特許 7436630 アデノシン受容体拮抗薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-13

(45)【発行日】2024-02-21

(54)【発明の名称】アデノシン受容体拮抗薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240214BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240214BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 141

C07D487/04 CSP

A61K31/53

A61K45/00

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/06

A61P31/12

A61P25/00

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2022506061

(86)(22)【出願日】2020-07-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 CN2020105429

(87)【国際公開番号】W WO2021018173

(87)【国際公開日】2021-02-04

【審査請求日】2022-01-28

(31)【優先権主張番号】201910695723.0

(32)【優先日】2019-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】522038167

【氏名又は名称】シァメン バイオタイム バイオテクノロジー シーオー．，エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＸＩＡＭＥＮ ＢＩＯＴＩＭＥ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ヂーヨン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，シーフェン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ，メン

(72)【発明者】

【氏名】リ，ガン

(72)【発明者】

【氏名】シ，ヨンクァン

(72)【発明者】

【氏名】リュ，メン

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２１－５１２９５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－０２３０６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－０９７８５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１６１９１０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ２５／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物。

【化1】

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₃－Ｃ₁₂シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、又は５－１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ²は、５－１２員のヘテロアリール基を表し、
ここで、前記Ｒ¹、Ｒ²は任意選択でそれぞれ独立してＲ⁴（ここで、Ｒ⁴はＣ₁－Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基）－、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、５－１２員のヘテロアリール基、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基、ハロゲン、オキソ、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲ^aＲ^b、－ＯＲ^a、－ＳＲ^a、－ＳＯＲ^a、－ＳＯ₂Ｒ^a、－ＳＯ₃Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＯＲ^a、－ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^a、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a、及び－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^bから選ばれる）から選ばれる０、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換され、又は置換基の数が２で、且つ該２つの置換基が互いに隣接する位置にある場合に、それらが任意選択で環化して飽和又は不飽和の４－７員環になり、且つさらに、該環にはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれる０、１個又は２個のヘテロ原子が任意選択で含まれ、
Ｒ³はＣ₁－Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基）－、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、ハロゲン、－ＮＲ^aＲ^b、－ＯＲ^a、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、又は－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＯＲ^aを表し、
ここで、Ｒ^a、Ｒ^bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、－（Ｃ₀－Ｃ₆アルキレン基）－（Ｃ₆－Ｃ₁₂）アリール基を表し、又は、Ｒ^a、Ｒ^bが同じ原子に連結されている場合に、それらがそれらに相接する原子と一緒に任意選択で環化して飽和又は不飽和の３－７員環になり、且つ該環にはＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる０、１個又は２個のヘテロ原子が任意選択で含まれ、
ｎ、ｍはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４を表す。）

【請求項2】

下記の式（ＩＩ）の構造を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物。

【化2】

（式中、Ｗ₁はＣＲ⁵、Ｎから選ばれ、Ｒ⁵はＲ⁴と同じように定義され、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は請求項１に定義されている通りであり、ｏは０、１、２又は３である。）

【請求項3】

下記の式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物。

【化3】

（式中、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ基、ハロゲン、ニトロ基、－ＮＲ^cＲ^d、シアノ基、－ＳＯ₂Ｒ^c、－ＳＯ₃Ｒ^cから選ばれ、Ｗ₁はＣＲ⁵、Ｎから選ばれ、Ｒ⁵はＲ⁴と同じように定義され、Ｒ³とＲ⁴は請求項１に定義されている通りであり、ｏは０、１、２又は３であり、
ここで、Ｒ^c、Ｒ^dはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基又はＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基を表し、
又は、Ｒ^c、Ｒ^dが同じ原子に連結されている場合に、それらがそれらに相接する原子と一緒に任意選択で環化して飽和又は不飽和の３－７員環になり、且つ該環にはＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる０、１個又は２個のヘテロ原子が任意選択で含まれる。）

【請求項4】

以下から選ばれる化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体もしくはその溶媒和物。

【表1】

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物と、任意選択的な薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項6】

他の治療薬及び／又はチェックポイント阻害薬をさらに含み、
前記他の治療薬はクロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブから選ばれ、
前記チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

アデノシン受容体の阻害により腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植の拒絶反応、神経変性疾患、注意欠陥関連疾患又は自己免疫疾患を予防又は治療に使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物、あるいは請求項５～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記アデノシン受容体が、Ａ２Ａ受容体及びＡ２Ｂ受容体から選ばれる、請求項７に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物、あるいは医薬組成物。

【請求項9】

前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、乳頭状甲状腺がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞性腫瘍から選ばれる、請求項７又は８に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物、あるいは医薬組成物。

【請求項10】

腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植の拒絶反応、神経変性疾患、注意欠陥関連疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物、あるいは請求項５又は６に記載の医薬組成物。

【請求項11】

アデノシン受容体の活性の阻害に使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物。

【請求項12】

前記アデノシン受容体が、Ａ２Ａ受容体、Ａ２Ｂ受容体から選ばれる、請求項１１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、同位体誘導体、もしくはその溶媒和物、あるいは医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本願には、２０１９年７月３０日に中国国家知識産権局へ提出された発明の名称が「アデノシン受容体拮抗薬」である中国特許出願第２０１９１０６９５７２３．０号の優先権が主張され、その全体の内容が引用により本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、一群の新規な複素環式化合物、その製造方法及びアデノシン受容体（特にＡ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体）拮抗薬としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

免疫療法分野ではチェックポイント阻害薬をめぐっていくつかの飛躍的な進展が遂げられ、多くの臨床研究から、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１抗体が様々な腫瘍（小細胞肺がん、黒色腫、頭頸部がん、腎臓がんなど）にある程度は臨床効果を有するものの、単剤応答率が２０－４０％と一般的に低いということが判明した。固形腫瘍は腫瘍細胞成分だけでなく、腫瘍組織内に存在する多くの他の非腫瘍細胞成分を含み、これらの細胞成分はいわゆる腫瘍微小環境を構成し、腫瘍の浸潤、増殖及び転移に重要な役割を果たす。関連の研究から、ＰＤ－１／ＰＤＬ－１抗体と（腫瘍微小環境の免疫寛容を解消する）他の小さな免疫調節分子の併用投与は応答率の低さを解決する効果的な手段の１つであることが明らかになった。

【0004】

通常の状況では、人体は完全な免疫メカニズムを利用して腫瘍細胞を効果的に制御することができ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージはいずれも腫瘍細胞に殺傷効果があるが、がん細胞自体又は前記免疫細胞の機能が変化する場合は、体の免疫系の排除を逃れて、悪性新生物から腫瘍を形成させる可能性がある。アデノシンは、炎症や免疫応答を制限するために体内で使用されるシグナル分子で、代謝障害や細胞損傷の場合は大幅に増加する。活性化されたアデノシン受容体は体の免疫調節に関与し、様々なタイプの腫瘍微小環境では高レベルが維持される。腫瘍から産生されるアデノシンは侵入する免疫細胞の表面にあるアデノシン受容体と相互に作用することができ、アデノシン受容体にはＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３の４つのサブタイプがあり、それらはいずれもＧタンパク質結合受容体ファミリーに属し、主にＧｓとＧαタンパク質と結合する。各受容体はアデノシンに異なる親和性を示しており、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ及びＡ３Ｒは高親和性受容体で、低濃度（２５０－７００ｎＭ）のアデノシンによって活性化されるのに対し、Ａ２ＢＲは低親和性受容体で、活性化には高いアデノシン濃度（２５μＭ）が必要である。アデノシン受容体は、その下流のシグナルを引き起こす小分子ｃＡＭＰによって分類することもでき、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体が活性化されると、受容体のコンフォメーション変化により、活性化されたＧｓタンパク質が放出され、アデニル酸シクラーゼが活性化され、ＡＴＰのｃＡＭＰへの変換が加速される。ｃＡＭＰ濃度の上昇は、一般に強力な免疫抑制を伴い、活性化されたＡ１及びＡ３受容体がｃＡＭＰの産生を阻害するため、一般にはＡ１及びＡ３受容体の活性化が免疫の活性化につながると考えられている。

【0005】

アデノシンＡ２Ａ受容体は主に脳の線条体、脾臓、胸腺、リンパ球及び血小板に発現され、心臓、肺、血管でもその発現が認められ、免疫系の一部の細胞、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、樹状細胞には常に発現している。Ａ２Ａ受容体拮抗薬は最初には主に例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、注意欠陥関連疾患、精神病などの神経疾患の治療に用いられていた。最近の研究から、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は樹状細胞の抗原提示、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の活性化と殺傷能力を向上させ、制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇｓ）、ＭＤＳＣ及びＴＡＭを阻害し、腫瘍免疫寛容を解消して、抗腫瘍免疫応答の発生を促進することによって、腫瘍の退縮を引き起こすということが判明したから、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は腫瘍を治療するための効果的な方法の１つになる可能性がある。Ａ２Ａ受容体拮抗薬は単独で投与されてもよいし、他の抗腫瘍薬と併用されてもよく、特に免疫チェックポイント阻害薬との併用投与は今のところ臨床研究でホットスポットとなっている。

【0006】

アデノシンＡ２Ｂ受容体は、血管系、脳、小腸、腫瘍などの様々な組織に発現され、免疫系のマスト細胞、樹状細胞、好中球、マクロファージ、リンパ球などや内皮細胞、神経細胞、グリア細胞を含め様々な細胞でも発現する。Ａ２Ｂ受容体は幅広く発現するため、心血管疾患、肺疾患、糖尿病、がんなどをはじめとする様々な疾患で研究の標的となっている。また、Ａ２Ｂ拮抗薬は腫瘍（膀胱がん、乳がん）の成長を止められること、トリプルネガティブ乳がん患者のＡ２Ｂ高発現はその治療生存率の低下につながることが関連の研究から判明した。

【0007】

国際特許出願公開ＷＯ２０１８／１７８３３８、ＷＯ２０１１／０９５６２５、ＷＯ２００１／９２２６４、ＷＯ２００３／０４８１６５、ＷＯ２００４／０９４４３、ＷＯ２００２／０５５０８３などにはＡ２Ａ受容体拮抗薬としての化合物が、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４０１５５、ＷＯ２０１６／１６４８３８、ＷＯ２０１６／１５０９０１、ＷＯ２０１６１／３５０４８、ＷＯ２０１５／０５２０６、ＷＯ２０１２／０７６９７４、ＷＯ２０１１／００５８７１、中国特許出願公開第ＣＮ１０２５３２１３７号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０１４２１１３号などにはＡ２Ｂ受容体拮抗薬としての化合物が開示されている。しかしながら、アデノシン受容体に対してより優れた阻害効果を有する阻害薬はなおも必要である。特に、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体を同時に阻害できる拮抗薬は臨床的にも治療的にも価値が大きいが、それらに関する報告はまだ少ない。従来技術では、より優れた阻害効果を有するアデノシン阻害薬、特にＡ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体を同時に阻害できる新規な拮抗薬化合物が要望される。

【発明の概要】

【0008】

本発明者は踏み込んだ研究を重ねてきたところ、良好なＡ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体阻害活性を有する一群の複素環式化合物の発見にたどり着いた。

【0009】

上記の発見に基づく本発明の第１の態様として、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、同位体誘導体、水和物、異性体、溶媒和物、もしくはその代謝産物が提供される。

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立して、Ｃ₃－Ｃ₁₂シクロアルキル基、３－１２員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、５－１２員のヘテロアリール基を表し、
前記Ｒ¹、Ｒ²は任意選択でそれぞれ独立してＲ⁴から選ばれる０、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基によって置換され、Ｒ⁴はＣ₁－Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）－基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、５－１２員のヘテロアリール基、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基、ハロゲン、オキソ、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲ^aＲ^b、－ＯＲ^a、－ＳＲ^a、－ＳＯＲ^a、－ＳＯ₂Ｒ^a、－ＳＯ₃Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＯＲ^a、－ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^a、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^bから選ばれ、又は置換基の数が２で、且つ当該２つの置換基が互いに隣接する場合に、それらが任意選択で環化して飽和又は不飽和の４－７員環になり、且つさらに、当該環には任意選択でＯ、Ｓ、Ｎから選ばれる０、１つ又は２つのヘテロ原子が含まれ、
Ｒ³は水素、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）－基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₆－Ｃ₁₂アリール基、５－１２員のヘテロアリール基、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、－ＮＲ^aＲ^b、－ＯＲ^a、－ＳＲ^a、－ＳＯＲ^a、－ＳＯ₂Ｒ^a、－ＳＯ₃Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）Ｒ^a、－ＮＲ^aＣ（Ｏ）ＯＲ^a、－ＮＲ^aＳ（Ｏ）₂Ｒ^a、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^a、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^b、－（ＣＲ^aＲ^b）_m－Ｏ－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＯＲ^a又は－（ＣＲ^aＲ^b）_m－ＮＲ^a－（ＣＲ^aＲ^b）_n－ＮＲ^aＲ^bを表し、Ｒ^a、Ｒ^bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基又は－（Ｃ₀－Ｃ₆アルキレン）－（Ｃ₆－Ｃ₁₂）アリール基を表し、
又は、Ｒ^a、Ｒ^bが同じ原子に接続されている場合に、それらが任意選択でそれらに接続されている原子と環化して飽和又は不飽和の３－７員環になり、且つ当該環には任意選択でＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる０、１個又は２個のヘテロ原子が含まれ、
ｎ、ｍはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４を表す。）

【0012】

好ましくは、前記式（Ｉ）化合物は下記の式（ＩＩ）の構造を有する。

【0013】

【化2】

【0014】

（式中、Ｗ₁はＣＲ⁵、Ｎから選ばれ、Ｒ⁵はＲ⁴と同じ定義であり、Ｒ²、Ｒ³とＲ⁴には式（Ｉ）に記載の定義が適用され、ｏは０、１、２又は３である。）

【0015】

好ましくは、前記式（Ｉ）化合物は下記の式（ＩＩＩ）の構造を有する。

【0016】

【化3】

【0017】

（式中、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₂－Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃－Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルキル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルチオ基、ハロゲン、ニトロ基、－ＮＲ^cＲ^d、シアノ基、－ＳＯ₂Ｒ^c、－ＳＯ₃Ｒ^cから選ばれ、Ｗ₁はＣＲ⁵、Ｎから選ばれ、Ｒ⁵はＲ⁴と同じ定義であり、Ｒ³とＲ⁴には式（Ｉ）に記載の定義が適用され、ｏは０、１、２又は３である。
Ｒ^c、Ｒ^dはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基又はＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基を表す。
又は、Ｒ^c、Ｒ^dが同じ原子に接続されている場合に、それらが任意選択でそれらに接続されている原子と環化して飽和又は不飽和の３－７員環になり、且つ当該環には任意選択でＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる０、１個又は２個のヘテロ原子が含まれる。）

【0018】

好ましくは、本発明に係る化合物は以下の構造から選ばれる。

【0019】

【表1】

【0020】

本発明に係る化合物は薬学的に許容される塩の形態として製造されてもよく、前記薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸から選ばれる無機酸又は有機酸を用いて生成することができる。

【0021】

本発明に係る薬学的に許容される塩は従来の方法より製造することができ、例えば、本発明に係る化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解して、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて、混合物から塩を沈殿させ、その中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、その後、沈殿した塩を分離する。

【0022】

本発明に係る化合物（又は薬学的に許容されるその塩）は溶媒和物の形態を含んでもよく、好ましくは、前記溶媒和物は水和物である。

【0023】

本発明はまた、アデノシン受容体の活性阻害により調節できる疾患を予防又は治療するための薬物を製造するための、本発明に係る化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患はがん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫介在性疾患から選ばれる。

【0024】

さらに、本発明はがん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意関連疾患又は免疫介在性疾患を予防又は治療するために用いられ、本発明に係る式（Ｉ）化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。

【0025】

さらに、本発明は、アデノシン受容体を本発明に係る化合物に曝露させることを含むアデノシン受容体の阻害方法を提供する。好ましくは、本発明は、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体を本発明に係る化合物に曝露させることを含むＡ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体の阻害方法を提供する。さらに、本発明は、これを必要とする哺乳動物に本発明に係る化合物を投与することを含む、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意関連疾患又は免疫介在性疾患を予防又は治療するための方法を提供する。

【0026】

がん又は腫瘍の代表的な例は、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、乳頭状甲状腺がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞性腫瘍を含み、ただしそれらに限定されない。

【0027】

本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩が、がん又は腫瘍を治療するための他の抗がん薬又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される場合に、本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は増強された抗がん効果を示す。

【0028】

がん又は腫瘍を治療するための抗がん薬の代表的な例は、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブを含み、ただしそれらに限定されず、チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はそれらの任意の組み合わせを含み、ただしそれらに限定されない。

【0029】

炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫介在性疾患の代表的な例は、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、他の関節炎性症状、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、器官移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含み、ただしそれらに限定されない。

【0030】

本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患を治療するための他の治療薬と組み合わせて投与される場合に、本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は増強された治療効果を示す。

【0031】

炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患の治療薬の代表的な例は、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンなど）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブなど）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジンなど）を含み、ただしそれらに限定されず、それらの中から選ばれる少なくとも１種の治療薬が本発明に係る医薬組成物に含まれてもよい。

【0032】

本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は有効成分として経口又は非経口に投与されてもよく、その有効量の範囲はヒトをはじめとする哺乳動物（体重約７０ｋｇ）の場合は０．１－２０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１－１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に一度でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与頻度及び医師の意見）に基づいて調整されてもよい。場合によっては、上記より少ない用量が適切になる場合がある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量が１日に数回に分けて投与されてもよい。

【0033】

通常の方法のいずれかで本発明に係る医薬組成物を経口投与又は非経口投与（筋肉内、静脈内、皮下を含む）用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。

【0034】

経口投与用の本発明に係る医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合して製造されてもよい。本発明に係る注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。

【0035】

本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明の他の特徴が明瞭になり、それらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、合成、分離及び特性評価を行う。

【0036】

有機合成分野の技術者に知られる様々な手法を用いて本発明に係る化合物を合成することができ、有機合成化学分野で周知される合成方法、又は当業者の知っている代替的な形態で本発明に係る化合物を合成することができる。使用するキットの材料と所望の変換の実現に適する溶媒又は溶媒混合物において所定の反応を行うことができる。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本発明者は踏み込んだ研究を重ねてきたところ、アデノシン受容体阻害活性、特にＡ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ阻害活性を有する式（Ｉ）に示す一群の複素環式化合物の発見にたどり着いた。当方は上記の発見に基づいて本発明を完成させた。

【0038】

「用語」
特段の説明がない限り、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義を有する。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、数量詞が付いていない名詞には一般にその複数形の意味が含まれる。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。

【0039】

明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体、光学異性体及び前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特に説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体が本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明に係る化合物のシス－及びトランス－（又はＥ－及びＺ－）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明に係る化合物は光学活性又はラセミ化により分離できる。本発明に係る化合物の合成方法及びその中間体の合成方法はいずれも本発明の内容と見なされる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を合成する場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離できる。方法の条件によって、本発明に係る最終生成物が遊離（中性）の形態又は塩として得られる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要ならば、化合物を１種の形態から別の形態に変換してもよい。遊離塩基もしくは酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよいし、本発明に係る化合物の異性体の混合物を個別な異性体に分離できる。本発明に係る化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子の他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在する。なお、存在する互変異性体の形態の全てが本発明に含まれる。

【0040】

特に定義される場合を除いて、置換基について「任意選択で置換される」と記載される場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２個のアミノ置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、－ＳＯ₂ＮＨ₂）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨ₂）、置換カルバモイル基（例えば、－ＣＯＮＨアルキル基、－ＣＯＮＨアリール基、－ＣＯＮＨアリールアルキル基、又は窒素にはアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる２個の置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基など）及び置換複素環基から選ばれる。

【0041】

本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ₁－Ｃ₆アルキル基」は１－６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基（例えばｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含み、ただしそれらに限定されない。アルキル基として好ましいのはＣ₁－Ｃ₆アルキル基であり、アルキル基としてより好ましいのはＣ₁－Ｃ₄アルキル基である。

【0042】

用語「アルケニル基」は１又は複数の二重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２－２０の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ₂－Ｃ₈アルケニル基」は２－８個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１－メチル－２－ブテン－１－イル基、ヘプテニル基、オクテニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。アルケニル基として好ましいのはＣ₂－Ｃ₈アルケニル基であり、アルケニル基としてより好ましいのはＣ₂－Ｃ₆アルケニル基である。

【0043】

用語「アルキニル基」は１又は複数の三重結合を有し、且つ一般に炭素原子数が２－２０の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ₂－Ｃ₈アルキニル基」は２－８個の炭素原子を有する。アルキニル基として好ましいのはＣ₂－Ｃ₈アルキニル基であり、アルキニル基としてより好ましいのはＣ₂－Ｃ₆アルキニル基である。代表的なアルキニル基の例は、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。

【0044】

用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は－Ｏ－アルキル基を表す。「Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシ基（又はアルキルオキシ基）」はＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基として好ましいのはＣ₁－Ｃ₆アルコキシ基であり、アルコキシ基としてより好ましいのはＣ₁－Ｃ₄アルコキシ基である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔ－ブトキシ基を含み、ただしそれらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基のうち所定の数の炭素原子が硫黄架橋によって接続されたものを表し、例えば、メチル－Ｓ－、エチル－Ｓ－である。

【0045】

用語「カルボニル基」は炭素と酸素の２種の原子が二重結合によって接続された有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を指す。

【0046】

用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５－１２の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を指し、ただし前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環で、且つ前記環系中の各環は３－７の環上原子を有する。単環の芳香族基はフェニル基を指し、二環以上の芳香族基はナフチル基、アントラセニル基などを指し、なお、当該二環のアリール基はベンゼン環に１個のシクロアルキル基、１個のシクロアルケニル基又は１個のシクロアルキニル基が縮合されたものであってもよい。アリール基として好ましいのはＣ₆－Ｃ₁₂アリール基である。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含みただしそれらに限定されない芳香族環系を指す。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を指す。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置で他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から引いた矢印は、結合が任意の適切な環上原子に接続されてもよいことを意味する。

【0047】

用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を指す。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含みただしそれらに限定されないＣ₃－Ｃ₈の環状アルキル基を指す。１－メチルシクロプロピル基、２－メチルシクロプロピル基などの分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環及び縮合環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基として好ましいのはＣ₃－Ｃ₆シクロアルキル基である。

【0048】

用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を指す。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含みただしそれらに限定されないＣ₃－Ｃ₈の環状アルケニル基を指す。１－メチルシクロプロペニル基、２－メチルシクロプロペニル基などの分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環及び縮合環の環状アルケニル基を含む。

【0049】

用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１又は複数のハロゲンによって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含み、ただしそれらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１又は複数のフッ素原子によって置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例として含まれる。

【0050】

用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基のうち所定の数量の炭素原子が酸素架橋によって接続されたものを表す。例えば、「Ｃ₁－Ｃ₆ハロアルコキシ基」はＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含み、ただしそれらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基のうち所定の数量の炭素原子が硫黄架橋によって接続されたものを表し、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、ペンタフルオロエチル－Ｓ－である。

【0051】

用語「ヘテロアリール基」は、安定的な３員、４員、５員、６員、もしくは７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員もしくは１４員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立して選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の又は部分的に不飽和のもので、上記で定義した任意の複素環にベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択に酸化されてもよい。窒素原子が置換されてもよいし置換されなくてもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素原子又は窒素原子において置換されてもよい。複素環における窒素原子は任意選択に四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。ヘテロアリール基として好ましいのは５－１２員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例は、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ－インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２－ピロリドニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル基、２，３－ジヒドロ－ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル基を含み、ただしそれらに限定されない。本発明は、上記のような複素環を有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。

【0052】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」は単環のヘテロシクロアルキル基系、又は二環のヘテロシクロアルキル基系を指し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３－８員でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の環状アルキル基系を指す。二環のヘテロシクロアルキル基系は１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものを指す。ヘテロシクロアルキル基として好ましいのは３－１２員のヘテロシクロアルキル基である。

【0053】

本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が水素以外の基に置き換えられることを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換より安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣り合う環上原子において形成された二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎである）。

【0054】

本発明に係る化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍ－ＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ－オキシドに変換して、本発明に係る他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示された又はその保護を求める場合は、本発明に係る誘導体を得るために窒素及びそのＮ－オキシドの両方が含まれる。

【0055】

変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立して定義される。したがって、例えば、０、１個、２個又は３個のＲによって置換された基と記載された場合には、前記基は任意選択に最大３個までのＲ基によって置換されてもよく、しかもＲは出現するたびにそれぞれ独立してＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせから安定的な化合物が得られる場合にのみ、その存在が許容される。

【0056】

用語「溶媒和物」は本発明に係る化合物が（有機分子か無機分子は問わず）１又は複数の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合には水素結合が含まれる。特定の状況において、例えば、１又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよいし、無秩序に配置されてもよい。溶媒和物には化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」には溶液相及び分離可能な溶媒和物が含まれる。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含み、ただしそれらに限定されない。溶媒和化の方法は本分野で周知される内容である。

【0057】

本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を指す。このような生物は哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。

【0058】

本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明に係る化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、症状もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは症状の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、一度でもしくは複数回に分けて又は１もしくは複数の用量で投与されてもよい。当該用語には、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。

【0059】

本明細書で使用される用語「治療」には、症状、疾患、障害などの改善などの任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、改善、解消、又は症状の改善をもたらすことを含む。本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善させ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させる。一定用量の投与か一時的な投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与の結果と認められる。本明細書で使用される用語「予防」は疾患又は症状の発生前に疾患の発生を防止、遮断、解消し又は疾患の進行を干渉又は緩和することを指す。

【0060】

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、前記組成物が特にインビボ又はエクスビボでの診断もしくは治療に適するようにするための、活性剤と不活性もしくは活性担体との組み合わせを指す。塩基の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニアなどを含み、ただしそれらに限定されない。治療用途に関しては、本発明に係る化合物の塩は薬用であるものが望ましい。なお、非薬用の酸及び塩基の塩も、薬用化合物の製造又は精製に利用することができる。

【0061】

本明細書で使用される用語「薬用」は、合理的な医学的判断では、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。

【0062】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」、「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤の他の成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容され」なければならない。

【0063】

「薬学用語及び医学用語」
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康には一般的に過度の不利な影響がないことを指す。

【0064】

本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件では転移（拡散）できる細胞の異常な成長を指す。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、他の内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含み、ただしそれらに限定されない。

【0065】

本明細書で使用される用語「組み合わせて投与」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを指す。

【0066】

本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを指す。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈で使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象に効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを指す。本明細書で使用される用語「相乗効果」は、理想的な環境において他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力を指す。

【0067】

用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して好ましくない又は有害な反応が生じる疾患又は症状を指す。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を引き起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。

【0068】

用語「キット」と「製品包装」は同じ意味である。

【0069】

用語「被験者」又は「対象」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を含み、ただしそれらに限定されない。非哺乳類動物は、鳥類、魚類などを含み、ただしそれらに限定されない。好ましい一例では、哺乳動物はヒトである。

【0070】

「投与経路」
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含み、ただしそれらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。

【0071】

ここで、化合物の投与方式というのは全身投与ではなく局所投与である。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射より投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官にガイドされて吸収される。

【0072】

「医薬組成物及び用量」
本発明は、１種又は複数種の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種又は複数種の本発明の化合物と、任意選択に１種又は複数種の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途で用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。

【0073】

薬用担体は当業者が知っている範囲で様々な要因を考慮して調製される。前記要因には、配合する活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、適応症を含み、ただしそれらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。

【0074】

上記の担体には活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤などは当業者に周知される各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明は多くの文献を参照できる（例えば、Ａｌｌｅｎ Ｌ．Ｖ．Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２^nd Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）。

【0075】

なお、本発明に係る化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日－約１０－５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日－約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日－約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分－約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明に係る化合物は１日用量を一度で投与してもよいし、又は１日用量を２回、３回もしくは４回に分けて一日中に投与してもよい。

【0076】

前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書ではこれらを一括して医薬担体と称する）との混合物として投与される。

【0077】

投与用剤形（医薬組成物）には約１ｍｇ－約２０００ｍｇの有効成分／単位用量を含んでもよい。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１－９５重量％の割合で存在する。

【0078】

経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明に係る化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを含む。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに充填する。

【0079】

典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明に係る化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。

【0080】

本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。任意選択に、本発明に係る化合物は単独で使用され、又は本発明に係る他の化合物と組み合わせて使用され、又は１種又は複数種の他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくは他の薬学活性物質）と組み合わせて使用される。

【0081】

選択された投与経路に関係なく、当業者の知っている従来の方法で本発明に係る化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明に係る医薬組成物を薬用用量で配合する。

【0082】

本発明に係る医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整して、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、しかも患者に毒性がない有効成分の量を得る。

【0083】

用量レベルは、使用される本発明に係る化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与される他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴など医学分野の多くの既知の要因により決定される。

【0084】

当業者である医師又は獣医は、容易にも有効量の医薬組成物を決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明に係る化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明に係る化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するための最低限の化合物の量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明に係る化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１－約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要ならば、１日有効用量の活性化合物は２、３、４、５、６以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与されてもよく、任意選択に単位剤形で投与される。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。

【0085】

本発明に係る化合物は単独で投与されてもよいが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。

【0086】

「キット／製品包装」
ここで、上記の適応症を治療するために使用されるキット／製品包装を説明する。これらのキットは輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成され、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割されて、１種又は複数種の容器（例えば、バイアル、試験管など）を収容することができ、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器はボトル、バイアル、注射器、試験管などを含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチックなどの材料から製造される。

【0087】

例えば、容器には１種又は複数種の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器には１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。

【0088】

典型的なキットは１種又は複数種の容器を含んでもよく、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器には１種又は複数種の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。

【0089】

ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又は他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示す。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示してもよい。

【0090】

本明細書で説明される全ての特徴（特許請求の範囲、要約書及び図面の任意の内容を含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせで存在してもよい。

【0091】

本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特に説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。

【0092】

次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーが推奨する条件で行われる。特に説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づく。

【0093】

本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者に知られる事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を指す。特に定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が理解している通常の意味である。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に利用できる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。

【0094】

本発明の好ましい例として、以下の化合物が提供され、ただしそれらに限定されない。
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなくその説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーが推奨する条件で行われる。特段の説明がない限り、パーセンテージ、部数はいずれも重量に基づくものである。

【0095】

「実施例」
合成手順が示されない中間体は、市販品であってもよい（例えば、シグマーアルドリッチ社やＡｌｆａ社の製品）。

【0096】

「一般合成手順」
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温は２０－２７℃を指す。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて５００ＭＨｚにおいて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はＮＭＲ信号の多重度を示す。ｓは一重線、ｂｒｓは幅広線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線である。スピン結合定数はＪ値で記載され、単位はＨｚである。ＮＭＲ及び質量分析の結果はバックグラウンドに基づいて補正される。クロマトグラフィーとは窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）において１００メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを指す。反応を監視するために用いるＴＬＣは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルＦ₂₅₄を固定相として行われるＴＬＣを指す。

【0097】

ＬＣ－ＭＳ実験は次の条件下で行われる。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００、ＡＬＬｔｅｃｈ ＥＬＳＤ、ＭＳＱ、ＥＬＳＤとＭＳＤを組み合わせたＵＶ検出器（溶出比４：１）。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ、カラム温度：３０℃。勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５．０、０．７０／９５、１．４０／９５、１．４１／５、１．５０／５。（溶媒Ａ＝水中の０．０１％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．０１％トリフルオロ酢酸）。ＵＶ検出：２１４／２５４／２８０／３００ｎｍ、ＤＡＤ検出：２００－４００ｎｍ、流量：４ｍＬ／ｍｉｎ、ＭＳ：ＥＳＩ、１００－１５００ｍ／ｚ。

【0098】

分取ＨＰＬＣは一般にＴｈｅｒｍｏ Ｕ３０００ ＡＦＣ－３０００を用いる酸性法（アセトニトリルと水の勾配で、それぞれ０．１％ギ酸を含む）を利用する。カラムはＧｌｏｂａｌｓｉｌ Ｃ－１８ １２ｎｍ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、又は同等なもので、流量は２０ｍＬ／ｍｉｎで分離する。

【0099】

「中間体の合成」
化合物ＩＮＴ－１の合成：

【0100】

【化4】

【0101】

２－メチルフラン（３．２８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン（１７．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解した。－７８℃の窒素保護下でゆっくりとｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液、１６ｍＬ）を滴加して、反応液を得て－４０℃から－２０℃の温度範囲で３時間攪拌し、次に－７８℃下で塩化トリブチルスズ（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を得てゆっくりと室温に上げて一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液をシリカゲル（１００ｇ）とフッ化カリウム（１０ｇ）を組み合わせたクロマトグラフィーカラムに通して、酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶出し、溶出液を減圧下で濃縮して化合物ＩＮＴ－１を得た（１２．１ｇ、収率８１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ６．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．９４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，９Ｈ）。

【0102】

化合物ＩＮＴ－２の合成：

【0103】

【化5】

【0104】

氷浴下で、化合物ＩＮＴ－２ａ（１．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアンモニアのエタノール溶液（２Ｍ、７．５０ｍＬ）に加えた。反応液を得て氷浴下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物ＩＮＴ－２ｂを得、精製する必要がなくそのまま次のステップに使用した（１．３１ｇ、収率８８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0105】

氷浴下で、ヨードメタン（７２１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をこの順に、化合物ＩＮＴ－２ｂ（２１５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を得て２５℃下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して橙黄色の油性化合物ＩＮＴ－２を得た（２００ｍｇ、収率８５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0106】

化合物ＩＮＴ－３の合成：

【0107】

【化6】

【0108】

氷浴下で、エトキシカルボニルイソチオシアナート（９．４７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ－３ａの５－アミノピラゾール（６．００ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を溶解した酢酸エチル溶液（１８０ｍＬ）に加え、反応液を得て氷浴下で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して橙黄色の固体化合物ＩＮＴ－３ｂを得（１５．５ｇ、収率＞９９％）、当該粗生成物を精製する必要がなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0109】

水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１４４ｍＬ）を、粗生成物の化合物ＩＮＴ－３ｂ（１５．５ｇ）を入れた反応フラスコに加え、１５℃下で１時間攪拌し、次にエタノール（７２ｍＬ）及びヨードメタン（１０．３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を得て１５℃下で１時間攪拌した。沈殿した白色の固体を濾過し、フィルターケーキを乾燥した後、白色の固体化合物ＩＮＴ－３ｃを得た（１２．９ｇ、収率８７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。

【0110】

塩化ホスホリル（７５．１ｇ、４５．５ｍＬ）を、化合物ＩＮＴ－３ｃ（５．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコに加え、次に２，６－ルチジン（１０．５ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を得て１００℃下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、懸濁液を得て氷水（３５０ｍＬ）に注いで、抽出して、分液し、水相を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して赤色の固体化合物ＩＮＴ－３ｄを得た（４．２２ｇ、収率８６％）。
ＭＳ：２００．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0111】

化合物ＩＮＴ－３ｄ（４．３０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴ－１（８．７５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７６ｍｇ、５３６μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、次にＮ－メチルピロリドン（４３ｍＬ）を加え、反応液を得て８５℃の液体窒素保護下で１時間攪拌した。反応液を冷却した後、水（４００ｍＬ）に注いで、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、粗生成物を得て酢酸エチル（４５ｍＬ）で再結晶させて黄色の固体化合物ＩＮＴ－３ｅを得た（３．６２ｇ、収率６８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0112】

１５℃下で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を化合物ＩＮＴ－３ｅ（２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（６０ｍＬ）に加え、反応液を得て１５℃下で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物ＩＮＴ－３ｆを得た（２．６２ｇ、収率９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0113】

氷浴下で、メタクロロ過安息香酸（１．８０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、純度８５％）を、化合物ＩＮＴ－３ｆ（２．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に加え、反応液を得て氷浴下で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物ＩＮＴ－３ｇを得た（２．６３ｇ、収率９５％）。
ＭＳ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0114】

化合物ＩＮＴ－３ｇ（２．６３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコにアンモニアの１，４－ジオキサン溶液（０．４Ｍ、１５４ｍＬ）を加え、反応液を得て５５℃下で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）で再結晶させて黄色の固体化合物ＩＮＴ－３を得た（１．７０ｇ、収率７５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２９４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0115】

化合物ＩＮＴ－４の合成：

【0116】

【化7】

【0117】

化合物ＩＮＴ－３の合成方法を参照し、化合物ＩＮＴ－４は化合物ＩＮＴ－４ａから同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0118】

化合物ＩＮＴ－５の合成：

【0119】

【化8】

【0120】

５－メチル－２－フル酸（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に加え、反応液を得て温度を上げて還流下で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して塩化アシルを得て無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、次にそれをゆっくりとチオシアン酸カリウム（２００．６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に滴加し、窒素保護下で、室温下で攪拌しながら２時間反応させた。さらに５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１８６．４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を前記反応液に加え、窒素保護下で引き続き室温下で攪拌しながら２時間反応させ。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、水（１５ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、乾燥した後、黄色の固体化合物ＩＮＴ－５ａを得た（４３４ｍｇ、純度６７％、収率６４％）。
ＭＳ：２８４．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0121】

水素化ナトリウム（純度６０％、鉱油分散、５３．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、化合物ＩＮＴ－５ａ（４３４ｍｇ、純度６７％、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に加え、室温下で１０分間攪拌し、さらにヨードメタン（１４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温下で攪拌しながら１時間反応させ、次に窒素保護下で、温度を１５０℃に上げて一晩反応させた。反応を冷却した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、乾燥した後、淡黄色の固体化合物ＩＮＴ－５ｂを得た（１４０ｍｇ、収率４８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0122】

室温下で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８８．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を化合物ＩＮＴ－５ｂ（１４０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加え、反応液を得て室温下で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈した後、水（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物ＩＮＴ－５ｃを得た（１７９ｍｇ、収率９９％）。
ＭＳ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0123】

氷浴下で、メタクロロ過安息香酸（１０６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、純度８５％）を、化合物ＩＮＴ－５ｃ（１７９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加え、反応液を得て氷浴下で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物の粗生成物ＩＮＴ－５ｄを得た（１９５ｍｇ、純度９２％、収率９５％）。
ＭＳ：３７４．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0124】

化合物ＩＮＴ－５ｄ（１９５ｍｇ、純度９２％、０．４７３ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコにアンモニアの１，４－ジオキサン溶液（０．４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応液を得て５５℃下で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て１，４－ジオキサン（６ｍＬ）で再結晶させて黄色の固体化合物ＩＮＴ－５を得た（１２３ｍｇ、収率７４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0125】

化合物ＩＮＴ－６の合成：

【0126】

【化9】

【0127】

化合物ＩＮＴ－５の合成方法を参照し、化合物ＩＮＴ－６は化合物ＩＮＴ－６ａから同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0128】

化合物ＩＮＴ－７の合成：

【0129】

【化10】

【0130】

ヨードメタン（２．７９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をこの順に、化合物ＩＮＴ－７ａ（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応液を得て５０℃下で一晩反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：７）で精製して無色の油性化合物ＩＮＴ－７ｂを得た（４２４ｍｇ、収率３３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

【0131】

水酸化リチウム（１４５ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５ｍＬ）を、化合物ＩＮＴ－７ｂ（４２４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（３．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応液を得て室温下で２時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、１Ｍ希塩酸で反応液のｐＨを５－６に調整し、次に酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×５）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色の固体化合物ＩＮＴ－７ｃを得た（２９２ｍｇ、収率７６％）。

【0132】

化合物ＩＮＴ－５の合成方法を参照し、化合物ＩＮＴ－７は化合物ＩＮＴ－７ｃ及び化合物ＩＮＴ－２ａから同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２９４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0133】

「実施例化合物の合成」
実施例１：

【0134】

【化11】

【0135】

化合物１ａ（２．０７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下でトリメチルシリルシアニド（１．５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５．０ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃下で４０分間攪拌し、反応液を２０ｍＬの水に加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。分離して有機相を得て５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製して無色の油性化合物１ｂを得た（１．２２ｇ、収率８１％）。

【0136】

化合物１ｂ（８００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、続いて化合物１ｃ（１．４０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃下で１時間攪拌し、反応液を５０ｍＬの水に加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。分離して有機相を得て水（５０ｍＬ×２）、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して黄色の固体１ｄを得た（０．７５ｇ、収率６９％）。
ＭＳ：２０５．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0137】

化合物１ｄ（６５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、続いてヒドラジン水和物（３．１９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃下で４８時間攪拌し、反応液を真空下で濃縮して黄色油性の目的粗生成物１ｅを得た（６００ｍｇ、収率９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ：１９２．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0138】

化合物１ｅ（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で化合物１ｆ（４１２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に滴加した。反応液を０℃下で２時間攪拌し、反応液を真空下で濃縮した後、スラリー化（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、１５ｍＬ）して白色固体の目的生成物１ｇを得た（５２３ｍｇ、収率５２％）。
ＭＳ：３２３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0139】

化合物１ｇ（５２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０．５ｍＬ）に溶解した。反応液を室温下で３０分間攪拌し、１Ｍ塩酸で反応系のｐＨを６に調整した後、大量の固体が沈殿した。当該固体を濾過して真空下で乾燥した後、白色固体の目的生成物１ｈを得た（４４８ｍｇ、収率９９％）。
ＭＳ：２７７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0140】

化合物１ｈ（２２４ｍｇ、８１１μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．２４ｍＬ）、ヨードメタン（１１５ｍｇ、８１１μｍｏｌ、７５．２μＬ）をこの順に加えた。反応液を室温下で１時間攪拌し、１Ｍ塩酸で反応系のｐＨを５に調整して、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。分離して有機相を得て飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して白色固体の目的粗生成物１ｉを得た（２３５ｍｇ、収率９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0141】

化合物１ｉ（２４２ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５．１１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、３．０９ｍＬ）に加え、続いてＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（４７８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。反応液を９０℃下で２時間攪拌して反応液をゆっくりと５０ｍＬの氷水に滴加した後、氷浴下で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整して、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。分離して有機相を得て希塩酸（５０ｍＬ）、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して黄色油性の目的粗生成物１ｊ（２６２ｍｇ）を得、精製する必要がなくそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0142】

窒素保護下で、化合物１ｊ（２６２ｍｇ、８４８μｍｏｌ）、ＩＮＴ－１（４７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５９．６ｍｇ、８４．７μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（４ｍＬ）に加えた。反応系を窒素で３回繰り返し置換した後、８０℃下で４０分間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）で精製して黄色の固体１ｋを得た（１７５ｍｇ、収率５８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0143】

化合物１ｋ（１００ｍｇ、２８２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、続いてメタクロロ過安息香酸（１４３ｍｇ、７０５μｍｏｌ、純度８５％）を加えた。反応液を室温下で１時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して白色固体の目的粗生成物１ｌを得（１０９ｍｇ、収率９９％）、精製する必要がなくそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0144】

化合物１ｌ（１０９ｍｇ、２８２μｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、４ｍＬ）に溶解した。反応液を６０℃下で３０分間攪拌し、反応液を真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体１を得た（１６ｍｇ、収率１８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0145】

実施例２：

【0146】

【化12】

【0147】

化合物２ａ（４．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、続いて二酸化セレン（１．５９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃下で４８時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を得て真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して白色の固体２ｂを得た（３．１２ｇ、収率７９％）。

【0148】

化合物２ｃ（３．５５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で３０分間攪拌した後、化合物２ｂ（２．６２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃下で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して黄色の固体で１対のＺ／Ｅ異性体の混合物２ｄを得た（３．８２ｇ）。
ＭＳ：１６１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0149】

化合物２ｄ（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で水素化ナトリウム（３７５ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。反応液を０℃下で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（９７５ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、４２８μＬ）を加え、反応液を室温下で１８時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した後、黄色油性の目的粗生成物２ｅを得た（１．０７ｇ、収率９８％）。
ＭＳ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0150】

化合物２ｅ（１．０７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、続いてパラジウム（活性炭に１０％吸着したもの、１００ｍｇ）を加えた。反応液を室温の水素雰囲気下で１８時間攪拌し、濾過して、真空下で濃縮した後、黄色油性の目的粗生成物２ｆを得た（１．０６ｇ、収率９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ：１７７．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0151】

化合物２ｆ（３．０５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、続いて化合物１ｃ（４．５２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ）を加えた。反応液を１４０℃下で１．５時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て水（１００ｍＬ）、そして飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して黄色の油性液体２ｇを得た（３．８６ｇ、収率９６％）。
ＭＳ：２３２．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0152】

化合物２ｇ（３．８６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、続いてヒドラジン一臭化水素酸塩（２．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃下で１時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮した後、０℃下で注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてジクロロメタン／メタノール混合溶液（１０：１、５０ｍＬ×３）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して黄色の油性液体２ｈを得た（１．３７ｇ、収率３８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：２１９．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0153】

化合物２ｈ（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、続いて化合物ＩＮＴ－２（７４３．２１ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９５℃下で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮し、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４５ｍＬ）を加え、反応液を室温下で５時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液で反応液のｐＨを６に調整して、固体が沈殿した。反応液を濾過して固体を得て真空下で乾燥した後、黄色固体の化合物２ｉを得た（１９０ｍｇ、収率２９％）。
ＭＳ：２８７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0154】

化合物２ｉ（２０ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、続いて化合物２ｊ（３８．２ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４ｍｇ、１８９μｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃下で２時間攪拌した後、室温に戻し、続いてＩＮＴ－１（４６．８ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．４２ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）を加えて、窒素で３回置換した後、温度を８０℃に上げて１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体２を得た（５ｍｇ、収率２１％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５１．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0155】

実施例３：

【0156】

【化13】

【0157】

化合物２ｉ（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６．５ｍＬ）に溶解し、続いて化合物２ｊ（１０６ｍｇ、２２７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．７ｍｇ、５２４μｍｏｌ、９２．８μＬ）を加えた。反応液５０℃下で４０分間攪拌した後、室温に戻し、続いて３ａ（１３０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．３ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）を加えて、窒素で３回置換した後、温度を１００℃に上げて１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体３を得た（７．５ｍｇ、収率１２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0158】

実施例４：

【0159】

【化14】

【0160】

化合物２ｉ（３０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、続いて化合物２ｊ（６３．５ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．６ｍｇ、３１４μｍｏｌ、５５．７μＬ）を加えた。反応液５０℃下で４０分間攪拌した後、室温に戻し、続いて４ａ（１３０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２．１ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を加えて、５０℃下で２時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体４を得た（１５ｍｇ、収率２９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0161】

実施例５、６：

【0162】

【化15】

【0163】

化合物２（３３ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１８８μＬ）を滴加した。反応液を０℃下で１５分間攪拌し、水（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整して、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体５（１０ｍｇ、収率３２％）及び黄色の固体６（７ｍｇ、収率１９％）を得た。化合物５及び６のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
化合物６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0164】

実施例７：

【0165】

【化16】

【0166】

化合物５（１８３ｍｇ、５４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で塩化チオニル（３．２４ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を滴加した。反応液を４０℃下で１．５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整して、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して黄色の固体７ａを得た（４１ｍｇ、収率２１％）。
ＭＳ：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0167】

化合物７ｂ（７２．９ｍｇ、９５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で水素化ナトリウム（４６．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。反応液を０℃下で５分間攪拌した後、化合物７ａ（３４ｍｇ、９５．８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、反応液を室温下で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体７を得た（４．４ｍｇ、収率１２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0168】

実施例８：

【0169】

【化17】

【0170】

化合物７ａ（６．３５ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．９ｍｇ、８４．６μｍｏｌ、１４．０μＬ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、続いて化合物８ａ（１５．０ｍｇ、４２．３μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃下で３時間攪拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体８を得た（５．０ｍｇ、収率３０％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0171】

実施例９：

【0172】

【化18】

【0173】

化合物７ａ（１１４．５９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で水素化ナトリウム（９４．７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。反応液を０℃下で５分間攪拌した後、化合物９ａ（７０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を加え、反応液を室温下で４時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体９を得た（４．４ｍｇ、収率５％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0174】

実施例１０：

【0175】

【化19】

【0176】

化合物２ｈの合成方法を参照し、化合物１０ｂは化合物１０ａから同等なステップで合成することができる。化合物１０ｂのスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）。

【0177】

化合物１の合成方法を参照し、化合物１０は化合物１０ｂから同等なステップで合成することができる。化合物１０のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0178】

実施例１１：

【0179】

【化20】

【0180】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１１は化合物１１ａから同等なステップで合成することができる。化合物１１のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0181】

実施例１２：

【0182】

【化21】

【0183】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１２は化合物１２ａから同等なステップで合成することができる。化合物１２のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0184】

実施例１３：

【0185】

【化22】

【0186】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１３は化合物１３ａから同等なステップで合成することができる。化合物１３のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：３１２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0187】

実施例１４：

【0188】

【化23】

【0189】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１４は化合物１４ａから同等なステップで合成することができる。化合物１４のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．４９（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ：２９８．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0190】

実施例１５：

【0191】

【化24】

【0192】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１５は化合物１５ａから同等なステップで合成することができる。化合物１５のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0193】

実施例１６：

【0194】

【化25】

【0195】

化合物１０の合成方法を参照し、化合物１６は化合物１６ａから同等なステップで合成することができる。化合物１６のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0196】

実施例１７：

【0197】

【化26】

【0198】

化合物１７ｂ（１．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。反応液を０℃下で１時間攪拌した後、化合物１７ａ（３．１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃下で１８時間攪拌した。室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して黄色油性の化合物１７ｃを得た（１．９３ｇ、収率４８％）。
ＭＳ：２２８．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0199】

化合物１７ｃ（９３０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下でＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（９５７ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６７．８ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃下で６時間攪拌し、真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して黄色油性の目的粗生成物１７ｄを得た（５６０ｍｇ、収率６６％）。
ＭＳ：２０８．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0200】

化合物２ｈの合成方法を参照し、化合物１７ｅは化合物１７ｄから同等なステップで合成することができる。化合物１７ｅのスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：２７５．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0201】

化合物１の合成方法を参照し、化合物１７は化合物１７ｅから同等なステップで合成することができる。関連する中間体１７ｆ及び化合物１７のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物１７ｆ：ＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
化合物１７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0202】

実施例１８：

【0203】

【化27】

【0204】

化合物２の合成方法を参照し、化合物１８は化合物１７ｅから同等なステップで合成することができる。化合物１８のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0205】

実施例１９：

【0206】

【化28】

【0207】

化合物１９ａ（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２ｍＬ）に滴加した。反応液を０℃下で１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮した後、黄色油性の目的生成物１９ｂを得た（５．２５ｇ、収率９７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ：２１６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0208】

化合物１９ｂ（３．９５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び化合物１９ｃ（１．９４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、続いてトリエチルアミン（３．７０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（１．１１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回繰り返し置換した後、１００℃下で１８時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して黄色の油性液体１９ｄを得た（３．２ｇ、収率９３％）。
ＭＳ：１８９．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0209】

化合物２の合成方法を参照し、化合物１９は化合物１９ｄから同等なステップで合成することができる。化合物１９のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0210】

実施例２０：

【0211】

【化29】

【0212】

化合物２０ａ（７．００ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、続いて２－ヨードキシ安息香酸（１１．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で２時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×２）、そして飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して白色固体の目的粗生成物２０ｂを得た（６．０ｇ、収率８７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，３Ｈ）。

【0213】

化合物２ｃ（５．４８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．４７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で３０分間攪拌した後、化合物２０ｂ（５．７０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃下で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して黄色の固体で１対のＺ／Ｅ異性体の混合物２０ｃを得た（６．４０ｇ、収率９９％）。
ＭＳ：２０９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0214】

化合物２０ｃ（５．５５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．０１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃下で１０時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して黄色の油性液体２０ｄを得た（４．０ｇ、収率５２％）。
ＭＳ：２１１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0215】

化合物２０ｄ（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３８１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、３８８μＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒２０ｅ（１０８ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１'－ビナフタレン（１４８ｍｇ、２３７μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回繰り返し置換した後、１００℃下で１．５時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して黄色の油性液体２０ｆを得た（５２２ｍｇ、収率９３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．３８－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ：２３８．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0216】

化合物１の合成方法を参照し、化合物２０は化合物２０ｆから同等なステップで合成することができる。化合物２０のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0217】

実施例２１：

【0218】

【化30】

【0219】

化合物２０の合成方法を参照し、化合物２１は化合物２０ｄ及び化合物２１ａから同等なステップで合成することができる。詳細なスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0220】

実施例２２：

【0221】

【化31】

【0222】

化合物２０の合成方法を参照し、化合物２２ａは化合物２０ｄ及び４－メトキシベンジルアミンから同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
ＭＳ：４４２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0223】

化合物２２ａ（４０ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。反応液を２５℃下で２時間攪拌し、反応液を真空下で濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、分離して有機相を得て飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体２２を得た（１５ｍｇ、収率５２％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0224】

実施例２３：

【0225】

【化32】

【0226】

化合物２２の合成方法を参照し、化合物２３は市販試薬から合成することができる。詳細なスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0227】

実施例２４：

【0228】

【化33】

【0229】

化合物２４ａ（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９７５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を加えた。反応液を３０℃下で１８時間攪拌した後、水（４０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して黄色油性の粗生成物２４ｂを得た（９０６ｍｇ、収率９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

【0230】

化合物２４ｂ（１５０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）及び四臭化炭素（２９０ｍｇ、８７４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフェニルホスフィン（２２９ｍｇ、８７４μｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃下で３時間攪拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製して白色の固体２４ｃを得た（１４０ｍｇ、収率７３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

【0231】

窒素保護下で、亜鉛粉末（４８．０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液にヨウ素（８．９９ｍｇ、３５．４３μｍｏｌ）を加え、３０℃下で溶液が無色に退色するまで攪拌し、続いて化合物２４ｃ（１４０ｍｇ、４８９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴加した。反応液を３０℃下で１時間攪拌した。化合物ＩＮＴ－３（７１．９４ｍｇ、２４４．６１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７１．９ｍｇ、２４４．６μｍｏｌ）及び配位子２４ｄ（２３．３ｍｇ、４８．９μｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を窒素で３回繰り返し置換した後、３０℃下で４０分間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して黄色の固体２４ｅを得た（３２ｍｇ、収率３１％）。
ＭＳ：４２１．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0232】

化合物２４ｅ（３２ｍｇ、７６．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１．５２ｍＬ）を滴加した。反応液を２５℃下で３時間攪拌し、反応液を真空下で濃縮した後、スラリー化（酢酸エチル、１０ｍＬ）して黄色固体の目的生成物２４を得た（１８ｍｇ、収率６６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0233】

実施例２５：

【0234】

【化34】

【0235】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物２５は市販試薬から同等なステップで合成することができる。化合物２５のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0236】

実施例２６：

【0237】

【化35】

【0238】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物２６は化合物２６ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体２６ｂ及び化合物２６のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物２６ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．３８－７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物２６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２０．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0239】

実施例２７：

【0240】

【化36】

【0241】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物２７は化合物２７ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体２７ｂ及び化合物２７のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物２７ｂ：ＭＳ：２８５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0242】

化合物２７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0243】

実施例２８：

【0244】

【化37】

【0245】

化合物２８ａ（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、続いてトリエチルアミン（８１１ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（３２６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、７３７μＬ）を加えた。反応液を３０℃下で２時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮して黄色油性の粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）で精製して白色の固体２８ｂを得た（５９８ｍｇ、収率７８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

【0246】

化合物２８ｂ（１００ｍｇ、３４８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で数回に分けて注意深く水素化リチウムアルミニウム（１４．５ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で２時間攪拌した後、反応液に注意深く水（０．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）をこの順に加えた。反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、濃縮した後、白色の固体２８ｃを得た（９０ｍｇ、収率９９％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。

【0247】

化合物２８ｃ（９０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）及び四臭化炭素（１７３ｍｇ、５２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、４１７μｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃下で３時間攪拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製して白色の固体２８ｄを得た（８５ｍｇ、収率７６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

【0248】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物２８は化合物２８ｄから同等なステップで合成することができる。化合物２８のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0249】

実施例２９：

【0250】

【化38】

【0251】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物２９は化合物２９ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体２９ｂ及び化合物２９のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物２９ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
化合物２９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0252】

実施例３０：

【0253】

【化39】

【0254】

化合物２９の合成方法を参照し、化合物３０は化合物２９ｂ及びＩＮＴ－４から同等なステップで合成することができる。化合物３０のスペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３４９．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0255】

実施例３１：

【0256】

【化40】

【0257】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３１は化合物３１ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３１ｂ及び化合物３１のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３１ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
化合物３１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0258】

実施例３２：

【0259】

【化41】

【0260】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３２は化合物３２ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３２ｂ及び化合物３２のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３２ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．１３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
化合物３２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0261】

実施例３３：

【0262】

【化42】

【0263】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３３は化合物３３ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３３ｂ及び化合物３３のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３３ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
化合物３３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0264】

実施例３４：

【0265】

【化43】

【0266】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３４は化合物３４ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３４ｂ及び化合物３４のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３４ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
化合物３４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0267】

実施例３５：

【0268】

【化44】

【0269】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３５は化合物３５ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３５ｂ及び化合物３５のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３５ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物３５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0270】

実施例３６：

【0271】

【化45】

【0272】

化合物３６ａ（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で数回に分けて注意深く水素化リチウムアルミニウム（３４５ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で２時間攪拌した後、反応液に注意深く水（０．３４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍＬ）、水（１．０２ｍＬ）をこの順に加えた。反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、濃縮した後、白色の固体３６ｂを得た（４１０ｍｇ、収率９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

【0273】

化合物３６ｂ（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、０．７４ｍＬ）を加えた。反応液を８５℃下で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製して白色の固体３６ｃを得た（５３４ｍｇ、収率７７％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0274】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３６は化合物３６ｃから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３６ｄ及び化合物３６のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３６ｄ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
化合物３６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0275】

実施例３７：

【0276】

【化46】

【0277】

化合物３７ａ（１９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で無水酢酸（２７０．０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２５０．０６μＬ）を加えた。反応液を０℃下で５分間攪拌した後、室温に上げて１時間攪拌した。その後、酢酸カリウム（０℃下で）、亜硝酸イソアミル（２８８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ）を加えて、加熱して２０時間還流させた。反応液を濃縮し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加えて５０℃下で２時間攪拌した。氷浴下で５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１４に調整した後、大量の固体が沈殿した。当該固体を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥した後、白色の固体化合物３７ｂを得た（１００ｍｇ、収率４９％）。
ＭＳ：１７７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0278】

化合物３７ｂ（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、続いてｐ－トルエンスルホン酸（２１．６ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１５５μＬ）を加えた。反応液を７０℃下で１時間攪拌した後、反応液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５）で精製して白色の固体３７ｃを得た（２００ｍｇ、収率６８％）。
ＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0279】

化合物３７ｃ（６３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で数回に分けて注意深く水素化リチウムアルミニウム（１３８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で２時間攪拌した後、反応液に注意深く水（０．１４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）、水（０．４２ｍＬ）をこの順に加えた。反応液を珪藻土で濾過して濾液を得、濃縮した後、白色の固体３７ｄを得た（５６０ｍｇ、収率９９％）。

【0280】

化合物３７ｄ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３９３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフェニルホスフィン（３３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃下で１時間攪拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製して白色の固体３７ｅを得た（１００ｍｇ、収率３１％）。
ＭＳ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0281】

窒素保護下で、亜鉛粉末（６６．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液にヨウ素（８６０μｇ、３．３９μｍｏｌ）を加え、３０℃下で溶液が無色に退色するまで攪拌し、続いて化合物３７ｅ（２００ｍｇ、６７７．５７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴加した。反応液を３０℃下で１時間攪拌した。化合物ＩＮＴ－３（９９．６ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．６１ｍｇ、３３．９μｍｏｌ）及び配位子２４ｅ（３２．３ｍｇ、６７．８μｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を窒素で３回繰り返し置換した後、３０℃下で４０分間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して黄色の固体３７ｆを得た（６０ｍｇ、収率４１％）。

【0282】

化合物３７ｆ（４９ｍｇ、１１４．１７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴加した。反応液を３０℃下で３時間攪拌し、反応液を真空下で濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離して有機相を得て飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して黄色の固体３７を得た（１５ｍｇ、収率３８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0283】

実施例３８：

【0284】

【化47】

【0285】

化合物３８ａ（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を硫酸（１１．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ、６ｍＬ）に溶解し、続いて０℃下で硝酸（６．２５ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を滴加した。反応液を０℃下で２時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色固体の粗生成物３８ｂを得た（１．２５ｇ、収率９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ）。

【0286】

化合物３８ｂ（１．８８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６９４ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃下で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離して有機相を得て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して黄色油性の粗生成物３８ｃを得た（１．７７ｇ、収率９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ：３２８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0287】

化合物３８ｃ（１．１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、続いて１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温の水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）で精製して白色の固体３８ｄを得た（４１３ｍｇ、収率４４％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ６．７０－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）。

【0288】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３８は化合物３８ｄから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３８ｅ及び化合物３８のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３８ｅ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
化合物３８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0289】

実施例３９：

【0290】

【化48】

【0291】

氷浴下で、塩化チオニル（０．５３ｍＬ，７．３１ｍｍｏｌ）を、化合物３９ａ（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール溶液（１０ｍＬ）に滴加した。反応液を得て７０℃下で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して白色の固体化合物３９ｂを得た（５２０ｍｇ、収率９７％）。
ＭＳ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0292】

氷浴下で、水素化ナトリウム（純度６０％、鉱油分散、５４．８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、化合物３９ｂ（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に加えた。反応液を得て氷浴下で１時間攪拌し、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を得て２０℃下で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し後、粗生成物を得てカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して白色の固体化合物３９ｃを得た（６０ｍｇ、収率２０％）。

【0293】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物３９は化合物３９ｃから同等なステップで合成することができる。関連する中間体３９ｄ及び化合物３９のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物３９ｄ：ＭＳ：３５３．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
化合物３９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0294】

実施例４０：

【0295】

【化49】

【0296】

化合物３６の合成方法を参照し、化合物４０は化合物４０ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体４０ｂ及び化合物４０のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物４０ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物４０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0297】

実施例４１：

【0298】

【化50】

【0299】

酢酸パラジウム（４８．８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６１．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、化合物４１ａ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を溶解したトルエン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合溶液に加えた。反応液を得て窒素保護、１００℃下で４時間攪拌した。反応液を冷却した後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して黄色の固体化合物４１ｂを得た（４００ｍｇ、収率９６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0300】

二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７５３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、化合物４１ｂ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を得て２０℃下で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して白色の固体化合物４１ｃを得た（４８０ｍｇ、収率７８％）。

【0301】

氷浴下で、水素化リチウムアルミニウム（５８．２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、化合物４１ｃ（３００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に加えた。反応液を得て氷浴下で３０分間攪拌し、次に水（０．０６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）、水（０．１８ｍＬ）をこの順に加えて反応をクエンチし、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して白色の固体化合物４１ｄを得た（１５０ｍｇ、収率７４％）。
ＭＳ：２６３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0302】

氷浴下で、三臭化リン（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物４１ｄ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解したジエチルエーテル溶液（３ｍＬ）に滴加した。反応液を得て氷浴下で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、そして飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色の固体化合物４１ｅを得た（７０ｍｇ、収率５６％）。

【0303】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物４１は化合物４１ｅから同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0304】

実施例４２：

【0305】

【化51】

【0306】

化合物４１の合成方法を参照し、化合物４２は化合物４２ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体４２ｂ及び化合物４２のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物４２ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
化合物４２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0307】

実施例４３：

【0308】

【化52】

【0309】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物４３は化合物４３ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体４３ｂ及び化合物４３のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物４３ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物４３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0310】

実施例４４：

【0311】

【化53】

【0312】

化合物３６の合成方法を参照し、化合物４４は化合物４４ａから同等なステップで合成することができる。関連する中間体４４ｂ及び化合物４４のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物４４ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
化合物４４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ₄）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0313】

実施例４５：

【0314】

【化54】

【0315】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物４５は化合物２４ｃ及び化合物ＩＮＴ－４から同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0316】

実施例４６：

【0317】

【化55】

【0318】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物４６は化合物２４ｃ及び化合物ＩＮＴ－５から同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0319】

実施例４７：

【0320】

【化56】

【0321】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物４７は化合物２４ｃ及び化合物ＩＮＴ－６から同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３１（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0322】

実施例４８：

【0323】

【化57】

【0324】

化合物２４の合成方法を参照し、化合物４８は化合物２４ｃ及び化合物ＩＮＴ－７から同等なステップで合成することができる。スペクトルデータは次のとおりである。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－６．３６（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ：３２１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0325】

実施例４９：

【0326】

【化58】

【0327】

－１０℃下で、濃硝酸（４５１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、純度６８％）を化合物４９ａ（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の濃硫酸懸濁液（３ｍＬ）に滴加した。反応液を得て－１０℃から０℃の温度範囲内で３時間攪拌し、次に氷水（４０ｍＬ）に注いで、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物４９ｂを得た（６４４ｍｇ、収率９９％）。
ＭＳ：１９８．１［Ｍ－Ｈ］^-。

【0328】

０℃下で、塩化チオニル（５７５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、化合物４９ｂ（６４２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール溶液（１０ｍＬ）に滴加した。反応液を得て還流下で一晩反応させた。反応液を減圧下で濃縮して黄色の固体化合物４９ｃを得た（６７５ｍｇ、収率９８％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0329】

パラジウム／炭素（１１ｍｇ、パラジウム含有量１０％）を、化合物４９ｃ（１０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール溶液に加えた。反応液を得て水素雰囲気、室温下で２時間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色の固体化合物４９ｄを得た（８４ｍｇ、収率９３％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0330】

化合物２８の合成方法を参照し、化合物４９は化合物４９ｄから同等なステップで合成することができる。関連する中間体４９ｅ及び化合物４９のスペクトルデータは次のとおりである。
化合物４９ｅ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃－ｄ）δ ７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物４９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．１７（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0331】

「実験例」
Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ受容体拮抗機能実験：
Ａ２Ａ細胞株はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（製品番号ＥＳ－０１１－Ｃ）から、Ａ２Ｂ細胞株はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（製品番号ＥＳ－０１３－Ｃ）から提供される。実験ステップはＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１）２，２１３－２１８を参照する。実際には北京康龍化成新薬技術有限公司が、次のステップのとおりに実施した。室温下で、１０ｎＬの化合物のＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）、１０μＬのＡ２Ａ又はＡ２Ｂ細胞懸濁液（３万個の細胞／ｍＬ）をこの順に３８４ウェルプレートの試験ウェルに移し、室温下で２０分間インキュベートした。ＥＣ₈₀活性化濃度に対応する５'－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン（５'－Ｎ－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ）の量を各試験ウェルに注入し、３７℃と５％ＣＯ₂と湿度９５％の条件下でさらに３０分間インキュベートした後、Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーワーキングソリューション、Ｕｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰワーキングソリューションをこの順に５μＬ／ウェルで細胞培養プレートに加え、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて細胞培養プレートから蛍光値を読み取った（励起波長３２０ｎｍ、発光波長６６５ｎｍと６１５ｎｍ）。下式から各ウェルに対応する阻害率を得て、非線形回帰モデルで用量－阻害率Ｓ字曲線を作成してＩＣ₅₀値を算出した。

【0332】

【数1】

【0333】

【表2】