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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-19
(45)【発行日】2024-02-28
(54)【発明の名称】末期腎不全発症予測方法
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240220BHJP
G01N 33/72 20060101ALI20240220BHJP
G16H 50/20 20180101ALI20240220BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
G01N33/72 A
G01N33/72 B
G16H50/20
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2021041537
(22)【出願日】2021-03-15
(65)【公開番号】P2022141306
(43)【公開日】2022-09-29
【審査請求日】2022-11-30
(73)【特許権者】
【識別番号】518434359
【氏名又は名称】株式会社カルナヘルスサポート
(74)【代理人】
【識別番号】100120086
【弁理士】
【氏名又は名称】▲高▼津 一也
(72)【発明者】
【氏名】井口 登與志
(72)【発明者】
【氏名】中島 直樹
(72)【発明者】
【氏名】奥井 佑
(72)【発明者】
【氏名】野尻 千夏
(72)【発明者】
【氏名】西田 大介
(72)【発明者】
【氏名】日山 富士代
(72)【発明者】
【氏名】大和 真由実
(72)【発明者】
【氏名】井口 志洋
【審査官】高田 亜希
(56)【参考文献】
【文献】特開２００３－１７７１２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１６１１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１０／１２６０５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－０３０１８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０６６４０９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Ping-Min Chen et al，Prognostic value of proteinuria and glomerular filtration rate on Taiwanese patients with diabetes mellitus and advanced chronic kindney disease，Clin Exp Nephrol，2017年，vol. 21
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／４８ －３３／９８
Ｇ１６Ｈ ５０／２０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、及び血清ビリルビン値をリスク因子として用いて、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする末期腎不全の発症の予測を補助する方法。
【請求項2】
さらに、血清アルブミン値をリスク因子として用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項3】
Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて統計分析し、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項4】
所定期間内に末期腎不全を発症する確率として予測することを特徴とする請求項１～３のいずれか記載の方法。
【請求項5】
推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値をリスク因子として用いて、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)を算出することにより、糖尿病患者の末期腎不全の発症の予測を補助する方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式１により算出されることを特徴とする末期腎不全の発症の予測を補助する方法。
p (t) =1 - exp (-H0 (t)) exp (prediction score) …（式１）
（式中、H0(t)は、累積ベースラインハザード関数であり、prediction scoreは、 A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive（Ａ～Ｅは係数であり、ｅＧＦＲは推算糸球体濾過量を表し、ＨｂＡ１ｃはヘモグロビンＡ１ｃ値を表し、if proteinuria positiveは尿蛋白の陽性判定の場合を表し、serum albuminは血清アルブミン値を表し、serum bilirubinは血清ビリルビン値を表し、血清アルブミン値及び／又は血清ビリルビン値を用いない場合は、当該部分の式を省略する。）である。）
【請求項6】
リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値の３因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする請求項５記載の方法。p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + C x 1 if proteinuria positive)
（式中、係数Ａは、－０．０５９±０．００８であり、係数Ｂは、０．４１５±０．０７９であり、係数Ｃは、１．８２２±０．４１８である。）
【請求項7】
時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００３～０．０２３であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．００５～０．０４４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．００８～０．０６８であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０１２～０．０９６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０１５～０．１２０であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項8】
リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、及び血清アルブミン値の４因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする請求項５記載の方法。p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５４±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８７±０．０７９であり、係数Ｃは、１．３１０±０．４４８であり、係数Ｄは、－１．１１３±０．２７２である。）
【請求項9】
時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１０２～２．０６５であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．２５１～５．０５２であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．３９４～７．４８５であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．５８２～１２．１６６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．７８５～１５．５２５であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項10】
リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、及び血清ビリルビン値の４因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする請求項５記載の方法。p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５３±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８０±０．０７８であり、係数Ｃは、１．７１８±０．４２５であり、係数Ｅは、－２．２５０±０．８５３である。）
【請求項11】
時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００９～０．１０２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．０２１～０．２１４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．０３１～０．２９０であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０４６～０．４６２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０５９～０．５６３であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項12】
リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする請求項５記載の方法。p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５２±０．００９であり、係数Ｂは、０．３６８±０．０７９であり、係数Ｃは、１．２７０±０．４５５であり、係数Ｄは、－０．９７２±０．２８５であり、係数Ｅは、－１．４１０±０．８１６である。）
【請求項13】
時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１７６～３．３９２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．４０７～８．３３１であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．６７２～１２．３２２であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．９３２～１９．８０２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = １．２７６～２６．１５６であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項14】
時間tが、５年以内のいずれかの時間であることを特徴とする請求項５～１３のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、糖尿病患者の末期腎不全発症を予測する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、世界的な糖尿病患者数の増加とともに、糖尿病による合併症の増加と重症化が問題となっている。特に、糖尿病性腎症については、それが重症化し腎不全に陥ることで、人工透析を要する状態となり、患者のｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）を著しく低下させるのみならず、医療経済的にも社会に大きな負担となっている。また、糖尿病性腎症は、血液透析の第一位の原因疾患であり、早期において末期腎不全への進展リスクを簡易でかつ精度高く予測できる方法の開発が望まれている。
【0003】
糖尿病性腎症の重症度は、尿蛋白（尿アルブミン）と糸球体濾過量(ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ；ＧＦＲ)の程度によって分類されているが（非特許文献１及び２）、より精度の高い予後や末期腎不全への進展のリスクを予測する方法の開発が期待されている。
【0004】
また、日常診療におけるＧＦＲは、推算式で算出した推定ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）が用いられており、早期におけるｅＧＦＲの年間低下量が一定以上大きい例（ＧＦＲ ｅａｒｌｙ ｄｅｃｌｉｎｅｒ）では、将来の末期腎不全の進展のリスクが高いとの報告があるが（非特許文献３）、評価には、数年間の経過観察を要する。
【0005】
また、新規の予測因子としていくつかの血清中または尿中の因子（血清中ＴＮＦ受容体１および２濃度、尿中Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１排泄量）が報告されているが（非特許文献４及び５）、日常診療で簡易に測定される因子ではなく、予測精度も明らかにされていない。
【0006】
一方、最近、ビッグデータ活用と機械学習の普及により、日常診療で利用されている臨床データの組み合わせを用いた疾患発症の予測モデルの開発が試みられており、糖尿病患者における末期腎不全予測モデルも報告されているが（非特許文献６～９）、いずれも多因子（７因子、１０因子、１１因子、１８因子）を用いたモデルである。１論文のみ４因子モデルの報告があるが（文献１０）、糖尿病患者では必須の因子と考えられる血糖コントロール指標（血糖値またはヘモグロビンＡ１ｃ値）が用いられておらず、本発明の予測データセットとはいくつかの違いがある。日常診療で用いられる少数の因子で、かつより精度の高い予測が可能なミニマムモデルの開発が期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【文献】糖尿病性腎症合同委員会：糖尿性腎症病期分類2014の策定（糖尿病性腎症病期分類改訂）について. 糖尿病57: 529-534, 2014
【文献】日本腎臓学会（編）：CKD診療ガイド2012, 東京医学社, 東京, 2012
【文献】Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al. Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality. JAMA 311(24): 2518-2531, 2014
【文献】Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, et al. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict ESRD in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 23(3):507-515, 2012
【文献】Sabbisetti VS, Waikar SS, Antoine DJ, et al. Blood kidney injury moleclule-1 is a biomarker of acute and chronic kidney injury and predicts progression to ESRD in type I diabetes. J Am Soc Nephrol 25: 2177-2186, 2014.
【文献】Jardine MJ, Hata J, Woodward M, et al. Prediction of kidney-related outcomes in patients with type 2 diabetes. Am J Kidney Dis 2012; 60: 770-8.
【文献】Elley CR, Robinson T, Moyes SA, et al. Derivation and validation of a renal risk score for people with type 2 diabetes. Diabetes Care 36:3113-3120, 2013
【文献】Lin CC, Li CI, Liu CS, et al. Development and validation of a risk prediction model for end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes. Sci Rep 7:10177, 2017
【文献】Nagaraj SB, Pena MJ, Ju W, et al. Machine learning based early prediction of end-stage renal disease in patients with diabetic kidney disease using clinical trials data. Diabetes Obes Metab. Ahead of print. doi: 10.1111/dom.14178, 2020.
【文献】Keane WF, Zhang Z, Lyle PA, et al. Risk scores for predicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy: The RENNAL Study. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 761-7.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の課題は、日常診療で測定する検査値を用いて、簡易かつ高精度に、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、日常診療の検査で利用されている少数の因子（検査値）を用いて、より高い精度で末期腎不全の発症を予測する方法を検討した結果、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値をリスク因子として用いることにより、これを解決できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0010】
また、これらの３因子に加えて、血清アルブミン値を用いることにより、より高い精度で予測することができ、血清ビリルビン値を用いることにより、さらに高い精度で予測することができ、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の両因子を用いることにより、特に高い精度で予測できることを見いだした。
【0011】
すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値をリスク因子として用いて、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする末期腎不全発症予測方法。
［２］さらに、血清アルブミン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［３］さらに、血清ビリルビン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［４］さらに、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［１］推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値をリスク因子として用いて、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする末期腎不全発症予測方法。
［２］さらに、血清アルブミン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［３］さらに、血清ビリルビン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［４］さらに、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値をリスク因子として用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0012】
［５］リスク因子として、３因子を用いることを特徴とする［１］記載の末期腎不全発症予測方法。
［６］リスク因子として、４因子を用いることを特徴とする［２］又は［３］記載の末期腎不全発症予測方法。
［７］リスク因子として、５因子を用いることを特徴とする［４］記載の末期腎不全発症予測方法。
［８］Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて統計分析し、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする［１］～［７］のいずれか記載の末期腎不全発症予測方法。
［９］所定期間内に末期腎不全を発症する確率として予測することを特徴とする［８］記載の末期腎不全発症予測方法。
［６］リスク因子として、４因子を用いることを特徴とする［２］又は［３］記載の末期腎不全発症予測方法。
［７］リスク因子として、５因子を用いることを特徴とする［４］記載の末期腎不全発症予測方法。
［８］Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて統計分析し、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする［１］～［７］のいずれか記載の末期腎不全発症予測方法。
［９］所定期間内に末期腎不全を発症する確率として予測することを特徴とする［８］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0013】
［１０］時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式１により算出されることを特徴とする［９］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) =1 - exp (-H0 (t)) exp (prediction score) …（式１）
（式中、H0(t)は、累積ベースラインハザード関数であり、prediction scoreは、 A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive（Ａ～Ｅは係数であり、ｅＧＦＲは推算糸球体濾過量を表し、ＨｂＡ１ｃはヘモグロビンＡ１ｃ値を表し、if proteinuria positiveは尿蛋白の陽性判定の場合を表し、serum albuminは血清アルブミン値を表し、serum bilirubinは血清ビリルビン値を表し、血清アルブミン値及び／又は血清ビリルビン値を用いない場合は、当該部分の式を省略する。）である。）
p (t) =1 - exp (-H0 (t)) exp (prediction score) …（式１）
（式中、H0(t)は、累積ベースラインハザード関数であり、prediction scoreは、 A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive（Ａ～Ｅは係数であり、ｅＧＦＲは推算糸球体濾過量を表し、ＨｂＡ１ｃはヘモグロビンＡ１ｃ値を表し、if proteinuria positiveは尿蛋白の陽性判定の場合を表し、serum albuminは血清アルブミン値を表し、serum bilirubinは血清ビリルビン値を表し、血清アルブミン値及び／又は血清ビリルビン値を用いない場合は、当該部分の式を省略する。）である。）
【0014】
［１１］リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値の３因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする［１０］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + C x 1 if proteinuria positive)
（式中、係数Ａは、－０．０５９±０．００８であり、係数Ｂは、０．４１５±０．０７９であり、係数Ｃは、１．８２２±０．４１８である。）
［１２］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００３～０．０２３であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．００５～０．０４４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．００８～０．０６８であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０１２～０．０９６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０１５～０．１２０であることを特徴とする［１１］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + C x 1 if proteinuria positive)
（式中、係数Ａは、－０．０５９±０．００８であり、係数Ｂは、０．４１５±０．０７９であり、係数Ｃは、１．８２２±０．４１８である。）
［１２］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００３～０．０２３であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．００５～０．０４４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．００８～０．０６８であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０１２～０．０９６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０１５～０．１２０であることを特徴とする［１１］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0015】
［１３］リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、及び血清アルブミン値の４因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする［１０］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５４±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８７±０．０７９であり、係数Ｃは、１．３１０±０．４４８であり、係数Ｄは、－１．１１３±０．２７２である。）
［１４］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１０２～２．０６５であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．２５１～５．０５２であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．３９４～７．４８５であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．５８２～１２．１６６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．７８５～１５．５２５であることを特徴とする［１３］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５４±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８７±０．０７９であり、係数Ｃは、１．３１０±０．４４８であり、係数Ｄは、－１．１１３±０．２７２である。）
［１４］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１０２～２．０６５であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．２５１～５．０５２であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．３９４～７．４８５であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．５８２～１２．１６６であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．７８５～１５．５２５であることを特徴とする［１３］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0016】
［１５］リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、及び血清ビリルビン値の４因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする［１０］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５３±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８０±０．０７８であり、係数Ｃは、１．７１８±０．４２５であり、係数Ｅは、－２．２５０±０．８５３である。）
［１６］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００９～０．１０２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．０２１～０．２１４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．０３１～０．２９０であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０４６～０．４６２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０５９～０．５６３であることを特徴とする［１５］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５３±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８０±０．０７８であり、係数Ｃは、１．７１８±０．４２５であり、係数Ｅは、－２．２５０±０．８５３である。）
［１６］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．００９～０．１０２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．０２１～０．２１４であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．０３１～０．２９０であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．０４６～０．４６２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０５９～０．５６３であることを特徴とする［１５］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0017】
［１７］リスク因子として、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を用いる方法であって、時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)が、以下の式により算出されることを特徴とする［１０］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５２±０．００９であり、係数Ｂは、０．３６８±０．０７９であり、係数Ｃは、１．２７０±０．４５５であり、係数Ｄは、－０．９７２±０．２８５であり、係数Ｅは、－１．４１０±０．８１６である。）
［１８］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１７６～３．３９２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．４０７～８．３３１であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．６７２～１２．３２２であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．９３２～１９．８０２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = １．２７６～２６．１５６であることを特徴とする［１７］記載の末期腎不全発症予測方法。
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
（ただし、係数Ａは、－０．０５２±０．００９であり、係数Ｂは、０．３６８±０．０７９であり、係数Ｃは、１．２７０±０．４５５であり、係数Ｄは、－０．９７２±０．２８５であり、係数Ｅは、－１．４１０±０．８１６である。）
［１８］時間tが３６５日（１年）のとき、H0 (t) = ０．１７６～３．３９２であり、時間tが７３０日（２年）のとき、H0 (t) = ０．４０７～８．３３１であり、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．６７２～１２．３２２であり、時間tが１４６０日（４年）のとき、H0 (t) = ０．９３２～１９．８０２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = １．２７６～２６．１５６であることを特徴とする［１７］記載の末期腎不全発症予測方法。
【0018】
［１９］時間tが、５年以内のいずれかの時間であることを特徴とする［１０］～［１８］のいずれか記載の末期腎不全発症予測方法。
［２０］［１］～［１９］のいずれか記載の末期腎不全発症予測方法を用いることを特徴とするアプリケーション。
［２０］［１］～［１９］のいずれか記載の末期腎不全発症予測方法を用いることを特徴とするアプリケーション。
【発明の効果】
【0019】
本発明の方法によれば、日常診療で測定する検査値を用いて、簡易かつ高精度に、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】Ｃｏｘ比例ハザードモデル３及びモデル５における、３年後及び５年後の糖尿病患者の末期腎不全発症の予測確率と観測確率の一致度を示す図である。
【図2】糖尿病患者の末期腎不全の５年以内の発症確率を出力できるＷｅｂアプリケーションの画面を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本発明の末期腎不全発症予測方法は、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値をリスク因子として用いて、糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測することを特徴とする。
【0022】
本発明の方法を用いることにより、日常診療で利用している簡易な検査値の組み合わせで、所定期間以内に末期腎不全に至る可能性を精度高く予測することができる。また、末期腎不全ハイリスク群を簡易に特定でき、健康保健関連事業者や行政によるリスクの程度に応じた保健指導による介入や、医師による診療におけるリスクの程度に応じた治療法の選択と介入を効率良く行うことが可能となる。また、患者自身に具体的な数値を提示することにより、患者自身の療養のモチベーションを高めることが可能となる。さらに、定期的な保健指導や医師による治療の効果判定にも利用可能であり、保健指導や治療の向上と、それによる腎症重症化の予防、最終的に人工透析数の抑制に繋がることが期待される。
【0023】
本発明の末期腎不全発症予測方法においては、推算糸球体濾過量、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値の３因子に加えて、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値のうちの少なくとも１因子を用いることが好ましい。また、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の両因子を用いることが特に好ましい。これにより、予測精度をより向上させることができ、多因子を用いた場合と遜色のない予測精度とすることができる。この血清アルブミン値及び血清ビリルビン値も、日常診療で利用している簡易な検査値であり、特別な検査を行うことなく、末期腎不全に至る可能性を簡便に予測することができる。
【0024】
なお、本発明の方法においては、他のリスク因子を用いることを妨げるものではないが、上記３～５因子で十分に実用的な予想を行うことができる。
【0025】
本発明における末期腎不全とは、腎臓の機能が徐々に低下することにより慢性腎不全となり、さらに腎不全が進行し、腎臓の働きを代替する治療として、血液透析もしくは腹膜透析、又は腎移植が必要になる状態をいう。
【0026】
ここで、末期腎不全を予測する方法としては、例えば、所定期間以内に末期腎不全を発症する可能性をランク付けで提示する方法や、所定期間以内に末期腎不全を発症する確率を提示する方法を例示することができる。
【0027】
（推定糸球体濾過量）
推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ：ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｇｌｅｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）は、腎臓の濾過機能を表す値として利用されている。血液中の老廃物であるクレアチニンやイヌリンは、腎臓の糸球体で濾過され、そのほとんどが尿中に排出されるが、腎機能が低下している場合は、尿中に排出されず、血液中に蓄積される。ｅＧＦＲは、血液中のクレアチニン値等に基づき、腎臓の濾過機能を推定するものである。このｅＧＦＲは、健康診断等の日常診療で行われる血液検査の結果から算出することができる。具体的には、血清クレアチニン値や、血清シスタチンＣ値を用いて算出することができる。
推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ：ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｇｌｅｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）は、腎臓の濾過機能を表す値として利用されている。血液中の老廃物であるクレアチニンやイヌリンは、腎臓の糸球体で濾過され、そのほとんどが尿中に排出されるが、腎機能が低下している場合は、尿中に排出されず、血液中に蓄積される。ｅＧＦＲは、血液中のクレアチニン値等に基づき、腎臓の濾過機能を推定するものである。このｅＧＦＲは、健康診断等の日常診療で行われる血液検査の結果から算出することができる。具体的には、血清クレアチニン値や、血清シスタチンＣ値を用いて算出することができる。
【0028】
（尿蛋白の陽陰判定）
腎臓に異常が生じると、濾過機能が正常に働かず、血液中に含まれるアルブミン等の蛋白が再吸収されずに尿中に漏出するため、尿中の蛋白量が増加する。一般的に、尿中の蛋白質量が１５０ｍｇ／日以上である状態であると尿蛋白陽性と判定される。本発明の方法においては、この尿蛋白の判定が陽性か陰性かの判定結果を用いることができる。この結果は、健康診断等の日常診療で行われる尿検査で得ることができる。
腎臓に異常が生じると、濾過機能が正常に働かず、血液中に含まれるアルブミン等の蛋白が再吸収されずに尿中に漏出するため、尿中の蛋白量が増加する。一般的に、尿中の蛋白質量が１５０ｍｇ／日以上である状態であると尿蛋白陽性と判定される。本発明の方法においては、この尿蛋白の判定が陽性か陰性かの判定結果を用いることができる。この結果は、健康診断等の日常診療で行われる尿検査で得ることができる。
【0029】
（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
ヘモグロビンＡ１ｃ値（ＨｂＡ１ｃ値）とは、赤血球中のヘモグロビンに対するブドウ糖が結合した糖化ヘモグロビンの割合を表す値である。このヘモグロビンＡ１ｃ値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により得ることができる。
ヘモグロビンＡ１ｃ値（ＨｂＡ１ｃ値）とは、赤血球中のヘモグロビンに対するブドウ糖が結合した糖化ヘモグロビンの割合を表す値である。このヘモグロビンＡ１ｃ値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により得ることができる。
【0030】
（血清アルブミン値）
血清アルブミン値とは、血液中の総蛋白の約６割を占める蛋白質の一種であるアルブミンの血中量を示す値である。この血清アルブミン値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により得ることができる。
血清アルブミン値とは、血液中の総蛋白の約６割を占める蛋白質の一種であるアルブミンの血中量を示す値である。この血清アルブミン値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により得ることができる。
【0031】
（血清ビリルビン値）
血清ビリルビン値とは、寿命が尽きた赤血球をもとに作られる黄色の色素（胆汁色素）であるビリルビンの血中量を示す値であり、一般には肝機能障害や胆管障害等の評価に用いられている。この血清ビリルビン値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により、総ビリルビン量として得ることができる。
血清ビリルビン値とは、寿命が尽きた赤血球をもとに作られる黄色の色素（胆汁色素）であるビリルビンの血中量を示す値であり、一般には肝機能障害や胆管障害等の評価に用いられている。この血清ビリルビン値は、健康診断等の日常診療で行われる血液検査により、総ビリルビン量として得ることができる。
【0032】
本発明の方法における末期腎不全発症の予測は、ランダムフォレスト法等の機械学習や生存時間解析等の統計分析を用いることができる。機械学習は、多数の変数をその線形性や相互作用に関係なく扱えることより多くの因子を用いた予測分析に適している。本発明では、２０のリスク因子を用いランダムフォレスト法による末期腎不全発症に対する予測解析を行い、各因子の予測に対する寄与度を算出するのに用い、寄与度の高い３～５因子を抽出した。一方、統計分析としてＣｏｘ比例ハザードモデルは、少ない説明変数を用いての予測が実行でき、かつ汎用性が高く、各変数のイベント発症に対する影響を知るにも有効である。例えば、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、所定期間内に少数の変数より末期腎不全を発症する確率を的確に予測することができる。以下の実施例で具体的に示す。
【実施例】
【0033】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0034】
［ｅＧＦＲの解析］
九州大学病院に２００８年６月～２０１９年１２月の間に１年以上外来通院した患者の中から、登録時２０歳から６９歳の糖尿病患者で、ｅＧＦＲが追跡可能であった２５４９人を対象として解析を行った。
九州大学病院に２００８年６月～２０１９年１２月の間に１年以上外来通院した患者の中から、登録時２０歳から６９歳の糖尿病患者で、ｅＧＦＲが追跡可能であった２５４９人を対象として解析を行った。
【0035】
その結果、以下の解析結果が得られた。
末期腎不全（ｅＧＦＲ＜１５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、人工透析導入または移植）１７６人（６．２％）
観察期間 中央値４．７年（四分位範囲２．３年－８．８年）
末期腎不全までの期間 中央値２．５年（四分位範囲０．９年－４．８年）
末期腎不全（ｅＧＦＲ＜１５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、人工透析導入または移植）１７６人（６．２％）
観察期間 中央値４．７年（四分位範囲２．３年－８．８年）
末期腎不全までの期間 中央値２．５年（四分位範囲０．９年－４．８年）
【0036】
［糖尿病患者における末期腎不全発症に対する各リスク因子の相対的寄与度の機械学習（ランダムフォレスト法）による予測解析］
末期腎不全を目的変数、２０のリスク因子を説明変数として、機械学習（ランダムフォレスト法）を用いて、末期腎不全発症に対する予測解析を行った。なお、２０のリスク因子は、一般的に末期腎不全の発症に関係すると考えられている指標、及び本願発明者が末期腎不全発症に関係すると考える指標を採用した。
末期腎不全を目的変数、２０のリスク因子を説明変数として、機械学習（ランダムフォレスト法）を用いて、末期腎不全発症に対する予測解析を行った。なお、２０のリスク因子は、一般的に末期腎不全の発症に関係すると考えられている指標、及び本願発明者が末期腎不全発症に関係すると考える指標を採用した。
【0037】
表１に、各リスク因子を末期腎不全発症に対する寄与度の高い順位に列挙する。
【0038】
【表1】
【0039】
表１に示すように、ｅＧＦＲ、尿蛋白の陽性判定、ＨｂＡ１ｃ（ヘモグロビンＡ１ｃ）値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子が、順に末期腎不全発症に対する寄与度が高いことが明らかとなった。
【0040】
［糖尿病患者における末期腎不全発症に対する各リスク因子の相対的寄与度のＣｏｘ比例ハザードモデルによる解析］
Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、同様な末期腎不全予測解析を行い、機械学習の結果との比較検討を行った。各リスク因子の寄与度を比較するために、各リスク因子を、その平均値からの差を標準偏差で割って標準化した後に、Ｃｏｘ比例ハザード解析を行った。
Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、同様な末期腎不全予測解析を行い、機械学習の結果との比較検討を行った。各リスク因子の寄与度を比較するために、各リスク因子を、その平均値からの差を標準偏差で割って標準化した後に、Ｃｏｘ比例ハザード解析を行った。
【0041】
表２に、Ｃｏｘ比例ハザード解析の結果を示す。
【0042】
【表2】
【0043】
表２に示すように、機械学習（ランダムフォレスト法）の結果と一致して、２０のリスク因子の中で、ｅＧＦＲ、ヘモグロビンＡ１ｃ、尿蛋白の陽性判定、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子が順に寄与度も高く、統計学的にも有意な予測因子であることが確認された。
【0044】
［糖尿病患者における各モデルを用いた末期腎不全発症の予測可能性の検討］
ｅＧＦＲ、ヘモグロビンＡ１ｃ値、尿蛋白の陽性判定、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を組み合わせたデータセット（モデル１～５）を用いることで、精度の高い末期腎不全発症の予測が可能であるかについて、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用い確認した。
ｅＧＦＲ、ヘモグロビンＡ１ｃ値、尿蛋白の陽性判定、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を組み合わせたデータセット（モデル１～５）を用いることで、精度の高い末期腎不全発症の予測が可能であるかについて、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用い確認した。
【0045】
表３に、糖尿病患者における末期腎不全発症に対する各モデルのハザード比及びＣ統計量を示す。
【0046】
【表3】
【0047】
表３のハザード比に示されるように、いずれのモデルにおいても、ｅＧＦＲ、尿蛋白の陽性判定、ＨｂＡ１ｃ（ヘモグロビンＡ１ｃ）値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値は、有意な末期腎不全の予測因子であった。また、予測精度の指標であるＣ統計量は、本発明の３因子を少なくとも用いるモデル３、モデル４．１、モデル４．２及びモデル５で高い値が示された。特に、モデル５で極めて良好であり、全因子（２０因子）とほぼ同等であった。
【0048】
以上より、ｅＧＦＲ、尿蛋白の陽性判定、ヘモグロビンＡ１c値の上位３因子だけのデータセット（モデル３）で、精度の高い末期腎不全の予測が可能であることが明らかとなった。また、４因子のデータセット（モデル４．１、モデル４．２）では、より高い精度で末期腎不全の予測が可能であった。さらに、５因子のデータセット（モデル５）を用いることで、極めて精度高く、全因子（２０因子）を用いた場合と同等程度に、末期腎不全を予測できることが明らかとなった。
【0049】
また、図１に、表３に示すモデル３及びモデル５における、３年後及び５年後の糖尿病患者の末期腎不全発症の予測確率（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）及び観測確率（ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）の一致度を示す。なお、予測確率および観察確率は、予測確率の高い者から１０分割して、各グループの予測確率の平均の確率および実際に発症した確率をプロットした。
【0050】
図１において、（ａ）は、モデル３の３年後の末期腎不全の発症確率を表し、（ｂ）は、モデル５の３年後の末期腎不全の発症確率を示す。また、（ｃ）は、モデル３の５年後の末期腎不全の発症確率を示し、（ｄ）は、モデル５の５年後の末期腎不全の発症確率を示す。
【0051】
図１より、予測確率は、観察確率と良好に一致しており、予測値と観測値の一致度を表す指標であるΧ２統計量（カイ二乗統計量）は、３年後の予測において、モデル３で１３．２、モデル５で１１．９と一致度は上昇し、５年後の予測でもモデル３で２２．４、モデル５で７．７と一致度は上昇し、やはりいずれも良好であることを確認した。また、モデル５が、いずれも最も一致度が優れていた。
【0052】
［今回開発した末期腎不全予測モデルの他の対象者に対する有効性の確認］
今回開発した末期腎不全予測モデルを用いて、九州大学病院以外の対象者で有効性を確認した。対象者は、登録時年齢３０歳から８８歳の糖尿患者７８１７人（関東ＩＴソフトウエアー健康組合加入者で２０１５年４月から２０２０年８月まで健康診断を受けた糖尿病患者と、２０１４年１月から２０２１年２月まで医療法人森和会行橋中央病院に通院していた糖尿病患者）であり、その対象者の解析結果は以下の通りである。
今回開発した末期腎不全予測モデルを用いて、九州大学病院以外の対象者で有効性を確認した。対象者は、登録時年齢３０歳から８８歳の糖尿患者７８１７人（関東ＩＴソフトウエアー健康組合加入者で２０１５年４月から２０２０年８月まで健康診断を受けた糖尿病患者と、２０１４年１月から２０２１年２月まで医療法人森和会行橋中央病院に通院していた糖尿病患者）であり、その対象者の解析結果は以下の通りである。
【0053】
末期腎不全発症は４１人（０．５％）
観察期間 中央値４．８年（四分位範囲４．３年－５．１年）
末期腎不全までの期間 中央値３．３年（四分位範囲２．１年－４．０年）
観察期間 中央値４．８年（四分位範囲４．３年－５．１年）
末期腎不全までの期間 中央値３．３年（四分位範囲２．１年－４．０年）
【0054】
今回開発した末期腎不全予測モデルを使った予測精度を示すＣ統計量を示す。
【0055】
【表4】
【0056】
表４に示すように、本糖尿病患者集団は、九州大学病院の糖尿病患者集団と比較して末期腎不全発症の発症率が大きく異なった集団であったにもかかわらず、Ｃ統計量はすべてのモデルで極めて良好であり、予測精度は優れていた。なお、５因子モデルの予測精度が一番高かった。
【0057】
以下、具体的に、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて統計分析して糖尿病患者の末期腎不全の発症を予測する方法を説明する。
現在から時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式１により算出することができる。
現在から時間t経過までの間に末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式１により算出することができる。
【0058】
p (t) =1 - exp (-H0 (t)) exp (prediction score) …（式１）
【0059】
式１中、H0(t)は、累積ベースラインハザード関数である。
このH0(t)は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルより求められる（例えば、Keane WF, Honda T, Yoshida D, Hata J, et al. Development and validation of modified risk prediction models for cardiovascular disease and its subtypes: The Hisayama Study. Atherosclerosis 279;38-44, 2018 参照）。
このH0(t)は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルより求められる（例えば、Keane WF, Honda T, Yoshida D, Hata J, et al. Development and validation of modified risk prediction models for cardiovascular disease and its subtypes: The Hisayama Study. Atherosclerosis 279;38-44, 2018 参照）。
【0060】
時間tは５年以内のいずれかの時間（期間）が好ましい。例えば、各モデルにおける１年（３６５日）、２年（７３０日）、３年（１０９５日）、４年（１４６０日）又は５年（１８２５日）のH0(t)（９５％信頼区間）は、以下の通りである。
【0061】
【表5】
【0062】
【表6】
【0063】
【表7】
【0064】
【表8】
【0065】
【表9】
【0066】
prediction scoreは、用いる因子の組合せによってＣｏｘ比例ハザードモデル分析により決定される。具体的に、prediction scoreは、下記式により表される。
【0067】
A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive
【0068】
式中、Ａ～Ｅは係数であり、「ｅＧＦＲ」は推算糸球体濾過量を表し、「ＨｂＡ１ｃ」はヘモグロビンＡ１ｃ値を表し、「if proteinuria positive」は尿蛋白の陽性判定の場合を表し、「serum albumin」は血清アルブミン値を表し、「serum bilirubin」は血清ビリルビン値を表す。なお、尿蛋白の陰性判定の場合は、１を掛けずに０を掛ける。また、血清アルブミン値及び／又は血清ビリルビン値を用いない場合は、当該部分の式（「+ D x serum albumin」及び／又は「+ E x serum bilirubin」）を省略する。
【0069】
（モデル３）
具体的に、例えば、リスク因子として３因子を用いるモデル３における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
具体的に、例えば、リスク因子として３因子を用いるモデル３における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
【0070】
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + C x 1 if proteinuria positive)
【0071】
係数Ａは、－０．０５９±０．００８であり、係数Ｂは、０．４１５±０．０７９であり、係数Ｃは、１．８２２±０．４１８である。なお、この係数の範囲は、９５％信頼区間である。
【0072】
任意の時間tにおいてH0 (t) が求められるが、例えば、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) = ０．０２３であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ０．０４３である。
【0073】
すなわち、例えば３年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,095) in Model 3 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-0.023) exp (prediction score) =1- 0.977 exp ( -0.059 x eGFR + 0.415 x HbA1c + 1.822 x 1 if proteinuria positive)
p (1,095) in Model 3 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-0.023) exp (prediction score) =1- 0.977 exp ( -0.059 x eGFR + 0.415 x HbA1c + 1.822 x 1 if proteinuria positive)
【0074】
また、５年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,825) in Model 3 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-0.043) exp (prediction score) =1- 0.958 exp ( -0.059 x eGFR + 0.415 x HbA1c + 1.822 x 1 if proteinuria positive)
p (1,825) in Model 3 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-0.043) exp (prediction score) =1- 0.958 exp ( -0.059 x eGFR + 0.415 x HbA1c + 1.822 x 1 if proteinuria positive)
【0075】
（モデル４．１）
また、例えば、リスク因子として血清アルブミン値を含む４因子を用いるモデル４．１における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
また、例えば、リスク因子として血清アルブミン値を含む４因子を用いるモデル４．１における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
【0076】
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + C x 1 if proteinuria positive)
【0077】
係数Ａは、－０．０５４±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８７±０．０７９であり、係数Ｃは、１．３１０±０．４４８であり、係数Ｄは、－１．１１３±０．２７２である。なお、この係数の範囲は、９５％信頼区間である。
【0078】
任意の時間tにおいてH0 (t) が求められるが、例えば、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) =１．７７８であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) = ３．５９８である。
【0079】
すなわち、例えば３年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,095) in Model 4.1 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-1.778) exp (prediction score) =1- 0.169 exp (-0.054 x eGFR + 0.387 x HbA1c - 1.113 x serum albumin + 1.310 x 1 if proteinuria positive)
p (1,095) in Model 4.1 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-1.778) exp (prediction score) =1- 0.169 exp (-0.054 x eGFR + 0.387 x HbA1c - 1.113 x serum albumin + 1.310 x 1 if proteinuria positive)
【0080】
また、５年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,825) in Model 4.1 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-3.598) exp (prediction score) =1- 0.027 exp (-0.054 x eGFR + 0.387 x HbA1c - 1.113 x serum albumin + 1.310 x 1 if proteinuria positive)
p (1,825) in Model 4.1 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-3.598) exp (prediction score) =1- 0.027 exp (-0.054 x eGFR + 0.387 x HbA1c - 1.113 x serum albumin + 1.310 x 1 if proteinuria positive)
【0081】
（モデル４．２）
また、例えば、リスク因子として血清ビリルビン値を含む４因子を用いるモデル４．２における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
また、例えば、リスク因子として血清ビリルビン値を含む４因子を用いるモデル４．２における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
【0082】
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
【0083】
係数Ａは、－０．０５３±０．００８であり、係数Ｂは、０．３８０±０．０７８であり、係数Ｃは、１．７１８±０．４２５であり、係数Ｅは、－２．２５０±０．８５３である。なお、この係数の範囲は、９５％信頼区間である。
【0084】
任意の時間tにおいてH0 (t) が求められるが、例えば、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) =０．０９２であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) =０．１７４である。
【0085】
すなわち、例えば３年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,095) in Model 4.2 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-0.092) exp (prediction score) =1- 0.912 exp (-0.053 x eGFR + 0.380 x HbA1c - 2.250 x serum bilirubin + 1.718 x 1 if proteinuria positive)
p (1,095) in Model 4.2 =1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-0.092) exp (prediction score) =1- 0.912 exp (-0.053 x eGFR + 0.380 x HbA1c - 2.250 x serum bilirubin + 1.718 x 1 if proteinuria positive)
【0086】
また、５年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
p (1,825) in Model 4.2 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-0.174) exp (prediction score) =1- 0.840 exp (-0.053 x eGFR + 0.380 x HbA1c - 2.250 x serum bilirubin + 1.718 x 1 if proteinuria positive)
p (1,825) in Model 4.2 =1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-0.174) exp (prediction score) =1- 0.840 exp (-0.053 x eGFR + 0.380 x HbA1c - 2.250 x serum bilirubin + 1.718 x 1 if proteinuria positive)
【0087】
（モデル５）
また、例えば、リスク因子として５因子を用いるモデル５における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
また、例えば、リスク因子として５因子を用いるモデル５における、時間t経過までに末期腎不全を発症する確率p (t)は、以下の式により算出することができる。
【0088】
p (t) = 1 - exp (-H0 (t)) exp (A x eGFR + B x HbA1c + D x serum albumin + E x serum bilirubin + C x 1 if proteinuria positive)
【0089】
係数Ａは、－０．０５２±０．００９であり、係数Ｂは、０．３６８±０．０７９であり、係数Ｃは、１．２７０±０．４５５であり、係数Ｄは、－０．９７２±０．２８５であり、係数Ｅは、－１．４１０±０．８１６である。なお、この係数の範囲は、９５％信頼区間である。
【0090】
任意の時間tにおいてH0 (t) が求められるが、例えば、時間tが１０９５日（３年）のとき、H0 (t) =２．６１３であり、時間tが１８２５日（５年）のとき、H0 (t) =５．２６０である。
【0091】
すなわち、例えば３年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
P (1,095) in Model 5 = 1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-2.613) exp (prediction score) = 1 - 0.073 exp (- 0.052 x eGFR + 0.368 x HbA1c - 0.972 x serum albumin - 1.410 x serum bilirubin + 1.270 x 1 if proteinuria positive)
P (1,095) in Model 5 = 1 - exp (-H0 (1,095)) exp (prediction score) =1- exp (-2.613) exp (prediction score) = 1 - 0.073 exp (- 0.052 x eGFR + 0.368 x HbA1c - 0.972 x serum albumin - 1.410 x serum bilirubin + 1.270 x 1 if proteinuria positive)
【0092】
また、５年の場合、以下の式より発症確率を算出することができる。
P (1,825) in Model 5 = 1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-5.260) exp (prediction score) = 1 - 0.005 exp (- 0.052 x eGFR + 0.368 x HbA1c - 0.972 x serum albumin - 1.410 x serum bilirubin + 1.270 x 1 if proteinuria positive)
P (1,825) in Model 5 = 1 - exp (-H0 (1,825)) exp (prediction score) =1- exp (-5.260) exp (prediction score) = 1 - 0.005 exp (- 0.052 x eGFR + 0.368 x HbA1c - 0.972 x serum albumin - 1.410 x serum bilirubin + 1.270 x 1 if proteinuria positive)
【0093】
［糖尿病患者における末期腎不全の５年以内の発症確率を出力できるＷｅｂアプリケーション］
ｅＧＦＲ、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値の３因子、又はｅＧＦＲ、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を入力することで、糖尿病患者の末期腎不全の５年以内の発症確率を出力できるＷｅｂアプリケーションを開発した。図２に、そのＷｅｂアプリケーション画面を示す。
ｅＧＦＲ、尿蛋白の陽陰判定、及びヘモグロビンＡ１ｃ値の３因子、又はｅＧＦＲ、尿蛋白の陽陰判定、ヘモグロビンＡ１ｃ値、血清アルブミン値及び血清ビリルビン値の５因子を入力することで、糖尿病患者の末期腎不全の５年以内の発症確率を出力できるＷｅｂアプリケーションを開発した。図２に、そのＷｅｂアプリケーション画面を示す。
【産業上の利用可能性】
【0094】
本発明の方法は、健康保健関連事業者や行政による保健指導の介入のための糖尿病性腎症の末期腎不全ハイリスク群の抽出や患者への指導ツールとして利用可能であり、また、糖尿病診療における治療法の選択や治療の効果判定のための診療ツールとして利用可能なものであり、産業上の有用性は高い。
【図1】
【図2】
