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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-09
(45)【発行日】2024-02-20
(54)【発明の名称】アンドロゲン受容体結合分子およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240213BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240213BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240213BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240213BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240213BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 145
C07D487/04 CSP
A61K31/5025
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P13/08
【請求項の数】
6
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2021209993
(22)【出願日】2021-12-23
(65)【公開番号】P2022104897
(43)【公開日】2022-07-12
【審査請求日】2022-04-27
(31)【優先権主張番号】63/131,984
(32)【優先日】2020-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】390023582
【氏名又は名称】財團法人工業技術研究院
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１９５，Ｓｅｃ．４，ＣｈｕｎｇＨｓｉｎｇＲｄ．，Ｃｈｕｔｕｎｇ，Ｈｓｉｎｃｈｕ，Ｔａｉｗａｎ ３１０４０
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】傅 志偉
(72)【発明者】
【氏名】劉 皓▲宣▼
(72)【発明者】
【氏名】洪 秋蓮
(72)【発明者】
【氏名】林 于菁
(72)【発明者】
【氏名】胡 ▲粲▼麟
(72)【発明者】
【氏名】▲黄▼ 建智
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５２６７９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５１７４６２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５０７８２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５０２９２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１３８６２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／
Ａ６１Ｋ ３１／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下に示す式（α）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩：Ａ－Ｍ－Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示される式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であり、
ＸはＣＦ３またはトリフルオロメチルフェニルであり、
あるいは、
ＸはＣＦ３であり、
Ｍは、下記表に示される構造からなる群から選択されるリンカーであり；
【請求項2】
前記アンドロゲン受容体結合部分が、以下：【請求項3】
以下：【請求項4】
下記に示す式（α）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、前立腺がんを治療するための薬学的組成物；
Ａ－Ｍ－Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示す（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分であり、
ＸはＣＦ３またはトリフルオロメチルフェニルであり、
あるいは、
ＸはＣＦ３であり、
Ｍは、下記表に示される構造からなる群から選択されるリンカーであり；
【請求項5】
以下：【請求項6】
前記前立腺がんが、一般的なアンドロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント７を有する前立腺がんである、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示はアンドロゲン受容体結合分子およびその使用に関し、特にそれから作製されるタンパク質分解誘導キメラ分子（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒａ， ＰＲＯＴＡＣ）の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
前立腺がんは、男性の発症率が世界で２位のがんであり、米国在住男性のがん死亡原因では２位となっている。
前立腺がんは、男性の発症率が世界で２位のがんであり、米国在住男性のがん死亡原因では２位となっている。
【0003】
前立腺がん診断後の初期治療による５年生存率は９０％以上にも達する。しかし、９０％の前立腺患者が、アンドロゲン遮断療法（ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ，ＡＤＴ）による一次治療を受けた後、わずか２～５年でその前立腺がんが再発し、去勢抵抗性前立腺がん（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）に進行する。去勢抵抗性前立腺がんに進行してしまうと、患者の５年生存率は３０％まで下がり、そのうちの５０％の患者にはアンドロゲンの変異（ＡＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ）、アンドロゲンの増幅（ＡＲ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）またはアンドロゲンバリアント（ＡＲ－ｖａｒｉａｎｔ）の形成が見られ、アンドロゲンの異常な活性化が引き起こされるのと同時に、患者のそのとき用いている治療薬に耐性が生じてしまうが、これは特にアンドロゲン受容体スプライスバリアント７（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ７，ＡＲ－Ｖ７）を有する患者に多い。
【0004】
よって、去勢抵抗性前立腺がんがきちんと治療されていないというジレンマを解決する新規な治療薬が強く求められている。
【発明の概要】
【0005】
概要
本開示は、下に示す式（Ｉ）の構造を有するアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）結合分子を提供する。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、
はＯＨ、ＮＨ２、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。
本開示は、下に示す式（Ｉ）の構造を有するアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）結合分子を提供する。
【0006】
本開示は、下に示す式（α）の構造を有する化合物も提供する。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは、下に示される式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）である。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。Ｒ１およびＲ２は接合点であり、Ｒ１はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。また、
が存在しないとき、Ｒ１は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ２はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。Ｌは、全原子数が７～１７のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＰＧ）、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも１つを含む、リンカーである。Ｅは、下に示す構造のうちの１つを含むＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）結合部分である。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは、下に示される式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）である。
【0007】
本開示は、化合物と、薬学的に許容され得る担体および塩と、を含む医薬組成物も提供する。該化合物は下に示す式（α）の構造を有する。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。Ｒ１およびＲ２は接合点であり、Ｒ１はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。また、
が存在しないとき、Ｒ１は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ２はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。Ｌは、全原子数が７～１７のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも１つを含む、リンカーである。Ｅは、下に示す構造のうちの１つを含むＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
【0008】
本開示はまた、アンドロゲン受容体結合分子の、アンドロゲン受容体を抑制する試薬を作製するための使用を提供する。該アンドロゲン受容体結合分子は下に示す式（Ｉ）の構造を有する。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、
はＯＨ、ＮＨ２、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。
【0009】
本開示はさらに、アンドロゲン受容体結合分子の、タンパク質分解誘導キメラ分子（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒａ，ＰＲＯＴＡＣ）を作製するための使用を提供する。該アンドロゲン受容体結合分子は下に示す式（Ｉ）の構造を有する。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、
はＯＨ、ＮＨ２、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、ＹおよびＺは独立にＣＨ２である。
【0010】
また、本開示は、アンドロゲン受容体結合分子の、前立腺がんを治療する薬剤を作製するための使用を提供する。該アンドロゲン受容体結合分子は下に示す式（Ｉ）の構造を有する。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、
はＯＨ、ＮＨ２、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、ＹおよびＺは独立にＣＨ２である。
【0011】
また、本開示は、化合物の、前立腺がんを治療する薬剤を作製するための使用を提供する。該化合物は下に示す式（α）の構造を有する。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。Ｒ１およびＲ２は接合点であり、Ｒ１はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。また、
が存在しないとき、Ｒ１は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ２はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。Ｌは、全原子数が７～１７のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも１つを含む、リンカーである。Ｅは、下に示す構造のうちの１つを含むＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
【0012】
前立腺がんを治療するのに用いる化合物であって、下に示す式（α）の構造を有する。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
式中、
は
であり、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであり、
は
であり、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨである。あるいは、
は、
であり、
は存在せず、ＸはＣＦ３であり、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２である。Ｒ１およびＲ２は接合点であり、Ｒ１はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。また、
が存在しないとき、Ｒ１は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ２はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合である。Ｌは、全原子数が７～１７のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも１つを含む、リンカーである。Ｅは、下に示す構造のうちの１つを含むＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
Ａは下に示す式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分である。
【0013】
[本発明1001]
下に示す式（Ｉ）の構造を有するアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）結合分子：
（式中、
が
であり、かつＥおよびＧが独立にＣＨ
2
またはＣＨであるとき、
は
であり、
はＯＨ、ＮＨ
2
、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であり、
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
が、
であるとき、
は存在せず、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 である）。
[本発明1002]
前記アンドロゲン受容体結合分子が、以下：
に示す、式（ＩＩ）から式（ＶＩ）のいずれかの構造を有する化合物を含む、本発明1001のアンドロゲン受容体結合分子。
[本発明1003]
アンドロゲン受容体結合分子の結合標的には、全長アンドロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体Ｖ7が含まれる、本発明1001のアンドロゲン受容体結合分子。
[本発明1004]
下に示す式（α）の構造を有する化合物：
Ａ－Ｒ 1 －Ｌ－Ｒ 2 －Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示される式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であり、
式中、
が
であり、かつＥおよびＧが独立にＣＨ
2
またはＣＨであるとき、
は
であり、
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニルであり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
が、
であるとき、
は存在せず、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 であり；
Ｒ1およびＲ2は接合点であり、このうち、Ｒ1はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり、
が存在しないとき、Ｒ1は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ2はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり；
Ｌは、全原子数が7～17のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＰＧ）、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも1つを含む、リンカーであり；
Ｅは、下に示す構造：
のうちの1つを含むＥ3ユビキチンリガーゼ（Ｅ3 ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）結合部分である）。
[本発明1005]
前記アンドロゲン受容体結合部分が、以下：
に示す、式（ＩＩ’）から式（ＶＩ’）を有するいずれかの構造を含む、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
前記ポリエチレングリコールが、下記の構造：
を有する、本発明1004の化合物。
[本発明1007]
前記ポリプロピレングリコールが、下記の構造：
を有する、本発明1004の化合物。
[本発明1008]
前記飽和炭素鎖が、下記の構造：
のうちの1つを有する、本発明1004の化合物。
[本発明1009]
前記炭水化物が、下記の構造：
のうちの1つを有する、本発明1004の化合物。
[本発明1010]
前記芳香族炭化水素が、下記の構造：
のうちの1つを有する、本発明1004の化合物。
[本発明1011]
前記複素環が、下記の構造：
のうちの1つを有する、本発明1004の化合物。
[本発明1012]
前記化合物が、以下：
に示す化合物のうちの1つを含む、本発明1004の化合物。
[本発明1013]
前立腺がんを治療するのに用いる化合物であって、
前記化合物が、下に示す式（α）の構造を有する、前立腺がんを治療するのに用いる、化合物：
Ａ－Ｒ 1 －Ｌ－Ｒ 2 －Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示す（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分であり、
式中、
が
であり、かつＥおよびＧが独立にＣＨ
2
またはＣＨであるとき、
は
であり、
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニルであり、
ＹおよびＺは独立に為ＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
が
であるとき、
は存在せず、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 であり；
Ｒ1およびＲ2は接合点であり、このうち、Ｒ1はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり、
が存在しないとき、Ｒ1は存在せず、かつ
はＬと直接連結し、Ｒ2はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり；
Ｌは、全原子数が7～17のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも1つを含む、リンカーであり；
Ｅは、下に示す構造：
のうちの1つを含むＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分である）。
[本発明1014]
前記化合物が、以下：
に示す化合物のうちの1つを含む、本発明1013の前立腺がんを治療するのに用いる化合物。
[本発明1015]
前記前立腺がんが、一般的なアンドロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント7を有する前立腺がんである、本発明1013の前立腺がんを治療するのに用いる化合物。
添付の図面を参照にしながら、以下の実施形態において詳細に説明する。
下に示す式（Ｉ）の構造を有するアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）結合分子：
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 である）。
[本発明1002]
前記アンドロゲン受容体結合分子が、以下：
[本発明1003]
アンドロゲン受容体結合分子の結合標的には、全長アンドロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体Ｖ7が含まれる、本発明1001のアンドロゲン受容体結合分子。
[本発明1004]
下に示す式（α）の構造を有する化合物：
Ａ－Ｒ 1 －Ｌ－Ｒ 2 －Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示される式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）であり、
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニルであり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 であり；
Ｒ1およびＲ2は接合点であり、このうち、Ｒ1はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり、
Ｌは、全原子数が7～17のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＰＧ）、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも1つを含む、リンカーであり；
Ｅは、下に示す構造：
[本発明1005]
前記アンドロゲン受容体結合部分が、以下：
[本発明1006]
前記ポリエチレングリコールが、下記の構造：
[本発明1007]
前記ポリプロピレングリコールが、下記の構造：
[本発明1008]
前記飽和炭素鎖が、下記の構造：
[本発明1009]
前記炭水化物が、下記の構造：
[本発明1010]
前記芳香族炭化水素が、下記の構造：
[本発明1011]
前記複素環が、下記の構造：
[本発明1012]
前記化合物が、以下：
[本発明1013]
前立腺がんを治療するのに用いる化合物であって、
前記化合物が、下に示す式（α）の構造を有する、前立腺がんを治療するのに用いる、化合物：
Ａ－Ｒ 1 －Ｌ－Ｒ 2 －Ｅ 式（α）
（式中、Ａは、下に示す（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分であり、
ＸはＣＦ 3 またはトリフルオロフェニルであり、
ＹおよびＺは独立に為ＣＨ 2 またはＣＨである；
あるいは、
ＸはＣＦ 3 であり、
ＹおよびＺは独立にＣＨ 2 であり；
Ｒ1およびＲ2は接合点であり、このうち、Ｒ1はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合またはＣ－Ｃ単結合であり、
Ｌは、全原子数が7～17のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環および複素環のうちの少なくとも1つを含む、リンカーであり；
Ｅは、下に示す構造：
[本発明1014]
前記化合物が、以下：
[本発明1015]
前記前立腺がんが、一般的なアンドロゲン受容体および／またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント7を有する前立腺がんである、本発明1013の前立腺がんを治療するのに用いる化合物。
添付の図面を参照にしながら、以下の実施形態において詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
添付の図面を参照にしながら以下の詳細な説明および実施例を読むことによって、本発明をより十分に理解することができる。
【図1A】化合物３０で処理した細胞の細胞生存率を示している。
【図1B】化合物４３で処理した細胞の細胞生存率を示している。
【図2A】化合物１、化合物２２および化合物３０でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ７，ＡＲ－Ｖ７）の分解の状況を示している。
【図2B】化合物１、化合物７および化合物２９でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2C】化合物８、化合物１９、化合物２１および化合物２２でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2D】化合物９、化合物３６および化合物３８でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2E】化合物１４で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2F】化合物３７で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2G】化合物３９、化合物４０、化合物４１および化合物４６でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2H】化合物４２で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2I】化合物４３で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2J】化合物４４および化合物４５でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2K】化合物４７および化合物４８でそれぞれ処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2L】化合物４９で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2M】化合物５１で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2N】化合物５２で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図2O】化合物５３で処理した細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７の分解の状況を示している。
【図3】化合物１で処理した動物の腫瘍の大きさの変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【0015】
詳細な説明
以下の詳細な記載においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるよう、多数の特定の詳細が示される。ただし、これら特定の詳細がなくとも、１つまたはそれ以上の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡潔とするため、周知の構造および装置は概略的に示される。
以下の詳細な記載においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるよう、多数の特定の詳細が示される。ただし、これら特定の詳細がなくとも、１つまたはそれ以上の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡潔とするため、周知の構造および装置は概略的に示される。
【0016】
アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）は核内受容体であり、一般的には分子量１００，０００ダルトンのタンパク質で、かつＮ－末端ドメイン（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ，ＮＴＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、ヒンジ領域およびリガンド結合ドメイン（ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）の４つの構造領域から構成されている。
【0017】
前立腺がんの再発と転移は主にアンドロゲン受容体のシグナル伝達による。前立腺がんの再発および転移に対してとられている現在の治療方式は主に、薬剤によりアンドロゲン受容体の産生を抑制するか、またはアンドロゲン受容体とアンドロゲン受容体との結合を阻害するというものであるが、治療の数か月後に再発してしまった患者は、薬剤耐性を生じて腫瘍が再度再発し易く、後続の治療の難易度が増してしまう。
【0018】
本開示は、新規なアンドロゲン受容体結合分子を提供することができる。
【0019】
本開示に記載される「結合分子」とは、別の分子または化合物と結合する能力を有する分子のことを指す。例えば、アンドロゲン受容体結合分子とは、アンドロゲン受容体と結合する能力を有する分子のことを指す。
【0020】
上述した本開示のアンドロゲン受容体結合分子は、アンドロゲン受容体と有効に結合することができ、ひいてはアンドロゲン受容体の活性を抑制、および／またはアンドロゲン受容体とアンドロゲン受容体との結合を阻害でき、かつアンドロゲン受容体の抑制または分解と関連する各種薬剤、例えばアンドロゲン受容体に対するタンパク質分解誘導キメラ分子（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒａ，ＰＲＯＴＡＣ）の関連用途への作製に応用可能であるが、これに限定はされない。
【0021】
タンパク質分解誘導キメラ分子は、２つの異なる機能のリガンド（ｌｉｇａｎｄ）を有する小分子薬剤であり、そのうちの１つのリガンドは標的タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＰＯＩ）と結合する能力を有し、他方のリガンドはＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）をリクルートするのに用いられる。タンパク質分解誘導キメラ分子が標的タンパク質と結合することによって、Ｅ３ユビキチンリガーゼが標的タンパク質に近付いて、ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）が標識されることとなる。ユビキチンで標識されたタンパク質はプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）によって認識され、切断されて短いペプチドに分解され、これによりタンパク質分解誘導キメラ分子と標的タンパク質とが分離して、細胞中でリサイクルされ得るようになる。
【0022】
上述によれば、本開示のアンドロゲン受容体結合分子は、アンドロゲン受容体を標的タンパク質とするタンパク質分解誘導キメラ分子中の標的タンパク質と結合する能力を有するリガンドとなり得る。
【0023】
上述した本開示のアンドロゲン受容体結合分子は、下に示す式（Ｉ）の構造を有し得るが、これに限定はされない。
【0024】
一実施形態では、上に示す（Ｉ）について、
は
であってよく、ＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであってよく、
は
であってよく、
はＯＨ、ＮＨ２、ＯＴｆまたはＣ－Ｃ三重結合であってよく、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであり、ＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨであってよいが、これに限定はされない。
【0025】
別の実施形態では、上に示す式（Ｉ）について、
は
であってよく、
は存在せず、ＸはＣＦ３であってよく、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２であってよいが、これに限定はされない。
【0026】
特定の実施形態において、上述した本開示の式（Ｉ）の構造を有するアンドロゲン受容体結合分子は、限定はされないが、下表１中に示される式（ＩＩ）から式（ＶＩ）のいずれかの構造を有する化合物を含み得る。
【0027】
（表１）
【0028】
上述した本開示のアンドロゲン受容体結合分子は、一般的な全長アンドロゲン受容体と結合することができ、また各種のアンドロゲン変異（ＡＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ）、アンドロゲン増幅（ＡＲ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、アンドロゲン受容体スプライスバリアント（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ）等とも結合できるものであり、特に限定はない。
【0029】
一実施形態において、上述した本開示のアンドロゲン受容体結合分子の結合標的には、限定はされないが、全長アンドロゲン受容体、アンドロゲン受容体スプライスバリアント７（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ７，ＡＲ－Ｖ７）等のうちの少なくとも１つが含まれ得る。
【0030】
上述に基づいて、本開示は、上述した本開示の任意のアンドロゲン受容体結合分子の、アンドロゲン受容体を抑制する試薬を作製するための使用も提供することができる。
【0031】
また、上述に基づいて、本開示は、上述した本開示の任意のアンドロゲン受容体結合分子の、タンパク質分解誘導キメラ分子を作製するための使用も提供することができる。
【0032】
さらに、上述に基づいて、本開示は、上述した本開示の任意のアンドロゲン受容体結合分子の、前立腺がんを治療する薬剤を作製するための使用も提供することができる。上述の前立腺がんに特に限定はなく、一般的な前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）等、またはアンドロゲン変異（ＡＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ）、アンドロゲン増幅（ＡＲ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、アンドロゲンバリアント（ＡＲ－ｖａｒｉａｎｔ）、例えばアンドロゲン受容体スプライスバリアント７を有する前立腺がんであってよい。
【0033】
本開示は化合物も提供することができる。本開示の化合物は、薬剤または医薬組成物の作製に用いることができ、前記薬剤または医薬組成物は、アンドロゲン受容体の過剰発現に関連する疾病、またはアンドロゲン受容体の活性の抑制および／もしくは分解によって軽減および／もしくは治療され得る疾病、またはがん（例えば前立腺がん）を治療するのに用いられる薬剤または医薬組成物であってよいが、これに限定はされない。あるいは、本開示の化合物は、疾病の治療に用いることができ、前記疾病は、アンドロゲン受容体の過剰発現に関連する疾病、またはアンドロゲン受容体の活性の抑制および／もしくは分解によって軽減および／もしくは治療され得る疾病、またはがん（例えば前立腺がん）であってよいが、これに限定はされない。
【0034】
上述した本開示の化合物は、下に示す式（α）の構造を有していてよいが、これに限定はされない。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
上に示す式（α）中、Ａはアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）である。
Ａ－Ｒ１－Ｌ－Ｒ２－Ｅ 式（α）
上に示す式（α）中、Ａはアンドロゲン受容体結合部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）である。
【0035】
本開示に記載される「結合部分」とは、別の分子または化合物と結合する能力を有する分子または化合物における特定の領域のことをいう。例えば、アンドロゲン受容体結合部分とは、アンドロゲン受容体と結合する能力を有する分子または化合物における特定の領域のことを指す。
【0036】
上の段落に記載された本開示における「結合部分」の定義からわかるように、本開示の化合物中の「アンドロゲン受容体結合部分」とは、本開示の化合物におけるアンドロゲン受容体と結合する能力を有する特定の領域のことを指す。
【0037】
上に示す式（α）中のアンドロゲン受容体結合部分であるＡは、下に示す式（Ｉ’）の構造を有していてよいが、これに限定はされない。
【0038】
一実施形態では、上に示す式（Ｉ’）について、
は
であってよく、このうちＥおよびＧは独立にＣＨ２またはＣＨであってよく、
は
であってよく、ＸはＣＦ３またはトリフルオロフェニルであってよく、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２またはＣＨであってよいが、これに限定はされない。
【0039】
別の実施形態では、上に示す式（Ｉ’）について、
は
であってよく、
は存在していなくてよく、ＸはＣＦ３であってよく、かつＹおよびＺは独立にＣＨ２であってよいが、これに限定はされない。
【0040】
特定の実施形態において、上述した本開示の化合物中の式（Ｉ’）の構造を有するアンドロゲン受容体結合部分（Ａ）には、限定はされないが、下表２中に示される式（ＩＩ’）から式（ＶＩ’）を有するいずれかの構造が含まれ得る。
【0041】
（表２）
【0042】
上に示す式（α）中，Ｒ１およびＲ２は接合点であり得る。Ｒ１はＯ、Ｎ、Ｃ－Ｃ三重結合、Ｃ－Ｃ単結合等であってよいが、これに限定はされない。
が存在しないとき、Ｒ１は存在せず、かつ
がＬと直接連結する。Ｒ２はＮＨ、ＣＯＯ、Ｃ－Ｃ三重結合、Ｃ－Ｃ単結合等であってよいが、これに限定はされない。
【0043】
上に示す式（α）中、Ｌはリンカーであり得る。前記のリンカーであり得るＬには、限定はされないが、全原子数が７～１７であるポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＰＧ）、飽和炭素鎖、炭水化物、芳香環、複素環等のうちの少なくとも１つが含まれ得る。
【0044】
上述ポリエチレングリコールは以下の構造を有していてよいが、これに限定はされない。
【0045】
上述のポリプロピレングリコールは以下の構造を有していてよいが、これに限定はされない。
【0046】
上述の飽和炭素鎖は以下の構造のうちの１つを有していてよいが、これに限定はされない。
【0047】
上述の炭水化物は以下の構造のうちの１つを有していてよいが、これに限定はされない。
【0048】
上述の芳香族炭化水素は以下の構造のうちの１つを有していてよいが、これに限定はされない。
【0049】
上述の複素環には、限定はされないが、以下の構造のうちの１つが含まれ得る。
【0050】
さらに、上に示す式（α）中、ＥはＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）結合部分であり得る。前記のＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり得るＥには、限定はされないが、下記の構造のうちの１つが含まれ得る。
【0051】
上の段落に記載された本開示における用語「結合部分」の定義からわかるように、本開示の化合物中の「Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分」とは、本開示の化合物中のＥ３ユビキチンリガーゼと結合する能力を有する特定の領域のことを指す。
【0052】
一実施形態において、本開示の化合物には、限定はされないが、下表３中に示される化合物の１つが含まれ得る。
【0053】
（表３）
【0054】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、上に示す化合物１であり得る。別の特定の実施形態において、本開示の化合物は、上に示す化合物３０であり得る。また別の特定の実施形態において、本開示の化合物は、上に示す化合物３０であり得る。
【0055】
上に示した本開示の化合物の構造からわかるように、本開示の化合物は、アンドロゲン受容体に対するタンパク質分解誘導キメラ分子であり得、アンドロゲン受容体と有効に結合することができるため、アンドロゲン受容体がプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）に認識され、切断および分解されるようになる。
【0056】
上述した本開示の化合物は、一般的な全長アンドロゲン受容体と結合することができ、また各種のアンドロゲン変異、アンドロゲン増幅、アンドロゲン受容体スプライスバリアント等とも結合できるものであり、特に限定はない。
【0057】
一実施形態において、上述した本開示の化合物の結合標的には、限定はされないが、全長アンドロゲン受容体、アンドロゲン受容体スプライスバリアント７等のうちの少なくとも１つが含まれ得る。
【0058】
上述に基づいて、本開示は、限定はされないが、任意の上述した本開示の化合物と、薬学的に許容され得る担体または塩とを含んでいてよい医薬組成物も提供することができる。
【0059】
本開示の医薬組成物は疾病の治療に用いることができ、前記疾病は、アンドロゲン受容体の過剰発現と関連する疾病、またはアンドロゲン受容体の活性の抑制および／もしくは分解により軽減および／もしくは治療され得る疾病、またはがん（例えば前立腺がん）であってよいが、これに限定はされない。一実施形態において、本開示の医薬組成物は前立腺がんの治療に用いることができ、前記前立腺がんに特に限定はなく、一般的な前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん等、またはアンドロゲン変異、アンドロゲン増幅、アンドロゲンバリアント、例えばアンドロゲン受容体スプライスバリアント７を有する前立腺がんであってよい。
【0060】
上述の薬学的に許容され得る担体には、限定はされないが、溶媒、分散媒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）、コーティング（ｃｏａｔｉｎｇ）、抗菌および抗真菌剤ならびに等張剤および吸収遅延（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｉｎｇ）剤等の薬学的投与と相溶性のあるものが含まれ得る。それぞれ異なる投薬方式に合わせ、一般的な方法を用い、薬学組成物を剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に製剤することができる。
【0061】
また、上述の薬学的に許容され得る塩には、限定はされないが、無機カチオンを含む塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはアミン塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、またはジルコニウム塩のような二価または四価カチオンを含む塩が含まれ得る。また、ジシクロヘキシルアミン塩、メチル－Ｄ－グルカミンのような有機塩、アルギニン、リジン、ヒスチジン、グルタミンのようなアミノ酸塩であってもよい。
【0062】
さらに、本開示の医薬組成物は、この医薬組成物を必要とする個体に投与され得るが、これに限定はされない。本開示の医薬組成物の投薬経路には、非経口、経口、吸入噴霧（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｓｐｒａｙ）による、または埋込型リザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介する方式が含まれ得るが、これに限定はされない。非経口には、限定はされないが、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ）、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）動脈（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、関節滑液嚢内（ｉｎｔｒａｓｙｎｏｖｉａｌ）、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、病巣内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）注射、および注入技術等が含まれ得る。
【0063】
また、上述したこの医薬組成物が投与される必要のある個体には、限定はされないが、脊椎動物が含まれ得る。また、上述した脊椎動物には、魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳類が含まれ得るが、これに限定はされない。哺乳類の例には、限定はされないが、ヒト、オラウータン、サル、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラットおよびマウスが含まれ得る。一実施形態において、上述の個体はヒトである。
【0064】
また、上述に基づいて、本開示は、前立腺がんの治療に用いる化合物も提供することができる。ここでいう化合物は、任意の上述した本開示の化合物であってよい。
【0065】
上述の前立腺がんには特に限定はなく、一般的な前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん等、またはアンドロゲン変異、アンドロゲン増幅、アンドロゲンバリアント、例えばアンドロゲン受容体スプライスバリアント７を有する前立腺がんであってよい。
【0066】
また、本開示に記載された前立腺がんの治療に用いる化合物で治療できる個体には、限定はされないが、脊椎動物が含まれ得る。また、上述した脊椎動物には、魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳類が含まれ得るが、これに限定はされない。哺乳類の例には、限定はされないが、ヒト、オラウータン、サル、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラットおよびマウスが含まれ得る。一実施形態において、上述の個体はヒトであってよい。
【実施例】
【0067】
１．化合物１の作製
【0068】
２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（１ｃ）の作製
【0069】
４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノール（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ）（１ａ）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２－（４－（トシルオキシ）ブトキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（１ｂ）（１６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、室温下でＡＣＮ（４．１ｍＬ）をその丸底フラスコに加え、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順に加えた。系を昇温し、還流下で８時間反応させた。反応が完了した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）、２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（１ｃ）を得た（１５０ｍｇ、６６％）。
【0070】
１－２．２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）酢酸（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（１ｄ）の作製
【0071】
２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセテート（１ｃ）（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温下ＤＣＭ（８．８ｍＬ）で溶解した。系を氷浴に移して５分撹拌した後、ＴＦＡ（４．４ｍＬ）をゆっくり滴下した。５分続けて撹拌した後、氷浴を取り除き、系を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、反応物を減圧濃縮して乾燥させ、さらにトルエンで３回共沸（３ｍＬ×３）してから、凍結乾燥を行うと、２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）酢酸（１ｄ）が得られた（１２９ｍｇ、９９％）。
【0072】
１－３．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１）の作製
【0073】
２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）酢酸（１ｄ）（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＶＨＬ ＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（２．９ｍＬ）に注入し、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で１０分撹拌した後、室温に置いて５時間反応させた。反応が完了したら、反応物に水を加えて中和し、さらに酢酸エチルおよび飽和食塩水で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで除水し、ろ過および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｍｅｔｈａｎｏｌ／ＤＣＭ＝１／５０→１／２０）で精製した後、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１）が得られた（１５７ｍｇ、５９％）。
【0074】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０８．３。
【0075】
２．化合物２の作製
【0076】
２－１．６－（４－（４－ヨードベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（４－ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（２ｂ）の作製
【0077】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００）により粗生成物を精製し、標題の化合物２ｂを得た（１７４ｍｇ、７３％）。
【0078】
２－２．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（５－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ペント－４－イナミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（５－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔ－４－ｙｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２）の作製
【0079】
６－（４－（４－ヨードベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（２ｂ）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－ペント－４－イナミドブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｅｎｔ－４－ｙｎａｍｉｄｏｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２ｃ）（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を高圧管内に入れ、アルゴン下でＤＭＦ（０．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ）を加えた。反応を９０℃まで昇温し、２時間反応させ、反応が完了したら溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物を先ずカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４／２５→１／１９→１／１５）で初期精製してから、逆相分取（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣで精製したところ、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（５－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）ペント－４－イナミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（２）が得られた（６０ｍｇ、４５％）。
【0080】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，Ｊ＝４．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１３．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６４．４。
【0081】
３．化合物３の作製
【0082】
３－１．２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（３ｂ）の作製
【0083】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル）により粗生成物を精製し、標題の化合物３ｂを得た（３９４ｍｇ、１００％）。
【0084】
３－２．２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）酢酸（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（３ｃ）の作製
【0085】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３４７ｍｇ、９９％）。
【0086】
３－３．２－（３－（２－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセトアミド）エトキシ）プロポキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（３－（２－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（３ｅ）の作製
【0087】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００→１／８０→１／５０→１／３０）により粗生成物を精製し、標題の化合物３ｅを得た（１０３ｍｇ、７１％）。
【0088】
３－４．２－（３－（２－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセトアミド）エトキシ）プロポキシ）酢酸（２－（３－（２－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（３ｆ）の作製
【0089】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（９３ｍｇ、９９％）。
【0090】
３－５．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－４，１４－ジオキソ－１５－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシ）－６，１０－ジオキサ－３，１３－ジアザペンタデカン）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ－４，１４－ｄｉｏｘｏ－１５－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－６，１０－ｄｉｏｘａ－３，１３－ｄｉａｚａｐｅｎｔａｄｅｃａｎｅ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３）の作製
【0091】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３を得た（１２ｍｇ、７％）。
【0092】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ＡＢｑ，Ｊ＝８．０，８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，８Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１３．０，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９５．４。
【0093】
４．化合物４の作製
【0094】
４－１．４－（５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリダジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（５－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４ｃ）の作製
【0095】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→酢酸エチル）により粗生成物を精製し、標題の化合物４ｃを得た（１４９ｍｇ、８６％）。
【0096】
４－２．６－（４－（４－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（（６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（４ｄ）の作製
【0097】
ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）中の４Ｎ ＨＣｌ（２．３ｍＬ）を４－（５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリダジン－１－カルボキシレート（４ｃ）（１４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコ中に注ぎ入れて撹拌したところ、化合物が完全には溶解しないことがわかったため、ＭｅＯＨ約１ｍＬをさらに加えて化合物の溶解度を高めた。反応物を室温で３時間撹拌し、反応が完了したら、濃縮して乾燥させ、次いでトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（３ｍＬ）で３回共沸して残留したＨＣｌを除去し、最後に凍結乾燥装置で凍結乾燥して、６－（４－（４－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（（６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（４ｄ）を得た（１２４ｍｇ、９９％）。
【0098】
４－３．３－（２－（２－（４－（５－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（２－（２－（４－（５－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（４ｆ）の作製
【0099】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０→１／３０→１／２０）により粗生成物を精製し、標題の化合物４ｆを得た（５０ｍｇ、２３％）。
【0100】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，７Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【0101】
４．４．３－（２－（２－（４－（５－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３－（２－（２－（４－（５－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（４ｇ）の作製
【0102】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法によりこの化合物を作製した（４６ｍｇ、９９％）。
【0103】
４－５．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（３－（２－（２－（４－（５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（３－（２－（２－（４－（５－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（４）の作製
【0104】
室温下でＤＭＦ（２．４ｍＬ）を３－（２－（２－（４－（５－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（４ｇ）（８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加え、ＶＨＬ ＨＣｌ塩（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を注入し、さらにＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で８時間反応させた。反応が完了したら、水を反応物中に加えて中和し、次いで中和された反応物を酢酸エチルおよび飽和食塩水で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで除水し、ろ過・濃縮した後に粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０→１／１５→１／１３→１／１０→１／８→１／５）、生成物（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（３－（２－（２－（４－（５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（４）を得た（３１ｍｇ、２３％）。
【0105】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，１１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５，２２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０７．０。
【0106】
５．化合物５の作製
【0107】
５－１．４－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５ｂ）の作製
【0108】
化合物４を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１／１００）により粗生成物を精製し、標題の化合５ｂを得た（１９３ｍｇ、８３％）。
【0109】
５－２．１－（ピペラジン－１－イル）－２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エタノン（１－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（５ｃ）の作製
【0110】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（１５９ｍｇ、９９％）。
【0111】
５－３．３－（２－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（２－（２－（４－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（５ｅ）の作製
【0112】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０→１／１５）により粗生成物を精製し、標題の化合物５ｅを得た（１３０ｍｇ、４８％）。
【0113】
５－４．３－（２－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３－（２－（２－（４－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（５ｆ）の作製
【0114】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（１１８ｍｇ、９９％）。
【0115】
５－５．（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－２－（３－（２－（２－（４－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）ブタノイル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－３－カルボキサミド（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（（Ｒ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（３－（２－（２－（４－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－５－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（５）の作製
【0116】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０→１／１０→１／８）により粗生成物を精製し、標題の化合物５を得た（８０ｍｇ、２７％）。
【0117】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．５，１２Ｈｚ，３Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．５，９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６５．０。
【0118】
６．化合物６の作製
【0119】
６－１．２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）エチルカルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（６ｂ）の作製
【0120】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／６０）により粗生成物を精製し、標題の化合物６ｂを得た（１５２ｍｇ、４５％）。
【0121】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，７Ｈ）。
【0122】
６－２．２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）エタンアミン（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（６ｃ）の作製
【0123】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（１２５ｍｇ、９９％）。
【0124】
６－３．（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）エチルアミノ）プロピルカルバメート（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ １－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（６ｅ）の作製
【0125】
化合物４を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／６０→１／５０→１／４０→１／２５）により粗生成物を精製し、標題の化合物６ｅを得た（８４ｍｇ、３９％）。
【0126】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．０，８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【0127】
６－４．（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）エチル）プロパンアミド（（Ｓ）－３－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）（６ｆ）の作製
【0128】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（７３ｍｇ、９９％）。
【0129】
６－５．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）エチルアミノ）プロピル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（６）の作製
【0130】
化合物４を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物６を得た（１０ｍｇ、６％）。
【0131】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ０，６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３１（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１５．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１２．５，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００２．９。
【0132】
７．化合物７の作製
【0133】
７－１．２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（７ｂ）の作製
【0134】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物７ｂを得た（７２ｍｇ、２７％）。
【0135】
７－２．２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）酢酸（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（７ｃ）の作製
【0136】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（６６ｍｇ、９５％）。
【0137】
７－３．１－（２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）アセトアミド）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１－（２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－５－（（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（７）の作製
【0138】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物７を得た（１３ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１０．６。
【0139】
８．化合物８の作製
【0140】
８－１．２－（４－（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（４－（１－（３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（８ｂ）の作製
【0141】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィーＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０→１／４０）により粗生成物を精製し、標題の化合物８ｂを得た（３２ｍｇ、２３％）。
【0142】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【0143】
８－２．２－（４－（１－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）酢酸（２－（４－（４－（１－（３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（８ｃ）の作製
【0144】
化合物１ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（２９ｍｇ、１００％）。
【0145】
８－３．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（４－（４－（１－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（４－（４－（１－（３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（８）の作製
【0146】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物８を得た（２７ｍｇ、５４％）。
【0147】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１３．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３．９。
【0148】
９．化合物９の作製
【0149】
９－１．４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］－１’－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（９ｂ）の作製
【0150】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物９ｂを得た（９２ｍｇ、３７％）。
【0151】
９－２．６－（４－（４－（［１，４’－ビピペリジン］－４－エチニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－４－ｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（９ｃ）の作製
【0152】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（９０ｍｇ、９８％）。
【0153】
９－３．（Ｓ）－（１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（４－（（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル］プロピル）カルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｓ）－（１－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－１’－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（９ｄ）の作製
【0154】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物９ｄを得た。
【0155】
９－４．（Ｓ）－３－アミノ－３－（（４－メチルチアゾール－５－イル）－４ｌ７，５ｌ５－シクロヘキサ－１，３，５－トリエン－４－イン－１－イル）－１－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロパン－１オン（（Ｓ）－３－ａｍｉｎｏ－３－（（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－４ｌ７，５ｌ５－ｃｙｃｌｏｈｅｘａ－１，３，５－ｔｒｉｅｎ－４－ｙｎ－１－ｙｌ）－１－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－１’－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ）（９ｅ）の作製
【0156】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３５ｍｇ、２７％、２ステップ）。
【0157】
９－５．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－１’－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（９）の作製
【0158】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物９を得た（２２ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６３．５。
【0159】
１０．化合物１０および１１の作製
【0160】
上に示す化合物１０および１１の作製フローは、上述した化合物４の作製フローから推測することができる。
【0161】
１１．化合物１２の作製
【0162】
上に示す化合物１２の作製フローは、後述する化合物５２の作製フローから推測することができる。
【0163】
１２．化合物１３の作製
【0164】
１２－１．４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１３ｂ）の作製
【0165】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物１３ｂを得た（１５５ｍｇ、６９％）。
【0166】
１２－２．６－（４－（４－（ピペリジン－４－イルエチニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（１３ｃ）の作製
【0167】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（１３０ｍｇ、９５％）。
【0168】
１２－３．４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）ブタノアート（ｍｅｔｈｙｌ ４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｕｔａｎｏａｔｅ）（１３ｅ）の作製
【0169】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→１／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物１３ｅを得た（７０ｍｇ、５６％）。
【0170】
１２－４．４－（４－（（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸（４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１３ｆ）の作製
【0171】
４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）ブタノアート（１３ｅ）（７０．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解して撹拌してから、ＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応させた。２時間反応させた後、反応物からＴＨＦを除去し、少量の水を反応物中に加えた。次いで、反応物を１Ｎクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）で酸化し、ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで除水し、ろ過し、次いで減圧濃縮を行って、４－（４－（（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）ブタン酸（１３ｆ）を得た（４０．９ｍｇ、６０％）。
【0172】
１２－５．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）ブタンアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１３）の作製
【0173】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物１３を得た（１１ｍｇ、１６％）。
【0174】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６－４．３（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３０－２．８０（ｍ，１６Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３－２．０（ｍ，１０Ｈ），１．９－１．８（ｍ，４Ｈ），１．８－１．６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５６．６。
【0175】
１３．化合物１４の作製
【0176】
１３－１．（Ｓ）－（１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）プロピル）カルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｓ）－（１－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（１４ａ）の作製
【0177】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物１４ａを得た（３７ｍｇ、２９％）。
【0178】
１３－２．（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－１－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（（Ｓ）－３－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－１－ｏｎｅ）（１４ｂ）の作製
【0179】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３１ｍｇ、８９％）。
【0180】
１３－３．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）－３－オキソ－３－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－イル）プロピル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－（（Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－２－（３－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏ－３－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１４）の作製
【0181】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物１４を得た（１０ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８０．６。
【0182】
１４．化合物１９～２３の作製
【0183】
化合物１と似た方法により、これら化合物を作製した。
【0184】
１４－１．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（２－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１９）
【0185】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８６（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ＨＺ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．４２－４．３１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），３．９１－３，８０（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５，１３．０Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８１－２．７０（１Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．６６－１．５９（２Ｈ，ｍ），１．０３（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７９．９。
【0186】
１４－２．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（３－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）プロポキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（３－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２０）
【0187】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ＡＢＸ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９５．０。
【0188】
１４－３．５－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ペンチル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリドン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｅｎｔｙｌ（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏｂｕｔａｎ－２－ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（２１）
【0189】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５－４．３２（２Ｈ，ｍ），４．０１－３．９６（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５，１０．０Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７１－１．６０（６Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２１．９。
【0190】
１４－４．６－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘキシル（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリドン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（６－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｘｙｌ（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏｂｕｔａｎ－２－ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（２２）
【0191】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．００－３．９２（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０，１１．５Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｓ），１．６８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５１（４Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．９。
【0192】
１４－５．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（（７－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）へプチル）オキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（（７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔｙｌ）ｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２３）
【0193】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ＡＢＸ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５０．０。
【0194】
１５．化合物２４～２７の作製
【0195】
上に示す化合物２４～２７の作製フローは、上述した化合物６の作製フローから推測することができる。
【0196】
１６．化合物２８の作製
【0197】
上に示す化合物２８の作製フローは、上述した化合物１の作製フローから推測することができる。
【0198】
１７．化合物２９の作製
【0199】
１７－１．２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ ２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［３，４－ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）（２９ｂ）の作製
【0200】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→１／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物２９ｂを得た（３０５ｍｇ、５５％）。
【0201】
１７－２．２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）酢酸（２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［３，４－ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２９ｃ）の作製
【0202】
２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アセテート（ｍｅｔｈｙｌ ２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［３，４－ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ）（２９ｂ）（３０５．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶解して撹拌し、ＮａＯＨ（４１ｍｇ、１．０２ｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応させた。次いで、減圧濃縮によりＭｅＯＨを反応物から除去した。反応物を１Ｍクエン酸でｐＨ値４～５まで酸化させ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで除水し、ろ過し、減圧濃縮して２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）酢酸（２９ｃ）を得た（２７５ｍｇ、９２％）。
【0203】
１７－３．１－（２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１－（２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－５－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（２９）の作製
【0204】
２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－６－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）酢酸（２－（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［３，４－ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２９ｃ）（２７５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ中に溶解して撹拌してから、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。次いで、ＶＨＬ－ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温で４時間反応させた。次いで、逆相分取ＨＰＬＣを行って精製（５０％ＡＣＮ／５０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、２４ｍＬ／分、２１０ｎｍ）した後、減圧濃縮を行って反応物中のＡＣＮを除去した。残った水溶液を室温に置き、炭水化物保護基を除去した。保護基が完全に除去されたら、水溶液を凍結乾燥し、１－（２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（２９）を得た（２５２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５３．５。
【0205】
１８．化合物３０の作製
【0206】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0207】
Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８）－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド（Ｎ－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（３０）
【0208】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１３．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５，２６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．０。
【0209】
１９．化合物３１の作製
【0210】
１９－１．６－（４－（４－（ヘキサ－５－イニルオキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－（４－（４－（ｈｅｘ－５－ｙｎｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（３１ｂ）の作製
【0211】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題の化合物３１ｂを得た。
【0212】
１９－２．３－（１－オキソ－４－（６－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル））－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘキサ－１－イニル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（１－ｏｘｏ－４－（６－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｘ－１－ｙｎｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（３１）の作製
【0213】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３１を得た。
【0214】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７．９。
【0215】
２０．化合物３２の作製
【0216】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0217】
Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－２－（（６－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘキシル）オキシ）アセトアミド（Ｎ－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２－（（６－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｘｙｌ）ｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（３２）
【0218】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１３．０，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．７９（ｍ，９Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．９。
【0219】
２１．化合物３３の作製
【0220】
２１－１．４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（３３ｂ）
【0221】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物３３ｂを得た（３０ｍｇ、２４％）。
【0222】
２１－２．４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（３３ｃ）の作製
【0223】
化合物１３ｆを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（１２ｍｇ、４１％）。
【0224】
２１－３．１－（３，３－ジメチル－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１－（３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３３）
【0225】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３３を得た（１３ｍｇ、６４％）。
【0226】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，７Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０－２．３（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１８．６。
【0227】
２２．化合物３４の作製
【0228】
化合物３３を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0229】
１－（３，３－ジメチル－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１－（３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３４）
【0230】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７－４．３（ｍ，９Ｈ），４．０－３．８（ｍ，５Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．０－２．８（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．５（ｍ，２４Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２４．７。
【0231】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５－７．４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６－４．３（ｍ，６Ｈ），４．０－３．８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０－２．７（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２（ｍ，１Ｈ），２．１－１．８（ｍ，１１Ｈ），１．８－１．５（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２４．７。
【0232】
２３．化合物３５の作製
【0233】
２３－１．（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－ａｍｉｎｏ－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３５ｂ）の作製
【0234】
１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジルカルバモイル）ピロリドン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イルカルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ （Ｓ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏｂｕｔａｎ－２－ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（３５ａ）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＰｈＭｅ（３×３ｍＬ）と共沸した。（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－ａｍｉｎｏ－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３５ｂ）を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、９９％）。
【0235】
２３－２．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３５）の作製
【0236】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３５を得た（６６ｍｇ、４２％）。
【0237】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ＡＢＸ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１，５，４Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．５，１５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．１。
【0238】
２４．化合物３６の作製
【0239】
２４－１．７－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）へプチル４－メチルベンゼンスルホネート（７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔｙｌ ４－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（３６ｂ）の作製
【0240】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0241】
２４－２．（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－２－（（７－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－４－イル）フェノキシ）へプチル）オキシ）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－２－（（７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の作製（３６）
【0242】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３６を得た（２２ｍｇ、３７％）。
【0243】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９４．３。
【0244】
２５．化合物３７の作製
【0245】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0246】
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（３７）
【0247】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ＡＢＸ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７－２．９２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．０，１２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６．４。
【0248】
２６．化合物３８の作製
【0249】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0250】
Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－２－（４－（４－（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド（Ｎ－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（３８）
【0251】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．５，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．２５，２６．３７５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３５．３。
【0252】
２７．化合物３９の作製
【0253】
２７－１．７－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘプタノエート（ｍｅｔｈｙｌ ７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）（３９ｂ）の作製
【0254】
化合物１ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００→１／６０）により粗生成物を精製し、標題の化合物３９ｂを得た（４５８ｍｇ、６６％）。
【0255】
２７－２．７－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘプタン酸（７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（３９ｃ）の作製
【0256】
化合物２９ｃを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（９７ｍｇ、１００％）。
【0257】
２７－３．Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－７－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ヘプタンアミド（Ｎ－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－７－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｐｔａｎａｍｉｄｅ）（３９）の作製
【0258】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物３９を得た（１６ｍｇ、２４％）。
【0259】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ＡＢＸ，Ｊ＝１７．５，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３５．３。
【0260】
２８．化合物４０の作製
【0261】
２８－１．４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－１（２Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４０ｃ）の作製
【0262】
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－１（２Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４０ａ）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ｂｒｏｍｏ－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（４０ｂ）（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン（ａｒｇｏｎ）下、混合物を９０℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を、乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／１→４／１→酢酸エチル）で精製して、４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－１（２Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４０ｃ）（１１１ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【0263】
２８－２．３－（１－オキソ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（１－ｏｘｏ－５－（１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（４０ｄ）の作製
【0264】
化合物３５ｂを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（４９ｍｇ、１００％）。
【0265】
２８－３．３－（１－オキソ－５－（１－（２－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（１－ｏｘｏ－５－（１－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）－１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（４０）の作製
【0266】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４０を得た（５２ｍｇ、４３％）。
【0267】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，７Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．７５，２６．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０３．２。
【0268】
２９．化合物４１の作製
【0269】
２９－１．４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－５－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４１ａ）の作製
【0270】
４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１－ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－１（２Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４０ｃ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液に、２０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、Ｈ２下にて混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４１ａ）（４５ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【0271】
２９－２．３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（１－ｏｘｏ－５－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（４１ｂ）の作製
【0272】
化合物３５ｂを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３４ｍｇ、１００％）。
【0273】
２５－３．３－（１－オキソ－５－（１－（２－（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（１－ｏｘｏ－５－（１－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）（４１）の作製
【0274】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４１を得た（３４ｍｇ、２７％）。
【0275】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｓ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５．２。
【0276】
３０．化合物４２の作製
【0277】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。
【0278】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，６Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．２。
【0279】
３１．化合物４３の作製
【0280】
２７－１．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－オキソ－２－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－４－（（２－ｏｘｏ－２－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－１’－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ）（４３）の作製
【0281】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．４５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０（ｍ，１Ｈｚ），４．６－４．１５（ｍ，６Ｈ），３．８－３．４（ｍ，６Ｈ），３．４－２．６（ｍ，２０Ｈ），２．４－１．６（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５４．５。
【0282】
３２．化合物４４の作製
【0283】
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］ピペリジン［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－４－（４－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－１’－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ）（４４）
【0284】
６－（４－（４－（［１，４’－ビピペリジン］－４－エチニル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（９ｃ）（４０．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ中に溶解して撹拌し、次いで、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－４－ｆｌｕｏｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ）（４４ａ）（２３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、１日反応させた。次いで、水およびＤＣＭを反応物に加えて抽出を行い、硫酸マグネシウムで除水した。次いで、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（３５％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２４ｍＬ／分、２１０ｎｍ）、減圧濃縮を行ってＣＡＮを除去した後、凍結乾燥して２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］ピペリジン［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４４）を得た（５．４ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９７．４。
【0285】
３３．化合物４５の作製
【0286】
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（４－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ブトキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－４－（４－（２－（４－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ（４５）
【0287】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４５を得た（１１４ｍｇ、２６％）。
【0288】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２０．３。
【0289】
３４．化合物４６の作製
【0290】
３４－１．（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ （（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（４６ｃ）の作製
【0291】
（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）カルバメート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ （（１ｒ，３ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（４６ｂ）（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を、０℃、アルゴン下にて水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、油中６０％分散体）で処理した。１時間以内に反応を室温まで昇温させた。次いで、反応瓶を０℃まで冷却し、温度を０℃以下に保ったままで、その溶液に６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン（６－ｃｈｌｏｒｏ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）（４６ａ）（１．１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、水でクエンチした（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。有機相を分離し、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、さらに無水炭酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）で乾燥した。次いで、試料を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により精製し、（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（４６ｃ）（８９０ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。
【0292】
３４－２．（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブタン－１－アミン（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎ－１－ａｍｉｎｅ）（４６ｄ）の作製
【0293】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（８００ｍｇ、９８％）。
【0294】
３０－３．４－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－ｂｒｏｍｏ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（４６ｆ）の作製
【0295】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物４６ｆを得た（３１０ｍｇ、５５％）。
【0296】
３４－４．４－（（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）フェニル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４６ｇ）の作製
【0297】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物４６ｇを得た（４７ｍｇ、３８％）。
【0298】
３４－５．４－（ピペリジン－４－エチニル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（４６ｈ）の作製
【0299】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（５０ｍｇ、９８％）。
【0300】
３４－６．４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エチニル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３（（３－トリフルオロメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－（（１－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（４６）の作製
【0301】
化合物４４を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４６を得た（２ｍｇ、３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．４。
【0302】
３５．化合物４７の作製
【0303】
３５－１．４－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４７ｃ）の作製
【0304】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００→１／８０→１／４０）により粗生成物を精製し、標題の化合物４７ｃを得た（３９６ｍｇ、７６％）。
【0305】
３５－２．６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（４７ｄ）の作製
【0306】
化合物３５ｂを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（２４０ｍｇ、９８％）。
【0307】
３５－３．６－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（６－（４－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（４７）の作製
【0308】
６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（４７ｄ）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４４ａ）（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）中の混合物を、還流下で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（４７）（１４ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４７．３。
【0309】
３６．化合物４８の作製
【0310】
３６－１．４－（（４－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４８ｂ）の作製
【0311】
６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（４７ｄ）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、対応する４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－ｆｏｒｍｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４８ａ）（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ２．０ｍＬ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、粗反応混合物を真空蒸発にかけ、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でＰＨ＝８になるまで中和した。ＤＣＭで粗生成物を抽出し、真空蒸発にかけ、精製せずに４－（（４－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４８ｂ）を得た。
【0312】
３２－２．６－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（６－（４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（４８ｃ）の作製
【0313】
化合物３５ｂを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３４ｍｇ、１８％、２ステップ）。
【0314】
３２－３．６－（４－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロヘキシル）ニコチンアミド（６－（４－（（１－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（４８）の作製
【0315】
化合物４７を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４８を得た（７ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４４．５。
【0316】
３７．化合物４９の作製
【0317】
４－（（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）ピペリジン－４－イル）エチニル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ））－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－（（１－（（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（４９）
【0318】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物４９を得た（３３ｍｇ、３８％）。
【0319】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．４。
【0320】
３８．化合物５０の作製
【0321】
上に示す化合物５０の作製フローは、上述した化合物４８の作製フローから推測することができる。
【0322】
３９．化合物５１の作製
【0323】
３９－１．５－ブロモ－Ｎ－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピコリンアミド（５－ｂｒｏｍｏ－Ｎ－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）（５１ｃ）の作製
【0324】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題の化合物５１ｃを得た（４１０ｍｇ、９１％）。
【0325】
３９－２．４－（（６－（（４－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（６－（（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］－１’－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５１ｄ）の作製
【0326】
化合物２を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００→１／２０）により粗生成物を精製し、標題の化合物５１ｄを得た（４００ｍｇ、６４％）。
【0327】
３９－３．５－（［１，４’－ビピペリジン］－４－イルエチニル）－Ｎ－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピコリンアミド（５－（［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－４－ｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）（５１ｆ）の作製
【0328】
化合物３５ｂを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（３４５ｍｇ、９９％）。
【0329】
３９－４．５－（（１’－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピコリンアミド（５－（（１’－（（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）（５１）の作製
【0330】
２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルアミノ）酢酸（２－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（４３ａ）（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｔ（１４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌し、その後さらに５－（［１，４’－ビピペリジン］－４－イルエチニル）－Ｎ－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピコリンアミド（５１ｆ）（３４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムで精製して、５－（（１’－（２－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イルアミノ）アセチル）－１，４’－ビピペリジン－４－イル）エチニル）－Ｎ－（４－（１－（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピコリンアミド（５－（（１’－（２－（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｙｌ）－１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（４－（１－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）（５１）を得た（８５ｍｇ、１７％）。
【0331】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３４．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ＡＢＸ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，９Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７３．６。
【0332】
４０．化合物５２の作製
【0333】
４０－１．４－（（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）フェニル）エチニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］－１’－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５２ｂ）の作製
【0334】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物５２ｂを得た（２３６ｍｇ、７５％）。
【0335】
４０－２．４－（［１，４’－ビピペリジン］－４－エチニル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－（［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－４－ｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（５２ｃ）の作製
【0336】
化合物４ｄの方法に似た方法により作製した（２３８ｍｇ、９８％）。
【0337】
４０－３．４－（（１’－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－（（１’－（（２－（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３－ｄｉｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－［１，４’－ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（５２）の作製
【0338】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物５２を得た（１ｍｇ、１％）。
【0339】
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６－７．４（ｍ，３Ｈ），７．１－７．０（ｍ，２Ｈ），５．２－５．０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４－４．１（ｍ，４Ｈ），３．６－３．４（ｍ，４Ｈ），３．２－２．６（ｍ，９Ｈ），２．４－１．６（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【0340】
４１．化合物５３の作製
【0341】
４１－１．４－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）ベンズアミド（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（５３ｂ）の作製
【0342】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物５３ｂを得た（３１０ｍｇ、５５％）。
【0343】
４１－２．２－（４－（４－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）ブトキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（５３ｄ）の作製
【0344】
化合物４４を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９９→５／９５）により粗生成物を精製し、標題の化合物５３ｄを得た。
【0345】
４１－３．２－（４－（４－（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）ブトキシ）酢酸（２－（４－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（５３ｅ）の作製
【0346】
化合物４ｄを作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した（８２ｍｇ、９８％）。
【0347】
４１－４．１－（３，３－ジメチル－２－（２－（４－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－テトラメチル－３－（（３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）オキシ）シクロブチル）カルバモイル）フェノキシ）ブトキシ）アセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリドン－２－カルボキサミド（１－（３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－（４－（４－（（（１ｒ，３ｒ）－２，２，４，４－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－３－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｕｔｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－（４－（４－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（５３）の作製
【0348】
化合物１を作製するのに用いた方法と似た方法により、この化合物を作製した。逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標題の化合物５３を得た（５３ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９９３．６。
【0349】
実施例２
生体外実験
Ａ．材料
２２Ｒｖ１（ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ－２５０５（商標））、ＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，１１８７５－０９３）、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，１０４３７－０２８）、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）／ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）（Ｇｉｂｃｏ，１５１４０－１２２）。
生体外実験
Ａ．材料
２２Ｒｖ１（ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ－２５０５（商標））、ＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，１１８７５－０９３）、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，１０４３７－０２８）、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）／ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）（Ｇｉｂｃｏ，１５１４０－１２２）。
【0350】
Ｂ．方法
１．化合物試験試料の作製
１００％のＤＭＳＯ溶液を用いて１０ｍＭの化合物原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製し、１０～１５秒振とうした。１２０００ｒｐｍ（１３５２３ｒｃｆ．）で５分遠心し、フォトスナップショット（ｐｈｏｔｏ ｓｎａｐｓｈｏｔ）で濁度または沈殿の状態を記録した。振とうを１０～１５秒行うことにより化合物原液を再懸濁させ、１００％ＤＭＳＯ溶液で化合物濃度が１０００μＭになるまで連続希釈し、さらに１００、１０および１μＭまで希釈してから、培地で１００、１０、１、０．１μＭまで１０倍希釈して（最終的には１０％ＤＭＳＯ／培地）、化合物試験試料の作製を終了した。９６ウェルプレートにおける各ウェル中の細胞に、化合物試験試料１０μＬを加えて化合物処理を行った（最終的には１％ＤＭＳＯ／培地）。
１．化合物試験試料の作製
１００％のＤＭＳＯ溶液を用いて１０ｍＭの化合物原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製し、１０～１５秒振とうした。１２０００ｒｐｍ（１３５２３ｒｃｆ．）で５分遠心し、フォトスナップショット（ｐｈｏｔｏ ｓｎａｐｓｈｏｔ）で濁度または沈殿の状態を記録した。振とうを１０～１５秒行うことにより化合物原液を再懸濁させ、１００％ＤＭＳＯ溶液で化合物濃度が１０００μＭになるまで連続希釈し、さらに１００、１０および１μＭまで希釈してから、培地で１００、１０、１、０．１μＭまで１０倍希釈して（最終的には１０％ＤＭＳＯ／培地）、化合物試験試料の作製を終了した。９６ウェルプレートにおける各ウェル中の細胞に、化合物試験試料１０μＬを加えて化合物処理を行った（最終的には１％ＤＭＳＯ／培地）。
【0351】
２．化合物の細胞毒性試験
細胞（ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞またはＶＣａＰ細胞）を、１０％ウシ胎児血清、１０，０００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが添加されているＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養した。細胞を３７℃、加湿された５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。
細胞（ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞またはＶＣａＰ細胞）を、１０％ウシ胎児血清、１０，０００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが添加されているＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養した。細胞を３７℃、加湿された５％ＣＯ２のインキュベーター中で培養した。
【0352】
細胞を９６ウェルプレート（１×１０４細胞／ウェル）に接種した。翌日、９６ウェルプレートの各ウェルに上記化合物試験試料１０μＬを加えた。化合物で７２時間処理した後、９６ウェルの各々にＡｌａｍａＢｌｕｅ試薬を１０μＬ加え、４時間培養した。マイクロウェルプレートリーダーでＥｘ／Ｅｍ＝５６０／５９０ｎｍにおける蛍光値を読み取り、細胞毒性（％）を算出した。
【0353】
３．全長アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント７に対する化合物の分解能力の分析
３－１．ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）
ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の湿潤環境中、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン－ストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ培地に維持した。
３－１．ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）
ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の湿潤環境中、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン－ストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ培地に維持した。
【0354】
ＣＷＲ２２Ｒｖ１（５×１０５個の細胞）を６ウェルプレートにおける各ウェルに播種し、オーバーナイトで培養した。化合物で処理する前に、ウェル中の培養液を新たな培養液に換えた。細胞を異なる濃度の化合物でオーバーナイト処理した。続いて、冷えたＰＢＳを加えると共に、細胞をかき取ることにより、細胞を回収した。一般的な手順に従って細胞を溶解し、ウェスタンブロットの検出を行うことで、全長アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント７に対する化合物の分解能力を評価した。細胞または細胞溶解液は終始氷上に保持しておいた。
【0355】
本実験では下記の試薬を使用した。リン酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ，ＰＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ， ＳＨ３００２８．０２）、ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ， ＳＨ３００８４．２３， Ｌｏｔ ＡＣ１４５６３２７６）、ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ， ＳＶ３００１０）、０．５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ）（Ｇｉｂｃｏ，１５４００－０５４）、ＣＳＴ溶解バッファー（ＣＳＴ－９８０３）、Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，７８４４２）、クーマシー（ブラッドフォード）タンパク質アッセイ（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ） ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，２３２００）、アンドロゲン受容体抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｉｎａｌｉｎｇ，ＣＳＴ－５１５３Ｓ）、ＧＡＰＤＨ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｉｎａｌｉｎｇ， ＣＳＴ－５１７４Ｓ）、ＨＲＰ－ヤギ－抗－ウサギ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１１－０３５－００３）、脱脂乳、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ， ３４０８０）。
【0356】
Ｂ．結果
１．化合物の細胞毒性試験
上記方法により、上述において作製した化合物について、ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞およびＶＣａＰ細胞で細胞毒性試験を行った。
１．化合物の細胞毒性試験
上記方法により、上述において作製した化合物について、ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞およびＶＣａＰ細胞で細胞毒性試験を行った。
【0357】
【0358】
（表４）化合物の細胞毒性
細胞生存率（％）：
＜４０％：＋＋＋、４０～６０％：＋＋、６０～８０％：＋、＞８０％：－
＜４０％：＋＋＋、４０～６０％：＋＋、６０～８０％：＋、＞８０％：－
【0359】
【0360】
２．全長アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント７に対する化合物の分解能力の分析
上記の項Ｂ．３－２で示した方法に従って、ウェスタンブロットにより、上述において作製した化合物のＣＷＲ２２ＲＶ１細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７に対する分解能力を分析した。
上記の項Ｂ．３－２で示した方法に従って、ウェスタンブロットにより、上述において作製した化合物のＣＷＲ２２ＲＶ１細胞の全長アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体スプライスバリアント７に対する分解能力を分析した。
【0361】
【0362】
（表５）
全長アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体スプライスバリアント７のＣＷＲ２２ＲＶ１細胞中における残留率（％）：
＜４０％：＋＋＋、４０～６０％：＋＋、６０～８０％：＋、＞８０％；－
＜４０％：＋＋＋、４０～６０％：＋＋、６０～８０％：＋、＞８０％；－
【0363】
【0364】
実施例３
動物実験
Ａ．方法
マウス：オスＳＣＩＤマウス（ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌＢｌｔｗ、週齢４～６週、楽斯科生物科技社（ＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｔａｉｗａｎ Ｃｏ．，Ｉｌａｎ，Ｔａｉｗａｎ．）より購入。
動物実験
Ａ．方法
マウス：オスＳＣＩＤマウス（ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌＢｌｔｗ、週齢４～６週、楽斯科生物科技社（ＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｔａｉｗａｎ Ｃｏ．，Ｉｌａｎ，Ｔａｉｗａｎ．）より購入。
【0365】
ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞またはＶＣａＰ細胞を指数増殖期まで培養したら、細胞を収集し、次いで細胞をＰＢＳで２回洗浄した。続いて、ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞では、５×１０６個の細胞を、１００μＬの３３％Ｍａｔｒｉｇｅｌ含有ＰＢＳ中に懸濁させて細胞懸濁液を形成し；ＶＣａＰ細胞では、３×１０６個の細胞を、１００μＬの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ含有ＰＢＳ中に懸濁させて細胞懸濁液を形成した。次いで、２５Ｇの針で上記細胞懸濁液をオスＳＣＩＤマウスの右背部に皮下移植した。
【0366】
細胞接種後、平均腫瘍体積が１００～１５０ｃｍ３に達した、または腫瘍が明らかに成長したときに、マウスを溶媒処理群（ｎ＝４～８）、５ｍｇ／ｋｇ化合物１処理群（ｎ＝４～８）、および３０ｍｇ／ｋｇ化合物１処理群（ｎ＝４～８）に分け、腹腔内注射（ＩＰ）で１日２回（ＢＩＤ）投薬した。溶媒は、ＰＢＳ緩衝溶液中の１０％Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ，Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）および２０％ひまし油ポリオキシエチレンエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）とした。投薬後、腫瘍体積および動物の体重を週に３回測定した。
【0367】
腫瘍の大きさをキャリパを用いて測定し、腫瘍体積（ｃｍ３；Ｖ）に変換した。
式：Ｖ＝０．５×［長さ×（幅）２］を用いた。
式：Ｖ＝０．５×［長さ×（幅）２］を用いた。
【0368】
抗腫瘍活性を腫瘍成長抑制率（ＴＧＩ）で表した。計算方式は、
［１－（治療群の最終腫瘍体積－治療群の初期腫瘍体積）／（対照群の最終腫瘍体積－対照群の初期腫瘍体積）］×１００％
とした。
［１－（治療群の最終腫瘍体積－治療群の初期腫瘍体積）／（対照群の最終腫瘍体積－対照群の初期腫瘍体積）］×１００％
とした。
【0369】
データは平均値（ｍｅａｎ）±標準偏差（ＳＥＭ）で表した。
【0370】
本研究における関連の動物処理、飼養および治療の手順の全ては、動物飼養および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）に承認されており、承認番号はＩＴＲＩ－ＩＡＣＵＣ－２０２０－０１１およびＩＴＲＩ－ＩＡＣＵＣ－２０２０－０１４である。
【0371】
Ｂ．結果
結果は図３に示されるとおりである。
結果は図３に示されるとおりである。
【0372】
図３からわかるように、溶媒処理と比較して、本開示の化合物１で処理した動物は腫瘍サイズの増加の速度が低減する傾向にあった。
【0373】
開示された実施形態に様々な変更および変化を加え得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は単に例示とみなされることが意図されており、本開示の真の範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物により示される。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図2H】
【図2I】
【図2J】
【図2K】
【図2L】
【図2M】
【図2N】
【図2O】
【図3】