特許 7439297 肥大型心筋症治療用薬学組成物およびその組成物を用いた治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-16

(45)【発行日】2024-02-27

(54)【発明の名称】肥大型心筋症治療用薬学組成物およびその組成物を用いた治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4174 20060101AFI20240219BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240219BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240219BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240219BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4174

A61P9/00

A61P43/00 121

A61K45/00

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022560992

(86)(22)【出願日】2021-04-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-25

(86)【国際出願番号】 KR2021005114

(87)【国際公開番号】W WO2021215852

(87)【国際公開日】2021-10-28

【審査請求日】2022-10-05

(31)【優先権主張番号】10-2020-0049171

(32)【優先日】2020-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】511237689

【氏名又は名称】セルトリオン・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キム，ボン・ジュン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ボ・ラム

(72)【発明者】

【氏名】ナムグン，フン

(72)【発明者】

【氏名】チョ，イェ・スル

(72)【発明者】

【氏名】パク，ソ・ヒョン

【審査官】愛清 哲

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２２－５０６４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Antiarrhythmic Drug, Cibenzoline, can Directly Improve the Left Ventricular Diastolic Function in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy，Jpn Circ J，2001年，vol.65，pp.531-538

【文献】濱田希臣，シベンゾリンの肥大型閉塞性心筋症への臨床効果とその機序，心臓，2006年，vol.38, no.4，pp.318-323

【文献】閉塞性肥大型心筋症に対する抗不整脈薬の効果― 左室流出路圧較差の軽減と左室拡張能の改善を生じるメカニズム―，JPN.J.ELECTROCARDIOLOGY，2002年，Vol.22, suppl.3，pp.57-65

【文献】Cardiovascular Effects of Optical Isomers of Cibenzoline, Assessed in the Canine Isolated, Blood-Perfused Papillary Muscle and Sinoatrial Node Preparations，Journal of Cardiovascular Pharmacology，1999年，34(5)，pp.660-665

【文献】Antiarrhythmic Effects of Optical Isomers of Cibenzoline on Canine Ventricular Arrhythmias，Journal of Cardiovascular Pharmacology，1990年，16，pp.376-382

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ４５／００－４５／０８

Ａ６１Ｐ ９／００－ ９／１４

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を含む肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項2】

前記薬学的に許容される塩は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサン酸（ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタン酸（ｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シクロペンタンプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｏ－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）－安息香酸（ｏ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｎｚｏｙｌ）－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、桂皮酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，２－エタンジスルホン酸（１，２－ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ナフタレンスルホン酸（２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン１－カルボン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ－２－ｅｎｅ１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）、グルコ－ヘプトン酸（ｇｌｕｃｏ－ｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）（４，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ）ａｃｉｄ）、３－フェニルプロピオン酸（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリメチル－酢酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ
ａｃｉｄ）、ヒドロキシ－ナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙ－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ジベンゾイル酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、２，３－ジベンゾイル－酒石酸（２，３－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一水和物（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一（ジメチルアミド）（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸一水和物（Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸（Ｏ，Ｏ－Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ
ａｃｉｄ）、メンチルオキシ酢酸（Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α－メトキシ－α－トリフルオロメチルフェニル酢酸（α－Ｍｅｔｈｏｘｙ－α－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、５－オキソ－２－テトラヒドロフランカルボン酸（５－Ｏｘｏ－２－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－（１－フェニルエチル）フタルアミド酸（Ｎ－（１－Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、２－フェニルプロピオン酸（２－Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、キナ酸（Ｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（１，４－Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ－ビス［１－フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ［１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸水和物（３－Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ－１０－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）、カンファン酸（Ｃａｍｐｈａｎｉｃ ａｃｉｄ）、ムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンとの塩から選択されるものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項3】

前記薬学組成物は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を、立体化学的に純粋な化合物であってその純度８５％ｅｅ以上含む、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項4】

前記薬学組成物は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を１日総投与量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇ含むものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項5】

前記薬学組成物を１日１回または２回投与するものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項6】

前記薬学組成物を３００ｍｇ１日１回、２００ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日２回または２００ｍｇ１日２回投与するものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項7】

前記肥大型心筋症は、閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ、Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）である、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項8】

前記薬学組成物は、下記の特性の１つ以上を有するものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。
ｉ）前記組成物のＣｍａｘが約２００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；
ｉｉ）前記組成物のＡＵＣが約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１５，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；または
ｉｉｉ）前記組成物のＳ（－）－シベンゾリンの最小有効血漿濃度は１６０ｎｇ／ｍＬ以上

【請求項9】

前記薬学組成物は、最小血漿濃度が１６０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項10】

前記肥大型心筋症は、下記の特性の１つ以上を有する閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ、Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）である、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。
ａ）最大左心室壁厚が１５ｍｍ以上（家族歴がある場合に１３ｍｍ以上）；
ｂ）休息期左心室流出路（ＬＶＯＴ、Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｏｕｔｆｌｏｗ Ｔｒａｃｔ）圧力勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるか、挑発（バルサルバ法（Ｖａｌｓａｌｖａ）、直立（Ｓｔａｎｄｉｎｇ）または運動後などの刺激を含む）後にＬＶＯＴ勾配が５０ｍｍＨｇ以上；または
ｃ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ、ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ
ｆｒａｃｔｉｏｎ）５５％以上

【請求項11】

前記薬学組成物は、下記の特性の１つ以上を有する肥大型心筋症患者には投与されないものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。
１）ファブリー病、アミロイド症、またはＬＶ肥大を伴ったヌーナン症侯群のように、ＨＣＭのように見える心臓肥大を誘発する周知の浸潤性、遺伝性または蓄積性障害の１つ以上を含む心臓疾患の病歴がある患者；
２）スクリーニングまたはベースライン前に持続的な心房細動の病歴がある患者；
３）スクリーニング前の２ヶ月以内に植込み型除細動器（ＩＣＤ）植込みまたは臨床試験期間中のＩＣＤ植込みが計画されている患者；
４）駆出率＜５５％である収縮期心不全またはニューヨーク心臓学会（ＮＹＨＡ）等級ＩＶ心不全症状がある患者；
５）スクリーニングまたはベースライン時、ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃである患者；
６）スクリーニングまたはベースライン時、収縮期ＢＰ＜９０ｍｍＨｇまたは＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇまたは＜６０ｍｍＨｇである患者；
７）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にバルデナフィル塩酸塩、モキシフロキサシン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フィンゴリモド塩酸塩またはエリグルスタット酒石酸塩、またはＱＴ／ＱＴｃＦを延長することが知られた他の製剤を併用した患者；
８）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にジソピラミドまたはラノラジンを併用した患者；
９）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にベータ遮断剤以外に他の抗不整脈剤を併用した患者（ただし、医師の所見上、ベータ遮断剤を使用中の患者がスクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に用量／薬物に変化がない場合は例外とする。）；
１０）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に収縮促進剤、アンジオテンシン転換酵素Ｉ、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、硝酸塩薬物、ＰＤＥ抑制剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体などを併用した患者；または
１１）前にｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓとしてｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎが投与された患者

【請求項12】

前記薬学組成物は、左心室圧力差（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｋ ｇｒａｄｉｅｎｔ、ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の数値を改善させるものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項13】

前記改善は、初期測定値対比、少なくとも１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものである、請求項１２に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項14】

前記薬学組成物は、他の心臓疾患治療剤と併用投与されるものである、請求項１に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【請求項15】

前記他の心臓疾患治療剤は、ベータ抑制剤（Ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、カルシウムチャネル抑制剤（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）および抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ）からなる群より選択されるものである、請求項１４に記載の肥大型心筋症治療用薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、Ｓ（－）－シベンゾリン（Ｓ（－）－Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ）を有効成分として含む肥大型心筋症治療用薬学組成物およびこれを用いた肥大型心筋症の治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

肥大型心筋症（ＨＣＭ、ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）は、２０世紀中半、急死患者および大動脈弁狭窄手術後の死亡患者を部検している間に中隔肥大が観察されて知られた疾患であり、初期には非常に珍しい疾患とされていたが、現在は出生５００人に１人で頻度が高く、特に若い年に急死を起こす最もありふれた疾患で常染色体優性遺伝をすることが明らかになった。現在、肥大型心筋症に使用可能な治療方法として承認された薬物は存在しないが、処置ガイドラインでは、ベータ抑制剤（Ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、カルシウムチャネル抑制剤（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）およびジソピラミド（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）の使用が知られている。しかし、既存のオフ－ラベル治療方法（ｏｆｆ－ｌａｂｅｌ ＳＯＣ（ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃａｒｅ））の場合、肥大型心筋症の症状のみ緩和するだけで、疾病進行の抑制など根本的な治療には効果がないことが知られている。

【0003】

濱田（Ｈａｍａｄａ）博士の論文（Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６Ｍａｒ；６７（３）：２７９－８６）によれば、ジソピラミドと同じ系のＣｌａｓｓ Ｉａ抗不整脈剤であるシベンゾリン（ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ）の場合、ジソピラミドに比べて副作用が少なく効果を奏し得ることを示唆する臨床根拠が提示された。しかし、対照群が存在せず実際の治療ケースに関連する臨床研究がなかった。したがって、前記研究だけでは、シベンゾリンの肥大型心筋症の用途および用法を定めることはできず、臨床により有効性および安全性が立証されなければならない。

【0004】

シベンゾリンは、２つの鏡像異性体であるＳ（－）－シベンゾリンとＲ（＋）－シベンゾリンとして存在する薬物であるにもかかわらず、それぞれの鏡像異性体に対する実体的な薬理学的研究はなかった。

【0005】

本出願人は、Ｓ（－）－シベンゾリンの肥大型心筋症患者への投与時、既存のオフ－ラベル治療方法に比べて優れた有効性および安全性を立証した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、肥大型心筋症治療のために、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む薬学組成物を提供する。

【0007】

本発明は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む薬学組成物を対象に投与する肥大型心筋症の治療方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肥大型心筋症治療用薬学組成物を提供する。

【0009】

本発明の一実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサン酸（ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタン酸（ｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シクロペンタンプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｏ－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）－安息香酸（ｏ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｎｚｏｙｌ）－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、桂皮酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，２－エタンジスルホン酸（１，２－ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ナフタレンスルホン酸（２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン１－カルボン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ－２－ｅｎｅ１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコ－ヘプトン酸（ｇｌｕｃｏ－ｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）（４，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ）ａｃｉｄ）、３－フェニルプロピオン酸（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリメチル－酢酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ－ナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙ－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ジベンゾイル酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、２，３－ジベンゾイル－酒石酸（２，３－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一水和物（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一（ジメチルアミド）（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸一水和物（Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸（Ｏ，Ｏ－Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、メンチルオキシ酢酸（Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α－メトキシ－α－トリフルオロメチルフェニル酢酸（α－Ｍｅｔｈｏｘｙ－α－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、５－オキソ－２－テトラヒドロフランカルボン酸（５－Ｏｘｏ－２－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－（１－フェニルエチル）フタルアミド酸（Ｎ－（１－Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、２－フェニルプロピオン酸（２－Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、キナ酸（Ｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（１，４－Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ－ビス［１－フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ［１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸水和物（３－Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ－１０－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）、カンファン酸（Ｃａｍｐｈａｎｉｃ ａｃｉｄ）、ムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンとの塩から選択されるものであってもよい。本発明の一実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。

【0010】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を、立体化学的に純粋な化合物であってその純度８５％ｅｅ以上含むものであってもよい。本発明の一実施形態において、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩は、純度８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９８％ｅｅ以上、９９％ｅｅ以上含むものであってもよい。

【0011】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を１日総投与量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇ含むことができる。

【0012】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物を１日１回、２回または３回投与するものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、１日１回または１日２回投与するものであってもよい。

【0013】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物を３００ｍｇ１日１回、２００ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日２回または２００ｍｇ１日２回投与するものであってもよい。

【0014】

本発明の一実施形態において、前記肥大型心筋症は、閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ）であってもよい。

【0015】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、下記の特性の１つ以上を有するものであってもよい
ｉ）前記組成物のＣｍａｘが約２００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；
ｉｉ）前記組成物のＡＵＣが約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１５，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；または
ｉｉｉ）前記組成物のＳ（－）－シベンゾリンの最小有効血漿濃度は１６０ｎｇ／ｍＬ以上。

【0016】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、最小有効血漿濃度が１６０ｎｇ／ｍＬ、１６２ｎｇ／ｍＬ、１７０ｎｇ／ｍＬ、１８０ｎｇ／ｍＬ、１９０ｎｇ／ｍＬ、または２００ｎｇ／ｍＬ以上であってもよい。

【0017】

本発明の一実施形態において、前記肥大型心筋症は、下記の特性の１つ以上を有する閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ）であってもよい
ａ）最大左心室壁厚が１５ｍｍ以上（家族歴がある場合に１３ｍｍ以上）；
ｂ）休息期左心室流出路（ＬＶＯＴ、Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｏｕｔｆｌｏｗ Ｔｒａｃｔ）圧力勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるか、挑発（バルサルバ法（Ｖａｌｓａｌｖａ）、直立（Ｓｔａｎｄｉｎｇ）または運動後などの刺激を含む）後にＬＶＯＴ勾配が５０ｍｍＨｇ以上；または
ｃ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ、ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）５５％以上。

【0018】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、下記の特性の１つ以上を有する肥大型心筋症患者には投与されないものであってもよい
１）ファブリー病、アミロイド症、またはＬＶ肥大を伴ったヌーナン症侯群のように、ＨＣＭのように見える心臓肥大を誘発する周知の浸潤性、遺伝性または蓄積性障害の１つ以上を含む心臓疾患の病歴がある患者；
２）スクリーニングまたはベースライン前に持続的な心房細動の病歴がある患者；
３）スクリーニング前の２ヶ月以内に植込み型除細動器（ＩＣＤ）植込みまたは臨床試験期間中のＩＣＤ植込みが計画されている患者；
４）駆出率＜５５％である収縮期心不全またはニューヨーク心臓学会（ＮＹＨＡ）等級ＩＶ心不全症状がある患者；
５）スクリーニングまたはベースライン時、ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃである患者；
６）スクリーニングまたはベースライン時、収縮期ＢＰ＜９０ｍｍＨｇまたは＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇまたは＜６０ｍｍＨｇである患者；
７）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にバルデナフィル塩酸塩、モキシフロキサシン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フィンゴリモド塩酸塩またはエリグルスタット酒石酸塩、またはＱＴ／ＱＴｃＦを延長することが知られた他の製剤を併用した患者；
８）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にジソピラミドまたはラノラジンを併用した患者；
９）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にベータ遮断剤以外に他の抗不整脈剤を併用した患者（ただし、医師の所見上、ベータ遮断剤を使用中の患者がスクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に用量／薬物に変化がない場合は例外とする。）；
１０）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に収縮促進剤、アンジオテンシン転換酵素Ｉ、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、硝酸塩薬物、ＰＤＥ抑制剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体などを併用した患者；または
１１）前にｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓとしてｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎが投与された患者。

【0019】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の数値を改善させるものであってもよい。本発明の一実施形態では、前記改善は、初期測定値対比、少なくとも１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものであってもよい。

【0020】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、最大酸素消費量（ＰＶＯ_２）の数値を改善させるものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記改善は、初期測定値対比、少なくとも１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものであってもよい。

【0021】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、ニューヨーク心臓学会分類（ＮＹＨＡ ｃｌａｓｓ）段階で区分される症状を改善させるものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記改善は、分類第４群から分類第３群に、分類第４群から分類第２群に、分類第４群から分類第１群に、分類第３群から分類第２群に、分類第３群から分類第１群に、または分類第２群から分類第１群に低下させるものであってもよい。

【0022】

本発明の一実施形態において、前記薬学組成物は、他の心臓疾患治療剤と併用投与されるものであってもよい。

【0023】

本発明の一実施形態において、前記他の心臓疾患治療剤は、ベータ抑制剤（Ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、カルシウムチャネル抑制剤（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）および抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ）からなる群より選択されるものであってもよい。

【0024】

また、本発明は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物を対象に投与することを含む肥大型心筋症の治療方法を提供する。

【0025】

本発明の一実施形態において、前記対象は、ヒト患者であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記治療方法の前記薬学的に許容される塩は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサン酸（ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタン酸（ｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シクロペンタンプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｏ－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）－安息香酸（ｏ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｎｚｏｙｌ）－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、桂皮酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，２－エタンジスルホン酸（１，２－ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ナフタレンスルホン酸（２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン１－カルボン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ－２－ｅｎｅ１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコ－ヘプトン酸（ｇｌｕｃｏ－ｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）（４，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ）ａｃｉｄ）、３－フェニルプロピオン酸（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリメチル－酢酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ－ナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙ－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ジベンゾイル酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、２，３－ジベンゾイル－酒石酸（２，３－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一水和物（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一（ジメチルアミド）（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸一水和物（Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸（Ｏ，Ｏ－Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、メンチルオキシ酢酸（Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α－メトキシ－α－トリフルオロメチルフェニル酢酸（α－Ｍｅｔｈｏｘｙ－α－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、５－オキソ－２－テトラヒドロフランカルボン酸（５－Ｏｘｏ－２－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－（１－フェニルエチル）フタルアミド酸（Ｎ－（１－Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、２－フェニルプロピオン酸（２－Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、キナ酸（Ｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（１，４－Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ－ビス［１－フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ［１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸水和物（３－Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ－１０－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）、カンファン酸（Ｃａｍｐｈａｎｉｃ ａｃｉｄ）、ムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンとの塩から選択されるものであってもよい。

【0026】

本発明の一実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。
本発明の一実施形態において、前記薬学治療方法のＳ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩は、立体化学的に純粋な化合物であってその純度８５％ｅｅ以上含むものであってもよい。本発明の一実施形態において、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩は、純度８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９８％ｅｅ以上、９９％ｅｅ以上含むものであってもよい。

【0027】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物を１日総投与量２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇ 投与することができる。

【0028】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物を１日１回、２回または３回投与するものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記治療方法は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはＳ（－）－シベンゾリンの薬剤学的に許容される塩を１日１回または１日２回投与するものであってもよい。

【0029】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物を３００ｍｇ１日１回、２００ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日２回または２００ｍｇ１日２回投与するものであってもよい。

【0030】

本発明の一実施形態において、前記治療方法の対象は、閉塞性肥大型心筋症患者（ＨＯＣＭ）であってもよい。

【0031】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の数値を改善させるものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記改善は、初期測定値対比、少なくとも１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものであってもよい。

【0032】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、最大酸素消費量（ＰＶＯ_２）の数値を初期改善させるものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記改善は、初期測定値対比、少なくとも１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものであってもよい。

【0033】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、ニューヨーク心臓学会分類（ＮＹＨＡ ｃｌａｓｓ）段階で区分される症状を改善するものであってもよい。本発明の一実施形態において、前記改善は、分類第４群から分類第３群に、分類第４群から分類第２群に、分類第４群から分類第１群に、分類第３群から分類第２群に、分類第３群から分類第１群に、または分類第２群から分類第１群に低下させるものであってもよい。

【0034】

本発明の一実施形態において、前記治療方法は、対象に他の心臓疾患治療剤と併用投与することができる。

【0035】

本発明の一実施形態において、前記治療方法の他の心臓疾患治療剤は、ベータ抑制剤（Ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、カルシウムチャネル抑制剤（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）および抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ）からなる群より選択されるものであってもよい。

【0036】

また、本発明は、シベンゾリンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物；および対象に投与することを指示する指針を含むキットを提供する。

【発明の効果】

【0037】

本発明による治療用組成物および方法は、肥大型心筋症患者を治療する。また、本発明による組成物および方法は、既存のオフ－ラベル治療方法に比べて優れた有効性および安全性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】実施例３の臨床デザインを示すチャートである。

【図2】実施例３のコホート１に対する投与前後における安静時の左心室流出路圧力差の測定結果を示すチャートである。

【図3】実施例３のコホート１に対する投与前後におけるバルサルバ操作時の左心室流出路圧力差の測定結果を示すチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0039】

定義
本明細書において使う用語を次のように定義する。

【0040】

「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、薬学組成物への使用に適合し、そのような使用のために国または州政府機関によって公式的に承認されるか、または動物（特に、ヒト）に使用するために米国薬局方またはその他一般的に認められる薬局方に登載されていることを意味する。

【0041】

「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、補助剤、賦形剤または担体、または薬学的に許容され本開示内容による化合物とともに投与される他の成分を意味する。

【0042】

「薬学的に許容される塩」は、薬理学的活性を向上させることができる塩を指す。薬学的に許容される塩の例示は、無機または有機酸で形成された酸付加塩、金属塩およびアミン塩を含む。無機酸で形成された酸付加塩の例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）およびリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）との塩を含む。有機酸で形成された酸付加塩の例示は、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサン酸（ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタン酸（ｈｅｐｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、シクロペンタンプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、ｏ－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）－安息香酸（ｏ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｎｚｏｙｌ）－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、桂皮酸（ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，２－エタンジスルホン酸（１，２－ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅ－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸（ｐ－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２－ナフタレンスルホン酸（２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン１－カルボン酸（４－ｍｅｔｈｙｌ－ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ－２－ｅｎｅ１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコ－ヘプトン酸（ｇｌｕｃｏ－ｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸）（４，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ）ａｃｉｄ）、３－フェニルプロピオン酸（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリメチル－酢酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル硫酸（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ－ナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙ－ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ジベンゾイル酒石酸（Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、２，３－ジベンゾイル－酒石酸（２，３－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一水和物（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジベンゾイル－酒石酸一（ジメチルアミド）（Ｏ，Ｏ－Ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ））、ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸一水和物（Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、Ｏ，Ｏ－ジ－ｐ－トルオイル－酒石酸（Ｏ，Ｏ－Ｄｉ－ｐ－ｔｏｌｕｏｙｌ－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、メンチルオキシ酢酸（Ｍｅｎｔｈｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α－メトキシ－α－トリフルオロメチルフェニル酢酸（α－Ｍｅｔｈｏｘｙ－α－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、５－オキソ－２－テトラヒドロフランカルボン酸（５－Ｏｘｏ－２－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－（１－フェニルエチル）フタルアミド酸（Ｎ－（１－Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、２－フェニルプロピオン酸（２－Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、キナ酸（Ｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（１，４－Ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ－ビス［１－フェニルエチル］フタルアミド酸（Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ［１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ］ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、３－ブロモカンファー－１０－スルホン酸水和物（３－Ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ－１０－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）、カンファン酸（Ｃａｍｐｈａｎｉｃ ａｃｉｄ）およびムコン酸（ｍｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）がある。金属塩の例示は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンとの塩を含む。アミン塩の例示は、カルボン酸との塩を形成するのに十分に強いアンモニアおよび有機窒素塩基を有する塩を含む。

【0043】

「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を追加的に含む本開示内容による化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性、および／または微量でヒトに投与することが許容される。

【0044】

「水和物」は、非共有分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水を追加的に含む本開示内容による化合物またはその塩を意味する。

【0045】

「治療的有効量」は、本化合物が投与される時、疾病状態または疾病の症状の進行を改善、緩和、安定化、逆転、鈍化または遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。

【0046】

「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の進行または重症度を改善または逆転させたり、このような疾患の１つ以上の症状または副作用を改善または逆転させることを意味する。本明細書では、「治療」は、有益であるか好ましい臨床結果を得るための接近法を追加的に意味し、ここで、「有益であるか好ましい臨床結果」は、部分的であれ、または全体的であれ、症状の緩和、障害または疾患の程度の減少、安定化された疾患状態、疾患状態の遅延または鈍化、疾患状態の改善または緩和、および疾患の快方を含むが、これに限定されない。

【0047】

「対象」は、すべてのヒトまたは非－ヒト動物を含む。用語「非－ヒト動物」は、脊椎動物、例えば、非－ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギおよびイイズナ、齧歯類、鳥類、両生類、および爬虫類を含むが、これに限定されない。一実施形態において、前記対象は、哺乳類として、ヒト（人）、非－ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、イイズナまたは齧歯類である。本明細書において、用語「対象」、「患者」および「個体」は、相互交換的に使われる。

【0048】

「組成物」は、明示された量の本願に記載の化合物または薬学的に許容される塩、本願に定義されたような賦形剤および他の任意的な成分を含む生成物、それだけでなく、明示された量の明示された成分の組み合わせから直接または間接的に生成された任意の生成物を指す。

【0049】

「賦形剤」は、対象体に活性剤を投与することを補助する物質を指す。製薬賦形剤は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味剤、香味剤および着色剤を含むが、これに限定されない。

【0050】

「キット」は、疾患の治療のための組成物を投与するための成分を含む製品を意味する。一具体例では、キットの成分を保持する容器またはボックスを含み、食品医薬局が承認したプロトコルまたは標識が添付される。

【0051】

「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ」、「Ｔｍａｘ」、「Ｔｍｉｎ」、「Ｔ１／２」および「ＡＵＣ」は、時間に対する薬物濃度の薬動学的分析に使われる用語である。「Ｃｍａｘ」は、薬物が投与された後に、そして第２用量の投与前に薬物が身体の特定の区画または試験領域で達成する最大（またはピーク）血漿濃度を示す用語である。Ｃｍａｘは、投薬後に薬物が達成する最小（または低点（ｔｒｏｕｇｈ））濃度であるＣｍｉｎの反対である。「Ｔｍａｘ」は、Ｃｍａｘが観察される時間を記述するために薬動学で使われる用語であり、「Ｔｍｉｎ」は、薬物が投与された後に、そして第２用量の投与前にＣｍｉｎが観察される時間を記述するために薬動学で使われる用語である。「Ｔ１／２」は、体内で薬物血漿濃度が１／２に減少するのにかかる時間を意味する。「ＡＵＣ」は、時間に対する薬物濃度の薬動学的プロットにおける曲線下面積（数学的には定積分として公知である）である。

【0052】

「最小有効血漿濃度」は、治療効果を発揮できる最低の血漿内薬物の濃度を意味する。
「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味する。

【0053】

「含む」の用語およびその派生語は、包括的な開放型用語で、本願で相互交換可能に使われる。例えば、「含む」の使用は、いかなる要素であるかを問わず、前記動詞を含む節（ｃｌａｕｓｅ）の主語によって所有される唯一の要素ではないことを意味する。

【0054】

「約」は、特定された値を含む範囲値を意味し、当業者はこれを、特定された値と非常に類似に見なすであろう。一実施形態において、用語「約」は、一般的に許容される測定を利用した標準偏差以内を意味する。一実施形態において、約は、前記特定された値の＋／－１０％まで延長される範囲を意味する。一実施形態において、約は、前記特定された値を意味する。

【0055】

Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩

【0056】

【化1】

【0057】

Ｓ（－）－シベンゾリン（Ｓ（－）－Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；ｅｓｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；Ｓ－Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；Ｓ－Ｃｉｆｅｎｌｉｎｅ；（－）－Ｃｉｂｅｎｚｏｌｉｎｅ；（－）－Ｃｉｆｅｎｌｉｎｅ；Ｓ－２－（２，２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）は、前記化学式１の構造を有する化合物である。

【0058】

本発明のＳ（－）－シベンゾリンは、Ｓ（－）－シベンゾリン遊離塩だけでなく、その塩化物を含むことができ、Ｓ（－）－シベンゾリンは、薬学的に許容される塩だけでなく、すべての水和物、そして溶媒和物であってもよい。一実施形態において、前記水和物または溶媒和物は、前記Ｓ（－）－シベンゾリンをメタノール、エタノール、アセトン、１，４－ジオキサンのような水と混合できる溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化されるか、または再結晶化された溶媒和物（特に、水和物）であってもよい。また、凍結乾燥のような方法で製造可能な多様な量の水含有化合物以外に水和物をはじめとする化学量論的溶媒和物も含むことができる。本発明の一実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。

【0059】

一実施形態において、本化合物は、立体化学的に純粋な化合物、例えば、他の立体異性体から実質的に自由な（ｆｒｅｅ）もの（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上または９９％ｅｅ以上）を含む。

【0060】

前記Ｓ（－）－シベンゾリンは、患者に投与するために製剤化され、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。担体は、製剤の他の成分と両立可能であり、受容者に有害でないとの意味であり、薬剤は、経口、静脈内または直腸投与などで製剤化されてもよい。製剤化の例としては、錠剤、カプセル、シロップのような通常の形態に製剤化されてもよい。

【0061】

肥大型心筋症（ＨＣＭ、Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ＣａｒｄｉｏＭｙｏｐａｔｈｙ）
肥大型心筋症は、心臓筋肉の異常な肥大に特徴づけられ、高度発現性、単一遺伝子、常染色体優性心筋疾患群を含み、心筋の機能的単位である根絶に寄与する構造タンパク質遺伝子のいずれか１つにおける１，０００種を超える公知の点突然変異の１つ以上によって誘発される。初期には非常に珍しい疾患とされていたが、現在は出生５００人に１人で頻度が高く、特に若い年に急死を起こす最もありふれた疾患で常染色体優性遺伝をすることが明らかになった。主に若い成人で健康検診のために心電図および心臓超音波を行いながら偶然に発見された後、追跡観察をする場合が多い。

【0062】

血力学的または症状学的に肥大型心筋症は、左心室（酸素化された血を全身に噴き出す心臓の４つの部屋の１つ）から出る血液の流れによって閉塞型（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）と非－閉塞型（ｎｏｎ－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ）に分けられる。特に、心室中隔（心臓の左と右を分ける壁）は肥大になり、左心室側に膨れ上がって左心室から出る血流を妨げ、これによって、心室は血液を噴き出すために負担をもつようになる。これを肥大型閉塞性心筋病症という。閉塞型は、弁膜下部閉塞と心室中部閉塞に分けられ、遅延性閉塞型は、安静時は圧力差がないが、挑発時、３０ｍｍＨｇ以上に発生する場合をいう。

【0063】

肥大型心筋症を患う患者に対する臨床症状は運動性呼吸困難であり、卒中をはじめとする全身動脈血栓塞栓性疾患、急性肺浮腫、心房細動、血量症または高血量症の不耐性、および失神を含む。最近は、心臓突然死（Ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ Ｄｅａｔｈ、ＳＣＤ）も肥大型心筋症の主な症状として確認されている。

【0064】

現在、肥大型閉塞性心筋病症患者の症状に対する処置は、生活習慣の改善から手術まで多様である。肥大型閉塞性心筋病症に適用可能な現行治療療法は、大部分の肥大型閉塞性心筋病症患者の症状発生の原因になる機序を適切に標的化できなかったために最適化されていない。しかも、現行治療療法は、限られた有効性または副作用によって長期間使用できず、肥大型閉塞性心筋病症が心不全に進行するのを防止することができない。

【0065】

治療対象
本発明の一実施形態において、治療対象は、下記の特性の１つ以上を含むことができる
ａ）最大左心室壁厚が１５ｍｍ以上（家族歴がある場合に１３ｍｍ以上）；
ｂ）休息期左心室流出路（ＬＶＯＴ、Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｏｕｔｆｌｏｗ Ｔｒａｃｔ）圧力勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるか、挑発（バルサルバ法（Ｖａｌｓａｌｖａ）、直立（Ｓｔａｎｄｉｎｇ）または運動後などの刺激を含む）後にＬＶＯＴ勾配が５０ｍｍＨｇ以上；または
ｃ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ、ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）５５％以上。

【0066】

本発明の一実施形態において、前記治療対象は、下記の特性の１つ以上を含まなくてもよい
１）ファブリー病、アミロイド症、またはＬＶ肥大を伴ったヌーナン症侯群のように、ＨＣＭのように見える心臓肥大を誘発する周知の浸潤性、遺伝性または蓄積性障害の１つ以上を含む心臓疾患の病歴がある患者；
２）スクリーニングまたはベースライン前に持続的な心房細動の病歴がある患者；
３）スクリーニング前の２ヶ月以内に植込み型除細動器（ＩＣＤ）植込みまたは臨床試験期間中のＩＣＤ植込みが計画されている患者；
４）駆出率＜５５％である収縮期心不全またはニューヨーク心臓学会（ＮＹＨＡ）等級ＩＶ心不全症状がある患者；
５）スクリーニングまたはベースライン時、ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃである患者；
６）スクリーニングまたはベースライン時、収縮期ＢＰ＜９０ｍｍＨｇまたは＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇまたは＜６０ｍｍＨｇである患者；
７）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にバルデナフィル塩酸塩、モキシフロキサシン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フィンゴリモド塩酸塩またはエリグルスタット酒石酸塩、またはＱＴ／ＱＴｃＦを延長することが知られた他の製剤を併用した患者；
８）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にジソピラミドまたはラノラジンを併用した患者；
９）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にベータ遮断剤以外に他の抗不整脈剤を併用した患者（ただし、医師の所見上、ベータ遮断剤を使用中の患者がスクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に用量／薬物に変化がない場合は例外とする。）；
１０）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に収縮促進剤、アンジオテンシン転換酵素Ｉ、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、硝酸塩薬物、ＰＤＥ抑制剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体などを併用した患者；または
１１）前にｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓとしてｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎが投与された患者。

【0067】

投与
治療学的目的（例：肥大型心筋症治療）を達成するための物質（例：シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩）の投与をいう。前記投与は、経口または非経口で投与することができ、非経口投与の場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、内皮投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与および直腸内投与などで投与することができる。前記投与は、対象に治療学的目的を達成するために薬物を伝達するすべての方法を含む。

【0068】

投与用量
本発明の薬学組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって多様に選択可能である。

【0069】

本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物の１日１回投与量は、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ～８００ｍｇ、約１００ｍｇ～６００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約４００ｍｇであってもよい。

【0070】

本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物の１日総投与量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇであってもよい。さらなる一実施形態において、前記１日投与量は、１回投与ですべて投与される。

【0071】

また、本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物の１日総投与量は、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、６００ｍｇであってもよい。

【0072】

投与回数
本発明の薬学組成物の適した投与回数は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって多様に選択可能である。

【0073】

本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物の１日投与回数は、１日１～５回、１日３回、１日２回または１日１回であってもよいが、本発明の一実施形態において、１日１回または１日２回投与することができる。

【0074】

投与用量および回数の組み合わせ
本発明の薬学組成物の適した投与用量および回数の組み合わせは、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって多様に選択可能である。

【0075】

本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物は、３００ｍｇ１日１回、２００ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日２回または２００ｍｇ１日２回投与するものであってもよい。

【0076】

本発明の一実施形態において、本発明の薬学組成物は、２００ｍｇ１日１回、２１０ｍｇ１日１回、２２０ｍｇ１日１回、２３０ｍｇ１日１回、２４０ｍｇ１日１回、２５０ｍｇ１日１回、２６０ｍｇ１日１回、２７０ｍｇ１日１回、２８０ｍｇ１日１回、２９０ｍｇ１日１回、３００ｍｇ１日１回、３１０ｍｇ１日１回、３２０ｍｇ１日１回、３３０ｍｇ１日１回、３４０ｍｇ１日１回、３５０ｍｇ１日１回、３６０ｍｇ１日１回、３７０ｍｇ１日１回、３８０ｍｇ１日１回、３９０ｍｇ１日１回、４００ｍｇ１日１回、４１０ｍｇ１日１回、４２０ｍｇ１日１回、４３０ｍｇ１日１回、４４０ｍｇ１日１回、４５０ｍｇ１日１回、４６０ｍｇ１日１回、４７０ｍｇ１日１回、４８０ｍｇ１日１回、４９０ｍｇ１日１回、５００ｍｇ１日１回、５１０ｍｇ１日１回、５２０ｍｇ１日１回、５３０ｍｇ１日１回、５４０ｍｇ１日１回、５５０ｍｇ１日１回、５６０ｍｇ１日１回、５７０ｍｇ１日１回、５８０ｍｇ１日１回、５９０ｍｇ１日１回、６００ｍｇ１日１回、１００ｍｇ１日２回、１０５ｍｇ１日２回、１１０ｍｇ１日２回、１１５ｍｇ１日２回、１２０ｍｇ１日２回、１２５ｍｇ１日２回、１３０ｍｇ１日２回、１３５ｍｇ１日２回、１４０ｍｇ１日２回、１４５ｍｇ１日２回、１５０ｍｇ１日２回、１５５ｍｇ１日２回、１６５ｍｇ１日２回、１６５ｍｇ１日２回、１７０ｍｇ１日２回、１７５ｍｇ１日２回、１８０ｍｇ１日２回、１８５ｍｇ１日２回、１９０ｍｇ１日２回、１９５ｍｇ１日２回、２００ｍｇ１日２回、２０５ｍｇ１日２回、２１０ｍｇ１日２回、２１５ｍｇ１日２回、２２０ｍｇ１日２回、２２５ｍｇ１日２回、２３０ｍｇ１日２回、２４５ｍｇ１日２回、２５０ｍｇ１日２回、２５５ｍｇ１日２回、２６０ｍｇ１日２回、２６５ｍｇ１日２回、２７０ｍｇ１日２回、２７５ｍｇ１日２回、２８０ｍｇ１日２回、２８５ｍｇ１日２回、２９５ｍｇ１日２回または３００ｍｇ１日２回投与するものであってもよい。

【0077】

キット
本明細書の組成物は、キット形態で提供される。一具体例において、キット内に含まれたボックスまたは容器は、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンおよびプロピレン容器の１つから選択され、本発明の成分を保持するように用意される。当該容器は、蓋のあるチューブまたは瓶であってもよい。

【0078】

剤形
本発明の薬学剤形は、速放層（ＩＲ ｌａｙｅｒ、Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）と徐放層（ＥＲ ｌａｙｅｒ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｌａｙｅｒ）とからなるる二層錠、または徐放層からなる単一錠であってもよい。

【0079】

前記二層錠の速放層は、徐放層に比べた時、相対的に生体に先にＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩が放出される剤形を意味し、その構成に限定されない。

【0080】

本発明の一実施形態において、前記剤形は、多重微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形、マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）剤形、球体（ｓｐｈｅｒｅ）剤形であってもよいが、これに限定されない。

【0081】

発明の一実施形態において、前記薬学剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含むペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む薬物－コーティングされた球体、またはシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩を含む層を少なくとも１つの集団として含むことができる。

【0082】

発明の一実施形態において、前記二層錠剤形は、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩：徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が約１：４～約１：１、約１：３～約１：１、約３：７～約１：１、約１：２～約１：１、約７：１３～約１：１、約２：３～約１：１、約９：１１～約１：１、約１：４～９：１１、約１：３～約９：１１、約３：７～約９：１１、約７：１３～約９：１１、約２：３～約９：１１、約１：４～２：３、約１：３～約２：３、約３：７～約２：３、約７：１３～約２：３、約１：４～７：１３、約１：３～約７：１３、約３：７～約７：１３、約１：４～３：７、約１：３～約３：７または約１：４～約１：３であってもよい。

【0083】

速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩：徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が約１：４未満の場合、薬物投与後直ちに有効な効果を得にくく、速放層に含まれたＳ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩：徐放層に含まれたシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の重量比が約１：１超過の場合、徐放層の量が少なくなって適切な徐放効果を得にくい。

【0084】

発明の一実施形態において、前記単一錠の剤形は、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の徐放効果を有するために徐放化基剤を含む。

【0085】

本発明の一実施形態において、徐放化基剤は、一般剤形の薬物より長期間にわたって徐々に放出されながら薬物が治療血漿濃度に到達後一定時間持続するために使用される。

【0086】

本発明の一実施形態において、徐放化基剤は、約１，５００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約２００，０００、約１，６００～約２００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１８０，０００、約１，６００～約１８０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５００～約１０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）、約１，５５０～約１５０，０００または約１，６００～約１５０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を有することができる。粘度が約１，５００センチポアズより低いか、約２００，０００センチポイズより高ければ、Ｓ（－）－シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の薬物動力学的挙動による時、好ましい溶出パターンが達成されにくいことがある。

【0087】

本発明の一実施形態において、徐放化基剤は、イオン性基剤、膨潤性基剤および疎水性基剤から単独または選択された２つ以上の混合徐放化基剤を組み合わせて使用する。

【0088】

本発明の一実施形態において、イオン性基剤は、薬物とイオン結合により薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な基剤をいい、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマーおよびアルギン酸ナトリウムから選択された１つ以上を含む。

【0089】

本発明の一実施形態において、膨潤性基剤は、水溶液で瞬間的に膨潤して空隙の減少により薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な基剤をいい、ヒドロキシエチルセルロースおよびその塩または誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体およびカラギーナンから選択された１つ以上を含む。

【0090】

本発明の一実施形態において、疎水性基剤は、水溶液に溶解せず、空隙の遮断により薬物の放出を制御する薬学的に許容可能な基剤をいい、ポリビニルアセテート、グリセリルベヘネート、硬化ヒマシ油、硬化植物油およびステアリン酸から選択された１つ以上を含む。

【0091】

本発明の一実施形態において、徐放化基剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその塩または誘導体、ポリエチレンオキシドおよびその塩または誘導体、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニルアセテートから選択された１つ以上を含む。

【0092】

本発明の一実施形態において、徐放化基剤は、剤形の１００重量部対比、約５～約３０重量部、約６～約３０重量部または約７～約３０重量部である。前記徐放化基剤が約５～約３０重量部の場合、優れた薬物放出調節および適切なシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の放出速度で最適な血漿濃度に到達する効果を有することができる。前記徐放化基剤が約３０重量部超過の場合、初期の薬物放出が遅く、約１２時間内に薬物が１００％溶出しない問題および薬物の大きさが大きくなる問題があり、前記徐放化基剤が約５重量部未満の場合、初期の薬物放出が速く、約１２時間以前に薬物がすでに全部放出される問題が発生する。

【0093】

左心室流出路圧力差（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｋ ｇｒａｄｉｅｎｔ、ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、心臓の左心室と大動脈との間の流出路の圧力を測定した時、左心室収縮期血圧と左心室弛緩期血圧との差を意味する。

【0094】

前記左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）が減少する場合、肥大型心筋症による心不全などの危険が減少することが知られており、左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）は、心臓疾患に関連して運動、薬物または装置のような治療方法を評価する要素として活用できる。

【0095】

最大酸素消費量（ＰＶＯ_２、Ｐｅａｋ ｖｏｌｕｍｅ Ｏ_２）
最大酸素消費量は、臨床的に酸素摂取量（Ｖｏ_２、ｏｘｙｇｅｎ ｕｐｔａｋｅ）、二酸化炭素生産量（Ｖｃｏ_２、ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）および分間換気（ｍｉｎｕｔｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ：１分間肺から排出されるガスの全体量）を測定して定量化することができる。最大酸素消費量は、運動中に吸気および呼気された空気から測定されたそれぞれのＯ_２およびＣＯ_２濃度をガス分析器で測定して決定される。

【0096】

前記最大酸素消費量は、心血管の健康を評価する標準指標でかつ、慢性心不全の強力な予後指標である。最大酸素消費量は、体質量に比例するというが、薬物、装置、運動および体重変化を含む多様な要因によって変化する。最大酸素消費量は、心臓疾患に関連して運動、薬物または装置のような治療方法を評価する要素として活用できる。

【0097】

ニューヨーク心臓学会分類（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
ニューヨーク心臓学会による心不全（心臓機能喪失、ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）の重症度分類で、心不全の重症度を自覚症状によって４段階に分類したものである。１９０２年、心臓寄贈に対する測定可能な要素がなかった時、医師の間での患者区分のために定められたものであるが、現在も心不全において重要な決定要素として使用されている。

【0098】

［ＮＹＨＡ４段階の分類］
第１群（Ａ）：活動の制限がない患者。日常活動では症状がない。
第２群（Ｂ）：活動の軽い制限を伴う患者。安静および中等程度の動作には症状がない。
第３群（Ｃ）：活動の著しい制限を伴う患者。安静時にのみ無症状である。
第４群（Ｄ）：完全な安静を必要とし、ベッドまたは椅子生活しなければならない患者。少しだけ動いても不快な症状が現れる。

【0099】

一実施形態では、心不全重症度第２群、第３群、または第４群に相当する患者を治療する方法を提供する。また、他の実施形態では、心不全重症度第３群、または第４群に相当する患者を治療する方法を提供する。

【0100】

一実施形態において、Ｓ（－）－シベンゾリンの治療的有効量の投与は、前記対象体のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能別分類を低下させる。本発明の一実施形態において、前記改善は、分類第４群から分類第３群に、分類第４群から分類第２群に、分類第４群から分類第１群に、分類第３群から分類第２群に、分類第３群から分類第１群に、または分類第２群から分類第１群に低下させるものであってもよい。

【0101】

心電図検査（ＥＣＧ、ＥｌｅｃｔｒｏＣａｒｄｉｏＧｒａｍ）
心臓の拍動によって心筋から発生する活動電流を体表面の適当な２箇所に誘導し、電流計で記録して心筋活動電流の記録を図で示したものを意味する。一般的に、１２箇所の誘導心電図計を活用し、これにより、心拍動数、心臓電気軸と回転程度を評価することができ、心室内伝導の異常の有無も分かる。

【0102】

心電図信号の波形は、心臓の収縮によって発生する電流と電位差を曲線で表示する。心電図信号の１周期内には、一般的に、Ｐ波（Ｐ ｗａｖｅ）、Ｑ波（Ｑ ｗａｖｅ）、Ｒ波（Ｒ ｗａｖｅ）、Ｓ波（Ｓ ｗａｖｅ）、Ｔ波（Ｔ ｗａｖｅ）が連続して発生する。Ｐ波（Ｐ ｗａｖｅ）は心房の収縮、一連のＱ波（Ｑ ｗａｖｅ）およびＲ波（Ｒ ｗａｖｅ）およびＳ波（Ｓ ｗａｖｅ）は心室の収縮を示し、Ｔ波（Ｔ ｗａｖｅ）は心室の弛緩時に現れる特徴である。

【0103】

ＱＲＳ（ＱＲＳ－ｃｏｍｐｌｅｘ）は、心室収縮に関連するＱ、Ｒ、Ｓ波の組み合わせで示され、心室に興奮が伝達されて心臓が収縮することを示す。

【0104】

ＱＴｃは、Ｑ波とＴ波との間隔であるＱＴ間隔を心拍数で補正したものと定義する。ＱＴｃを計算する方法のうち、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／ＲＲ^０．３３）の補正式を用いたものをＱＴｃＦと定義する。

【0105】

改善
本発明の改善の意味は、患者の臨床的または病理学的状態を薬物投与前より好転させるもので、直間接的に肥大型心筋症症状を治療することを意味する。

【0106】

本発明の一実施形態において、前記心電図検査のＱＴｃＦおよびＱＲＳを改善させるとの意味は、薬物投与前の初期測定値対比、少なくとも薬物投与後に数値が増加（または延長）したものであってもよい。

【0107】

本発明の一実施形態において、前記左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の数値を改善させるとの意味は、薬物投与前の初期測定値対比、少なくとも薬物投与後の数値が１％、２％、５％または１０％以上変化（または減少）したものであってもよい。また、左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の数値の場合、その値が０に収斂するものであってもよい。本発明の一実施形態において、投与前後の左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）が約１０ｍｍＨｇ 減少するものであってもよい。

【0108】

本発明の一実施形態において、前記最大酸素消費量（ＰＶＯ_２）の数値を改善させるとの意味は、投与前の初期測定値対比、少なくとも薬物投与後の数値が１％、２％、５％または１０％以上増加したものであってもよい。

【0109】

本発明の一実施形態において、前記ニューヨーク心臓学会分類（ＮＹＨＡ ｃｌａｓｓ）段階で区分される症状を改善させるとの意味は、内部（ｉｎｔｒａ）または間（ｉｎｔｅｒ）の変化で区分される症状の等級（ｃｌａｓｓ）を減少させるものであってもよい。

【0110】

併用投与
本発明のシベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩と他の心臓疾患治療剤が併用投与されてもよい。併用投与の時点は限定されず、追加の治療剤は、シベンゾリンまたはその薬剤学的に許容される塩の投与と同時、前または後に投与されてもよい。

【0111】

本発明の一実施形態において、併用投与される前記他の心臓疾患治療剤は、ベータ抑制剤（Ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、カルシウムチャネル抑制剤（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）および抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ）などであってもよい。

【0112】

本発明の一実施形態において、併用投与される前記他の心臓疾患治療剤薬物としては、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ジソピラミド（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）などであってもよい。

【0113】

血漿最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、最小有効血漿濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の一実施形態において、前記組成物のＣｍａｘは、約２００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬである。また、本発明の一実施形態において、前記組成物のＣｍａｘは、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬであってもよい。

【0114】

本発明の一実施形態において、前記組成物のＣｍａｘは、前記薬剤学的組成物の投与後約２～約４時間目に到達できる（Ｔｍａｘ２～４時間）。

【0115】

本発明の一実施形態において、前記組成物は、約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１５，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（標的曲線下面積、ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）を満足する。約３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよい。

【0116】

本発明の一実施形態において、前記組成物は、Ｓ（－）－シベンゾリンの最小有効血漿濃度は、約１６０ｎｇ／ｍＬ以上である。

【0117】

本発明の一実施形態において、前記組成物は、最小有効血漿濃度が１６０ｎｇ／ｍＬ、１６２ｎｇ／ｍＬ、１７０ｎｇ／ｍＬ、１８０ｎｇ／ｍＬ、１９０ｎｇ／ｍＬ、または２００ｎｇ／ｍＬ以上であってもよい。

【0118】

行うべき評価と手順
血中酸素値検査：血中酸素濃度は、脈拍酸素測定装置を用いて検査する。

【0119】

生命兆候：血圧、患者の生命兆候には脈拍数、体温および呼吸数評価が含まれ、血圧および脈拍数測定は、最低５分以上仰臥位（上側を向く姿勢）または静かな環境で座った姿勢（例．集中を妨げる要素なく）で安静させた後に実施する。患者の生命兆候は、血液検査と心電図（ＥＣＧ）／心超音波（ＥＣＨＯ）前に測定し、１回の脈拍数測定と３回の連続血圧測定とからなる。

【0120】

心電図（ＥＣＧ）：心電図検査は、心臓の電気的活動を評価するための痛みのない評価である。心電図は、最低５分以上静かな環境（例：集中を妨げる要素なく）で仰臥位で安静させた後に確認する。体に粘るパッドが付着し、このパッドには、心臓の測定値を記録し報告書を印刷する機械と連結された薄いワイヤがある。心電図検査が行われる度に、臨床試験担当者は３回の心電図記録を行う。心電図記録間の時間は２分を超えてはならず、全体時間が１０分を超えない。

【0121】

心超音波（心臓スキャン）：患者が平らに横になった状態で患者の胸の上に探触子が置かれ、高周波音波（ヒトが聞くことのできるものよりも高い音波）が心臓に向けて体の中に伝達される。音波が身体の他の部分を通過することにより、波動の一部が再度探触子に飛び出しながら超音波機械によって心臓と血流の映像が解析される。これは、心房、弁膜および主要血管を含む心臓異常と心臓の血液駆出能力を検査するのである。

【0122】

心臓の電気的活動２４時間連続モニタリング（心電図）：心臓の持続的な電気活動はテレメトリによって確認される。評価中、患者は水に入れないので、シャワーを浴びたり、お風呂に入ってはならない。２日以上連続で評価が行われる場合、３０分のお風呂時間が与えられた後、装置を再度付着する。すべての試験記録は教育を受けた臨床試験担当者が常に観察する。この装置は１２時間後にバッテリが損失しうるので、１２時間ごとにバッテリ交換する。

【0123】

２４時間活動中の心電図モニタリング：患者には持続的な心電図モニタリングのために装置が提供される。この装置は、間欠的のみならず、持続的に患者の心臓活動をモニタリングし記録する。評価が行われる間に自由に移動することができ、臨床試験担当者が装置の使用方法に関するマニュアルを提供する。評価中には水に入れないので、シャワーを浴びたり、お風呂に入ってはならず、２日以上連続で評価が行われる場合、３０分のお風呂時間が与えられた後、装置を再度付着する。

【0124】

血液検査：血液サンプルは、患者の腕にある静脈に挿入された針を用いて、本試験中の特定訪問の際に採取する。このような血液検査は、患者の一般的な健康を確認するために実施されるはずであり、次の事項に対する確認のために実施される：
－妊娠の有無、血液凝固状態、肝と腎臓の状態、ウイルスの有無、禁止薬物使用の有無の確認
－血中タンパク質（トロポニンと脳性ナトリウム利尿ペプチド）の確認およびこのタンパク質が試験用薬物によってどのような影響があるかの確認。

【0125】

小便検査：患者は、一般的な健康を確認するのに使用される小便サンプルを提供するように要請されるはずであり、小便から発見された他の物質は疾病と腎臓損傷を示すことがある。

【0126】

血液内試験用薬物の量を測定するための血液検査（薬動学）：この血液検査は、薬物が身体にどのように分布し除去されるかを示す。訪問する度に、患者から約４ｍＬの血液を静脈穿刺または下腕静脈に挿入した留置カニューレを通して採取する。各試験群に対して、試験への参加中、約２２０ｍＬの血液が採取される。臨床試験担当医師が患者の健康状態の正確な評価のために要求したり、副作用を管理するために、またはサンプルに関連する技術的な問題によって繰り返し血液サンプルを採取することもある。

【実施例】

【0127】

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲は下記の実施例によって限定されない。

【0128】

実施例１．Ｓ（－）－シベンゾリンの健康な対象に対する臨床学的安全性評価（単回、単一投与）
この研究は、健康な対象者で３週間、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇまたは３００ｍｇ（純度９９％ｅｅ）を１日に１回経口投与、あるいはラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇを１日に３回経口投与して、安全性および耐薬性を評価する臨床である。次のように投与して臨床試験を進行させた
－コホート１：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇ１日１回経口単回投与
－コホート２：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ１日１回経口単回投与
－コホート３（対照群）：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ１日３回経口投与。

【0129】

Ｓ（－）－シベンゾリンの安全性（ｓａｆｅｔｙ）、耐薬性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）および薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を評価するための、ランダム（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）、二重盲検（ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ）、偽薬制御（Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）、用量増加（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ）、単回投与（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）研究を行った。

【0130】

この研究は、計２４人の試験対象者を３つのコホートに１：１：１ランダムに割り当てて、スクリーニング、治療期間１、休薬期間、治療期間２の計４つの段階で進行させる。投薬群と無投薬群（プラシーボ、Ｐｌａｃｅｂｏ）の比率は６：２で割り当てる。

【0131】

主な評価変数は、安全性と耐薬性および副作用であり、臨床検査項目は、補正されたＱＴ間隔（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ公式で計算）［ＱＴｃ（Ｆ）］）、ＱＴ間隔（ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＱＲＳ間隔（ＱＲＳ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＰＲ間隔（ＰＲ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、および心室収縮速度（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔｅ）を含む１２電極心電図、生命兆候（血圧、脈拍、体温、呼吸率）、過敏反応（心電図記録および生命兆候と判断）、臨床検査評価（血液学、血液化学、小便検査など）、異常反応（重大な異常反応を含む）である。

【0132】

そして、健康な対象者において、シベンゾリンの用量増加に対する血液薬動学分析のために、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、血漿最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、最高血漿濃度半減期（Ｔ_１／２）を測定した。

【0133】

コホート１と２に参加する場合、薬動学採血は４８時間（試験薬服用前６０分以内、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間の時点ごとに）行われ、翌日７２時間後に薬動学採血を行い、５日に１回服用した時点から９６時間後に最後の薬動学採血を完了した。

【0134】

コホート３に参加する場合の薬動学採血は、午前８時の投薬を基準として、服用前と服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間（２番目の服用時点である午後４時の投薬前に実施される）の時点ごとに、２番目の試験薬投与後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間（３番目の試験薬投薬前に実施される）の時点ごとに、３番目の試験薬投与後には３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間後にそれぞれ採血が進行し、２日～３日目の薬動学採血は、初投薬期間の午前８時を基準として、２４時間、３６時間、そして４８時間後に行われた。

【0135】

また、健康な対象者において、シベンゾリンの薬力学分析のために、左心室駆出率（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）、収縮期および弛緩期の左心室壁厚（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）、速度時間積分（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ）を測定した。

【0136】

コホート１～３の参加者とも、心電図、薬力学評価（心臓超音波検査）などは、投与前１日、投与当日（１日目）、投与後２日間（４８時間、２日目および３日目）に検査を行った。

【0137】

前記臨床試験を通して、コホート１および２は、既存の薬物療法で使用されているコホート３と比較した時、重大な副作用が発生しないことを確認した。これにより、Ｓ（－）－シベンゾリン２００ｍｇおよび３００ｍｇ１日１回投与療法の安全性および耐薬性を確認した。

【0138】

下記表１のように、コホート１および２のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ値がコホート３と類似の水準であることを確認した。

【0139】

【表1】

【0140】

下記表２のように、コホート１および２の健康な対象者の心電図検査の結果、投与前より１．５時間後には増加し、投与後８時間でも増加して効果を示したことから、本発明の対象のＱｃＴＦおよびＱＲＳ延長効果を確認した。このようなシベンゾリンの心電図数値に対する影響は、肥大型心筋症患者における薬力学的治療効果をもたらすことが予想された。

【0141】

【表2】

【0142】

実施例２．Ｓ（－）－シベンゾリンの健康な対象に対する臨床学的安全性評価（単回反復投与）
この研究は、健康な対象者において下記のコホート（Ｃｏｈｏｒｔ）４～６の參加者に臨床試験を進行させて、安全性および耐薬性を評価した
－コホート４：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇ１日１回／計５日経口投与
－コホート５：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇ１日１回／計１４日経口投与
－コホート６（対照群）：ラセミ混合物（Ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）シベンゾリンコハク酸塩１５０ｍｇ１日３回／計１４日経口投与。

【0143】

シベンゾリンの安全性（ｓａｆｅｔｙ）、耐薬性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）、薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）および薬力学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を評価するための、ランダム（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）、二重盲検（ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ）、偽薬制御（Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）、用量増加（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ）、単回投与（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）、反復投与研究を行った。

【0144】

この研究は、計２４人の試験対象者を３つのコホートに１：１：１ランダムに割り当てて、スクリーニング、治療期間１、休薬期間、治療期間２の計４段階で進行させた。投薬群と無投薬群（プラシーボ、Ｐｌａｃｅｂｏ）の比率は６：２で割り当てた。

【0145】

主な評価変数は、安全性と耐薬性および副作用であり、臨床検査項目は、補正されたＱＴ間隔（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ公式で計算）［ＱＴｃ（Ｆ）］）、ＱＴ間隔（ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＱＲＳ間隔（ＱＲＳ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＰＲ間隔（ＰＲ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、および心室収縮速度（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔｅ）を含む１２電極心電図、生命兆候（血圧、脈拍、体温、呼吸率）、過敏反応（心電図記録および生命兆候と判断）、臨床検査評価（血液学、血液化学、小便検査など）、異常反応（重大な異常反応を含む）である。

【0146】

そして、健康な対象者において、シベンゾリンの用量増加に対する血液薬動学分析のために、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、血漿最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、最高血漿濃度半減期（Ｔ_１／２）を測定した。

【0147】

コホート４に参加する場合、薬動学採血は、投薬後３日と４日目には試験薬服用前に行われ、５日目には試験薬服用前、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間の時点で行われ、６日目に最後の試験薬服用から２４時間後の時点の薬動学採血を行った。薬動学分析は、５日目から６日目の採血に基づいて分析した。

【0148】

コホート５に参加する場合、薬動学採血は、投薬後３日、４日および５日目には臨床試験薬服用前に採血が行われ、１４日目には試験薬服用前、服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間の時点でそれぞれ採血が行われ、１５日目に最後の試験薬服用から２４時間後の時点の薬動学採血を行った。薬動学分析は、１４日目から１５日目の採血に基づいて分析した。

【0149】

コホート６に参加する場合、薬動学採血は、投薬後午前８時の投薬を基準として、３日、４日および５日目には試験薬服用前に実施され、１４日目には服用前および服用後３０分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、８時間の時点で薬動学採血を行った。薬動学分析は、１４日目の採血に基づいて分析した。

【0150】

また、健康な対象者において、シベンゾリンの薬力学分析のために、左心室駆出率（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）、収縮期および弛緩期の左心室壁厚（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）、速度時間積分（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ）を測定した。

【0151】

コホート４に参加する場合、心電図および薬力学評価（心臓超音波検査）などは、投与前１日、投与当日（１日目）、投与後１日（２日目）、５日目および６日目に検査を行った。

【0152】

コホート５に参加する場合、心電図および薬力学評価（心臓超音波検査）などは、投与前１日、投与当日（１日目）、５日目、１４日目および１５日目に検査を行った。

【0153】

コホート６に参加する場合、心電図および薬力学評価（心臓超音波検査）などは、投与前１日、投与当日（１日目）、５日目および１４日目に検査を行った。

【0154】

前記臨床試験を通して、コホート４および５は、既存の薬物療法で使用されているコホート６と比較した時、多回投与でも重大な副作用が発生しないことを確認した。これにより、Ｓ（－）－シベンゾリン２００ｍｇおよび３００ｍｇ１日１回投与療法の安全性および耐薬性を確認した。

【0155】

また、前記実施例１において、単回投与で効果を確認したコホート１および２を多回投与したものがコホート４および５であり、コホート４および５のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ値は下記の通りである。

【0156】

【表3】

【0157】

＊コホート４、５は、２４時間を基準としてＰＫを測定した。コホート６は、ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅされたことから、１４日目の８時間を基準としてＰＫを測定したデータ（２９５８．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）に対して３倍したシミュレーション結果である。

【0158】

下記表４のように、コホート４および５の健康な対象者の心電図検査の結果、投与前より１．５時間後には増加し、投与後８時間でも増加して効果を示したことから、本発明の対象のＱｃＴＦおよびＱＲＳ延長効果を確認した。このようなシベンゾリンの心電図数値に対する影響は、肥大型心筋症患者における薬力学的治療効果をもたらすことが予想された。特に、コホート５の場合、１４日間投薬したにも耐性なくＱｃＴＦおよびＱＲＳ延長効果が維持されることを確認した。

【0159】

【表4】

【0160】

実施例３．Ｓ（－）－シベンゾリンの閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ）患者対象に対する臨床学的安全性および効果評価
この研究は、ＨＯＣＭを有する患者において、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩の安全性、耐薬性、ＰＫおよびＰＤを評価するための、ランダム、二重盲検、偽薬制御、順次的、上昇する多重用量研究である
－コホート１：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇまたは偽薬を１日１回／計５日経口投与
－コホート２：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩３００ｍｇまたは偽薬を１日１回／計５日経口投与
－コホート３：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇまたは偽薬を１日２回／計５日経口投与。

【0161】

包含基準（Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ）を満たし、除外基準（Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉ）を満たさないＨＯＣＭを有する男性または女性被験者が研究に登録された。

【0162】

計最大２４人の被験者が３つのコホートに登録される（コホートあたり８人）。被験者は、最低限１セットのスクリーニング、入院滞在および臨床試験終了（ＥＯＳ）を経験した。１コホートでＥＯＳを完了した被験者は、（１）安全検討委員会（Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＳＲＣ）によって検討された安全性データ、および（２）参加同意に根拠して前のコホート５日目に最後の臨床試験用医薬品（ＩＭＰ）投与後７日以上の洗浄期間後に、他の後続のコホートに参加することができる。

【0163】

被験者がコホート１または２の他のコホートに参加する場合、洗浄期間後にスクリーニングおよび包含／除外基準が再評価された。被験者は各コホートで５日間６：２の比率で最大３つの異なる用量のＳ（－）－シベンゾリントまたは偽薬を受けた。各コホートのすべての被験者は、ＥＯＳ終了後、次の用量のコホートに登録される前、安全検討委員会（ＳＲＣ）によって安全性データが検討された。臨床試験の最大期間は９週のスクリーニングおよび約３週の入院滞在および３週のＥＯＳを含めて１５週にわたって進行した。

【0164】

１日１回投与の場合、各投与日の朝に投与された。１日２回投与の場合、第１日から第４日までは朝および夕方の１２時間間隔で服用し、第５日には朝にのみ投与された。

【0165】

包含基準
次の基準を満たす被験者は、臨床試験に参加する資格があると見なされる
－最大左心室壁厚が１５ｍｍ以上である患者（家族歴がある場合に１３ｍｍ以上である患者）
－休息期左心室流出路（ＬＶＯＴ、Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｏｕｔｆｌｏｗ Ｔｒａｃｔ）圧力勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるか、挑発（バルサルバ法（Ｖａｌｓａｌｖａ）、直立（Ｓｔａｎｄｉｎｇ）または運動後などの刺激を含む）後にＬＶＯＴ勾配が５０ｍｍＨｇ以上である患者
－左心室駆出率（ＬＶＥＦ、ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）５５％以上である患者。

【0166】

除外基準
次の基準の１つ以上を満たす被験者（患者）は、臨床試験に参加する資格がないと見なされる
１）ファブリー病、アミロイド症、またはＬＶ肥大を伴ったヌーナン症侯群のように、ＨＣＭのように見える心臓肥大を誘発する周知の浸潤性、遺伝性または蓄積性障害の１つ以上を含む心臓疾患の病歴がある患者；
２）スクリーニングまたはベースライン前に持続的な心房細動の病歴がある患者；
３）スクリーニング前の２ヶ月以内に植込み型除細動器（ＩＣＤ）植込みまたは臨床試験期間中のＩＣＤ植込みが計画されている患者；
４）駆出率＜５５％である収縮期心不全またはニューヨーク心臓学会（ＮＹＨＡ）等級ＩＶ心不全症状がある患者；
５）スクリーニングまたはベースライン時、ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃである患者；
６）スクリーニングまたはベースライン時、収縮期ＢＰ＜９０ｍｍＨｇまたは＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇまたは＜６０ｍｍＨｇである患者；
７）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にバルデナフィル塩酸塩、モキシフロキサシン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フィンゴリモド塩酸塩またはエリグルスタット酒石酸塩、またはＱＴ／ＱＴｃＦを延長することが知られた他の製剤を併用した患者；
８）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にジソピラミドまたはラノラジンを併用した患者；
９）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内にベータ遮断剤以外に他の抗不整脈剤を併用した患者（ただし、医師の所見上、ベータ遮断剤を使用中の患者がスクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に用量／薬物に変化がない場合は例外とする。）；
１０）スクリーニング前の最低７日または半減期の５倍の期間（両者のうちより長い期間）以内に収縮促進剤、アンジオテンシン転換酵素Ｉ、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、硝酸塩薬物、ＰＤＥ抑制剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体などを併用した患者；または
１１）前にｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓとしてｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎが投与された患者。

【0167】

評価変数
主な評価変数は、安全性と耐薬性および副作用であり、臨床検査項目は、補正されたＱＴ間隔（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ公式で計算）［ＱＴｃ（Ｆ）］）、ＱＴ間隔（ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＱＲＳ間隔（ＱＲＳ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、ＰＲ間隔（ＰＲ ｉｎｔｅｒｖａｌ）、および心室収縮速度（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔｅ）を含む１２電極心電図、生命兆候（血圧、脈拍、体温、呼吸率）、過敏反応（心電図記録および生命兆候と判断）、臨床検査評価（血液学、血液化学、小便検査など）、異常反応（重大な異常反応を含む）である。

【0168】

シベンゾリンの用量増加に対する血液薬動学分析のために、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）、血漿最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、最高血漿濃度半減期（Ｔ_１／２）が測定された。

【0169】

また、患者において、シベンゾリンの薬力学分析のために、左心室駆出率（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）、収縮期および弛緩期の左心室壁厚（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）、速度時間積分（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ）が測定された。

【0170】

２次的な評価変数は、Ｃｍａｘなどを含む薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、経胸部超音波（Ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ、ＴＴＥ）検査による左心室流出路圧力差（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｋ ｇｒａｄｉｅｎｔ、ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）および左心室駆出率（ＬＶＥＦ、ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）などであり、追加的に、血中ＢＮＰ（Ｂ－ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）およびＴｒｏｐｏｎｉｎの数値である。

【0171】

２次的な評価変数である左心室流出路圧力差（ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）が投与前後約１０ｍｍＨｇ減少するもので、Ｓ（－）－シベンゾリン患者への投与効果を確認した。

【0172】

実施例４．Ｓ（－）－シベンゾリンの閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ）患者対象の臨床結果（実施例３．コホート１）
前記実施例３のコホート１の臨床試験を通して、患者を対象に薬物に関連づけられた異常反応が発生しないことを確認した。これにより、Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇ１日１回投与療法の安全性および耐薬性を確認した。

【0173】

前記実施例３において、効果指標である左心室流出路圧力差（Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｋ ｇｒａｄｉｅｎｔ、ＬＶＯＴ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を投与５日目に測定した。測定の結果、下記表５の通りである。安静時（図２）には、投与後約２．５時間後約１３ｍｍＨｇ（減少率１５％）、投与後約６時間後約２ｍｍＨｇ（減少率２％）減少することを確認した。バルサルバ操作時（図３）には、投与後約２．５時間後約３０ｍｍＨｇ（減少率２４％）、投与後約６時間後約２ｍｍＨｇ（減少率２％）減少することを確認した。

【0174】

前記実施例３のコホート１の臨床試験の結果を通して、これより高用量である３００ｍｇ１日１回、２００ｍｇ１日２回（１日投与量４００ｍｇ）、３００ｍｇ１日２回（１日投与量６００ｍｇ）投与群では、より高い治療効果および長い持続時間を示すことが予測される。

【0175】

【表5】

【0176】

＊本資料は、目隠し解除前の資料であるので、真薬（６人）と偽薬（２人）資料をすべて含む結果である。

【0177】

実施例５．Ｓ（－）－シベンゾリンの閉塞性肥大型心筋症（ＨＯＣＭ）患者対象の臨床薬動学－薬力学（ＰＫ－ＰＤ）比較による効能評価
下記の各用量に対するＳ（－）－シベンゾリンの集団薬動学－薬力学（Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ＰＫ－ＰＤ）比較は、将来の投与用量および用法のＰＫを予測するだけでなく、効能を予測するために行われた。集団薬動学－薬力学比較は、健康な対象者（Ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ：ＨＶ）およびＨＯＣＭ患者（実施例３のコホート１：Ｓ（－）－シベンゾリンコハク酸塩２００ｍｇまたは偽薬を１日１回／計５日経口投与）対象の薬物投与データに基づいた。

【0178】

前記のようなデータに基づいて構築されたＰＫ－ＰＤ比較は、Ｓ（－）－シベンゾリンのＨＯＣＭ 患者に対する投与結果を予測するのに使用された。ＰＫ－ＰＤ比較は、区画モデリング接近法を用いたＰＫシミュレーションおよび実施例３のコホート１の治療効果の結果に基づいて行われた。シミュレーションは、健康な対象者および実施例３のコホート１のＰＫデータを用いて１次経口吸収遅延時間２－区画モデルで行われた。シミュレーションの結果は下記表６の通りであった。

【0179】

【表6】

【0180】

＊シミュレーションを通して、健康な対象者と患者との間の有意なＰＫ差がないことを確認して、実施例２のコホート５の結果をそのまま採用した。

【0181】

最小有効血漿濃度は、実施例４（実施例３のコホート１の臨床結果）で効果を示していた投薬後６時間後の薬動学的濃度で決定されることが予想される。下記表７のように、投薬後６時間後の濃度は２１６ｎｇ／ｍＬであるが、実施例３のコホート１の患者の個人偏差を考慮して、投薬６時間後の濃度の－２５％である１６２ｎｇ／ｍＬ（約１６０ｎｇ／ｍＬ）を最小有効血漿濃度として確認した。

【0182】

【表7】

【0183】

この時、前記表６のシミュレーションを通して、実施例３のコホート２および３のＣｍａｘはすべて最小予想有効血漿濃度である１６２ｎｇ／ｍＬを十分に上回り、臨床学的に各コホートにおける患者対象への投与時に効果を示すことが予想される。

【図1】

【図2】

【図3】