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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-13
(45)【発行日】2024-02-21
(54)【発明の名称】エラクリダールの重水素化類似体
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20240214BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240214BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
A61K45/00
A61K31/473
A61K31/337
A61K31/4745
A61K31/506
A61K31/5377
A61P43/00 111
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2020549695
(86)(22)【出願日】2019-03-21
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-02
(86)【国際出願番号】 US2019023443
(87)【国際公開番号】W WO2019183403
(87)【国際公開日】2019-09-26
【審査請求日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】62/646,238
(32)【優先日】2018-03-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】515270884
【氏名又は名称】イズミ テクノロジー，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】バント，アントニウス マルティヌス ギュスターヴ
【審査官】神野 将志
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５２３４００（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平０９－５１０７１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５１１７４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Journal of High Technology Law，2009年，p.22-74
【文献】J. Pharm. Sci.，1975年，６４，３６７－３９１
【文献】Nature，2009年05月19日，４５８，２６９
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１で表される構造を有する化合物、【化1】
式中、
各Ｙおよび各Ｗは、独立して、水素または重水素から選択され、
Ｙ１４およびＹ１５がそれぞれ重水素からなり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＤ3からなる、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
残りのＹ、およびＷがそれぞれ重水素を含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの少なくとも１つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも１つに経
口投与された場合、非置換エラクリダールと比較して、ＡＵＣ０－∞が少なくとも２０
％増加する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
前記ＡＵＣ０－∞の増加が、少なくとも４０％である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの少なくとも１つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも１つに経
口投与された場合、非置換エラクリダールと比較して、血漿半減期が少なくとも２０％
増加する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項6】
前記血漿半減期の増加が、少なくとも４０％である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの少なくとも１つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも１つに経口投与され、か
つエルロチニブが２０ｍｇ／ｋｇで経口的に共投与された場合、前記投与が、エルロチ
ニブのＫｐ、脳において、少なくとも２０％の増加をもたらす、請求項１又は２に記載
の化合物。
【請求項8】
前記Ｋｐ、脳の増加が、少なくとも４０％である、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物
が、８０％超の同位体純度を有する、医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項11】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物および１つ以上の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項12】
治療を必要とする患者の治療における治療量の治療剤との共投与に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
前記治療剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス薬、およびオピオイド受容体アゴニストのうちの１つ以上である、請
求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
前記治療剤が、パクリタキセル、トポテカン、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、エルロチニブ、クリゾチ
ニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、イミダゾテトラジン、イスピネシブ、パクリタ
キセル、タゼメトスタット、テモゾロミド、トポテカン、ビンカアルカロイド、アント
ラサイクリン、タキソール、タキソール誘導体、ポドフィロトキシン、ミトキサントロ
ン、アクチノマイシン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリン、アバカビル、ア
ンプレナビル、ラミブジン、リトナビル、ジドブジン、ロペラミド、モルヒネ、ｎ－デ
スメチルロペラミド、およびパゾパニブのうちの１つ以上である、請求項１３に記載の
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、重水素化活性医薬成分および排出阻害剤に関する。
【背景技術】
【0002】
エラクリダールは、以前、ＧＦ１２０９１８と呼ばれ、９，１０－ジヒドロ－５－メトキシ－９－オキソ－Ｎ－［４－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－６，７－ジメトキシ－２－イソキノリニル）エチル］フェニル］－４－アクリジン－カルボキサミド、または、時に、Ｎ－４－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－６、７－ジメトキシ－２－イソキノリニル）エチル］－フェニル）－９，１０－ジヒドロ－５－メトキシ－９－オキソ－４－アクリジンカルボキサミドと書かれる構造を有する化合物である。エラクリダールは、最初、Ｐ－ｇｐ選択的阻害剤として記載されたが、現在、デュアルＰ－ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害剤として認識されている（Ｍａｔｓｓｏｎ Ｐ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＪＭ，Ｎｏｒｉｎｄｅｒ Ｕ，Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ ＣＡ，ａｎｄ Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ Ｐ ２００９ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｍａｊｏｒ ｈｕｍａｎ ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ Ｐ－ｇｐ，ＢＣＲＰ ａｎｄ ＭＲＰ２ ａｍｏｎｇ ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ｄｒｕｇｓ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２６：１８１６－１８３１）。
【0003】
エラクリダールは、インビトロとインビボの両方で試験され、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰ阻害剤として、一応の成功を収めている。例として、癌患者では、パクリタキセル（Ｐ－ｇｐ基質）およびトポテカン（ＢＣＲＰ基質）のような治療剤とのエラクリダールの共投与は、おそらく消化管中に位置するＰ－ｇｐ／ＢＣＲＰポンプによって腸内腔への排出を防止することによって、その経口吸収を改善した。同様に、げっ歯類において、エラクリダールは、モルヒネ、アンプレナビル、イマチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブのようなポンプ基質と共投与され、一応の成功を伴って、脳内の薬物レベルを増加させた（血液脳関門におけるＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰにより媒介される排出を遮断することによって）。これらの研究のいくつかの概要は、Ｓａｎｅらによる研究報告に見出すことができる（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ４０：１６１２－１６１９，２０１２）。
【0004】
エラクリダールの投与には、いくつかの制限がある。例として、エラクリダールは好ましくない物理化学的性質を有し、水に実質的に不溶であり、例えば、注射用または経口投与の剤形のいずれかとして処方することが困難である。エラクリダールの溶解度が低く、親油性が高いことから、腸管内腔からの溶解速度律速吸収が生じる。
【0005】
エラクリダールの有効性を高めるために、様々なアプローチが探究されてきた。例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２３５６３１号は、経口の生物学的利用率を高めるためのナノ粒子製剤を開示している。
【0006】
Ｓａｎｅらは（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１０２，１３４３－１３５４（２０１３））、その溶解速度律速の生物学的利用率を試して克服するために、エラクリダールのマイクロエマルジョン製剤を報告している。
【0007】
Ｓａｗｉｃｋｉらは（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０１７ ＶＯＬ．４３，ＮＯ．４，５８４－５９４）、凍結乾燥エラクリダール塩酸塩－ポビドンＫ３０－ドデシル硫酸ナトリウムの非晶質固体分散製剤を記載している。しかし、健康なヒトのボランティアで試験した場合、３２６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成するためには、非常に高い用量（例えば、１０００ｍｇ）が必要であった（Ｓａｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １８ Ｎｏｖ ２０１６）。
【0008】
Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓらは（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１５ Ｎｏｖ ２；１２（１１）：３８２９－３８）、エラクリダールのいくつかのＰＥＧ化リポソーム製剤を試みたところ、半減期の部分的な増加はもたらされたが、治療剤と共投与された場合、有効性の増大はみられなかった。
【0009】
当該技術分野における多大な予測不可能性、および多くの場合での動物とヒトのデータ間の乏しい相関から、このような製剤の価値は臨床試験を待つことになる。
【0010】
静脈注射後の１１Ｃエラクリダールの微量投与の全身分布の研究により、肝臓における高レベルの蓄積が示された（Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１６；５７：１２６５－１２６８）。これにより、エラクリダールの全身レベルも、肝臓内のクリアランスによって実質的に制限されると示唆する人もいる。
【0011】
いくつかの薬物の代謝安定性を改善するための潜在的に魅力的な方法は、重水素修飾であるこのアプローチでは、１つ以上の水素原子を重水素原子に置換することにより、薬物のＣＹＰ媒介代謝を遅らせるか、または不活性な代謝物の形成速度を低下させることが試みられている。重水素は、水素の安全で安定な非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は炭素とより強い結合を形成する。一部の場合では、重水素によって付与された増加した結合強度は、薬物の吸収、分布、代謝、排泄および／または毒性（「ＡＤＭＥＴ」）特性にプラスの影響を与え、改善された薬物有効性、安全性および／または耐容性の可能性を作り出す。同時に、重水素のサイズおよび形状は、水素のものと本質的に同一であるため、重水素による水素の置換は、水素のみを含有する元の化学物質と比較して、薬物の生化学的な効力および選択性に影響を及ぼすことは期待されない。
【0012】
過去３５年にわたって、代謝速度に対する重水素置換の効果は、非常に少ない割合の承認された薬物について報告されている（例えば、Ｂｌａｋｅ，Ｍ Ｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９７５，６４：３６７－９１、Ｆｏｓｔｅｒ，Ａ Ｂ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９８５，１４：１－４０（「Ｆｏｓｔｅｒ」）、Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｄ Ｊ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９，７９－８８、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ，２００６，９：１０１－０９（「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。結果は、可変的でかつ予測不可能である。いくつかの化合物については、重水素化は、実際に、インビボで代謝クリアランスを減少させた。他については、代謝における変化は観察されなかった。さらに他のものは、増加した代謝クリアランスを示した。重水素効果における大きな予測不可能性および可変性のため、代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略として、重水素修飾を疑問視するまたは放棄する専門家が出てきた（Ｆｏｓｔｅｒ ａｔ ｐ．３５ ａｎｄ Ｆｉｓｈｅｒ ａｔ ｐ．１０１を参照のこと）。
【0013】
重水素原子が代謝の既知の部位に組み込まれている場合であっても、薬物の代謝特性に対する重水素修飾の効果は予測可能ではない。実際に重水素化された薬物を調製して試験することによってのみ、代謝の速度がその非重水素化された対応物の速度と異なるかどうか、およびどのように異なるのかを決定することができる。例えば、ＦｕｋｕｔｏらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２８７１－７６）を参照のこと。多くの薬物は、代謝が可能な複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（複数可）、および代謝に対する効果を見るのに必要な重水素化の程度は、もしあれば、各薬物について異なるであろう。
【0014】
最近の処方の進歩にもかかわらず、ヒトにおけるエラクリダールの課題である物理化学的およびＡＤＭＥＴ特性を考慮すると、全身循環、血液脳関門、および他の場所において、より高いレベルかつ可変性がより少ないレベルを達成して、排出阻害を最適化することができるエラクリダール類似体に対する当該技術分野における必要性が残されている。
【発明の概要】
【0015】
本発明は、エラクリダールの重水素化類似体を提供する。一つの実施形態では、本発明の重水素化類似体は、水素原子が置換された１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個、または１０個、または１１個、または１２個、または１３個、または１４個、または１５個、または１６個、または１７個、または１８個、または１９個、または２０個、またはそれ以上の重水素原子を含むエラクリダールを含み、まとめると、これらの置換は、図１で指定される１つ以上のロカント２～４、７～１９、２３～３９、および４１～４３に位置している。他の実施形態では、本類似体は、１～４個の重水素置換を含み、まとめると、これらの置換は、１つ以上のロカント５および６に位置し、ならびに１つ以上のロカント２～４、７～１９、２３～３９、および４１～４３での重水素置換を有する。本発明はまた、本類似体を含む組成物およびその使用方法を含有する。
【0016】
式１で表される、エラクリダールの種々の本重水素化類似体：
または、その薬学的に許容される塩であって、少なくとも１つの重水素原子を含み、式中：
各Ｙおよび各Ｗは、独立して、水素または重水素から選択され、
各Ｒは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ１、ＣＨ１Ｄ２、およびＣＤ３から選択され、
ただし、各ＹはＨであり、かつ、各ＲがＣＨ３である場合、少なくとも１つのＷはＨである。読者の便宜のために、本明細書では「条件Ａ」と呼ぶ。
【化1】
または、その薬学的に許容される塩であって、少なくとも１つの重水素原子を含み、式中：
各Ｙおよび各Ｗは、独立して、水素または重水素から選択され、
各Ｒは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ１、ＣＨ１Ｄ２、およびＣＤ３から選択され、
ただし、各ＹはＨであり、かつ、各ＲがＣＨ３である場合、少なくとも１つのＷはＨである。読者の便宜のために、本明細書では「条件Ａ」と呼ぶ。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】ロカント番号を付したエラクリダールを示す。
【図4】ＥＥ６０の合成の第１のステップの代表的な方法を示す。
【図5】ＥＥ６０の合成の最後のステップの代表的な方法を示す。
【図6】ＥＥ５９の合成の代表的な方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本明細書で使用される場合、以下の定義および略語が適用される。
【0019】
「ＡＵＣ」または「ＡＵＣ０－∞」は、０時間から無限時間まで外挿した曲線下面積である。
【0020】
「共投与された」（または「併用療法」または「併用して」）は、治療薬（複数可）を伴う本類似体または組成物に関して、同時に、単一の剤形で、別々の剤形で、または、異なる時間に、別々の剤形で、そのような類似体または組成物の投与を含むことを意味する。任意選択的に、エラクリダール類似体と同時に、第２の治療剤が対象に提示される任意の方法で、共投与を提供することができる。
【0021】
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
【0022】
「重水素原子置換の」または「重水素原子が置換された」、本明細書で使用される場合、水素原子と置換された重水素原子を意味する。
【0023】
「エラクリダール」は、９，１０－ジヒドロ－５－メトキシ－９－オキソ－Ｎ－［４－［２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－６，７－ジメトキシ－２－イソキノリニル）エチル］フェニル］－４－アクリジン－カルボキサミド、または、Ｎ－（４－（２－（１，２，３，４－テトラヒドロ－６，７－ジメトキシ－２－イソキノリニル）エチル）フェニル）－９，１０－ジヒドロ－５－メトキシ－９－オキソ－４－アクリジンカルボキサミドを意味する。また、用語「エラクリダール」は、重水素で置換された１つ以上の水素を除いて、上に記載の同じ構造の化合物を包含することを意味し、このような化合物は、エラクリダールの重水素化類似体またはエラクリダール類似体とも呼ばれる。文脈で明らかでない限り、用語「エラクリダール」は、非置換エラクリダールを意味する。
【0024】
「エラクリダール類似体（複数可）」または「本類似体」は、本発明のエラクリダール類似体を意味する。
【0025】
本明細書で使用される「同位体置換体」は、化学構造が、本発明の特定の化合物と、その同位体組成においてのみ異なる種をいう。
【0026】
本明細書で使用される「同位体濃縮係数」は、本類似体中の同位体存在度と特定の同位体（例えば、重水素）の天然存在度との比を意味する。
【0027】
本明細書で使用される「同位体純度」は、指定された重水素化部位に、指定された数の重水素原子を含有する、組成物中の類似体分子のパーセンテージである。
【0028】
本明細書で使用される、「Ｋｐ、脳」は、例えば、Ｓａｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｖｏｌ．４０ ｎｏ．８ １６１２－１６１９に記載されているように、測定された脳対血漿の分配係数である。
【0029】
「通常の原子価」とは、本類似体に関して使用される場合、水素原子と重水素原子の数によって測定される元素の結合力をいい、それは、置換または結合することができる。明確にするために、炭素の通常の原子価は４であり、酸素は２であり、窒素は３である。
【0030】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに好適であり、任意選択的に過度の毒性、刺激、または免疫原性を有さず、妥当な利益／リスク比に見合う成分を意味する。
【0031】
「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的に、本発明の類似体を提供することができる任意の無毒性の塩を意味する。
【0032】
「ＴＢＴＵ」は、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【0033】
「非置換エラクリダール」は、各原子が天然同位体存在度を有するエラクリダールを意味する。
【0034】
本発明者の知性の洞察を通して、胃腸（Ｇｌ）管および肝臓ならびに前および後の全身の生体内変換（または除去）において、体循環中のエラクリダールの治療レベルを達成することは、前全身クリアランス（初回通過代謝としても知られる）によって大きく阻害されることが判明した。このような生体内変換は、本発明者の洞察によれば、胃腸管および肝臓における特異的な酵素的修飾、例えば、シトクロムモノオキシゲナーゼおよびオキシドレダクターゼを介して、不活性な代謝物をもたらす。したがって、一定のいくつかのある種の特定の重水素化エラクリダール類似体は、経口または静脈内または他の経路での投与後に、代謝分解を阻止し、全身およびＣＮＳレベルを実質的に増加させるように設計されてきた。本発明者の知性により、ある種のエラクリダール代謝物が毒性の原因となり得ることも発見された。したがって、本発明のエラクリダール類似体は、より安全であり、毒性がより少ないはずである。
【0035】
エラクリダール類似体の命名法
読者の便宜上、エラクリダールおよびエラクリダール類似体は、図１に示される構造を参考に名付けられる。各潜在的な重水素化部位には、ロカント番号が割り当てられる。各環には、文字が割り当てられる。それには、２つのリンカー、すなわち、環Ｃと環Ｄとの間のカルボキサミドリンカー（リンカー１）、および環Ｄと環Ｅとの間のエチルリンカーがある。さらに明確にするために、リンカーの一部ではない環の成分は、環の一部であるとみなされる。
読者の便宜上、エラクリダールおよびエラクリダール類似体は、図１に示される構造を参考に名付けられる。各潜在的な重水素化部位には、ロカント番号が割り当てられる。各環には、文字が割り当てられる。それには、２つのリンカー、すなわち、環Ｃと環Ｄとの間のカルボキサミドリンカー（リンカー１）、および環Ｄと環Ｅとの間のエチルリンカーがある。さらに明確にするために、リンカーの一部ではない環の成分は、環の一部であるとみなされる。
【0036】
特定の実施形態
例えば、本発明は、以下に挙げるそれぞれの例示的な実施形態（「ＥＥ」）を考慮する。各ＥＥは、本発明の本類似体である。ロカントが特定されていない場合、それが水素または重水素であってもよいと理解されるべきである。
例えば、本発明は、以下に挙げるそれぞれの例示的な実施形態（「ＥＥ」）を考慮する。各ＥＥは、本発明の本類似体である。ロカントが特定されていない場合、それが水素または重水素であってもよいと理解されるべきである。
【0037】
ＥＥ１．条件Ａのもとで、１つ以上の重水素原子で置換された（すなわち、１つ以上の水素原子が、それぞれ重水素原子で置換されている）エラクリダールを含む類似体。各原子の通常の原子価が維持されつつ、そのような置換が提供され得る。
【0038】
ＥＥ２．環Ｅ内で、１、２、３、４、５、または６個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0039】
ＥＥ３．環Ｆ内で、１、または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１またはＥＥ２に記載の類似体。
【0040】
ＥＥ３．１環Ａ内で、１、２、または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ３のいずれか一つに記載の類似体。
【0041】
ＥＥ３．２環Ｃ内で、１、２、または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ３．１のいずれか一つに記載の類似体。
【0042】
ＥＥ３．３環Ｄ内で、１、２、３、または４個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ３．２のいずれか一つに記載の類似体。
【0043】
ＥＥ３．３ロカント４で、１、２、または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ３．３のいずれか一つに記載の類似体。
【0044】
ＥＥ４．ロカント３２で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ３．３のいずれか一つに記載の類似体。
【0045】
ＥＥ５．ロカント３２で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ４４のいずれか一つに記載の類似体。
【0046】
ＥＥ６．ロカント３１で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ５のいずれか一つに記載の類似体。
【0047】
ＥＥ７．ロカント３１で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ５のいずれか一つに記載の類似体。
【0048】
ＥＥ８．ロカント２９で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ７のいずれか一つに記載の類似体。
【0049】
ＥＥ９．ロカント２９で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ７のいずれか一つに記載の類似体。
【0050】
ＥＥ１０．ロカント５で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ９のいずれか一つに記載の類似体。
【0051】
ＥＥ１１．ロカント５で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ９のいずれか一つに記載の類似体。
【0052】
ＥＥ１２．ロカント６で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１１のいずれか一つに記載の類似体。
【0053】
ＥＥ１３．ロカント６で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１１のいずれか一つに記載の類似体。
【0054】
ＥＥ１４．ロカント２で、１または２または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１１のいずれか一つに記載の類似体。
【0055】
ＥＥ１５．ロカント２で、３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１１のいずれか一つに記載の類似体。
【0056】
ＥＥ１６．ロカント３で、１または２または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１５のいずれか一つに記載の類似体。
【0057】
ＥＥ１７．ロカント３で、３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１５のいずれか一つに記載の類似体。
【0058】
ＥＥ１８．ロカント５、６、２９、３１、および３２で、それぞれ２個の重水素原子が置換され、ロカント２および３で、それぞれ３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0059】
ＥＥ１９．置換を含む当該ロカント（複数可）で、当該ロカント（複数可）のすべての水素原子が、それぞれ重水素原子によって置換されている、ＥＥ１～ＥＥ１８のいずれか一つに記載の類似体。
【0060】
ＥＥ２０．ロカント２で、１、２、または３個の重水素原子が置換され、ロカント３で、１、２、または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0061】
ＥＥ２１．ロカント２で３個の重水素原子が置換され、ロカント３で３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0062】
ＥＥ２２．ロカント４で、１、２、または３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２１のいずれか一つに記載の類似体。
【0063】
ＥＥ２３．ロカント４で、３個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２１のいずれか一つに記載の類似体。
【0064】
ＥＥ２４．ロカント２３、２５、２６、または２８のうちの少なくとも１つで、１個の重水素原子が置換されている（すなわち、ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上が、重水素置換を含有する）、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２３のいずれか一つに記載の類似体。
【0065】
ＥＥ２５．ロカント２３および２５で、それぞれ１個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２３のいずれか一つに記載の類似体。
【0066】
ＥＥ２６．ロカント２６および２８で、それぞれ１個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２３のいずれか一つに記載の類似体。
【0067】
ＥＥ２７．ロカント２３、２５、２６および２８で、それぞれ１個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２３のいずれか一つに記載の類似体。
【0068】
ＥＥ２８．ロカント３２で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２７のいずれか一つに記載の類似体。
【0069】
ＥＥ２９．ロカント３２で、２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２７のいずれか一つに記載の類似体。
【0070】
ＥＥ３０．ロカント３１もしくは２９または３１および２９で、１または２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２９のいずれか一つに記載の類似体。
【0071】
ＥＥ３１．ロカント３１および２９で、それぞれ２個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ２９のいずれか一つに記載の類似体。
【0072】
ＥＥ３２．ロカント１０、４１、４２、１６、１７、および１８のうちの１つ以上で、１個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１およびＥＥ２０～ＥＥ３１のいずれか一つに記載の類似体。
【0073】
ＥＥ３３．炭素原子で、１～３１個の重水素原子が置換されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0074】
ＥＥ３４．ロカント２、３、５、６、１０、１６、１７、１８、２３、２５、２６、２８、２９、３１、３２、４１、および４２で、または複数のまたはすべての炭素原子が重水素化されている、ＥＥ１に記載の類似体。
【0075】
ＥＥ３５．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも１つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも１つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0076】
ＥＥ３６．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも２つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも２つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0077】
ＥＥ３７．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも３つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも３つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0078】
ＥＥ３８．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも４つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、のうちの少なくとも４つを含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0079】
ＥＥ３９．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの１つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のうちの１つ以上で置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0080】
ＥＥ４０．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子（すなわち、これらのロカントの２つが、それぞれ１つの置換を含有する）、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子（すなわち、これらのロカントの２つが、それぞれ１つの置換を含有する）、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの２つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、および３２のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のうちの１つ以上で置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0081】
ＥＥ４１．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの３つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のうちの２つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちの３つ以上で置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のうちの２つ以上で置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0082】
ＥＥ４２．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちのそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のうちのそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のうちのそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のうちのそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された１または２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された１または２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0083】
ＥＥ４５．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のそれぞれで置換された２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２３、２５、２６、および２８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント２９、３１、３２のそれぞれで置換された２個の重水素原子、
Ｖ．ロカント５および６のそれぞれで置換された２個の重水素原子、および
ＶＩ．ロカント２および３のそれぞれで置換された２または３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0084】
ＥＥ４６．
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２９、３１、３２のそれぞれで置換された２個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント５および６のそれぞれで置換された２個の重水素原子、および
Ｖ．ロカント２および３のそれぞれで置換された３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
Ｉ．ロカント１０、４１、および４２のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩ．ロカント１６、１７、および１８のそれぞれで置換された１個の重水素原子、
ＩＩＩ．ロカント２９、３１、３２のそれぞれで置換された２個の重水素原子、
ＩＶ．ロカント５および６のそれぞれで置換された２個の重水素原子、および
Ｖ．ロカント２および３のそれぞれで置換された３個の重水素原子、を含むＥＥ１またはＥＥ３３に記載の類似体。
【0085】
ＥＥ４７．ロカント４で置換された１または２または３個の重水素原子を含む、ＥＥ１～ＥＥ４６に記載の類似体。
【0086】
ＥＥ４８．少なくとも１つの重水素原子を含む式１の類似体であって、条件Ａのもとで、各Ｙおよび各Ｗは、独立して、水素または重水素から選択され、各Ｒは、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ１、ＣＨ１Ｄ２、およびＣＤ３から選択される、類似体。
【0087】
本出願人は、肝臓およびおそらく他の場所によるエラクリダールの代謝を解明するために、インビボおよびインビトロで一連の実験を行った。そのような代謝に対する様々な部位での重水素化の効果を調査するために、他の研究が行われた。これらの結果は、合理的な設計と組み合わされて、本出願人が、本出願人の知性における創造的な洞察を介して、非置換の親と比較して、以下の亜属を著しく安定にすることを考案することを可能にした。さらに、本発明者の知性では、これらの類似体は、部分的に、非置換の親分子の毒性に関与する代謝産物の形成を阻止する。
【0088】
ＥＥ４９．Ｙ１４およびＹ１５がそれぞれ重水素からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８に記載の類似体。
【0089】
ＥＥ５０．Ｗ３およびＷ４がそれぞれ重水素からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８に記載の類似体。
【0090】
ＥＥ５１．Ｗ１～Ｗ４がそれぞれ重水素からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８に記載の類似体。
【0091】
ＥＥ５２．Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＤ３であり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0092】
ＥＥ５３．Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＤ３からなり、Ｙ１４およびＹ１５がそれぞれ重水素からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0093】
ＥＥ５４．Ｙ２が重水素であり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0094】
ＥＥ５５．Ｙ２が重水素であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＤ３からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0095】
ＥＥ５６．Ｒ１がＣＤ３であり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0096】
ＥＥ５７．Ｙ９およびＹ１８がそれぞれ重水素からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0097】
ＥＥ５８．Ｙ２、Ｙ９、Ｙ１８、およびＷ１～Ｗ４がそれぞれ重水素からなり、Ｒ１～Ｒ３がそれぞれＣＤ３からなり、任意選択的に、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８～ＥＥ５１のいずれか一つに記載の類似体。
【0098】
ＥＥ５９．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれＣＤ３からなり、Ｙ１４およびＹ１５がそれぞれ重水素からなり、残りのＹ、Ｗ、およびＲがそれぞれ重水素を含まない、ＥＥ４８に記載の類似体。
【0099】
ＥＥ６０．Ｙ７およびＹ２０を除くＹがそれぞれ重水素からなり、Ｗがそれぞれ重水素からなり、Ｒ１～Ｒ３がそれぞれＣＤ３からなる、ＥＥ４８に記載の類似体。
【0100】
ＥＥ６１．類似体が５０％超の同位体純度で存在する、ＥＥ１～ＥＥ６０のいずれか一つに記載の類似体。
【0101】
ＥＥ６２．類似体が７０％超の同位体純度で存在する、ＥＥ１～ＥＥ６１のいずれか一つに記載の類似体。
【0102】
ＥＥ６３．類似体が９０％超の同位体純度で存在する、ＥＥ１～ＥＥ６１のいずれか一つに記載の類似体。
【0103】
ＥＥ６４．非置換エラクリダールと比較した場合に、ヒトにおけるインビボ血漿半減期、インビトロ半減期、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘのうちの１つ以上について、少なくとも２０％の増加を示す、ＥＥ１～ＥＥ６３のいずれか一つに記載の類似体。
【0104】
ＥＥ６５．非置換エラクリダールと比較した場合に、ヒトにおけるインビボ血漿半減期、インビトロ半減期、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘのうちの１つ以上について、少なくとも４０％の増加を示す、ＥＥ１～ＥＥ６４のいずれか一つに記載の類似体。
【0105】
ＥＥ６６．ヒトに投与された場合のインビボ血漿半減期、インビトロ半減期、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘのうちの１つ以上について、非置換エラクリダールと比較して、少なくとも４０％の増加を示す、ＥＥ１～ＥＥ６５のいずれか一つに記載の類似体
【0106】
ＥＥ６７ ヒトにおけるインビボ血漿半減期、インビトロ半減期、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘのうちの１つ以上について、非置換エラクリダールと比較して、少なくとも６０％の増加を示す、ＥＥ１～ＥＥ６６のいずれか一つに記載の類似体。
【0107】
ＥＥ６８．非置換エラクリダールと比較した場合に、ヒトにおけるインビボ血漿半減期、インビトロ半減期、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘのうちの１つ以上について、少なくとも１００％の増加を示す、ＥＥ１～ＥＥ６７のいずれか一つに記載の類似体。
【0108】
ＥＥ６９．ＥＥ１～ＥＥ６８に記載の類似体のいずれか一つの類似体を含む組成物であって、さらに治療剤を含む、組成物。
【0109】
ＥＥ７０．ＥＥ６９に記載の組成物であって、治療剤が、パクリタキセル、トポテカン、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、イミダゾテトラジン、イスピネシブ、パクリタキセル、タゼメトスタット、テモゾロミド、トポテカン、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、タキソール、タキソール誘導体、ポドフィロトキシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリン、アバカビル、アンプレナビル、ラミブジン、リトナビル、ジドブジン、ロペラミド、モルヒネ、ｎ－デスメチルロペラミド、およびパゾパニブからなる群から選択される、組成物。
【0110】
ＥＥ７１．ＥＥ１～ＥＥ６８のいずれか一つに記載の類似体であって、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの少なくとも１つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも１つに経口投与され、かつ、２０ｍｇ／ｋｇのＥＥ７８に記載の治療剤と経口的に共投与された場合、当該投与が、治療剤のＫｐ、脳において、少なくとも２０％の増加をもたらす、類似体。
【0111】
ＥＥ７２．ＥＥ１～ＥＥ６８のいずれか一つに記載の類似体であって、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのうちの少なくとも１つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも１つに経口投与され、かつ、２０ｍｇ／ｋｇのエルロチニブと経口的に共投与された場合、当該投与が、エルロチニブのＫｐ、脳において、少なくとも２０％の増加をもたらす、類似体。
【0112】
重水素化の指定および濃縮および化学命名法
特に明記しない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」として特定的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍大きい存在度（すなわち、少なくとも４５％の重水素の取り込み）で重水素を有することが理解される。
特に明記しない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」として特定的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍大きい存在度（すなわち、少なくとも４５％の重水素の取り込み）で重水素を有することが理解される。
【0113】
本明細書で教示される本類似体は、本質的に、少量の同位体置換体を含むことになる（例えば、本明細書で置換されたとして教示されたもの以外のロカントで、それらの天然同位体存在度で存在する同位体を有する）。
【0114】
他の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも３５００（指定された重水素原子で、それぞれ５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の各指定された重水素原子に対する同位体濃縮係数を有する。
【0115】
本発明の類似体において、特定の同位体として明確に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が、明確に「Ｈ」または「水素」として指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。
【0116】
本発明の組成物は、分子の構成原子間で同位体変動が存在し得ることを除いて、任意選択的に、同一の化学構造を有する分子の集合体であってもよい。したがって、示された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物が当業者には明らかであろうし、また、その構造中の指定された重水素の位置のうちの１つ以上で水素原子を有している、より少ない量の同位体置換体を含有するであろう。本発明の化合物におけるそのような同位体置換体の相対量は、化合物を製造するために使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するために使用される種々の合成ス工程における重水素の取り込みの効率を含む多くの要因に依存するであろう。しかしながら、上記のように、全体として、そのような同位体置換体の相対量は、化合物の５５％未満であろう。他の実施形態では、全体として、そのような同位体置換体の相対量は、化合物の５０％未満、４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満であろう。
【0117】
特に明記しない限り、開示された化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名または描写され、１つ以上のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な立体異性体を表すことが理解される。
【0118】
本発明の類似体は、例えば、重水素置換またはその他の結果として、不斉炭素原子を含んでもよい。そのため、本発明の類似体は、個々の鏡像異性体、または二つの鏡像異性体の混合物として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物またはスカレミック混合物のいずれかとして、または、別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体として存在することができる。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体の２５％未満、好ましくは他の立体異性体の１０％未満、より好ましくは他の立体異性体の５％未満、そして最も好ましくは他の立体異性体の２％未満、が存在することを意味する。所与の化合物の個々の鏡像異性体を得る、または合成する方法は、当該技術分野で既知であり、最終的な類似体に、または出発物質もしくは中間体に実施可能なものとして適用することができる。
【0119】
エラクリダール合成
エラクリダールは、米国特許第６，２４８，８９１号に記載されているように合成することができる。当業者は、本発明の重水素化類似体が、適切な位置で重水素化された出発化合物を用いて開始することによって作製され得ることを容易に認識するであろう。
エラクリダールは、米国特許第６，２４８，８９１号に記載されているように合成することができる。当業者は、本発明の重水素化類似体が、適切な位置で重水素化された出発化合物を用いて開始することによって作製され得ることを容易に認識するであろう。
【0120】
本類似体の合成のための別の有用な方法は、一般に、Ｄｏｒｎｅｒらの方法（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９ Ｏｃｔ ８；５２（１９）：６０７３－６０８２）に従い、反応物は、適切な重水素置換で合成される。
【0121】
別の有用な合成方法は、Ｂｅｒｎｄらによって記載されている（“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｍａｌｌ－Ａｎｉｍａｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ［１１Ｃ］－Ｅｌａｃｒｉｄａｒ ａｓ ａ Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ－Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｔ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５２．１９（２００９）：６０７３－６０８２．ＰＭＣ．Ｗｅｂ．６ Ｍａｒ．２０１８）。
[０１]
本類似体の別の有用な合成方法は、一般に、図２に示される方法に従うことである。図３に示される反応物（例えば、化合物１、２、５、および６）は、図１に示されるような最終的なエラクリダール類似体のものに従って番号付けされたロカントを有する。この方法は、実施例１の例によってさらに詳細に記載される。この方法を使用して、本明細書中に教示される任意のエラクリダール類似体は、適切に重水素化された化合物１、２、５、および６を選択することによって合成することができる。適切に重水素化された反応物の選択を助けるために、反応物中の原子は、エラクリダール中のロカント番号に従って番号付けされる（完成した合成生成物中のそれらの位置を示す）。
[０２]
重水素は、また、当該技術分野で既知のプロトン－重水素交換法を用いて、選択的にまたは非選択的に、様々な位置に取り込まれ得る。
[０１]
本類似体の別の有用な合成方法は、一般に、図２に示される方法に従うことである。図３に示される反応物（例えば、化合物１、２、５、および６）は、図１に示されるような最終的なエラクリダール類似体のものに従って番号付けされたロカントを有する。この方法は、実施例１の例によってさらに詳細に記載される。この方法を使用して、本明細書中に教示される任意のエラクリダール類似体は、適切に重水素化された化合物１、２、５、および６を選択することによって合成することができる。適切に重水素化された反応物の選択を助けるために、反応物中の原子は、エラクリダール中のロカント番号に従って番号付けされる（完成した合成生成物中のそれらの位置を示す）。
[０２]
重水素は、また、当該技術分野で既知のプロトン－重水素交換法を用いて、選択的にまたは非選択的に、様々な位置に取り込まれ得る。
【0122】
医薬塩
本発明の類似体および組成物は、薬学的に許容される塩として調製することができる。
本発明の類似体および組成物は、薬学的に許容される塩として調製することができる。
【0123】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸は、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一つの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成されたものが挙げられ、特に、マレイン酸のような有機酸で形成されたものが挙げられる。
【0124】
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と塩基との塩であってもよい。例示的な塩基としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属の水酸化物、アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換モノ－、ジ－またはトリ－アルキルアミンのような有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ－、ビス－、またはトリス－（２－ＯＨ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸が挙げられる。
【0125】
組成物、剤形および担体
また、本発明は、有効量の本発明の化合物（例えば、本類似体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で、担体（複数可）も許容される。
また、本発明は、有効量の本発明の化合物（例えば、本類似体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で、担体（複数可）も許容される。
【0126】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウム三ケイ酸、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂が挙げられる。必要であれば、医薬組成物中の本発明の類似体の溶解性および生物学的利用率は、当該技術分野で既知の方法によって増強され得る。１つの方法は、製剤中の脂質賦形剤の使用を含む。Ｏｒａｌ Ｌｉｐｉｄ－Ｂａｓｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｄａｖｉｄ Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７、およびＲｏｌｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅｓ，Ｋｉｓｈｏｒ Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【0127】
任意選択的に、本組成物は、固体または液体の形態である。例えば、固体形態は、経口投与のために処方される錠剤または粒子含有カプセルを含む。別の例として、液体形態は、懸濁液またはエマルジョン、例えば、乳化剤またはポリソルベートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような界面活性剤を含む（Ｓａｎｅ Ｒ，Ａｇａｒｗａｌ Ｓ，Ｅｌｍｑｕｉｓｔ ＷＦ．Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｅｌａｃｒｉｄａｒ ａｆｔｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．２０１２；４０（８）：１６１２－１６１９．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｄｍｄ．１１２．０４５９３０）。
【0128】
任意選択的に、本組成物は、約１０ｍｇ～約２００００ｍｇのエラクリダール類似体、例えば、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇを含む。他の考慮される組成物は、本明細書に教示される投薬を提供するものである。
【0129】
任意選択的に、本組成物は、容器中に提供される。例えば、容器は、密封容器、シリンジ（例えば、ＩＶ投与用に構成された）、ＩＶバッグ（例えば、化学療法剤と混合される）、ピル用に構成された薬局用バイアル（例えば、子供に安全な蓋（ｃｈｉｌｄ－ｐｒｏｏｆ ｌｉｄ）を有する）、または液剤用に構成された薬局用バイアル（例えば、注射器による穿刺用に構成された密封された蓋を有する）であってもよい。
【0130】
任意選択的に、本組成物は、アッセイ型容器以外の（例えば、ＮＭＲチューブまたはキュベット以外の）容器内に提供される液体組成物である。
【0131】
一つの実施形態では、本組成物は、エラクリダール類似体および第２の治療剤、例えば、エラクリダール類似体との共投与のための、本明細書に教示される任意の第２の治療剤を含む。
【0132】
一つの実施形態では、本組成物は、本明細書で教示される任意の投与経路用に構成される。
【0133】
投与経路
当業者は、本明細書の教示により、本発明の類似体および組成物の投与経路を容易に認識するであろう。
当業者は、本明細書の教示により、本発明の類似体および組成物の投与経路を容易に認識するであろう。
【0134】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。特定の実施形態では、エラクリダール類似体は、経皮的に（例えば、経皮パッチまたはイオントフォレーシス技術を使用して）投与される。他の製剤は、錠剤、徐放性カプセル、およびリポソームなどの単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２０ｔｈ ｅｄ．２０００）を参照のこと。
【0135】
特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に好適な本発明の組成物は、所定量の有効成分を含有するカプセル、サシェ、または錠剤、散剤または顆粒剤、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、水中油滴型液体エマルジョン、油中水滴型液体エマルジョン、リポソーム内充填、またはボーラス等として提供されてもよい。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であり得、化合物の吸収速度を有益に増加させることができる。
【0136】
経口用の錠剤の場合、通常使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も添加することができる。カプセル形態での経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は、任意選択的に、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要であれば、特定の甘味剤および／または香料および／または着色剤を添加してもよい。
【0137】
経口投与に適した組成物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に成分を含むロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が挙げられる。
【0138】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張化する溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに提供され得、そして使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態に保存され得る。即時注射（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）溶液および懸濁液は、無菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0139】
このような注射溶液は、例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技法に従って処方することができる。無菌の注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液であり得る。使用することができる許容可能な媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容される天然油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【0140】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して活性成分を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【0141】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の当該技術分野で既知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用率を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当該技術分野で既知の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。例えば、Ａｌｅｘｚａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ ＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ Ａ Ｃの米国特許第６，８０３，０３１号を参照のこと。
【0142】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合に特に有用である。皮膚への局所適用のために、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏で処方されるべきである。本発明の類似体の局所投与用の担体には、鉱油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて処方することができる。好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物は、また、直腸坐剤製剤によって、または好適な浣腸製剤で、下部腸管に局所的に適用され得る。局所経皮パッチおよびイオントフォレーシス投与もまた、本発明に含まれる。
【0143】
本エラクリダール類似体の適用は、目的の部位で投与されるように局所的であり得る。目的の部位で、対象に組成物を提供するために、注射、カテーテル、トロカール、発射体、プルロニックゲル、ステント、徐放性薬物放出ポリマー、または内部アクセスを提供する他のデバイスの使用など、様々な技術を使用することができる。
【0144】
投薬
エラクリダール類似体は、特定の用量で提供され得る。投与量は、とりわけ、投与経路に依存する。日常的な方法論を使用して、当業者は、得られる血漿レベルに基づいて投薬量を容易に決定することができる。これを踏まえて、投薬は、１０ｎｇ／ｍＬ超、または２０ｎｇ／ｍｌ超、または４０ｎｇ／ｍｌ超の、標的血漿Ｃｍａｘであるべきである。本発明により、これらの血漿レベルは、２ｇｍ未満または１ｇｍ未満または０．５ｇｍｓ未満のエラクリダール類似体の経口投与によって、達成することができる。
エラクリダール類似体は、特定の用量で提供され得る。投与量は、とりわけ、投与経路に依存する。日常的な方法論を使用して、当業者は、得られる血漿レベルに基づいて投薬量を容易に決定することができる。これを踏まえて、投薬は、１０ｎｇ／ｍＬ超、または２０ｎｇ／ｍｌ超、または４０ｎｇ／ｍｌ超の、標的血漿Ｃｍａｘであるべきである。本発明により、これらの血漿レベルは、２ｇｍ未満または１ｇｍ未満または０．５ｇｍｓ未満のエラクリダール類似体の経口投与によって、達成することができる。
【0145】
共投与
本明細書の教示により、当業者は、本発明の類似体および組成物を第２の治療剤または薬剤と組み合わせることの価値を容易に認識するであろう。
本明細書の教示により、当業者は、本発明の類似体および組成物を第２の治療剤または薬剤と組み合わせることの価値を容易に認識するであろう。
【0146】
Ｐ－ｇｐおよび／またはＢＣＲＰ型のポンプは、ポンプで保護されていない非標的組織で許容曝露を超えていても、ポンプで保護された標的組織では、特定の治療薬（ポンプ基質であるものなど）の蓄積（または治療的曝露）を減少させることが知られている。そのような標的の非限定的な例として、脳および固形腫瘍がある。したがって、本発明の類似体および組成物は、そのような１つ以上の治療剤と共投与される場合に有用である。
【0147】
本類似体または組成物との組み合わせで有用な治療薬の例は、例えば、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤である。
【0148】
本発明の類似体または組成物との組み合わせで有用な治療薬の他の例は、例えば、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、イミダゾテトラジン、イスピネシブ、パクリタキセル、タゼメトスタット、テモゾロミド、およびトポテカンなどの他の抗悪性腫瘍薬である。
【0149】
任意選択的に、第２の治療剤は抗腫瘍薬である。抗腫瘍薬の例としては、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、タキソールおよびその誘導体、ポドフィロトキシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、コルヒチン、グラミシジンＤ、アムサクリン、またはいわゆる多剤耐性（「ＭＤＲ」）表現型を特徴とする上記の薬物と交差耐性を有する任意の薬物が挙げられる。
【0150】
本類似体または組成物との組み合わせで有用な治療薬の他の例は、アバカビル、アンプレナビル、ラミブジン、リトナビル、およびジドブジンなどの抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬である。
【0151】
本類似体または組成物との組み合わせで有用な治療薬の他の例は、例えば、ロペラミド、モルヒネ、およびｎ－デスメチルロペラミドなどのオピオイド受容体アゴニストである。
【0152】
別の実施形態では、本発明は、本発明のエラクリダール類似体および１つ以上の上に記載の第２の治療剤または治療剤のクラスの別個の剤形を提供し、ここで、エラクリダール類似体および第２の治療薬は、互いに関連している。本明細書で使用される「互いに関連する」という用語は、別々の剤形が一緒に包装されるか、さもなければ互いに取り付けられて、別々の剤形が一緒に販売および投与（２４時間以内に、互いに、逐次的に、または同時に）されることが意図されているものと容易に分かるようにする。
【0153】
本発明によれば、１つ以上の治療剤およびエラクリダール類似体を、すべての薬物が対象において同時に存在するように、第２または第３または第４の薬物と共投与することができる。例えば、エラクリダール類似体は、第２の薬物の前、後、または同時に投与することができる。
【0154】
使用方法
一つの実施形態では、本発明は、本エラクリダール類似体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
一つの実施形態では、本発明は、本エラクリダール類似体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【0155】
別の一つの実施形態では、本発明は、本エラクリダール類似体と治療剤を共投与することを含む治療剤の有効性を高める方法を提供し、治療剤は、任意選択的に、Ｐ－ｇｐポンプまたはＢＣＲＰポンプの基質である。
【0156】
例えば、本エラクリダール類似体は、多剤耐性癌細胞を化学療法剤に対して感作させるために使用することができる。
【0157】
任意選択的に、対象は哺乳動物またはヒトである。
【0158】
任意選択的に、投与は経口または注射である。
【0159】
任意選択的に、本エラクリダール類似体は、本明細書で教示される薬学的に許容される組成物の形態で投与される。
【0160】
任意選択的に、その方法は、第２の治療剤、例えば、本明細書で教示される第２の治療剤を共投与することを含む。
【0161】
優れた意外な特性
固形腫瘍や中枢神経系の部位などのポンプで保護された特定の標的組織への薬物の蓄積または分布を増加させる手段を提供する必要性が長く認識されてきたが、満たされていない。そのような蓄積または分布を制限するメカニズムはよく知られており、つまり、自然にみられる、または上方制御される特定の排出ポンプが存在し（特に特定の病状や薬物曝露によって誘発される）、そのような薬物を望ましい標的から排出する。発明者の知性により、今や、本類似体および組成物が、既知のポンプ阻害剤または以前に使用されたエラクリダール化合物および組成物よりも、著しく優れた特性を提供することを発見した。現在、ポンプで保護された標的領域への治療剤の蓄積または分布を増加させる様式で、本類似体および組成物を使用することが可能である。
固形腫瘍や中枢神経系の部位などのポンプで保護された特定の標的組織への薬物の蓄積または分布を増加させる手段を提供する必要性が長く認識されてきたが、満たされていない。そのような蓄積または分布を制限するメカニズムはよく知られており、つまり、自然にみられる、または上方制御される特定の排出ポンプが存在し（特に特定の病状や薬物曝露によって誘発される）、そのような薬物を望ましい標的から排出する。発明者の知性により、今や、本類似体および組成物が、既知のポンプ阻害剤または以前に使用されたエラクリダール化合物および組成物よりも、著しく優れた特性を提供することを発見した。現在、ポンプで保護された標的領域への治療剤の蓄積または分布を増加させる様式で、本類似体および組成物を使用することが可能である。
【0162】
活性医薬成分の重水素化から得られる前述の予測不可能な結果により、本発明のエラクリダール類似体が、非置換エラクリダールと比較して、全身曝露および薬力学的プロファイルを改善できることは非常に驚くべきことである。エラクリダールの重水素化類似体の薬物動態の改善は、インビボでの半減期の改善、ＡＵＣとＣｍａｘの増加、胃腸管と肝臓での初回通過代謝の減少、およびインビボまたはインビトロで示される代謝の減少（例、ミクロソームまたはスーパーソームアッセイ）のいずれかによって実証され得る。重水素化されたエラクリダールの類似体は、重水素化されていないエラクリダールと比較した場合に、ポンプで保護された組織における治療剤の曝露を増加させて、治療反応を改善することによって、共投与された治療剤の薬力学を改善することができる。
【0163】
したがって、ポンプで保護された組織における治療剤の治療レベルを達成および維持し、同時に、体循環およびポンプで保護されていない組織における治療剤のレベルを低下させることが可能になり、その結果、毒性および他の有害事象の減少がもたらされる。これは、低用量の治療剤を投与する一方で、標的組織で治療レベルを達成する能力による（さもなくば、毒性が高すぎて有用ではなくなる）。言い換えると、特定の治療剤の治療ウィンドウは存在しない。標的組織における治療レベルを得るためには、毒性レベルの治療剤を投与することが必要であろう。本エラクリダール類似体の優れた特性により、治療指数が大幅に向上する。
【0164】
一部の実施形態では、本類似体は、２０％または４０％を超える血清半減期の増加をもたらし得る（類似の用量の投与、および非置換エラクリダールの組成と比較した場合）。同様に、本類似体のＡＵＣは、２０％または４０％以上増加する可能性がある。同様に、本類似体および組成物が、Ｐ－ｇｐまたはＢＣＲＰ様ポンプの基質である治療剤と共投与される場合、脳や固形腫瘍などのポンプで保護された組織におけるそのような治療剤のレベルを、２０％または４０％以上増加させることができる。
【0165】
例として、以下の化合物の脳内レベルの増加は、本類似体および組成物と共投与した場合、（同様の用量、投与、および組成の非置換エラクリダールとの共投与と比較した場合）、著しく増加し得る：ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、イミダゾテトラジン、イスピネシブ、パクリタキセル、タゼメトスタット、テモゾロミド、およびトポテカン、アバカビル、アンプレナビル、ラミブジン、リトナビル、ジドブジン、ロペラミド、モルヒネ、およびｎ－デスメチルロペラミド。
【0166】
上で考察したように、発明者の知性により、特定のエラクリダール代謝物が、エラクリダール投与の毒性作用の原因であり、本類似体はより安全で毒性が少ないことも発見された。
【実施例】
【0167】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明を限定するものではない。さらに、データから収集された基礎となるメカニズムに関する以下の科学的考察も、本明細書に記載される発明の限定として意図されたものではない。
【0168】
実施例１：本類似体および組成物の合成
この例は、出発化合物の重水素化に基づいて、エラクリダール類似体、重水素置換体を製造するための合成方法を示している。合成と類似体番号は、図４を参照のこと。
この例は、出発化合物の重水素化に基づいて、エラクリダール類似体、重水素置換体を製造するための合成方法を示している。合成と類似体番号は、図４を参照のこと。
【0169】
ステップ１
１２Ｌ三口フラスコに、化合物１（２７０．５ｇ、１．６１８ｍｏｌ）、化合物２（３５７．８ｇ、１．７８ｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４７ｇ、３．２３６ｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（２０．６ｇ、０．３２４ｍｏｌ、０．２当量）およびエタノール（２．７Ｌ）を入れ、得られた混合物を窒素下で１時間加熱還流した。反応の進行をＬＣ－ＭＳで確認した後、反応混合物を室温に冷却した。水（２．７Ｌ）を加えて、混合物をセライトパッドを通してろ過した。セライトを水（１．３５Ｌ）で洗浄し、合わせたろ液を、１５分かけて濃塩酸（約４１０ｍＬ）を添加して約ｐＨ２に調整した。得られた懸濁液を、１０℃で１．５時間撹拌し、固体をろ過し、水（２．７Ｌ）で洗浄し、真空オーブンを使用して４５℃で２日間乾燥させ、黄色の固体として化合物３（４６５ｇ、約１００％）を得た。
１２Ｌ三口フラスコに、化合物１（２７０．５ｇ、１．６１８ｍｏｌ）、化合物２（３５７．８ｇ、１．７８ｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４７ｇ、３．２３６ｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（２０．６ｇ、０．３２４ｍｏｌ、０．２当量）およびエタノール（２．７Ｌ）を入れ、得られた混合物を窒素下で１時間加熱還流した。反応の進行をＬＣ－ＭＳで確認した後、反応混合物を室温に冷却した。水（２．７Ｌ）を加えて、混合物をセライトパッドを通してろ過した。セライトを水（１．３５Ｌ）で洗浄し、合わせたろ液を、１５分かけて濃塩酸（約４１０ｍＬ）を添加して約ｐＨ２に調整した。得られた懸濁液を、１０℃で１．５時間撹拌し、固体をろ過し、水（２．７Ｌ）で洗浄し、真空オーブンを使用して４５℃で２日間乾燥させ、黄色の固体として化合物３（４６５ｇ、約１００％）を得た。
【0170】
ステップ２
アセトニトリル（４．０Ｌ）中の化合物３（４９８ｇ、１．７３４ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。懸濁液にＰＯＣｌ３（３５５．５ｍＬ、３．８１４ｍｏｌ、２．２当量）を２時間かけて滴下した。混合物を２．５時間加熱還流し、次いで３０℃に冷却した。混合物に水（３．０Ｌ）をゆっくり加え、得られた濃厚なスラリーを１．５時間加熱還流した。スラリーを、１０℃に冷却し、ろ過した。固体を水（１．０Ｌ、２回）、アセトニトリル（１．０Ｌ、２回）で洗浄し、真空オーブンを用いて４５℃で一晩乾燥させ、黄色の固体として化合物４（４２６ｇ、９１．３％）を得た。
アセトニトリル（４．０Ｌ）中の化合物３（４９８ｇ、１．７３４ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。懸濁液にＰＯＣｌ３（３５５．５ｍＬ、３．８１４ｍｏｌ、２．２当量）を２時間かけて滴下した。混合物を２．５時間加熱還流し、次いで３０℃に冷却した。混合物に水（３．０Ｌ）をゆっくり加え、得られた濃厚なスラリーを１．５時間加熱還流した。スラリーを、１０℃に冷却し、ろ過した。固体を水（１．０Ｌ、２回）、アセトニトリル（１．０Ｌ、２回）で洗浄し、真空オーブンを用いて４５℃で一晩乾燥させ、黄色の固体として化合物４（４２６ｇ、９１．３％）を得た。
【0171】
ステップ３：
１２Ｌ三口フラスコに、化合物５（４７５ｇ、２．０６５ｍｏｌ）、化合物６（４７４．８ｇ、２．０６５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１４ｇ、２．２７３ｍｏｌ）、ＫＩ（６８．６ｇ、０．４１３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５Ｌ）を入れ、得られた混合物を、７０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了を確認した後、混合物を５０℃に冷却し、メタノール（６２０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を３０℃に冷却し、水（４．７５Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０℃で１時間冷却した。固体をろ過し、水（２．５Ｌ、２回）で洗浄し、２日間風乾して、黄色の固体として化合物７（６３０ｇ、８９．１％）を得た。
１２Ｌ三口フラスコに、化合物５（４７５ｇ、２．０６５ｍｏｌ）、化合物６（４７４．８ｇ、２．０６５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１４ｇ、２．２７３ｍｏｌ）、ＫＩ（６８．６ｇ、０．４１３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５Ｌ）を入れ、得られた混合物を、７０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了を確認した後、混合物を５０℃に冷却し、メタノール（６２０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を３０℃に冷却し、水（４．７５Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０℃で１時間冷却した。固体をろ過し、水（２．５Ｌ、２回）で洗浄し、２日間風乾して、黄色の固体として化合物７（６３０ｇ、８９．１％）を得た。
【0172】
ステップ４
ＴＨＦ／エタノール（１：１で８Ｌ）中の化合物７（６３０ｇ、１．８４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％湿重量、３０ｇ）を加えた。混合物を１５～２０℃で４時間、水素（１気圧、バルーン）雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＴＨＦ（１．０Ｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で３容量に濃縮し、ヘキサン（４．０Ｌ）を加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン（５００ｍＬ、２回）で洗浄し、一晩風乾して、オフホワイトの固体として化合物８（５２２ｇ、９０．８％）を得た。
ＴＨＦ／エタノール（１：１で８Ｌ）中の化合物７（６３０ｇ、１．８４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％湿重量、３０ｇ）を加えた。混合物を１５～２０℃で４時間、水素（１気圧、バルーン）雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＴＨＦ（１．０Ｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で３容量に濃縮し、ヘキサン（４．０Ｌ）を加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン（５００ｍＬ、２回）で洗浄し、一晩風乾して、オフホワイトの固体として化合物８（５２２ｇ、９０．８％）を得た。
【0173】
ステップ５
５Ｌ三口フラスコに、化合物４（２５０ｇ、０．９２９ｍｏｌ、１当量）、化合物８（２９０ｇ、０．９２９ｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（２．５Ｌ）を入れ、得られた混合物を、それが透明な溶液になるまで、室温で攪拌した。溶液にＴＢＴＵ（３２８ｇ、１．０２１ｍｏｌ、１．１当量）、続いてトリエチルアミン（２７２ｍＬ、１．９５ｍｏｌ、２．１当量）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。混合物を撹拌しながら水（７．５Ｌ）にゆっくり注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、水（７Ｌ、２回）で洗浄した。こうして得られた固体を、真空オーブンを用いて５０℃で２日間乾燥し、黄色の固体として５０９．０ｇの化合物９（９７．３％）を得た。
５Ｌ三口フラスコに、化合物４（２５０ｇ、０．９２９ｍｏｌ、１当量）、化合物８（２９０ｇ、０．９２９ｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（２．５Ｌ）を入れ、得られた混合物を、それが透明な溶液になるまで、室温で攪拌した。溶液にＴＢＴＵ（３２８ｇ、１．０２１ｍｏｌ、１．１当量）、続いてトリエチルアミン（２７２ｍＬ、１．９５ｍｏｌ、２．１当量）を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。混合物を撹拌しながら水（７．５Ｌ）にゆっくり注ぎ、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、水（７Ｌ、２回）で洗浄した。こうして得られた固体を、真空オーブンを用いて５０℃で２日間乾燥し、黄色の固体として５０９．０ｇの化合物９（９７．３％）を得た。
【0174】
ステップ６
３００．０ｇ（０．５３２ｍｏｌ）の化合物９を酢酸（１．２Ｌ）に懸濁し、７０℃に加熱した。得られた溶液を熱ろ過し、再び７０℃に加熱した。次いで、予熱したエタノール（７０℃、３．６Ｌ）を加えた。この溶液に、濃ＨＣｌ（６６．０ｍＬ、０．７９２ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下した。得られた溶液を、結晶化が始まるまで（約２０分）、７０℃で撹拌した。懸濁液を、３時間かけて室温に冷却し、ろ過し、エタノール（１．８Ｌ、２回）で洗浄し、真空オーブンを使用して、６０℃で週末の間乾燥させ、褐色の固体として化合物１０（２５３．０ｇ、７９．２％）を得た。
３００．０ｇ（０．５３２ｍｏｌ）の化合物９を酢酸（１．２Ｌ）に懸濁し、７０℃に加熱した。得られた溶液を熱ろ過し、再び７０℃に加熱した。次いで、予熱したエタノール（７０℃、３．６Ｌ）を加えた。この溶液に、濃ＨＣｌ（６６．０ｍＬ、０．７９２ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下した。得られた溶液を、結晶化が始まるまで（約２０分）、７０℃で撹拌した。懸濁液を、３時間かけて室温に冷却し、ろ過し、エタノール（１．８Ｌ、２回）で洗浄し、真空オーブンを使用して、６０℃で週末の間乾燥させ、褐色の固体として化合物１０（２５３．０ｇ、７９．２％）を得た。
【0175】
実施例２：重水素化エラクリダール類似体ＥＥ６０の製造
ＥＥ６０は、図４に示される手順（図５に続く）で合成される。
ＥＥ６０の構造は次のように確認される：ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００ＬＣシステム（Ｄｉｏｎｅｘ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）と２９９６ＵＶダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）を備えるＬＣシステムを使用して、５μｌのサンプルを測定する。サンプルを１００ｘ２ｍｍ（ＩＤ）３．５μｍＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入する。溶出は、２０％から９５％Ｂまでの５分間の勾配を使用して、０．４ｍＬ／ｍｉｎの流速で行われる（移動相Ａは水中０．１％のＨＣＯＯＨ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂはメタノール）。９５％Ｂを１分間維持した後、２０％Ｂで再平衡化する。データ収集とピーク処理には、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（ｖ６．８）を使用する。
ＥＥ６０は、図４に示される手順（図５に続く）で合成される。
ＥＥ６０の構造は次のように確認される：ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００ＬＣシステム（Ｄｉｏｎｅｘ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）と２９９６ＵＶダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）を備えるＬＣシステムを使用して、５μｌのサンプルを測定する。サンプルを１００ｘ２ｍｍ（ＩＤ）３．５μｍＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入する。溶出は、２０％から９５％Ｂまでの５分間の勾配を使用して、０．４ｍＬ／ｍｉｎの流速で行われる（移動相Ａは水中０．１％のＨＣＯＯＨ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂはメタノール）。９５％Ｂを１分間維持した後、２０％Ｂで再平衡化する。データ収集とピーク処理には、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（ｖ６．８）を使用する。
【0176】
実施例３：重水素化エラクリダール類似体ＥＥ５９の製造
ＥＥ５９は、図６に示される手順で合成された。
得られた黄褐色の沈殿物をろ過によって除去し、ろ過ケーキを一晩乾燥させた（７２ｍｇ）。ＬＣＭＳによるろ過ケーキの分析は、複数の波長（２１５ｎｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ）で単一のピークの存在を示し、各ピークから、目的の生成物の存在が確認された（ＬＣ保持時間、５．３分、ｍ／ｚ＝５７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］）。
ＥＥ５９は、図６に示される手順で合成された。
得られた黄褐色の沈殿物をろ過によって除去し、ろ過ケーキを一晩乾燥させた（７２ｍｇ）。ＬＣＭＳによるろ過ケーキの分析は、複数の波長（２１５ｎｍ、２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ）で単一のピークの存在を示し、各ピークから、目的の生成物の存在が確認された（ＬＣ保持時間、５．３分、ｍ／ｚ＝５７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］）。
【0177】
ＥＥ５９８の１Ｈ ＮＭＲにより、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．５１－８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）が明らかにされた。
【0178】
実施例４：本類似体および組成物の優れた特性の実証：インビボＡＤＭＥＴ
薬理試験は、Ｗａｒｄ ＫＷら（２００１ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ３１：７８３－７９７）およびＷａｒｄとＡｚｚａｒａｎｏ（ＪＰＥＴ ３１０：７０３－７０９、２００４）に従って行われる。簡単に、本類似体は、１％ジメチルスルホキシドを含む１０％水性ポリエチレングリコール－３００（ＰＥＧ－３００）もしくは６％Ｃａｖｉｔｒｏｎの溶液で、または１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．５％水性ＨＰＭＣの粉砕懸濁液で投与される。薬物投与後４８時間までの様々な時間に血液サンプルを採取し、血漿サンプルを調製し、分析まで「７０℃」で保存する。
薬理試験は、Ｗａｒｄ ＫＷら（２００１ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ３１：７８３－７９７）およびＷａｒｄとＡｚｚａｒａｎｏ（ＪＰＥＴ ３１０：７０３－７０９、２００４）に従って行われる。簡単に、本類似体は、１％ジメチルスルホキシドを含む１０％水性ポリエチレングリコール－３００（ＰＥＧ－３００）もしくは６％Ｃａｖｉｔｒｏｎの溶液で、または１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．５％水性ＨＰＭＣの粉砕懸濁液で投与される。薬物投与後４８時間までの様々な時間に血液サンプルを採取し、血漿サンプルを調製し、分析まで「７０℃」で保存する。
【0179】
マウス本類似体は、４つのグループの動物に強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ投与量）によって投与される。３つのグループは３、３０、または３００ｍｇ／ｋｇの懸濁液として本類似体を受け、４番目のグループは３ｍｇ／ｋｇのＣａｖｉｔｒｏｎ中の溶液として本類似体を受ける。マウスでの採血は、投与後０．５、１、２、４、８、２４、および３２時間に、尾静脈を介して行う。
【0180】
ラット合計７グループの動物は、強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）により本類似体を受ける。３つのグループは３、３０、または３００ｍｇ／ｋｇの懸濁液として本類似体を受け、４番目と５番目のグループはそれぞれ３ｍｇ／ｋｇのＣａｖｉｔｒｏｎ中またはＰＥＧ－３００中の溶液として本類似体を受ける。肝門脈カテーテルが留置されているラットの６番目と７番目のグループは、それぞれ３または３０ｍｇ／ｋｇの懸濁液として、強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によって本類似体を受ける。ラットでの採血は、外側尾静脈を介して行われ、また、肝門脈カテーテルからもサンプルを採取する。血液サンプルは、投薬前と、投薬後５、１５、３０、および４５分、ならびに１、１．５、２、３、４、６、８、１０、２４、および３２時間に、取得する。
【0181】
イヌイヌは、本類似体を、懸濁液として３および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ならびにＣａｖｉｔｒｏｎ中の溶液として３ｍｇ／ｋｇの投与量で、３回の別々の機会に、洗浄（４ｍｌ／ｋｇ）により受ける。血液サンプルは、投与前と、投与後５、１５、３０、および、４５分、ならびに１、１．５、２、３、４、６、８、１０、２４、３２、および４８時間に、橈側皮静脈から、および肝門脈カテーテルから得られる。
【0182】
サルサルは、本類似体を、懸濁液として３および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ならびにＣａｖｉｔｒｏｎ中の溶液として３ｍｇ／ｋｇの投与量で、３回の別々の機会に、強制経口投与（８ｍｌ／ｋｇ投与量）により受ける。血液サンプルは、投与前と、投与後５、１５、および３０分、ならびに１、１．５、２、４、６、８、１０、２４、３２、および４８時間に、留置カテーテルを介して大腿静脈から、および肝門脈の血管アクセスポートから得られる。
【0183】
ヒト健康なボランティアは、２５ｍｇから１０００ｍｇの範囲の用量で、本類似体を経口投与で受ける。血液サンプルを得て、投与後０、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間における類似体濃度を分析する。
【0184】
分析方法
本類似体は、アセトニトリルによる沈殿によってサンプルから単離され、大気圧化学イオン化インターフェース（４７５℃）と組み合わせたＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量される。内部標準［アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０、９５：５（ｖ／ｖ）中］を５０μｌのサンプルに加え、ボルテックスし、４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。フォーカスモードで乱流技術（Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）を用いた、ＨＴＳ ＰＡＬオートサンプラー（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｚｗｉｎｇｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）と組み合わされたＡｒｉａ ＴＸ２ハイスループット液体クロマトグラフィーシステムを使用して、上澄みを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。移動相は、水中の０．１％ギ酸とアセトニトリル中の０．１％ギ酸の混合物からなる。乱流カラムは、０．５Ｘ５０ｍｍ Ｃｙｃｌｏｎｅ Ｐカラム（Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と２Ｘ２０ｍｍ、４μｍ Ｐｏｌａｒ ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）分析カラムを連結したものである。陽イオン多重反応モニタリングは、本類似体と内部標準の検出に使用され、選択されたプリカーサーイオンとプロダクトイオンのｍ／ｚは、それぞれ５６４と２５２である。検量線の（１／ｘ）加重線形回帰分析を使用すると、２から１０，０００ｎｇ／ｍｌの範囲の本類似体濃度について、分析物／内部標準のピーク面積比の線形応答が観察される。
本類似体は、アセトニトリルによる沈殿によってサンプルから単離され、大気圧化学イオン化インターフェース（４７５℃）と組み合わせたＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量される。内部標準［アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０、９５：５（ｖ／ｖ）中］を５０μｌのサンプルに加え、ボルテックスし、４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。フォーカスモードで乱流技術（Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）を用いた、ＨＴＳ ＰＡＬオートサンプラー（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｚｗｉｎｇｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）と組み合わされたＡｒｉａ ＴＸ２ハイスループット液体クロマトグラフィーシステムを使用して、上澄みを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。移動相は、水中の０．１％ギ酸とアセトニトリル中の０．１％ギ酸の混合物からなる。乱流カラムは、０．５Ｘ５０ｍｍ Ｃｙｃｌｏｎｅ Ｐカラム（Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と２Ｘ２０ｍｍ、４μｍ Ｐｏｌａｒ ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）分析カラムを連結したものである。陽イオン多重反応モニタリングは、本類似体と内部標準の検出に使用され、選択されたプリカーサーイオンとプロダクトイオンのｍ／ｚは、それぞれ５６４と２５２である。検量線の（１／ｘ）加重線形回帰分析を使用すると、２から１０，０００ｎｇ／ｍｌの範囲の本類似体濃度について、分析物／内部標準のピーク面積比の線形応答が観察される。
【0185】
あるいは、本エラクリダール類似体の驚くべき優れた特性を実証するための有用な分析方法は、Ｓｔｏｋｖｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒ ２００４：３９：１１２２－１１３０に記載されている方法である。
【0186】
薬物動態データ分析
各動物の各分析物について濃度対時間のプロファイルを取得し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して、非コンパートメント解析を実行し、曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、および他のパラメーターを回収する。用量正規化ＡＵＣ（ＤＮＡＵＣ）（分Ｘキログラム／リットル）は、ＡＵＣを用量（ミリグラム／キログラム）で割り、１０００を掛けて求めらる。門脈と全身の両方のデータが利用可能な研究では、吸収と初回通過肝抽出は（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００１（Ｄｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２９：８２－８８．）に記載の通り推定される。
各動物の各分析物について濃度対時間のプロファイルを取得し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して、非コンパートメント解析を実行し、曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、および他のパラメーターを回収する。用量正規化ＡＵＣ（ＤＮＡＵＣ）（分Ｘキログラム／リットル）は、ＡＵＣを用量（ミリグラム／キログラム）で割り、１０００を掛けて求めらる。門脈と全身の両方のデータが利用可能な研究では、吸収と初回通過肝抽出は（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００１（Ｄｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２９：８２－８８．）に記載の通り推定される。
【0187】
結果
マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトの間には、かなりの種間変動がみられる。それにもかかわらず、発明者の知性の洞察によれば、本類似体は、同じ用量の（非置換）エラクリダールと比較した場合、１つ以上の以下の優れた特性を有する：（１）ＡＵＣの増加、（２）ＤＮＡＵＣの増加、（３）前全身クリアランスの低下、（４）Ｃｍａｘの増加、（５）Ｔｍａｘの増加、（６）半減期の増加、および（７）吸収率の増加。
マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトの間には、かなりの種間変動がみられる。それにもかかわらず、発明者の知性の洞察によれば、本類似体は、同じ用量の（非置換）エラクリダールと比較した場合、１つ以上の以下の優れた特性を有する：（１）ＡＵＣの増加、（２）ＤＮＡＵＣの増加、（３）前全身クリアランスの低下、（４）Ｃｍａｘの増加、（５）Ｔｍａｘの増加、（６）半減期の増加、および（７）吸収率の増加。
【0188】
実施例５：本類似体および組成物の優れた特性の実証：インビトロ代謝
この研究は、肝代謝モデルにおけるエラクリダールの生体内変換を予測し、それを本類似体と比較することを目的としている。さらに、リトナビルなどのＣＹＰ４５０阻害剤が代謝変換に及ぼす影響を調べる。
この研究は、肝代謝モデルにおけるエラクリダールの生体内変換を予測し、それを本類似体と比較することを目的としている。さらに、リトナビルなどのＣＹＰ４５０阻害剤が代謝変換に及ぼす影響を調べる。
【0189】
ある研究では、ヒト肝ミクロソーム系が使用されており、ミクロソームは商業的供給源（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から得られる。さらに、野生型、Ｃｙｐ３ａノックアウト、およびＣｙｐ３ａ ＫＯ由来の肝ミクロソーム、ならびにＣＹＰ３Ａ４トランスジェニックマウスが準備される。
【0190】
Ｃｈｅｎｇら（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２００９；４：１２５８－１２６１）およびＨｅｎｄｒｉｋｘら（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１３；１３２：２４３９－２４４７）に記載されているように、種々の濃度でのエラクリダールおよび本類似体の生物変換では、ＮＡＤＰＨ再生系においてミクロソームとともにインキュベートされる。
【0191】
エラクリダールおよび本類似体は、液体クロマトグラフィーと連結された紫外フォトダイオードアレイ（ＬＣ－ＵＶ－ＰＤＡ）、蛍光検出（ＦＤ）およびＬＣ質量分析を使用して、または実施例２に記載されているようにモニターされる。
【0192】
インビトロ代謝試験は、ＣＹＰ３Ａ４、リトナビル、ケトコナゾール、ＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ２Ｃ１９、フルコナゾール、ＣＹＰ２Ｃ１９／ＣＹＰ２Ａ６、フルオキセチン、ＣＹＰ２Ｃ８、クロピドグレルなどの阻害剤の非存在下および存在下で行われ、生物変換に関与する酵素を間接的に同定する。
【0193】
結果
結果は、発明者の知性の洞察を通して、次のことを示す：本類似体（例えば、特にＥＥ４９～６０）は、非置換のエラクリダール親分子と比較して、１つ以上の以下の優れた特性を有する：（１）類似体の半減期が増加する、（２）１つ以上のマイナーな代謝物が本エラクリダール類似体のインキュベーション時に現れるが、割合と存在量は大幅に減少する、（３）エラクリダールサンプルのインキュベーション時に存在する特定の代謝産物は、本エラクリダール類似体サンプルには存在しないか、またはほとんど存在しない。エラクリダール類似体を様々なＣＹＰ阻害剤の存在下でインキュベートした場合の結果は、生体内変換が酵素プロセスに起因し、そのようなプロセスが、本明細書で教示される重水素化によって、防止または低減され得ることを示唆する。
結果は、発明者の知性の洞察を通して、次のことを示す：本類似体（例えば、特にＥＥ４９～６０）は、非置換のエラクリダール親分子と比較して、１つ以上の以下の優れた特性を有する：（１）類似体の半減期が増加する、（２）１つ以上のマイナーな代謝物が本エラクリダール類似体のインキュベーション時に現れるが、割合と存在量は大幅に減少する、（３）エラクリダールサンプルのインキュベーション時に存在する特定の代謝産物は、本エラクリダール類似体サンプルには存在しないか、またはほとんど存在しない。エラクリダール類似体を様々なＣＹＰ阻害剤の存在下でインキュベートした場合の結果は、生体内変換が酵素プロセスに起因し、そのようなプロセスが、本明細書で教示される重水素化によって、防止または低減され得ることを示唆する。
【0194】
実施例６：本類似体および組成物の優れた特性の実証：ポンプで保護された標的部位への、共投与された治療剤の蓄積／分配の促進
この例では、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰのデュアル基質であるエルロチニブと本類似体（非置換のエラクリダールとの比較した）の共投与を使用する。血液脳関門にＰ－ｇｐとＢＣＲＰが存在することで、脳内のエルロチニブの生物学的利用率が大幅に制限されることがよく知られている。本エラクリダール類似体および非置換エラクリダールは、野生型ラットにエルロチニブとともに２０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ経口投与される。ラットは、（１）本類似体、または（２）非置換エラクリダールのいずれかで、さまざまな用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）で前処理される。エルロチニブの血漿および脳内濃度は、さまざまな時間に測定される（例えば、投与後３０分、１、２、４、８、および１２時間）。
この例では、Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰのデュアル基質であるエルロチニブと本類似体（非置換のエラクリダールとの比較した）の共投与を使用する。血液脳関門にＰ－ｇｐとＢＣＲＰが存在することで、脳内のエルロチニブの生物学的利用率が大幅に制限されることがよく知られている。本エラクリダール類似体および非置換エラクリダールは、野生型ラットにエルロチニブとともに２０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ経口投与される。ラットは、（１）本類似体、または（２）非置換エラクリダールのいずれかで、さまざまな用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）で前処理される。エルロチニブの血漿および脳内濃度は、さまざまな時間に測定される（例えば、投与後３０分、１、２、４、８、および１２時間）。
【0195】
本発明者の知性の洞察により、本類似体は（例えば、特にＥＥ４９～ＥＥ６０）、非置換エラクリダールの同様の投与と比較した場合、エルロチニブの脳濃度の顕著な増加を提供する。さらに、無置換のエラクリダールと比較した場合、毒性も本類似体とともに低下する。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
