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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-08
(45)【発行日】2024-02-19
(54)【発明の名称】オキサゼピン系化合物の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20240209BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20240209BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240209BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240209BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04
A61K31/553
A61P31/20
A61P1/16
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022509613
(86)(22)【出願日】2020-07-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 CN2020105248
(87)【国際公開番号】W WO2021027566
(87)【国際公開日】2021-02-18
【審査請求日】2022-05-09
(31)【優先権主張番号】201910754972.2
(32)【優先日】2019-08-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522057917
【氏名又は名称】福建▲広▼生中霖生物科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＦＵＪＩＡＮ ＡＫＥＹＬＩＮＫ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】２Ｆ， ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＦ ＦＩＣＥ ＢＵＩＬＤＩＮＧ， ＢＵＩＤＩＮＧ １‐７， ＦＵＹＵＡＮ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＺＯＮＥ， ＺＨＥＲＯＮＧ ＣＯＵＮＴＹ， ＮＩＮＧＤＥ， ＦＵＪＩＡＮ ３５５３００， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】胡 彦▲ビン▼
(72)【発明者】
【氏名】▲孫▼ ▲飛▼
(72)【発明者】
【氏名】丁 照中
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／０８５６１９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／２１４８７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１８－５２４３７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０２２２８２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５２２０３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５２２８６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】Pouyan Haghshenas and Michel Gravel，Chemo- and diastereoselective N-heterocyclic carbene-catalyzes cross-benzoin reactions using N-Boc-α-amino aldehydes，Organic Letters，2016年，18，4518-4521, Supporting Information 7-8，DOI:10.1021/acs.orglett.6b02123
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記のステップを含む式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。【化1】
【化2】
Ｗは、ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲａで置換され、
Ｒ３は、
【化3】
Ｒは、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ １－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣＦ３から選択される。）
【請求項2】
Ｒは、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項１に記載の調製方法。
【請求項3】
Ｒは、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、【化4】
【請求項4】
Ｒ１は、【化5】
【請求項5】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項6】
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、【化6】
【請求項7】
Ｒ３は、【化7】
【請求項8】
下記のステップを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の調製方法。【化8】
【請求項9】
下記のステップを含む、請求項８に記載の調製方法。【化9】
【請求項10】
下記のステップを含む、請求項９に記載の調製方法。【化10】
【請求項11】
下記のステップを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の調製方法。【化11】
【化12】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０１９年８月１５日である中国特許出願２０１９１０７５４９７２．２の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
〔技術分野〕
本出願はオキサゼピン系化合物の調製方法に関する。
本出願はオキサゼピン系化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｂ型肝炎と略称されるウイルス性Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ、ＨＢＶと略称される）による体の感染によって引き起こされる病気である。Ｂ型肝炎ウイルスは肝指向性ウイルスであり、主に肝細胞に存在し、肝細胞に損傷を与え、肝細胞の炎症、壊死、線維化を引き起こす。ウイルス性Ｂ型肝炎は、急性型と慢性型の２種類に分類される。成人の急性Ｂ型肝炎のほとんどは、自体の免疫機構によって治癒される。しかし、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）は世界の健康保険の大きな挑戦となっており、慢性肝疾患、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こす主な原因でもある。世界中で２０億人が慢性Ｂ型肝炎ウイルスに感染し、３億５千万人を超える人口がＢ型肝炎を発症し、毎年６０万人近くが慢性Ｂ型肝炎の合併症で亡くなっていると推定されている。中国はＢ型肝炎の発生率の高い地域であり、Ｂ型肝炎の累積患者が多く、被害が深刻である。データによると、現在中国には約９，３００万人のＢ型肝炎ウイルス感染者がいて、そのうち約２，０００万人が慢性Ｂ型肝炎と診断され、１０％～２０％が肝硬変に発展する可能性があり、１％～５％は肝癌に発展する可能性がある。
【0004】
Ｂ型肝炎の機能的治癒のキーポイントは、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原）のクリアランスと表面抗体の産生である。ＨＢｓＡｇの定量化は非常に重要な生物指標である。慢性感染者では、ＨＢｓＡｇとセロコンバージョンの低下はあまり観察されなく、これは現在の治療の終点である。
【0005】
特許出願ＷＯ２０１８２１４８７５は、ＨＢｓＡｇを効果的に減少させることができる表面抗原阻害剤を発見した。現在市販の承認を受けている抗ＨＢＶ薬には、主に免疫調節剤（インターフェロン－α、及びペグインターフェロン－α－２α）、及び抗ウイルス治療薬（ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、クレブジン等）がある。その中で、抗ウイルス治療薬はヌクレオチド系薬に属し、その作用機序は、ＨＢＶ ＤＮＡの合成を阻害することであり、ＨＢｓＡｇレベルを直接低下させることはない。長期治療と同様に、ヌクレオチド系薬が示したＨＢｓＡｇクリアランス率は自然界で観察されたものと同様である（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２００５），３６５，１２３－１２９； Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００４），３５１，１２０６－１２１７； Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００７），４６，３８８－３９４）。既存の臨床療法は、ＨＢｓＡｇを減少させるのに不十分な治療効果を持っているため、現在、ＨＢｓＡｇを効果的に低減することができる小分子経口阻害剤の開発は臨床投与で緊急に必要とされている。Ｂ型肝炎の治療における当該分子の有効性と安全性を更に研究するために、その大規模生産のプロセスを研究し、その構造は下記に示される通りである。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１８２１４８７５号
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２００５），３６５，１２３－１２９
【文献】Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００４），３５１，１２０６－１２１７
【文献】Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００７），４６，３８８－３９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
既存の臨床療法は、ＨＢｓＡｇを減少させるのに不十分な治療効果を持っているため、現在、ＨＢｓＡｇを効果的に低減することができる小分子経口阻害剤の開発は臨床投与で緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供し、
下記のステップを含み、
ここで、
ＷはＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、
Ｒ１はＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、
Ｒ３は
から選択され、
ＲはＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、
ｍは０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒａ、及びＲｂはそれぞれ独立してＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣＦ３から選択される。
【化2】
【化3】
ＷはＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、
Ｒ１はＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、
Ｒ３は
【化4】
ＲはＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、
ｍは０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒａ、及びＲｂはそれぞれ独立してＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣＦ３から選択される。
【0010】
本発明の幾つかの実施形態において、前記ＲはＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキルチオ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキルアミノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３ヘテロアルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される。
【0011】
本発明の幾つかの実施形態において、前記ＲはＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、
から選択される。
【化5】
【0012】
本発明の幾つかの実施形態において、前記ＷはＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【0013】
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ１は
から選択される。
【化6】
【0014】
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換される。
【0015】
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、
から選択される。
【化7】
【0016】
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ３は
から選択される。
【化8】
【0017】
本発明の幾つかの実施形態において、前記調製方法は下記のステップを含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本発明に定義された通りである。
【化9】
【0018】
本発明の幾つかの実施形態において、前記調製方法は下記のステップを含み、
ここで、Ｒ１は本発明に定義された通りである。
【化10】
【0019】
本発明の幾つかの実施形態において、前記調製方法は下記のステップを含み、
ここで、Ｒ１は本発明に定義された通りである。
【化11】
【0020】
本発明の幾つかの実施形態において、前記調製方法は下記のステップを含み、
又は
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本発明に定義された通りである。
【化12】
【化13】
【発明の効果】
【0021】
〔技術的効果〕
医薬品化学の特許出願（ＷＯ２０１８２１４８７５）において、化合物ＩＶを閉環合成する場合、使用される原料は化合物ＩＩＩと化合物Ｂ－１の合成であり、化合物Ｂ－１の構造は下記の通りであり、
当該反応は再現性が低く、且つ、収率が低いため、医薬品化学合成プロセスでの化合物３の収率は約７％にすぎない。それの閉環反応に使用される化合物Ｂ－１は、過酷な合成条件を必要とし、精製が困難で、且つ、化合物Ｂ－１の純度が制御不能であるため、その後の閉環反応の収率が低くなり、再現性が低くなる。代わりに化合物Ｂを反応に使用する場合、第一に、試薬は調製が容易であり、経済的で環境に優しく、品質は制御可能でり、更に、化合物Ｂを採用することで収率が大幅に向上（８０％）し、反応が安定しており、スケールアップ生産に利用できる。
医薬品化学の特許出願（ＷＯ２０１８２１４８７５）において、化合物ＩＶを閉環合成する場合、使用される原料は化合物ＩＩＩと化合物Ｂ－１の合成であり、化合物Ｂ－１の構造は下記の通りであり、
【化14】
【0022】
第二に、化合物（ＩＩ）と化合物（Ａ）はまずアルキル化反応した後化合物ＩＩＩを得、当該方法のメリットは、Ｒ１の立体障害が大きい場合でも（例えば、Ｒ１＝ｔｅｒｔ－ブチル）、高収率で優れた反応結果が得られることである。
【0023】
第三に、化合物Ａ－３の合成について、本発明はプロセスの最適化とスクリーニングを通じて、クロロホルミン酸イソブチルとカルボン酸の反応を利用して活性エステルを生成させ、次に、比較的に穏やかな水素化ホウ素ナトリウム還元剤を利用してカルボン酸を還元させ、所望のヒドロキシルを得る工程を選択して、大規模に安定かつ安全に化合物Ａ－３を調製することができる。カルボン酸をヒドロキシルに還元させる方法はいくつあって、水素化ホウ素リチウムを使用して直接還元させることができ、ボラン－テトラヒドロフラン溶液を使用して直接還元させることもでき、又はカルボン酸をエステル化させた後、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素カリウムのような比較的に穏やかな還元剤を使用することができる。
【0024】
プロセスの最適化、及びスクリーニング後、本発明のメリットは主に下記の通りである。
１、水素化ホウ素ナトリウムは、水素化アルミニウムリチウムよりも安価である。
２、水素化ホウ素ナトリウムは、水素化アルミニウムリチウムより、化学的に活性が高く、水や湿った空気にさらされると自然発火しやすく、大きいな安全上の問題があり、スケールアップ生産に適さない。
３、水素化ホウ素ナトリウムの還元は、水素化アルミニウムリチウムの還元と比較して、調製された活性エステルが安定していて、水素化ホウ素ナトリウムは約０℃で添加され、反応温度は適切して、スケールアップ生産でのエネルギー消耗が低い。
１、水素化ホウ素ナトリウムは、水素化アルミニウムリチウムよりも安価である。
２、水素化ホウ素ナトリウムは、水素化アルミニウムリチウムより、化学的に活性が高く、水や湿った空気にさらされると自然発火しやすく、大きいな安全上の問題があり、スケールアップ生産に適さない。
３、水素化ホウ素ナトリウムの還元は、水素化アルミニウムリチウムの還元と比較して、調製された活性エステルが安定していて、水素化ホウ素ナトリウムは約０℃で添加され、反応温度は適切して、スケールアップ生産でのエネルギー消耗が低い。
【発明を実施するための形態】
【0025】
〔定義と説明〕
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0026】
本発明の中間化合物は、以下に列挙される具体的な実施例、それと他の化学的合成方法の組み合わせによって形成される実施例、及び当技術分野で周知の同等の置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製できる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【0027】
本発明の具体的な実施方法における化学反応は適切な溶媒中で実施され、前記溶媒は本発明の化学変化とそれが必要とされる試薬及び材料に適切でなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者が、既存の実施方法に基づいて、合成ステップ、又は、反応スキームを改変又は選択する必要がある場合がある。
【0028】
当技術分野における合成経路計画における重要な考慮事項は、反応性官能基（例えば、本発明におけるアミノ基）のための適切な保護基の選択である。訓練を受けた従業員にとって、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの（有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）は権威である。本発明で引用されるすべての参考文献は、その全体が本発明に組み込まれる。
【0029】
「任意に」又は「任意で」とは、後で説明される事件又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生することではないことを意味し、当該説明には、前記事件又は状況が発生する場合と前記事件又は状況が発生しない場合が含まれる。
【0030】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常で、置換された後の化合物が安定である限り、特定の原子上の任意１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることを指し、重水素及び水素の変異体を含み得る。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素の置換は芳香族基で起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されてもよく、置換されていなくてもよい、ことを指し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は、化学的に達成可能でる限り任意であることができる。
【0031】
化合物の構成又は構造に変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現する場合、それの各場合における定義は全部独立である。従って、例えば、ある基が０～２個のＲで置換される場合、前記基は任意に少なくとも２つのＲで置換でき、それぞれの場合におけるＲの定義は独立している。更に、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容できる。
【0032】
ある連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－の場合、当該連結基が単結合であることを表す。
【0033】
ある置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は、当該構造が実際には－Ａであることを表す。
【0034】
ある置換基がない場合は、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸにおいてＸがない場合は、当該構造が実際にはＡであることを表す。
【0035】
中の一つの変数が単結合から選択される場合、それは前記２つの基が直接に連結されることを表し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが単結合を表す場合は、当該構造が実際にはＡ－Ｚであることを表す。
【0036】
別途に説明しない限り、環上の原子の数は通常環の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が配置された「環」のことである。
【0037】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキルにはＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、及びＣ５アルキル等が含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルを含む）、ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0038】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３のアルキル等が含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）が、これらに限定されない。
【0039】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ」は一つの酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルコキシには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、及びＣ３アルコキシ等が含まれる。Ｃ１－６アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
【0040】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ、及びイソプロポキシを含む）等を含むが、これらに限定されない。
【0041】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキルアミノ」はアミノを通して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルキルアミノには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、及びＣ２アルキルアミノ等が含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例は－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等を含むが、これらに限定されない。
【0042】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキルアミノ」はアミノを通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３、及びＣ２アルキルアミノ等が含まれる。Ｃ１－３アルキルアミノの実例は－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２等を含むが、これらに限定されない。
【0043】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキルチオ」は硫黄原子を通して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルキルチオには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、及びＣ２アルキルチオ等が含まれる。Ｃ１－６アルキルチオの実例は－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等を含むが、これらに限定されない。
【0044】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキルチオ」は硫黄原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルチオには、Ｃ１－３、Ｃ１－２、及びＣ３アルキルチオ等が含まれる。Ｃ１－６アルキルチオの実例は－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等を含むが、これらに限定されない。
【0045】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルケニル」その自体、又はその他の用語との組み合わせは、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分枝鎖のアルケニル原子団又はその組合わせを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。他の実施形態において、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、＝Ｎ－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアルケニルはＣ２－５ヘテロアルケニルであり、他の実施形態において、前記ヘテロアルケニルはＣ２－３ヘテロアルケニルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、アルケニルの任意の内部の位置に位置することができ、当該アルケニルと分子の残りの部分に結合している位置を含み、一方、用語「アルケニルオキシ」、「アルケニルアミノ」、及び「アルケニルチオ」は、一般的に使用される表現であり、それぞれ、一つの酸素原子、アミノ、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されたこれらのアルケニル基団を指す。ヘテロアルケニルの実例は－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＯＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｎ（ＣＨ＝ＣＨ２）－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ２、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３等を含むが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子が連続している可能性があり、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－ＮＨ－ＯＣＨ３である。
【0046】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を表し、それは単環、二環系を含み、前記Ｃ３－６シクロアルキルには、Ｃ３－５、Ｃ４－８、Ｃ４－５、及びＣ５－６シクロアルキル等が含まれ、それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３－６シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない
【0047】
別途に定義しない限り、用語「３～８員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ３～８個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「３～８員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記３～８員ヘテロシクロアルキルには、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【0048】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【0049】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
【0050】
本発明は下記略号を使用する。
ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルを表し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを表し、Ｂｎはベンジルを表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一つであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し、ＮＭＭはＮ－メチルモルホリンを表す。
ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルを表し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを表し、Ｂｎはベンジルを表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一つであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し、ＮＭＭはＮ－メチルモルホリンを表す。
【0051】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【0052】
〔発明を実施するための形態〕
以下、具体的な実施例の形によって更に本発明をよりよく説明するが、具体的な実施例は本発明の内容に対する限定ではない。
以下、具体的な実施例の形によって更に本発明をよりよく説明するが、具体的な実施例は本発明の内容に対する限定ではない。
【0053】
実施例１：化合物４の調製
【化15】
【0054】
ステップ１：化合物２
５０Ｌの反応ケトルで、室温下でエタノール（６．０Ｌ）を水（６．０Ｌ）を加え、更に化合物１（３０００．００ｇ、２２．８７１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、溶解しなかった。水酸化ナトリウム（１００６．２０ｇ、２５．１５５ｍｏｌ）を水（６．０Ｌ）に溶解させ、温度を２０～３０℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに滴下し、約０．５時間で滴下を完了させた。Ｂｏｃ２Ｏ（５９８９．８０ｇ、２７．４４５ｍｏｌ）をエタノール（３．０Ｌ）に溶解させ、温度を２０～３０℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに滴下し、約１時間で滴下を完了させた。温度を２５～３０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出し、反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて、エタノールと水の混合物（９．２Ｌ）を蒸発させ、濃縮溶液に酢酸エチル（９．０Ｌ）を加えて希釈し、攪拌しながらクエン酸（１５００．００ｇ）を加えてｐＨ＝３～４に調節し、液体を分離し、更に酢酸エチル（９．０Ｌ）を加えて抽出し、液体を分離した後、有機相を合わせ、飽和食塩水（３．０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０００．００ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５ＭＰＡに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて、白色固体である化合物２を得た（５１１５．２３ｇ、収率：９６．７６％）。
５０Ｌの反応ケトルで、室温下でエタノール（６．０Ｌ）を水（６．０Ｌ）を加え、更に化合物１（３０００．００ｇ、２２．８７１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、溶解しなかった。水酸化ナトリウム（１００６．２０ｇ、２５．１５５ｍｏｌ）を水（６．０Ｌ）に溶解させ、温度を２０～３０℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに滴下し、約０．５時間で滴下を完了させた。Ｂｏｃ２Ｏ（５９８９．８０ｇ、２７．４４５ｍｏｌ）をエタノール（３．０Ｌ）に溶解させ、温度を２０～３０℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに滴下し、約１時間で滴下を完了させた。温度を２５～３０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出し、反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて、エタノールと水の混合物（９．２Ｌ）を蒸発させ、濃縮溶液に酢酸エチル（９．０Ｌ）を加えて希釈し、攪拌しながらクエン酸（１５００．００ｇ）を加えてｐＨ＝３～４に調節し、液体を分離し、更に酢酸エチル（９．０Ｌ）を加えて抽出し、液体を分離した後、有機相を合わせ、飽和食塩水（３．０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０００．００ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５ＭＰＡに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて、白色固体である化合物２を得た（５１１５．２３ｇ、収率：９６．７６％）。
【0055】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝７．０５－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，９Ｈ），０．９５ （ｓ，９Ｈ）。
【0056】
ステップ２：化合物３
５０Ｌの反応ケトルに、室温下でエチレングリコールジメチルエーテル（２０．０Ｌ）を加え、窒素ガスの保護下で更に化合物２（２５１５．００ｇ、１０．８７４ｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（１１６５．８８ｇ、１１．５２６ｍｏｌ）を加え、－５℃に冷却させ、温度を－２０～０℃に制御し、ゆっくりとクロロギ酸イソブチル（１５５９．４０ｇ、１１．４１７ｍｏｌ）を滴下し、熱を放出させ、約１時間で滴下を完了させ、温度を－５～０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を放出して吸引濾過し、濾過して乾燥した後、エチレングリコールジメチルエーテル（２．０Ｌ×２）でそそぎ、濾過して乾燥させ、母液を収集した。母液を５０Ｌの反応ケトルに加え、－６℃に冷却させた後、温度を－１０～０℃に制御し、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム水溶液（８６３．８５ｇ／９Ｌの水、２２．８３５ｍｏｌ）を滴下して、熱を放出し、大量のガスを放出し、約４．５時間で滴下を完了させ、温度を－５～０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。クエン酸（５００．００ｇ）を水（５．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトルにゆっくりと滴下して反応をクエンチングさせ、大量のガスが放出し、ガスがほとんど放出しなくなった時、クエン酸（５５００．００ｇ）を加えてｐＨ＝４～５に調節し、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせて飽和食塩水（５．０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５００．００ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発して溶媒を蒸発させ、白色固体である組成生物（２４６７．００ｇ）を得た。１０Ｌの反応ケトルにｎ―へプタン（３０Ｌ）を加え、更に前記組成生物（２４６７．００ｇ）を加え、室温で２時間スラリー化させ、濾過し、ケーキを収集した。－０．０９５ＭＰＡに減圧させ、５０℃下でドライ乾燥させて、白色固体である化合物３（１５６２．３０ｇ、収率：６６．１６％）を得た。
５０Ｌの反応ケトルに、室温下でエチレングリコールジメチルエーテル（２０．０Ｌ）を加え、窒素ガスの保護下で更に化合物２（２５１５．００ｇ、１０．８７４ｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（１１６５．８８ｇ、１１．５２６ｍｏｌ）を加え、－５℃に冷却させ、温度を－２０～０℃に制御し、ゆっくりとクロロギ酸イソブチル（１５５９．４０ｇ、１１．４１７ｍｏｌ）を滴下し、熱を放出させ、約１時間で滴下を完了させ、温度を－５～０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を放出して吸引濾過し、濾過して乾燥した後、エチレングリコールジメチルエーテル（２．０Ｌ×２）でそそぎ、濾過して乾燥させ、母液を収集した。母液を５０Ｌの反応ケトルに加え、－６℃に冷却させた後、温度を－１０～０℃に制御し、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム水溶液（８６３．８５ｇ／９Ｌの水、２２．８３５ｍｏｌ）を滴下して、熱を放出し、大量のガスを放出し、約４．５時間で滴下を完了させ、温度を－５～０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。クエン酸（５００．００ｇ）を水（５．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトルにゆっくりと滴下して反応をクエンチングさせ、大量のガスが放出し、ガスがほとんど放出しなくなった時、クエン酸（５５００．００ｇ）を加えてｐＨ＝４～５に調節し、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせて飽和食塩水（５．０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５００．００ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発して溶媒を蒸発させ、白色固体である組成生物（２４６７．００ｇ）を得た。１０Ｌの反応ケトルにｎ―へプタン（３０Ｌ）を加え、更に前記組成生物（２４６７．００ｇ）を加え、室温で２時間スラリー化させ、濾過し、ケーキを収集した。－０．０９５ＭＰＡに減圧させ、５０℃下でドライ乾燥させて、白色固体である化合物３（１５６２．３０ｇ、収率：６６．１６％）を得た。
【0057】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【0058】
ステップ３：化合物４
５０Ｌの反応ケトルで、室温下でジクロロメタン（１２．０升）を加え、攪拌しながらイミダゾール（１９５７．７８ｇ、２８．７５７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８１８．７１ｇ、１７．９７３ｍｏｌ）を加えた。－４０℃に冷却させ、温度をＴ＝－４０～－２０℃に制御し、ゆっくりと塩化チオニル（１０２６．３７ｇ、８．６２７ｍｏｌ）を滴下し、熱を放出し、約１時間で滴下を完了させた。化合物３（１５６２．３０ｇ、７．１８９ｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０Ｌ）に溶解させ、温度を－３０～－２０℃に制御しながら１時間滴下して、滴下を完了させ、温度を－３０～－２０℃に制御しながら２時間攪拌して反応させ、ゆっくりと室温に昇温させて１４時間反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。室温下で水（６．０Ｌ）を加えて反応をクエンチングさせ、更にジクロロメタン（２．０Ｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（４．０Ｌ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウム（１．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃でスピン乾燥させて、濃縮溶液であるオイル状物（１８６０．００ｇ）を得た。５０Ｌの反応ケトルに、アセトニトリル（３．０Ｌ）と水（１０．０Ｌ）を加え、更に三塩化ルテニウム一水和物（３．２４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１８４５．２６ｇ、８．６２７ｍｏｌ）を加え、均一に混合し、８℃に冷却させた。前記オイル状物（１８６０．０ｇ）をアセトニトリル（７．０Ｌ）に溶解させ、温度を５～１５℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに加え、熱を放出し、約１時間で滴下を完了させた。２時間反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出し、反応溶液を珪藻土を使用して濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０．０Ｌ）で洗浄し、母液を収集し、液を分離して上部有機層を分離し、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０．０Ｌ）で０．５時間撹拌し、液を分離し、有機相を飽和食塩水（１０．０升×８）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（１０００．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発して溶媒を除去して、オフホワイト固体である粗生成物（１３２２．０ｇ）を得た。１０Ｌの反応ケトルにｎ－ヘプタン（２５２０．０ｍＬ）と酢酸エチル（７２．０ｍＬ）を加え、更に前記粗生成物（１３２２．０ｇ）を加え、室温で２時間スラリー化させ、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１．０升）でそそぎ、濾過して乾燥させ、ケーキを収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下でドライ乾燥させてオフホワイト固体である化合物４（１２３４．００、收率：６１．４９％、純度）を得た。
５０Ｌの反応ケトルで、室温下でジクロロメタン（１２．０升）を加え、攪拌しながらイミダゾール（１９５７．７８ｇ、２８．７５７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８１８．７１ｇ、１７．９７３ｍｏｌ）を加えた。－４０℃に冷却させ、温度をＴ＝－４０～－２０℃に制御し、ゆっくりと塩化チオニル（１０２６．３７ｇ、８．６２７ｍｏｌ）を滴下し、熱を放出し、約１時間で滴下を完了させた。化合物３（１５６２．３０ｇ、７．１８９ｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０Ｌ）に溶解させ、温度を－３０～－２０℃に制御しながら１時間滴下して、滴下を完了させ、温度を－３０～－２０℃に制御しながら２時間攪拌して反応させ、ゆっくりと室温に昇温させて１４時間反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出した。室温下で水（６．０Ｌ）を加えて反応をクエンチングさせ、更にジクロロメタン（２．０Ｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（４．０Ｌ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウム（１．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃でスピン乾燥させて、濃縮溶液であるオイル状物（１８６０．００ｇ）を得た。５０Ｌの反応ケトルに、アセトニトリル（３．０Ｌ）と水（１０．０Ｌ）を加え、更に三塩化ルテニウム一水和物（３．２４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１８４５．２６ｇ、８．６２７ｍｏｌ）を加え、均一に混合し、８℃に冷却させた。前記オイル状物（１８６０．０ｇ）をアセトニトリル（７．０Ｌ）に溶解させ、温度を５～１５℃に制御し、ゆっくりと反応ケトルに加え、熱を放出し、約１時間で滴下を完了させた。２時間反応させ、ＴＬＣで全部反応したことを検出し、反応溶液を珪藻土を使用して濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０．０Ｌ）で洗浄し、母液を収集し、液を分離して上部有機層を分離し、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０．０Ｌ）で０．５時間撹拌し、液を分離し、有機相を飽和食塩水（１０．０升×８）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（１０００．０ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発して溶媒を除去して、オフホワイト固体である粗生成物（１３２２．０ｇ）を得た。１０Ｌの反応ケトルにｎ－ヘプタン（２５２０．０ｍＬ）と酢酸エチル（７２．０ｍＬ）を加え、更に前記粗生成物（１３２２．０ｇ）を加え、室温で２時間スラリー化させ、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１．０升）でそそぎ、濾過して乾燥させ、ケーキを収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下でドライ乾燥させてオフホワイト固体である化合物４（１２３４．００、收率：６１．４９％、純度）を得た。
【0059】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．４９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。
【0060】
実施例２：化合物６の調製
【化16】
【0061】
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で水（２０．０升）を加え、化合物５（４０２５．９４ｇ、２１．６３４ｍｏｌ）を加え、温度を２６～３５℃に制御しながら４時間攪拌して反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応溶液を静置して下部の有機層を分離し、上部の水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４．０Ｌ×２）で抽出し、液を分離し、有機相を合わせて飽和食塩水（４．０Ｌ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム（１５００．００ｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させた。４５℃下で回転蒸発させて溶媒を除去し、濃縮して淡黄色液体である化合物６（３２３０．１３ｇ、収率：９３．８９％、純度９９．３９７％）を得た。
【0062】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝９．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0063】
実施例３：化合物１３の調製
【化17】
【0064】
ステップ１：化合物８
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で無水エタノール（２０．０Ｌ）と水（１０．０Ｌ）を加え、更に化合物７（５０００．００ｇ、３２．２２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９４６．６５ｇ、３５．４５０ｍｏｌ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（５６０１．５０ｇ、３５．４５０ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した。７５～８５℃に昇温させ、１６時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させてエタノールと水の混合物（２２．０Ｌ）を蒸発させた。濃縮溶液に水（１５．０Ｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５．０Ｌ）で抽出し、液を分離し、酢酸エチル層を飽和食塩水（１０．０Ｌ）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて褐色のオイル状物である化合物８（７３７３．１５ｇ、収率：９７．４３％、純度：９７．３７８％）を得た。
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で無水エタノール（２０．０Ｌ）と水（１０．０Ｌ）を加え、更に化合物７（５０００．００ｇ、３２．２２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９４６．６５ｇ、３５．４５０ｍｏｌ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（５６０１．５０ｇ、３５．４５０ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した。７５～８５℃に昇温させ、１６時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させてエタノールと水の混合物（２２．０Ｌ）を蒸発させた。濃縮溶液に水（１５．０Ｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５．０Ｌ）で抽出し、液を分離し、酢酸エチル層を飽和食塩水（１０．０Ｌ）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で回転蒸発させて褐色のオイル状物である化合物８（７３７３．１５ｇ、収率：９７．４３％、純度：９７．３７８％）を得た。
【0065】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．７６－９．９４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３４ Ｈｚ，２Ｈ）。
【0066】
ステップ２：化合物９
５０Ｌの反応ケトルに、室温下でジクロロメタン（１７．０Ｌ）を加え、攪拌しながら８０％のｍ－ＣＰＢＡ（４７８６．６９ｇ、２２．２６５ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、溶解しなかった。化合物８（３６６０．１２ｇ、１５．９０４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０Ｌ）に溶解させ、温度をＴ＝３０～４０℃に制御しながら反応ケトルに滴下し、熱を放出させながら約２．５時間以内で滴下を完了させた。４０℃で１５時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。室温に冷却させ、反応溶液を濾過し、乾燥した後、ジクロロメタン（５．０Ｌ×２）でそそぎ、溶液を収集し、１０％の炭酸水素ナトリウム（７．０Ｌ×２）と１０％の亜硫酸水素ナトリウム（１３．３Ｌ×２）で攪拌しながら２回洗浄し、液を分離し（ヨウ化カリウム澱粉試験紙を使用して水相の酸化残留物の有無を試験した）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム（１２．０Ｌ）で洗浄し、液を分離して、有機相を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃下で回転蒸発させ、濃縮して黒色のオイル状物（４．０６Ｋｇ）を得た。当該濃縮物をメタノール（１０．５升）に溶解させ、２Ｍの水酸化カリウム（１０．５Ｌ）を加え、温度を３０～４０℃に制御しながら１時間攪拌して反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発させてメタノールと水の混合物（１０．０Ｌ）を蒸発させて濃縮溶液を得、水（３．５Ｌ）を加えて希釈させ、酢酸イソプロピル（３．５Ｌ×２）で抽出し、液を分離し、水層を保留し、酢酸イソプロピル層を４Ｍの水酸化カリウム（５．０Ｌ）で洗浄し、水相を合わせた。温度をＴ＝２０～３０℃に制御し、ゆっくりと３７％の塩酸（２．５Ｌ）を滴下してＰＨ＝４～５に調節し、更に酢酸エチル（５．０Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（７．０Ｌ）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．５Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃で濃縮して褐色のオイル状物である物化合物９（２７８０．１３ｇ、収率：７９．２０％、純度：９６．１０１％）を得た。
５０Ｌの反応ケトルに、室温下でジクロロメタン（１７．０Ｌ）を加え、攪拌しながら８０％のｍ－ＣＰＢＡ（４７８６．６９ｇ、２２．２６５ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、溶解しなかった。化合物８（３６６０．１２ｇ、１５．９０４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０Ｌ）に溶解させ、温度をＴ＝３０～４０℃に制御しながら反応ケトルに滴下し、熱を放出させながら約２．５時間以内で滴下を完了させた。４０℃で１５時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。室温に冷却させ、反応溶液を濾過し、乾燥した後、ジクロロメタン（５．０Ｌ×２）でそそぎ、溶液を収集し、１０％の炭酸水素ナトリウム（７．０Ｌ×２）と１０％の亜硫酸水素ナトリウム（１３．３Ｌ×２）で攪拌しながら２回洗浄し、液を分離し（ヨウ化カリウム澱粉試験紙を使用して水相の酸化残留物の有無を試験した）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム（１２．０Ｌ）で洗浄し、液を分離して、有機相を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃下で回転蒸発させ、濃縮して黒色のオイル状物（４．０６Ｋｇ）を得た。当該濃縮物をメタノール（１０．５升）に溶解させ、２Ｍの水酸化カリウム（１０．５Ｌ）を加え、温度を３０～４０℃に制御しながら１時間攪拌して反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発させてメタノールと水の混合物（１０．０Ｌ）を蒸発させて濃縮溶液を得、水（３．５Ｌ）を加えて希釈させ、酢酸イソプロピル（３．５Ｌ×２）で抽出し、液を分離し、水層を保留し、酢酸イソプロピル層を４Ｍの水酸化カリウム（５．０Ｌ）で洗浄し、水相を合わせた。温度をＴ＝２０～３０℃に制御し、ゆっくりと３７％の塩酸（２．５Ｌ）を滴下してＰＨ＝４～５に調節し、更に酢酸エチル（５．０Ｌ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（７．０Ｌ）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．５Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、４０℃で濃縮して褐色のオイル状物である物化合物９（２７８０．１３ｇ、収率：７９．２０％、純度：９６．１０１％）を得た。
【0067】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【0068】
ステップ３：化合物１０
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次にテトラヒドロフラン（１８．０Ｌ）、塩化マグネシウム（２３９７．００ｇ、２５．１７６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３９７．００ｇ、２５．１７６ｍｏｌ）を加え、化合物９（２７８０．１３ｇ、１２．５８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトル入れ、更にパラホルムアルデヒド（１１３３．９２ｇ、１２．５８８ｍｏｌ）を加え、６５～７０℃に昇温させて１６時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を室温まで冷却させ、温度をＴ＝２０～３０℃に制御しながらゆっくりと２Ｍの塩酸（１７．０Ｌ）を滴下し、ＰＨ＝３～４に調節し、酢酸エチル（９．０Ｌ×２）で抽出し、液を分離し、有機相を合わせて飽和食塩水（６．０Ｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下でスピン乾燥させ、濃縮して黒色のオイル状組成生物（２８４７．１２ｇ）を得、当該粗生成物をエタノール（１．５Ｌ×３）でスラリー化させ、濾過し、ケーキをエタノール（０．５Ｌ）でそそぎ、濾過して乾燥させ、ケーキを収集した。－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で乾燥させてオフホワイト固体である化合物１０（１７１２．０３ｇ、収率：５６．６７％、純度：９９．３３４％）を得た。
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次にテトラヒドロフラン（１８．０Ｌ）、塩化マグネシウム（２３９７．００ｇ、２５．１７６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３９７．００ｇ、２５．１７６ｍｏｌ）を加え、化合物９（２７８０．１３ｇ、１２．５８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトル入れ、更にパラホルムアルデヒド（１１３３．９２ｇ、１２．５８８ｍｏｌ）を加え、６５～７０℃に昇温させて１６時間還流しながら反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出した。反応溶液を室温まで冷却させ、温度をＴ＝２０～３０℃に制御しながらゆっくりと２Ｍの塩酸（１７．０Ｌ）を滴下し、ＰＨ＝３～４に調節し、酢酸エチル（９．０Ｌ×２）で抽出し、液を分離し、有機相を合わせて飽和食塩水（６．０Ｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集し、－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下でスピン乾燥させ、濃縮して黒色のオイル状組成生物（２８４７．１２ｇ）を得、当該粗生成物をエタノール（１．５Ｌ×３）でスラリー化させ、濾過し、ケーキをエタノール（０．５Ｌ）でそそぎ、濾過して乾燥させ、ケーキを収集した。－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で乾燥させてオフホワイト固体である化合物１０（１７１２．０３ｇ、収率：５６．６７％、純度：９９．３３４％）を得た。
【0069】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １１．２９（ｓ，１Ｈ）， ９．５５－９．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）。
【0070】
ステップ４：化合物１１
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次に無水エタノール（２０．０Ｌ）、２０００．０２ｇの化合物１１（２０００．０２ｇ、８．１６３ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１７０７．１６ｇ、１２．２４５ｍｏｌ）と化合物４（２９８７．５８ｇ、１０．６１２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、全部溶解はしなかった。６５～７５℃に昇温させて保温しながら１５時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～４０℃に冷却させた時、３７％の塩酸（６５８７．２ｍＬ）を滴下し始め、初期段階では大量のガスが発生し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御しながらゆっくりと滴下し、滴下を完了させた。温度を３０～４０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させた。２０～３０℃に冷却させ、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液１４．５Ｌを滴下し始めて溶液をＰＨ＝９～１０に調節し、熱を放出させ、温度を２０～４０℃に制御した。反応混合物を移送し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発して、エタノールと水の混合物（２０．５Ｌ）を蒸発させた時、濃縮溶液をｎ－ヘプタン（２０．０Ｌ×２）で抽出し、それぞれ０．５時間撹拌し、静置して液を分離し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水（５．０Ｌ×６）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。母液を更に－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発して濃縮し、溶媒を重量が変化しなくなるまで蒸発させて黄色のオイル状物である組成生物（２５７０．０５ｇ、純度：９０．８８９％）を得た。
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次に無水エタノール（２０．０Ｌ）、２０００．０２ｇの化合物１１（２０００．０２ｇ、８．１６３ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１７０７．１６ｇ、１２．２４５ｍｏｌ）と化合物４（２９８７．５８ｇ、１０．６１２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、全部溶解はしなかった。６５～７５℃に昇温させて保温しながら１５時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～４０℃に冷却させた時、３７％の塩酸（６５８７．２ｍＬ）を滴下し始め、初期段階では大量のガスが発生し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御しながらゆっくりと滴下し、滴下を完了させた。温度を３０～４０℃に制御しながら１６時間攪拌して反応させた。２０～３０℃に冷却させ、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液１４．５Ｌを滴下し始めて溶液をＰＨ＝９～１０に調節し、熱を放出させ、温度を２０～４０℃に制御した。反応混合物を移送し、－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発して、エタノールと水の混合物（２０．５Ｌ）を蒸発させた時、濃縮溶液をｎ－ヘプタン（２０．０Ｌ×２）で抽出し、それぞれ０．５時間撹拌し、静置して液を分離し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水（５．０Ｌ×６）で洗浄し、液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。母液を更に－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発して濃縮し、溶媒を重量が変化しなくなるまで蒸発させて黄色のオイル状物である組成生物（２５７０．０５ｇ、純度：９０．８８９％）を得た。
【0071】
乾燥した１０Ｌの反応ケトルに、室温下で３６００．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、更に前記組成生物（２５７０．０５ｇ）を加え、撹拌を開始させた。４０℃に昇温した時、粗生成物を均一に分散させ、全部溶解し、冷却を開始させ、２時間以内にゆっくりと温度を８℃に昇温させた時、黄色固体が析出し、０～１０℃に保温しながら２時間結晶化させた時、大量の黄色固体が析出した。ケトル内の試料を注ぎ出して吸引濾過し、濾過して乾燥した後、ケーキを３Ｌの片口フラスコに移し、オイルポンプで－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、浴温を２０～３０℃に制御し、重量が変化しなくなるまで溶媒を除去して、黄色固体である化合物１１（１８５６．０４ｇ、収率：６２．２０％、純度：９３．７５０％）を得た。
【0072】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【0073】
ステップ５：化合物１２
乾燥した５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次にエチレングリコールジメチルエーテル（１４．２Ｌ）、化合物１１（２８４５．２２ｇ、８．２６１ｍｏｌ）、化合物６（２６５９．６３ｇ、１６．５２２ｍｏｌ）と氷酢酸（９９６．８７ｇ、１６．５２２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌して、全部溶解させた。７５～８５℃に昇温させて保温しながら１６時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～３０℃に冷却させ、酢酸エチル（８．０Ｌ）を加えて反応溶液を希釈し、ゆっくりと１０％の炭酸ナトリウム溶液（５．６Ｌ×３）を加えて反応をクエンチングさせ、初期段階では少量のガスを放出し、１０分間攪拌し、静置し、液を分離して、下部の水相を分離し、上部の有機相を保留した。１０％の塩化ナトリウム溶液（５．６Ｌ×２）で洗浄し、静置し、液を分離し、上部の有機相を保留し、更に無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で重量が変化しなくなるまで溶媒を回転蒸発して、赤褐色オイル状物である化合物１２（４５５９．００ｇ、収率：８４．４８％、純度：７０．６５０％）を得た。
乾燥した５０Ｌの反応ケトルに、室温下で順次にエチレングリコールジメチルエーテル（１４．２Ｌ）、化合物１１（２８４５．２２ｇ、８．２６１ｍｏｌ）、化合物６（２６５９．６３ｇ、１６．５２２ｍｏｌ）と氷酢酸（９９６．８７ｇ、１６．５２２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌して、全部溶解させた。７５～８５℃に昇温させて保温しながら１６時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～３０℃に冷却させ、酢酸エチル（８．０Ｌ）を加えて反応溶液を希釈し、ゆっくりと１０％の炭酸ナトリウム溶液（５．６Ｌ×３）を加えて反応をクエンチングさせ、初期段階では少量のガスを放出し、１０分間攪拌し、静置し、液を分離して、下部の水相を分離し、上部の有機相を保留した。１０％の塩化ナトリウム溶液（５．６Ｌ×２）で洗浄し、静置し、液を分離し、上部の有機相を保留し、更に無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で重量が変化しなくなるまで溶媒を回転蒸発して、赤褐色オイル状物である化合物１２（４５５９．００ｇ、収率：８４．４８％、純度：７０．６５０％）を得た。
【0074】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【0075】
ステップ６：化合物１３
乾燥した５０Ｌの反応ケトルに、室温下でテトラヒドロフラン（５．４Ｌ）を加え、攪拌を開始させ、化合物１２（２０８１．４５ｇ、３．１８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトルに加えて全部溶解させ、更に、順次にヨウ素（１６１８．２８ｇ、６．３７６ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（９９４．７８ｇ、１２．７５２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、反応系は赤褐色を表し、６５～７５℃に昇温させ、保温しながら１６時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～４０℃に冷却させ、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６．５Ｌ）を滴下し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御し、滴下を完了し、３０～４０℃に保温しながら２時間反応させ、ＴＬＣで中間体の反応が完了したことを検出し、反応を停止させた。反応ケトルに１０％の亜硫酸ナトリウム溶液（７．３４Ｌ）を加えて、過剰のヨウ素をクエンチングさせ、熱は放出しなく、０．５時間攪拌した。４Ｍの塩酸（４．３Ｌ）を滴下してｐＨ＝５～６に調節し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御し、滴下を完了した。反応ケトルに酢酸エチル（５．８Ｌ×３）を加えて抽出し、静置し、液を分離し、上部の有機相を保留し、更に飽和塩化ナトリウム（５．６Ｌ×３）で洗浄し、静置し、液を分離し、下部の有機相を分離し、上部の有機相を保留し、無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧し、５０℃下で回転蒸発させ、重量が変化しなくなるまで溶媒を蒸発させて褐色の粗生成物固体１５５８．００ｇを得た。
乾燥した５０Ｌの反応ケトルに、室温下でテトラヒドロフラン（５．４Ｌ）を加え、攪拌を開始させ、化合物１２（２０８１．４５ｇ、３．１８８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０Ｌ）に溶解させ、反応ケトルに加えて全部溶解させ、更に、順次にヨウ素（１６１８．２８ｇ、６．３７６ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（９９４．７８ｇ、１２．７５２ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌し、反応系は赤褐色を表し、６５～７５℃に昇温させ、保温しながら１６時間反応させ、ＨＰＬＣで全部反応したことを検出し、反応を停止させた。２０～４０℃に冷却させ、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６．５Ｌ）を滴下し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御し、滴下を完了し、３０～４０℃に保温しながら２時間反応させ、ＴＬＣで中間体の反応が完了したことを検出し、反応を停止させた。反応ケトルに１０％の亜硫酸ナトリウム溶液（７．３４Ｌ）を加えて、過剰のヨウ素をクエンチングさせ、熱は放出しなく、０．５時間攪拌した。４Ｍの塩酸（４．３Ｌ）を滴下してｐＨ＝５～６に調節し、熱を放出し、温度を２０～４０℃に制御し、滴下を完了した。反応ケトルに酢酸エチル（５．８Ｌ×３）を加えて抽出し、静置し、液を分離し、上部の有機相を保留し、更に飽和塩化ナトリウム（５．６Ｌ×３）で洗浄し、静置し、液を分離し、下部の有機相を分離し、上部の有機相を保留し、無水硫酸ナトリウム（２．０Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、母液を収集した。－０．０９０Ｍｐａに減圧し、５０℃下で回転蒸発させ、重量が変化しなくなるまで溶媒を蒸発させて褐色の粗生成物固体１５５８．００ｇを得た。
【0076】
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で無水エタノール（１７．０Ｌ）と前記合わせた粗生成物（３４０２．００ｇ）を加え、２５～３５℃で１７時間スラリー化させ、ケトルから放出して濾過し、濾過して乾燥した後、１．０Ｌ×２の無水エタノールで洗浄し、ケーキを収集した。－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃下で回転蒸発させ、重量が変化しなくなるまで溶媒を除去して淡黄色固体（１８９２．１３ｇ）を得た。
【0077】
５０Ｌの反応ケトルに、室温下で無水エタノール（９．５Ｌ）と前記淡黄色固体（１８９２．１３ｇ）を加え、均一に攪拌し、溶解しなく、ケトルの温度を６８℃に昇温させた時、固体物は全部溶解し、５分間攪拌した。ケトルの温度が７１℃である時、活性炭（１９０．００ｇ）を加え、温度を７０～７５℃に制御しながら０．５時間攪拌し、熱いうちに濾過し、濾過して乾燥した後、ケーキを無水エタノール（２５０．０ｍＬ×２）を加えて洗浄した。母液を収集し、５０Ｌの反応ケトルに加え、６８℃に昇温し始めた時全部溶解し、１５分間攪拌し、ケトルの温度が７４℃である時、ゆっくりと冷却を開始させ、１時間冷却した時、ケトルの温度が６２℃に達し、この時大量の白色固体が析出し、続いて１時間当たり１０℃で３時間冷却させ、ケトルの温度が４５℃になり、続いて室温３１℃まで冷却させ、保温しながら１５時間結晶化させ、ケトルの温度が２８℃である時、ケトル内の試料を排出し、濾過し、濾過して乾燥した後、無水エタノール（１．０Ｌ×２）でそそぎ、濾過して乾燥させ、ケーキを収集した。ケーキを５０Ｌのケトルに加え、脱イオン水（１．０Ｌ）を加え、２５～３５℃の室温で攪拌して２．５時間スラリー化させ、ケトル内の試料を排出し、濾過し、濾過して乾燥した後、脱イオン水（１．０Ｌ）でそそぎ、濾過し、ケーキを収集し、ケーキを真空乾燥箱内で－０．０９５Ｍｐａに減圧させ、５０℃で約４２時間乾燥させて淡黄色固体である化合物１３（１６２１．１１ｇ、収率：５４．１０％、純度：９９．８８０％）を得た。
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２－８．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１２．２３Ｈｚ，３Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），０．７７－１．２１（ｍ，９Ｈ）。