特許 7440505 マイクロ流体ガス交換装置及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-19

(45)【発行日】2024-02-28

(54)【発明の名称】マイクロ流体ガス交換装置及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/22 20060101AFI20240220BHJP

   B01J 19/00 20060101ALI20240220BHJP

   B01D 63/08 20060101ALI20240220BHJP

   B01D 71/02 20060101ALI20240220BHJP

   B81B 1/00 20060101ALI20240220BHJP

   B81C 3/00 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

A61M1/22 525

A61M1/22 505

B01J19/00 321

B01D63/08

B01D71/02

B81B1/00

B81C3/00

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021523680

(86)(22)【出願日】2019-10-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-17

(86)【国際出願番号】 EP2019079274

(87)【国際公開番号】W WO2020089116

(87)【国際公開日】2020-05-07

【審査請求日】2022-06-03

(31)【優先権主張番号】18306405.4

(32)【優先日】2018-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】506316557

【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック

(73)【特許権者】

【識別番号】520179305

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ－サクレー

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ－ＳＡＣＬＡＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(72)【発明者】

【氏名】ハギリ、アンヌ－マリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョグラフ、リヤ

(72)【発明者】

【氏名】ラショー、ジュリー

(72)【発明者】

【氏名】パリス、アリジー

(72)【発明者】

【氏名】ハン、ギルグエン

【審査官】胡谷 佳津志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１８７３７２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２０１０－５２３２６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３４４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２９１５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／１５０２１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００２－５２８１４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１２５２３５（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｍ １／２２

Ｂ０１Ｄ ５３／２２；６１／００－７１／８２；Ｃ０２Ｆ１／４４－１／４４

Ｂ０１Ｊ １９／００

Ｂ８１Ｂ １／００

Ｂ８１Ｃ ３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１つ以上の交換モジュール（１００）を備えたマイクロ流体ガス交換装置であって、
前記交換モジュールの各々は、
第１層と、
第２層と、を備え、
前記第１層は、
１つ以上の第１入口（１０８）と、
１つ以上の前記第１入口に接続された第１毛管ネットワークと、
前記第１毛管ネットワークに接続された１つ以上の第１出口（１１０）と、を備え、
前記第２層は、半透膜を備え、
前記第１毛管ネットワークは、前記第１入口の少なくとも１つから径方向に外側に延び、
前記第１毛管ネットワークは、１つ以上の注入ブランチ（１０４）と、一連のマイクロチャネル（１０６）と、を備え、
前記１つ以上の注入ブランチは、流体の流れを前記一連のマイクロチャネルに分岐するように構成され、
前記半透膜は、前記第１毛管ネットワークに接触し、前記流体のガス交換を可能にするように構成され、
前記１つ以上の第１入口（１０８）は、前記流体を軸方向に分配するセンタリングして配置された１つ以上の入口であり、
前記第１入口（１０８）に軸方向に分配される流体の向きと、径方向に外側に延びる前記第１毛管ネットワークの向きは直交していることを特徴とするマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項2】

２つ以上の交換モジュールを備え、
前記２つ以上の交換モジュールの各々の１つ以上の第１入口（１０８）は、共通の供給ラインに接続され、
前記２つ以上の交換モジュールの各々の１つ以上の第１出口（１１０）は、共通のドレインラインに接続されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項3】

前記第１毛管ネットワークの前記一連のマイクロチャネルは、並列に配置された曲がったマイクロチャネルを備えることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項4】

前記曲がったマイクロチャネルの曲率は、前記第１毛管ネットワーク内の血流の圧力低下が２Ｐａ以下となるように選ばれることを特徴とする請求項３に記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項5】

前記１つ以上の交換モジュールの各々は、
第３層をさらに備え、
前記第３層は、
１つ以上の第２入口（３０２）と、
１つ以上の第２出口（３０４）と、
前記１つ以上の第２入口（３０２）及び前記１つ以上の第２出口（３０４）に接続された第２毛管ネットワークと、を備え、
前記半透膜は、前記第２毛管ネットワークに接触することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項6】

前記第２毛管ネットワークは、前記１つ以上の第２入口（３０２）及び前記１つ以上の第２出口（３０４）に接続された２つ以上の同心マイクロチャネル（３０６）を備えることを特徴とする請求項５に記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項7】

前記第２毛管ネットワークは、前記第１毛管ネットワークとは別であることを特徴とする請求項５又は６に記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項8】

前記第３層の前記第２入口（３０２）及び前記第２出口（３０４）の少なくとも１つは、１つ以上のマイクロチャネル（３０８）を備えることを特徴とする請求項５から７のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項9】

２つ以上の交換モジュールを備え、
前記２つ以上の交換モジュールの各々の１つ以上の第２入口（３０２）は、共通の供給ラインに接続され、
前記２つ以上の交換モジュールの各々の１つ以上の第２出口（３０４）は、共通のドレインラインに接続されることを特徴とする請求項５から８のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項10】

前記交換モジュールの直径は、略１０ｍｍであることを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項11】

前記交換モジュールの全交換表面積は、略０．００４０ｍ^２以上略０．００５０ｍ^２以下であることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項12】

少なくとも一部分は、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリブチレン、スチレンコポリマー、フッ化ポリビニリデン、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオクタメチレンマレイン酸（無水物）クエン酸塩及びポリジメチルシロキサンの中から選ばれた１つ以上の材料から形成されることを特徴とする請求項１から１１のいずれかに記載のマイクロ流体ガス交換装置。

【請求項13】

湿式接着を用いたマイクロ流体ガス交換装置の製造方法であって、
第１層と第２層との組み合わせを生成するために、第１層を第２層に接着することにより交換モジュールを作成するステップを備え、
前記第１層は、
１つ以上の第１入口（１０８）と、
前記１つ以上の第１入口に接続された第１毛管ネットワークと、
前記第１毛管ネットワークに接続された１つ以上の第１出口と、を備え、
前記第１毛管ネットワークは、前記第１入口の少なくとも１つから径方向に外側に延び、
前記第１毛管ネットワークは、１つ以上の注入ブランチ（１０４）と、一連のマイクロチャネル（１０６）と、を備え、
前記１つ以上の注入ブランチは、流体の流れを前記一連のマイクロチャネルに分岐するように構成され、
前記第２層は、半透膜を備え、
前記半透膜は、前記第１毛管ネットワークに接触し、
交換モジュールを作成するステップは、前記第１層又は前記第２層の少なくとも１つに溶媒混合液を供給するステップを備え、
前記１つ以上の第１入口（１０８）は、前記流体を軸方向に分配するセンタリングして配置された１つ以上の入口であり、
前記第１入口（１０８）に軸方向に分配される流体の向きと、径方向に外側に延びる前記第１毛管ネットワークの向きは直交していることを特徴とする方法。

【請求項14】

前記第１層と第２層との組み合わせに第３層を接着するステップをさらに備え、
前記第１層と第２層との組み合わせに第３層を接着するステップは、前記第３層又は第１層と第２層との組み合わせの少なくとも１つに溶媒混合液を供給するステップを備えることを特徴とする請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記交換モジュールと１つ以上の追加的な交換モジュールとを接着するステップをさらに備えることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、マイクロ流体ガス交換装置に関する。特に本開示は、単層又は複層のマイクロ流体装置の設計及び製造、こうした装置の製造方法、使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

肺の急性及び慢性疾患は、最も強く患者数に影響し、その治療が最も求められているものである。肺急性疾患は、不完全発達肺、重症感染、火傷その他の肺損傷、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）に関す新生児の状態を含む。これらの状態はしばしば、肺の回復中に患者の酸素レベルを維持するため、機械的換気を用いて治療される。集中治療や緊急治療では、ガス交換はしばしば機械的換気を用いて行われる。しかしながらこの方法は、肺機能の担保を必要とする。肺機能が低下した患者の場合、効果的な治療は込み入ったものとなる可能性がある。

【0003】

ガス交換のためのより新しいアプローチに、膜に基づく交換装置（例えば、ホローファイバに基づくシステム、平面シート構造、螺旋型又は巻線型システム等）を用いた、血液への酸素の直接供給及び二酸化炭素の除去がある。これらの装置は、システムの中心部品としての人工肺の他、気泡トラップ、流体回路、ポンプ、熱交換器その他の部品を含んでもよい。

【0004】

別のガス交換装置は、空気交換のための表面領域を最大化するために、マイクロ流体技術を用いる。これにより効率が向上し、設計上の床面積全体が減少する。例えば、Gimbel et al., Development of a biomimetic microfluidic oxygen transfer device. Lab Chip, 2016, 16, 3227; Potkay, "The promise of microfluidic artificial lungs," Lab Chip, 2014, 14, 4122-4138; 及び Wagner et al., "Comment on "The promise of microfluidic artificial lungs" by J. A. Potkay," Lab Chip, 2014, 14, 4122-4138."を参照のこと。

【0005】

米国特許７、３７１、４００号は、血管組織の細胞技術のための３次元の複層構造を製造するためのマイクロ製造技術に関する。複層構造は、細胞接着及び装置内で相互接続されたチャネルを通した成長のテンプレートとして機能する。これは、隣の複層に続くモジュールにリンクする垂直の毛管ネットワークを含む。

【0006】

米国特許８、６４７、４１０号は、微細加工された人工肺装置内のガス交換システム及び方法に関する。このシステム及び方法は、ガス交換率を最大化するように構成された空気チャネルの第２アレイから半透膜により分離された、血流のための直線状配置のマイクロ流体チャネルを有する装置に関する。

【0007】

国際出願公開第２０１８／１８７３７２号は、中心軸及び外面を有する円柱状の基板と、円柱状基板の中心軸から径方向に外側に延びる複数の同心膜層と、を備えたマイクロ流体拡散装置に関する。ガスの液体内への拡散及び／又は液体のガス内への拡散を可能とするために、複数のガス流チャネルを定義するために少なくとも１つの膜層はパターン化され、複数の液体流チャネルを定義するために少なくとも１つの膜層はパターン化される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかしながら、こうしたガス交換装置が持つ利点にも関わらず、ガス交換率、製造の容易さ（特に、マルチチャネル及びマルチコンポーネントのマイクロ流体の場合）、及び動作効率を損なわずにサイズ全体を小型化することには限界がある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

第１の態様では、本開示はマイクロ流体ガス交換装置に関する。このマイクロ流体ガス交換装置は、１つ以上の交換モジュールを備える。交換モジュールの各々は、第１層と、第２層と、を備える。第１層は、１つ以上の第１入口と、第１入口に接続された第１毛管ネットワークと、第１毛管ネットワークに接続された１つ以上の第１出口と、を備える。第２層は、半透膜を備える。第１毛管ネットワークは、第１入口の少なくとも１つから径方向に外側に延びる。第１毛管ネットワークは、１つ以上の注入ブランチと、一連のマイクロチャネルと、を備える。１つ以上の注入ブランチは、流体の流れを一連のマイクロチャネルに分岐するように構成される。半透膜は、第１毛管ネットワークに接触し、流体のガス交換を可能にするように構成される。

【0010】

一般的な実施の形態では、半透膜の第１表面によって囲まれた第１層によって第１チェンバが形成される。この第１チェンバは、流体を輸送するように構成されてよい。流体の流れを一連のマイクロチャネルに分岐する１つ以上の注入ブランチが「ツリー構造」を生成する。このツリー構造により、圧力低下及びせん断応力を制御し、力を受けて壊れやすい流体内成分（タンパク質や細胞など）の、マイクロ流体装置内でのダメージを最小化又は低減することができる。

【0011】

本開示に係るマイクロ流体ガス交換装置は、半透膜との界面となる高効率な交換表面と最小の床面積を持つ。これにより、低い動作圧力で高いフローレートを実現することができる。マイクロ流体ガス交換装置はまた、１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。この交換モジュールは、装置内を流れる流体及びガスのフローレート及び交換スループットを改善するために、並列的に動作してもよい。本開示に係る装置はまた、ユニークなデザイン特性を持つ。これは例えば、流体及び／又はガスを軸方向に分配するセンタリングして配置された入口であり、これにより半透膜との交換表面積が最大化される。さらに流体の流れを分岐し、交換表面積を増加させる毛管ネットワークは、一連のマイクロチャネルを含んでもよい。このマイクロチャネルは、所定の曲率を有してもよい。これによりマイクロチャネル密度が増し、装置の全床面積が最小化される。

【0012】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、直列的又は並列的に動作する２つ以上の交換モジュールを含んでもよい。交換モジュールの並列配置は、各交換モジュールの入口を装置内に延びる共通の供給ラインに接続してもよく、さらに交換モジュールの出口を共通のドレインラインに接続してもよい。並列的に動作させることにより、高い交換効率を維持したまま、交換モジュールのスループットを向上することができる。

【0013】

１つ以上の実施の形態では、第１毛管ネットワークは、チャネル幅が変化する１つ以上の注入ブランチを含んでもよい。この注入ブランチは、流体の流れを一連のマイクロチャネルに徐々に分岐する。

【0014】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、並列配置された一連のマイクロチャネルを有する毛管ネットワークを含んでもよい。並列配置により、半透膜との界面をなすマイクロチャネル密度が最大化される。

【0015】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、並列配置された一連の曲がったマイクロチャネルを有する毛管ネットワークを含んでもよい。一連のマイクロチャネルの曲率を定義することにより、交換モジュールの全床面積を減らしつつ、装置内の流れの特性（圧力低下及び流れの均一性を含む）を制御することができる。いくつかの実施の形態では、曲がったマイクロチャネルの曲率は、マイクロ流体ガス交換装置内の全圧力が２Ｐａ以下となるように選んでもよい。

【0016】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、３層構造を含んでもよい。３層構造内の第３層は、１つ以上の第２入口と、１つ以上の第２出口と、を含む。第１チェンバを形成する表面と反対側の半透膜の第２表面によって囲まれた第２層によって、第２チェンバが形成されてもよい。この第２チェンバは、ガス又は流体を輸送するように構成されてもよい。

【0017】

いくつかの実施の形態では、第３層はまた、第１毛管ネットワークとは別の又は第１毛管ネットワークに対して補完的である第２毛管ネットワークを含んでもよい。いくつかの実施の形態では、第２毛管ネットワークは、２つ以上の同心マイクロチャネルを含むようにデザインされてもよい。同心マイクロチャネルは、第１毛管ネットワーク内の流体の流れを横断する流体又はガスの流れを生成するために使われてもよい。これにより交換効率が向上する。第２毛管ネットワーク内の第２入口及び第２出口はまた、装置内への流れを制御する１つ以上のマイクロチャネルを含んでもよい。

【0018】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、様々なサイズに設計されてよい。例えば円のデザインは、直径が略１０ｍｍであってよい。いくつかの実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置の全交換表面積は、略０．００４０ｍ^２以上略０．００５０ｍ^２以下であってもよい。

【0019】

本明細書では「略」という用語は、各値に関してプラスマイナス１０％以内の範囲内（例えば５％）にあることを意味する。

【0020】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、同じ又は異なる材料から作られる１つ以上の層を含んでもよい。

【0021】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体ガス交換装置は、様々な医療行為において血液の酸素化のために使われる酸素化装置であってもよい。

【0022】

第２の態様では、本開示は、第１の態様のマイクロ流体ガス交換装置を用いて血液を酸素化する方法に関する。

【0023】

第３の態様では、本開示は、湿式接着を用いたマイクロ流体ガス交換装置の製造方法に関する。この方法は、第１層と第２層との組み合わせを生成するために、第１層を第２層に接着することにより交換モジュールを作成するステップを備える。第１層は、１つ以上の第１入口と、第１入口に接続された第１毛管ネットワークと、第１毛管ネットワークに接続された１つ以上の第１出口と、を備える。第１毛管ネットワークは、第１入口の少なくとも１つから径方向に外側に延びる。第１毛管ネットワークは、１つ以上の注入ブランチと、一連のマイクロチャネルと、を備える。１つ以上の注入ブランチは、流体の流れを一連のマイクロチャネルに分岐するように構成される。第２層は、半透膜を備える。半透膜は、第１毛管ネットワークに接触する。交換モジュールを作成するステップは、第１層又は第２層の少なくとも１つに溶媒混合液を供給するステップを備える。

【0024】

１つ以上の実施の形態では、本開示に係る方法は、第１層と第２層との組み合わせに第３層を接着するステップをさらに備え、第１層と第２層との組み合わせに第３層を接着するステップは、第３層又は第１層と第２層との組み合わせの少なくとも１つに溶媒混合液を供給するステップを備えてもよい。湿式接着法はまた、マルチモジュールデバイスを製造するために、交換モジュールを１つ以上の追加的な交換モジュールに接着するステップを備えてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】図１Ａから１Ｃは、流体毛細管ネットワークの実施の形態を示す模式図である。

【0026】

【図2】本開示の実施の形態に係る曲がった毛管ネットワークのデザインの模式図である。

【0027】

【図3】図３Ａ及び３Ｂは、本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置のガス毛管ネットワークの模式図である。

【0028】

【図4】図４Ａ及び３Ｂは、本開示の実施の形態に係る複数の交換モジュールを有するマイクロ流体装置の組み立てられた交換モジュールの模式図である。

【0029】

【図5】図５Ａから５Ｄは、本開示の実施の形態に係る複数の交換モジュールを有するマイクロ流体装置の模式図である。

【0030】

【図6】図６Ａから６Ｄは、本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置を製造するための湿式アセンブリのステップを示す図である。

【0031】

【図7】フローレートを、本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置内の圧力の関数で表したグラフである。

【0032】

【図8】図８Ａ及び８Ｂは、本開示の実施の形態に係る細胞培養及びニューロン培養のためのマイクロ流体装置の模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

ある態様では、本開示の実施の形態は、フローレート、圧力低下、表面積－体積比率、交換レート及び充填容量などを含む様々な性能を調整するための、マイクロパターン化された毛管を用いたマイクロ流体交換装置の設計及び製造を目的とする。本開示に係るマイクロ流体装置は、マイクロチャネルのアレイにより形成され、広い交換面積を形成する第１チェンバを有する１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。これらの交換モジュールは、半透膜で流入流体と接する。この半透膜はまた、第１チェンバ内の液体と様々な成分を交換するガス又は液体を含む第２チェンバと接する。別の態様では、本開示の実施の形態は、酸素、窒素、混合空気等を血液に混入させるためのマイクロ流体血液ガス交換装置を目的とする。

【0034】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、半透膜により隔てられた少なくとも２つのチェンバを含んでもよい。マイクロ流体交換装置内のチェンバは、液体（又はガス）の流れをマイクロチャネルに細分するマイクロ流体毛管ネットワークを含んでもよい。これらのマイクロ流体毛管ネットワークは、部分的には、半透膜の表面で形成される。流体を細かく分岐することによって、膜と接触する液体の全表面積が増し、膜の厚さ及び多孔性に応じて、ガス及び流体の、装置の反対側にあるガスや流体との間の交換レートが増す。

【0035】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置は、ほぼ均一な流れ及び流体力学的抵抗を与え、目標アプリケーションに対して広く適用可能な圧力調整ができるように構成されたマイクロチャネルの毛管ネットワークを含んでもよい。血液の酸素化のような多くのアプリケーションにおいて、現在の酸素化装置の限界のうち重要なものの１つは、フローレートである。患者の健康と利便性に関し、治療時間が適切とできるように、血液はガス交換装置内を十分速く流れる必要がある。体積流量はマイクロチャネルのサイズを大きくすることによって増加させることができる。しかしこれにより、膜表面からの拡散距離が増加し、交換効率が低下する。さらにフローレートが増加すると、せん断応力が増加する。これにより、取り扱われる流体、の成分がダメージを受ける（例えば、血液細胞の破壊やタンパク質の変性）可能性がある。

【0036】

マイクロ流体装置内のガス交換における別の要素は、膜との接触時間である。この場合、接触時間の増加は、ガス交換レートの増加を意味する。ガス交換に影響する別の設計要因は、交換膜の多孔性及び厚さである。膜により交換レートを速くすることができる。しかしその一方、膜は構造的安定性を低下させ、破裂を防ぐためにある程度の補助を必要とする。いくつかの実施の形態では、マイクロ流体装置は、最小充填容量を有してもよい。最小充填容量は、処理液体の容量が有限である多くのアプリケーション（特に、最小充填容量により、輸血等による血液供給の必要性を低減する血液酸素化アプリケーション）で有用である。

【0037】

マイクロチャネルに基づく人工肺内の酸素圧力（Ｐ_Ｏ２Ｂ）のための簡単かつ１次の数学的モデルは、Potkay et al., Biomed. Microdevices, 2013, 15(3), 397-406により提案された。Ｐｏｔｋａｙは、所定のチャネルの高さ及び距離に基づき、血液チャネル内の酸素圧力を評価する数学的モデルを提案している。Ｐｏｔｋａｙのモデルは、システム内のガス交換を制御するパラメータ（これは、有効ガス交換面、血液を輸送するチャネルの高さ及び膜の厚さを含む）の数に着目する。その関係は式（１）に示される。ここで、Ｑは血流、Ａはガス交換に利用可能な表面積、ＰＯ２_Ｂ，ｉは血液出口内の分圧、ＰＯ２_Ｇは血液供給内の酸素分圧、ＰＯ２_Ｂは血液出口内の酸素分圧、Ｓ_Ｂ，Ｏ２は試験対象の血液サンプル内における酸素拡散に対する平均有効抵抗を示す。

【数1】

【0038】

Ｒ_Ｄ，Ｏ２は、式（２）に示すように近似された、酸素拡散に対する有効抵抗である。ここでδ_Ｍはガス拡散膜の厚さ、Ｐ_Ｍ，Ｏ２は酸素に対する膜の透過性、Ｈは血液チャネルの平均高さ、Ｄ_Ｂ，Ｏ２は試験対象の血液サンプル内における酸素の有効拡散率である。

【数2】

【0039】

Ｐｏｔｋａｙによって示された関係は、膜を通して流体が流れるマイクロ流体システム内でガス交換を促進するために、３つの重要なパラメータ、すなわち標準フローレート、充填容量及び有効交換表面が存在することを示す。人工肺の標準フローレートは、７０％の酸素飽和入力から９５％の酸素飽和出力を得るためことができる最大血流によって定義される。従って標準フローレートは、ガス交換と、人工肺の血液循環容量とから、簡単かつ直接的に測定することができる。標準フローレートは、チャネルの高さＨ及び膜厚δ_Ｍが小さいほど増加する。充填容量は、多孔性膜と接触する血液の全容量として定義される。この値は、酸素化効率を高めるために最大化される必要があり、Ｈ及びδ_Ｍの値が増加するとともに減少する。

【0040】

特定の実施の形態では、マイクロ流体交換装置は、交換表面積Ａを最大化し、血液チャネルの高さＨ及び膜の厚さδ_Ｍを最小化してもよい。これらのパラメータの選択は、大きな血液チャネルネットワークを有するマイクロ流体装置（これは、大きな孔と、薄く、機械的に弱い膜を有する）の設計上の課題を生む。１つ以上の実施の形態では、本開示のに係る交換モジュールに関する設計基準は、Ｈの値が３０μｍ、δ_Ｍの値が１０μｍ、毛管の幅Ｗの値が３５０μｍとして設定される。これらの値は、血液酸素化アプリケーションに関しては一般化される。しかしながら当業者は、式（１）及び（２）に示される関係を利用して、この技術の全般的な手法を他のアプリケーションに適用することができるだろう。

【0041】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、アプリケーションに応じて、前述の特徴のいくつかを考慮した様々な設計（フローレート、せん断応力、作動容積を含む）がなされてもよい。例えば、血液酸素化アプリケーションでは、交換デバイスは、生体模倣型及び生理学的の、血液のための実流路を与えてもよい。これにより、マイクロチャネル内のセルなどの流体成分にダメージを与えることなく、ミクロンスケールの拡散距離、高い比率の表面積－体積比、最小の充填容量などを用いて、極めて効率的なガス交換が実現される。

【0042】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置は、材料の複数の層によって形成された１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。当該材料は、半透膜によって隔てられた２つのチェンバを含む基本構造を形成する。１つ以上のチェンバは、液体及び／又はガスを導いて半透膜に接触させる毛管ネットワークを含んでもよい。これにより、多孔性膜を通して、第２チェンバとの間の成分交換が可能となる。

【0043】

いくつかの実施の形態では、本開示に係るマイクロ流体交換装置は、円形のアーキテクチャを有してもよい。特に図１Ａでは、交換モジュール１００の流体輸送チェンバに統合された円形流体輸送チェンバの例が示される。円形流体輸送チェンバは、１０ｃｍの直径を持つ。動作中、流体は、１つ以上の第１入口１０８を通って、径方向に外側に延びる毛管ネットワークに導かれる。特に図１Ｂ及び１Ｃを参照すると、毛管ネットワークは、チャネル幅が変化する１つ以上の注入ブランチ１０４を含む。注入ブランチ１０４は、流体をマイクロチャネル１０６（これは曲がったマイクロチャネルを含む）に導く。本明細書では、「直列」「一連」とは２つ以上のマイクロチャネルの配置のことを指す。図１Ａに戻ると、注入された流体は、一連のマイクロチャネル１０６から収集された後、１つ以上の第１出口１１０内でガス交換される。第１出口１１０は、留意帯を交換モジュールから排出する。１つ以上の実施の形態では、マイクロチャネル１０６は、流体を１つ以上の第１出口１１０に導く前に、共通ドレイン１１２に排出してもよい。

【0044】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置は、直列又は並列に配置された１つ以上の交換モジュールを含み、複数層ネットワークを形成してもよい。これにより交換レートと出力体積が増加する。本開示に係る交換モジュールは、床面積に対して大きな接触面積を持つような大きな容積を有してもよい。これにより交換効率が向上する。

【0045】

［毛管ネットワーク］

【0046】

一般に毛管ネットワークは、半透膜を通した、交換デバイスのチェンバ間における、ガス、液体及び／又は処理液体の成分の交換を最適化するように設計されてもよい。本開示に係る流体輸送チェンバは、流体の流れを段階的に分岐する機能を有する１つ以上の注入ブランチを含んでもよい。この注入ブランチは、力を受けて壊れやすい流体内成分（タンパク質や細胞など）の、マイクロ流体装置内でのダメージを最小化又は低減するために、圧力低下及びせん断応力を制御する。フローチャネルは、所望のアプリケーション、動作圧力、膜厚、交換される液体やガスの特性などに応じた機能を実現するサイズを持つように設計されてもよい。最適化は、毛管ネットワークの物理特性（例えば、チャネルの高さ、幅、長さ、曲率、数並びに１つ以上の入口、出口及び分岐点の配置など）を変更することにより実現されてもよい。

【0047】

１つ以上の実施の形態では、毛管ネットワーク構造は、（１）注入ブランチに関するＭｕｒｒａｙの法則に基づき集中化した入口、（２）半透膜に接触する交換領域の表面積を増加させるために曲げられたマイクロチャネルネットワークに基づいてもよい。毛管ネットワークを注入ブランチとして構造化することにより、毛管内の流れを均一にし、接続部でのせん断応力を低減することができる。

【0048】

哺乳類の心血管系及び呼吸系における血管の幾何学的配置は、系の活動及び維持に必要な生体活動量を最小化するのに最適な配置となるように進化してきた。生体供給系の最も顕著な特徴は、その階層構造と血管の連続分裂（分岐）にある。これにより血管は、長さ及び直径の両方が小さくなる。親血管の直径と子血管の直径との間の関係は、最初にMurray, Proc. Nat. Acad. Sc., 1926, 12, 207で導かれた。この論文は、親血管の直径（ｄ_０）と２つの子血管の直径（ｄ_１ａ及びｄ_１ｂ）との間の最適な関係が

【数3】

と表せることを開示している。これはＭｕｒｒａｙの法則として知られる。

【0049】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置は、センタリングされた注入ブランチ構造を含んでもよい。これにより、流体は１つ以上の注入ブランチを通って径方向に流れ、マイクロチャネルの数は２５６以上となる。いくつかの実施の形態では、各円形注入ブランチの幅は、毛管の最小幅が２００μｍとなるように、Ｍｕｒｒａｙの法則を基に選んでもよい。例えば、マイクロチャネル／毛管の幅を２００μｍに設定すると、Ｗ＝ｄ_５＝２００μｍ、ｄ_４＝３１６μｍ；ｄ_３＝４５３μｍ；ｄ_２＝９２１μｍ；ｄ_１＝１５３５μｍのツリー構造においてＮ＝５となる。

【0050】

本開示の実施の形態に係るフローチェンバはまた、ガス交換表面積を拡張するために、一連の曲がったマイクロチャネルを含んでもよい。１つ以上の実施の形態では、マイクロチャネルの曲率は、半径によって定義されてもよく、チャネル長を延長するために変化してもよい。例えば約１７ｍｍの曲率半径にすることにより、約２４ｍｍに相当する直線的なマイクロチャネルの長さを、同じ床面積のまま全体設計を変えることなく、３５ｍｍまで延長することができる。

【0051】

特に図２を参照すると、マイクロ流体装置の実施の形態が模式的に示される。ここでは、流体輸送チェンバ内のマイクロチャネルのマイクロパターンの設計パラメータが強調されている。ここで、ａは毛管ネットワーク全体の半径、αは入口チャネルの半径、ｂは交換表面全体の半径、Ｒはマイクロチャネルの曲率半径である。直径４インチの円形交換モジュールの例では、マイクロチャネルの曲率半径Ｒは約１７ｍｍ以上で、マイクロチャネルの長さは約２４ｍｍ以上約３５ｍｍ以下である。

【0052】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置はまた、圧力低下ΔＰを制御するように設計されてもよい。これは、圧力の急激な変化に起因するせん断応力の増加による生体液内の成分破壊が問題となる生理学的アプリケーションの場合、特に有用である。いくつかの実施の形態では、ΔＰは１０．６ｋＰａ（８０ｍｍＨｇ）以下であってよい。ΔＰを制御するために、毛管ネットワークは、例えばマイクロパターニングを用いてフローチェンバのジオメトリを調整することにより、チャネルサイズの減少及び増加を制御してもよい。

【0053】

圧力低下ΔＰは、毛管の長さＬに比例する。さらにマイクロ流体装置内のΔＰは、式（３）で近似することができる。ここでμはＰａ・ｓ単位での流体粘性、Ｌはｍ単位でのチャネルの長さ、Ｗはｍ単位でのチャネルの幅、Ｈ^３はチャネルの高さの３乗、Ｑはｍ^３／ｓ単位での流体のフローレートである。

【数4】

【0054】

式（３）を使うことで、マイクロ流体装置の幾何学的パラメータを評価することができる。ある例では、直径４インチの円形交換モジュールで、マイクロチャネルの設計値がＬ＝５．５ｃｍ、Ｗ＝２００μｍ、Ｈ＝３５μｍ、μ＝０．００４５Ｐａ・ｓ（人間の標準的な血液粘性）のとき、Ｑ＝０．５ｍＬ／分で、圧力低下ΔＰ＝１１．５ｋＰａ（８６ｍｍＨｇ）が得られる。さらにΔＰはＷに反比例するので、Ｗを最大４００μｍ（又は６００μｍ）にまで変えることにより、ΔＰを調整することもできる。

【0055】

式（３）では近似値だけが与えられるが、ＣＯＭＳＯＬｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（登録商標）を用いた流体シミュレーションにより同様の結果が得られる。このシミュレーションは、３２個の直線状の毛管（これは、本開示の実施の形態に係る交換モジュールで使われる毛管と同じ長さを持つ）を有するフローチェンバをモデル化する。せん断応力τは、約４．５Ｐａと見積もられる。これは、多くの生理学的アプリケーションで妥当な値である。シミュレーションは、２つのケース、すなわち「対称」配置のケースと、「非対称」配置のケースとで実行された。「対称」配置では、流体は対称的な注入ブランチを用いて出入りし、３２個の直線状の毛管を通る。「非対称」配置では、流体は注入ブランチに入り、３２個の直線状の毛管を通り、収集トラフに達する。小さいフローレートＱ＝０．０１６ｍＬ／分では、ΔＰは、平均圧力４．１２ｋＰａの４８．５％（すなわち、ΔＰ＝２ｋＰａ（１５ｍｍＨｇ））と見積もられる。より大きなフローレートＱ＝０．５ｍＬ／分では、ΔＰ＝６２．５ｋＰａ（４６８ｍｍＨｇ）と見積もられる。この結果を確認するためには、より大きなフローレートでのシミュレーションをＣＯＭＳＯＬを用いて実行する必要がある。結果を表１にまとめる。

【表1】

【0056】

これらの初期的発見によると、入口及び出口の両方にツリー構造を有する対称的構造では、曲がったマイクロチャネルの実効長が減少し、交換表面積の減少により酸素化フラックスが減少する。これに対し、入口に単一のツリー構造を有する非対称的構造では、対称的構造に比べ酸素交換の表面積が大きく、せん断応力及び圧力低下の増加は僅かである。従って、装置の床面積を最小化する目的では、非対称的デザインが好ましいだろう。

【0057】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置は、圧力低下を所定の範囲内に制御するように設計された１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。例えば、タンパク質及び／又は生体液に関するアプリケーションでは、せん断応力による流体成分のダメージを避けるために、圧力低下ΔＰは１１．５ｋＰａ（８６．２ｍｍＨｇ）未満に維持されてよい。例えば血液を扱うアプリケーションでは、細胞溶解その他のマイナス効果を避けるため、マイクロ流体装置は、血液を輸送するフローチェンバの動作時の圧力が、流体の受けるせん断応力が所定の閾値（例えば２Ｐａ）以下となる条件を満たすように設計されてもよい。しかしながらアプリケーションによっては（特に流体の酸素化又はカーボネーションのようにせん断応力が重要でない場合は
）、毛管ネットワークは、圧力低下がそれより大きく又は小さくなるように設計されてもよい。

【0058】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、半透膜を通した透過レートが最大となるように、大きな交換表面積を有してもよい。直径４インチの円形ウェハ上に構成される装置の実施の形態では、半透膜と接触する表面積は、０．００４５ｍｍ^２以上であってもよい。

【0059】

本開示の実施の形態に係る毛管ネットワーク内に存在するマイクロチャネルは、血管又は毛細血管に自然に見られるものと同じサイズ（血管の直径及び膜厚を含む）を有してもよい。１つ以上の実施の形態では、マイクロチャネルの直径又は幅は、最小値が０．５μｍ、１μｍ、５μｍから選ばれてよく、最大値が１０μｍ、５０μｍ、１００μｍから選ばれてよい。これらの最小値及び最大値の候補から、任意の組み合わせが選ばれてもよい。１つ以上の実施の形態では、交換モジュールのチェンバを形成するために使われる組成層は、長方形、三角形、円、半球その他の幾何学的断面を有するマイクロチャネル壁を含むために、マイクロパターン化されてよい。

【0060】

１つ以上の実施の形態では、流体輸送チェンバは、円形又はほぼ円形であってもよい。いくつかの実施の形態では、流体輸送チェンバ及び／又は対応する交換モジュールは、直径２から１０インチの円である。いくつかの実施の形態のデザインでは、直径４インチの単一層構造で、最大２５ｍＬ／分のフローレートを実現する。これに対し既存のデザインでは、同じフローレートを実現するために、１０層の多層構造を必要とする。

【0061】

４インチの円形デザインに関して、いくつかのパラメータの数を議論した。一方、所定のアプリケーションに関しては、ガス及び液体の交換効率及び／又はフローレートは、円形デザインの直径の増減を制御することにより制御されてよい。さらに本開示に係る実施の形態は、非円形デザインや、１交換モジュールが流体を入口から毛管ネットワークに向けて径方向に供給するように構成された複数の流体入口を有するデザインを含んでもよい。

【0062】

［ガスのための毛管ネットワーク］

【0063】

本開示に係るマイクロ流体交換装置は、反対側のチェンバに輸送された液体とのガス交換を促進するために、ガスを半透膜表面に輸送するように構成された１つ以上のチェンバを含んでもよい。１つ以上の実施の形態では、チェンバは、流入ガスをマイクロチャネル内に導く複数のマイクロチャネルを含むように設計されてよい。これらのマイクロチャネルにより方向性が与えられ、対応する流体毛管ネットワークとの相互作用が促進される。いくつかの実施の形態では、ガス輸送チェンバは、ガス（このガスは、半透膜によって隔てられた反対側のチェンバのガスト同じ（相補的）でも異なっていてもよい）を導くための毛管ネットワークを含んでもよい。マイクロ流体交換装置は、複数のポテンシャルガスソース（空気や、酸素、窒素、二酸化炭素などの精製ガス、混合ガスなどを含む）とともに動作するように構成されてもよい。

【0064】

特に図３Ａ及び３Ｂには、ガス輸送のために構成された交換モジュール３００のチェンバに統合されたガス毛管ネットワークの実施の形態が示される。ガスは、１つ以上の第１入口３０２を通して、１つ以上の第１出口３０４に導かれる。特に図３Ａ及び３Ｂを参照すると、毛管ネットワークは、チャネル幅が変化する１つ以上のマイクロブランチを有する注入ツリー３０４を含んでもよい。このマイクロブランチは、フローを一連のマイクロチャネル３０６内に導く。いくつかの実施の形態では、１つ以上の第２入口３０２及び第３層の１つ以上の出口３０４の少なくとも１つは、１つ以上のマイクロチャネル３０８を備える。マイクロチャネル３０８は、ガス又は流体をマイクロチャネルのネットワークに導く。

【0065】

マイクロチャネルは、所望のアプリケーションに応じて機能するようなサイズを有してもよい。１つ以上の実施の形態では、交換モジュールは、直径が約１０ｃｍの円形の床面と、直径が約１ｃｍの注入ツリー３０４と、を有してもよい。

【0066】

［半透膜］

【0067】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、隣のチェンバ内の媒質間でのガス及び／又は様々な物質の選択的交換を可能とする半透膜によって構成されてもよい。１つ以上の実施の形態では、アプリケーションに応じて、半透膜は、ガスから液体への交換又は液体からガスへの交換を行うように設計されてもよい。例えば半透膜は、ガスのみを透過し、マイクロ流体交換装置内の液体は実質的に透過しないように設計されてもよい。別の例では半透膜は、ある種のガス及び液体は透過するが、特定の基準（粒子の直径、イオン電荷、分子質量等）に応じて、別の種類の粒子は遮断してもよい。

【0068】

半透膜は、化学的特性（ポリマー組成、表面電荷、疎水性／親水性、化学的機能等）又は機械的特性（厚さ、多孔性等）を調整することにより、変わってもよい。ここで、膜を通した交換レートは、膜に接触する液体及び／又はガスの性質に依存する。本開示の実施の形態に係る半透膜を準備するには、既存の技術（例えば、スピンキャスティング、押し出し、３Ｄプリント等）を使ってよい。スピンキャスティングに関する実施の形態では、膜を生成するために、ポリマーの溶媒混合液が層内にキャストされてもよい。ここで膜を通した交換レートは、膜厚及び溶媒混合液内のポリマー濃縮により制御されてもよい。

【0069】

１つ以上の実施の形態では、半透膜の厚さは、最小値が５μｍ、７μｍ、１０μｍ、２０μｍから選ばれてよく、最大値が１２μｍ、１５μｍ、２５μｍ、３０μｍから選ばれてよい。これらの最小値及び最大値の候補から、任意の組み合わせが選ばれてもよい。このように複数の選択肢を示したが、特定のアプリケーションに応じて、膜厚はより厚いことも薄いこともある。

【0070】

［交換モジュール］

【0071】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、複数の機能層から形成された１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。一般的な実施の形態では、交換モジュールは、半透膜によって隔てられた第１及び第２チェンバを形成する３層構造を有してもよい。第１チェンバは、半透膜によって閉じ込められた第１層によって形成されてもよく、流体を輸送するように構成されてもよい。同様に第２チェンバは、第２層によって形成されてもよく、第１チェンバを形成する面と反対側の半透膜の第２表面によって閉じ込められてもよく、ガス又は液体を輸送するように構成されてもよい。

【0072】

特に図４Ａ及び４Ｂは、図１の輸送層を図３Ａに示される半透膜及びガス交換層に組み合わせることによって形成した交換モジュールの実施の形態を上から見た模式図である。
交換モジュール４００は、流体を入口４０２に注入し、選択された交換ガスを１つ以上のガス入口４０６に注入することによって動作する。ガス交換の後、処理対象の液体が１つ以上のドレイン４０４に収集され、交換されたガスが１つ以上のドレイン４１０を通って出る。特に図４Ｂには、第１及び第２の毛管ネットワークが垂直なフローを形成する３層構造４０８の実施の形態が示される。これにより、流体輸送層内の流体とガス交換層内のガスとの間の交換が改善される。

【0073】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置への流体の流れ及び交換モジュールは、重力、外部又は内部のポンプ、毛管の運動、及びこれらの組み合わせによって起動されてよい。

【0074】

［複数の交換モジュールを含む装置］

【0075】

単一の交換モジュールのデザインに加えて、拡張的な機能アレイを形成するために並列又は直列に配置された複数の交換モジュールを組み合わせることによって、より複雑なアーキテクチャが生成されてもよい。これにより、効率、体積スループット及びフローレートを改善することができる。１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体装置は、並列又は直列に単一装置に統合された１つ以上の交換モジュールを含んでもよい。本開示の実施の形態に係る交換モジュールは、共通の入口を共用するために、組み合わされてもよい。この共通入口を通って、流体は、同時に（又はほぼ同時に）複数の交換モジュールに導かれる。特に図５Ａ及び５Ｂには、複数の交換モジュールを有するマイクロ流体ガス交換装置５００の流体輸送面が示される。図５Ａは、流体の流れ全体を示す模式図である。この中を、血液（又は流体）が、装置の中心に位置する共通入口５０２内に流れ込み、交換が行われた後、出口５０４のいずれかを通って出る。

【0076】

図５Ｂは、並列に配置された交換モジュールを有するマイクロ流体交換装置の断面図である。共通入口５０２は、層５０５及び５０７に入り込む。処理流体は、共通入口又はドレイン５０４内に収集された後、装置から排出される。特に図５Ｃ及び５Ｄには、複数の交換モジュールを有するマイクロ流体ガス交換装置のガス交換面が示される。特に図５Ｃには、ガスの流れ全体が模式的に示される。このガスは、１つ以上の入口５０６内に流れ込み、交換が行われた後、１つ以上の出口５０８を通って出る。図５Ｄは、流入ガスが１つ以上の入口５０６、層５０５及び５０７を通って流れ、その後１つ以上の出口５０８を通って出るプロセスの断面を示す。

【0077】

１つ以上の実施の形態では、血液酸素化を目的とするマイクロ流体装置は、並列配置された交換モジュールを含んでもよい。これにより、フローレートを１Ｌ／分以上に向上させることができる。例えば図１Ａから１Ｃに示される直径４インチの交換モジュールは、１Ｌ／分のフローレートを実現するために、４０個の交換モジュールを並列に積層した構造を持ってもよい。これは、従来のアプローチに比べ著しい改善を実現していることを示す。

【0078】

２つの２層交換モジュールを含む装置が示されるが、より多くの交換モジュールが含まれてもよい。さらにここで示される交換モジュールは、半透膜によって隔てられる２つの対向するチェンバを有するデザインを想起させるが、本開示の原理に従う別のデザインが採用されてもよい。例えば、２つの半透膜の間に流体又はガスチェンバが形成されるような交換モジュールが構成されてもよい。あるいは、２つの交換チェンバが、中心チェンバから、膜の反対側に形成されてもよい。

【0079】

［ポリマー材料］

【0080】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体交換装置は、少なくとも部分的には、１つ以上のポリマー材料から作られてもよい。本開示の実施の形態に係るポリマー材料は、シリコンモノマーから作られたポリマー及びコポリマーを含んでよい。このようなシリコンモノマーの例には、ジメチルシロキサン、ジメチルビニル末端ジメチルシロキサン、フェニルビニルメチルシロキサン、ビニルメチルシロキサン、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等を含むアルファオレフィンのようなモノマーなどがある。１つ以上の実施の形態では、ポリマー材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のようなシロキサンポリマー、フロロシリコンポリマー、フッ化ポリビニリデン、ポリスチレン、スチレンエチレンブチレンスチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、ポリカーボネート、ポリメチルアクリレート、アクリル酸２－メトキシエチル（ＰＭＥＡ）などのポリアクリレート及びポリメタアクリレート、環状オレフィンコポリマー、ポリスルホン、ポリウレタン、生分解性及び生体適合性材料、例えばポリ乳酸－グリコール酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオクタエチレンマレイン（無水）クエン酸、ポリオクタンジオールセバシン酸、ポリジオールセバシン酸、シルクフィブロイン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン等を含んでもよい。

【0081】

１つ以上の実施の形態では、ポリマー材料によって形成された表面は、装置内のチャネルの化学的特性を変化させるように機能してもよい（たとえば、処理流体又はガスに含まれる物質による変質に対する抵抗の改善、装置内の吸着種の成長を低減する分解性コーティング、表面化学及びその後の疎水性／親水性を変えるエネルギー的処理など）。流体ベースの生理的アプリケーションに特有な表面変更は、凝固を抑制するヘパリンのような表面係留混合物や、装置変タンパク質吸着を制御する疎水性／親水性の単一層を含んでよい。１つ以上の実施の形態では、チャネルの内面は、部分的に又は全体的に変更されてもよい。

【0082】

全体的なコンセプトを例示により説明するために、限られた数の実施の形態を示した。しかしデザインに関しては、様々な変形が可能である。例えば交換モジュールは、頂部及び底部にある２つの半透膜の間にガス交換層を配置し、各半透膜の上に流体輸送層を配置することにより形成されてもよい。このようにすると、単一のガス交換層が、２つの流体輸送層に接する。この交換モジュールの変形例はまた、複数交換モジュール装置を形成するために、組み合わされても（又は積層されても）よい。

【0083】

［マイクロ流体交換装置の製造］

【0084】

１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体交換装置の製造は、流体又はガスのための１つ以上のチェンバを形成するために、複数のレイヤを形成するステップを含んでもよい。本開示の実施の形態に係る装置の層は、ソフトリソグラフィ、フォトレジストリフトオフ、３Ｄプリンティング等の複数の技術を用いて設計されてもよい。マイクロ流体装置の成分層を形成した後、１つ以上の交換モジュールを形成するために、これらの層は接着される。

【0085】

１つ以上の実施の形態では、層間の接着は、乾式接着、湿式接着及びこれらの技術の組み合わせを用いて行われてよい。１つ以上の実施の形態では、マイクロ流体装置は、成分層を個別に製造し、その後、少なくとも１つの層を組み合わせるために、湿式製造法を用いて、交換モジュール又は一連の交換モジュールを形成する層を製造することにより作られてよい。いくつかの実施の形態では、より単純なチャネルデザインを有する層を接着するために、標準的な製造技術が使われてもよい。このとき乾式接着技術が使われる場合は、配置はそれほど重要でなく、配置誤差は許容可能な範囲にある。例えばガス輸送層が内部構造を持たない（又は僅かな内部構造しか持たない）ようなデザインでは、層を交換モジュールに組み合わせるために乾式接着が使われてもよい。一方、湿式接着は、流体輸送層を方向づけ、接着するために使われる。

【0086】

１つ以上の実施の形態では、本開示に係るマイクロ流体ガス交換装置は、「湿式接着技術」を用いて製造されてもよい。これにより、成分層は、硬化及び固定の前に組み立て及び調整される。湿式接着は、組み立て中における層の瞬間接着技術（例えば、プラズマアッシャ内の酸素プラズマ処理）と対比することができる。湿式接着は、隣接する層（特に大きな表面積を持つ）の間で対応する特性を合致させるために、マイクロパターン化した層を調整するのに有用である。例えば動作中のガス交換を促進及び向上するために、流体輸送層内のマイクロチャネルがガス輸送層内のチャネルに対して適切な向きを向くことを確実にするために、湿式接着が使われてよい。

【0087】

本開示の実施の形態に係る湿式接着は、一般に３つのステップ、すなわち、溶媒混合液を与えることにより成分を生成するステップと、成分を組み合わせるステップと、組み合わされた成分を硬化するステップと、を含む。成分を生成するステップでは、組み合わせる前に、全ての又は一部の成分に、成分同士を接着するために使われる溶媒混合液が与えられてもよい。溶媒混合液を用いた処理の後、成分を接触させることにより接着を開始する。混合液内で溶媒が蒸発するとともに、これは硬化し接着が形成される。溶媒の蒸発による硬化時間が経過すると、成分は硬化し調整及び整復される。このとき、成分界面で形成される最終乾燥の整合性は維持される。

【0088】

硬化するステップにおいて、組み合わされた成分は、溶媒混合液の溶媒成分を蒸発させるために一定時間加熱されてもよい。１つ以上の実施の形態では、組み合わされた成分は、溶媒の蒸発温度以上にまで加熱されてもよい。これは、硬化温度である６０℃から７０℃までの範囲を含む。いくつかの実施の形態では、硬化時間は０．５時間以上時間以下であってもよいが、溶媒混合液の溶媒の量及び種類に応じてそれより長くても短くてもよい。

【0089】

特に図６Ａから６Ｃには、マイクロ流体ガス交換装置を製造するための、湿式接着の実施の形態が示される。先ず図６Ａで、輸送層及び／又は半透膜の表面が溶媒混合液でコーティングされ、接着され、硬化を待つ状態にされる。特に図６Ａで、ＰＤＭＳ層６０２が溶媒混合液６０４で処理される。この溶媒混合液６０４は、活性化ＰＤＭＳ層６０６を形成するために、ヘキサン内のＰＤＭＳの希薄ポリマー溶液を含む。図６Ｂに示される第１接着ステップでは、成分を接触させ、組み合わせた成分を成分及び溶媒混合液のポリマー混合物に適した時間及び温度（ＰＤＭＳ及びヘキサンの溶媒混合液の場合、２時間で６０℃－７０℃）でアニール／硬化することにより、活性化ＰＤＭＳ層６０６がＰＤＭＳ膜６０８に接着される。図６Ｃに示される次のステップでは、第２ＰＤＭＳ層６１２が溶媒混合液でコーティングされ、組み立てられた成分６１０に接着される。特に図６Ｄでは、完全に組み立てられた交換モジュール６１４がアニールされ、最終的なマイクロ流体交換装置内での組み立てのために準備される。

【0090】

湿式接着に使われる溶媒混合液は、１つ以上の溶媒及び１つ以上のポリマーを含んでもよい。特定の理論に限定されることなく、溶媒混合液は、成分と溶液内のポリマーとの間の物理的架橋を促進することにより、組み立てられた成分間の接着及び接合を引き起こしてもよい。混合物内の溶媒が蒸発すると、境界面で架橋されたポリマーは、成分同士を結びつける安定な接着を生む。

【0091】

１つ以上の実施の形態では、溶媒混合液は、対応するポリマー成分を可溶化するのに適した任意の溶媒を含んでもよい。いくつかの実施の形態では、標準又は分枝Ｃ５－Ｃ２０アルカンなどの疎水性溶媒、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族化合物、ピリジン及びその誘導体などのヘテロ芳香族化合物、ジオキセタン及びテトラヒドロフランなどのヘテロ環、塩化メチレン、クロロホルム、１－２ジクロロエタン、イソブチルクロライドなどのハロゲン化溶媒、エチルアセテートなどのエステル、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、メチルエチルケトンなどのケトン、ジメチルホルムアミドなどが使われてもよい。

【0092】

１つ以上の実施の形態では、溶媒混合液は、１つ以上の溶媒ポリマーを含んでもよい。溶媒混合液に含まれるポリマーは、ホモポリマー及び／又はコポリマーを含んでもよい。いくつかの実施の形態では、ポリマーは、組み立てられる成分の片方又は両方に使われるものと同じポリマーを含んでもよい。あるいはポリマーは別の種類のポリマーであってもよい。いくつかの実施の形態では、溶媒混合液に含まれるポリマーは、反応基を含むように変えられてもよい。これは、組み立てられる成分の少なくとも１つの表面と共有結合的に接合する。

【0093】

本開示の実施の形態に係る湿式接着は、大抵の種類のポリマーに適用できる。１つ以上の実施の形態では、溶媒混合液は、組み立てられる成分を構成するポリマーに対応するポリマを溶媒和することにより作られてもよい。いくつかの実施の形態では、溶媒混合液内のポリマーは、組み立てられる成分を構成するポリマーと同じでもよいし、異なっていてもよい。例えば各成分が別個のポリマーから構成される場合、溶媒混合液内のポリマーは、これらの別個のポリマーの中から選ばれてもよいし、これの混合であってもよいし、これらとは別の種類のポリマーであってもよい。

【0094】

製造される層が大きな表面積を持ち、隣接する層又は基板との間でマイクロパターンの精密な調整が必要な場合、湿式接着は特に有用である。例えばプラズマ活性接着などの乾式接着は層間を接触させる前に正確に調整しておくことが必要だが、湿式接着であれば硬化中にも層間を調整することが可能である。位置付けのための時間が長いほど、調整誤差と材料の廃棄を減らすことができる。これにより、より大きな表面積及び詳細なマイクロパターンを持つデザインの組み立てが可能となる。例えば湿式接着により、交換モジュールの製造中に、マイクロ流体ネットワークを次の層に向き付けることができる。

【0095】

１つ以上の実施の形態では、湿式接着は、複数層構造（例えば、マイクロ流体ガス交換装置のための交換モジュール）を生成するために使われてもよい。いくつかの実施の形態では、湿式接着は、直列又は並列に接続された２つ以上の交換モジュールを有する複数交換モジュール構造を構成するために使われてもよい。湿式接着は、本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置を構成するために使われてもよい。しかし湿式接着は、同じ材料から作られる他のタイプのマイクロ流体装置や、より大規模な構造を構成するための３Ｄプリンティングの材料を組み立てるために使われてもよい。

【0096】

［アプリケーション］

【0097】

本開示の実施の形態に係るマイクロ流体装置のアプリケーションは、ガスから液体（又は液体からガス）のガス交換装置（血液酸素化を含む）を含んでもよい。血液酸素化は可能なアプリケーションの１つだが、交換モジュールは、交換モジュール又は半透膜を設計するため使われる材料に適合する任意の液体の濃縮を扱うために変形されてもよい。例えば液体は、水又は任意の水をベースとする溶液、例えば細胞培養液、リンパ液、ＰＢＳ緩衝液等を含んでもよい。

【0098】

マイクロ流体装置のアプリケーションは、微生物又は真核生物、哺乳類の細胞、ニューロン等の培養、オンチップデバイス上の器官、液体の窒素化、酸素化、炭素化等を目的とするものを含んでもよい。

【0099】

図８Ａ及び８Ｂは、本開示の実施の形態に係る細胞培養及びニューロン培養のためのマイクロ流体装置の断面図である。図８Ａ又は８Ｂに示される交換モジュールは、３層構造、すなわち、高さｈ（ｈは、例えば約１５μｍ）の半透膜８０２によって隔てられた第１チャンバ及び第２チェンバ（８０１、８０３）を有する。より具体的には、第１チェンバ８０１は、半透膜８０２の第１表面によって囲まれた第１層によって形成され、ニューロン（図８Ａ）又は内皮細胞（８０２ｂ）を含む液体を輸送するように構成される。同様に、第２チェンバ８０３は、半透膜８０２の第２表面（これは第１表面の反対側にある）によって囲まれた第２層によって形成され、ガスを輸送するように構成される。半透膜８０２は、細胞やニューロン等のより長い培養に向き、培養が発生するマイクロ流体交換装置全体でのよりよい酸素化を実現する。このようなセル又はニューロンの培養に向くマイクロ流体ガス交換装置を製造するために、図６Ａから６Ｄで説明した湿式接着法が使われてもよい。

【0100】

［例］

【0101】

［例１：湿式接着］

【0102】

この例では、交換モジュールは、湿式接着法を用いて作成される。この製造方法は、一般に（１）溶媒混合液を作るステップ、（２）１つ以上のモジュール成分を溶媒混合液でコーティングするステップ、（３）成分を組み合わせるステップ、（４）組み合わされた成分を硬化するステップで進行する。

【0103】

［溶媒混合液の作成］

【0104】

この例では、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）プレポリマーのヘキサン混合液が１：３の比率で作られる。その後溶媒混合液は、均質になるまで３分間撹拌される。さらにＰＤＭＳのヘキサン混合液が、質量比１０：１で作られる。溶媒混合液は、半透膜の製造の他、湿式接着で使われてもよい。

【0105】

［半透膜の作成］

【0106】

半透膜を作成するために、１：３のＰＤＭＳ：ヘキサン混合液が、２０００ｒｐｍで回転、４００ｒｐｍ／秒で３０秒間加速するＣｅｅ２００スピン（登録商標）（これは、ＢｒｅｗｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、Ｒｏｌｌａ、ＭＯから入手できる）を用いてシリコンウェハ上に沈殿された。これらのパラメータを用いて、約１μｍのＰＤＭＳの薄層が得られた。スピンコースターの調整は、高分解能のスキャン電子顕微鏡を用いた試験サンプル断面の厚さ測定を基になされた。膜は６０℃で１時間硬化された。ＰＤＭＳの接着を低減するために、スピンコーティングの前に、シリコンウェハは、真空チェンバ内で６０μＬのトリクロロシラン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳｔＬｏｕｉｓＭＯから入手できる）でコーティングされた。

【0107】

［溶媒混合液による交換モジュール成分の作成］

【0108】

毛管ネットワークを含む第１のマイクロパターン化されたＰＤＭＳ層は、溶媒混合液でコーティングされ、ＰＤＭＳ膜と接触した。その後、接着される成分が、オーブン内で６０℃で１時間アニールされた。アニーリングのステップの間に溶媒は蒸発し、ＰＤＭＳの薄層が、第１層と半透膜との間の界面に残った。これにより、空気と液体の間の強い結合が形成された。次に第２のＰＤＭＳ層が溶媒混合液でコーティングされ、第１層と半透膜との組み合わせに組み入れられた。組み立てられた成分間でＰＤＭＳの薄層との架橋結合を形成するため、得られた３層デバイスはオーブン内に６０℃で１時間置かれた。

【0109】

［例２：直径４インチのマイクロ流体交換装置の動作］

【0110】

次に、標準的な酸素プラズマ接着を用いて作成されたマイクロ流体ガス交換装置と、本開示の実施の形態に係る湿式接着を用いて作成されたマイクロ流体ガス交換装置との間の比較がなされた。対象となる装置は、頂部及び底部の毛管ネットワークのための相補的マイクロパターンを持つ４インチの装置である。

【0111】

以下の例では、毛管ネットワークでマイクロパターン化された流体輸送チェンバと、流体輸送チェンバ内でマイクロパターン化するための相補的デザインを持つガス交換チェンバとを有する完全な３層デバイスを用いてテストが行われた。装置は、例１に記載の湿式接着法を用いて組み立てられた。流体テストは、半透膜で隔てられた各チェンバ内に２種類の異なる液体ダイを注入することにより実行された。

【0112】

これら２つの方法の比較の結果、プラズマ接着により作成された装置では封止が適切でなく、低圧力でリークがあることが分かった。一方、湿式接着では、気密な装置が作成され、１バール以上でも、液体及びガス輸送チェンバで独立なフローレートが得られた。この例では、例１の方法で作成されたマイクロ流体ガス交換装置は、７００ミリバールで最大２４ｍＬ／分のフローレートを得ることができた。これは、装置の部品が確実に風刺されていることを示す。特に図７は、４インチの３層交換モジュールにおいて、フローレートを圧力の関数で表したグラフを示す。

【0113】

次に、２５６個の毛管を持ち、２５ミクロンの厚さの半透膜を持つ図１Ａのデザインの４インチのマイクロ流体交換装置が作成された。これを用いて豚の静脈血を用いた酸素化の一連の予備実験を行うことにより、同一の血液と空気の圧力レベルの研究がなされた。本開示の実施の形態に係るマイクロ流体ガス交換装置内の酸素化の前及び後に、ＡＢＬ８００Ｆｌｅｘ血液ガスシステムを用いて、豚の血液内の酸素圧力（ＰＯ_２）及び二酸化炭素圧力（ＰＣＯ_２）が測定された。これにより、フローレートが１０ｍＬ／分に近い満足すべき酸素化を実現することができた。

【図1A-1B】

【図1C】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7】

【図8A】

【図8B】