ溶液を上記の均一に混合した反応液に加えた。反応液中の化合物の濃度は、１μＭ、０．２５μＭ、０．１５６μＭ、３．９１ｎＭ、０．９７７ｎＭ、０．２４４ｎＭ、０．０６１ｎＭ、０．０１５３ｎＭ、０．００３８１ｎＭ、或いは、１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６１ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０３８ｎＭとした。これを１５分間インキュベーションしてから、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性度０．０１μＣｉ／μＬ、対応濃度は表１８に示す）を加えて反応を開始させた。なお、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ及びその基質のサプライヤ製品番号、ロット番号及び反応液中の濃度情報は表１８に示した。室温で１２０分間反応させたあと、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（ワットマン＃３６９８－９１５）上に滴下した。そして、０．７５％のリン酸溶液で濾紙を繰り返し洗浄したあと、濾紙上に残留したリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性データは、被検化合物を含有する群のキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含有）のキナーゼ活性との対比で示した。また、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）でカーブフィッティングを行い、ＩＣ５０値を取得した。実験結果は表１９に示す通りとなった。
【0205】
【表18】
【0206】
【表19】
【0207】
結論：比較例と比べて、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４における活性がいずれも大幅に向上し、且つ、優れたｃ－Ｍｅｔ活性も維持したままだった。これは予想外の現象であった。本発明の化合物は、ｃ－Ｍｅｔ及びＦＧＦＲのダブルキナーゼタンパク質構造に基づいて分析したものであり、ｃ－Ｍｅｔ及びＦＧＦＲを同時に抑制する高活性の小分子核が発見された。この二重標的阻害剤については、ＦＧＦＲ標的とｃ－Ｍｅｔ標的は連携及び相補可能なため、一方が抑制された場合には、ＦＧＦＲの突然変異及びｃ－Ｍｅｔの突然変異が容易にシグナル代償作用を発揮し、腫瘍細胞が単一の阻害剤に対し薬剤耐性を持つようになる。しかし、上記のような二重標的阻害によれば、腫瘍細胞の依存的逃避を減少させて、腫瘍治療効果を極めて大きく向上させる可能性がある。
【0208】
実験例２：本発明の化合物の薬物動態評価
実験プロセス：
静脈注射する製剤には、溶媒として３０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００精製水溶液を使用した。ガラス瓶に適量の化合物を正確に計量し、攪拌しながら最終体積の３０％のＰＥＧ４００をゆっくりと容器に加えた。そして、残り７０％の純水を加えて終体積まで定容し、澄んだ溶液となるまで攪拌を継続した。これを０．２２μＭの濾過膜で濾過し、室温で保管した。静脈注射する製剤は投薬当日に調製し、尾静脈からオスのＳＤラット体内に注射した（投薬前は一晩絶食）。投与量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。そして、静脈投与から０．０８３３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ及び２４ｈ後に、頸静脈又は尾静脈から約０．１８ｍＬ採血した。また、対応溶媒中の被検化合物をオスのＳＤラットに胃内投与した（投薬前は一晩絶食）。投与量は５ｍｇ／ｋｇとした。実験条件の詳細については表２０の通りであった。そして、経口投与から０．０８３３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ及び２４ｈ後に、頸静脈又は尾静脈から採血した。これらをＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに投入し、血漿を遠心分離した。そして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中薬物濃度を
測定し、薬物動態解析ソフト ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、マウンテンビュー、カリフォルニア州）を使用して、非コンパートメントモデルの線形対数台形法で関連の薬物動態パラメータを算出した。
実験プロセス：
静脈注射する製剤には、溶媒として３０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００精製水溶液を使用した。ガラス瓶に適量の化合物を正確に計量し、攪拌しながら最終体積の３０％のＰＥＧ４００をゆっくりと容器に加えた。そして、残り７０％の純水を加えて終体積まで定容し、澄んだ溶液となるまで攪拌を継続した。これを０．２２μＭの濾過膜で濾過し、室温で保管した。静脈注射する製剤は投薬当日に調製し、尾静脈からオスのＳＤラット体内に注射した（投薬前は一晩絶食）。投与量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。そして、静脈投与から０．０８３３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ及び２４ｈ後に、頸静脈又は尾静脈から約０．１８ｍＬ採血した。また、対応溶媒中の被検化合物をオスのＳＤラットに胃内投与した（投薬前は一晩絶食）。投与量は５ｍｇ／ｋｇとした。実験条件の詳細については表２０の通りであった。そして、経口投与から０．０８３３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ及び２４ｈ後に、頸静脈又は尾静脈から採血した。これらをＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに投入し、血漿を遠心分離した。そして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中薬物濃度を
測定し、薬物動態解析ソフト ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、マウンテンビュー、カリフォルニア州）を使用して、非コンパートメントモデルの線形対数台形法で関連の薬物動態パラメータを算出した。
【0209】
【表20】
【0210】
【表21】
【0211】
結論：静脈投与の場合、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、中程度よりも低いクリアランス、高い分布容積、中程度の半減期、高い薬物暴露量を示した。また、経口投与の場合、式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、急速に最高血中濃度に達し、高い経口暴露量を示した。且つ、暴露量は式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＪ結晶形よりも高かった。
【0212】
実験例３：本発明の化合物の生体内薬効評価
対数増殖期のＳＮＵ－１６細胞を採取し、細胞をカウントしたあと、５０％ＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０１Ｍ）及び５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）に懸濁し、細胞濃度を４×１０７細胞／ｍＬに調整した。次に、細胞をアイスボックスに投入し、１ｍＬ注射器で細胞懸濁液を吸引してから、ヌードマウスの前右側の脇皮下に注射した。これにより、各動物に２００μＬ（８×１０６細胞／匹）を移植して、ＳＮＵ－１６移植腫瘍モデルを作成した。そして、動物の状態を定期的に観察し、デジタルノギスを使用して腫瘍径を測定した。データはＥｘｃｅｌの表に入力し、腫瘍体積を計算した。こうして、腫瘍の成長状況をモニタリングした。続いて、腫瘍体積が１００～３００ｍｍ３に達してから、健康状況が良好で腫瘍体積の近い担癌マウスを３５匹選別し（腫瘍体積は１１２～１８２ｍｍ３であった）、ランダム群分け法により５群（ｎ＝７）に分けた。各群の平均腫瘍体積は約１５０ｍｍ３であった。実験の開始後は、週に２回腫瘍径を測定し、腫瘍体積を計算した。また、動物の体重を量って記録した。
対数増殖期のＳＮＵ－１６細胞を採取し、細胞をカウントしたあと、５０％ＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０１Ｍ）及び５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）に懸濁し、細胞濃度を４×１０７細胞／ｍＬに調整した。次に、細胞をアイスボックスに投入し、１ｍＬ注射器で細胞懸濁液を吸引してから、ヌードマウスの前右側の脇皮下に注射した。これにより、各動物に２００μＬ（８×１０６細胞／匹）を移植して、ＳＮＵ－１６移植腫瘍モデルを作成した。そして、動物の状態を定期的に観察し、デジタルノギスを使用して腫瘍径を測定した。データはＥｘｃｅｌの表に入力し、腫瘍体積を計算した。こうして、腫瘍の成長状況をモニタリングした。続いて、腫瘍体積が１００～３００ｍｍ３に達してから、健康状況が良好で腫瘍体積の近い担癌マウスを３５匹選別し（腫瘍体積は１１２～１８２ｍｍ３であった）、ランダム群分け法により５群（ｎ＝７）に分けた。各群の平均腫瘍体積は約１５０ｍｍ３であった。実験の開始後は、週に２回腫瘍径を測定し、腫瘍体積を計算した。また、動物の体重を量って記録した。
【0213】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析は、腫瘍の進行・成長度合いを腫瘍体積と時間の関係から評価するものである。皮下腫瘍の長軸（Ｌ）及び短軸（Ｗ）をノギスで週に２回測定し、腫瘍の体積（ＴＶ）を式（（Ｌ×Ｗ２）／２）から計算した。ＴＧＩは、溶媒群マウスの腫瘍体積の中央値と薬物群マウスの腫瘍体積の中央値の差を計算し、溶媒対照群の腫瘍体積の中央値に対するパーセンテージで示した。
【0214】
下記の式で計算した。
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（対照群）－中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（対照群））×１００％
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（対照群）－中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（対照群））×１００％
【0215】
試験データは、ＳＰＳＳ １９．０を用いて計算し、関連の統計学的処理を行った。特に説明している場合を除き、データはいずれも平均±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）で示し、２群の比較時にはＴ検定を用いて分析を行った。なお、Ｐ＜０．０５の場合に有意差があるとした。また、溶媒単独の３０％ＰＥＧ４００（７０％の脱イオン水、ｖ／ｖを含む）を陰性対照とした。試験の結果は表２２に示す通りであった。
【0216】
【表22】
【0217】
結論：式（ＩＩ）の化合物のＡ結晶形は、腫瘍モデルＳＮＵ－１６において優れた腫瘍抑制効果を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
