特許 7434172 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-09

(45)【発行日】2024-02-20

(54)【発明の名称】１，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/113 20060101AFI20240213BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20240213BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20240213BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240213BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240213BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240213BHJP

【ＦＩ】

C07D271/113 CSP

C07D413/04

C07D413/10

C07D413/12

C07D413/14

C07D487/10

A61K31/4245

A61K31/454

A61K31/496

A61K31/538

A61K31/55

A61K31/553

A61P1/04

A61P3/10

A61P7/00

A61P7/06

A61P9/10 101

A61P9/12

A61P11/00

A61P11/06

A61P13/08

A61P13/12

A61P15/02

A61P17/00

A61P17/06

A61P19/00

A61P21/04

A61P25/00

A61P25/28

A61P29/00 101

A61P31/04

A61P31/14

A61P31/16

A61P31/22

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/02

A61P37/06

A61P37/08

A61P43/00 111

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2020556150

(86)(22)【出願日】2019-11-14

(86)【国際出願番号】 JP2019044615

(87)【国際公開番号】W WO2020100959

(87)【国際公開日】2020-05-22

【審査請求日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】P 2018214950

(32)【優先日】2018-11-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000004156

【氏名又は名称】日本新薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】神谷 博貴

(72)【発明者】

【氏名】材木 久晃

(72)【発明者】

【氏名】春田 剛位

(72)【発明者】

【氏名】菊池 雄大

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５１０１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５００２７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５１５３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０５０９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０１－１３９５８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／０４３８６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】DWYER, M. P. et al.，Discovery of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based Pim inhibitors: A template-based approach，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2013年09月07日，Vol. 23，pp. 6178-6182

【文献】MARTINEZ-GONZALEZ, S. et al.，Discovery of novel triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl-quinoline derivatives as PIM inhibitors，European Journal of Medicinal Chemistry，2019年02月19日，vol. 168，pp. 87-109

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の式［１］:

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｒ^１は、Ｘ^１が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、非芳香族炭素環式基、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
Ｘ^１が窒素原子の場合、Ｒ^１は存在せず、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、非芳香族炭素環式基、トリハロアルキル、ペンタフルオロスルファニル（ＳＦ_５）、シアノ、アミノ、またはニトロであり、
Ｒ^１、およびＲ^２は隣接する原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
Ｘ^４は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｒ^４は、Ｘ^４が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
Ｘ^４が窒素原子の場合、Ｒ^４は存在せず、
ここでＸ^１およびＸ^４は、両方とも窒素原子であることはなく、
Ｌは、結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または以下のＬ－１、Ｌ－２、Ｌ－３、Ｌ－４：

【化2】

（各基の左側の結合手は式［１］のＡに結合し、右側の結合手は式［１］の環Ｂに結合する。Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ水素原子、またはアルキルであり、Ｒ^１２は水素原子、アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルであり、Ｒ^１３は水素原子、アルキルであり、ＹはＯ、Ｓ、または－ＮＲ^１５－であり（ここでＲ^１５は水素原子、またはアルキルである。）、ｍは０、１、または２である。）で表される基であり、Ｒ^１およびＲ^１５（ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－の場合）は、隣接する原子と一緒になって、以下のｚ－１、ｚ－２、ｚ－３：

【化3】

（Ｒ^２１は水素原子、オキソ（＝Ｏ）、またはアルコキシイミノ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ^２３）であり、ｎは１または２であり、Ｒ^２２は水素原子またはアルキルである。）
で表される基であり、
Ａは、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または１，３－ジオキサ－２－イルを表し、
Ａにかかる非芳香族複素環式基は以下の（１）～（７）からなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノ（－ＮＨ_２）、
（２）アルキル、
（３）アミノアルキル、
（４）アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
（５）ハロゲン、
（６）アルキルカルボニル、
（７）アルコキシカルボニル、
Ａにかかる非芳香族炭素環式基は以下の（１）～（１５）からなる群から選択される１～３つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノ、
（２）アルキル、
（３）非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ、
（４）トリハロアルキルアミノ、
（５）ヒドロキシアルキル、
（６）アミノアルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）モノアルキルアミノ、
（９）ヒドロキシアルキルアミノ、
（１０）アルコキシカルボニル、
（１１）カルボキシル、
（１２）カルバモイル、
（１３）アセトアミド（Ｍｅ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）、
（１４）ピペラジニル、
（１５）アルキルアミノ
Ａにかかる芳香族炭素環式基は以下の（１）～（４）からなる群から選択される１つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノアルキル、
（２）アミノアルコキシ、
（３）ピペリジニルが置換したアルコキシ、
（４）アルコキシカルボニルアミノアルキル、
Ａにかかる芳香族複素環式基はピペラジニル基で置換されていてもよく、
ＡおよびＬは、以下の（a）～（ｈ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｌが結合手である場合
Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
（ｂ）Ｌがアルキレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
（ｃ）Ｌがアルケニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｄ）Ｌがアルキニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｅ）ＬがＬ－１である場合
Ａは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基であり、
（ｆ）ＬがＬ－２である場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
（ｇ）ＬがＬ－３である場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｈ）ＬがＬ－４である場合
Ａは非芳香族複素環式基である、１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物（ただし、次式：

で示される化合物を除く）。

【請求項2】

Ｘ^１が炭素原子、Ｘ^４が炭素原子である、請求項１に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項3】

Ｌが結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、Ｌ－１、またはＬ－２である、請求項１または２に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項4】

Ａが、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である、請求項１～３のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項5】

Ｌが結合手、Ｌ－１、またはＬ－２である、請求項１～４のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項6】

ＡおよびＬが、以下の（ａａ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）のいずれかの基：
（ａａ）Ｌが結合手である場合、Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基、
（ｅｅ）ＬがＬ－１である場合、Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基、または
（ｆｆ）ＬがＬ－２である場合、Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
請求項１～５のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項7】

ＬがＬ－２であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
請求項１～５のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項8】

ＬがＬ－２であり、ｍが０であり、Ｙが－ＮＲ^１５－であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、請求項７に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項9】

Ａにかかる非芳香族複素環式基がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルであり、
Ａにかかる非芳香族炭素環式基がシクロヘキサニル、シクロペンチル、シクロブテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはキュバン－１－イルであり、
Ａにかかる芳香族炭素環式基がフェニルであり、
Ａにかかる芳香族複素環式基がピリジルである、請求項１～８のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項10】

Ｘ^１が炭素原子であり、
Ｒ^１がハロゲン原子、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルコキシ、またはトリハロアルコキシであり、
Ｒ^２がハロゲン原子、またはトリハロアルキルであり、
Ｒ^３が水素原子であり、
Ｘ^４が炭素原子であり、
Ｒ^４が水素原子であり、
ＬがＬ－２であり、
ｍが０であり、
ＹがＮＲ^１５であり、
Ｒ^１５が水素原子であり、
Ｒ^１２が水素原子、またはアルキルであり、
Ａがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである、
請求項９に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。

【請求項11】

１，３，４－オキサジアゾロン化合物が次の（１）～（２５４）のいずれかに記載の化合物である、請求項１～９のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（１）５－｛３－［（４－アミノブチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２）５－｛３－［（３－アミノプロピル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３）５－｛３－［（５－アミノペンチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４）５－｛３－［（６－アミノヘキシル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５）５－｛３－［（６－アミノヘキサン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６）５－｛３－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］－４－クロロフェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート、
（８）５－［４－クロロ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９）５－［３－（４－アミノピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０）５－｛３－［４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１）５－｛３－［３－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２）５－｛４－［４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３）５－｛３－［４－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４）５－｛３－［４－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５）５－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６）５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７）ｔｅｒｔ－ブチル ｛［２’－クロロ－５’－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル｝カーバメート、
（１８）５－［３’－（アミノメチル）－６－クロロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９）ｔｅｒｔ－ブチル ｛［５’－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］メチル｝カーバメート、
（２０）５－［４’－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１）５－［３’－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２）５－［４’－（２－アミノエチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３）５－｛４’－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４）５－［４’－｛［（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル］オキシ｝－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５）５－｛３－［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２６）５－｛３－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２７）５－［３－｛２－［（１ｒ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２８）５－［３－｛２－［（２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２９）５－｛３－［（ピペリジン－４－イル）エチニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３０）５－｛３－［（Ｅ）－２－（ピペリジン－４－イル）エテニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３１）５－｛４－クロロ－３－［（ピペリジン－４－イル）アミノ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３２）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３３）５－（３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３４）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３５）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３６）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３７）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３８）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３９）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４０）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４１）５－｛３－［４－（アミノメチル）アニリノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４２）５－｛３－［（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４３）５－｛３－［（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４４）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４５）５－［３－｛［（１Ｓ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４６）５－［３－｛［（１Ｒ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４７）５－（４－クロロ－３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４８）５－［３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４９）５－［４－クロロ－３－（｛［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５０）５－（４－ブロモ－３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５１）５－［３－｛メチル［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５２）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５３）５－［３－（｛［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５４）５－［３－（｛［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５５）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５６）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５７）５－［３－｛［（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５８）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５９）５－［３－｛［（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６０）５－［３－｛［２－（ピペリジン－３－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６１）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６２）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６３）５－［３－（｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６４）５－［３－｛［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６５）５－［３－｛［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６６）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６７）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６８）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－ブロモフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６９）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７０）５－［３－｛［２－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７１）５－［２－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７２）５－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７３）５－［３－（｛２－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７４）５－［３－（｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７５）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７６）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７７）５－（４－クロロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７８）５－（４－ブロモ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７９）５－（３，４－ジクロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８０）５－（４－フルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８１）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８２）５－（４－メトキシ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８３）５－（４－ブロモ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８４）５－（４－クロロ－３－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８５）４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
（８６）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８７）５－（４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８８）５－（４－クロロ－２，５－ジフルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８９）５－（３，４－ジフルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９０）５－［４－（ジフルオロメチル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９１）５－（４－クロロ－３－ニトロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９２）５－（３－アミノ－４－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９３）５－（４，５－ジクロロ－２－メチル－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９４）５－（４－クロロ－２－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９５）５－（４－クロロ－２－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９６）５－（２，４－ジクロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９７）５－（３－ブロモ－４－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９８）５－（３－クロロ－４－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９９）５－（３－フルオロ－４－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１００）５－（４－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０１）５－［４－クロロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０２）５－（４－クロロ－３－シクロプロピル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０３）５－（３－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０４）５－（３－クロロ－４－メトキシ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０５）５－（３－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０７）５－［３－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０８）５－［３－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０９）５－［３－｛［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１０）２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
（１１１）５－［３－（｛（１Ｒ）－１－［（１ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１２）５－（２－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１３）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１４）５－［６－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１５）５－［３－｛［１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１６）５－（４－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１７）５－［３－（｛２－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１８）ｔｅｒｔ－ブチル （１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート、
（１１９）（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸、
（１２０）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２１）（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１２２）５－［３－｛［（４－エチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２３）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２４）５－｛４－ブロモ－１－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２５）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２６）５－［３－(｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ)－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２７）５－［３－(｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ)－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２８）５－［４－（メタンスルホニル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２９）５－［３－フルオロ－５－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３０）５－｛３－［｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３１）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３２）５－［３－（メチル｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３３）５－［３－｛［（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３４）５－［３－（｛１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３５）５－［３－（｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３６）５－［３－（｛１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３８）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
（１３９）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４０）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４１）５－［３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）３－メチルピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４２）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４３）５－［３－｛［（２－メチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４４）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４６）５－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４７）５－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４９）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルｌ）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５２）５－［３－｛［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－ブロモフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（アゼパン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５９）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６０）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６１）５－［３－｛２－［（２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６２）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（アゾカン－５－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６３）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６６）５－［３－（｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－２，５－ジフルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－ブロモ－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エトキシ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４，５－ジクロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７５）５－｛３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７６）５－［３－（｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４，５－ジクロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］プロピル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－ブロモ－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８４）Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロブチル］アセトアミド、
（１８５）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－４－アミノキュバン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８８）５－［３－（｛（Ｓ）－１－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９０）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（エチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９６）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］プロピル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２００）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０１）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０２）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０３）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０４）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０５）５－（４－クロロ－３－｛［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０６）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０７）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０８）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０９）５－［３－｛［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１０）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１１）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１２）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１３）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１４）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１５）５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１６）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１９）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２０）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２１）５－［４－クロロ－３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２２）５－［４－クロロ－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２３）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２４）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２７）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２８）５－［３－フルオロ－４－メチル－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－シクロプロピル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エチル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３４）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝スルファニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３５）５－｛４－ブロモ－３－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３６）５－｛４－ブロモ－３－［１－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３７）５－（３－｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エトキシ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３８）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３９）５－｛３－［１－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４０）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４１）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４２）５－（４－クロロ－３－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４３）５－（３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４４）５－（１－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４５）５－フルオロ－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン、
（２４６）５－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４７）５－（４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４８）５－｛８－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４９）５－（４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５０）５－｛（２Ｒ）－８－フルオロ－２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５１）５－｛（２Ｓ）－８－フルオロ－２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５２）５－［（２Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５３）５－［（２Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５４）５－｛９－フルオロ－５－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－７－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン。

【請求項12】

５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項13】

５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項14】

５－［３－フルオロ－４－メチル－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項15】

５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－シクロプロピル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項16】

５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エチル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項18】

請求項１～１６のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するＰＩＭキナーゼ阻害剤。

【請求項19】

請求項１～１６のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、ＰＩＭキナーゼが関与する多発性硬化症、関節リウマチ、食物アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、絨毛羊膜炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、乾癬、前立腺癌、大腸癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、骨肉腫、膀胱癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、腺様嚢胞癌、ユーイング肉腫、成人Ｔ細胞白血病、中皮腫、急性前骨髄球性白血病、絨毛癌、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、精上皮腫、リンパ芽球性リンパ腫、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス感染症やＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスの関与が知られる血球貪食症候群、インフルエンザ、Ｃ型肝炎、サルモネラ症、ヘルペスウイルス感染症、膣トリコモナス感染症、ヒト顆粒球エーリキア症、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化、肺高血圧症、糖尿病、前立腺肥大、またはアルツハイマー病の治療剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼはタンパク質をリン酸化する酵素であり、細胞増殖、生存、分化、器官形成などの様々な生物学的な機能を制御している。ＰＩＭキナーゼファミリーはセリン基、スレオニン基をリン酸化するプロテインキナーゼであり、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３の３種からなる。ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３はそれぞれが認識する基質タンパク質や機能は重複するものの、発現組織に差異が認められる。ＰＩＭキナーゼの機能としては転写や翻訳に関与し、細胞増殖および生存を制御することが知られている（例えば、非特許文献１を参照）。また、活性化にリン酸化が必要な他のキナーゼと異なり、ＰＩＭキナーゼは恒常的に活性化しているという特徴を有する。ＰＩＭキナーゼの発現はサイトカインや増殖因子で誘導され、サイトカインによる誘導にはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介することが知られている。その他には細胞生存に関わるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路とＢＡＤ、４ＥＢＰ１などの基質を共有することも知られている（例えば、非特許文献２を参照）。以上、ＰＩＭキナーゼはＪＡＫ/ＳＴＡＴ経路の下流で働くこと、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路と基質を共有することから、ＰＩＭ阻害剤は上記２経路の阻害剤と類似した薬効を有すると考えられる。

【0003】

遺伝子欠損マウスの研究から、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３の三重遺伝子欠損マウスは個体サイズの縮小が認められるものの、生存可能であることが報告されている（例えば、非特許文献３を参照）。それゆえ、ＰＩＭ阻害剤は良好な安全性プロファイルを有すると推定される。また、ＰＩＭキナーゼは免疫応答や炎症反応に関与することが知られており、ＰＩＭ阻害剤の安全性プロファイルを踏まえると、免疫異常や炎症性疾患に対する有効性が期待されている。具体的には、多発性硬化症（例えば、特許文献１を参照）、関節リウマチ（例えば、非特許文献４を参照）、食物アレルギー（例えば、非特許文献５を参照）、喘息（例えば、非特許文献６を参照）、全身性エリテマトーデス（例えば、特許文献１、非特許文献４を参照）、ループス腎炎（例えば、特許文献１、非特許文献４を参照）、炎症性腸疾患（例えば、非特許文献７を参照）、潰瘍性大腸炎（例えば、非特許文献８を参照）、アトピー性皮膚炎（例えば、非特許文献９を参照）、自己免疫性リンパ増殖症候群（例えば、特許文献１を参照）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献１０）、アレルギー性気道疾患（例えば、非特許文献１１）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（例えば、非特許文献９）、好酸球増加症候群（例えば、非特許文献９）、絨毛羊膜炎（例えば、非特許文献１２）、強直性脊椎炎（例えば、非特許文献４）、重症筋無力症（例えば、非特許文献１３）、乾癬（例えば、非特許文献１４）といった疾患に対して有効と考えられている。

【0004】

ＰＩＭキナーゼは幅広い血液がん、固形がんで高発現し病態形成に関与していることが報告されている。例えば、前立腺癌（例えば、非特許文献１５を参照）、大腸癌（例えば、非特許文献１６、１７を参照）、食道癌（例えば、非特許文献１８、１９を参照）、卵巣癌（例えば、非特許文献２０を参照）、子宮癌（例えば、非特許文献２１、２２、２３を参照）、腎癌（例えば、非特許文献２４を参照）、肝癌（例えば、非特許文献２５を参照）、膵癌（例えば、非特許文献２６を参照）、胃癌（例えば、非特許文献２７を参照）、乳癌（例えば、非特許文献２８を参照）、肺癌（例えば、非特許文献２９，３０を参照）、頭頸部癌（例えば、非特許文献３１を参照）、神経膠腫（例えば、非特許文献３２、３３を参照）、骨肉腫（例えば、非特許文献３４、３５、３６を参照）、膀胱癌（例えば、非特許文献３７を参照）、急性リンパ性白血病（例えば、非特許文献３８を参照）、急性骨髄性白血病（例えば、非特許文献３９を参照）、慢性リンパ性白血病（例えば、非特許文献４０を参照）、慢性骨髄性白血病（例えば、非特許文献４１を参照）、Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、非特許文献４２、４３、４４を参照）、多発性骨髄腫（例えば、非特許文献４５、４６を参照）、Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、非特許文献４７）、皮膚癌（例えば、非特許文献４８）、カポジ肉腫（例えば、非特許文献４９）、ホジキンリンパ腫（例えば、非特許文献５０）、骨髄増殖性腫瘍（例えば、非特許文献５１）、腺様嚢胞癌（例えば、非特許文献５２）、ユーイング肉腫（例えば、非特許文献５３）、成人Ｔ細胞白血病（例えば、非特許文献５４）、中皮腫（例えば、非特許文献５５）、急性前骨髄球性白血病（例えば、非特許文献５６）、絨毛癌（例えば、非特許文献５７）、脂肪肉腫（例えば、非特許文献５８）、神経芽細胞腫（例えば、非特許文献５９）、精上皮腫（例えば、非特許文献６０）、リンパ芽球性リンパ腫（例えば、非特許文献４６）などが知られている。以上より、ＰＩＭ阻害剤はこれらのがんに対する治療に有用である。

【0005】

また、ＰＩＭキナーゼはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の下流に位置することから、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路に異常が認められる疾患に対しても有効性が期待できる。例えば、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、憩室症、バセドウ病、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、強皮症、白斑、移植片宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎といった疾患である。

【0006】

ＰＩＭキナーゼは感染症にも関与が知られている。例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス感染症やＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスの関与が知られる血球貪食症候群（例えば、非特許文献６１を参照）、インフルエンザ（例えば、非特許文献６２）、Ｃ型肝炎（例えば、非特許文献６３）、サルモネラ症（例えば、非特許文献６４）、ヘルペスウイルス感染症（例えば、非特許文献６５）、膣トリコモナス感染症（例えば、非特許文献６６）、ヒト顆粒球エーリキア症（例えば、非特許文献６７）などである。その他にも、再生不良性貧血（例えば、非特許文献６８を参照）、アテローム性動脈硬化（例えば、非特許文献６９、７０を参照）、肺高血圧症（例えば、非特許文献７１を参照）、糖尿病（例えば、非特許文献６９、７０）、前立腺肥大（例えば、非特許文献７２）、アルツハイマー病（例えば、非特許文献７３）についてもＰＩＭキナーゼの病態への寄与が報告されており、ＰＩＭ阻害剤の有用性が示唆されている。

【0007】

ＰＩＭキナーゼは自己抗体産生抑制作用を有することが報告されている（例えば、特許文献１を参照）。そのため、自己抗体が関与するネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合組織病、拡張型心筋症、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、類天疱瘡、視神経脊髄炎に対しても有効性が期待できる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】国際公開第２０１０／０２２０７６

【非特許文献】

【0009】

【文献】Ｎａｗｉｊｎら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，２３－３４．

【文献】Ｍｏｎｄｅｌｌｏら、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１４，７，９５．

【文献】Ｍｉｋｋｅｒｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，６１０４－６１１５．

【文献】Ｌｉｎら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１５，２８，８５９－８６５．

【文献】Ｗａｎｇら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１３０，９３２－９４４．

【文献】Ｖｒｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，２０１６，４７，７８３－７９１．

【文献】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，２７２，２００－２１３．

【文献】Ｓｈｅｎら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，２０１２，５７，１８２２－１８３１．

【文献】Ａｎｄｉｎａら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３，６０３－６１１．

【文献】Ｙａｎｇら、Ｐａｔｈｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．，２０１７，２１３，３２２－３２６．

【文献】Ｓｈｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，４６，４８８－４９７．

【文献】Ｌｉｍら、Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０１７，２３，４２８－４４０．

【文献】Ｅｇｌｉら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１５，１０，ｅ０１４２７４１．

【文献】Ｐｅｒｅｒａら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１４，６，２２３ｒａ２２．

【文献】Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．，２０１４，１０７，ｄｊｕ４０７．

【文献】Ｗｅｉｒａｕｃｈら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１３，１５，７８３－７９４．

【文献】Ｐｅｎｇら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８，ｅ７６６９３．

【文献】Ｌｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０１０，２４，９９７－１００４．

【文献】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０，１０２，６８３－６８８．

【文献】Ｘｉｅら、Ｚｈｏｎｇ Ｎａｎ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｂａｎ，２０１４，３９，６４９－６５７．

【文献】Ｒｉｍｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００４，２４，１３２５－１３３８．

【文献】Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｇａｒｃｉａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，５８８７２－５８８８６．

【文献】Ｌｉｕら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６，８０１９－８０３５．

【文献】Ｍａｈａｌｉｎｇａｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０５，１５６３－１５７３．

【文献】Ｆｕｊｉｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１１４，２０９－２１８．

【文献】Ｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，６６，６７４１－６７４７．

【文献】Ｗａｒｎｅｃｋｅ－Ｅｂｅｒｚら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，２９，４４５１－４４５５．

【文献】Ｂｒａｓｏ－Ｍａｒｉｓｔａｎｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０１６，２２，１３０３－１３１３．

【文献】Ｋｉｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，７０，９０－１０１．

【文献】Ｊｉｎら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７，ｅ４８５７５．

【文献】Ｐｅｌｔｏｌａら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００９，１１，６２９－６３６．

【文献】Ｈｅｒｚｏｇら、Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌ．，２０１５，１７，２２３－２４２．

【文献】Ｉｑｂａｌら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７，３３１９２－３３２０１．

【文献】Ｍｏｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，４９，２１１６－２１２６．

【文献】Ｌｉａｏら、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．，２０１６，３４，１１８５－１１９４．

【文献】Ｎａｒｌｉｋ－Ｇｒａｓｓｏｗら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．，２０１２，３３，１４７９－１４８６．

【文献】Ｆｏｕｌｋｓら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１４，１６，４０３－４１２．

【文献】Ｐａｄｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，３０１９９－３０２１６．

【文献】Ｂｕｒｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，８３７３－８３８６．

【文献】Ｃｈｅｎら、Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，４１５０－４１５７．

【文献】Ｆａｎら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．，２０１７，１６，４６０３－４６１２．

【文献】Ｋｕｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１６，６，２４８９－２５０１．

【文献】Ｙａｎｇら、Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，３４９１－３５００．

【文献】Ｈｓｉら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００８，４９，２０８１－２０９０．

【文献】Ｋｅａｎｅら、Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２０１５，５，ｅ３２５．

【文献】Ｐａｉｎｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，２３，２２５－２３８．

【文献】Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｃｈｅｚら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９，ｅ１１２１４８．

【文献】Ｓｈａｎｎａｎら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７，５４８９７－５４９１２．

【文献】Ｂａｊａｊら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，３５１，１８－２８．

【文献】Ｓｚｙｄｌｏｗｓｋｉら、Ｂｌｏｏｄ，２０１７，１３０，１４１８－１４２９．

【文献】Ｍａｚｚａｃｕｒａｔｉら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６，４０１４１－４０１５７．

【文献】Ｘｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ．，２０１８，１８，２２．

【文献】Ｍｕｋａｉｄａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，２０１１，１０２，１４３７－１４４２．

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【文献】Ｍａｗａｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１７，５０，１０２９－１０３４．

【文献】Ｚｈａｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０１７，６９，１２７０－１２８１．

【文献】Ｍａｒｙ Ｐｈｏｔｉｎｉら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２０１７，３５９，２７５－２８３．

【文献】Ｎｇａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１０，９１，３４－４３．

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【文献】Ｒａｉｎｉｏら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００５，３３３，２０１－２０６．

【文献】ｄｅ Ｖｒｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，２０１５，４５，１７４５－１７４８．

【文献】Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２０１５，８９，１００７３－１００８６．

【文献】Ｒｏｇｅｒｓら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．，２０１１，４，ｒｓ９．

【文献】Ｃｈｅｎｇら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．，２００９，５，ｅ１０００３２４．

【文献】Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｅ１００２８０１．

【文献】Ｌｅｅら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００６，８８，４９６－５０３．

【文献】Ｃｈｉｏｃｃｈｅｔｔｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００５，９０，１４５３－１４６２．

【文献】Ｗａｎｇら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，８８３２０－８８３３１．

【文献】Ｋａｎｅｔｏら、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．，２０１０，２０１０，４５３８９２．

【文献】Ｐａｕｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２３，１２０５－１２１５．

【文献】Ｈｅら、Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９，２６，３０３－３０８．

【文献】Ｖｅｌａｚｑｕｅｚら、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．，２０１６，１１，５２．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、ＰＩＭキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の一般式［１］で示される１，３，４－オキサジアゾロン化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物（明細書中、本発明化合物と称する場合がある。）がＰＩＭキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【0012】

すなわち、本発明は、以下の（項１）～（項１４）の発明を挙げることができる。
（項１）
次の式［１］

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｒ^１は、Ｘ^１が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、非芳香族炭素環式基、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
Ｘ^１が窒素原子の場合、Ｒ^１は存在せず、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、非芳香族炭素環式基、トリハロアルキル、ペンタフルオロスルファニル（ＳＦ_５）、シアノ、アミノ、またはニトロであり、
Ｒ^１、およびＲ^２は隣接する原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
Ｘ^４は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｒ^４は、Ｘ^４が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
Ｘ^４が窒素原子の場合、Ｒ^４は存在せず、
ここでＸ^１およびＸ^４は、両方とも窒素原子であることはなく、
Ｌは、結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または以下のＬ－１、Ｌ－２、Ｌ－３、Ｌ－４：

【化2】

（各基の左側の結合手は式［１］のＡに結合し、右側の結合手は式［１］の環Ｂに結合する。Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ水素原子、またはアルキルであり、Ｒ^１２は水素原子、アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルであり、Ｒ^１３は水素原子、アルキルであり、ＹはＯ、Ｓ、または－ＮＲ^１５－であり（ここでＲ^１５は水素原子、またはアルキルである。）、ｍは０、１、または２である。）で表される基であり、Ｒ^１およびＲ^１５（ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－の場合）は、隣接する原子と一緒になって、以下のｚ－１、ｚ－２、ｚ－３：

【化3】

（Ｒ^２１は水素原子、オキソ（＝Ｏ）、またはアルコキシイミノ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ^２３）であり、ｎは１または２であり、Ｒ^２２は水素原子またはアルキルである。）
で表される基であり、
Ａは、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または１，３－ジオキサ－２－イルを表し、
Ａにかかる非芳香族複素環式基は以下の（１）～（７）からなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノ（－ＮＨ_２）、
（２）アルキル、
（３）アミノアルキル、
（４）アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
（５）ハロゲン、
（６）アルキルカルボニル、
（７）アルコキシカルボニル、
Ａにかかる非芳香族炭素環式基は以下の（１）～（１５）からなる群から選択される１～３つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノ、
（２）アルキル、
（３）非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ
（４）トリハロアルキルアミノ
（５）ヒドロキシアルキル、
（６）アミノアルキル、
（７）ヒドロキシ
（８）モノアルキルアミノ
（９）ヒドロキシアルキルアミノ
（１０）アルコキシカルボニル
（１１）カルボキシル
（１２）カルバモイル
（１３）アセトアミド（Ｍｅ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）
（１４）ピペラジニル
（１５）アルキルアミノ
Ａにかかる芳香族炭素環式基は以下の（１）～（４）からなる群から選択される１つの基で置換されていてもよく：
（１）アミノアルキル、
（２）アミノアルコキシ、
（３）ピペリジニルが置換したアルコキシ
（４）アルコキシカルボニルアミノアルキル
Ａにかかる芳香族複素環式基はピペラジニル基で置換されていてもよく、
ＡおよびＬは、以下の（a）～（ｈ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｌが結合手である場合
Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
（ｂ）Ｌがアルキレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
（ｃ）Ｌがアルケニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｄ）Ｌがアルキニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｅ）ＬがＬ－１である場合
Ａは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基であり、
（ｆ）ＬがＬ－２である場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
（ｇ）ＬがＬ－３である場合
Ａは非芳香族複素環式基であり、
（ｈ）ＬがＬ－４である場合
Ａは非芳香族複素環式基である、
１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項２）
Ｘ^１が炭素原子、Ｘ ^４ が炭素原子である、（項１）に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項３）
Ｌが結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、Ｌ－１、またはＬ－２である、（項１）または（項２）に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項４）
Ａが、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である、（項１）～（項３）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項５）
Ｌが結合手、Ｌ－１、またはＬ－２である、（項１）～（項４）に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項６）
ＡおよびＬが、以下の（ａａ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）のいずれかの基：
（ａａ）Ｌが結合手である場合、Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基、
（ｅｅ）ＬがＬ－１である場合、Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基、または
（ｆｆ）ＬがＬ－２である場合、Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
（項１）～（項５）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（項７）
ＬがＬ－２であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
（項１）～（項５）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（項８）
ＬがＬ－２であり、ｍが０であり、ＹがＹが－ＮＲ^１５－であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、（項７）に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（項９）
Ａにかかる非芳香族複素環式基がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，７ージアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルであり、
Ａにかかる非芳香族炭素環式基がシクロヘキサニル、シクロペンチル、シクロブテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、キュバン－１－イル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ａにかかる芳香族炭素環式基がフェニルであり、
Ａにかかる芳香族複素環式基がピリジルである、（項１）～（項８）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（項１０）
Ｘ^１が炭素原子であり、
Ｒ^１がハロゲン原子、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルコキシ、またはトリハロアルコキシであり、
Ｒ^２がハロゲン原子、またはトリハロアルキルであり、
Ｒ^３が水素原子であり、
Ｘ^４が炭素原子であり、
Ｒ^４が水素原子であり、
ＬがＬ－２であり、
ｍが０であり、
ＹがＮＲ^１５であり、
Ｒ^１２が水素原子、またはアルキルであり、
Ａがピペリジニルピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである、
（項１）に記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
（項１１）
１，３，４－オキサジアゾロン化合物が次の（１）～（２５４）のいずれかに記載の化合物である、（項１）～（項９）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（１）５－｛３－［（４－アミノブチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２）５－｛３－［（３－アミノプロピル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３）５－｛３－［（５－アミノペンチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４）５－｛３－［（６－アミノヘキシル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５）５－｛３－［（６－アミノヘキサン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６）５－｛３－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］－４－クロロフェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート、
（８）５－［４－クロロ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９）５－［３－（４－アミノピペリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０）５－｛３－［４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１）５－｛３－［３－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２）５－｛４－［４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３）５－｛３－［４－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４）５－｛３－［４－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５）５－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６）５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７）ｔｅｒｔ－ブチル ｛［２’－クロロ－５’－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル｝カーバメート、
（１８）５－［３’－（アミノメチル）－６－クロロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９）ｔｅｒｔ－ブチル ｛［５’－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］メチル｝カーバメート、
（２０）５－［４’－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１）５－［３’－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２）５－［４’－（２－アミノエチル）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３）５－｛４’－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４）５－［４’－｛［（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル］オキシ｝－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５）５－｛３－［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２６）５－｛３－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２７）５－［３－｛２－［（１ｒ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２８）５－［３－｛２－［（２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２９）５－｛３－［（ピペリジン－４－イル）エチニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３０）５－｛３－［（Ｅ）－２－（ピペリジン－４－イル）エテニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３１）５－｛４－クロロ－３－［（ピペリジン－４－イル）アミノ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３２）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３３）５－（３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３４）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３５）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３６）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３７）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３８）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（３９）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４０）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４１）５－｛３－［４－（アミノメチル）アニリノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４２）５－｛３－［（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４３）５－｛３－［（６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４４）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４５）５－［３－｛［（１Ｓ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４６）５－［３－｛［（１Ｒ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４７）５－（４－クロロ－３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４８）５－［３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（４９）５－［４－クロロ－３－（｛［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５０）５－（４－ブロモ－３－｛［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５１）５－［３－｛メチル［（ピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５２）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５３）５－［３－（｛［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５４）５－［３－（｛［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５５）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５６）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５７）５－［３－｛［（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５８）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（５９）５－［３－｛［（１Ｒ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６０）５－［３－｛［２－（ピペリジン－３－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６１）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６２）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６３）５－［３－（｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６４）５－［３－｛［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６５）５－［３－｛［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６６）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６７）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６８）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－ブロモフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（６９）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７０）５－［３－｛［２－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７１）５－［２－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７２）５－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７３）５－［３－（｛２－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７４）５－［３－（｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７５）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７６）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７７）５－（４－クロロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７８）５－（４－ブロモ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（７９）５－（３，４－ジクロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８０）５－（４－フルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８１）５－［３－｛［１－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－イル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８２）５－（４－メトキシ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８３）５－（４－ブロモ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８４）５－（４－クロロ－３－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８５）４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
（８６）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８７）５－（４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８８）５－（４－クロロ－２，５－ジフルオロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（８９）５－（３，４－ジフルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９０）５－［４－（ジフルオロメチル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９１）５－（４－クロロ－３－ニトロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９２）５－（３－アミノ－４－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９３）５－（４，５－ジクロロ－２－メチル－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９４）５－（４－クロロ－２－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９５）５－（４－クロロ－２－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９６）５－（２，４－ジクロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９７）５－（３－ブロモ－４－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９８）５－（３－クロロ－４－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（９９）５－（３－フルオロ－４－メチル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１００）５－（４－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０１）５－［４－クロロ－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０２）５－（４－クロロ－３－シクロプロピル－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０３）５－（３－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０４）５－（３－クロロ－４－メトキシ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０５）５－（３－クロロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０７）５－［３－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０８）５－［３－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１０９）５－［３－｛［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１０）２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
（１１１）５－［３－（｛（１Ｒ）－１－［（１ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１２）５－（２－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１３）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１４）５－［６－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１５）５－［３－｛［１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１６）５－（４－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１７）５－［３－（｛２－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１１８）ｔｅｒｔ－ブチル （１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート、
（１１９）（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸、
（１２０）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２１）（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
（１２２）５－［３－｛［（４－エチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２３）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２４）５－｛４－ブロモ－１－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２５）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２６）５－［３－(｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ)－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２７）５－［３－(｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ)－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２８）５－［４－（メタンスルホニル）－３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１２９）５－［３－フルオロ－５－｛［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３０）５－｛３－［｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３１）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３２）５－［３－（メチル｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３３）５－［３－｛［（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３４）５－［３－（｛１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３５）５－［３－（｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３６）５－［３－（｛１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１３８）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
（１３９）５－（４－クロロ－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）プロピル］アミノ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４０）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４１）５－［３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）３－メチルピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４２）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４３）５－［３－｛［（２－メチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４４）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４６）５－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４７）５－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１４９）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５２）５－［３－｛［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－ブロモフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（アゼパン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１５９）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６０）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６１）５－［３－｛２－［（２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６２）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（アゾカン－５－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６３）５－［３－｛［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６６）５－［３－（｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１６９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－２，５－ジフルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－ブロモ－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エトキシ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４，５－ジクロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７５）５－｛３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７６）５－［３－（｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１７９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４，５－ジクロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］プロピル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－５－ブロモ－４－クロロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル］エチル｝アミノ）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８４）Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロブチル］アセトアミド、
（１８５）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－４－アミノキュバン－１－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８８）５－［３－（｛（Ｓ）－１－［（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１８９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９０）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（エチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９４）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（エチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９６）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９７）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］プロピル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（１９９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２００）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０１）５－［３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０２）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０３）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０４）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０５）５－（４－クロロ－３－｛［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０６）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０７）５－［３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０８）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｓ，３Ｒ）－３－（メチルアミノ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２０９）５－［３－｛［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１０）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１１）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１２）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１３）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－｛［（１Ｓ）－１－（４－メチルピペリジン－４－イル）エチル］アミノ｝フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１４）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１５）５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１６）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１７）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１８）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２１９）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２０）５－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２１）５－［４－クロロ－３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２２）５－［４－クロロ－３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２３）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２４）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２５）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２６）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２７）５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２８）５－［３－フルオロ－４－メチル－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２２９）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチルピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－メチルフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３０）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－シクロプロピル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３１）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エチル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３２）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３３）５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３４）５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝スルファニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３５）５－｛４－ブロモ－３－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３６）５－｛４－ブロモ－３－［１－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３７）５－（３－｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エトキシ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３８）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２３９）５－｛３－［１－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４０）５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４１）５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４２）５－（４－クロロ－３－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４３）５－（３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］メトキシ｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４４）５－（１－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４５）５－フルオロ－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン、
（２４６）５－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４７）５－（４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４８）５－｛８－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２４９）５－（４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５０）５－｛（２Ｒ）－８－フルオロ－２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５１）５－｛（２Ｓ）－８－フルオロ－２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５２）５－［（２Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５３）５－［（２Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
（２５４）５－｛９－フルオロ－５－［（１Ｓ）－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－７－イル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン。
（項１２）
（項１）～（項９）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（項１３）
（項１）～（項９）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するＰＩＭキナーゼ阻害剤。
（項１４）
（項１）～（項１１）のいずれかに記載の１，３，４－オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、ＰＩＭキナーゼが関与する多発性硬化症、関節リウマチ、食物アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、絨毛羊膜炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、乾癬、前立腺癌、大腸癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、骨肉腫、膀胱癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、腺様嚢胞癌、ユーイング肉腫、成人Ｔ細胞白血病、中皮腫、急性前骨髄球性白血病、絨毛癌、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、精上皮腫、リンパ芽球性リンパ腫、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス感染症やＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスの関与が知られる血球貪食症候群、インフルエンザ、Ｃ型肝炎、サルモネラ症、ヘルペスウイルス感染症、膣トリコモナス感染症、ヒト顆粒球エーリキア症、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化、肺高血圧症、糖尿病、前立腺肥大またはアルツハイマー病の治療剤。

【発明の効果】

【0013】

式［１］の化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物はＰＩＭキナーゼの阻害作用を有するため、ＰＩＭキナーゼが関与する疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎等）の治療剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない
限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。

【0015】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を表す。

【0016】

「アルキル」としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～１０個の炭素原子、好ましくは１個～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有するアルキルを挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、１－エチルブチル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１，１－ジメチルブチル、テキシル、２－エチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチル等を挙げることができる。

【0017】

「アルケニル」としては、任意の位置に１つ以上の二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の２個～１０個の炭素原子、好ましくは２個～８個の炭素原子、より好ましくは２個～６個、さらに好ましくは２個～１０個の炭素原子を有する炭化水素基を表す。具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等を挙げることができる。

【0018】

「モノアルキルアミノ」、「アルキルスルホニル」、及び「アルキルカルボニル」のアルキル部分としては、上記と同様の「アルキル」を挙げることができる。

【0019】

「アミノ」とは－ＮＨ_２を表す。

【0020】

「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を表す。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等を挙げることができる。

【0021】

「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を表す。例えば、具体的には、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル等を挙げることができる。

【0022】

「アミノアルキル」とは、アミノ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を表す。例えば、具体的には、アミノメチル、１－アミノエチル、２－アミノエチル、１－アミノプロピル、２－アミノプロピル、３－アミノプロピル等を挙げることができる。

【0023】

「非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ」とは、後述の非芳香族炭素環式基が、アルキルアミノのアルキルの炭素原子と結合している水素原子と置き換わった基を表す。例えば、シクロプロピルが置換したメチルアミノなどを挙げることができる。

【0024】

「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、上記「ヒドロキシアルキル」が、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を表す。

【0025】

「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等を挙げることができる。

【0026】

「モノハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」が、上記「アルキル」の水素原子１個と置き換わった基を示す。具体的には、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、及びフルオロエチル等を挙げることができる。

【0027】

「ジハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」が、上記「アルキル」の水素原子２個と置き換わった基を示す。具体的には、例えば、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、及びジフルオロエチル等を挙げることができる。

【0028】

「トリハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」が、上記「アルキル」の水素原子３個と置き換わった基を示す。具体的には、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及びトリフルオロエチル等を挙げることができる。

【0029】

「トリハロアルキルアミノ」とは、上記「トリハロアルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を表す。具体的には、トリフルオロメチルアミノ、トリフルオロエチルアミノ等を挙げることができる。

【0030】

「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が、酸素原子に結合した基を表す。例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～８個の炭素原子、好ましくは１個～６個の炭素原子を有するアルコキシを挙げることができる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、及びｎ－オクチルオキシ等を挙げることができる。

【0031】

「アミノアルコキシ」とは、アミノ基が、上記「アルコキシ」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を表す。例えば、具体的には、アミノメチル、１－アミノエチル、アミノメトキシ、２－アミノエトキシ、３－アミノプロポキシ等を挙げることができる。

【0032】

「アルコキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」がカルボニル基に結合した基を表す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。

【0033】

「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシカルボニルアミノアルキル」、および「アルコキシイミノ」のアルコキシ部分としては、上記と同様の「アルコキシ」を挙げることができる。

【0034】

「アルキレン」とは、炭素数１～６の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を有するアルキレンを挙げることができる。具体的には、メチレン、エチレン、及びプロピレン等を挙げることができる。

【0035】

「アルケニレン」とは、炭素数２～６の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を有するアルケニレンを挙げることができる。具体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を挙げることができる。

【0036】

「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～８、好ましくは炭素数２～６、より好ましくは炭素数２～４の直鎖の２価の炭化水素基を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。

【0037】

「オキソ」とは二重結合酸素（＝Ｏ）を表す。

【0038】

「イミノ」とはアンモニア（ＮＨ_３）から水素原子２個を除いた２価の原子団（＝ＮＨ）を表す。

【0039】

「アルコキシイミノ」とは、上記「イミノ」の水素原子が、上記「アルコキシ」と置き換わった基を表す。具体的には、メトキシイミノ、２－エトキシイミノ、３－プロポキシイミノを挙げることができる。

【0040】

「炭素環式基」とは、例えば、単環～３環性であって、炭素数が３個～２０個の飽和炭化水素基を挙げることができ、芳香族炭素環式基および非芳香族炭素環式基を含む。

【0041】

「芳香族炭素環式基」としては、例えば、単環～３環性であって、炭素数が６～１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、１０－フェナントリル等を挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。

【0042】

「非芳香族炭素環式基」とは、単環～３環性であって、環状の非芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。

【0043】

上記の「非芳香族炭素環式基」は、橋かけ式炭化水素基であってもよい。かかる橋かけ式炭化水素基としては、例えば、
・ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、）、
・ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル）、
・ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル、）、
・ビシクロ［２．２．２］オクタニル（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル、）、
・ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル、）、または
・キュバン－１－イルを挙げることができる。

【0044】

上記の「非芳香族炭素環式基」は、スピロ環式基であってもよい。かかるスピロ環式基としては、例えば、
・スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）、
・スピロ［４．４］ノナニル（例えば、スピロ［４．４］ノナン－１－イル、スピロ［４．４］ノナン－２－イル）、
・スピロ［５．５］ウンデカニル、（例えば、スピロ［５．５］ウンデカン－１－イル、スピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、スピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）、または
・スピロ［２．５］オクタニル（例えば、スピロ［２．５］オクタン－１－イル、スピロ［２．５］オクタン－４－イル、スピロ［２．５］オクタン－５－イル、スピロ［２．５］オクタン－６－イル）を挙げることができる。

【0045】

「芳香族複素環式基」としては、例えば、単環～３環性であって、構成原子として、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子１～３個を有し、炭素数が６～１４個の芳香環を挙げることができる。具体的には、例えば、
・フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、
・チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、
・ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、
・イミダゾリル（例えば、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、
・ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、
・トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、
・テトラゾリル（例えば、１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、
・オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、
・イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、
・オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、
・チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、
・チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、
・イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、
・ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、
・ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、
・ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、
・ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、
・ベンゾチアジアゾリル（例えば、１，２，３－ベンゾチアジアゾール－４－イル、１，２，３－ベンゾチアジアゾール－５－イル、２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－イル、２，１，３－ベンゾチアジアゾール－５－イル、）、
・ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－４－イル、ベンゾチアゾール－５－イル、ベンゾチアゾール－６－イル、ベンゾチアゾール－７－イル、）、
・インドリル（例えば、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル、インドール－７－イル、）、
・ベンゾチオフェニル（例えば、１－ベンゾチオフェン－２－イル、１－ベンゾチオフェン－３－イル、１－ベンゾチオフェン－４－イル、１－ベンゾチオフェン－５－イル、１－ベンゾチオフェン－６－イル、１－ベンゾチオフェン－７－イル、）、
・１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェニル（例えば、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－２－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－３－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－４－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－５－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－６－イル、１，１－ジオキソ－１－ベンゾチオフェン－７－イル）、
・キノリル（キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イル、キノリン－８－イル）、または
・１，３－ベンズオキサゾール－２－イルを挙げることができる。

【0046】

「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状の非芳香族環式基を挙げることができる。具体的には、例えば、
・オキセタニル（例えば、２－オキセタニル、３－オキセタニル）、
・アゼチジニル（例えば、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、
・テトラヒドロピラニル（例えば、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、
・１，４－ジオキサニル（例えば、１，４－ジオキサン－２－イル）、
・１，３－ジオキサニル（例えば、１，３－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキサン－４－イル、１，３－ジオキサン－５－イル）、
・ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、
・ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、
・ピペラジニル（例えば、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、
・アゼパニル（例えば、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、
・アゾカニル（例えば、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル、５－アゾカニル）、
・ホモピペリジニル（例えば、２－ホモピペリジニル、３－ホモピペリジニル、４－ホモピペリジニル）、
・モルホリニル（例えば、２－モルホリニル、３－モルホリニル、４－モルホリニル）、
・チオモルホリニル（例えば、２－チオモルホリニル、３－チオモルホリニル、４－チオモルホリニル）、または
・テトラヒドロフリル（２－テトラヒドロフリル、３－テトラヒドロフリル）を挙げることができる。

【0047】

上記の「非芳香族複素環式基」は、橋かけ環式基であってもよい。かかる橋かけ環式基としては、例えば、
・３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル（例えば、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）、
・キヌクリジニル（例えば、キヌクリジン－２－イル、キヌクリジン－３－イル、キヌクリジン－４－イル）、または
・６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（例えば、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－７－イル）を挙げることができる。

【0048】

上記の「非芳香族複素環式基」は、スピロ環式基であってもよい。かかるスピロ環式基としては、例えば、
・６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル（例えば、６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル、６－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル、６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）、
・３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－イル（例えば、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－イル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－イル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）、
・２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル（例えば、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）、
・７－アザスピロ［３．５］ノナニル、（７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）、または
・２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）を挙げることができる。

【0049】

以下、式［１］の各記号について説明する。

【0050】

式［１］におけるＸ１は、炭素原子、または窒素原子である。炭素原子が好ましい。

【0051】

Ｘ１が炭素原子の場合、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、非芳香族炭素環式基、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である。ハロゲン原子、アルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリハロアルコキシが好ましく、ハロゲン原子、トリハロアルキル、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシがより好ましく、ハロゲン原子、トリハロアルキル、トリハロアルコキシがさらに好ましい。

【0052】

Ｒ^１にかかる「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。

【0053】

Ｒ^１にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0054】

Ｒ^１にかかる「アルケニル」としては、炭素数が２～４個のアルケニルが好ましい。

【0055】

Ｒ^１にかかる「非芳香族炭素環式基」としては炭素数が３～８個の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。

【0056】

Ｒ^１にかかる「ジハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のジハロアルキルが好ましい。

【0057】

Ｒ^１にかかる「トリハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のトリハロアルキルが好ましい。

【0058】

Ｒ^１にかかる「アルコキシ」としては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0059】

Ｒ^１にかかる「ジハロアルコキシ」としては、炭素数が１～６個のジハロアルコキシが好ましい。

【0060】

Ｒ^１にかかる「トリハロアルコキシ」としては、炭素数が１～６個のトリハロアルコキシが好ましい。

【0061】

Ｒ^１にかかる「アルキルスルホニル」としては、炭素数が１～６個のアルキルスルホニルが好ましい。

【0062】

Ｒ^１にかかる「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。

【0063】

Ｒ^１にかかる「芳香族複素環式基」としては、ピリジルが好ましい。

【0064】

Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、非芳香族炭素環式基、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、ペンタフルオロスルファニル（ＳＦ_５）、シアノ、アミノ、またはニトロである。水素原子、ハロゲン原子、アルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロが好ましく、水素原子、ハロゲン原子、トリハロアルキルがより好ましい。

【0065】

Ｒ^２にかかる「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましい。

【0066】

Ｒ^２にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0067】

Ｒ^２にかかる「非芳香族炭素環式基」としては、炭素数が３～８個の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。

【0068】

Ｒ^２にかかる「トリハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のトリハロアルキルが好ましい。

【0069】

Ｒ^３にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0070】

Ｘ４は、炭素原子、または窒素原子である。

【0071】

Ｘ４が炭素原子の場合、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルである

【0072】

Ｒ^４にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0073】

Ｌは、結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または以下のＬ－１、Ｌ－２、Ｌ－３、Ｌ－４：

【化4】

（各基の左側の結合手は式［１］のＡに結合し、右側の結合手は式［１］の環Ｂに結合する。Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ水素原子、またはアルキルであり、Ｒ^１２は水素原子、アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルであり、ＹはＯ、Ｓ、または－ＮＲ^１５－であり（ここでＲ^１５は水素原子、またはアルキルであり、ｍは０、１、または２である。）で表される基である。

【0074】

Ｌにかかる「アルキレン」としては、炭素数１～６の直鎖又は分枝状のアルキレンが好ましい。

【0075】

Ｌにかかる「アルケニレン」としては、炭素数２～６の直鎖又は分枝状のアルケニレンが好ましい。

【0076】

Ｌにかかる「アルキニレン」としては、炭素数２～６の直鎖又は分枝状のアルキニレンが好ましい。

【0077】

Ｌ－１にかかるＲ^１１は、水素原子、またはアルキルである。

【0078】

Ｒ^１１にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0079】

Ｌ－２にかかるＲ^１２は、水素原子、アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルである。

【0080】

Ｒ^１２にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0081】

Ｒ^１２にかかる「モノハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のモノハロアルキルが好ましい。

【0082】

Ｒ^１２にかかる「ジハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のジハロアルキルが好ましい。

【0083】

Ｒ^１２にかかる「トリハロアルキル」としては、炭素数が１～６個のトリハロアルキルが好ましい。

【0084】

Ｌ－２にかかるｍは、０、１、または２である。０、１が好ましい。

【0085】

Ｌ－２にかかるＹは、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ^１５－であり、Ｒ^１５は、水素原子、またはアルキルである。

【0086】

Ｌ－３にかかるＲ^１３は、水素原子、アルキルである。

【0087】

Ｒ^１３は、水素原子、またはアルキルである。

【0088】

Ｒ^１３にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0089】

Ｒ^１４にかかる「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0090】

Ａは、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または１，３－ジオキサ－２－イルである。

【0091】

Ａにかかるアミノアルキルアミノとしては、炭素数が１～８個のアミノアルキルアミノが好ましい。

【0092】

Ａにかかる非芳香族複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゾカニル、１，３－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、６－アザスピロ［２．５］オクタニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが好ましい。

【0093】

Ａにかかる非芳香族炭素環式基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、キュバン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタニルが好ましい。

【0094】

Ａにかかる芳香族炭素環式基としては、フェニルが好ましい。

【0095】

Ａにかかる芳香族複素環式基としては、ピリジルが好ましい。

【0096】

Ａにかかる非芳香族複素環式基は以下の（１）～（７）からなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。
（１）アミノ、
（２）アルキル、
（３）アミノアルキル、
（４）アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
（５）ハロゲン、
（６）アルキルカルボニル、
（７）アルコキシカルボニル。

【0097】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい置換基としては、アミノ、炭素数が１～６個のアルキル、炭素数が１～６個のアミノアルキル、アミノ、およびヒドロキシが置換した炭素数が１～６個のアルキル、ハロゲン、炭素数が１～６個のモノアルキルアミノが好ましい。

【0098】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0099】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「アミノアルキル」のアルキル部分としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0100】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル」のアルキル部分としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0101】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「モノアルキルアミノ」のアルキル部分としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0102】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「アルキルカルボニル」のアルキル部分としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0103】

Ａにかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい「アルコキシカルボニル」のアルコキシ部分としては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0104】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基は以下の（１）～（１５）からなる群から選択される１～３つの基で置換されていてもよい。
（１）アミノ、
（２）アルキル、
（３）非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ
（４）トリハロアルキルアミノ
（５）ヒドロキシが置換したアルキル、
（６）アミノアルキル、
（７）ヒドロキシ
（８）モノアルキルアミノ
（９）ヒドロキシアルキルアミノ
（１０）アルコキシカルボニル
（１１）カルボキシル
（１２）カルバモイル
（１３）アセトアミド（Ｍｅ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）
（１４）ピペラジニル
（１５）アルキルアミノ

【0105】

Ａにかかる非芳香族炭素環式基に置換していてもよい置換基としては、アミノ、炭素数が１～６個のアルキル、炭素数が１～６個のアミノアルキル、ヒドロキシ、炭素数が１～６個のモノアルキルアミノが好ましい。

【0106】

Ａにかかる非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アルキル」としては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0107】

Ａにかかる非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「非芳香族炭素環式基が置換したアルキル」の非芳香族炭素環式基としては、炭素数が３～８個の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。

【0108】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「トリハロアルキルアミノ」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0109】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「ヒドロキシが置換したアルキル」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0110】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アミノアルキル」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0111】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「モノアルキルアミノ」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0112】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「ヒドロキシアルキルアミノ」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0113】

Ａにかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アルコキシカルボニル」のアルコキシとしては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0114】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基は以下の（１）～（４）からなる群から選択される１つの基で置換されていてもよい。
（１）アミノアルキル、
（２）アミノアルコキシ、
（３）ピペリジニルが置換したアルコキシ
（４）アルコキシカルボニルアミノアルキル

【0115】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アミノが置換したアルキル」のアルキルとしては、炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0116】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アミノが置換したアルコキシ」のアルコキシとしては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0117】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい「ピペリジニルが置換したアルコキシ」のアルコキシとしては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0118】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アルコキシカルボニルアミノアルキル」のアルコキシとしては、炭素数が１～６個のアルコキシが好ましい。

【0119】

Ａにかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい「アルコキシカルボニルアミノアルキル」のアルキルとしては炭素数が１～６個のアルキルが好ましい。

【0120】

ＡおよびＬは、以下の（a）～（ｈ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｌが結合手である場合
Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である。
（ｂ）Ｌがアルキレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
（ｃ）Ｌがアルケニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基である。
（ｄ）Ｌがアルキニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基である。
（ｅ）ＬがＬ－１である場合
Ａは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基である。
（ｆ）ＬがＬ－２である場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
（ｇ）ＬがＬ－３である場合
Ａは非芳香族複素環式基である。
（ｈ）ＬがＬ－４である場合
Ａはアミノ基が置換した非芳香族複素環式基である。

【0121】

より具体的には本発明化合物は以下の表１に示す化合物を包含する。

【0122】

【表1】

（表中、Ｘ^１、Ｘ ^４ 、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^２２、Ｙ、ｍ、ｎ、は前記と同義である。Ａ１はアルキルであり、Ａ１としては前記、「アミノアルキルアミノ」のアルキルと同義である。Ａ２は非芳香族複素環式基であり、Ａ３は非芳香族炭素環式基であり、Ａ４は芳香族複素環式基であり、Ａ５は芳香族炭素環式基である。「Ａ２ｏｒＡ３」は非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基を表し、「Ａ４ｏｒＡ５」は芳香族複素環式基、または芳香族炭素環式基を表し、「Ａ２ｏｒＡ３ｏｒＡ５」は非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基を表す。）

【0123】

化合物１ａ－１において、Ａ１にかかるアミノアルキルアミノのアルキルとしては炭素数が１～６個のアルキルが好ましく、アミノプロピルアミノ、アミノブチルアミノ、アミノペンチルアミノ、アミノヘキシルアミノ、アミノヘキサン－２－イルアミノがより好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としては炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としてはハロゲン原子、炭素数が１個～６個のトリハロアルキル、炭素数が１個～６個のトリハロアルコキシが好ましく、炭素数が１個～６個のトリハロアルキルがより好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0124】

化合物１ａ－２において、Ａ２としては非芳香族複素環式基が好ましく、なかでもピペリジニル、ピペラジニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン７－イルが好ましい。Ａ２にかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい基としては、アミノ、炭素数が１個～６個のアミノアルキル、炭素数が１個～６個のヒドロキシアルキルアミノ、炭素数が１個～６個のアルコキシカルボニルが好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としては炭素数が１個～６個のアルキル、ハロゲン、炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。さらにＲ^１、およびＲ^２は隣接する原子と一緒になってインダゾール環を形成してもよく、これらも好ましい態様である。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0125】

化合物１ａ－３において、Ａ５の芳香族炭素環式基としてはフェニルが好ましく、Ａ４の芳香族複素環式基としてはピリジルが好ましい。Ａ５にかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、炭素数が１個～６個のアミノアルキル、炭素数が１個～６個のアミノアルコキシ、ピペリジニルが置換した炭素数が１個～６個のアルコキシ、炭素数が１個～６個のアルキル、および炭素数が１個～６個のアルコキシであるアルコキシカルボニルアミノアルキルが好ましく、Ａ４にかかる、芳香族複素環式基に置換していてもよい基としては、ピペラジニルが好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としてはハロゲン、炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0126】

化合物１ｂにおいて、Ａ２の非芳香族複素環式基としてはピペリジニルが好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としては炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0127】

化合物１ｃにおいて、Ａ２の非芳香族複素環式基としてはピペリジニル、１，３－ジオキサニルが好ましく、Ａ３の非芳香族炭素環式基としては、３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基が好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としては炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0128】

化合物１ｄにおいて、Ａ２の非芳香族複素環式基としてはピペリジニルが好ましい。Ｘ１としては炭素原子が好ましく、Ｒ１としては炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0129】

化合物１ｅにおいて、Ａ２の非芳香族複素環式基としては、ピペリジニル、６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イルが好ましく、Ａ３の非芳香族炭素環式基としては、３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基、スピロ［３．３］ヘプタニルが好ましく、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニルがより好ましい。Ａ５の芳香族炭素環式基としては、フェニルが好ましい。

【0130】

化合物１ｅにおいて、Ａ２にかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい基としては、アミノ、炭素数が１個～６個のアミノアルキル、ヒドロキシからなる群から選択される１～３つの基が好ましい。

【0131】

化合物１ｅにおいて、Ａ５にかかる、芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、炭素数が１個～６個のアミノアルキルが好ましい。

【0132】

化合物１ｅにおいて、Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としてはハロゲン、炭素数が１個～６個のトリハロアルキル、炭素数が１個～６個のトリハロアルコキシが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0133】

化合物１ｆ－１において、Ａ３としては３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基にかかる、置換していてもよい基としては、アミノが好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としては炭素数が１個～６個のトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0134】

化合物１ｆ－２において、Ａ２の非芳香族複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロピラニルが好ましく、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジニル、ピペリジニルがより好ましく、ピペリジニルがさらに好ましい。Ａ３の非芳香族炭素環式基としては、３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、キュバン－１－イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルが好ましく、シクロブチル、シクロヘキシルがより好ましい。

【0135】

化合物１ｆ－２において、Ａ２にかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい基としては、ハロゲン原子、炭素数が１個～６個のアルキルが好ましい。

【0136】

化合物１ｆ－２において、Ａ３にかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、アミノ、炭素数が１個～６個のアミノアルキル、ヒドロキシ、アルキルからなる群から選択される１～３つの基が好ましい。

【0137】

化合物１ｆ－２において、Ｘ^１としては炭素原子が好ましい。Ｒ^１としてはハロゲン原子、炭素数が１個～６個のアルキル、炭素数が１個～６個のジハロアルキル、炭素数が１個～６個のトリハロアルキル、炭素数が１個～６個のアルコキシ、炭素数が１個～６個のジハロアルコキシ、炭素数が１個～６個のトリハロアルコキシ、炭素数が１個～６個のアルキルスルホニルが好ましく、ハロゲン原子、炭素数が１個～６個のジハロアルキル、炭素数が１個～６個のトリハロアルキル、炭素数が１個～６個のジハロアルコキシ、炭素数が１個～６個のトリハロアルコキシがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数が１個～６個のトリハロアルキル、炭素数が１個～６個のトリハロアルコキシがさらに好ましい。Ｒ^２としては水素原子、ハロゲン原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。ｍとしては０、１が好ましく、０がより好ましい。Ｒ^１２は水素原子、炭素数が１個～６個のアルキルが好ましく、炭素数が１個～６個のアルキルがより好ましく、炭素数が１個～３個のアルキルがさらに好ましい。

【0138】

化合物１ｆ－３において、Ａ３としては３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、アミノが好ましい。Ｘ^１としては炭素原子が好ましく、Ｒ^１としてはトリハロアルキルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0139】

化合物１ｆ－３において、Ａ２の非芳香族複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ビペラジニルが好ましく、ピペリジニルがより好ましい。Ａ３の非芳香族炭素環式基としては、３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。シクロブチル、シクロヘキシルがより好ましく、シクロヘキシルがさらに好ましい。

【0140】

化合物１ｆ－３において、Ａ３にかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、アミノ、ピペラジニルが好ましい。

【0141】

化合物１ｇにおいて、Ａ２の非芳香族複素環式基としてはピペリジニルが好ましく、Ａ２にかかる、非芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、アセチルが好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としてはハロゲン原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0142】

化合物１ｉ－１、１ｉ－２において、Ａ２の非芳香族複素環式基としてはピペリジニルが好ましく、Ａ２にかかる、非芳香族複素環式基に置換していてもよい基としては、炭素数が１個～６個のアルキルが好ましい。Ｒ ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0143】

化合物１ｉ－３のＡにおいては、３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基が好ましい。３員～８員の単環の非芳香族炭素環式基に置換していてもよい基としては、アミノが好ましい。Ｒ ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^３としては水素原子が好ましい。Ｘ^４としては炭素原子が好ましく、Ｒ^４としては水素原子が好ましい。

【0144】

本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により除去され得る。

【0145】

本発明にかかる１，３，４－オキサジアゾロン化合物は、そのまま医薬として使用することができるが、公知の方法により医薬上許容される塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物の形にして使用することもできる。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、若しくはリチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩などの有機塩基の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

【0146】

例えば、本発明化合物が塩酸塩である場合、本発明にかかる１，３，４－オキサジアゾロン化合物を塩化水素のアルコール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液、塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液、又は塩化水素のジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。

【0147】

本発明化合物のうち、不斉炭素を有するものは、各立体異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。立体異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。

【0148】

本発明における式［１］は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
（本発明化合物の製造法）

【0149】

本発明化合物［１］及びその塩は、それ自身公知の化合物又は公知の化合物から容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。

【0150】

以下の製造方法における各工程で用いられる溶媒、試薬及び原料が市販されている場合には、市販品をそのまま使用することができる。また、後述の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料は、塩を形成していてもよく、公知の方法によって他の種類の塩、又は遊離体に変換することができる。逆に以下の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料が遊離体である場合には、公知の方法によって目的とする塩に変換することができる。かかる塩の例としては、前述の本発明化合物に用いられる塩と同様のものを挙げることができる。

【0151】

本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼし得る置換基を有する場合には、これらの置換基に、あらかじめ公知の方法により保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。このような保護基の導入、および保護基の除去は、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年に示される条件を適宜選択して用いればよい。

【0152】

以下の製造方法の各工程で得られた化合物は、常法に従い、溶媒抽出、濃縮、蒸留、昇華、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどの方法を用いて単離若しくは精製することができ、あるいは、反応混合物若しくは粗生成物の状態で次の工程に使用することもできる。

【0153】

以下の製造方法における各工程の反応は、特に記載の無い限り、公知の方法、例えば、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、１９９９年、日本化学会編「実験化学講座」、第４版、丸善、１９９２年、カーティー（Ｌ．Ｋｕｅｒｔｉ）及びザコー（Ｂ．Ｃｚａｋｏ）著、富岡清監訳「人名反応に学ぶ有機合成戦略」、化学同人、２００６年、ツヴァイフェル（Ｇ．Ｓ．Ｚｗｅｉｆｅｌ）及びナンツ（Ｍ．Ｈ．Ｎａｎｔｚ）著、檜山爲次郎訳「最新有機合成法・設計と戦略」化学同人、２００９年などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法などを適宜改良したり、組み合わせて使用することによって行われる。

【0154】

本発明化合物［１］製造の概略は以下の通りである。

【化5】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｌは前記と同義である。Ａ’、またはＬ’は、反応後、それぞれＡ、またはＬに変換される基を表す。ＬＧは脱離基であり、例えば、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナートを挙げることができる。Ｒ^ＡＡはアルキルであり、例えば、メチル、エチル等を挙げることができる。）

【0155】

すなわち、本発明化合物の中間体となる化合物６を、化合物２と化合物３（Ｓｔｅｐ１）、または化合物４と化合物５との反応により得る（Ｓｔｅｐ１’）。続いて化合物６のエステル部分をヒドラジド体７とした後（Ｓｔｅｐ２）、目的とする１，３，４－オキサジアゾロン化合物［１］を得る（Ｓｔｅｐ３）。

【0156】

具体的には、本発明化合物［１］は、式中のＡ、およびＬの組み合わせにより、以下（ａ）～（ｈ）で構成される。さらに、Ｌの種類により、前記、ｚ－１、ｚ－２、およびｚ－３で示す縮合環を形成する場合があり、これらの化合物も包含する。

【0157】

（ａ）Ｌが結合手である場合
Ａはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である。
（ｂ）Ｌがアルキレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
（ｃ）Ｌがアルケニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基である。
（ｄ）Ｌがアルキニレンである場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
（ｅ）ＬがＬ－１である場合
Ａは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基である。
（ｆ）ＬがＬ－２である場合
Ａは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
（ｇ）ＬがＬ－３である場合
Ａは非芳香族複素環式基である。
（ｈ）ＬがＬ－４である場合
Ａはアミノ基が置換した非芳香族複素環式基である。

【0158】

より具体的には本発明化合物は上記の表１に示す化合物を包含する。

【0159】

上記（ａ）～（ｈ）、およびｚ－１、ｚ－２、ｚ－３における、それぞれの化合物の製造方法について説明するが、本発明化合物製造法は以下の例に限定されるものではない。

【0160】

下記の製法
・製法ａ－１：Ｌが結合手であり、Ａがアミノアルキルアミノである場合（化合物１ａ－１）の製法
・製法ａ－２：Ｌが結合手であり、Ａが非芳香族複素環式基である場合（化合物１ａ－２）の製法
・製法ａ－３：Ｌが結合手であり、Ａが芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である場合（化合物１ａ－３）の製法
・製法ｂ：Ｌがアルキレンであり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である場合（化合物１ｂ）の製法
・製法ｃ：Ｌがアルケニレンであり、Ａが非芳香族複素環式基である場合（化合物１ｃ）の製法
・製法ｄ：Ｌがアルキニレンであり、Ａが非芳香族複素環式基である場合（化合物１ｄ）の製法
・製法ｅ：ＬがＬ－１であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である場合（化合物１ｅ）の製法
・製法ｆ－１：ＬがＬ－２であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、ＹがＳ、または－ＮＲ ^１５ －の場合（化合物１ｆ－１、または１ｆ－２）の製法
は、以下の方法により製造することができる。

【0161】

【化6】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、「Ａ２ｏｒＡ３」、または「Ａ４ｏｒＡ５」は前記と同義である。ＬＧ^１は脱離基であり、前記ＬＧと同様の基を挙げることができる。ＰＧ^１は保護基であり、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。Ｒ^ＡＡはアルキルであり、例えば、メチル、エチル等を挙げることができる。Ｒ^ＢＢ、およびＲ^ＣＣは、いずれもヒドロキシ基を表すか、又はＲ^ＢＢとＲ^ＣＣが一緒になって、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－、若しくはＯ－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－Ｏ－である。）

【0162】

【化7】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、「Ａ２ｏｒＡ３」、「Ａ２ｏｒＡ３ｏｒＡ５」、ＬＧ^１、Ｒ^ＡＡは前記と同義である。Ｒ^ＤＤはアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－ブチルを挙げることができる。）

【0163】

【化8】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^ＡＡは前記と同義である。）

【0164】

製法ａ－１、製法ａ－２、製法ａ－３、製法ｂ、製法ｃ、製法ｅおよび製法ｆ－１

【0165】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物２－１と、以下の化合物、化合物８（製法ａ－１）、化合物９（製法ａ－２）、化合物１０（製法ａ－３）、化合物１１（製法ｂ）、化合物１２（製法ｃ）、化合物１３（製法ｅ）、化合物１４ａ（製法ｆ）、または化合物１４ｂ（製法ｆ）とをそれぞれカップリング反応させることにより、それぞれ化合物６ａ－１、６ａ－２、６ａ－３、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ－１または６ｆ－２を得る工程である。

【0166】

本反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件下で行うことができる。遷移金属を使用するカップリング反応としては、鈴木－宮浦（Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ）カップリング反応、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング反応、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応、またはブッフバルト（Ｂｕｃｋｗａｌｄ）らのカップリング反応を挙げることができる。

【0167】

鈴木－宮浦カップリング反応の例として、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５,９５,２４５７－２４８３．などの文献における反応を挙げることができ、上記製法ａ－３のＳｔｅｐ１ａ－３に適用することができる。

【0168】

スティル反応の例として、Ｓｔｉｌｌｅら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６,２５,５０８－５２４．、Ｓｔｉｌｌｅら、Ｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｙｓ１９９０，６８，１１６．などの文献における反応を挙げることができ、上記製法ｃのＳｔｅｐ１ｃに適用することができる。

【0169】

薗頭反応の例として、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｊ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ.２００２，６５３，４６－４９．、Ｎｅｇｉｓｈｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００３,１０３,１９７９－２０１７．などの文献における反応を挙げることができ、上記製法ｂのＳｔｅｐ１ｄに適用することができる。

【0170】

Ｈｅｃｋ反応の例として、Ｈｅｃｋら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００５，８１，６３－７６．，Ｈｅｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，２３２０－２３２２．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１００，３００９－３０６６．などの文献における反応を挙げることができる。

【0171】

Ｂｕｃｋｗａｌｄらのカップリング反応の例として、Ｂｕｃｋｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，７９０１－７９０２．、Ｂｕｃｋｗａｌｄら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００２，７８，２３－２８．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００８，４１，１５３４－１５４４．などの文献における反応を挙げることができ、上記製法ａ－１のＳｔｅｐ１ａ－１、製法ａ－２のＳｔｅｐ１ａ－２、製法ｅのＳｔｅｐ１ｅ、または製法ｆのＳｔｅｐ１ｆに適用することができる。

【0172】

使用する化合物８～化合物１３、化合物１４ａ、または化合物１４ｂの量は、化合物２－１に対して０．５モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。

【0173】

本反応において使用する有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム・クロロホルム付加体（以下、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３」という）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（以下、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」という）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」という）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（以下、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２」という）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２」という）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２」という）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２」という）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」という）、および［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、ならびにこれらの金属触媒の混合物を挙げることができる。

【0174】

使用する遷移金属の量は、例えば、化合物２－１に対して０．０１モル当量～０．３モル当量の範囲内が適当である。

【0175】

本工程において、必要に応じ、塩基または塩を使用してもよい。使用する塩基、または塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムおよびそれらの溶液ならびにトリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という）、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩を挙げることができる。

【0176】

使用する塩基の量は、化合物２－１に対して、例えば、１モル当量～４モル当量の範囲内が適当である。

【0177】

本工程は、必要に応じて適当な配位子を使用してもよい。使用しうる配位子の例としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（以下、「ＸＰｈｏｓ」という）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、「ＢＩＮＡＰ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロピルビフェニル（以下、「ＲｕＰｈｏｓ」という）、トリフェニルホスフィン（以下、「ＰＰｈ_３」という）、トリシクロヘキシルホスフィン（以下、「ＰＣｙ_３」という）などを挙げることができる。

【0178】

使用する配位子の量は、例えば、使用する遷移金属に対して、１モル当量～５モル当量の範囲内が適当である。

【0179】

本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」という）などのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡ」という）、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）などのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0180】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0181】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0182】

Ｓｔｅｐ２
本工程は化合物６ｄの三重結合を還元して化合物６ｂを得る反応である。

【0183】

本反応は、化合物６ｄを金属触媒および水素源の存在下、１～２０気圧の水素圧の下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
反応は、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる金属触媒であれば限定されないが、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム－炭素、酸化白金、白金黒、白金－パラジウム、ラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒を挙げることができる。

【0184】

使用する金属触媒の量は、例えば、化合物６ｄに対して通常０．００１ないし１０００当量の範囲内が適当である。

【0185】

水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウムなどを挙げることができる。

【0186】

水素源としてギ酸アンモニウムを使用する場合、使用するギ酸アンモニウムの量は、化合物６ｄに対して通常２ないし１００当量の範囲内が適当である。

【0187】

本工程において、使用する不活性溶媒中としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0188】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。

【0189】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。
Ｓｔｅｐ ３
本工程はヒドラジン、またはヒドラジンの塩存在下、化合物６ａ－１、６ａ－２、６ａ－３、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ－１または６ｆ－２のエステルをヒドラジド化合物７ａ－１、７ａ－２、７ａ－３、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ－１、７ｆ－２、または７ｆ－３に変換する工程である。

【0190】

使用するヒドラジン、またはヒドラジンの塩としては、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩などを挙げることができる。

【0191】

使用するヒドラジン、またはヒドラジンの塩の量は、化合物６ａ－１、６ａ－２、６ａ－３、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、または６ｆ－１に対して１モル当量～１００モル当量の範囲内が適当である。

【0192】

本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0193】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。

【0194】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0195】

Ｓｔｅｐ ４
本工程は塩基、カルボニル試薬存在下、ヒドラジド化合物７ａ－１、７ａ－２、７ａ－３、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ－１、７ｆ－２、または７ｆ－３をそれぞれ１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ａ－１、１ａ－２、１ａ－３、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ－１、１ｆ－２、または１ｆ－３に変換する工程である。

【0196】

使用するカルボニル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを挙げることができる。

【0197】

カルボニル化試薬の使用量は、原料のヒドラジド化合物に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0198】

使用する塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムおよびそれらの溶液ならびにＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを挙げることができる。

【0199】

塩基の使用量は、原料のヒドラジド化合物に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0200】

本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0201】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0202】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0203】

下記の化合物１ａ’－１のように保護基が導入されている場合には、上述の通り、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。保護基の除去は、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0204】

【化9】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ１、ＰＧ^１は前記と同義である。）

【0205】

製法ｆ－１：ＬがＬ－２であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、Ｙが－ＮＲ^１５－の場合（化合物１ｆ－２）の製法（その２）

【0206】

化合物７ｆ－２は以下の方法でも製造することができる。

【0207】

【化10】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ａ２、Ａ３、「Ａ２ｏｒＡ３」、ｍは前記と同義である。Ｙは－ＮＲ^１５－であり、Ｒ ^１５ は前記と同義である。ＬＧ^３は脱離基であり、例えば、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホナートを挙げることができる。）

【0208】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物２－２と化合物１４ｂを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより６ｆ－２’を得る工程である。

【0209】

本反応で使用する塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。

【0210】

使用する塩基の量は、化合物２－２に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である

【0211】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メトキシエタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0212】

本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0213】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0214】

Ｓｔｅｐ２
本工程は、シアン化物、およびパラジウムなどの遷移金属存在下、化合物６ｆ－２’を適当な溶媒中で反応させることによりシアノ化合物６ｆ－２’’を得る工程である。

【0215】

使用するシアン化物としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを挙げることができる。

【0216】

使用するシアン化物の使用量は、化合物６ｆ－２’に対し１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0217】

使用する遷移金属としては、製法ａ－１、製法ａ－２、製法ａ－３、製法ｂ、製法ｃ、製法ｅおよび製法ｆ－１のＳｔｅｐ１で挙げた遷移金属と同様のものを挙げることができる。

【0218】

使用する遷移金属の量は、例えば、化合物６ｆ－２’に対して０．０１モル当量～０．３モル当量の範囲内が適当である。

【0219】

本工程において、必要に応じ、塩基または塩を使用してもよい。使用する塩基、または塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムおよびそれらの溶液ならびにＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩を挙げることができる。

【0220】

使用する塩基の量は、化合物６ｆ－２’に対して、例えば、１モル当量～４モル当量の範囲内が適当である。

【0221】

本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0222】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0223】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0224】

Ｓｔｅｐ３
本工程は、化合物６ｆ－２’’のニトリル部分を適当な酸又は塩基の存在下、加水分解することにより、化合物６ｆ－２’’’を得る工程である。

【0225】

本工程において、使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸のような有機酸を挙げることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を挙げることができる。

【0226】

本工程において、酸、又は塩基の使用量は化合物６ｆ－２’’に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。必要に応じて、化合物６ｆ－２’’に対して過剰量の酸、又は塩基を用いてもよい。

【0227】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトンなどのケトン類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0228】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃、の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0229】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常０．５時間～４日間の範囲内が適当である。

【0230】

製法ｆ－２：ＬがＬ－２であり、Ａが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、ＹがＯの場合の製法

【化11】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ａ２ｏｒＡ３、ｍ、Ｒ^ＡＡは前記と同義である。）

【0231】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物２－３と化合物１４ｃとの光延反応により、エーテル化合物６ｆ－３を得る工程であり、公知の方法に準じて行うことができる。

【0232】

本工程は通常、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸エステル試薬とホスフィン試薬の存在下で行う。

【0233】

使用する化合物１４ｃの量は、化合物２－３に対して０．５モル当量～１．５モル当量の範囲内が適当である。

【0234】

使用するアゾジカルボン酸エステル試薬の例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（以下、「ＤＥＡＤ」という）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（以下、「ＤＩＡＤ」という）、ビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（以下、「ＤＭＥＡＤ」という）などを挙げることができる。

【0235】

使用するホスフィン試薬の例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどを挙げることができる。

【0236】

使用するアゾジカルボン酸エステル試薬の量は、化合物２－３に対して１モル当量～２モル当量の範囲内が適当である。

【0237】

使用するホスフィン試薬の量は、化合物２－３に対して１モル当量～２モル当量の範囲内が適当である

【0238】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0239】

本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃～１００℃の範囲内が適当である。

【0240】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0241】

Ｓｔｅｐ ２、Ｓｔｅｐ ３
本工程は化合物６ｆ－３のエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｆ－３を経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｆ－３に変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0242】

製法ｇ：ＬがＬ－３であり、Ａが非芳香族複素環式基である場合

【化12】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ＡＡ、およびＡ１は前記と同義である。ＬＧ^２は脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート等を挙げることができる。）

【0243】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物４－１と化合物９を塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより６ｇを得る工程であり、製法ｆ－１（その２）のＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0244】

本反応で使用する塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。

【0245】

使用する塩基の量は、化合物４－１に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である

【0246】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メトキシエタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0247】

本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0248】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0249】

Ｓｔｅｐ ２、Ｓｔｅｐ ３
本工程は化合物６ｇのエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｇを経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｇに変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0250】

製法ｈ：ＬがＬ－４であり、Ａが、アミノ基が置換した１，３－ジオキサ－２－イルである場合

【化13】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ＡＡ、ＬＧ^１、ＰＧ^１は前記と同義である。）

【0251】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物２－１と化合物１５をカップリング反応させることにより１６を得る工程であり、上記製法ａ－１、製法ａ－２、製法ａ－３、製法ｂ、製法ｃ、製法ｅおよび製法ｆ－１のＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0252】

Ｓｔｅｐ２
本工程は、化合物１６を還元剤により還元して化合物１７を得る工程である。

【0253】

使用する還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、ジボラン及び置換ボランを用いた方法を挙げることができる。

【0254】

使用する還元剤の使用量は、化合物１６に対し１モル当量～５モル当量の範囲内が適当である。

【0255】

本反応は、必要に応じて塩酸などの無機酸、塩化リチウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体などのルイス酸を用いてもよい。

【0256】

無機酸、ルイス酸を使用する場合、それらの使用量は、化合物１６に対し１モル当量～５モル当量の範囲内が適当であり、通常、使用する還元剤と同モル量使用する。

【0257】

本工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0258】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、－１０℃～８０℃の範囲内が適当である。

【0259】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0260】

Ｓｔｅｐ３
本工程は、化合物１７の二重結合部分をシクロプロパン化して化合物１８を得る工程であり、例えば、Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６１，７２－７３．、Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，５３２３－５３２４．、Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，８１，４２５６－４２６４．、Ｈｏｖｅｙｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３，９３，１３０７－１３７０．を参照して製造することができる。

【0261】

本工程は通常、適当な溶媒中、ジハロメタンと亜鉛とから調製する亜鉛カルベノイドの存在下で行う。

【0262】

本工程使用する亜鉛カルベノイドは例えばジヨードメタン、ジブロモメタンなどのジハロメタンと亜鉛とから調製する。

【0263】

本工程において、通常亜鉛は銅や銀との合金で使用する。

【0264】

使用する亜鉛としては、例えば、金属亜鉛などを挙げることができる。亜鉛の変わりにジエチル亜鉛、サマリウム、トリエチルアルミニウムなども使用できる。

【0265】

使用するジハロメタンの量は、化合物１７に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0266】

使用する金属亜鉛、ジエチル亜鉛、サマリウム、トリエチルアルミニウムの量は、化合物１７に対して０．５モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0267】

本工程において、必要に応じ、トリフルオロ酢酸、リン酸ジブチルなどの有機酸を使用してもよい。

【0268】

使用する有機酸の量は、化合物１７対して、例えば、０．５モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0269】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0270】

本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、－２０℃～１００℃の範囲内が適当である。

【0271】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0272】

Ｓｔｅｐ４

【0273】

本工程は、化合物１８の水酸基を酸化して化合物１９を得る工程である。

【0274】

水酸基をアルデヒドに酸化できる反応であれば特に限定されない。水酸基の酸化反応としては、例えば、以下の反応：
・デス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン試薬を用いたデス・マーチン反応（Ｄｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５－４１５６．、Ｄｅｓｓら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０００，７７，１４１－１４７．）、
・オキサリルクロリド、ＤＭＳＯを用いたＳｗｅｒｎ酸化（Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０－２４８２．、Ｓｗｅｒｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７８，７３，１６５１－１６６０．）、
・三酸化硫黄―ピリジン錯体、ＤＭＳＯを用いたＰａｒｉｋｈとＤｏｅｒｉｎｇらの酸化（Ｐａｒｉｋｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，８９，５５０５－５５０７．）、
・クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムを用いたクロム酸酸化（Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７９，３９９－４０２．、Ｃｈｅｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，２２３－２２４．）を挙げることができ、これらの文献を参照して製造することができる。

【0275】

例えば、デス・マーチン反応により化合物１９を得る場合には、化合物１８を適当な溶媒中、塩基、およびデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン試薬（以下、「デス・マーチン試薬」と呼ぶ）の存在下で行う。

【0276】

使用するデス・マーチン試薬の量は、例えば、化合物１８に対して１モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。

【0277】

使用する塩基は、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、２，６－ルチジンを挙げることができる。

【0278】

使用する塩基の量は、化合物１８に対して、例えば、１モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。

【0279】

本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」という）などのエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0280】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、－２０℃～４０℃の範囲内が適当である。

【0281】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0282】

Ｓｔｅｐ５
本工程は、化合物１９のアルデヒドとジオール化合物２０とを反応させてアセタール化合物２１を得る工程であり、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0283】

Ｓｔｅｐ６
本工程は、化合物２１のフタルイミド部分を開裂してアミン化合物を得た後、アミン部分に保護基（ＰＧ^１）を導入する工程であり、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0284】

Ｓｔｅｐ７、Ｓｔｅｐ８、

【0285】

本工程は化合物６ｈのエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｈを経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｈ’に変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0286】

Ｓｔｅｐ９

【0287】

本工程は保護基ＰＧ^１を脱保護する工程であり、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0288】

製法ｉ－１：ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－であり、Ｒ^１およびＲ^１５が隣接する原子と一緒になった場合（ｚ－１のうち、Ｒ^２１がオキソ、アルキルオキシムの場合）の製造方法

【化14】

（式中、Ｘ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^２３、Ｒ^ＡＡ、「Ａ２ｏｒＡ３」、ｍ、ＬＧ^１、ＰＧ^１は前記と同義である。）

【0289】

Ｓｔｅｐ１

【0290】

本工程は、化合物２－４とアミノ化合物１４ｄとを反応させて環化化合物６ｉ－１を得る工程であり、製法ｆ－１（その２）のＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。
Ｓｔｅｐ２、Ｓｔｅｐ３

【0291】

本工程は化合物６ｉ－１のエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｉ－１を経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｉ－１に変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0292】

Ｓｔｅｐ４

【0293】

本工程は化合物７ｉ－１のケトン部分を、Ｏ－アルキルヒドロキシルアミンを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることによりオキシム化合物７ｉ－２に変換する工程である。

【0294】

使用するＯ－アルキルヒドロキシルアミンとしては、例えば、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン、Ｏ－エチルヒドロキシルアミンなどを挙げることができる。

【0295】

使用するＯ－アルキルヒドロキシルアミンの量は、化合物７ｉ－１に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である。

【0296】

本反応で使用する塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。

【0297】

使用する塩基の量は、化合物７ｉ－１に対して１モル当量～１０モル当量の範囲内が適当である

【0298】

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メトキシエタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0299】

本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。

【0300】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0301】

Ｓｔｅｐ５
本工程は化合物７ｉ－２のヒドラジド部分を１，３，４－オキサジアゾロン１ｉ－２に変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0302】

製法ｉ－２：ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－であり、Ｒ^１およびＲ^１５が隣接する原子と一緒になった場合（ｚ－１のうち、Ｒ^２１が水素原子の場合）の製造方法

【0303】

【化15】

（式中、Ｘ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^ＡＡ、Ａ２ｏｒＡ３、ｍ、は前記と同義である。ＬＧ^３は脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート等を挙げることができる。）

【0304】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物２－５と化合物２３を塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより６ｉ－２を得る工程であり、製法ｇのＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0305】

Ｓｔｅｐ２、Ｓｔｅｐ３
本工程は化合物６ｉ－２のエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｉ－３を経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｉ－３に変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0306】

製法ｊ－１：ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－であり、Ｒ^１およびＲ^１５が隣接する原子と一緒になった場合（ｚ－２の場合）の製造方法（その１）

【化16】

（式中、Ｘ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^２２、Ｒ^ＡＡ、Ａ^２ｏｒＡ^３、ｍ、ｎ、およびＬＧ^１、は前記と同義である。ＰＧ^２は保護基であり、例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジルなどを挙げることができる。）

【0307】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物２－６と化合物１４ｄとのカップリング反応により、化合物２３を得る工程であり、製法ｆのＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0308】

Ｓｔｅｐ２

【0309】

本工程は保護基ＰＧ^２を脱保護する工程であり、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0310】

Ｓｔｅｐ３

【0311】

本工程は、化合物２４を塩基存在下、アルキル化剤である２５を用いて化合物６ｊを得る工程であり、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。

【0312】

使用するアルキル化剤としては、例えば、１，２－ジブロモエタン、１，３－ジブロモプロパンなどを挙げることができる。

【0313】

使用するアルキル化剤の量は、化合物２４に対して２モル当量～３モル当量の範囲内が適当である。

【0314】

使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＤＢＵなどを挙げることができる。

【0315】

使用する塩基の量は、化合物２４に対して２モル当量～５モル当量の範囲内が適当である。

【0316】

反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ＴＨＦなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0317】

反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃～１５０℃の範囲内が適当である。

【0318】

反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間～２４時間の範囲内が適当である。

【0319】

Ｓｔｅｐ４、Ｓｔｅｐ５

【0320】

本工程は化合物６ｊのエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｊを経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｊに変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0321】

上記化合物６ｊは以下の方法によっても製造することができる。

【0322】

化合物６ｊの製造方法

【化17】

（式中、Ｘ^４、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^２２、Ｒ^ＡＡ、Ａ^２ｏｒＡ^３、ｍ、ｎ、ＰＧ^１、およびＬＧ^１は前記と同義である。）

【0323】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物２－７と化合物２６との光延反応により、エーテル化合物２７を得る工程であり、製法ｆ－２のＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0324】

Ｓｔｅｐ２
本工程は保護基ＰＧ ^１ を脱保護する工程であり、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して行うことができる。

【0325】

Ｓｔｅｐ３
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物２８の分子内カップリング反応により、化合物６ｊを得る工程であり、製法ｆのＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0326】

製法ｋ：ＬがＬ－２であり、Ｙが－ＮＲ^１５－であり、Ｒ^１およびＲ^１５が隣接する原子と一緒になった場合（ｚ－３の場合）の製造方法

【化18】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２、Ｒ^ＡＡ、Ａ^２ｏｒＡ^３、およびｍは前記と同義である。）

【0327】

Ｓｔｅｐ１
本工程は、化合物２－８と化合物２９との光延反応により、化合物６ｋを得る工程であり、製法ｆ－２のＳｔｅｐ１と同様の方法により製造することができる。

【0328】

Ｓｔｅｐ２、Ｓｔｅｐ３
本工程は化合物６ｋのエステル部分を、ヒドラジド化合物７ｋを経由して１，３，４－オキサジアゾロン化合物１ｋに変換する工程であり、上記製法１ａのＳｔｅｐ２およびＳｔｅｐ３と同様の方法により製造することができる。

【0329】

本発明化合物は、後述の試験例に示すように、ＰＩＭキナーゼ阻害活性を有している。また、本発明化合物は、ＰＩＭキナーゼ阻害活性を有することから、抗免疫異常、抗炎症作用、抗癌作用を有する。

【0330】

したがって、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、ＰＩＭキナーゼが関与する疾患の予防剤又は治療剤として用いることができる。

【0331】

本発明化合物又はその医薬上許容される塩が適用できる疾患としては、例えば、多発性硬化症（例えば、特許文献１を参照）、関節リウマチ（例えば、非特許文献４を参照）、食物アレルギー（例えば、非特許文献５を参照）、喘息（例えば、非特許文献６を参照）、全身性エリテマトーデス（例えば、特許文献１、非特許文献４を参照）、ループス腎炎（例えば、特許文献１、非特許文献４を参照）、炎症性腸疾患（例えば、非特許文献７を参照）、潰瘍性大腸炎（例えば、非特許文献８を参照）、アトピー性皮膚炎（例えば、非特許文献９を参照）、自己免疫性リンパ増殖症候群（例えば、特許文献１を参照）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献１０）、アレルギー性気道疾患（例えば、非特許文献１１）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（例えば、非特許文献９）、好酸球増加症候群（例えば、非特許文献９）、絨毛羊膜炎（例えば、非特許文献１２）、強直性脊椎炎（例えば、非特許文献４）、重症筋無力症（例えば、非特許文献１３）、乾癬（例えば、非特許文献１４）、前立腺癌（例えば、非特許文献１５を参照）、大腸癌（例えば、非特許文献１６、１７を参照）、食道癌（例えば、非特許文献１８、１９を参照）、卵巣癌（例えば、非特許文献２０を参照）、子宮癌（例えば、非特許文献２１、２２、２３を参照）、腎癌（例えば、非特許文献２４を参照）、肝癌（例えば、非特許文献２５を参照）、膵癌（例えば、非特許文献２６を参照）、胃癌（例えば、非特許文献２７を参照）、乳癌（例えば、非特許文献２８を参照）、肺癌（例えば、非特許文献２９，３０を参照）、頭頸部癌（例えば、非特許文献３１を参照）、神経膠腫（例えば、非特許文献３２、３３を参照）、骨肉腫（例えば、非特許文献３４、３５、３６を参照）、膀胱癌（例えば、非特許文献３７を参照）、急性リンパ性白血病（例えば、非特許文献３８を参照）、急性骨髄性白血病（例えば、非特許文献３９を参照）、慢性リンパ性白血病（例えば、非特許文献４０を参照）、慢性骨髄性白血病（例えば、非特許文献４１を参照）、Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、非特許文献４２、４３、４４を参照）、多発性骨髄腫（例えば、非特許文献４５、４６を参照）、Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、非特許文献４７）、皮膚癌（例えば、非特許文献４８）、カポジ肉腫（例えば、非特許文献４９）、ホジキンリンパ腫（例えば、非特許文献５０）、骨髄増殖性腫瘍（例えば、非特許文献５１）、腺様嚢胞癌（例えば、非特許文献５２）、ユーイング肉腫（例えば、非特許文献５３）、成人Ｔ細胞白血病（例えば、非特許文献５４）、中皮腫（例えば、非特許文献５５）、急性前骨髄球性白血病（例えば、非特許文献５６）、絨毛癌（例えば、非特許文献５７）、脂肪肉腫（例えば、非特許文献５８）、神経芽細胞腫（例えば、非特許文献５９）、精上皮腫（例えば、非特許文献６０）、リンパ芽球性リンパ腫（例えば、非特許文献４６）、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス感染症やＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスの関与が知られる血球貪食症候群（例えば、非特許文献６１を参照）、インフルエンザ（例えば、非特許文献６２）、Ｃ型肝炎（例えば、非特許文献６３）、サルモネラ症（例えば、非特許文献６４）、ヘルペスウイルス感染症（例えば、非特許文献６５）、膣トリコモナス感染症（例えば、非特許文献６６）、ヒト顆粒球エーリキア症（例えば、非特許文献６７）などである。その他にも、再生不良性貧血（例えば、非特許文献６８を参照）、アテローム性動脈硬化（例えば、非特許文献６９、７０を参照）、肺高血圧症（例えば、非特許文献７１を参照）、糖尿病（例えば、非特許文献６９、７０）、前立腺肥大（例えば、非特許文献７２）、アルツハイマー病（例えば、非特許文献７３）などを挙げることができる。

【0332】

本発明化合物は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物とすることにより、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなどの哺乳動物に対して、前記、各種疾患の治療剤として用いることができる。

【0333】

医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類、塩か否か、塩の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。

【0334】

本発明化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ及び^３６Ｃｌ、すなわち水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。かかる同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。

【0335】

以下に、比較例、実施例、及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をこれに限定するものではない。

【0336】

実施例中、以下の略号を使用する。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐｄ－Ｃ：パラジウム－炭素
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＢＨ_３－ＴＨＦ：ボラン－テトラヒドロフラン コンプレックス
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＬＣＭＳ：高速液体クロマト質量分析
ＥＳＩ：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）

【0337】

ＭＳは、ＬＣＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法を用いた。観測された質量分析の値をｍ／ｚで表す。

【0338】

ＬＣＭＳの測定条件は以下の通りである。
分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＭＳ／ＰＤＡ システム（ウォーターズ社製）質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＭＳ検出器
フォトダイオードアレイ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ 検出器（ＵＶ検出波長：２１０～４００ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８，１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
溶媒；
Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ；以下、同様）
Ｂ液：０．１％ギ酸／アセトニトリル

【0339】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（株式会社ＪＥＯＬ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）により測定した。観測されたピークを化学シフト値δ（ｐｐｍ）で表す（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット）。

【0340】

マイクロ波実験は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を使用した。４０－２５０℃の温度を達成でき、２０バールまでの圧力に達しうる。

【0341】

本明細書における化合物名は、ＩＵＰＡＣの規則に準拠した命名ソフトウェア、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）を使用するか、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（バージョン１４．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を使用するか、又はＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

【0342】

化合物名のｒ及びｓ（小文字）は、ＩＵＰＡＣ規則に従って、擬似不斉炭素原子の立体化学を示す。

【0343】

参考例１ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロピル］カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロピル］カーバメートの製造
２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－アミン（０．５０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．５１ｍＬ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．８４ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．６１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）プロピル］カーバメートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロピル］カーバメート（０．６０ｇ）のメタノール（９．７５ｍＬ）溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら６Ｍ 塩酸（０．４８ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ）を加えた。反応系中を水素で置換し、水素雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を、炭酸水素ナトリウムを含んだセライト（登録商標）でろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解後、ヘキサンを加え懸濁させ沈殿を濾取し、表題化合物（０．５４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ピペリジン－４－イル）エチル］カーバメート
［工程１］ ベンジル ４－（１－ヒドロキシ－２－ニトロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ベンジル ４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ）のＴＨＦ（６．２５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（６．２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ニトロメタン（０．２２ｍＬ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２３ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に酢酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．５９ｇ）を得た。
［工程２］ ベンジル ４－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－ニトロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたベンジル ４－（１－ヒドロキシ－２－ニトロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ）のＤＭＦ（１．２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．１３ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．２９ｇ）を加え、室温で３日撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た。
［工程３］ ベンジル ４－（２－アミノ－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程２で得られたベンジル ４－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－ニトロエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ）のエタノール（０．２５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１６ｍｇ）、鉄粉（０．３３ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）ろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
［工程４］ ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１の工程１に準じた方法により、２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－アミンの代わりに、工程３で得られたベンジル ４－（２－アミノ－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ）を用いて、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ピペリジン－４－イル）エチル］カーバメートの製造
工程４で得られたベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ）のメタノール（４．４０ｍＬ）溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら１０％Ｐｄ－Ｃ（２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例３ ベンジル ｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメート（０．６０ｇ）のジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（１Ｍ ジエチルエーテル溶液、５．２４ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメート（０．２５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（０．６５ｇ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
［工程３］ ベンジル （１－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメート（０．２０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（０．１５ｍＬ）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
［工程４］ ベンジル ｛１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝カーバメートの製造
工程３で得られたベンジル （１－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメート（０．３０ｇ）に塩化水素（４Ｍ １，４－ジオキサン溶液、３ｍＬ）加え、室温で２０分撹拌した。反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
参考例４ ベンジル ｛２－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝カーバメート
［工程１］ ベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの製造
参考例３の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメート（０．２０ｇ）を用いて、表題化合物（０．２１ｇ）を得た。
［工程２］ ベンジル ｛２－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝カーバメートの製造
参考例３の工程４に準じた方法により、ベンジル （１－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの代わりに、参考例４の工程１で得られたベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメート（０．２１ｇ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例５ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｅ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．５０ｇ）、(Ｓ)－（－）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミド（０．４１ｇ）のオルトチタン酸テトラエチル（１．５３ｇ）溶液、６０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．６０ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （１Ｅ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６０ｇ）のＴＨＦ（８．３６ｍＬ）、水（０．４４ｍＬ）溶液に、－８０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ）加え、－８０℃から室温へ昇温しながら４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４６５ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２３ｍｇ）を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって（任意に）割り当てた。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４６５ｍｇ）のメタノール（２．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化水素（４Ｍ １，４－ジオキサン溶液、０．３５４ｍＬ）加え、３時間撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（３１１ｍｇ）を得た。

【0344】

参考例６ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ）－１－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、参考例５の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
参考例７ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、参考例３の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメート（１５．４ｇ）を用いて、表題化合物（２０．９ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）、ダイマー（３．７２ｇ）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１．１６ｍＬ）、及びモレキュラーシーブ４Ａ（２０．９ｇ）の２－プロパノール（１４０ｍＬ）縣濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、８０℃で３０分撹拌した。続いて、５０℃で撹拌しながら工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（２０．９ｇ）の２－プロパノール（７０ｍＬ）溶液に、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（３．４ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１７．４ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（１７．４ｇ）を用いて、表題化合物（８．５ｇ）を得た。
参考例８ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，４ｒ）－４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例７の工程１に準じた方法により、(Ｓ)－（－）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミドの代わりに、(Ｒ)－（＋）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミドを用いて、表題化合物（６．０ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，４ｒ）－４－［（１Ｒ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（６．０ｇ）を用いて、表題化合物（４．８ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，４ｒ）－４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，４ｒ）－４－［（１Ｒ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（４．８ｇ）を用いて、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
参考例９ ベンジル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ベンジル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ベンジル ４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）を用いて、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
［工程２］ ベンジル ４－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、工程１で得られたベンジル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ）、(ジフルオロメチル)トリメチルシラン（０．９０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、０℃まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１６４ｍｇ）を得た。
［工程３］ ベンジル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたベンジル ４－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１６４ｍｇ）を用いて、表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
参考例１０ ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－アミノエチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
参考例３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．６６ｇ）（例えば、ＷＯ２０１３／１８２５４６ に記載の方法に準じて合成した）を用いて、表題化合物（０．６０ｇ）を得た。

【0345】

参考例１１ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（スルファニルメチル）シクロヘキシル］カーバメート
Ｓ－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル） エタンチオエート（１００ｍｇ）（例えば、ＷＯ２０１３／００７７６５に記載の方法に準じて合成した）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９６ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加えて酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
参考例１２ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４．３４ｇ）を用いて、表題化合物（４．１９ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
メチルリチウム（１．１４Ｍ ジエチルエーテル溶液、１０．５ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、－８０℃で撹拌しながら、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．１３ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１３ｇ）を用いて、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
参考例１３ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチルカーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］カーバメート 塩酸塩（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３５ｍｇ）、ベンジルブロミド（１９４ｍｇ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を、７５℃で１７時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０８ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチルカーバメートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カーバメート（２０５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、同温度で３０分撹拌した後、ヨードメタン（２１４ｍｇ）加え、同温度で２．５時間撹拌した。６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）、ヨードメタン（４５６ｍｇ）を追加し、室温でさらに１時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］メチルカーバメートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチルカーバメート（１８５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た
参考例１４ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（２－アミノプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸（４６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９１５ｍｇ）、Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ）、を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（２－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ）を用いて、表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（２－アミノプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（２－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
参考例１５ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（２－アミノプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、［（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸（４６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（２－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ）を用いて、表題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（２－アミノプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（２－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。

【0346】

参考例１６ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメートの製造
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸（３．５ｇ）（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６５，３９３４－３９４０．に記載の方法に準じて合成した）のｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（５．３ｍＬ）、ＴＥＡ（４．３ｍＬ）を加え、８５℃で１５時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメート（１．４ｇ）を用いて、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメート（５００ｍｇ）を用いて、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジメチル－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメート（４５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
参考例１７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ）を用いて、表題化合物（５．０ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）溶液に、－７８℃でエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、１０．６ｍＬ）を滴下し、同温度で１５分撹拌した。続いて、－７８℃から０℃へ昇温しながら２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（５．４ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ）を用いて、表題化合物（３．６ｇ）を得た。
参考例１８ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２－ジフルオロエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例９の工程２に準じた方法により、ベンジル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ）、(ジフルオロメチル)トリメチルシランの代わりに、参考例１２工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）を用いて、表題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２－ジフルオロエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、参考例１８の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
参考例１９ ベンジル ４－（アミノメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］カーバメートの製造
参考例１の工程１に準じた方法により、２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－アミンの代わりに、１－（３－メチルピリジン－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３６ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（３－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カーバメートの製造
参考例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロピル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］カーバメート（２２０ｍｇ）を用いて、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ベンジル ４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（３－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カーバメート（１１０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
［工程４］ ベンジル ４－（アミノメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程４に準じた方法により、ベンジル （１－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの代わりに、工程３で得られたベンジル ４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１８６ｇ）を用いて、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
参考例２０ ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３６４ｍｇ）を用いて、表題化合物（３４２ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
参考例１７の工程２に準じた方法により、参考例２０の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３４２ｍｇ）、およびメチルマグネシウムブロミドを用い、表題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ２－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３４１ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４９ｍｇ）を得た。

【0347】

参考例２１ ベンジル ４－（アミノメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］カーバメートの製造
参考例１の工程１に準じた方法により、２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－アミンの代わりに、１－（２－メチルピリジン－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（２－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カーバメートの製造
参考例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロピル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］カーバメート（２５６ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ベンジル ４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（２－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カーバメート（２５２ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
［工程４］ ベンジル ４－（アミノメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程４に準じた方法により、ベンジル （１－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの代わりに、工程３で得られたベンジル ４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２４８ｇ）を用いて、表題化合物（２０９ｍｇ）を得た。
参考例２２ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
参考例２３ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロブチル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｓ，３ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロブチル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタン－１－カルボン酸（３６．３ｇ）を用いて、表題化合物（４４．７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｓ，３ｓ）－３－アセチルシクロブチル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｓ，３ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロブチル｝カーバメート（４４．７ｇ）を用いて、表題化合物（３３．８ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｓ，３ｓ）－３－アセチルシクロブチル］カーバメート（３２．８ｇ）を用いて、表題化合物（２４ｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｓ，３ｓ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメート（２３．４ｇ）を用いて、表題化合物（１１．２ｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロブチル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメート（１１．２ｇ）を用いて、表題化合物（７．２ｇ）を得た。
参考例２４ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（トリフルオロアセチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２６ｇ）を用いて、表題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ）を用いて、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
参考例２５ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２４の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）溶液に、－５０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、同温度で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ）を用いて、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。

【0348】

参考例２６ ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ）を用いて、表題化合物（３７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ６－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３７１ｍｇ）を用いて、表題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ６－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３６４ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２－フルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ）を用いて、表題化合物（１０．９ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－（ベンゼンスルホニル）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）、フルオロメチルフェニルスルホン（４６２ｍｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、－８０℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１．１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－（ベンゼンスルホニル）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液に、マグネシウム（１．２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２－フルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２８３ｍｇ）を用いて、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
参考例２８ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメート
［工程１］ メチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレートの製造
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸（３４．３ｇ）、炭酸セシウム（７８．８ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（１５．１ｍＬ）加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３７．２ｇ）を得た。
［工程２］ メチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたメチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ）をＤＭＥ（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、－７８℃で撹拌しながら、アジ化ナトリウム（１５．９ｇ）を加えた後、メタンスルホン酸（６３．４ｍＬ）を滴下し、－７８℃から室温に昇温しながら１５時間撹拌した。氷冷下、反応液に２８％アンモニア水を滴下し中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１５．０ｇ）を得た。
［工程３］ （１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸の製造
工程２で得られたメチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレート（３２．７ｇ）に４Ｍ塩酸（１６４ｍＬ）加え、１００℃で８時間撹拌した。氷冷下、反応液に１３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え中和した後、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）、ＴＥＡ（４５．７ｍＬ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（４１．４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に５％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３９．４ｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、工程３で得られた（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボン酸（３９．４ｇ）を用いて、表題化合物（３３．４ｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメート（８．０ｇ）を用いて、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
［工程６］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジメチル－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメート（３．２ｇ）を用いて、表題化合物（２．２ｇ）を得た。
［工程７］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジメチル－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程６で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジメチル－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロブチル］カーバメート（２．２ｇ）を用いて、表題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
［工程８］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程７で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジメチル－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロブチル｝カーバメート（７６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
参考例２９ （１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エタン－１－アミン
［工程１］ （Ｒ）－Ｎ－｛（Ｅ）－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボアルデヒド（７９１ｍｇ）（例えば、ＷＯ２００６０３５３０３ に記載の方法に準じて合成した）を用いて、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１３３ｍｇ）及び（Ｒ）－Ｎ－｛（Ｅ）－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
表題化合物：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）
（Ｒ）－Ｎ－｛（Ｅ）－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．４２（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｑ，１Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）
［工程２］ （Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られた（Ｒ）－Ｎ－｛（Ｅ）－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
［工程３］ （１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エタン－１－アミンの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られた（Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２４ｍｇ）を用いて、表題化合物（９２ｍｇ）を得た。
参考例３０ （１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エタン－１－アミン
［工程１］ （Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、参考例２９の工程１で得られた（Ｒ）－Ｎ－｛（Ｅ）－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９７ｍｇ）を用いて、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
［工程２］ （１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エタン－１－アミンの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られた（Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。

【0349】

参考例３１ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］アゼパン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］アゼパン－１－カルボキシレートの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ホルミルアゼパン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ）を用いて、表題化合物（５２４ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］アゼパン－１－カルボキシレートの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］アゼパン－１－カルボキシレート（５２４ｍｇ）を用いて、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］アゼパン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］アゼパン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例３２ ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル トリフルオロメタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カーバメート（１．７２ｇ）、およびピリジン（０．７３ｍＬ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３５ｍＬ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．４３ｇ）を得た。
参考例３３ ｔｅｒｔ－ブチル ５－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］アゾカン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルアゾカン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ５－オキソアゾカン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ）、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（６７９ｍｇ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に、氷冷下、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．９８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。続いて、１Ｍ塩酸（３．９６ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ５－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］アゾカン－１－カルボキシレートの製造
参考例８の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルアゾカン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ５－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］アゾカン－１－カルボキシレートの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ５－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］アゾカン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ５－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］アゾカン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ５－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］アゾカン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
参考例３４ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメート
［工程１］ ベンジル ｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメートの製造
［（１Ｓ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］酢酸（５．８０ｇ）のトルエン（６３ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（６．６ｍＬ）ジフェニルホスホリルアジド（８．２ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した後、ベンジルアルコール（３．９ｍＬ）を加え、同温度で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７．２０ｇ）を得た。
［工程２］ ベンジル ｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメートの製造
参考例２８の工程２に準じた方法により、メチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたベンジル ｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメート（７．１９ｇ）を用いて、表題化合物（５．２８ｇ）を得た。
［工程３］ Ｎ－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］アセトアミドの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたベンジル ｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメート（５．２８ｇ）を用いて、表題化合物（３．２３ｇ）を得た
［工程４］ Ｎ－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ジベンジルアミノ）メチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝アセトアミドの製造
参考例１３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］カーバメート 塩酸塩の代わりに、工程３で得られたＮ－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］アセトアミド（１．６０ｇ）を用いて、表題化合物（２．４８ｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ジベンジルアミノ）メチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメートの製造
参考例２８の工程３に準じた方法により、メチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたＮ－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ジベンジルアミノ）メチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝アセトアミド（２．４８ｇ）を用いて、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
［工程６］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］カーバメートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ジベンジルアミノ）メチル］－２，２－ジメチルシクロブチル｝カーバメート（２．５４ｇ）を用いて、表題化合物（１．２９ｇ）を得た
参考例３５ Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］アセトアミド
［工程１］ ベンジル ｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメートの製造
参考例３４の工程１に準じた方法により、［（１Ｓ，３Ｓ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］酢酸の代わりに、［（１Ｒ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］酢酸（１０．０ｇ）を用いて、表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
［工程２］ ベンジル ｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメートの製造
参考例２８の工程２に準じた方法により、メチル （１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブタン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたベンジル ｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチル－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメート（１３．６ｇ）を用いて、表題化合物（１０．６ｇ）を得た。
［工程３］ Ｎ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］アセトアミドの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたベンジル ｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝カーバメート（１０．６ｇ）を用いて、表題化合物（６．５ｇ）を得た

【0350】

参考例３６ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］シクロヘキシル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－プロパノイルシクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、メチルマグネシウムブロミドの代わりに、エチルマグネシウムブロミドを用いて、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］プロパンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－プロパノイルシクロヘキシル］カーバメート（４５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝プロピル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］プロパンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（３００ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝プロピル］シクロヘキシル｝カーバメート（１１２ｍｇ）を用いて、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
参考例３７ ｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（８５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメート（９６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カーバメート（５００ｍｇ）を用いて、表題化合物（４９３ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カーバメート（４９３ｍｇ）を用いて、表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝カーバメート（４４４ｍｇ）を用いて、表題化合物（３０２ｍｇ）を得た。
参考例３８ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］キュバン－１－イル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］キュバン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］キュバン－１－カルボン酸を用いて、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［４－アセチルキュバン－１－イル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］キュバン－１－イル｝カーバメート（４４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５８ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝キュバン－１－イル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［４－アセチルキュバン－１－イル］カーバメート（３５８ｍｇ）を用いて、表題化合物（４２７ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］キュバン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝キュバン－１－イル］カーバメート（４２７ｍｇ）を用いて、表題化合物（３６１ｍｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］キュバン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］キュバン－１－イル｝カーバメート（３６１ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５９ｍｇ）を得た。
参考例３９ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（２５５ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （４－アセチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメート（２３１ｍｇ）を用いて、表題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （４－アセチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カーバメート（１８３ｍｇ）に(Ｓ)－（－）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミド（２１９ｍｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（４９４ｍｇ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。続いてＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、－５０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）加え、室温に昇温しながら４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝カーバメート（１３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
参考例４０ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝メチルカーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メチルカーバメートの製造
参考例１３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメート（２．０ｇ）を用いて、表題化合物（１．６８ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］メチルカーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メチルカーバメート（１．６８ｇ）を用いて、表題化合物（１．３５ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル メチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アセチルシクロヘキシル］メチルカーバメート（１．３５ｇ）を用いて、表題化合物（１．６９ｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル メチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（１．６９ｇ）を用いて、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝メチルカーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル メチル｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（１．５ｇ）を用いて、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。

【0351】

参考例４１ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．２３ｇ）を用いて、表題化合物（１．５０ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメート（１．５０ｇ）を用いて、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルシクロヘキシル］カーバメート（８５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（７００ｍｇ）を用いて、表題化合物（５５５ｍｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（５５５ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
参考例４２ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝エチルカーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例１３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］カーバメート 塩酸塩の代わりに、参考例７の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート（１．０ｇ）を用いて、表題化合物（１．７２ｇ）を得た
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝エチルカーバメートの製造
参考例１３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（４００ｍｇ）を、ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いて、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝エチルカーバメートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝エチルカーバメート（１７０ｍｇ）を用いて、表題化合物（９５ｍｇ）を得た
参考例４３ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．１ｇ）を用いて、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチルシクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメート（１．３３ｇ）を用いて、表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチルシクロヘキシル］カーバメート（７７７ｍｇ）を用いて、表題化合物（８８３ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメート（８８３ｍｇ）を用いて、表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロヘキシル｝カーバメート（６３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
参考例４４ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロペンチル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタン－１－カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチルシクロペンチル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例３９の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アセチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アセチルシクロペンチル］カーバメート（３６８ｍｇ）を用いて、表題化合物（３３６ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロペンチル｝カーバメート（３３６ｍｇ）を用いて、表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
参考例４５ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロペンチル｝カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタン－１－カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルシクロペンチル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロペンチル｝カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例３９の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アセチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセチルシクロペンチル］カーバメート（３１４ｍｇ）を用いて、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロペンチル｝カーバメートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］シクロペンチル｝カーバメート（２１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。

【0352】

参考例４６ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－フルオロエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－（ベンゼンスルホニル）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例１２の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ）を用いて、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２７の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－（ベンゼンスルホニル）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－２－（ベンゼンスルホニル）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ）を用いて、表題化合物を得た（３００ｍｇ）。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－フルオロエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
参考例４７ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸（シス／トランス＝４／1、４．１ｇ）（例えば、ＷＯ２０１０／０１３０３７ に記載の方法に準じて合成した）を用いて、表題化合物（４．６２ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．６２ｇ）を用いて、表題化合物（３．９８ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ）に(Ｓ)－（－）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミド（１．０４ｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（３．２７ｇ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６８３ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（６０９ｍｇ）を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって（任意に）割り当てた。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（６８３ｍｇ）を用いて、表題化合物（４２６ｍｇ）を得た。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４２６ｍｇ）を用いて、表題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
参考例４８ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、参考例４７の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（６０９ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
参考例４９ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（５７．８ｇ）を用いて、表題化合物（７３．５ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７３．５ｇ）を用いて、表題化合物（５４．７ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程２で得られた、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５４．７ｇ）に(Ｒ)－（＋）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミド（３５．７ｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１９３ｇ）を順次加え、７０℃で１２時間撹拌した。続いてＴＨＦ（４５３ｍＬ）を加え、－７８℃でリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４５３ｍＬ）を加え、－７８℃から室温へ昇温しながら２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８５ｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｇ）を用いて、表題化合物（３９．５ｇ）を得た。
参考例５０ ２－アミノ－３，７－アンヒドロ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，２，４，５，６－ペンタデオキシ－Ｌ－アラビノ－ヘプチトール
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］オキサン－３－イル｝カーバメートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、２，６－アンヒドロ－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３，４，５－トリデオキシ－Ｌ－ｅｒｙｔｈｒｏ－ヘキソン酸を用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（３Ｒ，６Ｓ）－６－アセチルオキサン－３－イル］カーバメートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（３Ｒ，６Ｓ）－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］オキサン－３－イル｝カーバメートを用いて、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ３，７－アンヒドロ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，２，４，５，６－ペンタデオキシ－２－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－Ｌ－アラビノ－ヘプチトールの製造
参考例４９の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（３Ｒ，６Ｓ）－６－アセチルオキサン－３－イル］カーバメート（４５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
［工程４］ ２－アミノ－３，７－アンヒドロ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，２，４，５，６－ペンタデオキシ－Ｌ－アラビノ－ヘプチトールの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られた３，７－アンヒドロ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，２，４，５，６－ペンタデオキシ－２－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－Ｌ－アラビノ－ヘプチトール（２４０ｍｇ）を用いて、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。

【0353】

参考例５１ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］メタノール（１．２ｇ）（例えば、ＷＯ２００６／０６９２８７ に記載の方法に準じて合成した）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素（２Ｍ メタノール溶液、４ｍＬ）を加え、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら１０％Ｐｄ－Ｃ（５００ｍｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９０ｍｇ）のジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、２－ヒドロキシ－２－アザアダマンタン（２９ｍｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（２．４６ｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に(Ｒ)－（＋）－２－メチル－２プロパンスルフィンアミド（６９４ｍｇ）のジクロロメタン（７．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、オルトチタン酸テトライソプロピル（３．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５７５ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（Ｅ）－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５７５ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５３ｍｇ）を用いて、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
参考例５２ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－カルボン酸の製造
メチル ３－エチニルピリジン－４－カルボキシレート（８７６ｍｇ）をメタノール（１０．９ｍＬ）に溶解し、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら２Ｍ 塩酸（４．１ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（８７．６ｍｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し後、溶媒を減圧留去した。残渣にＢｏｃ_２Ｏ（１．８７ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．３ｍＬ）を順次加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加え懸濁させ沈殿を濾取し、表題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１４の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］酢酸の代わりに、工程１で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペリジン－４－カルボン酸（８７０ｍｇ）を用いて、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例３の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例４７の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチル－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（４９０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ）を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって（任意に）割り当てた。
［工程５］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程４で得られた、ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４９０ｍｇ）をＴＨＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、－７８℃でリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．７ｍＬ）を加え、－７８℃から室温へ昇温しながら撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４７２ｍｇ）を得た。
［工程６］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４７２ｍｇ）を用いて、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
参考例５３ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５２の工程５に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例５２の工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５２ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－エチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－エチル－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３５２ｍｇ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
参考例５４ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
メチル ３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．７ｇ）を加え、氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１ｓ，３ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）をメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（１０１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例５５ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（７３６ｍｇ）、水（９ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物に、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０７ｇ）加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８６０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ）のＮＭＰ（１．６ｍＬ）溶液に、２－ブロモエタノール（５９８ｍｇ）、炭酸カリウム（６６２ｍｇ）を加え、８０℃で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
参考例５６ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例７の工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメート（１．０ｇ）を用いて、表題化合物（１．４１ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
参考例５５の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート（２００ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
参考例５７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（２－ヒドロキシプロピル）［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ４－アセチルピペリジン－１－カルボキシレート（７３．２ｇ）を用いて、表題化合物（１０６ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｅ）－Ｎ－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］エタンイミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｇ）を用いて、表題化合物（９１ｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］（プロパ－２－エン－１－イル）アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１３の工程２に準じた方法により、参考例５７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、およびアリルブロミドを用いて、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。
［工程４］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（２－ヒドロキシプロピル）［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］（プロパ－２－エン－１－イル）アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＢＨ_３－ＴＨＦ（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液、３ｍＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。続いて、過ほう酸ナトリウム四水和物（１．０３ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７７ｍｇ）とその異性体ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（３－ヒドロキシプロピル）［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７１ｍｇ）を得た。
参考例５８ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシプロピル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート
参考例５６の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート（２４０ｍｇ）、プロピレンオキシド（９８ｍｇ）、炭酸カリウム（１５５ｍｇ）及びＤＭＦ（１．１ｍＬ）を、８０℃で２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
参考例５９ エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
エチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１４５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノブチル）カーバメート（９１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ）、炭酸セシウム（２８６ｍｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ）にトルエン（２ｍＬ）を加え、脱気後、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
参考例６９ メチル ４－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
［工程１］ メチル ４－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレートの製造
メチル ４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１．５８ｇ）、炭酸カリウム（９４２ｍｇ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物に、氷冷下、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（１．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
［工程２］ メチル ４－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、エチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、工程１で得られたメチル ４－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（８０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノブチル）カーバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］カーバメートを用いて、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
参考例７４ エチル ３’－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－６－クロロ［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート
エチル ４－クロロ－３－ヨードベンゾエート（１５０ｍｇ）、（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５６ｍｇ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に１,４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
参考例７８ ｔｅｒｔ－ブチル ４－（｛［５’－（メトキシカルボニル）－２’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の製造
参考例７４に準じた方法により、エチル ４－クロロ－３－ヨードベンゾエートの代わりに、メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ）を、（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸の代わりに（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いて、表題化合物（４１４ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートの製造
工程１で得られた４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３５０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶解に、濃硫酸（０．１ｍＬ）加え、６５℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－（｛［５’－（メトキシカルボニル）－２’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－４－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程２で得られたメチル ４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（２０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ）、ＰＰｈ_３（２７ｍｇ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（２４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
参考例７９ メチル ４’－（｛（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝オキシ）－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート
参考例７８の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カーバメートを用いて、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
参考例８１ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［５－（メトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛［５－（メトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（４０６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８３ｍｇ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛２－［５－（メトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛［５－（メトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
参考例８２ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛［５－（メトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例８１の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－エチニルシクロヘキシル］カーバメート（３００ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
参考例８３ メチル ３－（２－｛（１ｒ，４ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
参考例1の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロピル］カーバメートの代わりに、参考例８２で得られたメチル ３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２６ｍｇ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
参考例８４ メチル ３－［（Ｅ）－２－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－ジオキサン－２－イル｝エテニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
［工程１］ メチル ３－［（１Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ）、アクロレインジエチルアセタール（６９０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６６ｍｇ）、塩化カリウム（１３２ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムアセタート（１．０７ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ）にＤＭＦ（７．１ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ３－｛（Ｅ）－２－［５－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル］エテニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
工程１で得られたメチル ３－［（１Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２５０ｍｇ）のトルエン（４．８ｍＬ）溶液に、２－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（３２１ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９２ｍｇ）を加え、１４０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、炭酸水素ナトリウムを加え、反応液をセライト（登録商標）ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
［工程３］ メチル ３－［（Ｅ）－２－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－ジオキサン－２－イル｝エテニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
工程２で得られたメチル ３－｛（Ｅ）－２－［５－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル］エテニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１２４ｍｇ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１３ｍｇ）を加え、６０℃で撹拌した後、ヒドラジン酢酸塩（２５ｍｇ）を加え、同温度で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、Ｂｏｃ_２Ｏ（６５ｍｇ）を加え、同温度で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
参考例８５ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（Ｅ）－２－［５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－２－（トリブチルスタンニル）エテニル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３４ｍｇ）及びＴＨＦ（４．８ｍＬ）に水素化トリブチルすず（３３４ｍｇ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（Ｅ）－２－［５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（Ｅ）－２－（トリブチルスタンニル）エテニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８３ｍｇ）、メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３２５ｍｇ）、塩化リチウム（８１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５５ｍｇ）にトルエン（４．８ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
参考例９０ ４－ブロモ－３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）安息香酸
［工程1］ エチル ４－ブロモ－３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンゾエートの製造
参考例５９に準じた方法により、エチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ４－ブロモ－３－ヨードベンゾエート（２００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノブチル）カーバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］カーバメートを用いて、表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ４－ブロモ－３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）安息香酸の製造
工程１で得られたエチル ４－ブロモ－３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ベンゾエート（１２７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ）加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で希釈後、１Ｍ塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例９１ メチル ３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル ３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］カーバメート（２８６ｍｇ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ）にＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例１２６ エチル ２－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
参考例７４に準じた方法により、エチル ４－クロロ－３－ヨードベンゾエートの代わりに、参考例１２３で得られたエチル ４－ブロモ－３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］ベンゾエート（５２ｍｇ）を、（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例１３０ ３－（｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
［工程1］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ）、及び炭酸水素ナトリウム（３．３ｇ）にＮＭＰ（１３ｍＬ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ）、シアン化亜鉛（６０１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５９１ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
［工程３］ ３－（｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
の製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）溶液に、５．８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。氷冷下、反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
参考例１３７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ メチル ４－メトキシ－３－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンゾエートの製造
参考例３２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カーバメートの代わりに、メチル ３－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾエート（５１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、エチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例１３７の工程１で得られたメチル ４－メトキシ－３－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンゾエート（１００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノブチル）カーバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例１４２ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－ヨード安息香酸の製造
４，５－ジクロロ－２－フルオロ安息香酸（５００ｍｇ）を濃硫酸（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６００ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した沈殿を濾取し、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－ヨードベンゾエートの製造
参考例７８の工程２に準じた方法により、４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の代わりに、工程１で得られた４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－ヨード安息香酸（７５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７３４ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、参考例１４２の工程２で得られたメチル ４，５－ジクロロ－２－フルオロ－３－ヨードベンゾエート（５０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例１４７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［３－アミノ－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例１４６で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－３－ニトロアニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
参考例１５８ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛３－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－２－［（プロパン－２－イル）オキシ］アニリノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ メチル ３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－ヨードベンゾエートの製造
メチル ３－クロロ－４－ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．５ｇ）、チタニウム（ＩＶ）クロリド（１．８５ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．６５ｇ）を得た。
［工程２］ メチル ３－クロロ－５－ヨード－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］ベンゾエートの製造
工程１で得られたメチル ３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－ヨードベンゾエート（３５０ｍｇ）、炭酸カリウム（３１０ｍｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２－ブロモプロパン（２７６ｍｇ）加え、１００℃で９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛３－クロロ－５－（メトキシカルボニル）－２－［（プロパン－２－イル）オキシ］アニリノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、エチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、工程２で得られたメチル ３－クロロ－５－ヨード－４－［（プロパン－２－イル）オキシ］ベンゾエート（１５６ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノブチル）カーバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
参考例１６５ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－クロロ－３－シアノ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
参考例１３０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例１５２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［３－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ）を用いて、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
参考例１７６ メチル ４－ブロモ－１－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
参考例７８の工程３に準じた方法により、メチル ４’－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートの代わりに、メチル ４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
参考例１８１ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛［５－（エトキシカルボニル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ エチル ３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
の製造
３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化オキサリル（１．１２ｍＬ）を滴下して加えて、１時間撹拌した。ついで、エタノール（２０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．９５ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛［５－（エトキシカルボニル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例９１に準じた方法により、参考例１８１の工程１で得られたエチル ３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（７３ｍｇ）を得た。
参考例１８２ メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
［工程１］ メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例５９に準じた方法により、メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（６５ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］カーバメートを用いて、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５６ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．６３ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を、室温で１５分撹拌した。ついで、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５２２ｍｇ）加え、同温度で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0354】

参考例１８４ メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）（メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
参考例１３の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝カーバメートの代わりに、参考例１８３で得られたメチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（７０ｍｇ）を用いて、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２０７ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－８－｛（１Ｓ）－１－［５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
［工程１］ メチル ３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例５９に準じた方法により、メチル ３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
（１１０ｍｇ）、および参考例２９で得られた（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エタン－１－アミンを用いて、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－８－｛（１Ｓ）－１－［５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートの製造
参考例５１の工程１に準じた方法により、［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－フルオロピペリジン－４－イル］メタノールの代わりに、工程１で得られたメチル ３－（｛（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）－３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（７５０ｍｇ）を用いて、表題化合物（７３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２１１ ３－（｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
［工程１］ ３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造
３－アミノ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４８０ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（６３０ｍｇ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に、室温で亜硝酸イソアミル（０．４１ｍＬ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、参考例２１１の工程１で得られた３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ）、および参考例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
［工程３］ ３－（｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
参考例７３の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ）を用いて、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
参考例２１３ メチル ３－（２－｛（２ｒ，５ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－ジオキサン－２－イル｝シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
［工程１］ メチル ３－［（１Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例８４の工程１で得られたメチル ３－［（１Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ）をエタノール（９．７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ）加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ３－［２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
ジエチル亜鉛（１Ｍ ヘキサン溶液、５．８ｍＬ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）溶液を滴下した後、ジヨードメタン（１．５４ｇ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に参考例２１３の工程１で得られたメチル ３－［（１Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、反応液をセライト（登録商標）ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
［工程３］ メチル ３－（２－ホルミルシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例２１３の工程２で得られたメチル ３－［２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１，１，１－トリアセトキシ－１,１－ジヒドロ－１,２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス－マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）試薬）（４９５ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
［工程４］ メチル ３－｛２－［５－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例８４の工程２に準じた方法により、メチル ３－［（１Ｅ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、工程３で得られたメチル ３－（２－ホルミルシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１５９ｍｇ）を用いて、表題化合物（２３５ｍｇ）を得た。
［工程５］ メチル ３－（２－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－ジオキサン－２－イル｝シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
工程４で得られたメチル ３－｛２－［５－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２１５ｍｇ）の２－プロパノール（１．９２ｍＬ）、水（０．３２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。反応液に酢酸（２．２６ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１９０ｍｇ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２９６ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
参考例２１５ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－［３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ メチル ３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例２１１の工程１に準じた方法により、３－アミノ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに、メチル ３－アミノ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．１２ｇ）を用いて、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－［３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、参考例２１５の工程１で得られたメチル ３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート、および参考例１８で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２，２－ジフルオロエチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
参考例２２８ メチル ３－［（｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［アセチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジメチルシクロブチル｝メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
［工程１］ メチル ３－（｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例５９に準じた方法により、メチル ３－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３９９ｍｇ）、および参考例３５で得られたＮ－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２，２－ジメチルシクロブチル］アセトアミドを用いて、表題化合物（２９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ メチル ３－［（｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［アセチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２，２－ジメチルシクロブチル｝メチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例１の工程１に準じた方法により、２－メチル－２－（ピリジン－４－イル）プロパン－１－アミンの代わりに、工程１で得られたメチル ３－（｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－２，２－ジメチルシクロブチル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２９８ｍｇ）を用いて、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
参考例２４４ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
［工程１］ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例１９７で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１００ｍｇ）に塩化水素（２Ｍ メタノール溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（６１ｍｇ）及び２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［メチル（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
参考例２４４の工程１で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１３ｍｇ）、炭酸セシウム（９７ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
［工程３］ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
工程２で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［メチル（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３１ｍｇ）のＤＭＦ（０．１２ｍＬ）溶液に、４－メルカプト安息香酸（１９ｍｇ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ）を加え、９０℃で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を水で希釈し、Ｂｏｃ_２Ｏ（６６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
参考例２４９ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
参考例１６１で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素（４Ｍ １,４－ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（２７４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
参考例２５３ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
参考例１６１で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素（４Ｍ １,４－ジオキサン溶液、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ）及び２－ヨードエタノール（３９ｍｇ）を加え、６０℃で３０時間撹拌した。ついで、反応液にＢｏｃ２Ｏ（４９１ｍｇ）を加え、同温度で１２時間撹拌した。反応液にを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
参考例２５５ ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
［工程１］ Ｎ－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］－２－ニトロベンゼン－１－スルホンアミドの製造
参考例２４４の工程１に準じた方法により、メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例２１７で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］カーバメート（７６７ｍｇ）を用いて、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］メチルカーバメートの製造
工程１で得られたＮ－［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］－２－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（２３６ｍｇ）、炭酸カリウム（９２１ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液に４－メルカプト安息香酸（４２８ｍｇ）を加え、８０℃で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を水で希釈し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２１ｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３９６ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］メチルカーバメートの製造
参考例１３０の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］メチルカーバメート（３９６ｍｇ）を用いて、表題化合物（３５２ｍｇ）を得た。
［工程４］ ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチル｝エチル］アミノ｝－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
参考例１３０の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｒ，３ｓ）－３－｛（１Ｓ）－１－［５－シアノ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝シクロブチル］メチルカーバメート（３５２ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２５７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［｛［２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
メチル ３－（ブロモメチル）－４－クロロベンゾエート（４００ｍｇ）を２－プロパノール（７ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
参考例２６４ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
［工程１］ メチル ３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾエートの製造
メチル ３－ブロモ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６１２ｍｇ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５９に準じた方法により、参考例２７７の工程１で得られたメチル ３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゾエート（２００ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
参考例２８０ メチル ３－［（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）スルファニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル ３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１ｒ，４ｒ）－４－（スルファニルメチル）シクロヘキシル］カーバメート（５０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）-_３-（４．７ｍｇ）、および１,４－ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、酢酸エチルで希釈した後、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
参考例２９０ メチル １－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－カルボキシレート
メチル １，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－カルボキシレート（１３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル トリフルオロメタンスルホネート（４９１ｍｇ）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル トリフルオロメタンスルホネート（４９１ｍｇ）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ）を反応液に追加し、同温度でさらに２２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
参考例２９１ メチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレート
［工程１］ メチル ４－（ベンジルオキシ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝ベンゾエートの製造
参考例５９に準じた方法により、メチル ４－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゾエート（７２９ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ｛（１Ｓ，４ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］シクロヘキシル｝カーバメートを用いて、表題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
［工程２］ メチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－ヒドロキシベンゾエートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたメチル ４－（ベンジルオキシ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝ベンゾエート（３７５ｍｇ）を用いて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ メチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレートの製造
工程２で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－ヒドロキシベンゾエート（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６４ｍＬ）溶液に、１,２－ジブロモエタン（４８ｍｇ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２９２ メチル ４－｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［｛２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７８の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例５５の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［（２－ヒドロキシエチル）（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いて、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－｛（１Ｓ）－１－［｛２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝（２－ニトロベンゼン－１－スルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ）のアセトニトリル（０．５２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
［工程３］ メチル ４－｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレートの製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７ｍｇ）、炭酸セシウム（５３ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．７ｍｇ）、およびトルエン（０．８１ｍＬ）の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
参考例２９４ メチル （２Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｒ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例７８の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例５７の工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（２－ヒドロキシプロピル）［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｒ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９８ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｓ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ）を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって任意に割り当てた。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｒ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例５の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｒ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ）を用いて、表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
［工程３］ メチル （２Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレートの製造
参考例２９２の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］エチル｝アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－（｛（２Ｒ）－２－［２－ブロモ－６－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７４ｍｇ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１ ５－｛３－［（４－アミノブチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの製造
参考例５９で得られたエチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１３８ｍｇ）のエタノール（７．５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメート（９７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ５－｛３－［（４－アミノブチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメート（１３０ｍｇ）に塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、２ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
実施例７ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例６５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（エトキシカルボニル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ）を用いて、表題化合物（８１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ）を用いて、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
実施例８ ５－［４－クロロ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、実施例７の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－クロロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７１ｍｇ）を用いて、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
実施例２８ ５－［３－｛２－［５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛（Ｅ）－２－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例８４で得られたメチル ３－［（Ｅ）－２－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，３－ジオキサン－２－イル｝エテニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（７１ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛（Ｅ）－２－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛（Ｅ）－２－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメートを用いて、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛２－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメートの製造
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛（Ｅ）－２－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメート（１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
［工程４］ ５－［３－｛２－［５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［２－｛２－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－１，３－ジオキサン－５－イル］カーバメート（１０ｍｇ）を用いて、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
実施例３５ ５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－ブロモ－５－（ヒドラジンカルボニル）アニリノ］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
参考例９０の工程２で得られた４－ブロモ－３－（｛（１ｒ，４ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）安息香酸（１０７ｍｇ）、およびＴＨＦ（５．２ｍＬ）の混合物に、ＨＢＴＵ（１０８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物（０．０２４ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－ブロモ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］シクロヘキシル｝カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－ブロモ－５－（ヒドラジンカルボニル）アニリノ］シクロヘキシル｝カーバメート（６８ｍｇ）を用いて、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ５－（３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ｛（１ｒ，４ｒ）－４－［２－ブロモ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］シクロヘキシル｝カーバメート（３８ｍｇ）を用いて、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例３７ ５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ベンジル （｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝メチル）カーバメートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例９２で得られたエチル ３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ベンジル （｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝メチル）カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたベンジル （｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝メチル）カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
［工程３］ ５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
工程２で得られたベンジル （｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝メチル）カーバメート（７５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら１０％Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．３ＭＰａ）室温で２時間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、０．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
実施例４４ ５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例９９で得られたメチル ３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメートを用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋
［工程３］ ５－［３－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
工程２で得られたベンジル （２－｛（１ｒ，４ｒ）－４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］シクロヘキシル｝エチル）カーバメート（３２ｍｇ）に塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、１２ｍＬ）を加え、５０℃で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例１１９ （１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸
実施例１１８で得られたｔｅｒｔ－ブチル （１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
実施例１２０ ５－［３－（｛［（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
実施例１１９で得られた（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＢＨ_３－ＴＨＦ（０．９Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例１２１ （１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボキサミド
実施例１１９で得られた（１ｒ，４ｒ）－４－｛［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］メチル｝シクロヘキサン－１－カルボン酸（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ）、塩化アンモニウム（５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
実施例１４９ ５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン トリフルオロ酢酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ６－｛（１Ｓ）－１－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例２１４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ６－｛（１Ｓ）－１－［５－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１９ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ６－｛（１Ｓ）－１－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ６－｛（１Ｓ）－１－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１８ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
［工程３］ ５－［３－｛［（１Ｓ）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルｌ）エチル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン トリフルオロ酢酸塩の製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ６－｛（１Ｓ）－１－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
実施例２１５ ５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
実施例２０５で得られた５－（４－クロロ－３－｛［メチル（ピペリジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン ２塩酸塩（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）混合物に、氷冷下、ＴＥＡ（０．０８８ｍＬ）、およびアセチルクロリド（１１ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
［工程２］ ５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
工程１で得られた５－（３－｛［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］メチル｝－４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（２６ｍｇ）のエタノール溶液に、塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、０．０７１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例２２３ ５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例１３０の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、参考例５１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ）を用いて、表題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ）、トリプロピルアミン（１５３ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ）及びトルエン（３．６ｍＬ）の混合物に、ギ酸２，４，６－トリクロロフェニル（２４０ｍｇ）のトルエン（３．６ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間かけて滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヒドラジン一水和物（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
［工程４］ ５－［３－フルオロ－５－（｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］エチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－｛（１Ｓ）－１－［３－フルオロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１５１ｍｇ）を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
実施例２３１ ５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エチル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［２－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドラジンカルボニル）アニリノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例２７８で得られたメチル ３－｛［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］アミノ｝－４－エテニル－５－フルオロベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［２－エチル－３－フルオロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［２－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドラジンカルボニル）アニリノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
［工程３］ ５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－４－エチル－５－フルオロフェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［２－エチル－３－フルオロ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリノ］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートを用いて、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例２３３ ５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
参考例２の工程５に準じた方法により、ベンジル ４－（２，２，３，３，１０，１０－ヘキサメチル－８－オキソ－４，９－ジオキサ－７－アザ－３－シラウンデカン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、実施例２３２で得られた５－［３－（｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝アミノ）－５－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩（１５ｍｇ）を用いて、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例２４５ ５－フルオロ－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－（７－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例４７で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１１８ｍｇ）、１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）プロパ－２－エン－１－オン（１００ｍｇ）、および炭酸水素ナトリウム（６８ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を７０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１０４ｍｇ）を得た
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－フルオロ－７－（ヒドラジンカルボニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
参考例２２４の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］エチル｝－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［（１Ｓ）－１－（７－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）エチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
［工程３］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－フルオロ－４－オキソ－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－フルオロ－７－（ヒドラジンカルボニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
［工程４］ ５－フルオロ－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－フルオロ－４－オキソ－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１７ｍｇ）を用いて、表題化合物（９ｍｇ）を得た。
実施例２４６ ５－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（４Ｅ）－５－フルオロ－７－（ヒドラジンカルボニル）－４－（メトキシイミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
実施例２４５の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［５－フルオロ－７－（ヒドラジンカルボニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ）、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７ｍｇ）、ピリジン（１１ｍｇ）、およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（４Ｅ）－５－フルオロ－７－（ヒドラジンカルボニル）－４－（メトキシイミノ）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
［工程３］ ５－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－１－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチルピペリジン－４－イル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
実施例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（４Ｅ）－５－フルオロ－４－（メトキシイミノ）－７－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル］エチル｝－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（７ｍｇ）を用いて、表題化合物（４ｍｇ）を得た。
実施例２５２ ５－［（２Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
［工程１］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［８－フルオロ－６－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
実施例１の工程１に準じた方法により、エチル ３－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、参考例２９６で得られたメチル ４－［（１Ｓ）－１－｛（１ｒ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル］－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－カルボキシレート（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た。
［工程２］ ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ）－８－フルオロ－２－メチル－６－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートの製造
実施例１の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル ｛４－［５－（ヒドラジンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）アニリノ］ブチル｝カーバメートの代わりに、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［８－フルオロ－６－（ヒドラジンカルボニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ）－８－フルオロ－２－メチル－６－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメートを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ）－８－フルオロ－２－メチル－６－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート（８ｍｇ）を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって（任意に）割り当てた。
［工程３］ ５－［（２Ｓ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩の製造
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｓ）－８－フルオロ－２－メチル－６－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート（１２ｍｇ）に塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２５３ ５－［（２Ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル］エチル｝－８－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－６－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン 塩酸塩
実施例２５２の工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ［（１Ｓ，４ｒ）－４－｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ）－８－フルオロ－２－メチル－６－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－イル］エチル｝シクロヘキシル］カーバメート（８ｍｇ）に塩化水素（２Ｍ エタノール溶液、２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。

【0355】

以下に記載する表２～表５５に、参考例及び実施例化合物を示す。表中、参照参考例とは、当該化合物が、その番号に該当する参考例番号の化合物の製造法に準じた方法により、対応する原料を用いて製造したことを表し、例えば、参照参考例の番号が１である参考例化合物は、参考例１に準じた方法によって製造したことを意味する。表中、参照実施例とは、当該化合物が、その番号に該当する実施例番号の化合物の製造法に準じた方法により、対応する原料を用いて製造したことを表し、例えば、参照実施例の番号が１である実施例化合物は、実施例１に準じた方法によって製造したことを意味する。表中、化学名とは、当該参考例及び実施例の番号に対応する化合物の名称を表し、データとは、かかる化合物の機器分析データを表し、例えば、質量分析データ（ｍ／ｚ値）、１Ｈ ＮＭＲデータ（ピークのδ（ｐｐｍ））、元素分析データ（Ｃ、Ｈ、Ｎの組成（％））などが該当する。

【0356】

【表2】

【0357】

【表3】

【0358】

【表4】

【0359】

【表5】

【0360】

【表6】

【0361】

【表7】

【0362】

【表8】

【0363】

【表9】

【0364】

【表10】

【0365】

【表11】

【0366】

【表12】

【0367】

【表13】

【0368】

【表14】

【0369】

【表15】

【0370】

【表16】

【0371】

【表17】

【0372】

【表18】

【0373】

【表19】

【0374】

【表20】

【0375】

【表21】

【0376】

【表22】

【0377】

【表23】

【0378】

【表24】

【0379】

【表25】

【0380】

【表26】

【0381】

【表27】

【0382】

【表28】

【0383】

【表29】

【0384】

【表30】

【0385】

【表31】

【0386】

【表32】

【0387】

【表33】

【0388】

【表34】

【0389】

【表35】

【0390】

【表36】

【0391】

【表37】

【0392】

【表38】

【0393】

【表39】

【0394】

【表40】

【0395】

【表41】

【0396】

【表42】

【0397】

【表43】

【0398】

【表44】

【0399】

【表45】

【0400】

【表46】

【0401】

【表47】

【0402】

【表48】

【0403】

【表49】

【0404】

【表50】

【0405】

【表51】

【0406】

【表52】

【0407】

【表53】

【0408】

【表54】

【0409】

【表55】

【0410】

以下に、本発明に用いられる化合物の生物試験例を示す。

【0411】

＜試験例１ ＰＩＭ１、２、３セリン／スレオニンキナーゼ阻害作用＞
１．被検物質の調製
被検物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製し、さらに１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３，０．１、０．０３、０．０１、０．００１μＭの濃度になるようにＤＭＳＯでそれぞれ希釈した。さらにアッセイバッファーで３３．３倍に希釈して被検物質溶液を調製した。アッセイバッファーの組成は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．０２％ ＮａＮ_３、０．０１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、０．１ｍＭ Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１ｍＭ Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２である。
２．ＰＩＭ１、２、３セリン／スレオニンキナーゼ阻害作用の測定
被検物質溶液を３８４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに５μＬずつ添加し（ｎ＝２）、次に基質溶液（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ３－ｂｉｏｔｉｎ（ｃｉｓｂｉｏ社）、反応液中の終濃度０．５μＭ）、ＡＴＰ溶液（ＰＩＭ１、２、３の場合、それぞれ反応液中の終濃度４０、２、１０μＭ）をそれぞれ２．５μＬずつ添加し、最後にＰＩＭ１、２、３セリン／スレオニンキナーゼ溶液（カルナバイオサイエンス社、それぞれ反応液中の終濃度０．１５、１．６、０．２５μｇ/ｍｌ）を５μＬずつ添加し、攪拌後に３０℃で３０分間反応させた。反応液中の被検物質濃度は１００００、３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０１ｎＭである。
その後、各ｗｅｌｌに検出液（６２．５ｎＭ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５（ｃｉｓｂｉｏ社）、０．００３８ｔｅｓｔ ＳＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（ｃｉｓｂｉｏ社）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．８Ｍ ＫＦ、０．１％ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、２０ｍＭ エチレンジアミン四酢酸）を１５μＬずつ添加し、攪拌後に３０℃で１時間反応させた。マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて６２０、６６５ｎｍの吸光度（ＯＤ_６２０、ＯＤ_６６５）を測定した。
３．測定結果の解析
測定した吸光度の比（ＯＤ_６６５／ＯＤ_６２０）を用いて、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、ＰＩＭ１セリン／スレオニンキナーゼ活性を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ_５０）を算出した。その結果を以下の表５６～表５８に示す。

【0412】

【表56】

【0413】

【表57】

【0414】

【表58】

【0415】

以下の実施例番号の化合物については、上記ＰＩＭ１セリン／スレオニンキナーゼ活性（ＩＣ_５０）に加え、ＰＩＭ２セリン／スレオニンキナーゼ活性、およびＰＩＭ３セリン／スレオニンキナーゼ活性を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ_５０）を算出した。その結果を以下の表５９に示す。

【0416】

【表59】

【0417】

＜試験例２ ＰＩＭ１、２、３遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用＞
１．ＰＩＭ１遺伝子導入細胞の作製
レトロウイルス発現ベクターｐＭＹｓ－ＩＲＥＳ－ＧＦＰのマルチクローニングサイトにヒトＰＩＭ１、２、３遺伝子をそれぞれ挿入し、遺伝子導入用ベクターを作製した。その後、対数増殖期のヒト胎児腎臓細胞株由来パッケージング細胞ＰＬＡＴ－Ｅへトランスフェクション試薬（ＦｕＧＥＮＥ６、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて遺伝子導入用ベクターを導入した。遺伝子導入後のＰＬＡＴ－Ｅの培養上清には遺伝子導入用ウイルス粒子が含まれているため、回収し遺伝子導入用培地とした。ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎでコーティングしたプレートへ遺伝子導入用培地を加えてインキュベーションし、ウイルス粒子をプレートに付着させた。その後、対数増殖期にあるマウスｐｒｏ－Ｂ細胞株Ｂａ／Ｆ３をプレートヘ播種しウイルスに感染させ、ＰＩＭ１、２、３依存的に増殖するＰＩＭ１、２、３遺伝子導入細胞を作製した。各細胞のＰＩＭ１、２、３タンパク質発現はウエスタンブロット法で確認した。
２．被検物質の調製
被検物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製し、３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１μＭの濃度になるようにＤＭＳＯでそれぞれ希釈した。さらに蒸留水で１０倍に希釈した被検物質溶液を調製した。
３．ＰＩＭ１、２、３発現細胞増殖阻害作用の測定
ＰＩＭ１、２、３発現細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日に調整した被検物質溶液を終濃度１００００、３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１ｎＭになるよう添加した。添加７２時間後にＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（同人化学）を１０μＬ／ｗｅｌｌで添加した。１～４時間インキュベーション後に４５０ｎｍの吸光度ＯＤ_４５０を測定した。また、参考波長として６５０ｎｍの吸光度ＯＤ_６５０を測定した。
４．測定結果の解析
各条件のＯＤ_４５０－ＯＤ_６５０を算出したのち、陰性対照（ＤＭＳＯのみ）及びＢｌａｎｋ（細胞なし）のＯＤ_４５０－ＯＤ_６５０をそれぞれ０％及び１００％とした時の阻害率を算出する。その後、対数用量と阻害率について２パラメーターロジスティックモデルによる非線形回帰分析を行い、ＩＣ_５０値を推定した。ＰＩＭ１遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用の結果を以下の表６０～表６２に示す。

【0418】

【表60】

【0419】

【表61】

【0420】

【表62】

【0421】

以下の実施例番号の化合物については、上記、ＰＩＭ１遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用に加え、ＰＩＭ２遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用、およびＰＩＭ３遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用をＩＣ_５０として算出した。その結果を表６３に示す。

【0422】

【表63】

【0423】

＜試験例３ 移植片対宿主病モデル動物を用いたリンパ球増殖阻害作用の検討＞
１．動物モデルの作製
ＢＡＬＢ/ｃマウス（８週齢メス）を安楽殺したのちに脾臓を摘出した。その後、溶血処理をして脾臓細胞を単離した。得られた脾臓細胞をＣ５７ＢＬ/６とＢＡＬＢ/ｃのＦ１であるＣＢ６Ｆ１マウス（８週齢メス）に対して静脈内投与で移植しモデルを作製し、脾腫を誘導した。移植にはＣＢ６Ｆ１マウス1匹に対してＢＡＬＢ/ｃマウス１．２匹分の脾臓細胞を用いた。

２．被検物質の調製
表６４で示した被検物質を秤量し０．５％メチルセルロース溶液に溶解することで０．３～１０ ｍｇ/ｍＬの被検物質溶液を調製した。

３．薬物投与および脾臓重量の測定
移植後のＣＢ６Ｆ１マウスに対して媒体（０．５％メチルセルロース溶液）または被検物質を体重換算３～５０ ｍｇ/ｋｇの用量で、移植の翌日から１日２回１０日間経口投与した。投与開始から１１日目に安楽殺させたのちに脾臓を摘出し、湿重量を測定した。対照群として移植を実施しなかったＣＢ６Ｆ１マウスについても脾臓の湿重量を測定した。投与した被検物質と用量は表６４に記した。

４．測定結果の解析
移植後に媒体を投与したマウスおよび移植未実施のマウスの脾臓重量をそれぞれ０％及び１００％とした時の脾腫形成阻害作用を阻害率で算出した。実験結果を表６４に示す。

【0424】

【表64】

【0425】

表６４に示す通り、いずれの実施例化合物でもＧＶＨＤモデルにおける脾腫形成を阻害することが分かった。ＧＶＨＤモデルの脾腫は免疫が活性化した結果、リンパ球の増殖により引き起こされることが知られている。実施例化合物が動物モデルで免疫抑制作用、リンパ球増殖阻害作用を有することが示された。

＜試験例４ 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎モデル動物に対する抑制作用＞
１．実験動物の準備
被検物質の評価には全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のモデルマウスであるＮＺＢ／Ｗ Ｆ１（２９、３０週齢メス）を用いた。本マウスは自然発症の動物モデルであり、全身性エリテマトーデスの病因と考えられている抗二本鎖ＤＮＡ抗体などの自己抗体の増加、ループス腎炎の特徴であるタンパク尿がみとめられ、腎炎により死亡することが知られている。
試験開始前に採尿を行い、尿中アルブミン濃度÷尿中クレアチニン濃度（ＵＡＣＲ）の値が５以上の個体を除外した。さらに試験開始前に血中抗二本鎖ＤＮＡ抗体価の測定および体重測定を行い、血中抗二本鎖ＤＮＡ抗体価、週齢、体重を元に５３匹のマウスを５群１０匹または１３匹へ群分けした。媒体投与群は早期の死亡が予想されたため、１３匹での試験実施とした。

２．被検物質の調製
被検物質には実施例７５、実施例２０２、対照として媒体である０．５％メチルセルロース溶液を用いた。実施例７５および実施例２０２は０．５％メチルセルロース溶液に溶解することで１．５、３．０ ｍｇ/ｍＬの溶液に調製した。

３．被検物質の投与および死亡・安楽殺個体数の測定
群分け後の７群のマウスへ０．５％ メチルセルロース溶液、実施例７５または実施例２０２ １．５、３．０ｍｇ/ｍＬ溶液をそれぞれ投与した。１回の投与量は体重１ｋｇあたり１０ｍＬとし、１日２回投与を実施した。この条件で１回あたりの投与量は体重１ｋｇあたり１５、３０
ｍｇとなる。２９または３０週齢のマウスに対して投与を開始し、４４または４５週齢まで１５週間毎日連投した。投与最終日までの死亡・安楽殺例の数を表６５に記した。

４．抗二本鎖ＤＮＡ抗体価の測定および解析
投与最終日に生存していた全個体から尾静脈より採血を実施した。その後、血液を遠心分離し、血漿を分取した。血漿は３０００倍希釈をして、ＥＬＩＳＡ法（レビス 抗ｄｓＤＮＡ－マウス ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、シバヤギ社）にて抗二本鎖ＤＮＡ抗体価を測定した。測定および解析はキットのプロトコールに従い実施した。各群の抗二本鎖ＤＮＡ抗体価の中央値を表６５に記した。

５．尿中アルブミン濃度、尿中クレアチニン濃度の測定および解析
投与最終日に生存していた全個体をマウス代謝ケージ（日本クレア社）内で１６時間飼育し、個体毎の尿を採取した。尿を遠心分離して上清を回収することで固形物を除去した。遠心後の尿中のアルブミン濃度およびクレアチニン濃度の測定には自動分析装置（ＪＣＡ－ＢＭ６０５０ ＢｉｏＭａｊｅｓｔｙ、日本電子社）を用いた。アルブミン濃度をクレアチニン濃度で割ることで尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を算出し、ＵＡＣＲ＞２０の個体をタンパク尿陽性個体とした。また、投与最終日までに死亡した個体はいずれも死亡直前の尿検査でほぼＵＡＣＲ＞２０が認められていたため、タンパク尿陽性個体として扱った。タンパク尿陽性個体の数を表６５に記した。

【0426】

【表65】

【0427】

表６５から明らかなように、実施例７５および実施例２０２は抗二本鎖ＤＮＡ抗体価の増加抑制、タンパク尿の発現率低下、生存率の改善作用を示し、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎に対して顕著な作用を有する。