▶ ジョンソン アンド ジョンソン コンシューマー インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-16
(45)【発行日】2024-02-27
(54)【発明の名称】育毛組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240219BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240219BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240219BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240219BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/34 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/37 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/49 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/73 20060101ALI20240219BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20240219BHJP
A61Q 5/02 20060101ALI20240219BHJP
A61Q 5/12 20060101ALI20240219BHJP
A61Q 7/00 20060101ALI20240219BHJP
A61Q 19/10 20060101ALI20240219BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/14 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/04 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/81 20060101ALI20240219BHJP
A61K 8/86 20060101ALI20240219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K47/10
A61K47/14
A61K9/10
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/38
A61K8/34
A61K8/37
A61K8/49
A61K8/73
A61P17/14
A61Q5/02
A61Q5/12
A61Q7/00
A61Q19/10
A61K9/127
A61K8/14
A61K8/04
A61K8/81
A61K8/86
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2021103977
(22)【出願日】2021-06-23
(62)【分割の表示】P 2018552647の分割
【原出願日】2016-12-22
(65)【公開番号】P2021152066
(43)【公開日】2021-09-30
【審査請求日】2021-06-23
(31)【優先権主張番号】62/271,405
(32)【優先日】2015-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/387,643
(32)【優先日】2016-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】522236350
【氏名又は名称】ジョンソン アンド ジョンソン コンシューマー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100088605
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 公延
(74)【代理人】
【識別番号】100130384
【弁理士】
【氏名又は名称】大島 孝文
(72)【発明者】
【氏名】ウ・ジェフリィ・エム
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】特開昭６２－２３０７１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０１７５７３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平１１－０９２３７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５１２１９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／００３９７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】韓国公開特許第１０－２００８－００３８７１０（ＫＲ，Ａ）
【文献】特開平１０－２１８７３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１５－１６３６３３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｑ １／００－９０／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
育毛又は発毛組成物であって、ａ．液体小胞であって、
ｉ．ミノキシジル又はその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉ．合計で、前記育毛又は発毛組成物全体の約１．５重量％～約３重量％の、１種又は２種以上のＣ１２～Ｃ１５乳酸アルキル又は乳酸セチルと、
を含む、液体小胞と、
ｂ．薬学的に許容される局所用担体であって、
ｉ．２１～約６０重量％のエタノールと、
ｉｉ．１０重量％以上かつ約４０重量％以下のプロピレングリコールと、
ｉｉｉ．プロピレングリコールとは異なる多価アルコールと、
ｉｖ．水と、
を含む薬学的に許容される局所用担体と、
を含み、
エタノール及びプロピレングリコールの合計濃度は、前記育毛又は発毛組成物全体の３１重量％～約８０重量％であり、かつ、前記液体小胞は、前記薬学的に許容される局所用担体内に懸濁されている、育毛又は発毛組成物。
【請求項2】
前記多価アルコールがグリセリンである、請求項１に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項3】
約０．１重量％～約１５重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１又は２に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項4】
約０．５重量％～約１０重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項5】
前記薬学的に許容される局所用担体が、ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項6】
乳酸セチルを含む、請求項１に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項7】
乳酸ミリスチルを含む、請求項１に記載の育毛又は発毛の組成物。
【請求項8】
２種又は３種以上のＣ１２～Ｃ１５乳酸アルキルを含む、請求項１に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項9】
ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項10】
ポリオキシエチレンＣ１０～Ｃ１８脂肪エーテルを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項11】
約０．１重量％～約１５重量％の前記ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを含む、請求項９に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項12】
ポリマー性第四級アンモニウム塩、ポロキサマー、セルロース、天然若しくは合成のゴム、又はこれらの混合物から選択される、粘度調整剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項13】
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶにより、スピンドル４、速度６ＲＰＭで測定すると、約５０ｃｐｓ～約３００００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１２に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項14】
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶにより、スピンドル４、速度６ＲＰＭで測定すると、約１００ｃｐｓ～約１００００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１３に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項15】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲＥＳ Ｇ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して測定すると、約０．０１Ｐａ．ｓ～約５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する、請求項１３に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項16】
１０以上のずり減粘指数を有する、請求項１３に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項17】
前記液体小胞が、非リン脂質の液体小胞である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項18】
貯蔵安定性である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項19】
１種若しくは２種以上の可溶化酸又はこれらの混合物を更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【請求項20】
明澄である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の育毛又は発毛組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、育毛活性物質、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル、及び、一価アルコール及び任意に二価アルコールと、水とを含む薬学的に許容される局所用担体を含有する、脱毛を遅らせるか又は育毛を促進するための明澄な組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
多様な形態の脱毛症、つまり脱毛は、人類及び動物を苦しめる進行中の問題である。男性、女性、及び子供は全て、遺伝因子、ホルモン因子、外科手術、外傷、化学療法、老化、特定の薬物の副作用及びストレスなどの要因のうちの１つ又はこれらの組み合わせの結果生じ得る脱毛症を患う可能性がある。脱毛症の発症の普遍性により、育毛を刺激しかつ脱毛を防止するための組成物を発見するため、歴史を通じて継続的な努力がもたらされた。
【0003】
薬草及び植物抽出物のみに基づいた、脱毛症のための多くの「自然」療法が提案されてきた。しかしながら、そうした化合物は、効果があるとしてもごくわずかであることが臨床的に証明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
したがって、本発明の一態様は、脱毛を低減させ育毛を促進し、かつ／又はより太く、より濃いか若しくはより豊かな被毛状態をもたらす方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本開示の別の一態様は、少なくとも１つの育毛刺激剤と、少なくとも１つのカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルとを含む組成物を使用する方法に関する。
【0006】
本発明の別の一態様は、約０．１重量％～約２０重量％の育毛又は発毛化合物（例えば、ミノキシジル又は薬学的に許容されるその付加塩）と、約０．５重量％～約１０重量％の油相又は油性化合物と、約０％～約６０％の二価アルコール（プロピレングリコールなど）と、約０～約６５重量％のＣ２～Ｃ４アルコール（エタノールなど）とを含む、明澄な（又は濁度若しくは濁りが低減した）溶液又はゲル組成物を提供する。
【0007】
本開示の別の一態様は、哺乳類における育毛の成長期の開始を速めるために、本開示の組成物を使用することに関する。
【0008】
本開示のまた更に別の一態様は、哺乳類の皮膚に硬毛が出現する速度を増加させるために、本開示の組成物を使用することに関する。
【0009】
本発明の別の一態様は、薄毛化及び脱毛を低減するか又は防止する方法を提供することである。
【0010】
本開示の更なる他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろうし、最良の形態の単に例示として、好ましい実施形態においてのみ示され、記述される。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態も可能であり、また、そのいくつかの詳細は、本開示の趣旨から逸脱せずに、種々の明らかな観点で変更が可能である。したがって、本説明は単なる例示に過ぎず、本発明をそれに限定するものではないものと見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】以下に記載のオリンパスＢＸ５１顕微鏡を使用して得た顕微鏡視野の写真である。
【図2】実施例Ｉ（後述）の組成物に含有される液体小胞の１つの部分断面図の凍結割断ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）写真である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
特定の実施形態において、本発明は、明澄な組成物であって、
ａ．液体小胞であって、
ｉ．式Ｉ又はＩＩ：
ａ．液体小胞であって、
ｉ．式Ｉ又はＩＩ：
【0013】
【化1】
式中、Ｒ１は水素又は－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４－低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、当該複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０～３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシに結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、これらの互変異性体、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩からなる群から選択される、育毛又は発毛化合物及びこれらの混合物のうちの１つ又は２つ以上と、
ｉｉ．カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルと、
を含む、液体小胞と、
ｂ．任意に、粘度調整剤と、
ｃ．薬学的に許容される局所用担体であって、
ｉ．約２０～約６５％の一価アルコールと、
ｉｉ．約０％～約６０％の１つ又は２つ以上の二価アルコールと、
ｉｉｉ．水と、
を含む薬学的に許容される局所用担体と、
を含む明澄な組成物であって、
この一価アルコール及び二価アルコールの合計濃度は、この組成物は明澄であるように、総組成物の約４０重量％～約８０重量％であり、かつ、この液体小胞は、薬学的に許容される液体担体内に懸濁されている、明澄な組成物。
【0014】
特定の実施形態において、本発明は、育毛治療を必要とする対象における育毛方法に関し、対象の育毛が所望される領域に、上述の組成物を局所的に適用することを含む。
【0015】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の必須要素、工程及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意の成分、構成要素、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。
本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の必須要素、工程及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意の成分、構成要素、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。
【0016】
本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。
【0017】
参照により全体が本明細書に組み込まれる全ての文書は、これらが本明細書に矛盾しない範囲においてのみ本明細書に組み込まれる。
【0018】
百分率、部及び比率は全て、特に指定しない限り、本発明の組成物の総重量に基づいている。列挙された成分に関連するこのような重量は全て活性レベルに基づいているので、特に指定しない限り、市販の物質に含まれることがある担体又は副産物を含まない。
【0019】
本明細書で毛髪に関して使用するとき、用語「成長する」又は「成長」は、育毛又は発毛を意味する。したがって、用語「育毛」及び「発毛」は、育毛に関して又は育毛用の活性物質に関して互換的に使用される。
【0020】
本明細書で使用するとき、用語「安全かつ有効な量」は、当業者の適切な判定範囲内で、明白な利益、例えば、育毛を有意に生じさせるのに十分な局所的又は全身活性であるが、深刻な副作用を回避するよう十分に少ない、すなわち合理的な利益対危険比をもたらす、化合物又は組成物の量を意味する。
【0021】
本明細書で使用するとき、用語「目視検査」又は「目視検査された」は、いずれの場合も、約０．２５メートルの距離における標準７５ワットの白熱光を発する白熱電球の照度に少なくとも等しい照明において、観察する人が肉眼で（近視、遠視、若しくは乱視を補うように適応した標準的な矯正レンズ、又は他の矯正視力を除く）、ｉ）溶液中の固体若しくは液滴、又はｉｉ）毛髪若しくは育毛の存在を、視覚的に識別することができることを意味する。
【0022】
用語「薬学上許容される付加塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加塩を意味する。上で言及される薬学的に許容される酸又は塩基付加塩は、式（Ｉ及びＩＩ）の化合物により形成可能な、治療的に活性な非毒性酸及び非毒性塩基の付加塩形態を含むことが意図される。塩基性を有する式（Ｉ及びＩＩ）の化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することによって、薬学的に許容されるその酸付加塩に変換することができる。適切な酸としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、あるいは、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸など）が含まれる。
【0023】
酸性を有する式（Ｉ及びＩＩ）の化合物は、その酸形態を適切な有機塩基又は無機塩基で処理することによって、薬学的に許容されるその塩基付加塩に変換することができる。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基との塩（例えばベンザチン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ヒドラバミン塩）、及び、アミノ酸との塩（例えばアルギニン、リジンなど）が含まれる。
【0024】
用語「酸又は塩基の付加塩」は更に、式（Ｉ及びＩＩ）の化合物により形成可能な、水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【0025】
治療的使用のために、式（Ｉ及びＩＩ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。
【0026】
特定の実施形態において、本明細書に述べる本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。
【0027】
本発明の組成物は、育毛に対して有用である。この組成物は、育毛活性物質及びカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む。
【0028】
本発明の組成物はまた、脱毛及び薄毛化の防止にも有用である。
【0029】
育毛化合物
本発明の組成物は更に、式Ｉ又はＩＩ：
本発明の組成物は更に、式Ｉ又はＩＩ：
【0030】
【化2】
【0031】
Ｒ１は水素又は－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）である。各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４－低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、当該複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０～３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシに結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、これらの互変異性体、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩（例えばその硫酸塩）からなる群から選択される。
【0032】
上記式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物の量は、育毛を促進するのに安全かつ有効な量である。特定の実施形態では、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物は、組成物の０．１重量％（又は約０．１重量％）～１５重量％（又は約２０．０重量％）の濃度、あるいは任意に、０．５重量％（又は約０．５重量％）～１０％（又は約１０重量％）の濃度、あるいは任意に、０．５重量％（又は約０．５重量％）～５重量％（又は約５重量％）の濃度で存在する。
【0033】
以下に列挙したのは、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物を記述するために使用される様々な用語の定義である。
【0034】
用語「低級アルキル」は、典型的には１～６個の炭素原子、より典型的には１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。
【0035】
好適な低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、及びプロピルが挙げられる。分枝状のアルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ－ブチルが挙げられる。好適なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
【0036】
「低級シクロアルキル」基は、典型的には、３～６個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。
【0037】
「低級アルケニル」基は、典型的には、２～６個の炭素原子を有し、エテニル、プロペニル、及びブテニルを包含する。「低級シクロアルケニル」基は、典型的には、３～６個の炭素原子を有し、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。
【0038】
用語「低級アリール」は、典型的には環部分に６～１４個の炭素原子を有する単環式又は多環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、２－ナフチル、１－ナフチル、４－ビフェニル、３－ビフェニル、２－ビフェニル、及びジフェニル基などである。
【0039】
ハロ基の例は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩである。
【0040】
カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル、任意に１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ１０～Ｃ２２アルコールエステル、あるいは任意に１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ１０～Ｃ１８アルコールエステルも含む。下記は、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルの非限定的な例である：Ｃ８～Ｃ２４（任意にＣ１０～Ｃ１８）乳酸アルキル（例えばＣ１２～Ｃ１８乳酸アルキル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸乳酸グリセリル、Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物など；液体脂肪アルコール類（例えばオレイルアルコール）、化学構造Ｃ６Ｈ５－Ｒ（ＯＨ）（式中、Ｒは脂肪族基）を有するフェニルアルコールなどの芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール及びフェネチルアルコール）；エチレングリコールフェニルエーテルなどの芳香族グリコールエーテル；プロピレングリコールメチルエーテルなどのプロピレンオキシド又はブチレンオキシドベースのグリコールエーテル、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３３，９６７号に開示されているもの。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、Ｃ１２～Ｃ１８乳酸アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｃ８～Ｃ２４アルコールは、ミリスチルアルコール又はセチルアルコールである。特定の実施形態において、カルボン酸は乳酸である。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸ミリスチル、乳酸セチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸セチルである。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸ミリスチルである。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物である。
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル、任意に１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ１０～Ｃ２２アルコールエステル、あるいは任意に１つ又は２つ以上のカルボン酸のＣ１０～Ｃ１８アルコールエステルも含む。下記は、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルの非限定的な例である：Ｃ８～Ｃ２４（任意にＣ１０～Ｃ１８）乳酸アルキル（例えばＣ１２～Ｃ１８乳酸アルキル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、ステアリン酸乳酸グリセリル、Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物など；液体脂肪アルコール類（例えばオレイルアルコール）、化学構造Ｃ６Ｈ５－Ｒ（ＯＨ）（式中、Ｒは脂肪族基）を有するフェニルアルコールなどの芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール及びフェネチルアルコール）；エチレングリコールフェニルエーテルなどの芳香族グリコールエーテル；プロピレングリコールメチルエーテルなどのプロピレンオキシド又はブチレンオキシドベースのグリコールエーテル、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３３，９６７号に開示されているもの。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、Ｃ１２～Ｃ１８乳酸アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｃ８～Ｃ２４アルコールは、ミリスチルアルコール又はセチルアルコールである。特定の実施形態において、カルボン酸は乳酸である。特定の実施形態において、本発明のカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸ミリスチル、乳酸セチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸セチルである。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、乳酸ミリスチルである。特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物である。
【0041】
Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物とは、Ｃ１２乳酸アルキル、Ｃ１３乳酸アルキル、Ｃ１４乳酸アルキル、及びＣ１５乳酸アルキルを、Ｃ１２乳酸アルキルのＣ１３乳酸アルキルに対する比が約１：１～約１：２、Ｃ１３乳酸アルキルのＣ１４乳酸アルキルに対する比が約１：１～約１：２、及びＣ１４乳酸アルキルのＣ１５乳酸アルキルに対する比が約１：１～約１：２で含む組成物を指す（Ｃ１２アルコール、Ｃ１３アルコール、Ｃ１４アルコール、及び／又はＣ１５アルコールなどの他の成分が、任意にこの混合物に存在し得る）。このような混合物は、Ａｓｈｌａｎｄ（ＮＪ，ＵＳＡ）から入手することができる。
【0042】
特定の実施形態において、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルは、組成物の０．５重量％（又は約０．５重量％）～１０重量％（又は約１０重量％）、任意に１．０重量％（又は約１．０重量％）～５重量％（又は約５重量％）、又は任意に１．５重量％（又は約１．５重量％）～３重量％（又は約３重量％）の量で組成物中に存在する。
【0043】
本発明の一実施形態において、育毛活性物質とカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルとの比は、１０：１（又は約１０：１）～１：１（又は約１：１）、任意に５：１（又は約５：１）～１：１（又は約１：１）、任意に３：１（又は約３：１）～１：１（又は約１：１）、あるいは任意に２：１（又は約２：１）であり、更に任意に、１：２（又は約１：２）～１：１０（又は約１：１０）、任意に５：２（又は約５：２）～１：５（又は約１：５）、任意に３：２（又は約３：２）～１：３（又は約１：３）、あるいは任意に１：２（又は約１：２）である。
【0044】
薬学的に許容される局所用担体
本発明で有用な組成物は、皮膚及び頭皮への局所適用に適した製剤を含有する。用語「局所」は、本明細書で使用される場合、組成物を好適な薬学的担体と共に使用し、局所作用を発揮させるために、脱毛、育毛低下、又は禿頭症の部位に本発明の方法に従って適用することを指す。したがって、本発明の方法に有用なこのような局所用組成物は、治療されるべき皮膚表面と直接接触させることによって化合物が外部から適用される薬学的に許容される形態を包含する。
本発明で有用な組成物は、皮膚及び頭皮への局所適用に適した製剤を含有する。用語「局所」は、本明細書で使用される場合、組成物を好適な薬学的担体と共に使用し、局所作用を発揮させるために、脱毛、育毛低下、又は禿頭症の部位に本発明の方法に従って適用することを指す。したがって、本発明の方法に有用なこのような局所用組成物は、治療されるべき皮膚表面と直接接触させることによって化合物が外部から適用される薬学的に許容される形態を包含する。
【0045】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」というフレーズは、育毛活性物質を含む本明細書で意図する活性物質との適合性を示す。薬学的に許容される局所用担体はまた、皮膚、頭皮及び任意のケラチン基質と適合性がある。
【0046】
したがって、薬学的に許容される局所用担体は、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルとの混合時に、結合した混合物が、１相を形成するカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルと、分離相を形成する薬学的に許容される局所用担体との多相混合物であるように配合される。特定の実施形態において、多相混合物は二相混合物である。
【0047】
「明澄な」組成物を得るために、一価及び二価のアルコール可溶化剤が、総組成物の約２０重量％～約９０重量％、任意に約３０重量％～約８０重量％、任意に約３５重量％～約８０重量％、任意に約４０重量％～約７５重量％、又は任意に約５０重量％～約７０重量％の合計濃度で組み込まれる。
【0048】
特定の実施形態において、一価アルコール可溶化剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）。
【0049】
特定の実施形態において、二価アルコール可溶化剤は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）。
【0050】
特定の実施形態において、一価アルコールは、組成物の５重量％（又は約５重量％）～６５重量％（又は約６５重量％）、任意に１０重量％（又は約１０重量％）～６０重量％（又は約６０重量％）、あるいは任意に２０重量％（又は約２０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）の量で存在する。
【0051】
特定の実施形態において、二価アルコールは、組成物の０重量％（又は約０重量％）～６０重量％（又は約６０重量％）、任意に５重量％（又は約５重量％）～５０重量％（又は約５０重量％）、あるいは任意に１０重量％（又は約１０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）の量で存在する。
【0052】
本発明の一実施形態において、一価アルコールの二価アルコールに対する比は、６５：０（又は約６５：０）～１：６０（又は約１：６０）、任意に２０：１（又は約２０：１）～１：２０（又は約１：２０）、任意に１０：１（又は約１０：１）～５：１（又は約１：５）、あるいは任意に３：１（又は約１：３）である。
【0053】
本明細書で使用するとき、用語「明澄な」は、２マイクロメートル（任意に１マイクロメートル）より大きい粒子又は液滴を含まない、又は実質的に含まない、溶液又はゲル組成物を意味する。２マイクロメートル（任意に１マイクロメートル）より大きい粒子又は液滴に関して、本明細書で使用するとき、用語「実質的に含まない」とは、高倍率顕微鏡（例えば、ＭＸＢ－５０００ＲＥＺレンズを備えたＨｉｒｏｘ ＲＨ－２０００Ｅ）で見た場合、０．５ｍｍ２視野当たり、２マイクロメートル（任意に１マイクロメートル）より大きい粒子又は液滴が２０個未満、任意に１０個未満、又は任意に５個未満である溶液又はゲル組成物を意味する。
【0054】
用語「明澄な」は更に、目視検査した場合に、濁りがないか又は実質的に濁りがない溶液又はゲル組成物を意味する。本明細書において使用するとき、用語「濁り」は通常肉眼で見えない個々の粒子（懸濁する固体又は液体）に起因する、流体の濁り又は曇りを意味する。流体は、種々の粒径からなる懸濁固体又は液体を含むことができる。多少の懸濁物質は、液体試料が静置されると容器の底に急速に沈む（又は異なる層に分離する）のに十分大きくまた重いであろうが、試料が定期的にかき混ぜられるか粒子がコロイド状態であると、非常に小さな粒子は徐々にしか又は全く沈まない（又は分離しない）。これらの小さい固体又は液体粒子が液体を不透明に見せる。
【0055】
これらの固体又は液体粒子の特性の１つは、これらに当たる光線を散乱することである。この光散乱効果は水中の濁度のよい尺度であると考えられる。これによる濁度の測定には、光線方向の横に設置した検出器を有する濁度計と呼ばれる機器を使用する。水中により多くの粒子が浮遊していると、より多くの光が検出器の方向に散乱され、検出光の値が高くなる。検出光のより低い値は、よりきれいな又はより低い濁りの溶液を意味する。校正済み濁度計（例えば、周辺温度［２０℃］で作動するＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｅｒ ＨＡＣＨ Ｍｏｄｅｌ ２１００Ｎ）による濁度の単位は、比濁計濁度単位（ＮＴＵ）と呼ばれる。明澄な製剤は、ＮＴＵが１０（又は約１０）未満、任意に８（又は約８）未満、あるいは任意に６（又は約６）未満の製剤として定義される。
【0056】
特定の実施形態において、この組成物がＣ１２～Ｃ１８乳酸アルキルを含む場合、組成物の透明度はＣ１２～Ｃ１８乳酸アルキルの濃度に依存する。この関係は、次の「比誘電率指数」（ＲＩ）の式で定義することができる。
ＲＩ＝（Ｄ１／Ｄ２）／Ｃ１２～Ｃ１８乳酸アルキルの濃度％（総組成物に対する％として）
式中、
Ｄ１＝全非水性溶媒の全体の比誘電率
Ｄ２＝水性溶媒の全体の比誘電率／濃度
ＲＩ＝（Ｄ１／Ｄ２）／Ｃ１２～Ｃ１８乳酸アルキルの濃度％（総組成物に対する％として）
式中、
Ｄ１＝全非水性溶媒の全体の比誘電率
Ｄ２＝水性溶媒の全体の比誘電率／濃度
【0057】
本発明者らは、ＲＩ値が０．１５より大きい組成物が、明澄な組成物であると判定されたことを見出した。
【0058】
本発明の薬学的に許容される局所用担体は更に、総組成物の約５重量％～約６０重量％、任意に、約１０重量％～約５０重量％、又は任意に、約２０重量％～約４０重量％の水を含む。
【0059】
特定の実施形態において、薬学的に許容される局所用担体は、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリー、血清、エアロゾル及び非エアロゾルのスプレー、発泡体、クリーム、ローション液、溶液、化粧液、懸濁液、リーブオンコンディショナーなどを含む任意の製品形態であり得る。用語「軟膏」は、油性基剤、吸収基剤、水溶性及び乳化基剤を有する製剤（クリームを含む）、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を包含する。本発明の組成物に有用である具体的な担体及び追加成分のより詳細な考察は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１４５３３１号（Ｂｒｕｎｉｎｇら）に見出すことができる。一実施形態において、薬学的に許容される局所用担体は、組成物の約５０重量％～約９９．９９重量％、又は任意に、組成物の約８０重量％～約９５重量％を構成する。
【0060】
代替的に、シャンプー、クリームリンス、コンディショナー、クレンザー及び拭き取りローションなどの濯ぎ落としの担体形態も使用してよい。
【0061】
小胞
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上の小胞も含む。特定の実施形態において、小胞は液体小胞である。特定の実施形態において、小胞は非リン脂質の小胞である。図１は、オリンパスＢＸ５１顕微鏡（以下に記載）を使用して得た顕微鏡視野の写真であり、実施例１（以下）の組成物に含有される液体小胞を示している。
本発明の組成物はまた、１つ又は２つ以上の小胞も含む。特定の実施形態において、小胞は液体小胞である。特定の実施形態において、小胞は非リン脂質の小胞である。図１は、オリンパスＢＸ５１顕微鏡（以下に記載）を使用して得た顕微鏡視野の写真であり、実施例１（以下）の組成物に含有される液体小胞を示している。
【0062】
特定の実施形態において、小胞は、約０．０５μｍ～約２０μｍ、任意に約０．１μｍ～約１５μｍ、又は任意に約０．３μｍ～約１０μｍの平均直径を有する。本発明の小胞の平均直径の測定は、以下により詳細に記載する。特定の実施形態において、小胞は、多層（すなわち、少なくとも２層を有する）であり、この層は、約０．０１μｍ～約２μｍ、好ましくは約０．０５μｍ～約１μｍの層厚さを有する。
【0063】
図１に示した顕微鏡視野における小胞の平均直径を決定するために、以下の手順を使用することができる：
従来のＣＣＤカメラ技術を装備した透過顕微鏡（すなわち、オリンパスＢＸ５１顕微鏡、倍率１００×）を使用して、拡大視野を得て、小胞の顕微鏡画像を取得した。顕微鏡の拡大視野内の小胞を検出し、顕微鏡に付随の画像解析ソフトウェア（すなわち、ａｎａｌｙＳＩＳ画像ソフトウェア、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｓｏｆｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ）により、その対応する直径を測定した。
従来のＣＣＤカメラ技術を装備した透過顕微鏡（すなわち、オリンパスＢＸ５１顕微鏡、倍率１００×）を使用して、拡大視野を得て、小胞の顕微鏡画像を取得した。顕微鏡の拡大視野内の小胞を検出し、顕微鏡に付随の画像解析ソフトウェア（すなわち、ａｎａｌｙＳＩＳ画像ソフトウェア、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｓｏｆｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ）により、その対応する直径を測定した。
【0064】
【0065】
【表1】
【0066】
図１に示される小胞は、０．１３μｍの最小直径及び１０．８μｍの最大直径と共に０．７μｍの平均直径を有する。
【0067】
図２は、実施例Ｉ（後述）の組成物に含有される液体小胞の１つの部分断面図の凍結割断ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）写真を示す。
【0068】
図２はまた、液体小胞の多層も示し、層厚さを「ａ」及び「ｂ」で示す。図２の写真の最下部に示す「２μｍ」測定スケールを使用して測定すると、層厚さ「ａ」は約０．４μｍであり、層厚さ「ｂ」は約０．２μｍである。
【0069】
カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル及び／又は育毛化合物は、小胞か若しくは薬学的に許容される局所用担体のいずれかの中か、又は小胞と薬学的に許容される局所用担体の両方の中に存在し得る。
【0070】
任意成分
追加的な活性物質
特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意に、追加的育毛活性物質、抗アクネ剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質又は消毒剤、乾癬治療剤、抗ウイルス剤、抗セボレア剤、フケ防止剤、毛孔性苔癬の治療用活性剤、抗炎症剤、血管拡張剤、ＵＶ吸収剤及び抗癌剤からなる群から選択される活性剤を更に含んでもよい。
追加的な活性物質
特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意に、追加的育毛活性物質、抗アクネ剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質又は消毒剤、乾癬治療剤、抗ウイルス剤、抗セボレア剤、フケ防止剤、毛孔性苔癬の治療用活性剤、抗炎症剤、血管拡張剤、ＵＶ吸収剤及び抗癌剤からなる群から選択される活性剤を更に含んでもよい。
【0071】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、追加的育毛活性物質を含む。特定の実施形態において、追加的育毛活性物質は、ジアゾキシド、ピナシジル、ビマトプロスト、フィナステリド、２ ５型－アルファ－還元酵素阻害剤、及びデュタステリド、１－及び２－５型－アルファ－還元酵素阻害剤、並びにフルタミド、ビカルタミド、プレグナン誘導体、プロゲステロン誘導体、ＦＣＥ ２８２６０などの実験的薬剤などの、育毛を促進し、薬剤として入手可能であることが周知の化合物の群から選択される。症例によっては女性向けに指示されているため、スピロノラクトン及びその他の利尿薬もまた使用することができる（アルダクトン：アルドステロン受容体拮抗薬としても知られている）。育毛剤としても有用な薬剤は、以下に述べるアゾール抗真菌薬である。好適なアゾール抗真菌薬の例として、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、セルタコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、クリオキノール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、薬学的に許容されるこれらの塩及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0072】
特定の実施形態において、追加的育毛活性物質としてまた有用なのは、５－アルファ－還元酵素阻害作用を有し得る薬草剤、若しくはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に対する阻害活性を有する活性物質、又は別の方法で育毛を促すことができる活性物質であり、ノコギリヤシ、β－シトステロール及びアフリカプルーンを挙げることができる。そのような活性を有し得る他の追加的育毛活性物質は、β－システロール、セピコントロール及び甘草、γ－リノレン酸及びその他の不飽和脂肪酸、亜鉛、銅及びこれらの塩、ハグマノキ（Cotinus coggygria）抽出物、緑茶カテキン（－）－エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、並びにその他のポリフェノールなどである。ブドウ種子、リンゴ種子、リンゴ果汁、ブラックベリー、アワ種子、マリオネ（marione）抽出物、システイン、コノテガシワ（Thuja orientalis）抽出物、ポリゴナムマルチフロラムツンベルグ（Polygonum multiflorum thunberg）抽出物、エスピノシーラ（Espinosilla）抽出物、ブッソウゲ（Hibiscus rosa sinensis）の花、オオバゲッキツ（murraya koenigii）、ヒノキチオール、及びオオムギ抽出物もまた、可能性のある追加的育毛活性物質であり得るが、これらは、良好な育毛結果を実現するうえで非常に一般的であり又は満足できるものとは考えられていない。
【0073】
追加的育毛活性物質はまた、バルプロ酸（ＶＰＡ）、リチウム塩、ジヒドロクェルセチン－グルコシド（ＤＨＱＧ）、エピガロカテキンガラート－グルコシドなどのＷｎｔ経路又はベータ－カテニン経路を活性化するか又は阻害する薬剤又は天然抽出物、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、リフレクサ（Ｃ．ｒｅｆｌｅｘａ）など、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＦＧＦ ５又はＦＧＦ９などの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、６－（４－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－（ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ドルソモルフィノール（dorsomorphinor）などのＢＭＰ（骨形成タンパク質）阻害剤などの毛嚢成長を促進することができる薬剤又は天然抽出物、これらの混合物も含んでもよい。フラボノイドからのプロシアニジンＢのようなプロアントシアニジンなどのＴＧＦ－β阻害剤もまた、使用することができる。
【0074】
追加的育毛活性物質はまた、プロスタグランジンＤ２阻害剤、又は抗アンドロゲン特性を有する薬剤コルテキソロン１７ａ－プロピオン酸を含んでもよい。
【0075】
他の追加的育毛活性物質は、プロスタグランジン類似体リックブスプロストール（licke vsprostol）、若しくはラタノプロスト、ビマトプロスト又はこれらの誘導体、アカシカの枝角、ホウライシダ（Adiantum capillus-veneris Linn.）（A. capillus-veneris）、ジンセノサイドＦ２）の抽出物及びこれらの混合物を含む。
【0076】
上述の追加的育毛活性物質の任意の混合物もまた、使用することができる。
【0077】
抗アクネ剤は、アクネの局所治療用に米国食品医薬品局により承認されている化合物である。好適な抗アクネ剤の例として、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、硫黄、レチノイン酸、カンジダボンビコーラ（candida bombicola）／グルコース／ラペセエド酸メチル発酵体、ピート水、レソルシノール、沈泥、ピート、ペルメチン、アゼライン酸、クリンダマイシン、アダパレン、エリスロマイシン、ナトリウムスルフアセトアミド、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシサイクリン、ナトリウムスルフアセトアミド、ダプソン、イソトレチノイン、トレチノインなどのレチノイド、エチニルエストラジオール、ノルゲスチム酸、ニコチンアミド及びこれらの誘導体、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
抗菌剤は、微生物を死滅させるか、又は微生物の成長若しくは繁殖を防止する若しくは阻害する化合物である。好適な抗菌剤の例として、エタノール、プロパノール、ベタイン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ラウリン酸アルギナイット（lauric arginayte）、糖クアット（sugarquat）、塩化ベンゼトニウムメチル、塩化セチピリジウニウム、２，４，４’－トリクロロ－２－ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、ジアゾリジニル尿素、ジグルコン酸クロルヘキシデン、酢酸クロルヘキシデン、イセチオン酸クロルヘキシデン、クロルヘキシデン塩酸塩、ヘキセチジン、クオタニウム１５、トリクロ炭素、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化セチルピリジウム、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、３－ヨード－２－プロピニル－Ｎ－ブチルカルバミン酸、２－メチル－４－イソチアゾリン－３－オン、ジメチルジメチルヒダントイン、５－クロロ－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）フェノール、ラウリン酸モノラウリングリセリル、チャノキ（camellia sinensis）、カンジダボンビコーラ（candida bombicola）／グルコース／ラペセエド酸メチル発酵体、過酸化水素、フェノール、ポロキサマー１８８、ＰＶＰ－ヨウ素、チオ尿素、天然抗菌性剤（桂皮油、桂皮アルデヒド、レモングラス油、丁子油、ノコギリヤシ抽出物、タイム油ホワイト、タイム油レッド、チモール、ティートリー油、フランスカイガンショウ（pinus pinaster）の樹皮抽出物、ローズマリーの葉抽出物、ブドウの種子抽出物、及びキンマ油など）、銀含有化合物（硝酸銀、乳酸銀、クエン酸銀、及び銀ゼオライトなど）、多価アルコールの抗菌脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪エーテル、及びこれらのアルコキシル化誘導体、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0079】
抗菌剤は、アゾールなどの抗真菌剤を含む。例として、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、セルタコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、クリオキノール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、薬学的に許容されるこれらの塩及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0080】
抗菌剤は、抗生物質又は消毒剤を含む。抗生物質又は消毒料の例として、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、１－オフロキサシン、テトラサイクリン（クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン－１０塩酸塩及びテトラサイクリン塩酸塩など）、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、ティートリー油並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0081】
乾癬治療剤の例として、コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、トリアムシノニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、酢酸トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（aclometasone dipropionte）、フルランドレノリド、フロ酸モメタゾン、及び酢酸メチルプレドニゾロン）、メトトレキサート、シクロスポリン、カルシポトリエン、アントラリン（anthraline）、シェール油、エルビオール、ケトコナゾール、石炭タール、サリチル酸、亜鉛ピリチオン、硫化セレン、ヒドロコルチゾン、硫黄、２，２’－スルファンジイルビス（４，６－ジクロロフェノール）（ビチオノール）、６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾオキサチオール－２－オン（チオキソロン）、２，７－ジメチルチアントレン（メスルフェン）、メントール、及び塩酸プラモキシン、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0082】
抗ウイルス剤の例として、イミキモド、ポドフィロックス、ポドフィリン、インターフェロンアルファ、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、レチクロス（reticulos）及びシドホビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0083】
エルビオールなどの抗セボレア剤又は皮脂阻害剤。
【0084】
フケ防止剤の例として、亜鉛ピリチオン、エルビオール、石炭タール、サリチル酸又は硫化セレン、硫黄、ケトコナゾール、コルチコステロイド（フルオシノロンアセトニド、カフェインなど）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0085】
毛孔性苔癬の治療用活性剤。毛孔性苔癬の治療用活性剤の例として、フルオラシル（fluoracil）、イミキモド、アミノレブリン酸及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0086】
抗炎症剤の例として、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクラロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレナロンアセトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、及びトリアムシノロン、並びにこれらの組み合わせなどの非ステロイド性及びステロイド性抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症剤の例として、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、及びｐ３８キナーゼ阻害剤、シクロスポリンなどの免疫抑制剤、並びにサイトカイン合成阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の天然抗炎症剤として、ナツシロギク（feverfew）、ボスウェリア（boswellia）、アロエベラ、カモミール、ラベンダー、大豆、又はカラス麦、ベータグルカン、及びトタロール（totarol）の抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。他の活性剤として、創傷治癒増強剤（アルギン酸カルシウム、コラーゲン、ヒト組み換え血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、及び他の増殖因子など）、ケタンセリン、イロプロスト、プロスタグランジンＥ１及びヒアルロン酸（架橋ヒアルロン酸を含む）；マンノース－６－リン酸などの瘢痕減少剤；鎮痛剤；デブリ除去剤（例えばパパイン、及び酵素デブリ除去剤）；並びに麻酔剤（例えばリドカイン及びベンゾカイン）が挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、組成物は、１つ又は２つ以上のメントール、カンファー、抗ヒスタミン剤、又は局所麻酔剤（テトラカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカイン、及びロピバカインなど）、カプサイシン、又はひき割りオート麦を含む。
【0087】
血管拡張剤の例として、メチルニコチン酸、アルギニン、ヘキシルニコチン酸、パパベリン、トラゾリン、アセチルコリン、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、アデンソシン（adensosine）又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0088】
好適なＵＶ吸収剤の例として、ベンゾフェノン、ボルネロン、ブチルパバ、塩化アンモニウムトリメチルシンアミドプロピル、ジスルホン酸ジスチリルビフェニル二ナトリウム、パバ、メトキシケイ皮酸カリウム及びこれらの混合物が挙げられる。
【0089】
抗癌剤の例として、ＡＧ－４９０；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；Ａｎ－２３８；アナストロゾール；亜ヒ酸；アスパラギナーゼ；生菌ＢＣＧ（カルメット－ゲラン菌）；ベバジズマブ（bevazizumab）；ベキサロテン；ブレオマイシン；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セレコキシブ；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シクロホスファミド；シタラビン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エンドスタチン；エピルビシン；エポエチンアルファ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド、ＶＰ－１６；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ＦＴＩ－２７７７；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ＧＧＴＩ－２９８；酢酸ゴセレリン；ゴシポール；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ；イダルビシン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；ＩＬ－２；ＩＬ－１２；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン；メクロレタミン；ナイトロジェンマスタード；メゲストロール酢酸塩；メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ；メルカプトプリン、６－ＭＰ；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ（nofetumomab）；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミスラマイシン；ポルフィマーナトリウム；ＰＰ２；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ＲＣ３０９５；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド、ＶＭ－２６；テストラクトン；チオグアニン、６－ＴＧ；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン、ＡＴＲＡ；ＵＯ１２６；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ウォルトマンニン；及びゾレドロネートが挙げられる。
【0090】
特定の実施形態において、活性物質は、水溶性の活性物質である。好適な例として、例えば、硫酸ナトリウムなどのスルホン酸塩分子、チアミン、リボフラビン（Ｂ２）、ニコチン酸、ナイアシン、ビオチン（Ｂ７）、葉酸（Ｂ９）、コバラミン、パンテノール、パントテン酸、コリン、アスコルビン酸などの水溶性ビタミン（又はこれらの誘導体）；ケラチン、コラーゲン、エラスチン、小麦胚芽タンパク質、小麦タンパク質、大豆タンパク質、プロテアーゼ、セラムタンパク質、毛髪タンパク質などの水溶性タンパク質；米国特許第６，４１９，９１３号に記載され、参照により本明細書に組み込まれるものなどのタンパク質加水分解により誘導されるアミノ酸などの水溶性ペプチド及びポリペプチド；ナツシロギク抽出物及び大豆抽出物などの水抽出プロセスから得られる植物抽出物；チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カリウムなどの除毛剤及び外用鎮痛薬、並びにベンゾカインなどの局所麻酔剤を含むエタノール可溶性活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0091】
特定の実施形態において、活性物質は油溶性である。好適な例として、ビタミンＥ、ビタミンＤ３、ビタミンＡ、レチノール、レチノイドなどのビタミン若しくはこれらの誘導体又はメラトニンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0092】
上記追加的活性物質の混合物もまた、使用することができる。
【0093】
本発明のいくつかの実施形態は、色安定剤を更に含む。好適な色安定剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン又はＣｉｂａ－Ｇｅｉｇｙ（Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手可能なヒンダードフェノールのＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）１０１０は、テトラキス［メチレン（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシヒドロシンナメート）］メタンである。特定の実施形態において、色安定剤は、本発明の組成物の総重量に基づいて約０．０５重量％～約１．０重量％の量で使用される。
【0094】
非イオン性脂質
特定の実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性脂質を更に含む。非イオン性脂質は、水中油型（ｏ／ｗ）、油中水型（ｗ／ｏ）シリコーン中の水中油型などの任意の型のエマルション中にミクロ小胞又はナノ小胞を形成することができる。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性脂質を更に含む。非イオン性脂質は、水中油型（ｏ／ｗ）、油中水型（ｗ／ｏ）シリコーン中の水中油型などの任意の型のエマルション中にミクロ小胞又はナノ小胞を形成することができる。
【0095】
特定の実施形態において、非イオン性脂質は、約３～約５０個の炭素原子、及び任意に約１０～約１８個の炭素原子を含有する脂肪酸鎖を有するグリセリルモノエステルなどの非イオン性脂質；約５個の炭素原子～約２５個の炭素原子、及び任意に約１０個の炭素原子～約１８個の炭素原子を含有する脂肪酸鎖を有するグリセリルジエステル；アルコキシル化アルコール；アルコキシル化アルキルフェノール；アルコキシル化酸；アルコキシル化アミド；アルコキシル化糖誘導体；天然油又はワックスのアルコキシル化誘導体；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；約１０個の炭素原子～約１８個の炭素原子を含有する脂肪酸鎖を有するポリオキシエチレンエーテル脂肪酸；ステロイド；脂肪酸が約１０個の炭素原子～約２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖であり、アルコールが１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖である、アルコールの脂肪酸エステル；及びこれらの組み合わせなどの１つ以上の非イオン性脂質を含み、任意に、このアルコキシル化脂質は、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドで、又は任意にエチレンオキシドでアルコキシル化されている。
【0096】
好適なグリセリルモノエステルの非限定的な例として、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、コク酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ラノリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、グリセリルリノレート、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、グリセリルＰＡＢＡ、パルミチン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、グリセリルチグリコレート、及びこれらの混合物、任意にラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
好適なグリセリルジエステルの非限定的な例として、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、セスイオレイン酸グリセリル、ステアリン酸乳酸グリセリル、及びこれらの混合物、任意にジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0098】
好適なポリオキシエチレン脂肪エーテルの非限定的な例として、ポリオキシエチレンセチル／ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ラウリン酸又はジラウリン酸ポリオキシエチレン、ステアリン酸又はジステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンラウリル又はステアリルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、ポリオキシエチレンヘッド基は、約２～約１００基の範囲である。特定の実施形態において、ポリオキシエチレン脂肪エーテルとして、約３～約１０個のオキシエチレン単位を有するポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【0099】
好適なステロイドの非限定的な例として、コレステロール、βシトステロール、ビサボロール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0100】
好適なアルコールの脂肪酸エステルの非限定的な例として、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪族ｎ－酪酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン酸イソプロピル、ｎ－デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチイドデシル及びこれらの混合物が挙げられる。
【0101】
特定の実施形態において、本発明の組成物の非イオン性脂質は、以下の式Ｉに示される構造を有する。
Ｒ５－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－ＯＨ 式Ｉ
式中、Ｒ５は、約６～約２２個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基であり、ｙは約４～約１００、好ましくは約１０～約１００である。好ましいアルコキシル化アルコールは、Ｒ５がラウリル基であり、ｙが平均値２３を有する種であり、これはＣＴＦＡ名「ラウレス２３」で知られ、商品名「ＢＲＩＪ ３５」で、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）から入手可能である。
Ｒ５－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ－ＯＨ 式Ｉ
式中、Ｒ５は、約６～約２２個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基であり、ｙは約４～約１００、好ましくは約１０～約１００である。好ましいアルコキシル化アルコールは、Ｒ５がラウリル基であり、ｙが平均値２３を有する種であり、これはＣＴＦＡ名「ラウレス２３」で知られ、商品名「ＢＲＩＪ ３５」で、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．）から入手可能である。
【0102】
他の実施形態において、アルコキシル化アルコールは、ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体である。ラノリンアルコールは、ラノリンの加水分解から得られる有機アルコールの混合物である。ラノリンアルコールのエトキシル化誘導体の例はラネス－１０であり、これは、平均エトキシル化値が１０のラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテルである。
【0103】
一実施形態において、アルコキシル化アルコールは、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテルであり、その構造を以下の式ＩＩ：
【0104】
【化3】
【0105】
他のタイプの非イオン性脂質は、一般に式ＩＩＩの構造に一致するアルコキシル化アルキルフェノールを含み、
【0106】
【化4】
【0107】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化酸が挙げられ、これは、大半は一般的に脂肪酸である酸と、ポリアルキレングリコールとのエステルである。この種の例示的な材料は、ＣＴＦＡ名「ＰＥＧ－８ラウレート」を有し、次の式ＩＶで示される構造を有する。
【0108】
【化5】
【0109】
他の種類の非イオン性脂質は、以下に示す構造Ｖ又はＶＩの一方又は両方に一致し得るアルコキシル化アミドを含む。
【0110】
【化6】
【0111】
別の種類の非イオン性脂質として、アルコキシル化糖誘導体が挙げられる。この種の例示的な要素は、ＣＴＦＡ名「ポリソルベート２０」として知られ、これは、ソルビトールのラウリン酸エステルとソルビトール無水物との混合物であり、約２０モルのエチレンオキシドと縮合したモノエステルから主になる。この材料は、商品名「ＴＷＥＥＮ ２０」でＩＣＩアメリカ社（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ）から入手可能である。
【0112】
本発明の組成物に有用なアルコキシル化糖誘導体の別の例は、ＰＥＧ－２０セスキステアリン酸メチルグルコースであり、これは、メチルグルコースとステアリン酸とのセスキエステルのポリエチレングリコールエーテルであり、平均２０モルのエチレンオキシドを含み、商品名「Ｇｌｕｃａｍａｔｅ ＳＳＥ－２０」で、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐ．（Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ）から入手可能である。
【0113】
別の種類の非イオン性脂質としては、天然油及びワックスのアルコキシル化誘導体が挙げられる。この種の材料の例には、ＰＥＧ－４０ラノリン、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、及びＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油が含まれる。
【0114】
別の種類の非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。これらの材料は、一般にＣＴＦＡ名「ポロキサマー」として知られ、構造ＶＩＩに一致し、
【0115】
【化7】
【0116】
特定の実施形態において、非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテル、グリセリルジエステル、及びこれらの混合物が挙げられる。任意に、非イオン性脂質として、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ステアレス－１０）、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジラウリン酸グリセリル、ジミスト酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルなどのポリオキシエチレンＣ１０～Ｃ１８脂肪エーテル並びにこれらの混合物が挙げられ、任意に各エーテルは、約５～約１０個のオキシエチレン単位を有する。任意に、非イオン性脂質はポリオキシエチレンステアリルエーテル（ステアレス－１０）である。
【0117】
特定の実施形態において、非イオン性脂質は、組成物の約０．１重量％～約２０重量％、任意に、約０．２重量％～約１５重量％、又は任意に、約０．５重量％～約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【0118】
存在する場合、ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルの濃度は、組成物の約０．１重量％～約１５重量％、任意に、約０．２重量％～約１０重量％、又は任意に、約０．３重量％～約５重量％である。
【0119】
混和物
特定の実施形態において、本発明の組成物は更に、１）クレブス回路（Kreb cycle）の中間体、クレブス回路の中間体でない（non-Kreb cycle intermediate）α－ケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される酸；並びに／又は２）酸化防止剤、並びに３）飽和及び不飽和脂肪酸の混合物、又はそのような飽和及び不飽和脂肪酸の混合物の供給源、からなる混和物を含む。
特定の実施形態において、本発明の組成物は更に、１）クレブス回路（Kreb cycle）の中間体、クレブス回路の中間体でない（non-Kreb cycle intermediate）α－ケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される酸；並びに／又は２）酸化防止剤、並びに３）飽和及び不飽和脂肪酸の混合物、又はそのような飽和及び不飽和脂肪酸の混合物の供給源、からなる混和物を含む。
【0120】
特定の実施形態において、混和物は、混和物の０．１重量％（又は約０．１重量％）～２０重量％（又は約２０重量％）、任意に０．１重量％（又は約０．１重量％）～３０重量％（又は約３０重量％）、任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）～２０重量％（又は約２０重量％）、あるいは任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）～１０重量％（又は約１０重量％）の濃度で組成物中に存在する。
【0121】
混和物の酸成分
特定の実施形態において、本発明の混和物の酸成分は、クレブス回路の中間体、クレブス回路でない（non-Kreb cycle）αケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施形態において、本発明の混和物の酸成分は、クレブス回路の中間体、クレブス回路でない（non-Kreb cycle）αケト酸、これらの誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0122】
本明細書で有用なクレブス回路（又はクエン酸回路）の中間体として、２－オキソグルタル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、オキサロ酢酸塩、クエン酸塩、シスアコニット酸塩、イソクエン酸塩、オキサロコハク酸塩、α－ケトグルタル酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、これらのエステル、これらのエーテル、又はこれらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0123】
他の実施形態において、酸成分は、クレブス回路の中間体でないαケト酸（又は２－オキソ酸）である。αケト酸（又は２－オキソ酸）は、カルボン酸に隣接したケト基を有する。「クレブス回路の中間体でない」とは、本明細書で使用するとき、クレブス回路又はクエン酸回路で生成されない化学物質、化合物、又は中間体を意味する。特定の実施形態において、好適なクレブス回路でないαケト酸として、ピルビン酸（α－ケトプロピオン酸）、α－ケトイソ吉草酸、α－ケトイソカプロン酸、これらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、これらのαケト酸に加えて、非限定的用語「αケト酸」には、αケトグルタル酸が含まれるが、これに限定されないことを理解すべきである。
【0124】
特定の実施形態において、酸成分として有用なαケト酸はピルビン酸である。本発明における使用に適しているピルビン酸は、ピルビン酸、ピルビン酸の塩、ピルビン酸のプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、ピルビン酸の塩は、アルカリ塩及びアルカリ土類塩であり得る。特定の実施形態では、ピルビン酸は、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0125】
他の実施形態では、ピルビン酸は、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンなど、及びこれらの混合物からなる塩の群から選択される。更に他の実施形態では、ピルビン酸はピルビン酸ナトリウムである。
【0126】
理論によって制限されないが、酸成分は、混和物のエネルギー源成分としての役割を果たすと考えられている。特定の実施形態では、酸は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）～９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、あるいは任意に１０重量％（又は約１０重量％）～９０重量％（又は約９０重量％）、あるいは任意に２０重量％（又は約２０重量％）～７０重量％（又は約７０重量％）、あるいは任意に２５重量％（又は約２５重量％）～５０重量％（又は約５０重量％）、あるいは任意に３０重量％（又は約３０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）、あるいは任意に約３３重量％の量で組成物中に存在する。
【0127】
混和物の酸化防止剤成分
酸化防止剤もまた、前述のように、本発明の混和物の構成成分として存在する。一般に、酸化防止剤は、酸化を防止する、又は酸素若しくは過酸化物によって促進される反応を抑制する物質である。理論によって制限されないが、酸化防止剤、又は任意に脂溶性酸化防止剤は、細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって酸化的損傷から毛嚢を保護することができると考えられている。特定の実施形態において、酸化防止剤成分は、リコピン、ルテイン、レチナール及び３，４－ジデヒドロレチナールなどのビタミンＡの全ての形態、α－カロチン、β－カロチン（β，β－カロチン）、γ－カロチン、δ－カロチンなどのカロチンの全ての形態、ビタミンＣ（Ｄ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸）の全ての形態、ビタミンＥ（α－トコフェロール、３，４－ジヒドロ－２，５，７，８－テトラメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－オール）、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコキノン、トコトリエノールなどのトコフェロールの全ての形態、及び酢酸ビタミンＥ及びコハク酸ビタミンＥなどの容易に加水分解されてビタミンＥになるビタミンＥエステル、並びにリン酸ビタミンＥなどのビタミンＥ塩、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥのプロドラッグ、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥの塩など、フラボノイド、並びにこれらの混合物からからなる群から選択され得る。本発明において有用なフラボノイドは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｉｓｓｅｔｔに付与された米国特許第６，０５１，６０２号に見出すことができる。他の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンＡ、β－カロチン、トコフェロール、及びこれらの混合物からなる脂溶性酸化防止剤の群から選択される。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、トコフェロールビタミンＥ又は酢酸ビタミンＥである。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、レスベラトロル又はエピガロカテキン没食子酸塩などのポリフェノールである。
酸化防止剤もまた、前述のように、本発明の混和物の構成成分として存在する。一般に、酸化防止剤は、酸化を防止する、又は酸素若しくは過酸化物によって促進される反応を抑制する物質である。理論によって制限されないが、酸化防止剤、又は任意に脂溶性酸化防止剤は、細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって酸化的損傷から毛嚢を保護することができると考えられている。特定の実施形態において、酸化防止剤成分は、リコピン、ルテイン、レチナール及び３，４－ジデヒドロレチナールなどのビタミンＡの全ての形態、α－カロチン、β－カロチン（β，β－カロチン）、γ－カロチン、δ－カロチンなどのカロチンの全ての形態、ビタミンＣ（Ｄ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸）の全ての形態、ビタミンＥ（α－トコフェロール、３，４－ジヒドロ－２，５，７，８－テトラメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－オール）、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコキノン、トコトリエノールなどのトコフェロールの全ての形態、及び酢酸ビタミンＥ及びコハク酸ビタミンＥなどの容易に加水分解されてビタミンＥになるビタミンＥエステル、並びにリン酸ビタミンＥなどのビタミンＥ塩、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥのプロドラッグ、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣ及びビタミンＥの塩など、フラボノイド、並びにこれらの混合物からからなる群から選択され得る。本発明において有用なフラボノイドは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｉｓｓｅｔｔに付与された米国特許第６，０５１，６０２号に見出すことができる。他の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンＡ、β－カロチン、トコフェロール、及びこれらの混合物からなる脂溶性酸化防止剤の群から選択される。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、トコフェロールビタミンＥ又は酢酸ビタミンＥである。更に他の実施形態において、酸化防止剤は、レスベラトロル又はエピガロカテキン没食子酸塩などのポリフェノールである。
【0128】
特定の実施形態において、酸化防止剤成分は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）～９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、あるいは任意に１０重量％（又は約１０重量％）～９０重量％（又は約９０重量％）、あるいは任意に２０重量％（又は約２０重量％）～７０重量％（又は約７０重量％）、あるいは任意に２５重量％（又は約２５重量％）～５０重量％（又は約５０重量％）、あるいは任意に３０重量％（又は約３０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）、あるいは任意に約３３％の量で組成物中に存在する。
【0129】
混和物の脂肪酸混合物成分又は脂肪酸混合物の供給源成分
本発明の混和物はまた、容易に入手可能な栄養源を毛嚢に提供するのに有用である、遊離又は結合している、飽和及び不飽和脂肪酸の混合物、又はこのような飽和及び不飽和脂肪酸の供給源もこれらの成分として含有する。
本発明の混和物はまた、容易に入手可能な栄養源を毛嚢に提供するのに有用である、遊離又は結合している、飽和及び不飽和脂肪酸の混合物、又はこのような飽和及び不飽和脂肪酸の供給源もこれらの成分として含有する。
【0130】
飽和及び不飽和脂肪酸の好適な混合物は、動物性及び植物性脂肪及びワックス、哺乳類又は魚の卵物質、本発明の組成物に有用である飽和及び不飽和脂肪酸のプロドラッグ、並びにこれらの混合物から誘導され得る。脂肪酸混合物中の脂肪酸は、モノ－、ジ－、若しくはトリグリセリド、又は遊離脂肪酸、あるいはこれらの混合物の形態であり得る。
【0131】
一実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、ヒトの脂肪の組成と同様の組成を有し、以下の脂肪酸を含む：酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ジホモリノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びガドレイン酸。典型的には、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する：約０．２％～０．４％の酪酸、約０．１％のカプロン酸、約０．３％～０．８％のカプリル酸、約２．２％～３．５％のカプリン酸、約０．９％～５．５％のラウリン酸、約２．８％～８．５％のミリスチン酸、約０．１％～０．６％のミリストレイン酸、約２３．２％～２４．６％のパルミチン酸、約１．８％～３．０％のパルミトレイン酸、約６．９％～９．９％のステアリン酸、約３６．０％～３６．５％のオレイン酸、約２０％～２０．６％のリノール酸、約７．５～７．８％のリノレン酸、約１．１％～４．９％のアラキジン酸、約２％～３％のジホモリノレイン酸、約７％～９％のアラキドン酸、約３％～４％のベヘン酸、約１１％～１３％のリグノセリン酸、及び約３．３％～６．４％のガドレイン酸。
【0132】
別の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、ニワトリの脂肪と同様の組成を有し、以下の脂肪酸を含む：ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸。任意に、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、及びガドレイン酸は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する：約０．１％のラウリン酸、約０．８％のミリスチン酸、約０．２％のミリストレイン酸、約０．１％のペンタデカン酸、約２５．３％のパルミチン酸、約７．２％のパルミトレイン酸、約０．１％のマルガリン酸、約０．１％のヘプタデセン酸、約６．５％のステアリン酸、約３７．７％のオレイン酸、約２０．６％のリノール酸、約０．８％のリノレン酸、約０．２％のアラキジン酸、及び約０．３％のガドレイン酸。
【0133】
他の特定の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、レシチンと同様の組成を有する。レシチン（ホスファチジルコリン）は、全ての生きている生物（植物及び動物）において見出されるホスファチドであり、神経組織及び脳内物質の重要な成分である。レシチンは、リン酸のコリンエステルに結合した、ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸のジグリセリドの混合物である。商業製品は、主として、大豆油の製造において副産物として得られる大豆レシチンである。大豆レシチンは、重量でパルミチン酸１１．７％、ステアリン酸４．０％、パルミトレイン酸８．６％、オレイン酸９．８％、リノール酸５５．０％、リノレン酸４．０％、Ｃ２０～Ｃ２２酸（アラキドン酸を含む）５．５％を含有する。レシチンは、式Ｃ８Ｈ１７Ｏ５ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、独立して、ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸からなる群から選択される）により表され得る。
【0134】
他の特定の実施形態において、飽和及び不飽和脂肪酸の脂肪酸混合物は、卵黄と同様の組成を有する。卵黄中の最も一般的な脂肪酸混合物の組成物（重量で）は、次の重量に分けることができる：
Ａ．オレイン酸（約４７％）、リノール酸（約１６％）、パルミトレイン酸（約５％）、及びリノレン酸（約２％）などの不飽和脂肪酸、並びに
Ｂ．パルミチン酸（約２３％）、ステアリン酸（約４％）、及びミリスチン酸（約１％）などの飽和脂肪酸。
Ａ．オレイン酸（約４７％）、リノール酸（約１６％）、パルミトレイン酸（約５％）、及びリノレン酸（約２％）などの不飽和脂肪酸、並びに
Ｂ．パルミチン酸（約２３％）、ステアリン酸（約４％）、及びミリスチン酸（約１％）などの飽和脂肪酸。
【0135】
卵黄はまた、レシチンの供給源でもある。
【0136】
上記脂肪酸混合物（又は脂肪酸混合物の供給源）及び様々な脂肪酸混合物（又はその供給源）中に存在する脂肪酸の割合は、一例として示されている。脂肪酸混合物（又は混合物の供給源）中に存在する脂肪酸の正確な種類及び脂肪酸混合物（又は混合物の供給源）中で用いられる脂肪酸の正確な量は、最終製品で望まれる結果が得られるように変えることができ、このような変更は、過度の実験を必要とすることなく当業者の能力の範囲内である。
【0137】
本発明の特定の実施形態において、脂肪酸混合物又は脂肪酸混合物の供給源は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ペンタデカン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ベヘン酸、ジホモリノレイン酸、アラキドン酸、及びリグノセリン酸からなる群から選択されるがこれらに限定されない、少なくとも７種、任意に少なくとも１４種、及び任意に少なくとも２２種の不飽和又は飽和脂肪酸を含む。他の有用な脂肪酸は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７４，７９４号（Ａｄａｃｈｉら）に見出すことができる。
【0138】
特定の実施形態において、混合物中の脂肪酸混合物は、油混合物から得られるか又は供給される。例えば、綿実油は、多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸とを２：１の比で有する。その脂肪酸プロフィールは、一般に、１８％の単不飽和（オレイン酸の）脂肪酸と、５２％の多価不飽和（リノール酸の）脂肪酸とを含む、７０％の不飽和脂肪酸と、２６％の飽和（主としてパルミチン酸及びステアリン酸の）脂肪酸とからなる。より詳細には、綿実油は、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有する：約０．５～２．０％のミリスチン酸、約１７．０～２９．０％のパルミチン酸、約１．５％未満のパルミトレイン酸、約１．０～４．０％のステアリン酸、約１３．０～４４．０％のオレイン酸、約４０．０～６３．０％のリノール酸、及び約０．１～２．１％のリノレン酸。
【0139】
ココアバターは、それぞれ、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有する：少なくとも約０．１％のミリスチン酸、約０．５～２６．３％のパルミチン酸、少なくとも約０．４％のパルミトレイン酸、約０．５～３３．８％のステアリン酸、約０．５～３４．４％のオレイン酸、及び約０．５～３．１％のリノール酸。
【0140】
オリーブ油は、それぞれ、一研究において、およそ以下の重量百分率で混合物中に存在する脂肪酸を有することが決定された：約０．５～９．０％のパルミチン酸、少なくとも約０．４％のパルミトレイン酸、約０．５～２．７％のステアリン酸、約０．５～８０．３％のオレイン酸、約０．５～６．３％のリノール酸、及び約０．５～０．７％のリノレン酸。
【0141】
脂肪酸混合物の供給源としての使用に好適な油として、バオバブ（Adansonla digitata）油、アプリコット（Prunus armeniaca）核油、アルガニアスピノサ油、アルゲモンメキシカーナ油、アボカド（Persea gratissima）油、ババス（Orbignya olelfera）油、バームミント（Melissa officinalis）種子油、ビターアーモンド（Prunus amygdalus amara）油、ビターチェリー（Prunus cerasus）油、ブラックカラント（Ribes nigrum）油、ルリヂサ（Borago officinalis）種子油、ブラジル（Bertholletia excelsa）ナッツ油、ゴボウ（Arctium lappa）種子油、バター、カロフィラムタカマハカ油、カメリアキッシ油、カメリアオレイフェラ種子油、キャノーラ油、ヒメウイキョウ（Carum carvi）種子油、ニンジン（Daucus carota sativa）油、カシュー（Anacardium occidentale）ナッツ油、ヒマシ油ベンゾエート、ヒマシ（Ricinus communis）油、セファリンズ、ダイフウシノキ（Taraktogenos kurzii）油、チーア（Salvia hispanica）油、ココア（Theobrama cocao）バター、ココナッツ（Cocos nucifera）油、タラ肝油、コーヒー（Coffea arabica）油、コーン（Zea mays）胚芽油、コーン（Zea mays）油、綿実（Gossypium）油、キュウリ（Cucumis sativus）油、ドッグローズ（Rosa canina）ヒップ油、卵油、エミュー油、エポキシ化大豆油、月見草（Oenothera biennis）油、魚肝油、ゲブイナアベラナ油、ゴートバター、ブドウ（Vitis vinifera）種子油、へーゼル（Croylus americana）ナッツ油、へーゼル（Corylus aveilana）ナッツ油、ヒト胎盤脂質、ハイブリッドベニバナ（Carthamus tinctorius）油、ハイブリッドひまわり（Helianthus annuus）種子油、ホソバタイセイ油、ジュズダマ（Coix lacryma-jobi）油、ホホバ油、キーウィ（Actinidia chinensis）種子油、ククイ（Aleurites moluccana）ナッツ油、ラード、亜麻仁（Linum usitatissiumum）油、ルーピン（Lupinus albus）油、マカダミアナッツ油、マカデミアターニフォリア種子油、マカデミアインテグリフォリア種子油、マレイン化大豆油、マンゴー（Mangifera Indica）種子油、マーモット油、メドウフォーム（Limnanthes fragraalba）種子油、メンハーデン油、乳脂質、ミンク油、ワサビノキ（moringa pterygosperma）油、モルティエラ油、ジャコウバラ（Rosa moschata)種子油、牛脚油、インドセンダン（Melia azadirachta）種子油、オート麦（Avena sativa）核油、オリーブ（Olea europaea）殻油、オリーブ（Olea europaea）油、大網脂質、オレンジラフィー油、ダチョウ油、酸化トウモロコシ油、パーム（Elaeis guineensis）核油、パーム（Elaeis guineensis）油、トウケイソウ（Passiflora edulis）油、杏（Prunus persica）核油、ラッカセイ（Arachis hypogaea）油、ペカン（Caiya illinoensis）油、タカワラビ（Cibotium barometz）油、ピスタチオ（Pistacia vera）ナッツ油、胎盤脂質、ケシ（Papaver orientale）油、カボチャ（Cucurbita pepo）種子油、キノア（Chenopodium quinoa）油、菜種（Brassica campestris）油、米（Oryza sativa）ぬか油、米（Oryza sativa）胚芽油、ベニバナ（Carthamus tinctorius）油、サーモン油、ビャクダン（Santalum album）種子油、沙棘（Hippophae rhamnoides）油、ゴマ（Sesamum indicum）油、サメ肝油、シアバター（Butyrospermum parkii）、カイコ脂質、皮膚脂質、大豆（Glycine soja）油、大豆脂質、スフィンゴ脂質、ヒマワリ（Helianthus annuus）種子油、甘扁桃（Prunus amygdalus dulcis）油、セイヨウミザクラ（Prunus avium）ピット油、ターリ油、獣脂、ティートリー（Melaleuca alternifolia）油、テルファリアペダータ油、トマト（Solanum lycopersicum）油、トリコデスマゼイラニカム油、マグロ油、植物油、クルミ（Juglans regia）油、ふすま脂質、及び小麦（Triticum vulgare）麦芽油、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0142】
特定の実施形態において、油は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）～９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、あるいは任意に１０重量％（又は約１０重量％）～９０重量％（又は約９０重量％）、あるいは任意に２０重量％（又は約２０重量％）～７０重量％（又は約７０重量％）、あるいは任意に２５重量％（又は約２５重量％）～５０重量％（又は約５０重量％）、あるいは任意に３０重量％（又は約３０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）、あるいは任意に約３３重量％の総量で、本発明の組成物中に存在する。
【0143】
特定の実施形態において、脂肪酸混合物の供給源として使用される油混合物は、以下の脂肪酸組成物を提供するように選択される油から形成される：０．３％（又は約０．３％）のミリスチン酸、１９％（又は約１９％）のパルミチン酸、０．５％（又は約０．５％）のパルミトレイン酸、１３％（又は約１３％）のステアリン酸、４４．４％（又は約４４．４％）のオレイン酸、２１．３％（又は約２１．３％）のリノール酸、及び０．５％（又は約０．５％）のリノレン酸。特定の実施形態において、脂肪酸混合物の供給源として使用される油混合物は、カカオバター、オリーブ油、綿実油、及びこれらの混合物からなる群から選択される油から形成される。
【0144】
特定の実施形態において、脂肪酸混合物又は脂肪酸混合物の供給源は、混和物の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）～９９．９８重量％（又は約９９．９８重量％）、あるいは任意に１０重量％（又は約１０重量％）～９０重量％（又は約９０重量％）、あるいは任意に２０重量％（又は約２０重量％）～７０重量％（又は約７０重量％）、あるいは任意に２５重量％（又は約２５重量％）～５０重量％（又は約５０重量％）、あるいは任意に３０重量％（又は約３０重量％）～４０重量％（又は約４０重量％）、あるいは任意に約３３重量％の量で本発明の組成物中に存在する。
【0145】
特定の実施形態において、酸成分と脂肪酸混合物成分との重量比は、０．０１：１（又は約０．０１：１）～１：０．０１（又は約１：０．０１）、任意に１：１（又は約１：１）～１：０．１（又は約１：０．１）、任意に１：１（又は約１：１）～１：０．５（又は約１：０．５）、あるいは任意に１：１（又は約１：１）である。
【0146】
特定の実施形態では、脂肪酸混合物成分と酸化防止剤成分との重量比は、０．０１：１（又は約０．０１：１）～１：０．０１（又は約１：０．０１）、任意に１：１（又は約１：１）～１：０．１（又は約１：０．１）、任意に１：１（又は約１：１）～１：０．５（又は約１：０．５）である。
【0147】
特定の実施形態では、ピルビン酸成分又は脂肪酸混合物成分と酸化防止剤成分との重量比は、１：１（又は約１：１）～１：０．０１（又は約１：０．０１）である。
【0148】
粘度調整剤
特定の実施形態において、本発明の組成物は、粘度調整剤を更に含む。有用な粘度調整剤は、本発明の組成物にずり減粘特性も付与する。好適な粘度増強剤には、
（ａ）カチオン性ポリマー（例えば第四級アンモニウム化合物、ポリクオタニウム化合物、及びクオタニウムシリコーン化合物）と、アニオン性ポリマー（例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））とを含む、イオン性ポリマーが挙げられる（又は次のものから選択される［又は次のものからなる群から選択される］）が、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、粘度調整剤を更に含む。有用な粘度調整剤は、本発明の組成物にずり減粘特性も付与する。好適な粘度増強剤には、
（ａ）カチオン性ポリマー（例えば第四級アンモニウム化合物、ポリクオタニウム化合物、及びクオタニウムシリコーン化合物）と、アニオン性ポリマー（例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））とを含む、イオン性ポリマーが挙げられる（又は次のものから選択される［又は次のものからなる群から選択される］）が、これらに限定されない。
【0149】
好適な第四級アンモニウム化合物の例としては、ポリクオタニウム化合物、ジステアリルジモニウムクロリド、ジパルミトイルエチルヒドロキシエチルモニウムクロリド、ジオレイルエチルジメチルアンモニウムメトサルフェート、ジオレイルエチルヒドロキシエチルモニウムメトサルフェート、ジリノールアミドプロピルジモニウムクロリド、ジオレイルエチルヒドロキシエチルモニウムクロリド、ジパルミトイルエチルジモニウムクロリド、ココジモニウムヒドロキシプロピロキシエチルセルロース、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピロキシエチルセルロース、ステアリルジモニウムヒドロキシエチルセルロース、ステアリルジモニウムヒドロキシプロピルオキシエチルセルロース、クオタニウムタンパク質（例えば、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解コラーゲン、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ステアリルトリモニウムヒドロキシエチル加水分解コラーゲン、ステアリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解ケラチン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解毛髪ケラチン、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ケラチン、ヒドロキシプロピルトリモニウムゼラチン、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解カゼイン）、第四級澱粉（例えば、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解小麦澱粉、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解コーン（トウモロコシ）澱粉、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解ジャガイモ澱粉、ヒドロキシプロピルトリモニウム加水分解アミロペクチン）、クオタニウム－３３（第四級ラノリン）、第四級グアー誘導体（例えば、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド）、第四級天然及び植物由来活性物質（糖誘導体）（例えばコリン）、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0150】
好適なポリクオタニウム化合物としては、ポリクオタニウム６、ポリクオタニウム７（ジアリルメチルアンモニウムクロリドの共重合体）、ポリクオタニウム１０（四級化ヒドロキシエチルセルロースポリマー）、ポリクオタニウム１１、ポリクオタニウム１６、ポリクオタニウム２２、ポリクオタニウム２８、ポリクオタニウム２９（第四級キトサン）、ポリクオタニウム３７、ポリクオタニウム４２、ポリクオタニウム４４、ポリクオタニウム５０、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。市販例としては、ＡｍｅｒｃｈｏｌのＰｏｌｙｍｅｒ ＪＲタイプ（例えばポリクオタニウム１０）、ＢＡＳＦのＣｏｓｍｅｄｉａ Ｕｌｔｒａ ３００又はＣｏｓｍｅｄｉａ ＳＰ（ポリクオタニウム３７）、又は、Ａｓｈｌａｎｄの、商品名Ｎ－Ｈａｎｃｅ及びＡｑｕａｔＣａｔのカチオン性グアーガム（グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドとして知られる）が挙げられる。
【0151】
カチオン性ポリマーは更に、米国特許第５４７２６８９号及び同第５７４７０１６号に記述されているオルガノポリシロキサンとポリエチルオキサゾリンのグラフトポリマーの四級化生成物を更に含んでもよく、これらの特許は両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【0152】
カルボキシメチルセルロースに加えて、アニオン性ポリマーとしては、カルボキシメチルモノマーのホモポリマー及びコポリマー、詳細にはポリアクリル酸、アクリル酸／アクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸／ポリアリルスクロースのコポリマーなどの（メタ）アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー並びにこれらの混合物；
（ｂ）非イオン性ポリマー（例えば、多糖類又は多糖類誘導体などの）、具体的にはセルロース及びその誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルセルロースポリマー及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースポリマーであって、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース）；メチルセルロース及びその誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース誘導体であって、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシブチルメチルセルロース）；天然又は合成のゴム及びこれらの誘導体（特にキサンタンガム、グアーガム、及びペクチン）；澱粉及びその誘導体；キチン（例えばキトサン）；キシログルカン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；又はこれらの誘導体、が含まれ得る。
（ｂ）非イオン性ポリマー（例えば、多糖類又は多糖類誘導体などの）、具体的にはセルロース及びその誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルセルロースポリマー及びアルキルヒドロキシアルキルセルロースポリマーであって、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セチルヒドロキシエチルセルロース）；メチルセルロース及びその誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース誘導体であって、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシブチルメチルセルロース）；天然又は合成のゴム及びこれらの誘導体（特にキサンタンガム、グアーガム、及びペクチン）；澱粉及びその誘導体；キチン（例えばキトサン）；キシログルカン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；又はこれらの誘導体、が含まれ得る。
【0153】
非イオン性ポリマーは更に、下記の式を有するポロキサマーを含む：
【0154】
【化8】
【0155】
【表2】
【0156】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポリクオタニウム－３７などのカチオン性ポリマーである。このような粘度調整剤は、例えば、商品名Ｕｌｔｒａｇｅｌ ３００でＣｏｇｎｉｓから、及び商品名ＳａｌｃａｒｅでＣｉｂａから市販されている。
【0157】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、カルボキシメチルセルロースなどのアニオン性ポリマーである。このような粘度調整剤は、例えば、商品名ＦｉｎｎＦｉｘでＣＰ Ｋｅｌｃｏから、又は商品名Ｗａｌｏｃｅｌ（商標）でＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている。
【0158】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポロキサマーなどの非イオン性ポリマーである。このような粘度調整剤は、例えば、商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃでＢＡＳＦから市販されている。
【0159】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性ポリマーである。このような粘度調整剤は、例えば、商標名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１０Ｍ ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ ＨＰＭＣでＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている。
【0160】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポリクオタニウム３７、ポリクオタニウム７、ポリクオタニウム４、ポリクオタニウム１０などのカチオン性ポリマー、カルボキシメチルセルロースなどのアニオン性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポロキサマー４０７などの非イオン性ポリマー、又はこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）が、これらに限定されない。
【0161】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、本明細書に記載の非イオン性ポリマーと、本明細書に記載のカチオン性ポリマー及びアニオン性ポリマーを含むイオン性ポリマーとの混合物である。
【0162】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、ポリクオタニウム３７、ポリクオタニウム７、ポリクオタニウム４、ポリクオタニウム１０などのカチオン性ポリマー、カルボキシメチルセルロースなどのアニオン性ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポロキサマー４０７などの非イオン性ポリマー、又はこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）が、これらに限定されない２つ又は３つ以上のポリマーの混合物である。
【0163】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポロキサマー４０７のうちの２つ又は３つ以上の混合物である。
【0164】
粘度調整剤は、組成物を頭皮及び／又は毛髪に適用するときに、その組成物が液体のように頭皮又は毛髪の繊維から容易に垂れ落ちることがないような、また処置又は適用期間中に繊維をまとめることができるような粘度を、本発明の組成物に提供するのに十分な量で利用される。
【0165】
同時に、本発明の組成物の粘度は、均一に毛髪繊維に広げるか又は適用するのが容易であり、並びに毛髪を容易にくしで梳くのを可能にするようになっている。
【0166】
粘度調整剤は、組成物全体の約０．１重量％～約１０．０重量％、任意に約０．５重量％～約５．０重量％、又は任意に約１．０重量％～５．０重量％の範囲の濃度で使用され得る。
【0167】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶ（スピンドル４、温度平衡２５℃±１℃後１分で速度６ＲＰＭ）を用いて測定すると、約５０ｃｐｓ～約３００００ｃｐｓ、任意に約１００ｃｐｓ～約１５０００ｃｐｓ、又は任意に約５００ｃｐｓ～約１００００ｃｐｓの粘度を有する。
【0168】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶ（スピンドル４、温度平衡２５℃±１℃後１分で速度６ＲＰＭ）を用いて測定すると、約１００００ｃｐｓ以下、又は任意に約５０ｃｐｓ～約８０００ｃｐｓ、任意に約１００ｃｐｓ～約６０００ｃｐｓの粘度を有する。
【0169】
特定の実施形態において、この組成物は、約５重量％～約６５重量％、任意に約１０重量％～約６０重量％、又は任意に約１５重量％～約３５重量％のアルコール（本明細書に記述されるように、特定の実施形態ではエタノール）と、約０～約４０重量％、任意に約５重量％～約３０重量％、あるいは任意に約１０重量％～約２０重量％のグリコール（例えばプロピレングリコール又はペンチレングリコール）と、約０．１～約２０重量％、任意に約０．５重量％～約５重量％、又は任意に約１重量％～約３重量％の、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（本明細書に記述されるように、特定の実施形態では、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、又はこれらの混合物）と、約１重量％～約１５重量％、任意に約２重量％～約１０重量％、あるいは任意に約２重量％～約５重量％のミノキシジル（又は薬理学的に許容されるその酸付加塩）と、を含み、３０℃超及び５℃未満の両方の温度でのこの組成物の貯蔵安定性は、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロースと高分子量カルボキシメチルセルロースとを、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロースの高分子量カルボキシメチルセルロースに対する比が１：１（又は約１：１）、任意に３：１（又は約３：１）を超える比で含む粘度調整剤を組み込むことにより達成することができる。特定の実施形態では、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロースの高分子量カルボキシメチルセルロースに対する比は、１０：１（又は約１０：１）以下であり、このとき、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロースと高分子量カルボキシメチルセルロースとの合計濃度は、総組成物に対して０．５重量％（又は約０．５重量％）～３重量％（又は約３重量％）、任意に０．８５重量％（又は約０．８５重量％）～１．２５重量％（又は約１．２５重量％）である。
【0170】
あるいは、この組成物が、約５重量％～約３０重量％、任意に約１０重量％～約２５重量％、又は任意に約１５重量％～約２５重量％のアルコール（本明細書に記述されるものであり、特定の実施形態ではエタノール）と、約０～約４０重量％、任意に約５重量％～約３０重量％、又は任意に約１０重量％～約２０重量％のグリコール（例えばプロピレングリコール又はペンチレングリコール）と、約０．１～約１０重量％、任意に約０．５重量％～約５重量％、又は任意に約１重量％～約３重量％の、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（本明細書に記述されるもの）と、約１重量％～約１５重量％、任意に約２重量％～約１０重量％、又は任意に約２重量％～約５重量％のミノキシジル（又は薬理学的に許容されるその酸付加塩）と、を含むとき、３０℃超及び５℃未満の両方の温度で組成物の貯蔵安定性は、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルとしてＣ１２～Ｃ１５乳酸アルキルと、少なくとも１つのセルロース又はセルロース誘導体（上述のアニオン性カルボキシメチルセルロース及び非イオン性セルロースを含む）とを組み合わせた混合物を組み込むことによって、達成することができる。特定の実施形態において、組成物に対して０．１重量％（又は約０．１重量％）～２０重量％（又は約２０重量％）、任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）～１５重量％（又は約１５重量％）、あるいは任意に１重量％（又は約１重量％）～５重量％（又は約５重量％）のＣ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物が、組成物に対して０．０１重量％（又は約０．０１重量％）～５重量％（又は約５重量％）、あるいは任意に０．１重量％（又は約０．１重量％）～４重量％（又は約４重量％）、任意に１重量％（又は約１重量％）～３重量％（又は約３重量％）、あるいは任意に０．５重量％（又は約０．５重量％）～２重量％（又は約２重量％）の、少なくとも１つのセルロース又はセルロース誘導体と共に組み込まれる。
【0171】
理論に限定されるものではないが、約０．１重量％～約２０重量％（任意に約０．５重量％～約１５重量％、又は任意に約１重量％～約１０重量％）の、式Ｉ又はＩＩの育毛又は発毛化合物の薬学的に許容される付加塩（特定の実施形態において、ミノキシジルの薬学的に許容される付加塩）と、約０．５重量％～約１０重量％（任意に、約２重量％～約７．５重量％）の油相又は油性化合物と、約０～約２５重量％（任意に約１重量％～約２５重量％、又は任意に約５重量％～約２０重量％）のＣ２～Ｃ４アルコール（任意にエタノール）とを含む、本発明の組成物の実施形態は、全体的に、貯蔵安定性を達成する困難さを高める。本発明者らは、所定の非イオン性ポリマーと所定のイオン性ポリマーとを、所定の比でかつ総組成物の重量に対する所定の合計濃度で含む粘度調整剤を、組み込むことにより、あるいは、少なくとも１つのセルロース又はセルロース誘導体（上述のアニオン性カルボキシメチルセルロース及び非イオン性セルロースを含む）と組み合わせて、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルとしてＣ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物を組み込むことにより、保存安定性が促進されることを発見した。
【0172】
用語「油相」又は「油性相」は、水性液体と混和しない（すなわち非水溶性の）非極性液相を意味する。特定の実施形態において、油相は少なくとも１つの油性化合物、例えばカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（例えば、乳酸セチル、乳酸ミリスチル）、及び任意に、ステアレス－１０などの長鎖脂肪酸を含む。油相中に含まれ得る他の成分は、揮発性油及び非揮発性油である。本明細書で使用するとき、用語「油性」は、疎水性でかつ水と非混和性であることを意味する。
【0173】
用語「高分子量カルボキシメチルセルロース」は、ｉ．）カルボキシメチル置換度（Ｃ．Ｍ．Ｄ．Ｓ．）（セルロース分子の繰り返しアンヒドログルコース鎖単位あたりのイオン化可能なカルボキシメチルエーテル基の平均数）が、０．４（又は約０．４）～１．５（又は約１．５）、任意に０．６（又は約０．６）～０．９（又は約０．９）、又は任意に０．７（又は約０．７）であり、ｉｉ．）平均重合度が約２０００～約４０００、任意に約２５００～約３５００、又は任意に３２００（又は約３２００）であり、かつ、ｉｉｉ）重量平均分子量が約６００，０００～約８００，０００、任意に約６５０，０００～約７５０，０００、任意に約６７５，０００～約７３０，０００である、カルボキシメチルセルロースを意味する。好適な高分子量カルボキシメチルセルロースは、Ａｓｈｌａｎｄ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から、商標名Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ ７ＨＦ、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ－７Ｈ４、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ－７Ｈ３Ｓ、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ－７ＨＯＦ、及びＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ－７Ｈとして供給される。特定の実施形態では、高分子量カルボキシメチルセルロースは、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）ＣＭＣ ７ＨＦである。
【0174】
本発明の組成物に関して言及する場合、用語「貯蔵安定性の」又は「貯蔵安定性」は、組成物（例えば溶液、エマルション、又はマイクロエマルション）が、標準的な実験室用炉（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｓｏｔｅｍｐ Ｏｖｅｎ、モデル６５５Ｆ（Ｗａｄｅｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）において４０℃の一定温度で少なくとも１週間、任意に少なくとも７週間にわたって、更に標準的な実験用冷蔵庫（例えば、ＶＷＲ冷蔵庫、モデルＲ４１１ＧＡ１６、Ｋｅｎｄｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ａｓｈｅｖｉｌｌｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）製造）において５℃の一定温度で少なくとも３日間、密封された気密のガラス容器内に貯蔵した後に、目視検査により、均質及び均一であり、かつ２つ以上の別個の相に分離していないことを意味する。上記のような４０℃及び５℃での組成物の貯蔵は、別々に又は逐次的に行うことができる。貯蔵が密封されたガラス容器中で行われており、この容器の壁及び密封は水蒸気を透過しないため、この貯蔵中に相対湿度は制御していない。
【0175】
ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｑ１Ａ（Ｒ２）」によれば、一定期間２５℃で貯蔵することは、５℃ではその期間の２倍、製剤又は治療薬が安定することを示す。Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｔｅｎｓｅｎ，Ｃｈｒｉｓ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒも参照のこと。分解動態に関するアレニウス依存性を想定して、温度が１０℃増加すると、貯蔵の有効期間が約２倍に加速される。このため、ＩＣＨガイドラインは、４０℃での１３週間は、室温（２５℃）での２年間に相当すると推定している。よってこの換算により、４０℃及び相対湿度６０％での１３週間貯蔵は、２５℃での配合物の２年間貯蔵寿命と同様である。
【0176】
特定の実施形態において、粘度調整剤は、本発明の組成物にずり減粘特性も付与する。ずり減粘とは、レオロジーにおいて使用される用語であり、剪断歪を受けた場合に粘度が低下した非ニュートン性流体を表す。本明細書で使用するとき、本発明の組成物の「ずり減粘粘度」とは、ずり応力の適用時に（例えば、組成物の製造又は流通／適用中の、ポンプによる吸い上げ又は注入、分注から）、組成物の粘度が変化し、粘性が弱まり水のように流動するような組成物の擬塑性状の特性を表す。本明細書で使用するとき、「降伏応力値」とは、組成物の流動が開始する前に必要なずり応力の最小量（組成物のポンプによる吸い上げ、注入若しくは他の流通／適用による適用の結果としてなど）、又はあるいは、組成物の粘性弾性率Ｇ’’が貯蔵弾性率Ｇ’より大きくなる点を表す。特定の実施形態において、本発明の組成物は、この組成物が哺乳動物の皮膚、例えば頭皮に適用されたとき、適用動作（例えば、指又はローラ－若しくはスポイトなどのアプリケータ、又はブラシのいずれか）により生み出されたずりにより、組成物が処置表面にわたり均等に薄く広がることが可能となるようなずり減粘粘度及び降伏応力値を有する。いったん適用されると、組成物は頭皮又は顔上での垂れ及び流れを回避する、より高い粘度を取り戻す。
【0177】
本発明の組成物のずり減粘特性は、組成物のずり減粘指数（以下に記載）という用語でも記載され得る。
【0178】
ずり減粘測定手順
レオロジー測定を実施した（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲＥＳ Ｇ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）。１ｒａｄ／ｓで歪掃引を実施することにより降伏応力値を測定し、振動性応力の増加時に、粘性弾性率Ｇ’’が貯蔵弾性率Ｇ’より大きくなる点として降伏応力値を捉えた。線形粘弾性域内における応力で、１００～０．１ｒａｄ／ｓで周波数掃引を実施した。剪断速度を０．１～１０００ｓ－１でステップさせ、各点においてトルクが一定値に到達することを可能にすることにより、流動曲線ステップを実施した。
レオロジー測定を実施した（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲＥＳ Ｇ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）。１ｒａｄ／ｓで歪掃引を実施することにより降伏応力値を測定し、振動性応力の増加時に、粘性弾性率Ｇ’’が貯蔵弾性率Ｇ’より大きくなる点として降伏応力値を捉えた。線形粘弾性域内における応力で、１００～０．１ｒａｄ／ｓで周波数掃引を実施した。剪断速度を０．１～１０００ｓ－１でステップさせ、各点においてトルクが一定値に到達することを可能にすることにより、流動曲線ステップを実施した。
【0179】
【数1】
【0180】
実施例１の組成物に関する上述のレオロジー特性を、以下のように決定した：
【0181】
【表3】
【0182】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１ｓ－１の剪断速度で、約０．１Ｐａ．ｓ～約１５Ｐａ．ｓ、又は任意に約１Ｐａ．ｓ～約１０Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【0183】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、４５０ｓ－１の剪断速度で、約０．０１Ｐａ．ｓ～約１Ｐａ．ｓ、又は任意に約０．１Ｐａ．ｓ～約０．５Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【0184】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１Ｐａ．ｓ～約５Ｐａ．ｓ、任意に約０．１Ｐａ．ｓ～約２．０Ｐａ．ｓ、又は任意に約０．１Ｐａ．ｓ～約０．９５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する。
【0185】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１０以上、任意に２０以上、任意に約１０～約５００、任意に約２０～約１００、又は任意に約２０～約５０のずり減粘指数を有する。
【0186】
追加の薬学的に許容される局所用担体
特定の実施形態において、一価アルコール、二価アルコール及び水に加えて、本発明の薬学的に許容される局所用担体は、育毛化合物用の１つ又は２つ以上の可溶化剤を含む。好適な可溶化剤として、水、Ｃ１～Ｃ３アルコール（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、１－ブタノールなどのｎ－ブタノール、ｎ－ヘキサンノール、２－エチル－１－ヘキサノール、多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［例えば、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ ２００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００）］、ペンチレングリコール、ブタンジオール異性体、１，５－ペンタンジオール、１，２，６－トリヒドロキシヘキサン、１，２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、１，７－ヘパタンジオール、又はグリセリンなど）；例えば、１－メトキシ－２－プロパノール、３－エチル－３－ヒドロキシメチルオキセタン、テトラヒドロフルフリルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコール又はジプロピレングリコールなどのエーテルアルコール；キシレン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノメチルエーテル又は酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ジエチレングリコールエチルエーテル及び酢酸ジエチレングリコールブチルエーテル、酢酸プロピレングリコールモノメチルエーテル、１－メトキシプロピル－２－酢酸、３－メトキシ－ｎ－ブチル酢酸、プロピレングリコール二酢酸、Ｎ－メチルピロリドン及びＮ－メチルカプロラクタム、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、カプリル－カプロイルマクロゴール８－グリセリド（Labrasol）などの可溶化剤又は上述の可溶化剤の任意の混合物を含むが、これらに限定されない一価又は多価の単純アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、一価アルコール、二価アルコール及び水に加えて、本発明の薬学的に許容される局所用担体は、育毛化合物用の１つ又は２つ以上の可溶化剤を含む。好適な可溶化剤として、水、Ｃ１～Ｃ３アルコール（メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなど）、１－ブタノールなどのｎ－ブタノール、ｎ－ヘキサンノール、２－エチル－１－ヘキサノール、多価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［例えば、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ ２００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００）］、ペンチレングリコール、ブタンジオール異性体、１，５－ペンタンジオール、１，２，６－トリヒドロキシヘキサン、１，２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、１，７－ヘパタンジオール、又はグリセリンなど）；例えば、１－メトキシ－２－プロパノール、３－エチル－３－ヒドロキシメチルオキセタン、テトラヒドロフルフリルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコール又はジプロピレングリコールなどのエーテルアルコール；キシレン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノメチルエーテル又は酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ジエチレングリコールエチルエーテル及び酢酸ジエチレングリコールブチルエーテル、酢酸プロピレングリコールモノメチルエーテル、１－メトキシプロピル－２－酢酸、３－メトキシ－ｎ－ブチル酢酸、プロピレングリコール二酢酸、Ｎ－メチルピロリドン及びＮ－メチルカプロラクタム、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、カプリル－カプロイルマクロゴール８－グリセリド（Labrasol）などの可溶化剤又は上述の可溶化剤の任意の混合物を含むが、これらに限定されない一価又は多価の単純アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0187】
特定の実施形態において、本発明の可溶化剤は、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなどの１つ又は２つ以上のＣ１～Ｃ３アルコール；プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリンなどの１つ又は２つ以上の多価アルコール；酢酸エチル及びこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、本発明の可溶化剤は、エタノール、イソプロパノール、ペンチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物を含む。Ｃ１～Ｃ３アルコール又は多価アルコールは、上述の一価アルコール及び二価アルコールと同じ又は異なるものである。
【0188】
特定の実施形態において、一価アルコールと二価アルコールの合計量が、総組成物の２０重量％（又は約２０％）超、任意に３０重量％（又は約３０％）超、任意に３５重量％（又は約３５％）超、任意に４０重量％（又は約４０％）超、任意に５０重量％（又は約５０％）超のままである限り、１つ又は２つ以上の可溶化剤は、総組成物の約０．１重量％～約６０重量％、任意に、約０．１重量％～約５０重量％、又は任意に、約０．１重量％～約４０重量％の量で組成物中に存在する。
【0189】
特定の実施形態において、一価アルコールと二価アルコールの合計量が、総組成物の２０重量％（又は約２０％）超、任意に３０重量％（又は約３０％）超、任意に３５重量％（又は約３５％）超、任意に４０重量％（又は約４０％）超、任意に５０重量％（又は約５０％）超のままである限り、１つ又は２つ以上のＣ１～Ｃ３アルコールは、総組成物の約０．１重量％～約４０重量％、任意に、約１重量％～約３０重量％、又は任意に、約１０重量％～約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【0190】
特定の実施形態において、一価アルコールと二価アルコールの合計量が、総組成物の２０重量％（又は約２０％）超、任意に３０重量％（又は約３０％）超、任意に３５重量％（又は約３５％）超、任意に４０重量％（又は約４０％）超、任意に５０重量％（又は約５０％）超のままである限り、１つ又は２つ以上の多価アルコールは、総組成物の約０．１重量％～約４０重量％、任意に、約１重量％～約３０重量％、又は任意に、約５重量％～約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【0191】
特定の実施形態では、本育毛化合物は、ミノキシジル（及び式Ｉ、ＩＩの他の化合物）を溶解する１つ又は２つ以上の可溶化酸に溶解するか又は補助成分としてこれを含み、この可溶化酸は例えば、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、乳酸、酒石酸、バルビツール酸、プロトカテク酸、没食子酸、５－ニトロ－２－フロ酸、α－ケト酸、及びこれらの混合物である。特定の実施形態において、この可溶化酸は、クエン酸、乳酸、α－ケト酸、及びこれらの混合物から選択される。
【0192】
使用する場合、乳酸又は乳酸塩は、乳酸、乳酸の塩、乳酸のプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。乳酸の塩としては、アルカリ塩及びアルカリ土類塩を挙げることができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、乳酸塩は、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンなど、及びこれらの混合物からなる群から選択される。他の実施形態において、乳酸塩は、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。また更なる実施形態において、乳酸塩は乳酸である。追加的に又は代替的に、補助成分の酸としてαケト酸を使用してもよい。特定の実施形態において、αケト酸は、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、これらの塩、これらのプロドラッグ、及びこれらの混合物からなる群から選択されるピルビン酸である。
【0193】
本発明の組成物中に存在する場合、１つ又は２つ以上の可溶化酸は、育毛化合物を溶解するのに好適な量で存在する。特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の可溶化酸は、組成物の約０．１重量％～約１０重量％、任意に、約０．５重量％～約７．５重量％、又は任意に、約１．０重量％～約５．０重量％の量で組成物中に存在する。
【0194】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される局所用担体は、１つ又は２つ以上の乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、及び／又はポリマー性であってもよい。好適な乳化剤の例として、パーソナルケア及び化粧用製剤の技術分野などで典型的に確認されているもの、例えば、塩化ジステアリルジモニウムなどのカチオン性乳化剤、ステアレス－２、ステアレス－２１、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、レシチン、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリコールＳＥ、ジステアリン酸グリコールなどの非イオン性乳化剤、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、セテス－２、ＰＥＧ－３０ジポリヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ－４ジラウリン酸、ラウレス－４、ＰＥＧ－７ココ酸グリセリル、ポリソルビン酸８５、ＰＥＧ－１００ステアリン酸、ＰＥＧ－８ラウリン酸、ＰＥＧ－８オレイン酸、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、セテアリルグルコシド、オレス－２０、セテス－２０、ＰＥＧ－２５水素化カストルオイルステアルアミドＭＥＡ、ステアリルアルコール、セチルアルコール；セチルリン酸カリウムなどのアニオン性乳化剤；アクリロイルジメチルタウリン酸／ＶＰコポリマーなどのポリマー性乳化剤など及び任意の上記乳化剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0195】
特定の実施形態において、本発明の乳化剤は、ステアレス－２、ステアリン酸グリセリル、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、本発明の乳化剤は、ステアレス－２、ポリソルビン酸６０及びこれらの混合物である。
【0196】
特定の実施形態において、１つ又は２つ以上の乳化剤は、総組成物の約０．１重量％～約１５重量％、任意に、約０．１重量％～約１０重量％、又は任意に、約０．１重量％～約５重量％の量で組成物中に存在する。
【0197】
他の材料
種々の他の材料もまた、本発明に有用な組成物中に存在してもよい。これらには、保湿剤、タンパク質及びポリペプチド、保存料、アルカリ性剤、並びにこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物はまた、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、クエン酸、フィチン酸）及び保存料（例えば、パラベン）を含んでもよい。これに加えて、本明細書で有用な局所用組成物は、従来の化粧用アジュバント、例えば、染料、日焼け止め剤（例えば、二酸化チタン）、顔料、及び香料などを含有し得る。これら及び他の材料のより詳細な考察は、先に組み込まれた米国特許出願公開第２００８／０１４５３３１号（Ｂｒｕｎｉｎｇら）、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９５６号（Ｍａｒｔｉｎら）に見出すことができる。
種々の他の材料もまた、本発明に有用な組成物中に存在してもよい。これらには、保湿剤、タンパク質及びポリペプチド、保存料、アルカリ性剤、並びにこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物はまた、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、クエン酸、フィチン酸）及び保存料（例えば、パラベン）を含んでもよい。これに加えて、本明細書で有用な局所用組成物は、従来の化粧用アジュバント、例えば、染料、日焼け止め剤（例えば、二酸化チタン）、顔料、及び香料などを含有し得る。これら及び他の材料のより詳細な考察は、先に組み込まれた米国特許出願公開第２００８／０１４５３３１号（Ｂｒｕｎｉｎｇら）、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９５６号（Ｍａｒｔｉｎら）に見出すことができる。
【0198】
上記保存料の混合物もまた、使用することができる。
【0199】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、４．０（又は約４．０）～７．０（又は約７．０）、任意に４．０（又は約４．０）～６．０（又は約６．０）、任意に４．５（又は約４．５）～５．５（又は約５．５）の見かけのｐＨを有する。特定のすすぎ落とし又は洗い落としの実施形態において、本発明の組成物は、３．０（又は約３．０）～８．０（又は約８．０）、任意に４．０（又は約４．０）～６．０（又は約６．０）の見かけのｐＨを有する。
【0200】
使用方法
本発明の組成物の局所適用によって哺乳類の育毛の成長期の開始を早める及び／又は皮膚上に硬毛が現れる速度を高めるための、本発明の組成物の使用は、以下に記載されるマウスの研究により判定された。
本発明の組成物の局所適用によって哺乳類の育毛の成長期の開始を早める及び／又は皮膚上に硬毛が現れる速度を高めるための、本発明の組成物の使用は、以下に記載されるマウスの研究により判定された。
【0201】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、哺乳類又はヒトの身体の所望の領域に、少なくとも１１週間、任意に少なくとも９週間、又は任意に少なくとも７週間の間少なくとも１日１回、局所的に適用される必要がある。本発明の育毛メリットは、本発明の組成物の長期投与によって無期限に維持され得る。
【実施例】
【0202】
以下の実施例で示される本発明の組成物は、本発明の組成物の特定の実施形態を示すものであって、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって実行されることができる。
【0203】
（実施例１）
治療製剤＃１（表１）を、従来の混合技術を使用して以下に記載するように調製する。
治療製剤＃１（表１）を、従来の混合技術を使用して以下に記載するように調製する。
【0204】
【表4】
２ ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ Ｕｌｔｒａ ３００
３ Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４ Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
５ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶを使用して測定（スピンドル４、温度平衡２５℃±１℃後１分で速度６ＲＰＭ）
【0205】
治療製剤＃１を以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0206】
（実施例２）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0207】
皮膚浸透性研究により、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液を比較治療製剤＃２として使用した場合と対比して、実施例１の本発明の治療製剤＃１に関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液のｐＨは、測定して８．１であった。
【0208】
周知のフランツ拡散セル法（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００２０００６４１８（Ａ１）号において教示されているとおり）を使用した。フランツセルは、直径０．５ｃｍ２及び液体受容器体積５ｍＬを有した。ドナー用区画に磁気撹拌子を加えた。液体受容器を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で満たした。ドナー用区画内の気泡を除去した。システムは、実験中の液体受容器の均一性を確実とするよう、３７℃超で、磁気撹拌器で恒温にした。商業的な組織バンク（Ｏｈｉｏ Ｖａｌｌｅｙ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）約０．４ｍｍに皮膚採取）からの死体の皮膚試料をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、１、３及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【0209】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかにて、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から、及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表２に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【0210】
ミノキシジル定量化に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0211】
【表5】
【0212】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、真皮層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表２の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤＃１は、比較治療製剤＃２と対比して、ヒトの皮膚内のより深くへ、特に皮膚組織内へ、著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、毛球が位置する場所である真皮内へ約４００％）。その上、比較治療製剤＃２はかなりの量の２つの周知の皮膚浸透強化剤、すなわち、エタノール（３０％）及びプロピレングリコール（５０％）を含有するにもかかわらず、本発明の治療製剤＃１は、上述の、より高度な透過を提供した（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＡＣ１、Ｂａｒｒｙ ＢＷ、「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．２００４ Ｍａｙ ２７；５６（５）：６０３～１８を参照されたい）。本発明の治療製剤＃１は、対照的に、２０％のエタノールと４％のグリコールのみを含有する。
【0213】
（実施例３）
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
【0214】
手順：
参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６４１９９１３（Ｂ１）号に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた（すなわち、実施例１及び２の本発明の試験製剤及び比較試験製剤）。
参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６４１９９１３（Ｂ１）号に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた（すなわち、実施例１及び２の本発明の試験製剤及び比較試験製剤）。
【0215】
Ｃ３Ｈマウスにおける成長期の開始促進を決定するために、６～７週齢のＣ３Ｈ雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．）から購入した。Ｃ３Ｈマウスの毛髪成長周期は、同様の成長期、退行期、及び休止期を有する。（Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｉ．；Ｈａｍａｄａ Ｋ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ｎｕｍｂｅｒ １，Ｊｕｌｙ １９９５，ｐｐ．９９～９９（１））。毛髪成長周期を表３に示す。
【0216】
【表6】
【0217】
各期は、ヒトにおける対応する期より短く、かつ同じ進行である。このため、Ｃ３Ｈマウスは、活性物質による発毛の誘発活性を研究するための有用なモデルとなる。Ｃ３Ｈマウスは、第７週から第１５週までの間が長い休止時期となる。したがって、発毛研究は典型的には、第７週目に開始し、第１５週目に終了する、すなわち、研究期間は約８週間である。
【0218】
マウスは、１２時間明るく１２時間暗くなる光周期の環境調節室内にある、適切に寸法設定されたケージに入れられ、餌と水は不断給餌された。動物の世話は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ」、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．８５～２３に基づいた。全てのマウスが毛髪成長周期の長期の休止期／休息期に入った時点で、背部領域約１．５×５ｃｍを刈り込んだ（Ｗａｈｌ Ｃｌｉｐｐｅｒｓ ８９００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｌａｄｅ＃１０８６）。群ごとに５匹の雌マウスを刈り込むと同時に、２％の誘発及び維持用のイソフルラン及び０．５Ｌの酸素で鎮静させた。データに表示されるマウスの実際の数は、研究中の１匹又は２匹以上のマウスの不慮の死により変化し得る。
【0219】
早められた成長期の開始の判定
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
【0220】
治療群及び治療製剤は、次のように選択された。
【0221】
【表7】
【0222】
以下の表４に示すように、本発明の治療製剤＃１は、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤＃２より約４日早いという結果をもたらした。
【0223】
【表8】
【0224】
表５は、成長期日誌に記録されるように、未処置、比較治療製剤＃２及び本発明の治療製剤＃１に関する成長期開始を示す。
【0225】
【表9】
【0226】
表５のデータにより、成長期の開始が、Ｃ群（試験製剤２）においてＢ群（試験製剤１）より４日早く起きたことが実証される。Ｃ群は未処置のＡ群より３９日早い。
【0227】
各群におけるマウスの硬毛の平均被覆度は、週に１回撮影された画像の目視検査によって判定された。マウスの育毛段階記録において、毛髪被覆度指数を使用した。「硬毛の被覆度」というフレーズは、硬毛によって覆われた治療部位の観察されたおよその平均割合を意味する。
【0228】
「硬毛の平均被覆度が速い」というフレーズは、硬毛の被覆度が時間的により速く達成されることを意味する。用語「平均」とは、各群のマウス全体の平均を意味する。用語「観察」又は「目視観察」とは、目視検査を意味する。
【0229】
次に、以下の毛髪被覆度評価システムに従って、最も高い硬毛被覆度から最も低い硬毛被覆度の順番で、群をランク付けした。
【0230】
【表10】
【0231】
表６は、異なる時間点で撮影された画像に基づいた、試験製剤１、試験製剤２及び未処置に対する硬毛被覆度の順位である。
【0232】
０週目（マウスを剃毛した日）に撮られた画像の目視観察は、研究のこの段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていたことを示した。
【0233】
【表11】
【0234】
表６の順位は、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（すなわち、乳酸セチル）を含有する本発明の治療製剤＃１で治療されたマウスの皮膚は、比較治療製剤＃２よりはるかに速い硬毛被覆度を示したことを示している。
【0235】
（実施例４）
本発明の育毛組成物を組み込んでいる組成物（例えば、水中油型エマルション）又はゲルを、従来の混合技術を使用して調製し、表７で比較製剤Ａ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の治療製剤Ｂ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む）として説明する。
本発明の育毛組成物を組み込んでいる組成物（例えば、水中油型エマルション）又はゲルを、従来の混合技術を使用して調製し、表７で比較製剤Ａ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の治療製剤Ｂ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む）として説明する。
【0236】
【表12】
【0237】
比較製剤Ａ及び本発明の治療製剤Ｂを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0238】
（実施例５）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0239】
実施例２に記載される皮膚浸透性研究を使用して、本発明の治療製剤Ｂと比較製剤Ａに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0240】
商業的な組織バンクからの死体の皮膚試料（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、２、４及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採取した。
【0241】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表８に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【0242】
ミノキシジル定量化に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、皮膚（表皮／真皮）、及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、皮膚（表皮／真皮）、及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0243】
【表13】
【0244】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表８の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤Ｂは、比較治療製剤Ａと対比して、ヒトの皮膚内のより深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、皮膚組織内へ約２０６％）。
【0245】
（実施例６）
比較製剤Ｘ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の製剤Ｙ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む）のための組成物
比較製剤Ｘ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含まない）及び本発明の製剤Ｙ（カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む）のための組成物
【0246】
本発明の組成物を配合した組成物は、従来の混合技術を使用して調製することができ、表９では比較例Ｘ及び発明実施例Ｙとして例示される。
【0247】
【表14】
【0248】
比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさのガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を工程（１）の容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴを容器に添加し、約１０分間又は完全に溶解するまで撹拌する。比較製剤に関して、プロセス（５）及び（６）を省略する。
（４）上記混合用容器に水を添加する。次に、ポリクオタニウム－３７を混合用容器にゆっくり添加し、完全に溶解するまで混合する。
（５）ホットプレートと磁気攪拌子を備えた別の第２のガラス容器において、乳酸セチルの予混合物を計り取って約４５℃に加熱し、完全に溶融するまで磁気攪拌棒で攪拌する。
（６）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさのガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を工程（１）の容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴを容器に添加し、約１０分間又は完全に溶解するまで撹拌する。比較製剤に関して、プロセス（５）及び（６）を省略する。
（４）上記混合用容器に水を添加する。次に、ポリクオタニウム－３７を混合用容器にゆっくり添加し、完全に溶解するまで混合する。
（５）ホットプレートと磁気攪拌子を備えた別の第２のガラス容器において、乳酸セチルの予混合物を計り取って約４５℃に加熱し、完全に溶融するまで磁気攪拌棒で攪拌する。
（６）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
【0249】
（実施例７）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0250】
皮膚浸透性研究を行い、比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙについて、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0251】
実施例２に記載される皮膚浸透性研究を使用して、比較製剤Ｘ及び本発明の製剤Ｙについて、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0252】
商業的な組織バンクからの死体の皮膚試料（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採取した。
【0253】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表１０に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、比較製剤及び本発明の製剤の両方について、９２．５％よりも良好であった。
【0254】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0255】
【表15】
【0256】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過した分のミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１０の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の製剤Ｙは、比較製剤Ｘと対比して、ヒトの皮膚内深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、真皮内へ約４７０％）。
【0257】
（実施例８）
本発明の組成物を組み込んだ組成物は、従来の混合技術を用いて調製することができ、表１１に例示される。
本発明の組成物を組み込んだ組成物は、従来の混合技術を用いて調製することができ、表１１に例示される。
【0258】
【表16】
【0259】
（実施例９）
比較治療製剤Ａ’’及び本発明の治療製剤Ｂ’’（表１５）が、従来の混合技術を用いて、以下のように調製される。
比較治療製剤Ａ’’及び本発明の治療製剤Ｂ’’（表１５）が、従来の混合技術を用いて、以下のように調製される。
【0260】
【表17】
２ ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ Ｕｌｔｒａ ３００
【0261】
比較治療製剤Ａ’’及び本発明の治療製剤Ｂ’’を以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸、ミノキシジル、並びにＢＨＴをビーカーに添加し、混合物を約１０分間又は溶解するまで混合する。
（３）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（４）ホットプレートと磁気攪拌子を備えた別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２、酢酸トコフェラール、植物油、又は乳酸セチルを予混合して、約６０℃に加熱して油相を形成し、磁気攪拌子で攪拌して、溶解又は溶融し、油相が均一になるまで攪拌する。
（５）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（６）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（７）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸、ミノキシジル、並びにＢＨＴをビーカーに添加し、混合物を約１０分間又は溶解するまで混合する。
（３）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（４）ホットプレートと磁気攪拌子を備えた別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２、酢酸トコフェラール、植物油、又は乳酸セチルを予混合して、約６０℃に加熱して油相を形成し、磁気攪拌子で攪拌して、溶解又は溶融し、油相が均一になるまで攪拌する。
（５）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（６）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（７）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0262】
（実施例１０）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0263】
実施例５に記載される皮膚浸透性研究を使用して、本発明の治療製剤Ｂ’’と比較製剤Ａ’’に関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0264】
商業的な組織バンクからの死体の皮膚試料（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採取した。
【0265】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表１３に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【0266】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0267】
【表18】
【0268】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１３の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤Ｂは、比較治療製剤Ａと対比して、ヒトの皮膚内深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、真皮内へ約１５０％）。
【0269】
（実施例１１）
本発明の組成物を組み込んだ組成物は、従来の混合技術を用いて調製することができ、表１４に例示される。
本発明の組成物を組み込んだ組成物は、従来の混合技術を用いて調製することができ、表１４に例示される。
【0270】
【表19】
２ ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ Ｕｌｔｒａ ３００
３ Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４ Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
【0271】
上記製剤を以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－２、乳酸セチル及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0272】
（実施例１２）
比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑ（表１５）が、従来の混合技術を用いて、以下のように調製される。
比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑ（表１５）が、従来の混合技術を用いて、以下のように調製される。
【0273】
【表20】
２ ＢＡＳＦ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）から供給されるＣｏｓｍｅｄｉａ Ｕｌｔｒａ ３００
３ Ｃｒｏｄａ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から供給される
４ Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から供給される
【0274】
製剤Ｐ及びＱを以下の手順に従って調製する：
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２（該当する場合）、乳酸セチル（該当する場合）及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを装備した好適な大きさの第１ビーカーにエタノールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸（該当する場合）及び乳酸をビーカーに添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０、ステアレス－２（該当する場合）、乳酸セチル（該当する場合）及び酢酸トコフェラールを予混合して、油相を形成する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、溶解するか又は融解し、かつ油相が均一になるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１ビーカー内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（８）ピルビン酸ナトリウムを、第１ビーカーに添加し、約３分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１ビーカーに添加し、第１ビーカー内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0275】
（実施例１３）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0276】
実施例１０に記述される皮膚浸透性研究を使用して、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液を比較治療製剤Ｒとして使用した場合と対比して、実施例１２の本発明の治療製剤Ｑに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液の見かけのｐＨは、測定して８．１であった。実施例１０に記述される別の研究では、市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液（比較治療製剤Ｒ）と対比して、実施例１２の比較治療製剤Ｐに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0277】
商業的な組織バンクからの死体の皮膚試料（Ａｌｌｏｓｏｕｒｅｃ（Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、３、６及び２４時間という計画した時間点において、受容器区画から採集した。
【0278】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。
【0279】
上述のように、本発明の治療製剤Ｑと比較治療製剤Ｒとを比較する試験を実施し、この試験を、商用の同じ皮膚組織バンクからの別の死体（Ａｌｌｏｓｏｕｒｅｃ（Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）を使用して、比較治療製剤Ｐと比較治療製剤Ｒとを比較した。本発明の治療製剤Ｑと比較治療製剤Ｐとの比較を、記述された試験結果から推定する。
【0280】
試験の結果及び推定比較を表１６及び１７に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【0281】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６－ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、表皮、真皮及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0282】
【表21】
【0283】
【表22】
【0284】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、真皮層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表１７の結果により実証されるように、比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑは、比較治療製剤Ｒと対比して、ヒトの皮膚内深くへ、特に皮膚組織内への強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、毛球が位置する場所である真皮内へ約４８０％［本発明の治療製剤Ｑに関して］及び１６０％［比較治療製剤Ｐに関して］）。更に、本発明の治療製剤Ｑの比較治療製剤Ｐ（マイクログラム）に対する試験結果（マイクログラム）の比は、推定により、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（すなわち、乳酸セチル）を使用して、真皮及び表皮内へのミノキシジルのより高い浸透を実証している。
【0285】
（実施例１４）
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
以下に詳細を記述した本発明の育毛組成物を使用して、マウスの育毛研究を実施をした。
【0286】
手順：
実施例３に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた。
実施例３に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた。
【0287】
Ｃ３Ｈマウスにおける成長期の開始促進を決定するために、６～７週齢のＣ３Ｈ雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．）から購入した。Ｃ３Ｈマウスの毛髪成長周期は、同様の成長期、退行期、及び休止期を有する。（Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｉ．；Ｈａｍａｄａ Ｋ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ｎｕｍｂｅｒ １，Ｊｕｌｙ １９９５，ｐｐ．９９～９９（１））。毛髪成長周期を表１８に示す。
【0288】
【表23】
【0289】
各期は、ヒトにおける対応する期より短く、かつ同じ進行である。このため、Ｃ３Ｈマウスは、活性物質による発毛の誘発活性を研究するための有用なモデルとなる。Ｃ３Ｈマウスは、第７週から第１５週までの間が長い休止時期となる。したがって、発毛研究は典型的には、第７週目に開始し、第１５週目に終了する、すなわち、研究期間は約８週間である。
【0290】
マウスは、１２時間明るく１２時間暗くなる光周期の環境調節室内にある、適切に寸法設定されたケージに入れられ、餌と水は不断給餌された。動物の世話は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ」、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．８５～２３に基づいた。全てのマウスが毛髪成長周期の長期の休止期／休息期に入った時点で、背部領域約１．５×５ｃｍを刈り込んだ（Ｗａｈｌ Ｃｌｉｐｐｅｒｓ ８９００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｌａｄｅ＃１０８６）。群ごとに５匹の雌マウスを刈り込むと同時に、２％の誘発及び維持用のイソフルラン及び０．５Ｌの酸素で鎮静させた。データに表示されるマウスの実際の数は、研究中の１匹又は２匹以上のマウスの不慮の死により変化し得る。
【0291】
早められた成長期の開始の判定
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述の手順のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述の手順のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
【0292】
治療群及び治療製剤は、次のように選択された。
【0293】
【表24】
【0294】
以下の表１９に示すように、本発明の組成物製剤Ｑは、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤Ｒより約３日早いという結果をもたらした。本発明の組成物製剤Ｑは、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤Ｒより約４日早いという結果をもたらした。
【0295】
【表25】
【0296】
表２０は、成長期日誌に記録されるように、未処置、比較治療製剤Ｒ、比較治療製剤Ｐ及び本発明の治療製剤Ｑに関する成長期開始時間を示す。
【0297】
【表26】
【0298】
表２０のデータにより、成長期の開始が、Ｂ群（比較治療製剤Ｒ）より、Ｃ群（比較治療製剤Ｐ）において３日早く、Ｄ群（本発明の治療製剤Ｑ）において４日早く起きたことが実証される。未処置のＡ群より、Ｃ群は３８日早く、一方、Ｄ群は３９日早い。
【0299】
各群におけるマウスの硬毛の平均被覆度は、週に１回撮影された画像の目視検査によって判定された。マウスの育毛段階記録において、毛髪被覆度指数を使用した。「硬毛の被覆度」というフレーズは、硬毛によって覆われた治療部位の観察されたおよその平均割合を意味する。
【0300】
「硬毛の平均被覆度が速い」というフレーズは、硬毛の被覆度が時間的により速く達成されることを意味する。用語「平均」とは、各群のマウス全体の平均を意味する。用語「観察」又は「目視観察」とは、目視検査を意味する。
【0301】
次に、以下の毛髪被覆度評価システムに従って、最も高い硬毛被覆度から最も低い硬毛被覆度の順番で、群をランク付けした。
【0302】
【表27】
【0303】
表２１は、異なる時間点で撮影された画像に基づいた、比較治療製剤Ｐ、比較治療製剤Ｒ、本発明の治療製剤Ｑ及び未処置に対する硬毛被覆度の順位である。
【0304】
０週目（マウスを剃毛した日）に撮られた画像の目視観察は、研究のこの段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていたことを示した。
【0305】
【表28】
【0306】
表６の順位は、非イオン性脂質（ステアレス－１０）とカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（すなわち、乳酸セチル）を含有する本発明の治療製剤Ｑで治療されたマウスの皮膚は、非イオン性脂質（ステアレス－１０）を含有しカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（すなわち、乳酸セチル）を含まない比較治療製剤Ｒより、はるかに速い硬毛被覆度を示したことを示している。しかしながら、驚くべきことに、比較治療製剤Ｒの治療で新たに育毛された領域からは、毛髪の落脱が始まった。非イオン性脂質（ステアレス－１０）に加え、カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル（すなわち、乳酸セチル）を含有する本発明の治療製剤Ｑは、この毛髪落脱効果を示さず、マウス毛髪の成長が最も速かった。
【0307】
（実施例１５）
本発明の育毛組成物を組み込んだ組成物が、従来の混合技術を用いて調製された。実施例製剤Ｉ及びＩＩを表２２に示す。
本発明の育毛組成物を組み込んだ組成物が、従来の混合技術を用いて調製された。実施例製剤Ｉ及びＩＩを表２２に示す。
【0308】
【表29】
【0309】
比較製剤Ｉ及び本発明の治療製剤ＩＩを以下の手順に従って調製した：
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）ペンチレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－１０及び乳酸酢酸セチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ポリクオタニウム３７を第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0310】
（実施例１６）
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
死亡したヒトの皮膚による、５％ミノキシジル組成物のインビトロでの皮膚浸透性。
【0311】
実施例５に記載される皮膚浸透性研究を使用して、本発明の治療製剤ＩＩ対比較製剤Ｉに関して、異なる皮膚層へのミノキシジルの浸透性を評価した。
【0312】
商業的な組織バンクからの死体の皮膚試料（Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃｅｎｔｅｎｉａ，ＣＯ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう切り取り、フランツセルに皮膚を固定した。２０マイクロリットルの試験試料を皮膚表面に適用した。試料を、０、２、４及び６時間という計画した時間点において、受容器区画から採取した。
【0313】
研究の最後に、皮膚表面を液体受容器（ＰＢＳ）の綿製スワブを用いて洗浄した。洗浄後、表皮及び真皮の皮膚全体又は分離した皮膚層のいずれかに関して、皮膚抽出を実施した。Ｗａｔｅｒｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて、以下に列挙した手順により、受容器区画から及び皮膚抽出から採集した試料をミノキシジルレベルについて分析した。結果を表２３に示す。異なる皮膚層における最終的な平均ミノキシジルレベルを、異なる三連についてマイクログラム（μｇ）で報告した。ミノキシジルの質量バランス研究も行い、ミノキシジルの回収率は、対照及び本発明の製剤の両方について、９５％よりも良好であった。
【0314】
ミノキシジル定量に関するＨＰＬＣ手順
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、皮膚（表皮／真皮）、及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＰＬＣシステム）を使用して、２８６ｎｍのＵＶ吸収応答を用いてミノキシジルを測定した。Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、表面洗液、剥がしたテープ、皮膚（表皮／真皮）、及び受容器溶液に関して、ミノキシジル被検物質と抽出した試料中の他の不純物とを分離した。移動相は、定組成８０％（７０：２９：１水／メタノール／酢酸－ｐＨ３．３）：２０％メタノールとした。
【0315】
【表30】
【0316】
局所ミノキシジル送達のための標的組織は、真皮深くに存在している毛嚢（又は毛「根」）であるので、皮膚層に浸透し通過したミノキシジルしか毛嚢に到達せず、したがって、実際に重要である。表２３の結果により実証されるように、乳酸セチル（又はカルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステル）を含有する本発明の治療製剤ＩＩは、比較製剤Ｉと対比して、ヒトの皮膚内のより深くへの著しく強化されたミノキシジル送達を提供した（すなわち、皮膚組織内へ約２０６％）。
【0317】
（実施例１７）
本発明の組成物を組み込んだ追加組成物は、従来の混合技術を用いて（又は、実施例１に記述されているように）調製することができ、これらは表２４の例ｊ～ｏに示される。
本発明の組成物を組み込んだ追加組成物は、従来の混合技術を用いて（又は、実施例１に記述されているように）調製することができ、これらは表２４の例ｊ～ｏに示される。
【0318】
【表31】
【0319】
表２４の例ｊ及びｋは、カルボキシメチルセルロースとＣ１２～１５乳酸アルキル混合物とを含む組成物が、最低４℃、最高４０℃の温度でそれぞれ、１週間貯蔵後に、物理的安定性を示している（すなわち、相分離がない）。
【0320】
（実施例１８）
所定の比で、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と高分子量カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とを組み込んだ、本発明の育毛組成物を、従来の混合技術を用いて調製した。これらの組成物は、上記のように（４℃及び４０℃で）１週間貯蔵後に安定性を示した。表２５に、本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳとして詳細を示す。
所定の比で、非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と高分子量カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とを組み込んだ、本発明の育毛組成物を、従来の混合技術を用いて調製した。これらの組成物は、上記のように（４℃及び４０℃で）１週間貯蔵後に安定性を示した。表２５に、本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳとして詳細を示す。
【0321】
【表32】
【0322】
本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ及びＳＳはそれぞれ、以下の手順で調製された。
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）プロピレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－２、ステアレス－１０、及び乳酸酢酸ミリスチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ＣＭＣ及びＨＰＭＣを第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
（１）オーバーヘッドミキサーを備えた好適な大きさの第一ガラス容器にエチルアルコールを添加する。
（２）プロピレングリコール、グリセリン、クエン酸及び乳酸を容器に添加し、混合物を約２分間混合する。
（３）ミノキシジル及びＢＨＴをビーカーに添加し、約１０分間又は溶解するまで撹拌する。
（４）水をゆっくり添加し、混合物を約２分間混合する。
（５）ホットプレート及び磁気撹拌子を装備した別の第２ビーカー内で、ステアレス－２、ステアレス－１０、及び乳酸酢酸ミリスチルを予混合する。
（６）予混合物を約６０℃に加熱し、完全に融解し、かつ均一な油相が形成されるまで磁気撹拌棒で撹拌する。
（７）予混合物を、第１容器内のミノキシジル含有の水相に撹拌しながら添加し、約５分間混合する。
（９）ＣＭＣ及びＨＰＭＣを第１容器に添加し、第１容器内の混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＵＫ））を使用して７，０００ｒｐｍで約５分間均質化する。
【0323】
（実施例１９）
本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳと、比較製剤ＴＴとして市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液を使用して、育毛組成物を用いたマウス育毛研究を行った。（Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液のｐＨは、測定して８．１であった。）
本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳと、比較製剤ＴＴとして市販のＷａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液を使用して、育毛組成物を用いたマウス育毛研究を行った。（Ｗａｌｇｒｅｅｎの５％ミノキシジル局所用溶液のｐＨは、測定して８．１であった。）
【0324】
手順：
参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６４１９９１３（Ｂ１）号に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた（すなわち、実施例１及び２の本発明の試験製剤及び比較試験製剤）。
参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６４１９９１３（Ｂ１）号に記載されるものと同様のマウスモデルにおいて、インビボで育毛研究を行った。５匹の雌マウス（Ｃ３Ｈマウス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を各被験物質に含めた（すなわち、実施例１及び２の本発明の試験製剤及び比較試験製剤）。
【0325】
Ｃ３Ｈマウスにおける成長期の開始促進を決定するために、６～７週齢のＣ３Ｈ雌マウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．）から購入した。Ｃ３Ｈマウスの毛髪成長周期は、同様の成長期、退行期、及び休止期を有する。（Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｉ．；Ｈａｍａｄａ Ｋ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ｎｕｍｂｅｒ １，Ｊｕｌｙ １９９５，ｐｐ．９９～９９（１））。毛髪成長周期を表２６に示す。
【0326】
【表33】
【0327】
各期は、ヒトにおける対応する期より短く、かつ同じ進行である。このため、Ｃ３Ｈマウスは、活性物質による発毛の誘発活性を研究するための有用なモデルとなる。Ｃ３Ｈマウスは、第７週から第１５週までの間が長い休止時期となる。したがって、発毛研究は典型的には、第７週目に開始し、第１５週目に終了する、すなわち、研究期間は約８週間である。
【0328】
マウスは、１２時間明るく１２時間暗くなる光周期の環境調節室内にある、適切に寸法設定されたケージに入れられ、餌と水は不断給餌された。動物の世話は、「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ」、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．８５～２３に基づいた。全てのマウスが毛髪成長周期の長期の休止期／休息期に入った時点で、背部領域約１．５×５ｃｍを刈り込んだ（Ｗａｈｌ Ｃｌｉｐｐｅｒｓ ８９００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｌａｄｅ ＃１０８６）。群ごとに５匹の雌マウスを刈り込むと同時に、２％の誘発及び維持用のイソフルラン及び０．５Ｌの酸素で鎮静させた。データに表示されるマウスの実際の数は、研究中の１匹又は２匹以上のマウスの不慮の死により変化し得る。
【0329】
早められた成長期の開始の判定
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
マウスは、研究開始時に、目視検査により決定されるように、ショートヘアクリッパーで背中を無毛まで剃毛した（２×５ｃｍ２領域）被験物質を上述のように調製した。被験物質を、マウスの剃毛領域に、１日に投与当たり０．２ｍＬで、毎日適用した。毛髪成長期及び毛髪被覆度の両方を目視検査により観察し、各マウスの毛髪状態を１週間に５日記録した（休止期：毛髪成長周期における休息期－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られない；成長期：成長期毛嚢、すなわち毛髪成長周期で成長状態にある毛嚢－剃毛した皮膚には黒い毛球／毛根が見られる）。成長期（灰色の皮膚、新たな毛髪成長の最初の外観兆候）に入ったマウスの毎日の観察を記録した研究日誌（又は成長期日誌）が記録された。治療は８週間継続した。
【0330】
治療群及び治療製剤は、次のように選択された。
【0331】
【表34】
【0332】
以下の表２７に示すように、本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳはそれぞれ、毛嚢が休息状態（休止期）から成長状態（成長期）に変わるのが、比較治療製剤ＴＴより約４日早いという結果をもたらした。
【0333】
【表35】
【0334】
表２８は、成長期日誌に記録された、未処置、比較治療製剤ＴＴ、並びに本発明の治療製剤ＱＱ、ＲＲ、及びＳＳに関する成長期開始を示す。
【0335】
【表36】
【0336】
表２８のデータにより、成長期の開始が、Ｃ群（試験製剤２）においてＢ群（試験製剤１）より４日早く起きたことが実証されている。Ｃ群は未処置のＡ群より３９日早い。
【0337】
各群におけるマウスの硬毛の平均被覆度は、週に１回撮影された画像の目視検査によって判定された。マウスの育毛段階記録において、毛髪被覆度指数を使用した。「硬毛の被覆度」というフレーズは、硬毛によって覆われた治療部位の観察されたおよその平均割合を意味する。
【0338】
「硬毛の平均被覆度が速い」というフレーズは、硬毛の被覆度が時間的により速く達成されることを意味する。用語「平均」とは、各群のマウス全体の平均を意味する。用語「観察」又は「目視観察」とは、目視検査を意味する。
【0339】
次に、以下の毛髪被覆度評価システムに従って、最も高い硬毛被覆度から最も低い硬毛被覆度の順番で、群をランク付けした。
【0340】
【表37】
【0341】
表２９は、異なる時間点で撮影された画像に基づいた、試験製剤１、試験製剤２及び未処置に対する硬毛被覆度の順位である。
【0342】
０週目（マウスを剃毛した日）に撮られた画像の目視観察は、研究のこの段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていたことを示した。
【0343】
【表38】
【0344】
乳酸ミリスチル（myristal）を含有する本発明の治療用製剤ＱＱ、ＲＲ、ＳＳで治療されたマウスの皮膚は、比較製剤ＴＴよりはるかに速い硬毛被覆度を示したことを、表２９の順位は示している。
【0345】
（実施例２０）
製剤例ｐ～ｖは、本発明の組成物を組み込んだ組成物である。例ｐ～ｖの組成物は、所定の比で非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び高分子量カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含有し、従来の混合技術を用いて（又は、実施例１８に記述されているように）調製することができる。これらが表３０に示されており、上述の貯蔵安定性の定義の項で述べたように１週間の貯蔵（４℃及び４０℃）の後の安定性評価を示す。
製剤例ｐ～ｖは、本発明の組成物を組み込んだ組成物である。例ｐ～ｖの組成物は、所定の比で非イオン性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び高分子量カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含有し、従来の混合技術を用いて（又は、実施例１８に記述されているように）調製することができる。これらが表３０に示されており、上述の貯蔵安定性の定義の項で述べたように１週間の貯蔵（４℃及び４０℃）の後の安定性評価を示す。
【0346】
【表39】
１Ａｑｕａｌｏｎ ＣＭＣ ７ＨＦ ＰＨ（Ａｓｈｌａｎｄ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ））
２Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ １０Ｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌａｎｄ，ＭＣ，ＵＳＡ））
【0347】
表３０は、例ｐ～ｒ及びｖを示し、ＨＰＭＣのＣＭＣに対する比はそれぞれ３：１、２：１、及び１：１である。これらは、上述のように、最低４℃、最高４０℃の温度でそれぞれ１週間貯蔵後に、物理的安定性を示す（すなわち、相分離がない）組成物を提供する。表３０は更に、ＨＰＭＣのＣＭＣに対する比が１：１未満又は１０：１超の場合を例ｓ～ｕ（ＨＰＭＣのＣＭＣに対する比がそれぞれ１：２、０：１、及び１：０）として示し、これらは、４℃と４０℃の両方で、１週間貯蔵後に物理的安定性を示していない。
【0348】
（実施例２１）
実施例２０の製剤例ｐ～ｖの組成物の安定性を、７週間貯蔵後に再び評価した。実施例２０の例ｐ～ｖの配合を表３１に再掲する。この表には、上述の貯蔵安定性の定義の項で述べたように７週間の貯蔵（４℃及び４０℃）の後の安定性評価が含まれる。
実施例２０の製剤例ｐ～ｖの組成物の安定性を、７週間貯蔵後に再び評価した。実施例２０の例ｐ～ｖの配合を表３１に再掲する。この表には、上述の貯蔵安定性の定義の項で述べたように７週間の貯蔵（４℃及び４０℃）の後の安定性評価が含まれる。
【0349】
【表40】
１Ａｑｕａｌｏｎ ＣＭＣ ７ＨＦ ＰＨ（Ａｓｈｌａｎｄ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ））
２Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ １０Ｍ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌａｎｄ，ＭＣ，ＵＳＡ））
【0350】
表３１は、ＨＰＭＣのＣＭＣに対する比が３：１である例ｐが、上述のように、最低４℃、最高４０℃の温度で７週間貯蔵後にそれぞれ、物理的安定性を示す（すなわち、相分離がない）組成物を提供することを示している。表３１は更に、ＨＰＭＣのＣＭＣに対する比が３：１未満又は１０：１超の場合（例ｑ～ｖの場合）、４℃と４０℃の両方で、７週間後に安定性を示していない。
【0351】
実施例２２実施例２２の製剤例ｉ～ｉｘは、本発明の組成物を組み込んだ組成物である。これらの例ｉ～ｉｘは、全組成物の３６％（ｗ／ｗ）を超える合計濃度の一価アルコール及び二価アルコールを含み（乳酸アルキル濃度が高い［すなわち、全組成物の１重量％超である］ことによる）、これらは、従来の混合技術を用いて（又は、実施例１に記述されているように）調製することができる。これらの例ｉ～ｉｘは、表３２及び３３に詳述されている。
【0352】
【表41】
【0353】
【表42】
【0354】
表３２は、例ｉ～ｉｖが「明澄」で「安定」であることを示している。表３２は更に、例ｉ～ｉｖが６ＮＴＵ未満の濁度を有することを示す。例ｖについて、表３２は入り交じった結果を示している。すなわち、濁度が６よりも大きく、４℃と２５℃で僅かな曇りと安定性を示し、４０℃では物理的分離を示している。表３３は、例ｖｉ～ｖｉｉｉが不安定でかつ曇りがあることを示し、いずれの場合も濁度が１０ＮＴＵを超えている。例ｉｘは安定かつ明澄であり、濁度は６ＮＴＵ未満である。表３３は更に、０．１５を超えるＲＩ（上記で定義）を有する組成物（すなわち、例ｖｉ～ｖｉｉｉ［ＲＩはそれぞれ０．１１２、０．１３８、０．１１８に等しい］とは対照的に、実施例ｉｘ［ＲＩ＝０．１７８］）が「明澄な」組成物であることが観察されていることを示す。
【0355】
〔実施の態様〕
（１） 明澄な組成物であって、
ａ．液体小胞であって、
ｉ．式Ｉ又はＩＩ：
で表される育毛又は発毛化合物及びこれらの混合物のうちの１つ又は２つ以上であって、式中、Ｒ１は水素又は－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、各Ｒ３及びＲ４は、個々に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アラルキル、及び低級シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノ、及び４－低級アルキルピペラジニルからなる群から選択される複素環部分であってもよく、前記複素環部分のそれぞれは、炭素原子上の置換基として０～３個の低級アルキル基、ヒドロキシ、又はアルコキシに結合しており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、及び低級ハロアラルキル、これらの互変異性体、並びに薬理学的に許容されるこれらの酸付加塩からなる群から選択される、育毛又は発毛化合物及びこれらの混合物のうちの１つ又は２つ以上と、
ｉｉ．カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルと、
を含む、液体小胞と、
ｂ．任意に、粘度調整剤と、
ｃ．薬学的に許容される局所用担体であって、
ｉ．約１０～約６０％の一価アルコールと、
ｉｉ．約０～約４０％の１つ又は２つ以上の二価アルコールと、
ｉｉｉ．水と、
を含む薬学的に許容される局所用担体と、
を含み、
前記一価アルコール及び二価アルコールの合計濃度は、前記組成物が明澄であるように、前記総組成物の約２０重量％～約８０重量％であり、かつ、前記液体小胞は、前記薬学的に許容される液体担体内に懸濁されている、明澄な組成物。
（２） 一価アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）、実施態様１に記載の組成物。
（３） 二価アルコールが、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）、実施態様１に記載の組成物。
（４） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様１に記載の組成物。
（５） 前記組成物が、約０．５重量％～約１０重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様３に記載の組成物。
（１） 明澄な組成物であって、
ａ．液体小胞であって、
ｉ．式Ｉ又はＩＩ：
【化9】
ｉｉ．カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルと、
を含む、液体小胞と、
ｂ．任意に、粘度調整剤と、
ｃ．薬学的に許容される局所用担体であって、
ｉ．約１０～約６０％の一価アルコールと、
ｉｉ．約０～約４０％の１つ又は２つ以上の二価アルコールと、
ｉｉｉ．水と、
を含む薬学的に許容される局所用担体と、
を含み、
前記一価アルコール及び二価アルコールの合計濃度は、前記組成物が明澄であるように、前記総組成物の約２０重量％～約８０重量％であり、かつ、前記液体小胞は、前記薬学的に許容される液体担体内に懸濁されている、明澄な組成物。
（２） 一価アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）、実施態様１に記載の組成物。
（３） 二価アルコールが、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びこれらの混合物から選択される（又はこれらからなる群から選択される）、実施態様１に記載の組成物。
（４） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様１に記載の組成物。
（５） 前記組成物が、約０．５重量％～約１０重量％のミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様３に記載の組成物。
【0356】
（６） 前記薬学的に許容される担体が、ミノキシジル又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施態様１に記載の組成物。
（７） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％の前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む、実施態様１に記載の組成物。
（８） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸エステルである、実施態様７に記載の組成物。
（９） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸セチルである、実施態様８に記載の組成物。
（１０） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸ミリスチルである、実施態様８に記載の組成物。
（７） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％の前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルを含む、実施態様１に記載の組成物。
（８） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸エステルである、実施態様７に記載の組成物。
（９） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸セチルである、実施態様８に記載の組成物。
（１０） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、乳酸ミリスチルである、実施態様８に記載の組成物。
【0357】
（１１） 前記カルボン酸のＣ８～Ｃ２４アルコールエステルが、Ｃ１２～Ｃ１５乳酸アルキルの混合物である、実施態様８に記載の組成物。
（１２） 前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１３） 前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ１０～Ｃ１８脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１４） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％の前記ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを含む、実施態様１２に記載の組成物。
（１５） 前記粘度調整剤が、ポリマー性第四級アンモニウム塩、ポロキサマー、セルロース若しくはセルロース誘導体、天然若しくは合成のゴム、又はこれらの混合物から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（１２） 前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１３） 前記組成物が、ポリオキシエチレンＣ１０～Ｃ１８脂肪エーテルを更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（１４） 前記組成物が、約０．１重量％～約１５重量％の前記ポリオキシエチレンＣ４～Ｃ２６脂肪エーテルを含む、実施態様１２に記載の組成物。
（１５） 前記粘度調整剤が、ポリマー性第四級アンモニウム塩、ポロキサマー、セルロース若しくはセルロース誘導体、天然若しくは合成のゴム、又はこれらの混合物から選択される、実施態様１に記載の組成物。
【0358】
（１６） 前記組成物が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶにより、スピンドル４、速度６ＲＰＭで測定すると、約５０ｃｐｓ～約３００００ｃｐｓの粘度を有する、実施態様１５に記載の組成物。
（１７） 前記組成物が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶにより、スピンドル４、速度６ＲＰＭで測定すると、約１００ｃｐｓ～約１００００ｃｐｓの粘度を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（１８） 前記組成物が、本明細書に記載される方法に従って、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲＥＳ Ｇ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して測定すると、約０．０１Ｐａ．ｓ～約５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（１９） 前記組成物が、１０以上のずり減粘指数を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（２０） 前記液体小胞が、非リン脂質の液体小胞である、実施態様１に記載の組成物。
（１７） 前記組成物が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶにより、スピンドル４、速度６ＲＰＭで測定すると、約１００ｃｐｓ～約１００００ｃｐｓの粘度を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（１８） 前記組成物が、本明細書に記載される方法に従って、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲＥＳ Ｇ２ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して測定すると、約０．０１Ｐａ．ｓ～約５Ｐａ．ｓの降伏応力値を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（１９） 前記組成物が、１０以上のずり減粘指数を有する、実施態様１６に記載の組成物。
（２０） 前記液体小胞が、非リン脂質の液体小胞である、実施態様１に記載の組成物。
【0359】
（２１） 前記組成物が貯蔵安定性である、実施態様１に記載の組成物。
（２２） １つ若しくは２つ以上の可溶化酸又はこれらの混合物を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
（２２） １つ若しくは２つ以上の可溶化酸又はこれらの混合物を更に含む、実施態様１に記載の組成物。
【図1】
【図2】