(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-16
(45)【発行日】2024-02-27
(54)【発明の名称】放射線不透過性ポリマー
(51)【国際特許分類】
C08F 8/28 20060101AFI20240219BHJP
C08F 8/30 20060101ALI20240219BHJP
C08F 216/06 20060101ALI20240219BHJP
A61L 15/12 20060101ALI20240219BHJP
A61L 17/00 20060101ALI20240219BHJP
A61L 27/16 20060101ALI20240219BHJP
A61L 29/04 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/765 20060101ALI20240219BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240219BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240219BHJP
【ＦＩ】
C08F8/28
C08F8/30
C08F216/06
A61L15/12
A61L17/00 100
A61L27/16
A61L29/04 100
A61K31/765
A61P9/00
A61P35/00
A61P13/08
【請求項の数】
34
(21)【出願番号】P 2022502959
(86)(22)【出願日】2020-07-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-26
(86)【国際出願番号】 IB2020056803
(87)【国際公開番号】W WO2021009734
(87)【国際公開日】2021-01-21
【審査請求日】2022-01-17
(31)【優先権主張番号】1910286.2
(32)【優先日】2019-07-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】303039785
【氏名又は名称】バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(72)【発明者】
【氏名】ブリトン、ヒュー
(72)【発明者】
【氏名】ウィリス、ショーン エル．
(72)【発明者】
【氏名】パリージ、クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】クーダ、フランチェスコ
(72)【発明者】
【氏名】アシュラフィ、クーロシュ
(72)【発明者】
【氏名】ルイス、アンドリュー エル．
(72)【発明者】
【氏名】タン、イーチン
【審査官】牟田 博一
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５２１０８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１３／０１０８５７４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５３１９２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／０３３０９３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平９－１８８７１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００１／００２００６５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特公昭５０－８９３４（ＪＰ，Ｂ１）
【文献】米国特許第０４４０６８７８（ＵＳ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５９６８２４４（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｆ、Ｃ０８Ｇ、Ｃ０８Ｋ、Ｃ０８Ｌ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むポリマーにおいて、前記ポリビニルアルコールは、第１のペンダント基及び第２のペンダント基を有し、第１のペンダント基は、第１のフェニル基の１つ以上の単独の置換基として１～５個のヨウ素を有する第１のフェニル基を含み、
第２のペンダント基は、
（ａ）Ｗ基及び任意選択で１～４個のヨウ素置換基のうちから選択される１～３個の置換基を有する第２のフェニル基であって、１つ以上の前記Ｗ基及び前記任意選択のヨウ素は第２のフェニル基の単独の置換基であり、
各Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記式中、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、ｑは１～４の整数であり、前記Ｗ基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、第２のフェニル基と、
（ｂ）任意選択でピリジニウムイオンの形態にあるピリジル基とのうちから選択される基を含む、ポリマー。
【請求項2】
第１のペンダント基が、エーテル基、エステル基、アミド基、又は１，３ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されている、請求項１に記載のポリマー。
【請求項3】
第２のペンダント基が、エーテル基、エステル基、アミド基、又は１，３ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されている、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項4】
第１のペンダント基は、式１Ａ又は式１Ｂによる基であり、【化1】
前記式中、
Ｘは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～６原子の鎖を有するが、但し、前記鎖中におけるＮ、Ｓ及びＯの合計は０又は１個であり、Ｃは、Ｃ１～４アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、ＮはＲ３で置換されており、ここでＲ３はＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｓは－Ｓ（Ｏ）－基又は－Ｓ（Ｏ）２－基のいずれかであり、
Ｇは結合基であり、該結合基を介して式１Ａの基が前記ポリビニルアルコールに結合されており、前記Ｇはエーテル、エステル及びアミドから選択され、
ｎは１～５の整数である、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項5】
第２のペンダント基は、式２Ａ、式２Ｂ、式２Ｃ又は式２Ｄのものであり、【化2】
前記式中、
Ｘは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～６原子の鎖を有するが、但し、前記鎖中におけるＮ、Ｓ及びＯの合計は０又は１個であり、Ｃは、Ｃ１～４アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、ＮはＲ３で置換されており、ここでＲ３はＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｓは－Ｓ（Ｏ）－基又は－Ｓ（Ｏ）２－基のいずれかであり、
Ｇは結合基であり、該結合基を介して式２Ａ又は式２Ｃの基が前記ポリビニルアルコールに結合されており、前記Ｇはエーテル、エステル及びアミドから選択され、
Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、ｑは１～４の整数であり、前記Ｗ基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよく、
ＰＹＲはピリジル基であり、
ｎ２は０～４の整数であり、
ｐは１～３の整数であり、
ｑは１～４の整数であり、
ｎ２＋ｐは１～５の整数である、請求項１から４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項6】
前記式中、Ｘは、結合、Ｃ１～６アルキレン基、Ｃ１～５アルコキシレン基、式－（ＣＨ２）ｙ－Ｏ－（ＣＨ２）ｚ－の基（ここで、ｙ及びｚは独立して１、２又は３であり、ｙ＋ｚは２～５の整数である）、及び式－Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ３－の基（ここで、Ｒ３はＨ又はＣ１～４アルキルであり、ｎ３は１～４の整数である）からなる群から選択される、請求項４又は５に記載のポリマー。
【請求項7】
前記式中、Ｘは、結合、メチレン、エチレン、オキシメチレン及びオキシエチレン、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－、並びに－ＮＨ（ＣＨ２）－からなる群から選択される、請求項４又は５に記載のポリマー。
【請求項8】
前記式中、Ｗは、それぞれの場合において独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから選択され、ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈであり、ｑは１～４の整数である、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項9】
前記式中、Ｗは、それぞれの場合において独立して、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２、及び－Ｏ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｑＲ１から選択され、ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ又は－ＳＯ３Ｈであり、ｑは１～４の整数である、請求項１から８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項10】
前記式中、Ｗは、それぞれの場合において独立して、－ＳＯ３Ｈ及び－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２から選択され、ここで、Ｒ２は－ＳＯ３Ｈである、請求項１から９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項11】
第１のペンダント基がエーテル結合を介して前記ポリビニルアルコールに結合されており、且つ第２のペンダント基が１，３ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されているか、又は第１のペンダント基及び第２のペンダント基の双方が１，３ジオキサン基を介して前記ポリビニルアルコールに結合されているかのいずれかである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項12】
第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｂのものであり、【化3】
前記式中、ｎは１～４の整数であり、ｎ２は１～４の整数であり、Ｗは－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）ＳＯ３Ｈ及び－ＣＯＯＨから選択され、ｐは１又は２であり、ｎ２＋ｐは２～５の整数である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項13】
第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｄのものであり、【化4】
前記式中、ｎは１～４の整数であり、Ｗは－ＳＯ３Ｈ及び－ＣＯＯＨから選択され、ｐは１又は２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項14】
第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｅのものであり、【化5】
前記式中、ｎは１～４の整数であり、
ＰＹＲはピリジル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項15】
前記式中、ｎは２又は３である、請求項４から１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項16】
前記式中、ｐは１である、請求項５から１５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項17】
第１のペンダント基及び第２のペンダント基のない前記ポリビニルアルコールは、１ｋＤａ～２５０ｋＤａの重量平均分子量を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項18】
第１のペンダント基及び第２のペンダント基のない前記ポリビニルアルコールは、１０ｋＤａ～１００ｋＤａの重量平均分子量を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項19】
少なくとも１０乾燥重量％のヨウ素含有量を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項20】
少なくとも１０ｍｇ／ｍＬのヨウ素含有量を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項21】
少なくとも５００ＨＵの放射線不透過度を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項22】
請求項１から２１のいずれか一項に記載のポリマーを含む埋め込み型医療デバイス。
【請求項23】
前記埋め込み型医療デバイスは、活性薬剤を含む、ミクロスフェア、液体塞栓組成物、標準マーカー、組織間隔保持材料、注入可能な充填剤、シーラント、デポー剤から選択され、これらの埋め込み型医療デバイスから前記活性薬剤が、活性成分を送達するための周囲組織中、創傷被覆材中、及び医療デバイスのコーティング中に溶出する、請求項２２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項24】
溶媒に溶解された請求項１から２１のいずれか一項に記載のポリマーを含む組成物。
【請求項25】
前記溶媒は水混和性有機溶媒を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項26】
前記ポリマーは、２０℃で５００倍過剰のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ：ＮａＣｌ １３６．７ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４ １０．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．７ｍＭ； ｐＨ７．４）中において沈殿するか、又はゲルを形成する、請求項２４又は２５に記載の組成物。
【請求項27】
前記有機溶媒はＤＭＳＯである、請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項28】
前記ポリマーは、少なくとも３５乾燥重量％のヨウ素含有量を有する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項29】
前記ポリマーは、完全に水和したポリマー１ｍＬあたり、少なくとも１００ｍｇのヨウ素含有量を有する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項30】
前記ポリマーは、少なくとも４５００ＨＵの放射線不透過度を有する、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項31】
２４℃で６００ｃＰ未満の粘度を有する、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項32】
ポリビニルアルコールを含むポリマーを式５ａの化合物と、【化6】
式５ｂ又は式５ｃの化合物のいずれかと反応させることを含む方法であって、
【化7】
前記式中、それぞれの場合において独立して、Ｑは、１，３ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択され、
Ｘは、独立して、結合であるか、又は連結基であるかのいずれかであり、前記連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～６原子の鎖を有するが、但し、前記鎖中におけるＮ、Ｓ及びＯの合計は０又は１個であり、Ｃは、Ｃ１～４アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、ＮはＲ３で置換されており、ここでＲ３はＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｓは－Ｓ（Ｏ）－基又は－Ｓ（Ｏ）２－基のいずれかであり、
Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、ｑは１～４の整数であり、前記Ｗ基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよく、
ＰＹＲはピリジル基であり、
ｎ２は０～４の整数であり、
ｐは１～３の整数であり、
ｑは１～４の整数であり、
ｎ２＋ｐは１～５の整数であり、
Ｗ基は、可能な場合には、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、方法。
【請求項33】
前記式中、Ｑは、それぞれの場合において独立して、アルデヒド基、アセタール基、及びヘミアセタール基からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記式中、Ｑは、それぞれの場合において独立して、－ＣＨＯ、－ＣＨＯＲ１１ＯＲ１２、－ＣＨＯＲ１３ＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれの場合において独立して、Ｃ１～４アルキルから選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この開示は、放射線不透過性ポリマー、並びにそれらの放射線不透過性ポリマーの使用、特に医療デバイスの製造及び医療処置の方法における使用に関する。本開示は、特に治療的塞栓術の分野に有用な放射線不透過性ポリマーに関する。
【背景技術】
【0002】
治療的塞栓術は、血流を遅延若しくは停止させるか、又は動脈瘤などの空間を充填するために、血管に材料を導入して閉塞を生じさせる低侵襲性処置である。このアプローチは、消化管出血、動静脈奇形、肝細胞癌などの血管過多腫瘍、子宮筋腫及びさらに最近では良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの良性腫瘍のような症状の治療に役立ってきた。
【0003】
生体適合性ミクロスフェアは、標的部位に容易に送達することができ、血管サイズに応じてより予測可能に塞栓を形成するために規定のサイズ範囲で提供することができるため、有用な塞栓剤である。液体塞栓（ｌｉｑｕｉｄ ｅｍｂｏｌｉｃ）もまた、液体として送達されるが、インサイチューでゲル化、固化、又は沈澱する材料を用いて、いくつかの領域で有用性を見い出している。そのような系の一部はインサイチューでの重合又はゲル生成によるものであり、一方、他のものは血液中に迅速に放散して塞栓物質を残す有機溶媒などの担体中における物質の送達によるものである。液体塞栓は、液体塞栓が血管壁に沿い、その沈積特性によって、離散した球体ではなく、典型的には一体になった塞栓を形成するというさらなる利点を有する。典型的には、そのような塞栓物質は、生体適合性、密度、圧縮性、流動性、及びカテーテル送達の容易さなどの所望の特性を与えるように選択される合成又は天然のポリマーである。一部のものは、沈積部位に送達するための薬物を装填するように設計されていることもある。液体塞栓については、血管内及び送達カテーテル内における流動特性、沈積の速度及び予測精度、並びに塞栓の堅牢性などの特性も重要である。
【0004】
ポリマー骨格に共有結合したヨウ素化基を有した放射線不透過性ポリマーが提案されている（例えば、特許文献１）。ポリマー骨格に結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性液体塞栓も記載されている（例えば、特許文献２）。これらのポリマー上における十分なヨウ素化基の存在は、Ｘ線に基づく技術を用いて、これらの材料を可視化させるだけでなく、未変性の（ｎａｔｉｖｅ）ポリマーと比較して取扱い特性及び他の特性の変化ももたらす。ヨウ素化は、カテーテルを離れるときの予測不能又は急速な沈殿、ポリマーの「ストリング化（ｓｔｒｉｎｇｉｎｇ）」などの血管内における望ましくない挙動、及び他の好ましくない取扱い特性をもたらすことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１５／０３３０９２号パンフレット
【文献】国際公開第２０１１／１１０５８９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、Ｘ線で視認するために十分に放射線不透過性であるが、改善された使い易さを有する改善されたヨウ素化ポリマーを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、本明細書に記載するポリマーによって上記の課題のうちの１つ以上に対処することができることを確認した。従って、第１の態様において、本開示は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むポリマーを提供する。ＰＶＡは、第１のペンダント基及び第２のペンダント基を有し、第１のペンダント基は、第１のフェニル基の１つ以上の単独の置換基（ｓｏｌｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）（即ち第１のフェニル基上における１つ以上の単独の非水素置換基）として１～５個のヨウ素原子を有する第１のフェニル基を含み、第２のペンダント基は、（ａ）Ｗ基及び任意選択で１～４個のヨウ素置換基のうちから選択される１～３個の置換基を有する第２のフェニル基であって、１つ以上のＷ基及び任意選択のヨウ素は第２のフェニル基の単独の置換基（即ち第２のフェニル基上における１つ以上の単独の非水素置換基）であり、各Ｗは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＰＯ３Ｈ２、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ又は－ＯＰＯ３Ｈ２であり、ｑは１～４の整数であり、Ｗ基は薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、第２のフェニル基と、（ｂ）任意選択でピリジニウムイオンの形態にあるピリジル基とのうちから選択される基を含む。
【0008】
ピリジニウム基は、例えばハロゲン化物（例えば塩化物又はヨウ化物、しかしながら好ましくは塩化物）などの、アニオンを有した薬学的に許容される塩の形態にある。
このように、上記ポリマーにおいて、ＰＶＡ骨格は２種類のペンダント基を含む。第２のペンダント基上におけるヨウ素の数及びＷ基の数の合計は５以下であり、いくつかの実施形態では４以下である。各ペンダント基は、典型的には、ＰＶＡポリマー骨格の１つ以上のヒドロキシル基を介して結合されている。各ペンダント基は、典型的には、単一の結合基を介してＰＶＡに結合されている。
このように、上記ポリマーにおいて、ＰＶＡ骨格は２種類のペンダント基を含む。第２のペンダント基上におけるヨウ素の数及びＷ基の数の合計は５以下であり、いくつかの実施形態では４以下である。各ペンダント基は、典型的には、ＰＶＡポリマー骨格の１つ以上のヒドロキシル基を介して結合されている。各ペンダント基は、典型的には、単一の結合基を介してＰＶＡに結合されている。
【0009】
本発明者は、１つ以上のヨウ素が結合したフェニル基を含む第１のペンダント基をポリマーに与えることによって、ＰＶＡポリマーを放射線不透過性にすることができることを確認した。フェニル基に結合したヨウ素の数又は骨格に結合したペンダント基の数のいずれかを増大させると、ポリマーの放射線不透過性は増大するが、同時に、とりわけ（ｉ）加えられたヨウ素の量、及び（ｉｉ）各ペンダント基の結合による遊離ヒドロキシル基の数の減少により、ポリマーの疎水性も増大する。これにより、ポリマーの特性を調整することが困難となる。
【0010】
そこで本発明者らは、第１のペンダント基がフェニル基に結合したヨウ素のみを有することと、１つ以上の親水性置換基（Ｗ）のみを持つ第２のペンダント基を与えることによってポリマーの疎水性を調節することとを組み合わせて提供することにより、疎水性と放射線不透過性とのバランスを効果的にとることができることも見極めた。次に、ポリマーの疎水性と親水性とのバランスは、特性を調節するために、結合する第２のペンダント基の割合を第１のペンダント基に関して増減することによって調整することができる。代わりに、親水性／放射線不透過性は、親水基（Ｗ）に加えて１つ以上のヨウ素を持つ第２のペンダント基を提供することによって調整することができる。
【0011】
従って、一実施形態において、第２のペンダント基は、１つのみの、２つ又は３つの、典型的には１つ又は２つの、より典型的には１つのＷ基をフェニル基の単独の置換基として含む。さらなる実施形態において、第２のペンダント基は、１つの、２つ又は３つの、典型的に１つ又は２つの、より典型的には１つのＷ基を持ち、加えて、１つ以上のヨウ素、好ましくは１つ、２つ又は３つのヨウ素をフェニル基の１つ以上の単独の置換基として持つ。
【0012】
第２のペンダント基については、以下の組み合わせ、即ち、１つ又は２つのＷ基でヨウ素なし、１つのＷ基及び１つのヨウ素、１つのＷ基及び２つのヨウ素、１つのＷ基及び３つのヨウ素が有益である。
【0013】
有益なＷ基は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、－Ｏ－（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり、前記式中、
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、典型的にはＨ又はメチルであり、特にメチルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈであり、典型的には－ＳＯ３Ｈであり、ｑは１～４の整数である。
Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、典型的にはＨ又はメチルであり、特にメチルであり、
Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈであり、典型的には－ＳＯ３Ｈであり、ｑは１～４の整数である。
【0014】
より典型的なＷ基は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２、及び－Ｏ－（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１であり、特に－ＳＯ３Ｈ及び－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２であり、式中、Ｒ１はＨ又はＣ１～４アルキルであり、典型的にはＨ又はメチルであり、特にメチルであり、Ｒ２は－ＣＯＯＨ、又は－ＳＯ３Ｈであり、典型的には－ＳＯ３Ｈであり、ｑは１～４の整数である。
【0015】
本明細書におけるポリマーのいずれかにおいて、Ｗは－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）Ｒ２であり、Ｗは－Ｏ－（Ｃ２～４アルキル）Ｒ２であってもよく、より典型的には－Ｏ－（Ｃ３アルキル）Ｒ２又は－Ｏ－（Ｃ４アルキル）Ｒ２であってもよい。
【0016】
第１のペンダント基は、当該技術分野において利用可能な任意の手法でＰＶＡ骨格に結合され得るが、典型的にはＰＶＡ骨格のアルコール性ヒドロキシル基を介して結合されている。これらの基を介した結合により、エーテル、エステル、アミド又は１，３ジオキサンなどの結合基を提供するために、いくつかの結合化学作用が利用可能となる。１，３ジオキサンとは、ペンダント基がＰＶＡ骨格の２つの隣り合ったヒドロキシル基を介して結合されて、ジオキサンリングを形成する、下記のような結合基を意味する。これはまた、環状アセタール結合、例えば、
【0017】
【化1】
【0018】
第２のペンダント基もまた、当該技術分野において利用可能な任意の手法でＰＶＡ骨格に結合され得るが、これも典型的にはＰＶＡ骨格のアルコール性ヒドロキシル基を介して、特にエーテル、エステル、アミド及び１，３ジオキサンなどの結合を介して結合されている。
【0019】
それぞれの場合において、独立して、上記結合は、有益にはエーテル、アミド又は１，３ジオキサンであってもよく、より典型的には独立してエーテル又は１，３ジオキサン基であってもよく、特にそれぞれの場合において１，３ジオキサンによるものであってもよい。エステルは、そのような結合が体内でゆっくりと加水分解してペンダント基を放出するため、あまり好ましくない。有益には、第１のペンダント基がエーテル結合を介してＰＶＡに結合されており、且つ第２のペンダント基が１，３ジオキサン基を介してＰＶＡに結合されているか、又は第１のペンダント基及び第２のペンダント基の双方が１，３ジオキサン基を介してＰＶＡに結合されているかのいずれかである。特定の実施形態では、双方が１，３ジオキサン基を介して結合されている。
【0020】
第１のペンダント基は、有益には式１Ａ又は式１Ｂによる基であり、
【0021】
【化2】
Ｘは独立して、結合である（従ってフェニルが結合基に直接結合される）か、又は連結基であるかのいずれかである。典型的には、連結基は、フェニル基と結合基との間に直接、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～６原子の鎖を有するが、但し、上記鎖はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つ以下の原子を含み、Ｃは、Ｃ１～４アルキルから選択される基によって任意選択で置換されており、ＮはＲ３で置換されており、ここでＲ３はＨ及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｓは－Ｓ（Ｏ）－基又は－Ｓ（Ｏ）２－基のいずれかである。
【0022】
「間に直接」とは、フェニルと結合基との間に、これらの原子のみを含む直接的な連結を見つけることができることを意味する。これらのリンカーＸの中で、鎖がＳを含むものはそれほど有益ではない。Ｃのアルキル置換基は－ＣＨ３基又は－（ＣＨ３）２基であってもよく、Ｒ３は典型的にはＨ又はメチルである。
【0023】
適当なリンカーとして、可能な場合には、Ｃ１～６アルキレン基、特にメチレン又はエチレン、Ｃ１～５アルコキシレン基、式－（ＣＨ２）ｙ－Ｏ－（ＣＨ２）ｚ－の基（式中、ｙ及びｚは独立して１、２又は３であり、ｙ＋ｚは２～５の整数である）、及び式－Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）ｎ３－の基（式中、Ｒ３はＨ又はＣ１～４アルキルであり、特にＨ又はメチルであり、ｎ３は１～４の整数である）が挙げられる。好ましいリンカーは、結合、メチレン及びエチレン、オキシメチレン及びオキシエチレン（ここで酸素はフェニルに結合される）、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－、並びに－ＮＨ（ＣＨ２）－から選択され、Ｘは特に結合である。
【0024】
Ｇは結合基であり、該結合基を介して式１Ａの基がＰＶＡに結合されており、Ｇはエーテル、エステル及びアミド、典型的にはエーテル又はアミド、より典型的にはエーテルから選択され、ｎは、１～５、典型的には１～４の整数であり、より典型的には２又は３である。
【0025】
特に有益な第１のペンダント基は下記式のものであり、
【0026】
【化3】
【0027】
有益には、第２のペンダント基は式２Ａ、式２Ｂ、式２Ｃ又は式２Ｄのものであり、
【0028】
【化4】
式中、
Ｗ、Ｘ及びＧは本明細書で定義した通りであり、
ｎ２は、それぞれの場合において独立して、０～４であり、
ｐは、それぞれの場合において独立して、１～３の整数であり、典型的には１又は２であり、より典型的には１であり、
ｎ２＋ｐは、それぞれの場合において独立して、１～５の整数である。
【0029】
式２Ａ又は式２Ｂのフェニル基の有益な置換パターンは下記の通りである。
【0030】
【化5】
【0031】
【化6】
【0032】
特に有益な組み合わせは、
（ａ）第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｂのものである組み合わせであって、
（ａ）第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｂのものである組み合わせであって、
【0033】
【化7】
（ｂ）第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｃのものである組み合わせであって、
【0034】
【化8】
（ｃ）第１のペンダント基が式４Ａのものであり、且つ第２のペンダント基が式４Ｄのものである組み合わせである。
【0035】
【化9】
【0036】
表１
【0037】
【表1】
【0038】
ポリマーの放射線不透過性（又は放射線不透過度（ｒａｄｉｏｄｅｎｓｉｔｙ））は、ポリマー中のヨウ素の量を調整することによって変更され得る。これは、いずれかの環上のヨウ素の数の変更によって、又はポリマー中のヨウ素を有したペンダント基の割合の変更によって行われ得る。
【0039】
本開示のポリマーは、有益には、乾燥重量で、少なくとも１０重量％（％ｗｔ／ｗｔ）、典型的には少なくとも２０重量％、より典型的には少なくとも３０重量％、最も典型的には少なくとも４０重量％のヨウ素を含む。乾燥重量で少なくとも５０重量％のヨウ素を有するポリマーが、いくつかの実施形態で特に有用である可能性がある。
【0040】
ポリマーが、例えば、液体塞栓を提供するために使用される場合、ポリマーの乾燥重量で、少なくとも３５重量％、典型的には少なくとも５０重量％、更により典型的には少なくとも５５重量％のヨウ素を有するポリマーを使用することが好都合である可能性がある。
【0041】
ヨウ素含有量はまた体積基準で言及されてもよい。ヨウ素含有量は、典型的には１ｃｍ３あたり少なくとも１０ｍｇのヨウ素、典型的には２５ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素、更により典型的には少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素、特に少なくとも１００ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素である。少なくとも１５０又は２００ｍｇ／ｃｍ３を有するポリマーが、いくつかの実施形態では特に有用である場合がある。
【0042】
ポリマーが、例えば、液体塞栓を提供するために使用される場合、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、典型的には少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬ、更により典型的には少なくとも２００ｍｇ／ｍＬのヨウ素を有するポリマーを使用することが好都合である可能性がある。
【0043】
水膨潤性であるが水溶性ではないポリマーに対する体積測定に関連するヨウ素の数値は、例えばリン酸緩衝食塩水中におけるポリマーの沈殿後に、完全に水和されたポリマーの体積に対して決定されるべきである。
【0044】
典型的には、ポリマーは、特に実施例１８に従って測定されるように、マイクロＣＴによって６５ｋＶで測定された場合に、少なくとも５００ＨＵ（ハウンズフィールド単位（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ ｕｎｉｔ））、より典型的には少なくとも１０００ＨＵ又は１５００ＨＵ、さらにより典型的には少なくとも２５００ＨＵ、特に少なくとも４０００ＨＵの放射線不透過度（沈殿／ゲル化したポリマーに基づき、空隙を除いて計算したもの）を有する。少なくとも４５００ＨＵの放射線不透過度を有するポリマーが、いくつかの実施形態で特に有用である場合がある。
【0045】
ポリマーが、例えば、液体塞栓を提供するために使用される場合、少なくとも４５００ＨＵ、典型的には少なくとも５０００ＨＵ、より典型的には少なくとも６０００ＨＵの放射線不透過度を有するポリマーを使用することが好都合である可能性がある。
【0046】
液体塞栓組成物は、ポリマーが液体として体内の望ましい部位に送達されるが、インビボで血管内に塞栓を形成する組成物であり、特にポリマーがインサイチューでゲル化、固化、又は沈殿して塞栓を形成する組成物である。典型的には、上記ポリマーは、溶媒中のポリマー溶液の形態にある。一実施形態において、ポリマーはヒドロゲルを形成してもよい。本開示のさらなる態様は、本明細書に記載するＰＶＡポリマーを含む液体組成物を提供する。これらの組成物は液体塞栓組成物として適当である。従って、ポリマーは、血液中で放散することによってポリマーを塞栓として血管内に沈積させる溶媒を含む液体塞栓組成物の形態にあり得る。
【0047】
従って、第２の態様は、溶媒中に溶解した本開示の第１の態様によるポリマーを含む組成物を提供する。これらの組成物は、基準マーカー、薬物デポー剤、組織間隔保持組成物（ｔｉｓｓｕｅ ｓｐａｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、及び液体塞栓の提供を含むが、これらに限定されない医学的処置に対する多くのアプローチにおいて使用され得る。
【0048】
溶媒は典型的には有機溶媒を含む。有益には、組成物は、溶媒中に溶解して溶媒中のポリマー溶液を形成するＰＶＡポリマーを含む。
一実施形態において、ポリマーは、体内の標的部位において、組成物から沈殿するか、又はゲル若しくはゲル状の塞栓を形成する。２０℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ： ＮａＣｌ １３６．７ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４ １０．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．７ｍＭ、 ｐＨ７．４）における組成物からの上記ポリマーの沈殿又はゲル化が、この特性のガイドとして用いられてもよく、従って、これらの条件下（５００倍体積過剰のＰＢＳ中など）でポリマーが沈殿又はゲル化する液体（溶液）組成物が本開示のさらなる実施形態を提供する。これらの沈澱物／ゲルの放射線不透過度及びヨウ素含有量は、本開示の他の実施形態について記載した範囲内であるが、典型的には液体塞栓について上述した通りである。しかしながら、形成された塞栓は空隙を含む可能性があることに注意すべきである。放射線不透過度について提供した数値は、ポリマーに対するものであり、塞栓全体の平均に対するものではない。
一実施形態において、ポリマーは、体内の標的部位において、組成物から沈殿するか、又はゲル若しくはゲル状の塞栓を形成する。２０℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ： ＮａＣｌ １３６．７ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４ １０．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．７ｍＭ、 ｐＨ７．４）における組成物からの上記ポリマーの沈殿又はゲル化が、この特性のガイドとして用いられてもよく、従って、これらの条件下（５００倍体積過剰のＰＢＳ中など）でポリマーが沈殿又はゲル化する液体（溶液）組成物が本開示のさらなる実施形態を提供する。これらの沈澱物／ゲルの放射線不透過度及びヨウ素含有量は、本開示の他の実施形態について記載した範囲内であるが、典型的には液体塞栓について上述した通りである。しかしながら、形成された塞栓は空隙を含む可能性があることに注意すべきである。放射線不透過度について提供した数値は、ポリマーに対するものであり、塞栓全体の平均に対するものではない。
【0049】
典型的には、使用される溶媒は水混和性有機溶媒である。水混和性とは、０．５ｍＬの溶媒が２０℃で１リットルのＰＢＳ中に完全に可溶であることを意味する。
典型的には、これらの有機溶媒は生体適合性である。より典型的には、溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、グリセリン、乳酸エチル、ＮＭＰ、及びグリコフロール（２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノール）などの生体適合性極性非プロトン性溶媒である。溶媒は、更により典型的には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰ、特にＤＭＳＯから選択される。一実施形態において、溶媒は、最高２５％ｗ／ｖ、有益には最高１０％ｗ／ｖの水を含むことがある。しかしながら、別の実施形態では、溶媒は水を含有しない。
典型的には、これらの有機溶媒は生体適合性である。より典型的には、溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、グリセリン、乳酸エチル、ＮＭＰ、及びグリコフロール（２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノール）などの生体適合性極性非プロトン性溶媒である。溶媒は、更により典型的には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰ、特にＤＭＳＯから選択される。一実施形態において、溶媒は、最高２５％ｗ／ｖ、有益には最高１０％ｗ／ｖの水を含むことがある。しかしながら、別の実施形態では、溶媒は水を含有しない。
【0050】
有益には、これらの組成物は、注入可能な液体組成物として提供される。そのような組成物は、典型的には、特に手動圧力で、送達カテーテルを下って通過するのに流動学的に適しているが、カテーテル内径は処置に応じて変化するため、許容される最大粘度レベルは、カテーテル、処置、及び送達方法に依存するでろう。粘度は、２４℃で典型的には６００ｃＰ未満であり、特に４００ｃＰ未満である。そのような組成物は、良好な送達特性を与える。
【0051】
典型的には、液体組成物は、溶媒中に溶解した、３～７０重量％、より典型的には５～４０重量％、最も典型的には１５～３０重量％のポリマーを含む。
液体塞栓に使用されるポリマーは、典型的にはポリビニルアルコールホモポリマー又はポリビニルアルコールコポリマーである。液体塞栓として使用されるＰＶＡポリマーは、典型的には共有結合的に架橋されていない。従って、ＰＶＡポリマーは、典型的にはＰＶＡホモポリマー又はＰＶＡコポリマーであり、より典型的には共有結合的に架橋されていないＰＶＡホモポリマーである。
液体塞栓に使用されるポリマーは、典型的にはポリビニルアルコールホモポリマー又はポリビニルアルコールコポリマーである。液体塞栓として使用されるＰＶＡポリマーは、典型的には共有結合的に架橋されていない。従って、ＰＶＡポリマーは、典型的にはＰＶＡホモポリマー又はＰＶＡコポリマーであり、より典型的には共有結合的に架橋されていないＰＶＡホモポリマーである。
【0052】
本開示で使用するのに適した未変性のＰＶＡは、任意の適当な分子量のものとすることができる。しかしながら、有益には、それらの未変性のＰＶＡは、１ｋＤａ～２５０ｋＤａに及ぶ重量平均分子量を有し得る。液体塞栓のためには、ＰＶＡは、少なくとも３ｋＤａ、典型的には少なくとも５ｋＤａ、より典型的には少なくとも１０ｋＤａの重量平均分子量を有する。典型的には、重量平均ＭＷは、１５０ｋＤａ以下、より典型的には１００ｋＤａ以下、更により典型的には７５ｋＤａ以下である。典型的な範囲としては、１０～７５ｋＤａ、１０～５０ｋＤａ、５～５０ｋＤａ、及び２５～７５ｋＤａの重量平均分子量が挙げられる。大部分が１３～２３ｋＤＡ及び３１～５０ｋＤａである分子量の混合物を有する未変性のＰＶＡの調製物が成功裡に用いられた。
【0053】
本明細書に記載する放射線不透過性ポリマーは、一般に埋め込み型医療デバイスの調製に有用であり、本明細書に記載するポリマーを含むそのようなデバイスは本開示のさらなる態様を提供する。デバイスとしては、限定されるものではないが、ミクロスフェア、液体塞栓、基準マーカー、組織間隔保持材料、注入可能な充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、シーラント、デポー剤が挙げられ、これらにおいてポリマーは活性薬剤を付加的に含んでおり、これらから活性薬剤が周囲組織中、創傷被覆材中、及び医療デバイスのコーティング中に溶出して、例えば、そのような周囲組織、創傷被覆材、及びコーティングをＸ線下で可視化する。
【0054】
本明細書に記載するポリマーは様々な医薬活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅｓ）の送達に用いられてもよい。本明細書に記載するようなポリマー及び医薬活性物質を含む組成物は、従って本開示のさらなる態様である。
【0055】
そのような医薬活性物質は局所送達用であるため、それらの医薬活性物質は典型的にはポリマーから水溶液中に自由に溶出することができる。医薬活性物質は、ポリマーの荷電成分との結合により、静電相互作用によってポリマーに結合され得る。そのような医薬活性物質の限定されない例としては、カンプトテシン類（イリノテカン及びトポテカンなど）及びアントラサイクリン類（ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン及びエピルビシンなど）、抗血管新生剤（血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤など、例えば、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、カネルチニブ、ドビチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、マスチニブ（ｍａｓｕｔｉｎｉｂ）、ムビチニブ（ｍｕｂｉｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、パゾパニブセマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、バンデタニブ、バタラニブ及びビスモデギブなど）、微小管集合阻害剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンクリスチンなど）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）など）、プラチナ薬剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びミリプラチンなど）及びヌクレオシド類似体（５－ＦＵ、シタラビン、フルダラビン及びゲムシタビンなど）が挙げられる。その他の有益な薬剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、アビラテロン、アミホスチン、ブセレリン、デガレリクス、ホリン酸、ゴセレリン、ランレオチド、レナリドマイド、レトロゾール、リュープロレリン、オクトレオチド、タモキシフェン、トリプトレリン、ベンダムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、メルファラン、プロカルバジン、テモゾロミド、ラパマイシン（及びゾタロリムス、エベロリムス、ウミロリムス及びシロリムスなどの類似体）、メトトレキサート、ペメトレキセド及びラルチトレキセドが挙げられる。
【0056】
本開示のさらなる態様は、本明細書に記載するようなポリマーを、そのようなポリマーを必要とする対象の血管に送達して、例えば塞栓を形成することを含む医学的処置の方法を提供する。ポリマーは、例えばミクロスフェア又は他の微粒子の形態であってもよいし、又は本明細書に記載されるようなポリマーを含む液体塞栓であってもよい。ミクロスフェアを製造する方法は、例えば、国際公開第２００４／０７１４９５号及び国際公開第２０１５／０３３０９２号に提供されている。
【0057】
ポリマーが液体塞栓の形態にある場合、ポリマーは、血流中に放散して塞栓を提供する溶媒、典型的には上述したような有機溶媒を含む組成物の形態で送達され得る。
さらなる実施形態において、本開示はまた、医学的処置の方法で使用するための、本明細書に記載するような医薬活性成分を提供し、そのような処置は本明細書に記載するような医薬活性物質を含む塞栓組成物の形態で医薬活性物質を患者に送達することを含み、塞栓組成物から処置中に医薬活性物質が溶出される。組成物は、例えば、医薬活性物質を含むミクロスフェア、又は場合によっては医薬活性物質を含む液体塞栓を含み得る。
さらなる実施形態において、本開示はまた、医学的処置の方法で使用するための、本明細書に記載するような医薬活性成分を提供し、そのような処置は本明細書に記載するような医薬活性物質を含む塞栓組成物の形態で医薬活性物質を患者に送達することを含み、塞栓組成物から処置中に医薬活性物質が溶出される。組成物は、例えば、医薬活性物質を含むミクロスフェア、又は場合によっては医薬活性物質を含む液体塞栓を含み得る。
【0058】
本明細書に記載されるミクロスフェア及び液体塞栓は、動静脈奇形、消化管出血、動脈瘤の充填、固形腫瘍、特に、肝臓、前立腺、腎臓、脳、大腸、骨、及び肺の腫瘍などの血管過多腫瘍の治療を含む様々な症状を治療するために使用され得る。前立腺肥大又は子宮筋腫などの良性過形成の症状にも同様である。該アプローチはまた、肥満及び関節痛の治療にも用いることができる。
【0059】
一般的な合成アプローチを以下に記載する。
ペンダント基がエステル結合を介して結合される放射線不透過性ポリマーは、ＰＶＡポリマーを式５ａ、式５ｂ、及び式５ｃの化合物と反応させることによって調製することができ、
ペンダント基がエステル結合を介して結合される放射線不透過性ポリマーは、ＰＶＡポリマーを式５ａ、式５ｂ、及び式５ｃの化合物と反応させることによって調製することができ、
【0060】
【化10】
【0061】
Ｑがカルボン酸である場合、反応は、典型的には、適切な極性溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、等）中で酸性条件（例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン硫酸、酢酸中の臭化水素酸、酢酸及びメタンスルホン酸、等）下で行われる。
【0062】
Ｑが酸ハロゲン化物である場合、反応は、典型的には、適切な極性溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、等）中で穏やかな塩基条件下、例えば穏やかな塩基（例えばピリジン、トリメチルアミン、ルチジン、コリジン、イミダゾール、等）の存在下で行われる。
【0063】
Ｑが活性カルボン酸である場合、カルボジイミド及びカルボジイダゾール（ｃａｒｂｏｄｉｉｄａｚｏｌｅｓ）などの活性化剤、例えばＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトラゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒａｚｏｌｅ））が、とりわけ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で使用され得る。反応は、典型的には、触媒量の塩基の存在下及び無水条件下で行われて、活性化を達成する。塩基は典型的には中強度（例えば共役酸のｐＫａが約１０～１３）であり、適当な塩基としては、様々なピリジン類、アミン、窒素複素環、トリエチルアミン類、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰなどが挙げられる。
【0064】
エステル結合を介したヨウ素化フェニル基のポリヒドロキシル化ポリマーへの結合は、例えば、国際公開第２０１１／１１０５８９号、国際公開第２０１４／１５２４８８号、及びＭａｗａｄら（２００９年）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第３０巻、第５６６７～５６７４頁において検討され、例示されている。
【0065】
エーテル結合を形成するために、ＰＶＡポリマーを例えば式ＶＩの化合物と反応させることができ、式中、Ｑは、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物などのハロゲン化物、メチルスルホナート、メチルトルエンスルホナート、及びトリフルオロメタンスルホナートから選択される基である。Ｑは例えば臭素であってもよい。
【0066】
エーテル結合を介したヨウ素化フェニル基のポリヒドロキシル化ポリマーへの結合は、国際公開第２０１１／１１０５８９号で検討されている。
１，３ジオキサンを介したペンダント基の結合は、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｑは、有益には酸性条件下で、１，３－ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択される基である。この場合、Ｑは、有益にはアルデヒド、アセタール及びヘミアセタールからなる群から選択される。このようにヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
１，３ジオキサンを介したペンダント基の結合は、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることによって調製することができ、式中、Ｑは、有益には酸性条件下で、１，３－ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択される基である。この場合、Ｑは、有益にはアルデヒド、アセタール及びヘミアセタールからなる群から選択される。このようにヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
【0067】
式５ａの基及び式５ｂ又は式５ｃの第２の基を結合するために任意の結合アプローチの組み合わせが用いられてもよい、つまり、Ｑ基はそれぞれの場合において独立して選択され得るが、特に有益な実施形態では、反応は、各ペンダント基が同一の結合基によってＰＶＡ骨格に結合されるように、式５ａ、及び式５ｂ又は式５ｃの化合物に対して行われる。式５の各化合物は、同一又は異なるＱ基を有し得るが、Ｑ基は反応を最適化するために変更されてもよい。式５の各化合物は、同一のＱ基を有してもよい。式５ａの化合物及び式５ｂ又は式５ｃの化合物は、方法を単純化するために、同時に結合されることが好都合である。
【0068】
特に有益な実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡを含むポリマーを、式５ａの化合物と、
【0069】
【化11】
【0070】
【化12】
ＰＹＲはピリジル基であり、
Ｘは本明細書の他の箇所に記載した通りである。
【0071】
この場合、Ｑは、アルデヒド基、アセタール基、及びヘミアセタール基からなる群から有益に選択され、特に－ＣＨＯ、ＣＨＯＲ１１ＯＲ１２－ＣＨＯＲ１３ＯＨから選択される基から有益に選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれの場合において独立して、Ｃ１～４アルキルから選択され、有益にはメチル又はエチルから選択される。
【0072】
反応は、有益には、式５ａの化合物を、化合物５ｂ又は５ｃのいずれかと同時に、ポリマーと反応させるように行なわれる。反応は、酸性条件下で有益に行なわれる。
【図面の簡単な説明】
【0073】
【図1A】形成直後のＰＢＳ中における液体塞栓組成物のサンプルを示す図。
【図1B】形成直後の第２のサンプル（ＰＶＡ（１４６～１８６ｋＤａ）－ＴＩＢＡ（０．４当量）－Ｄ－ＦＳＡＳ（０．２当量））を示す図。
【図1C】ＤＭＳＯの放散後の液体塞栓物質の成熟した栓子を示す図。
【図2】（Ａ）以下の組成：２０％ ＰＶＡ（１３ｋＤａ）－ＴＩＢＡ（０．４当量）－ＦＳＡＳ（０．０１当量）を有する液体塞栓組成物のサンプルのＸ線陰影図。（Ｂ）以下の組成：２０％ ＰＶＡ（１３ｋＤａ）－ＴＩＢＡ（０．４当量）－ＦＳＡＳ（０．０１当量）を有する液体塞栓組成物のサンプルの再構成及びセグメント化された２Ｄ断面図。
【発明を実施するための形態】
【0074】
次に本開示について、図を参照して以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。これらは例示のみを目的として提供され、これらに照らして特許請求の範囲内にある他の実施例が当業者には思い浮かぶであろう。更に、本明細書に引用される参考文献はすべて、参照によって余すところなく援用される。それらの参考文献と本出願との間の任意の対立は、本出願によって支配されるものとする。
【実施例】
【0075】
実施例１： ２，３，５－トリヨードベンジルアルコールからの２，３，５－トリヨードベンズアルデヒドの調製
【0076】
【化13】
【0077】
実施例２： ２－（２，３，５－トリヨードフェノキシ）アセトアルデヒドの調製
【0078】
【化14】
この化合物は、国際公開第２０１５／０３３０９２号の実施例２（ａ）に従って調製され得る。
【0079】
（ｂ）２－（２，４，６－トリヨードフェノキシ）エタノールの２－（２，３，５－トリヨードフェノキシ）アセトアルデヒドへの酸化
この化合物は、国際公開第２０１５／０３３０９２号の実施例２（ｂ）に従って調製され得る。
この化合物は、国際公開第２０１５／０３３０９２号の実施例２（ｂ）に従って調製され得る。
【0080】
実施例３： ２，３，５－トリヨードベンジルアルコール及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシ－エタンからの１－（２，２－ジメトキシエトキシメチル）－２，３，５－トリヨード－ベンゼンの調製（放射線不透過性アセタール／保護されたアルデヒドの実施例）
【0081】
【化15】
【0082】
実施例４： ３，５－ジヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0083】
【化16】
【0084】
反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｉ－ｈｅｘ中３０％ＥＡ）によって監視し、２時間後、追加の臭化物を加えた（２．５０ｍＬ、１８．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）。さらに０．５時間後、臭化物の消費のため、ｐＨを９．５に再調整した。さらに２時間後、追加の臭化物（１．２５ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、反応器温度を５０℃に低下させて、一晩攪拌したままにした。
【0085】
１９時間後、得られた懸濁液を再加熱して１時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中で分液漏斗に移した。有機物を飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンから熱ろ過し、トルエン／イソヘキサンから再結晶して、ろ過及び高真空乾燥後に、所望の生成物を黄色粉末として得た：
（１５．２９０９ｇ、収率８６．４％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１０．３１（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．５Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ａｐｐ． ｔ、４．５Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ａｐｐ． ｔ、４．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１８８．７１（ＣＨ）、１６１．５５（ｑ）、１５２．４３（ＣＨ）、１３７．５７（ＣＨ）、１３１．７５（ｑ）、９４．０７（ｑ）、８９．１９（ｑ）、７５、５６（ＣＨ２）、７１．９０（ＣＨ２）、７０．７９（ＣＨ２）、７０．０６（ＣＨ２）、５９．１３（ＣＨ３）。
（１５．２９０９ｇ、収率８６．４％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１０．３１（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．５Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ａｐｐ． ｔ、４．５Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ａｐｐ． ｔ、４．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１８８．７１（ＣＨ）、１６１．５５（ｑ）、１５２．４３（ＣＨ）、１３７．５７（ＣＨ）、１３１．７５（ｑ）、９４．０７（ｑ）、８９．１９（ｑ）、７５、５６（ＣＨ２）、７１．９０（ＣＨ２）、７０．７９（ＣＨ２）、７０．０６（ＣＨ２）、５９．１３（ＣＨ３）。
【0086】
実施例５： ３－ヒドロキシ－２，４，６－トリヨードベンズアルデヒドの合成
【0087】
【化17】
【0088】
実施例６： ２，４，６－トリヨード－３－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0089】
【化18】
【0090】
アルデヒドが完全に溶解するまで懸濁液を攪拌し、次に１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（６．８７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジによって加え、反応物を加熱還流した。２時間後、ＴＬＣ分析（ｉ－ｈｅｘ中１０％ＥＡ）は出発物質が消費されたことを示し、反応物を室温に冷却し、２５０ｍＬの丸底フラスコに移して、高真空下で蒸発乾固させた。得られた懸濁液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ＭのＮａＯＨで１００ｍＬ×３回、飽和塩水で１００ｍＬ×２回洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮乾固して、シリカカラムクロマトグラフィー（ｉ－ヘキサン中２～２０％酢酸エチル）によって精製し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を黄色粉末として得た：
（７．５５６ｇ、４０．１％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９７（ＣＨ）、１５９．１０（ｑ）、１５０．８３（ＣＨ）、１３８．２７（ｑ）、９７．０６（ｑ）、９５．７０（ｑ）、９０．４０（ｑ）、７２．４７（ＣＨ２）、７２．０４（ＣＨ２）、７０．８９（ＣＨ２）、６８．８９（ＣＨ２）、５９．１９（ＣＨ３）。
（７．５５６ｇ、４０．１％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９７（ＣＨ）、１５９．１０（ｑ）、１５０．８３（ＣＨ）、１３８．２７（ｑ）、９７．０６（ｑ）、９５．７０（ｑ）、９０．４０（ｑ）、７２．４７（ＣＨ２）、７２．０４（ＣＨ２）、７０．８９（ＣＨ２）、６８．８９（ＣＨ２）、５９．１９（ＣＨ３）。
【0091】
実施例７： ２，４，６－トリヨード－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成。
【0092】
【化19】
【0093】
実施例８： ３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒドの合成
【0094】
【化20】
【0095】
次に、１Ｌの滴下漏斗、温度計、及び冷却器を取り付けた大きなシリコーンオイルバッチに反応器を配置し、８０℃に加熱するように設定した。加熱中、溶液に水（７００ｍＬ）をゆっくり加えると、黄色／オレンジ色の沈殿を生じた。８０℃で２０分後、加熱をオフにした。さらに３０分後、加熱浴を除去し、黒色溶液／黄色懸濁液を室温に冷却して、６５時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（ｉＨｅｘ中２０％ＥＡ）によって分析した。固体をブフナーろ過によって単離し、水（５００ｍＬ×２回）で洗浄した。残留ヨウ素結晶を除去するために、ｉ－ヘキサン上澄み液がもはや紫色でなくなるまで、固体をｉ－ヘキサン（２００ｍＬ）で繰り返し再スラリー化した。単離した固体を高真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の生成物を黄色の結晶性固体として得た（４０．８４ｇ、収率８１％、ＨＰＬＣ分析による純度９３．２％）。
【0096】
生成物は、さらにアセトン：水（９：１）からさらに高純度に再結晶させることができた：δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１２．１５（１Ｈ、ｓ）、９．６７（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．５３（ＣＨ）、１５９．５８（Ｃ）、１４２．２４（ＣＨ）、１３３．３９（Ｃ）、１２０．８７（Ｃ）、１０１．６８（Ｃ）、９４．０２（Ｃ）。
【0097】
実施例９： ３，４，５－トリヨード－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【0098】
【化21】
【0099】
実施例１０： ５－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－２，４，６－トリヨードイソフタル酸の合成。
【0100】
【化22】
【0101】
この懸濁液を飽和塩化リチウム溶液（４００ｍＬ×７回）で洗浄して残留したＤＭＦ及び塩を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、ｉ－ヘキサンで洗浄し、ろ過した。このプロセスを合計３回繰り返し、得られたオレンジ色の固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（３３．０４ｇ、６１％、ＨＰＬＣ純度９１．７％）。
【0102】
この生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０～１５％）によってさらに精製することができた（４．９１ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９６％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；８．０１（１Ｈ、ｓ）、４．８６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｔ、５．５Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｄ、５．５Ｈｚ）、３．４４（６Ｈ、ｓ）；δＣ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ。
【0103】
実施例１１： カリウム＝３－（３－ホルミル－２，４，６－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホナート及び３－（１－ホルミル－３，４，５－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホナート、ナトリウム塩の合成
【0104】
【化23】
【0105】
３－（１－ホルミル－３，４，５－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホナート、ナトリウム塩は、３，４，５－トリヨードサリチルアルデヒド（実施例８参照）から類似して合成した。
【0106】
実施例１２： 一般的な結合条件。
窒素ブランケット下にある予め乾燥させた反応器にＰＶＡ（典型的には５～１０ｇ）及び無水溶媒（典型的にはＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して（ｗ．ｒ．ｔ．）４０容量（ｖｏｌ））、並びに触媒（典型的にはＰＶＡ質量に対して２．２容量）を加えた。撹拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一溶液が得られたら、混合物を望ましい反応温度（典型的には５０～８０℃）に冷却し、第１及び第２のペンダント基に望ましいアルデヒド基質（典型的にはＰＶＡジオール官能基に対して０．０１～０．６当量）を加える。ＰＶＡの１，３－ジオール基に対する第１及び第２のペンダント基アルデヒド基質の実際の比率、及び第２のペンダント基に対する第１のペンダント基の比率は、必要とされるポリマーの疎水性に対する親水性の調整に依存するが、典型的には第１のペンダント基は第２のペンダント基より高い比率になる。
窒素ブランケット下にある予め乾燥させた反応器にＰＶＡ（典型的には５～１０ｇ）及び無水溶媒（典型的にはＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して（ｗ．ｒ．ｔ．）４０容量（ｖｏｌ））、並びに触媒（典型的にはＰＶＡ質量に対して２．２容量）を加えた。撹拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一溶液が得られたら、混合物を望ましい反応温度（典型的には５０～８０℃）に冷却し、第１及び第２のペンダント基に望ましいアルデヒド基質（典型的にはＰＶＡジオール官能基に対して０．０１～０．６当量）を加える。ＰＶＡの１，３－ジオール基に対する第１及び第２のペンダント基アルデヒド基質の実際の比率、及び第２のペンダント基に対する第１のペンダント基の比率は、必要とされるポリマーの疎水性に対する親水性の調整に依存するが、典型的には第１のペンダント基は第２のペンダント基より高い比率になる。
【0107】
次に反応物をＮ２ブランケット下で撹拌し、反応変換を基質の消費についてＨＰＬＣによって監視する。所定の時間（典型的には基質の消費が終了したとき）に、逆溶媒（典型的にはアセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、又はＴＢＭＥ、約４０容量）を滴下漏斗から滴加する。
【0108】
フィルター膜を通した吸引によって上澄み液を除去し、さらなる反応溶媒（典型的には４０容量）を充填して、固体が完全に溶解するまで撹拌する。この溶媒洗浄段階を最高３回まで繰り返す。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水（典型的には最高１００容量）をゆっくり加えることによって沈殿させる。
【0109】
得られた凝集した固体を上澄みから取り出し、ブレンダー内で水中に均質化する。懸濁液をろ過して、水（典型的には１００容量）に再懸濁し、最高３０分間スラリー化し、ろ過する。水によるスラリー化を中性のｐＨが得られるまで繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し（１００容量、３０分間撹拌、２回反復）、ろ過して、３０℃の高真空オーブン内で最高２４時間乾燥させる。
【0110】
実施例１３： 同一のＰＶＡ骨格上に第１のヨウ素化ペンダント基及び第２の非ヨウ素化ペンダント基を有するＰＶＡポリマーの調製。
以下のポリマーを調製した：
第１のペンダント基：
以下のポリマーを調製した：
第１のペンダント基：
【0111】
【化24】
【0112】
【表2】
（ａ）２－スルホベンズアルデヒドナトリウム塩（シグマ アルドリッチ ＵＫ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＵＫ））（ＦＳＡＳ）、
（ｂ）４－ホルミルベンゼン１，３ジスルホン酸二ナトリウム塩）（シグマ アルドリッチ ＵＫ）（Ｄ－ＦＳＡＳ）、
（ｃ）４－ホルミル安息香酸（シグマ アルドリッチ ＵＫ）（ＦＢＡＳ）、又は
（ｄ）４－ピリジンカルボキシアルデヒド（シグマ アルドリッチ ＵＫ）（Ｐｙｒ）。
【0113】
完全に溶解させた後、メタンスルホン酸（１１ｍＬ、３．３７容量）を約２０ｍＬの冷ＤＭＳＯで希釈して加え、５０℃で一晩撹拌し続けた。淡黄色の溶液を室温に冷却し、大きなスターラーバーを入れた１Ｌのガラスブレーカーに移した。次にアセトニトリル（２５０ｍＬ）を滴下漏斗から加えて、生成物を沈殿させた。
【0114】
黄色の上澄みを減圧によって除去し、得られた白色のポリマーを最低量のＤＭＳＯ（約１００ｍＬ）に５０℃でゆっくり再溶解し、アセトニトリルで再沈殿させた。過剰な溶媒は減圧によって除去した。白色のポリマーをＮａＯＨの０．１Ｎ溶液（１００ｍＬ）に２０分間懸濁し、次いで優しく混ぜて均質な懸濁液を得た。この懸濁液を、過剰な溶媒を除去した後、脱イオン水（１００ｍＬ×３）でｐＨ＝７まで注意深く中和した。減圧によって過剰な水を除去した後、得られた白色のポリマーをアセトン（１００ｍＬ×３）中に懸濁させ、ブフナー漏斗を用いてろ過することによって固体を単離した。次に、この固体を２８～３２℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た（白色固体 １１～１３．０ｇ、収率 約７５～８０％ｗ／ｗ）。表２は、これらのポリマーの選択物の元素分析を示す。
【0115】
【0116】
表２
【0117】
【表3】
【0118】
以下のポリマーを調製した：
第１のペンダント基：
第１のペンダント基：
【0119】
【化25】
【0120】
【表4】
ａ．３－（３－ホルミル－２，４，６－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホナート、ナトリウム塩；又は
ｂ．３－（１－ホルミル－３，４，５－トリヨードフェノキシ）プロパン－１－スルホナート、ナトリウム塩
のいずれかを（ＰＶＡ－１，３－ジオール単位に対して０．１当量）で加えた。完全に溶解させた後、メタンスルホン酸（２．２ｍＬ）を滴加し、反応物を６５℃で一晩撹拌した。オレンジ色の溶液を室温に冷却し、アセトン２００ｍＬを入れた５００ｍＬのガラスブレーカーに滴下して注いだ。白色の固体を回収し、ＤＭＳＯ５０ｍＬに再溶解し、アセトン５００ｍＬ中で再び沈殿させた。固体をブフナー漏斗上で集めて、過剰な酸を０．１ＮのＮａＯＨ溶液（約１００ｍＬ）で中和し、中性のｐＨが得られるまで脱イオン水で洗浄した。次に、この固体を２８～３２℃の高真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．０ｇ、収率 約７０％ｗ／ｗ）。各ポリマーのＤＭＳＯ中２０％（ｗ／ｗ）溶液を調製した。
【0121】
実施例１５： 液体塞栓プロトタイプの一般的な調製
サンプルプロトタイプは、以下の方法で調製する：上記の実施例に従って調製したヨウ素化ＰＶＡを１０ｍＬバイアルに量り取り、総量が１０ｍＬ未満で、全体濃度が４～２０重量％となるように、望ましい溶媒（典型的にはＤＭＳＯ又はＮＭＰ）をバイアルに加える。次に、濃厚な懸濁液の入ったバイアルを密封し、超音波処理装置に入れて、完全に溶解するまで（典型的には約４時間）超音波処理する。
サンプルプロトタイプは、以下の方法で調製する：上記の実施例に従って調製したヨウ素化ＰＶＡを１０ｍＬバイアルに量り取り、総量が１０ｍＬ未満で、全体濃度が４～２０重量％となるように、望ましい溶媒（典型的にはＤＭＳＯ又はＮＭＰ）をバイアルに加える。次に、濃厚な懸濁液の入ったバイアルを密封し、超音波処理装置に入れて、完全に溶解するまで（典型的には約４時間）超音波処理する。
【0122】
実施例１６： 流動条件下における液体塞栓の沈殿
透明で取り外し可能なチューブを流動系に取り付け、この流動系を通ってＰＢＳ（バイオサイエンシス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、英国）が蠕動ポンプを用いて送られ、血流状態を模倣した。２．４Ｆｒカテーテルを用いて、液体塞栓調製物を取り外し可能なチューブ内に送達した。液体塞栓は、カテーテルを出てＰＢＳと接触すると、取り外し可能なチューブの内部で沈殿又はゲル化する。次に沈殿又はゲル化したポリマーの長さ、及び他の特性についての観測を記録した。流量及び速度低下についても記録する。「前進の最長の長さ」を記録する。塞栓の逆流が起こった場合には、その長さも「逆流の最長の長さ」（ｃｍ）として記録する。
透明で取り外し可能なチューブを流動系に取り付け、この流動系を通ってＰＢＳ（バイオサイエンシス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、英国）が蠕動ポンプを用いて送られ、血流状態を模倣した。２．４Ｆｒカテーテルを用いて、液体塞栓調製物を取り外し可能なチューブ内に送達した。液体塞栓は、カテーテルを出てＰＢＳと接触すると、取り外し可能なチューブの内部で沈殿又はゲル化する。次に沈殿又はゲル化したポリマーの長さ、及び他の特性についての観測を記録した。流量及び速度低下についても記録する。「前進の最長の長さ」を記録する。塞栓の逆流が起こった場合には、その長さも「逆流の最長の長さ」（ｃｍ）として記録する。
【0123】
表３
【0124】
【表5】
【0125】
実施例１７： 沈殿した液体塞栓サンプルのＸ線分析。
材料の放射線不透過性測定値を得るために、沈殿した配合物の１ｃｍ切片を切り取って、ポリプロピレンキャップ付きチューブ（Ｎｕｎｃ ｃｒｙｏｔｕｂｅ バイアル、シグマ－アルドリッチ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）に入れた温かい（５５℃）１％アガロース中に埋め込み、以下の試験計画書に従ってマイクロ－ＣＴを使用してスキャンした。
材料の放射線不透過性測定値を得るために、沈殿した配合物の１ｃｍ切片を切り取って、ポリプロピレンキャップ付きチューブ（Ｎｕｎｃ ｃｒｙｏｔｕｂｅ バイアル、シグマ－アルドリッチ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）に入れた温かい（５５℃）１％アガロース中に埋め込み、以下の試験計画書に従ってマイクロ－ＣＴを使用してスキャンした。
【0126】
サンプルは、英国バークシャーのレディング所在のＲＳＳＬラボラトリーズ（ＲＳＳＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でタングステンアノードを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２ マイクロＣＴスキャナーを使用し、マイクロコンピュータ断層撮影法（マイクロ－ＣＴ）を用いて、放射線不透過性について試験した。各サンプルは、６４ｋＶの電圧及び１５５μＡの電流で動作するタングステンアノードを有した同一の機器構成を用いて分析した。アルミニウムフィルター（５００μｍ）を使用した。２つの部分からなる分析法を用いる。最初に、栓子及び任意の空隙を含むようにチューブ内径をカバーする（ｃｏｖｉｎｇ）補間された関心領域が生成され、次に画像はセグメント化されて、空隙構造からポリマーを分離し、ポリマー放射線不透過度のみを報告する。次に、同日に取得した水の基準を用いてＨＵでの放射線不透過度を計算した。表４は取得パラメータを示す。
【0127】
表４
【0128】
【表6】
【0129】
放射線不透過度はハウンズフィールド単位で報告された。ＮＲｅｃｏｎにおいてすべてのサンプルのダイナミックレンジに使用される値（閾値化）：－０．００５、０．１３（最小及び最大減衰係数）。
【0130】
以下の組成を有するポリマー：ＰＶＡ（１３ｋＤａ）－ＴＩＢＡ（０．４当量）－ＦＳＡＳ（０．０１当量）をＤＭＳＯ（２０％ｗ／ｗ）中に溶解し、マイクロＣＴによる試験のために０．５８ｍｍポリエチレンチューブの内部に密封した（チューブはアガロースゲル中に埋め込んだ）。測定された放射線不透過度は６７５２ＨＵであった。算出した溶液のヨウ素含有量は約１４０ｍｇ Ｉ／ｍＬである。液体塞栓組成物のサンプルの放射線不透過度の数値を表５に示す。
【0131】
実施例１８： 粘度測定
上記の実施例に従って調製した液体塞栓組成物の粘度は、６０ｍｍコーン形状を有したアントンパール（Ａｎｔｏｎ－Ｐａａｒ） ＭＣＲ ３０２レオメーターを使用して測定した。温度掃引は２０～４０℃の範囲であり、５．０ｓ－１の一定せん断速度を適用した。２４℃でのサンプルの結果を下記の表５に示す。
上記の実施例に従って調製した液体塞栓組成物の粘度は、６０ｍｍコーン形状を有したアントンパール（Ａｎｔｏｎ－Ｐａａｒ） ＭＣＲ ３０２レオメーターを使用して測定した。温度掃引は２０～４０℃の範囲であり、５．０ｓ－１の一定せん断速度を適用した。２４℃でのサンプルの結果を下記の表５に示す。
【0132】
実施例１９： 水分量
ポリマーの水分量は、ポリマーのＤＭＳＯ溶液１ｍＬをＰＢＳ中に滴下して、直径約３～５ｍｍの大きさの粗い球体を形成することによって測定した。５００ｍＬの新鮮なＰＢＳ中で２４時間平衡化した後、表面の水を除去するために球体をティッシュで拭いて乾かし、重量を測定した。次に球体を５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。水分量は、水の重量百分率として表される。表５を参照されたい。
ポリマーの水分量は、ポリマーのＤＭＳＯ溶液１ｍＬをＰＢＳ中に滴下して、直径約３～５ｍｍの大きさの粗い球体を形成することによって測定した。５００ｍＬの新鮮なＰＢＳ中で２４時間平衡化した後、表面の水を除去するために球体をティッシュで拭いて乾かし、重量を測定した。次に球体を５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。水分量は、水の重量百分率として表される。表５を参照されたい。
【0133】
表５
【0134】
【表7】
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A-2B】