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特許7440939イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-20
(45)【発行日】2024-02-29
(54)【発明の名称】イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法および使用
(51)【国際特許分類】
C07C 69/96 20060101AFI20240221BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20240221BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240221BHJP
【ＦＩ】
C07C69/96 Z CSP
A61K31/216
A61P29/00
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2021577868
(86)(22)【出願日】2021-06-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-21
(86)【国際出願番号】 CN2021102752
(87)【国際公開番号】W WO2022033202
(87)【国際公開日】2022-02-17
【審査請求日】2022-02-22
(31)【優先権主張番号】202010815093.9
(32)【優先日】2020-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】520099508
【氏名又は名称】南京海融医薬科技股▲フン▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100110423
【弁理士】
【氏名又は名称】曾我 道治
(74)【代理人】
【識別番号】100111648
【弁理士】
【氏名又は名称】梶並 順
(74)【代理人】
【識別番号】100122437
【弁理士】
【氏名又は名称】大宅 一宏
(74)【代理人】
【識別番号】100209495
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 さおり
(72)【発明者】
【氏名】叶海
(72)【発明者】
【氏名】閔涛
(72)【発明者】
【氏名】呂田
(72)【発明者】
【氏名】周文亮
(72)【発明者】
【氏名】陳星燃
(72)【発明者】
【氏名】馮雲慶
(72)【発明者】
【氏名】莫美玲
(72)【発明者】
【氏名】王佳琳
【審査官】中村 政彦
(56)【参考文献】
【文献】特開昭５９－１１２９４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５４６７１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／０１７６３４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５０９６１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０５４８０５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２０－５０９００５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０４－３６４１７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】BEN-SHABAT, S. et al.，Synthesis of Pendent Carbonate Ester Groups onto Aliphatic Polycarbonates，Journal of Bioactive and Compatible Polymers，2006年，Vol.21, No.5，pp.385-397
【文献】山中 宏 他，光学活性体のプレパレーション・生理活性・利用，季刊 化学総説 光学異性体の分離，1999年06月10日，No.6，pp.8-9,124,212-213
【文献】周東 智，有機医薬分子論，2012年，pp.83-87
【文献】YAO, Y. et al.，Synthesis of Cefpodoxime Proxetil，Chinese Journal of Pharmaceuticals，Vol.39, No.2，2008年，pp.90-92
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ６９／００
Ｃ０７Ｃ ６８／００
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ａ６１Ｐ ２９／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Ｎ９の右旋性鏡像異性体（１位の炭素がＳ配置の異性体）である化合物であって、前記右旋性鏡像異性体の構造は以下のとおりである、化合物。
【化1】
【請求項2】
化合物Ｎ９（Ｓ）は、以下の化合物Ｎ９（Ｓ）－１とＮ９（Ｓ）－２との任意比での混合物である、【化2】
【請求項3】
請求項１又は２に記載の化合物の、薬剤の調製における使用であって、前記薬剤は、関節リウマチ、腰痛症、偏頭痛、神経痛、肩関節周囲炎、変形性膝関節症のうちの１種以上の疾患の治療、頸肩腕症候群の消炎および／または鎮痛、手術後、外傷後、または抜歯後の鎮痛および／または消炎、急性上気道炎の解熱および／または鎮痛に用いられる、使用。
【請求項4】
請求項１又は２に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、経口製剤、注射剤、点眼液、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、またはパップ剤である、医薬組成物。
【請求項5】
前記経口製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記注射剤は、脂肪エマルジョン注射剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本願は、出願人が２０２０年８月１３日に中国国家知的財産権局に提出した、特許出願番号が２０２０１０８１５０９３．９で、発明の名称が「イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法および使用」である先行出願に対して、優先権の利益を主張するものであり、該先行出願の全文を引用により本願に援用する。
本願は、出願人が２０２０年８月１３日に中国国家知的財産権局に提出した、特許出願番号が２０２０１０８１５０９３．９で、発明の名称が「イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法および使用」である先行出願に対して、優先権の利益を主張するものであり、該先行出願の全文を引用により本願に援用する。
【0002】
本願は、薬剤分野に属し、具体的には、イブプロフェンエステル系プロドラッグ、その調製方法、使用、および前記イブプロフェンエステル系プロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
イブプロフェンとは、化学名が２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸であり、鎮痛、抗炎症、抗リウマチ、解熱等の機能を有し、現在世界中で最も広く使用される非ステロイド系抗炎症剤である。抗炎症鎮痛剤としての臨床応用は、既に３０年近くの歴史があり、多くのＮＳＡＩＤで最も安全で有効であると考えられ、且つ非処方薬であり、痛み段階薬剤で推薦される第１段階の薬剤である。その作用メカニズムは、主に、シクロオキシゲナーゼがアラキドン酸の水素原子を奪うことを阻止することにより、ひいてはアラキドン酸の過酸化を阻止し、最終的にプロスタグランジンおよび血液凝固因子の生成を阻止することである。
【0004】
イブプロフェンの半減期は短く、治療濃度を維持するために頻繁に投与する必要があることで、いくつかの有害反応が発生する。例えば、イブプロフェン経口錠は、胃腸管で薬剤の半減期が短く、バイオアベイラビリティが低いという問題が存在するため、長期間にわたって頻繁に投与する必要があり、胃腸管への副作用を増加させ、腎臓に一定の損傷を与える。これは、イブプロフェンの臨床応用を制限する。
【0005】
イブプロフェンの構造には１つのキラル炭素原子が含まれ、市場における常用のイブプロフェンは、イブプロフェンラセミ混合物（イブプロフェンラセミ混合物には、５０％のＲ－イブプロフェンおよび５０％のデキスイブプロフェン（即ち、Ｓ－イブプロフェン）が含まれている）である。研究により、Ｒ－イブプロフェンの抗炎症解熱鎮痛の作用が弱く、デキスイブプロフェンはＲ－イブプロフェンより薬効が２８倍強く、且つ、Ｒ－イブプロフェンは、胃腸管毒性、水ナトリウム貯留、腎臓の灌流低下およびアレルギー反応等の様々な有害反応を引き起こすことが分かった。
【0006】
研究により、Ｓ－イブプロフェンは、明らかな高い臨床効果を有することが分かった（Ａｄａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒａｋｏｌ、 ２８、 ２５７およびＪａｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃ Ｒｅｓ． １９８８、 ５、 ４４）。ラセミ混合物と比べ、Ｓ－異性体は、血液中で速やかに治療濃度に達することができる。ラセミイブプロフェンは抗炎症鎮痛剤として多くの患者により受け入れられているが、ラセミイブプロフェンは、リウマチおよび関節リウマチ等の慢性疾患を治療する有効な薬剤として、長期間にわたって頻繁に大きな投与量で投与すると、胃腸管への副作用を増加させ、更に胃腸出血を引き起こし、腎臓に一定の損傷を与え、その臨床応用は大きく制限される。そのため、単一キラルなＳ－イブプロフェンを研究する価値がある。
【0007】
現在、市販されているデキスイブプロフェンは、錠剤、カプセル、注射剤および坐剤等のみしかなく、経口製剤は吸収が不均一で、初回通過効果が強く、バイオアベイラビリティが低く、且つ、デキスイブプロフェンの半減期が短く、治療濃度を維持するために頻繁に投与する必要があり、患者コンプライアンスが悪く、且つ、いくつかの有害反応が発生する。現在市販されている注射剤は、静脈投与されるものであり、注射部位に対する刺激性が大きい。従って、新型のデキスイブプロフェン薬剤を研究調製し、その毒副作用を改善して低減することは、該薬剤の臨床応用を拡大する必然的なニーズである。
【0008】
Ｓｈａｎｂｈａｇらは、イブプロフェン等のような、カルボキシル基を含むＮＳＡＩＤｓの胃腸管刺激が主に分子におけるカルボキシル基によるものであり、イブプロフェンをプロドラッグに作製することにより、患者コンプライアンスを向上させることができると記述した［Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９２、８１（２）： １４９～１５４］。イブプロフェンプロドラッグは、主に、カルボキシル基部分をアミド化またはエステル化することに集中し、人体内に加水分解エステラーゼの生物酵素が豊かに含まれているため、イブプロフェンのカルボキシル基をエステル化してイブプロフェンプロドラッグを調製することは、比較的有効な方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本願は、イブプロフェンエステル系プロドラッグ、医薬組成物、調製方法、および使用を提供する。
【0010】
本願において、ラセミイブプロフェンまたはＳ－イブプロフェンのカルボキシル基を誘導体化し、１シリーズのエステル系プロドラッグを設計して調製し、それを脂肪エマルジョン注射製剤に作製することにより、従来のイブプロフェンの臨床応用に存在するいくつかの問題を克服し、半減期を延長し、安定性を向上させ、薬効を向上させ、または毒副作用を低減する等の目的を達成することができる。
【課題を解決するための手段】
【0011】
態様１において、本願は、構造式（１）で示される化合物であるイブプロフェンエステル系プロドラッグ、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を提供する。
【0012】
【化1】
【0013】
（構造式（１）において、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、それぞれ独立してＣ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、５～１０員ヘテロ環基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ１～１０アルコキシ基、Ｃ３～８シクロアルキル基、Ｃ３～８シクロアルキルオキシ基、５～１０員ヘテロ環基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員ヘテロアリール基は、１つ、２つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８アルコキシ基、Ｃ１～１０アルキル基で置換されてもよいＣ６～１０アリール基、またはＣ１～１０アルキル基で置換されてもよい５～１０員ヘテロアリール基により置換されてもよい。）
【0014】
本願の実施形態によれば、構造式（１）において、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、５～８員ヘテロ環基、Ｃ６～８アリール基、および５～８員ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～８シクロアルキル基、Ｃ３～８シクロアルキルオキシ基、５～８員ヘテロ環基、Ｃ６～８アリール基、および５～８員ヘテロアリール基は、１つ、２つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６アルキル基で置換されてもよいＣ６～８アリール基、またはＣ１～６アルキル基で置換されてもよい５～８員ヘテロアリール基により置換されてもよい。
【0015】
本願の実施形態によれば、構造式（１）において、Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、およびＣ３～８シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、およびＣ３～８シクロアルキル基は、１つ、２つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、またはＣ１～６アルキル基で置換されてもよいフェニル基により置換されてもよい。
【0016】
本願の実施形態によれば、構造式（１）において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【0017】
本願の実施形態によれば、構造式（１）で示される化合物は、以下の化合物から選ばれる。
【0018】
【化2】
【0019】
本願の実施形態によれば、前記構造式（１）で示される化合物は、化合物Ｎ２、Ｎ６、Ｎ９、Ｎ１０、Ｎ１８、Ｎ１９およびそれらの右旋性鏡像異性体（１位の炭素がＳ配置の異性体）から選ばれることがより好ましい。これらの化合物が人体内で代謝した後の副生成物は、毒性が小さいとともに、速い代謝速度を有し、注射製剤としての開発により適し、投与方式は、皮下注射、筋肉注射、静脈内急速投与、または点滴静脈内投与等であってもよい。化合物Ｎ２、Ｎ６、Ｎ９、Ｎ１０、Ｎ１８およびＮ１９の右旋性鏡像異性体は以下に示すとおりである。
【0020】
【化3】
【0021】
本願の実施形態によれば、前記構造式（１）で示される化合物は、化合物Ｎ４、Ｎ１４、およびそれらの右旋性鏡像異性体（１位の炭素がＳ配置の異性体）であることが更に好ましい。これらの化合物が人体内で代謝した後の副生成物は、毒性が小さいとともに、代謝速度が遅く、長期徐放製剤としての開発により適する。化合物Ｎ４、Ｎ１４の右旋性鏡像異性体は以下に示すとおりである。
【0022】
【化4】
【0023】
態様２において、本願は、構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物の調製方法を提供し、化合物１と構造式（２）で示される有機カーボネートとを反応させるステップを含む。
【0024】
【化5】
【0025】
（構造式（２）において、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１およびＲ２は、上記定義された意味を有する。）
【0026】
本願の実施形態によれば、化合物１は、ラセミな、Ｓ配置またはＲ配置のイブプロフェンであり、即ち、（±）－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸、（Ｓ）－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸、または（Ｒ）－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオン酸である。
【0027】
本願の実施形態によれば、構造式（１）で示される化合物の調製方法は、化合物１と構造式（２）で示される化合物とを反応させるステップを含み、その反応式は以下のとおりである。
【0028】
【化6】
【0029】
（ただし、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義された意味を有する。）
【0030】
本願の実施形態によれば、上記構造式（１）で示される化合物の調製方法は、酸結合剤の存在下で行われる。
【0031】
本願の実施形態によれば、構造式（１）で示される化合物の調製方法は、以下のとおりである。
【0032】
イブプロフェンおよび酸結合剤を反応容器に入れ、反応溶剤を加えて混合させた後、構造式（２）で示される化合物
（ただし、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記Ｘ、Ｒ１およびＲ２に対して定義された意味を有する。）を反応容器に添加し、添加が終了した後、反応液を撹拌する。その後、反応液を抽出し、洗浄し、有機相を乾燥してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を取得する。
【化7】
【0033】
本願の実施形態によれば、上記反応ではＮａＩ／ＫＩ、相間移動触媒を加えたり、加熱したりすることにより、反応の進行を加速することができる。例えば、構造式（２）で示される化合物におけるＸが塩素である場合、このように反応の進行を加速することができる。
【0034】
本願の実施形態によれば、反応温度は－５～８０℃であってもよく、反応時間は０．５～２４ｈであってもよく、使用される酸結合剤は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のような無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵのような有機塩基のうちの１種、２種または複数種であってもよく、反応溶剤は、アセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、またはエチルエーテルのうちの１種、２種または複数種であってもよく、相間移動触媒を使用する場合、テトラブチルアンモニウムブロマイド、１８－クラウン６－エーテル等を使用してもよい。
【0035】
態様３において、本願は、構造式（２）で示されるハロゲン化有機カーボネート（Ｘは塩素またはヨウ素である）の調製方法を更に提供し、前記方法は、以下のステップを含む。まず、有機アルデヒドＲ１ＣＨＯ（ただし、Ｒ１は、Ｒ１に対して定義された意味を有する）とトリホスゲンとを低温反応させてクロロアルキルクロロホルメート中間体を取得し、その後、クロロアルキルクロロホルメートと有機アルコールＲ２－ＯＨ（ただし、Ｒ２は、上記Ｒ２に対して定義された意味を有する）とを更に反応させて塩素化有機カーボネートを取得し、好ましくは、塩素化有機カーボネートとＮａＩとを更に反応させてヨウ化有機カーボネートを取得し、その反応式は以下のとおりである。
【0036】
【化8】
【0037】
（ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記Ｒ１およびＲ２に対して定義された意味を有する。）
【0038】
本願の実施形態によれば、構造式（２）で示される塩素化有機カーボネート（ＸはＣｌまたはＩである）の調製方法は、以下のステップを含む。
【0039】
ステップ１において、トリホスゲン、酸結合剤および反応溶剤を反応容器に入れ、反応容器を低温環境に置き、Ｎ２の保護下で、アルデヒド系化合物
（ただし、Ｒ１は、上記Ｒ１に対して定義された意味を有する）を上記反応容器にゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、０℃でしばらく反応させ続け、その後、減圧下で排気（排除されたガスをアルカリ液で吸収する）し、残液を室温にて減圧下で濃縮して溶剤を除去し、その後、蒸留法によりクロロアルキルクロロホルメートを取得する。
【化9】
【0040】
ステップ２において、前のステップで得られたクロロアルキルクロロホルメートおよびアルキルアルコールＲ２－ＯＨ（ただし、Ｒ２は、上記Ｒ２に対して定義された意味を有する）を無水無酸素の反応溶剤を含む反応容器に入れ、０℃の氷浴条件に置き、その中に酸結合剤をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を室温まで昇温して撹拌して反応させ続け、その後、反応液を洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した後、構造式（２）（ＸはＣｌである）の塩素化有機カーボネートを取得する。
【0041】
ステップ３において、Ｎ２の保護下で、前のステップで調製された塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒、または乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、加熱反応させ、その後、反応液を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、構造式（２）（ＸはＩである）のヨウ化有機カーボネートを取得する。
【0042】
本願の実施形態によれば、上記ステップ１、ステップ２およびステップ３において、反応溶剤は、アセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、エチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＡｃのうちの１種、２種または複数種であってもよく、使用される酸結合剤は、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等であってもよく、反応時間は０．５～１２ｈであってもよい。ここで、ステップ１に記載の低温環境は－５０℃～０℃で、例えば、－４０℃～０℃、－３０℃～０℃であり、例示的には、－２０℃、－２℃である。
【0043】
本願の実施形態によれば、上記ステップ３で使用される相間移動触媒は、１８－クラウン－６、テトラブチルアンモニウムブロマイド等であってもよく、反応中に添加可能な乾燥剤は、ＣａＣｌ２、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４等であってもよく、反応溶剤は、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＡｃ等であってもよく、反応温度は２５～１００℃であってもよく、反応時間は１～１２ｈであってもよい。
【0044】
態様４において、本願は、上記構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物の、薬剤の調製における使用を提供する。
【0045】
本願の実施形態によれば、前記薬剤は、関節リウマチ、腰痛症、偏頭痛、神経痛、肩関節周囲炎、変形性膝関節症のうちの１種以上の疾患の治療、頸肩腕症候群の消炎および／または鎮痛、手術後、外傷後、または抜歯後の鎮痛および／または消炎、急性上気道炎の解熱および／または鎮痛に用いられる。
【0046】
本願の実施形態によれば、前記薬剤は非ステロイド性抗炎症薬剤である。
【0047】
態様５において、本願は、上記構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩の溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0048】
本願の実施形態によれば、前記医薬組成物は医薬的に許容される補助材料を更に含む。前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等のような経口製剤であってもよいし、注射剤、点眼液、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、またはパップ剤等であってもよい。
【0049】
本願の医薬組成物は、注射により投与できる。注射は、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射および経穴注射等を含む。本願の医薬組成物を、注射液、注射乳剤、粉末注射剤等のような注射による投与に適した製剤に作製し、前記注射乳剤は、脂肪エマルジョン注射剤であってもよい。
【0050】
態様６において、本願は、構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物、油性物質および乳化剤を含む脂肪エマルジョン注射剤を更に提供する。
【0051】
本願に適した油性物質は注射可能な油脂であり、大豆油、サフラワー油、綿実油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、ヒマシ油、サジー油、月見草油、トウモロコシ油、ブルセアンチン（Ｂｒｕｃｅａ ｊａｖａｎｉｃａｓｅｅｄ ｏｉｌ）、シソ油、ブドウ種子油、ツバキ油、パーム油、落花生油、中鎖油（中鎖トリグリセリド）、長鎖トリグリセリド、オレイン酸エチル、アセチル化モノグリセリド、プロピレングリコールジエステル、リノール酸グリセリル、またはポリエチレングリコールラウリン酸グリセリル、またはそのうちの２種以上の組み合わせから選ばれる。
【0052】
本願の実施形態によれば、前記乳化剤は、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加レシチン、飽和および不飽和Ｃ１２～１８脂肪酸アシルホスファチジルコリンのうちの１種、２種または複数種の組み合わせのような天然乳化剤、卵黄レシチンおよび／または大豆リン脂質、またはツイーン－８０、ポロキサマー１８８、またはそれらの組み合わせのような合成非イオン乳化剤から選ばれる。
【0053】
本願の実施形態によれば、前記脂肪エマルジョン注射剤には、必要に応じて、乳化助剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、安定剤、金属キレート剤等のような他の医薬的に許容される補助材料を加えてもよい。
【0054】
前記乳化助剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、コレステロール、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、または卵黄ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、あるいはそのうちの２種または複数種の組み合わせである。
【0055】
前記等浸透圧調整剤は、グリセリン、ソルビトール、グルコース、マルトース、マンニトール、またはプロピレングリコール、あるいはそのうちの２種または複数種の組み合わせから選ばれる。
【0056】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、枸櫞酸、枸櫞酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシン、またはリシン、あるいはそのうちの２種または複数種の組み合わせから選ばれ、本願の実施形態によれば、ｐＨ調整剤は、ｐＨを５．５～８．５に調整し、好ましくは６．０～８．０に調整する。
【0057】
前記酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはピロ亜硫酸ナトリウム、あるいはそのうちの２種または複数種の組み合わせから選ばれる。
【0058】
前記安定剤は、オレイン酸、ホスファチジルグリセロール、およびオレイン酸ナトリウムから選ばれる１種、２種または複数種の組み合わせである。
【0059】
前記金属キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはエチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ－Ｎａ）であり、特にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である。
【0060】
本願の実施形態によれば、前記脂肪エマルジョン注射剤は、脂肪エマルジョン注射液または凍結乾燥エマルジョンであってもよい。ここで、前記脂肪エマルジョン注射液は、注射用水を更に含む。前記脂肪エマルジョン注射液を冷凍乾燥して凍結乾燥エマルジョンを取得し、凍結乾燥前に、脂肪エマルジョン注射液に凍結乾燥保護剤を加えてもよく、前記凍結乾燥保護剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、デキストラン２０、デキストラン４０、デキストラン７０、キシリトール、ソルビトール、トレハロースのうちの１種、２種、３種または複数種の組み合わせであってもよい。
【0061】
本願で調製される脂肪エマルジョン注射剤は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内または筋肉内注射あるいは輸液を含む非経口投与方式で投与されるか、または鞘内もしくは脳室内のような頭蓋内に投与されることが好ましい。１回の投与量が大きい形式で非経口投与してもよいし、連続灌流ポンプのようなものにより投与してもよい。あるいは、鞘内または脳室内のような頭蓋内に投与されてもよい。注射剤の常用容器として、ガラスアンプル、バイヤル、プラスチックアンプル、プレフィルドシリンジ等がある。
【0062】
本願に係る脂肪エマルジョン注射剤は、１ｍｌあたり０．０１～４００ｍｇの活性成分を含み、好ましくは、１ｍｌあたり５～３００ｍｇの活性成分を含み、最も好ましくは、１ｍｌあたり１０～２００ｍｇの活性成分を含む単位質量の製剤である。
【0063】
本願に係る脂肪エマルジョン注射剤の平均粒径サイズは１０～１０００ｎｍの範囲にあり、例えば、２０～８００ｎｍの範囲、３０～５００ｎｍの範囲、４０～４００ｎｍの範囲、５０～３００ｎｍの範囲等にある。
【0064】
態様７において、本願は、前記脂肪エマルジョン注射剤の調製方法を更に提供し、構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物と、油相物質とを均一に混合させ、油相を取得するステップと、任意の乳化助剤、浸透圧調整剤、酸化防止剤、安定剤、金属キレート剤、および凍結乾燥保護剤を適量の注射用水に分散し、水相を取得するステップと、油相、水相および乳化剤を混合させて乳化し、初期エマルジョンを取得するステップと、その後、注射用水で定容し、更に乳化し、ｐＨ調整剤を加えてｐＨを調整し、脂肪エマルジョン注射液を取得するステップとを含む。
【0065】
本願の実施形態によれば、前記脂肪エマルジョン注射剤の調製方法は、前記脂肪エマルジョン注射液を凍結乾燥して凍結乾燥エマルジョンを取得するステップを更に含んでもよい。
【発明の効果】
【0066】
有益な効果は以下のとおりである。
【0067】
（１）本願は、ラセミイブプロフェンのカルボキシル基を誘導体化し、１シリーズのイブプロフェンのエステル系プロドラッグを設計して調製することにより、イブプロフェンの半減期が短く、安定性が悪く、刺激性および配合等の面に存在する問題を克服する。本願に係る化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿試験により、良好な薬物動態的性質を有することが分かった。且つ、化合物自体の理化学的安定性は高く、例えば、高温試験（６０℃にて５～１０日間放置する）において化合物の純度はほぼ一定である。
【0068】
（２）イブプロフェンの主な薬理活性がデキスイブプロフェンに由来し、本願は、デキスイブプロフェンを原料として（１Ｓ）配置のデキスイブプロフェンエステルプロドラッグを指向的合成し、研究により、デキスイブプロフェンエステルプロドラッグは、Ｒ－イブプロフェンプロドラッグより血漿中の加水分解速度が速く、より多くのデキスイブプロフェンを生成することができると発見した。本分野では、Ｒ－イブプロフェンによる抗炎症解熱鎮痛の作用が弱く、デキスイブプロフェン（Ｓ配置）はＲ－イブプロフェン（Ｒ配置）より薬効が２８倍強く、且つ、Ｒ－イブプロフェンは、胃腸管毒性、水ナトリウム貯留、腎臓の灌流低下およびアレルギー反応等の様々な有害反応を引き起こすことが知られている。従って、Ｓ配置のイブプロフェンエステル系プロドラッグである本願の構造式（１）で示される化合物の右旋性鏡像異性体を研究して調製することは、重要な意義がある。
【0069】
（３）更なる試験により、本願のイブプロフェンエステルプロドラッグの右旋性鏡像異性体が水相、油相で高温８０℃にて１０日間放置されても、関連物質および異性体はいずれも相対的に高い安定性を保持することができることを発見した。
【0070】
（４）本願で調製される１シリーズのイブプロフェンのエステル系プロドラッグは、その側鎖にカーボネート構造が含まれ、脂溶性を改善し、該構造の化合物は油状物であり、油性物質に溶解して脂肪エマルジョン注射剤に作製することができ、注射は、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射および経穴注射等を含む。従来のイブプロフェン等の非ステロイド抗炎症剤による消化管粘膜への損傷を回避し、薬剤のバイオアベイラビリティを向上させる。
【図面の簡単な説明】
【0071】
【図1】本願に係る化合物のＳ配置の異性体のヒト血漿中での分解速度を示す。
【図2】本願に係る化合物のＳ配置の異性体がヒト血漿中で代謝してイブプロフェンを産生するレベルを示す。
【図3】本願に係る化合物Ｎ６（Ｓ）のヒト血漿中での分解の液相クロマトグラムを示す。
【図4】本願に係る化合物Ｎ９（Ｓ）のヒト血漿中での分解の液相クロマトグラムを示す。
【図5】本願に係る化合物Ｎ２（Ｓ）のヒト血漿中での分解の液相クロマトグラムを示す。
【図6】本願に係る化合物Ｎ６（Ｓ）の水素スペクトルを示す。
【図7】本願に係る化合物Ｎ９（Ｓ）の水素スペクトルを示す。
【図8】デキスイブプロフェンおよびデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）の注射溶液の血中濃度－時間曲線を示す。
【図9】デキスイブプロフェン、デキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）、側鎖キラル化合物Ｎ９（Ｓ）Ａ、Ｎ９（Ｓ）Ｂの注射溶液の血中濃度－時間曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【0072】
以下、具体的な実施例を参照しながら本願の技術案について更に詳細に説明する。以下の実施例は、本願を例示的に説明して解釈するためのものに過ぎず、本願の保護範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本願の上記内容に基づいて実現される技術は、全て本願の保護しようとする範囲内に含まれる。
【0073】
特に断りのない限り、以下の実施例で使用される原料および試薬は、全て市販品であるか、または既知の方法で調製できるものである。
【0074】
合成の一般式：
【0075】
【化10】
【0076】
（ただし、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ上記Ｘ、Ｒ１およびＲ２に対して定義された意味を有する。）
【0077】
合成の一般的な方法：
クロロアルキルクロロホルメートを合成する。トリホスゲン、酸結合剤および反応溶剤を反応容器に入れ、反応容器を低温環境に置き、Ｎ２の保護下で、アルデヒド系化合物
を上記反応容器にゆっくりと滴下し、添加が終了した後、０℃でしばらく反応させ続け、その後、減圧下で排気（排除されたガスをアルカリ液で吸収する）し、残液を室温にて減圧下で濃縮して溶剤を除去し、その後、蒸留法によりクロロアルキルクロロホルメートを取得する。
クロロアルキルクロロホルメートを合成する。トリホスゲン、酸結合剤および反応溶剤を反応容器に入れ、反応容器を低温環境に置き、Ｎ２の保護下で、アルデヒド系化合物
【化11】
【0078】
塩素化有機カーボネートを合成する。前のステップで得られたクロロアルキルクロロホルメートおよびアルキルアルコールＲ２－ＯＨを、それぞれ無水無酸素の反応溶剤を含む反応容器に入れ、０℃の氷浴条件に置き、その中に酸結合剤（例えば、ピリジン等）をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応を室温に移してしばらく撹拌して反応させ続ける。その後、反応液を洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した後、塩素化有機カーボネート（ＸはＣｌである）を取得する。
【0079】
ヨウ化有機カーボネートを合成する。Ｎ２の保護下で、塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒、または乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、しばらく加熱反応させ、その後、反応を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、ヨウ化有機カーボネートを取得する。
【0080】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。Ａｒ：アルゴンガス、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｐｙ：ピリジン、ＴＡＴＢ：トリアミノトリニトロベンゼン、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＰＥ：石油エーテル。
【0081】
実施例１：化合物Ｎ２の合成
【0082】
【化12】
【0083】
まず、１－クロロエチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、パラアルデヒド（３．４９ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を２．２９ｇ取得し、収率が５５％であった。
【0084】
１－クロロエチルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロエチルクロロホルメート（０．７７６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、イソプロピルアルコール（０．７４４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに入れ、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．７８４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．８１１ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0085】
１－ヨードエチルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（０．８１１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１８４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．６１４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0086】
Ｎ２を合成した。イブプロフェン（０．６７７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードエチルイソプロピルカーボネート（１．２６９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（０．４４９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を４０℃に移して１ｈ反応させ、保温して２～６ｈ反応させ続けた。反応ではＥＡおよび水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物（０．６６６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を取得し、収率が６０．４％であった。
【0087】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ）， １．２６－１．２０（ｍ， ４Ｈ）， ０．８８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0088】
実施例２：化合物Ｎ２（Ｓ）の合成
【0089】
【化13】
【0090】
操作は実施例１と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0091】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ）， １．２６－１．２０（ｍ， ４Ｈ）， ０．８８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0092】
実施例３：化合物Ｎ４の合成
【0093】
【化14】
【0094】
まず、１－クロロエチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。パラアルデヒド（３．４９ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を２．２９ｇ取得し、収率が５５％であった。
【0095】
１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロエチルクロロホルメート（０．５４４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、シクロヘキサノール（０．３８１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．２１９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．６８０ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0096】
１－ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（０．６８０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．０８２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０１６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２７４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0097】
Ｎ４を合成した。イブプロフェン（０．３４２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（０．８１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（０．２２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を４０℃に移して１ｈ反応させ、保温して２～６ｈ反応させ続けた。反応ではＥＡおよび水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物（０．５２０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を取得し、収率が８０．３％であった。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０－０．８８ （ｍ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３９９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３９９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0099】
実施例４：化合物Ｎ６の合成
【0100】
【化15】
【0101】
まず、１－クロロエチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。パラアルデヒド（３．４９ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を２．２９ｇ取得し、収率が５５％であった。
【0102】
１－クロロエチルエチルカーボネートを合成した。１－クロロエチルクロロホルメート（１．０２６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、エタノール（０．７５４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（１．０３７ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を１．１０４ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0103】
１－ヨードエチルエチルカーボネートを合成した。１－クロロエチルエチルカーボネート（１．１０４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．２７４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．９１４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0104】
Ｎ６を合成した。イブプロフェン（０．６２５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードエチルエチルカーボネート（１．１１０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（０．４１５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を４０℃に移して１ｈ反応させ、保温して２～６ｈ反応させ続けた。反応ではＥＡおよび水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物（０．５７３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を取得し、収率が５８．７％であった。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ６．７８－６．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８９－１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４３－１．３０（ｍ， ６Ｈ）， １．２６－１．１４（ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0106】
実施例５：化合物Ｎ６（Ｓ）の合成
【0107】
【化16】
【0108】
操作は実施例４と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0109】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ６．７８－６．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８９－１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４３－１．３０（ｍ， ６Ｈ）， １．２６－１．１４（ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．１， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0110】
実施例６：化合物Ｎ７の合成
【0111】
【化17】
【0112】
まず、１－クロロエチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。パラアルデヒド（３．４９ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を２．２９ｇ取得し、収率が５５％であった。
【0113】
１－クロロエチルメチルカーボネートを合成した。１－クロロエチルクロロホルメート（０．６６０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、メタノール（０．３３８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６８５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．７７９ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0114】
１－ヨードエチルメチルカーボネートを合成した。１－クロロエチルメチルカーボネート（０．７７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．２１３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．７００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0115】
Ｎ７を合成した。イブプロフェン（０．５９０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードエチルメチルカーボネート（０．９８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（０．３９１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を４０℃に移して１ｈ反応させ、保温して２～６ｈ反応させ続けた。反応ではＥＡおよび水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物（０．５０８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を取得し、収率が５７．７％であった。
【0116】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２－７．０８（ｍ， ４Ｈ）， ６．９１－６．７４（ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．９０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３０９．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３０９．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0117】
実施例７：化合物Ｎ８の合成
【0118】
【化18】
【0119】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．０９ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を６．４４ｇ取得し、収率が５８．６％であった。
【0120】
さらに、１－クロロプロピルメチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、メタノール（０．３０８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．７８４ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0121】
１－ヨードプロピルメチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルメチルカーボネート（０．７８４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１８４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．６４９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0122】
Ｎ８を合成した。イブプロフェン（０．６６０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードプロピルメチルカーボネート（０．７４２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴条件でＤＢＵ（０．４３４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．７７５ｇ取得し、収率が７５．３％であった。
【0123】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．７５ （ｍ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．３， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３４５．３， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0124】
実施例８：化合物Ｎ９の合成
【0125】
【化19】
【0126】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．０９ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を６．４４ｇ取得し、収率が５８．６％であった。
【0127】
さらに、１－クロロプロピルエチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、エタノール（０．４４３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．７６６ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0128】
１－ヨードプロピルエチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルエチルカーボネート（０．７６６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１７４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５８０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0129】
最後に、Ｎ９を合成した。イブプロフェン（０．４１１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードプロピルエチルカーボネート（０．７７７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．２６７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．４９ｇ取得し、収率が７３．２％であった。
【0130】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ６．６５－６．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８（ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４８（ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．７５（ｍ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0131】
実施例９：化合物Ｎ９（Ｓ）の合成
【0132】
【化20】
【0133】
操作は実施例８と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ６．６５－６．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８（ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４８（ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．７５（ｍ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0135】
実施例１０：化合物Ｎ１０の合成
【0136】
【化21】
【0137】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．０９ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を６．４４ｇ取得し、収率が５８．６％であった。
【0138】
さらに、１－クロロプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、イソプロピルアルコール（０．５７８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．８１０ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0139】
１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルイソプロピルカーボネート（０．８１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１７４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0140】
最後に、Ｎ１０を合成した。イブプロフェン（０．４６４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネート（０．９２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．３０９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．５０ｇ取得し、収率が６３．５％であった。
【0141】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７０２（ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３３５（ｄｄ， Ｊ＝３．３， ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９４ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１４－１．２０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．９４１－０．９０２， ０．７８６－０．７４８（ｍ， ３－Ｈ）， ０．８９６－０．８７１（ｍ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0142】
実施例１１：化合物Ｎ１０（Ｓ）の合成
【0143】
【化22】
【0144】
操作は実施例１０と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0145】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７０２（ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３３５（ｄｄ， Ｊ＝３．３， ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９４ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１４－１．２０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．９４１－０．９０２， ０．７８６－０．７４８（ｍ， ３Ｈ）， ０．８９６－０．８７１（ｍ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0146】
実施例１２：化合物Ｎ１１の合成
【0147】
【化23】
【0148】
まず、１－クロロイソブチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（２０ｇ、６７．４０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、２５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（１．１０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、イソブチルアルデヒド（１０．１７０ｇ、１４１．０５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を９．５５ｇ取得し、収率が３９．８％であった。
【0149】
さらに、１－クロロイソブチルメチルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルクロロホルメート（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、メタノール（０．２９３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．５７８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．７４７ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0150】
１－ヨードイソブチルメチルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルメチルカーボネート（０．７４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１７４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0151】
最後に、Ｎ１１を合成した。イブプロフェン（０．４５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードイソブチルメチルカーボネート（０．８８０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．３０４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．５７ｇ取得し、収率が７８．０％であった。
【0152】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０９ （ｄ， Ｊ＝２９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．７５ （ｍ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５９．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0153】
実施例１３：化合物Ｎ１２の合成
【0154】
【化24】
【0155】
まず、１－クロロイソブチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（２０ｇ、６７．４０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、２５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（１．１０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、イソブチルアルデヒド（１０．１７０ｇ、１４１．０５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を９．５５ｇ取得し、収率が３９．８％であった。
【0156】
さらに、１－クロロイソブチルエチルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルクロロホルメート（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、エタノール（０．８４３ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（１．１３２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を１．５１２ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0157】
１－ヨードイソブチルエチルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルエチルカーボネート（１．５１２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．３１７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０５４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０５８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0158】
最後に、Ｎ１２を合成した。イブプロフェン（１．２３７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードイソブチルエチルカーボネート（２．４７８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．８３７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を１．３０ｇ取得し、収率が６１．９％であった。
【0159】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４８ （ｍ， ３Ｈ），１．３３－１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４－０．７５ （ｍ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0160】
実施例１４：化合物Ｎ１３の合成
【0161】
【化25】
【0162】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．０９ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を６．４４ｇ取得し、収率が５８．６％であった。
【0163】
さらに、１－クロロプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、イソプロピルアルコール（０．５７８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．８１０ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0164】
１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルイソプロピルカーボネート（０．８１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１７４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0165】
最後に、Ｎ１３を合成した。イブプロフェン（０．４６４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネート（０．９２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．３０９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．５０ｇ取得し、収率が６３．５％であった。
【0166】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７０２（ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３３５（ｄｄ， Ｊ＝３．３， ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９４ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１４－１．２０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．９４１－０．９０２， ０．７８６－０．７４８（ｍ， ３Ｈ）， ０．８９６－０．８７１（ｍ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３７３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0167】
実施例１５：化合物Ｎ１４の合成
【0168】
【化26】
【0169】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．０９ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を６．４４ｇ取得し、収率が５８．６％であった。
【0170】
さらに、１－クロロプロピルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、シクロヘキサノール（０．９２１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６０９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を０．８３６ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0171】
１－ヨードプロピルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルシクロヘキシルカーボネート（０．８３６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．１８４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．４８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0172】
Ｎ１４を合成した。イブプロフェン（０．３９２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードプロピルシクロヘキシルカーボネート（０．８８０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴条件でＤＢＵ（０．２６６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．４９ｇ取得し、収率が６６．１％であった。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．０６（ｍ， ４Ｈ）， ６．６６－６．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．２０ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９５－０．９０， ０．７９－０．７４（ｍ， ３Ｈ）， ０．８９３ （ｄ， Ｊ＝３．３， ３Ｈ），０．８７６（ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝４１３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝４１３．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0174】
実施例１６：化合物Ｎ１５の合成
【0175】
【化27】
【0176】
まず、１－クロロイソブチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（２０ｇ、６７．４０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、２５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（１．１０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、イソブチルアルデヒド（１０．１７０ｇ、１４１．０５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色油状物を９．５５ｇ取得し、収率が３９．８％であった。
【0177】
さらに、１－クロロイソブチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルクロロホルメート（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、シクロヘキサノール（１．８０３ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（１．１２５ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物を１．７１０ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0178】
１－ヨードイソブチルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロイソブチルイソプロピルカーボネート（１．７１０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（０．２７６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．００３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱還流して３ｈ反応させた。その後、反応フラスコに２０ｍＬの水を加え、分液し、ＥＡ層を５％のチオ硫酸ナトリウムで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0179】
最後に、Ｎ１５を合成した。イブプロフェン（０．６８０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、１－ヨードイソブチルエチルカーボネート（１．６１２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、また、氷浴下でＤＢＵ（０．４５８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応を４０℃に移して３ｈ反応させた。反応ではＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１）により無色油状物を０．６６ｇ取得し、収率が４９．５％であった。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２０－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１－１．２０ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９５－０．９０， ０．７９－０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９３ （ｍ， ６Ｈ），０．８７６（ｍ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝４２７．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝４２７．２， ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0181】
実施例１７：化合物Ｎ１８の合成
【0182】
【化28】
【0183】
まず、１－クロロ－１－メチル－エチルエチルカーボネートを合成した。クロロギ酸－２－プロペニル（１．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して一つ口反応フラスコに入れ、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えて撹拌し続けた。エタノール（０．３８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌した。５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で希釈したピリジン（０．６９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させた。系を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固して油状液体を取得した。該液体に１０ｍＬのエチルエーテルを加え、その後、５０ｍＬの４Ｎ塩酸／エチルエーテルをゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して無色液体を１．１ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0184】
化合物１８を合成した。室温下で、イブプロフェン（０．９１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬ一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－クロロ－１－メチル－エチルエチルカーボネート（１．１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．６７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ ＝ ４：１）により目的生成物を１．０５ｇ取得し、収率が７１％であった。
【0185】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ，４Ｈ）， ４．２４－４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８９－１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．３４（ｍ， ９Ｈ）， １．３３－１．２２（ｍ，３Ｈ）， ０．８９（ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３３７．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３３７．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0186】
実施例１８：化合物Ｎ１８（Ｓ）の合成
【0187】
【化29】
【0188】
操作は実施例１７と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０７（ｍ， ４Ｈ）， ４．２４－４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８９－１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．３４（ｍ， ９Ｈ）， １．３３－１．２２（ｍ， ３Ｈ）， ０．８９（ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３３７．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３３７．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0190】
実施例１９：化合物Ｎ１９の合成
【0191】
【化30】
【0192】
まず、１－クロロ－１－メチル－エチルイソプロピルカーボネートを合成した。クロロギ酸－２－プロペニル（１．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して一つ口反応フラスコに入れ、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えて撹拌し続けた。イソプロピルアルコール（０．５０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌した。５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で希釈したピリジン（０．６９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、その後、室温で２時間反応させた。系を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固して油状液体を取得した。該液体に１０ｍＬのエチルエーテルを加え、その後、５０ｍＬの４Ｎ塩酸／エチルエーテルをゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して無色液体を０．９４ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0193】
化合物Ｎ１９を合成した。室温下で、イブプロフェン（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬ一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－クロロ－１－メチル－エチルイソプロピルカーボネート（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．３７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）、目的生成物を０．５２ｇ取得し、収率が５２％であった。
【0194】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５（ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６－１．２０（ｍ， ６Ｈ）， ０．８８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５１．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５１．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0195】
実施例２０：化合物Ｎ１９（Ｓ）の合成
【0196】
【化31】
【0197】
操作は実施例１９と同じであり、区別は、イブプロフェンをＳ－イブプロフェンに置き換えることであった。
【0198】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）， １．６９－１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６－１．２０（ｍ， ６Ｈ）， ０．８８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５１．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝３５１．２， ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0199】
比較例１
市販薬であるフルルビプロフェンアキセチル（ＦＰＡ）を購入して本願に係る化合物のコントロール化合物とした。
市販薬であるフルルビプロフェンアキセチル（ＦＰＡ）を購入して本願に係る化合物のコントロール化合物とした。
【0200】
【化32】
【0201】
試験例１：化合物の高温安定性についての研究
試験方案：適量の本願で調製される化合物をバイヤルに入れ、高温（６０℃）条件で遮光して放置し、それぞれ０日目、５日目および１０日目にサンプリングし、化合物の純度および関連物質（イブプロフェン）の変化状況を考察し、結果は表１に示すとおりであった。
試験方案：適量の本願で調製される化合物をバイヤルに入れ、高温（６０℃）条件で遮光して放置し、それぞれ０日目、５日目および１０日目にサンプリングし、化合物の純度および関連物質（イブプロフェン）の変化状況を考察し、結果は表１に示すとおりであった。
【0202】
【表1】
【0203】
試験の結果により、本願に係る化合物は、高温（６０℃）条件で遮光して１０日間放置した後、純度は全て９２％以上であり、ほとんどが９５％であり、安定性が良好であることが分かった。
【0204】
試験例２：副生成物の毒性
化合物の人体内での代謝経路に応じて、化合物Ｎ２～Ｎ１９の人体内の代謝副生成物および毒性は、以下の表２に示すとおりであった。
化合物の人体内での代謝経路に応じて、化合物Ｎ２～Ｎ１９の人体内の代謝副生成物および毒性は、以下の表２に示すとおりであった。
【0205】
【表2】
【0206】
試験の結果により、以下のことが分かった。該シリーズの化合物は、人体内で代謝した後の副生成物の毒性が小さく、特に、化合物Ｎ２、Ｎ４、Ｎ６、Ｎ９、Ｎ１０、Ｎ１４、Ｎ１８、Ｎ１９が良好な薬剤臨床応用の見通しを有する。
【0207】
化合物Ｎ２、Ｎ６、Ｎ９、Ｎ１０、Ｎ１８、Ｎ１９、およびそれらの右旋性鏡像異性体（１位の炭素がＳ配置の異性体）は、人体内で代謝した後の副生成物の毒性が小さいとともに、代謝速度が速く、注射製剤としての開発により適し、投与方式は、皮下注射、筋肉注射、静脈内急速投与、点滴静脈内投与等から選択できる。
【0208】
また、化合物Ｎ４、Ｎ１４、およびそれらの右旋性鏡像異性体（１位の炭素がＳ配置の異性体）は、人体内で代謝した後の副生成物の毒性が小さいとともに、代謝速度が遅く、長期徐放製剤としての開発により適する。
【0209】
試験例３：本願に係る化合物のヒト血漿中の代謝についての研究
プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ酵素分解による放出された原薬により治療効果を発揮するため、プロドラッグの血漿中の代謝速度および生成速度は、治療効果を効果的に発揮できるか否か、半減期を延長できるか否かに密に関連する。本願は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ人体血漿代謝モデルを構築することにより、上記好ましい化合物、コントロール化合物およびそれらの異性体の変換特性について評価し、実験方案は以下のとおりであった。
プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ酵素分解による放出された原薬により治療効果を発揮するため、プロドラッグの血漿中の代謝速度および生成速度は、治療効果を効果的に発揮できるか否か、半減期を延長できるか否かに密に関連する。本願は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ人体血漿代謝モデルを構築することにより、上記好ましい化合物、コントロール化合物およびそれらの異性体の変換特性について評価し、実験方案は以下のとおりであった。
【0210】
３．１ 実施例で調製された化合物ＮＸおよび比較例１におけるフルルビプロフェンアキセチルに対してヒト血漿中の酵素分解速度論的実験をバッチで行い、実験方法は以下のとおりであった。
【0211】
（１）４０ｍＭの本願に係る化合物ＮＸ（Ｘは、異なる化合物番号を表す）、４０ｍＭのフルルビプロフェンアキセチルの純アセトニトリル原液を調製し、４０ｍＭのイブプロフェンの純アセトニトリル原液を調製した。
【0212】
（２）２５μＬのフルルビプロフェン、イブプロフェン原液を取って１ｍＬのヒト血漿中で混合させ、３０ｓ旋回させ、２００μＬサンプリングして８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、フルルビプロフェン、イブプロフェンコントロールとし、４０ｍＭの本願に係る化合物、４０ｍＭのフルルビプロフェンアキセチル原液を２００倍に希釈してプロドラッグコントロールとした。
【0213】
（３）１００μＬの本願に係る化合物、フルルビプロフェンアキセチルの純アセトニトリル原液を取って４ｍＬのヒト血漿中に入れて混合させ、３０ｓ旋回させ、３７℃の恒温振とうバスヒータに置いて２００ｒｐｍで振とうした。
【0214】
（４）異なる時点（０、１５、３０、６０、１２０ｍｉｎ）において２００μＬサンプリングし、各時点で３回サンプリングし、８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、同じ方法でブランク血漿コントロールを作製した。
【0215】
（５）１２０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心し、上清を取り、（濾過膜を介して）３０μＬのサンプルを注入し、ピーク面積の変化を記録した。
【0216】
（６）本願に係る化合物ＮＸおよびコントロール化合物の加水分解速度を観察して分析し、データに基づいて適当な本願に係る化合物を選別した。
【0217】
３．２ 本願に係る化合物ＮＸおよびコントロール化合物を血漿で１２０ｍｉｎ代謝した後、実験結果は以下の表３に示すとおりであった。
【0218】
【表3】
【0219】
試験の結果により、化合物ＮＸのＳ配置の異性体（ＮＸＳと略記する）の代謝速度は、ラセミ体（ＮＸと略記する）の代謝速度より速く、即ち、デキスイブプロフェンエステルプロドラッグは、ラセミイブプロフェンエステルプロドラッグより、血漿中の加水分解速度が速く、ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト血漿中で従来のラセミイブプロフェンエステルプロドラッグより速やかに活性代謝物に変換してその薬理活性作用を発揮することができることが分かった。
【0220】
本願に係る化合物のＳ配置の異性体の、ヒト血漿中で異なる時点（０、１５、３０、６０、１２０ｍｉｎ）における分解速度は図１に示すとおりであり、活性代謝物の生成速度は図２に示すとおりであった。図から分かるように、化合物Ｎ６ＳおよびＮ９Ｓの代謝速度がいずれも速く、Ｓ－ＦＰＡに近く、化合物Ｎ２ＳおよびＮ１０Ｓの代謝速度がいずれも遅く、出願人は、化合物の立体障害が大きくて対応するエステラーゼと結合しにくいため、加水分解される可能性があると推測した。
【0221】
同時に、出願人は、研究により、化合物Ｎ６（Ｓ）が２つのピークを含むことを意外にも発見し、Ｎ６（Ｓ）は、主鎖であるイブプロフェンにキラル中心が存在することに加えて、側鎖である連結部にも１つのキラル中心が存在し、且つ、対応する化合物Ｎ６（Ｓ）－１およびＮ６（Ｓ）－２の分解速度が異なる（図３）ことを意味する。同様に、化合物Ｎ９（Ｓ）に含まれる２つのピーク、即ち、対応する化合物Ｎ９（Ｓ）－１およびＮ９（Ｓ）－２の分解速度も異なった（図４）。ヒト血漿中のカルボキシルエステラーゼの、Ｎ６（Ｓ）またはＮ９（Ｓ）中の２つの異性体に対する加水分解速度が異なることを意味する。Ｎ２（Ｓ）のような他の化合物は、分解速度が相対的に遅いため、２つのピークの変化は大きく異ならなかった（図５）。
【0222】
化合物Ｎ６（Ｓ）－１およびＮ６（Ｓ）－２は、化合物Ｎ６（Ｓ）を逆相Ｃ１８カラムを通過させて分取・分離することにより得られ、具体的な構造式は以下のとおりである。
【0223】
【化33】
【0224】
化合物Ｎ９（Ｓ）－１およびＮ９（Ｓ）－２は、化合物Ｎ９（Ｓ）を逆相Ｃ１８カラムを通過させて分取・分離することにより得られ、具体的な構造式は以下のとおりである。
【0225】
【化34】
【0226】
試験例４：本願に係る化合物のラット体内での薬物動態学研究
本願に係るデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）（ＰＥＧ４００による可溶化）およびデキスイブプロフェン（アルギニン塩溶液）を、等モル量でラットに尾静脈注射で投与した後、投与してからの５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および７２０ｍｉｎに、眼底静脈から採血してヘパリンで処理されたキュベットに入れた。全血を８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿サンプルを分取して－８０℃で保存し、血漿中のデキスイブプロフェン（ＩＢＵ）の濃度を分析測定した。ラットの血漿中のデキスイブプロフェンと時間との変化関係を考察し、図８は、デキスイブプロフェンおよびデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）の注射溶液の血中濃度－時間曲線であり、薬物動態学ソフトウェアの分析により得られた薬物動態学的パラメータは、以下の表に示すとおりであった。
本願に係るデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）（ＰＥＧ４００による可溶化）およびデキスイブプロフェン（アルギニン塩溶液）を、等モル量でラットに尾静脈注射で投与した後、投与してからの５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および７２０ｍｉｎに、眼底静脈から採血してヘパリンで処理されたキュベットに入れた。全血を８０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心し、血漿サンプルを分取して－８０℃で保存し、血漿中のデキスイブプロフェン（ＩＢＵ）の濃度を分析測定した。ラットの血漿中のデキスイブプロフェンと時間との変化関係を考察し、図８は、デキスイブプロフェンおよびデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）の注射溶液の血中濃度－時間曲線であり、薬物動態学ソフトウェアの分析により得られた薬物動態学的パラメータは、以下の表に示すとおりであった。
【0227】
供試品薬液の調製：ラットの尾静脈投与の体積はいずれも０．２５ｍＬ／１００ｇであった。
【0228】
検体であるデキスイブプロフェン：２０ｍｇ／ｍＬのデキスイブプロフェンを含むデキスイブプロフェンアルギニン塩溶液を調製し、ピペットマンで２００μＬを取って１０ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで４８００μＬの生理塩水を取って管に加え、旋回させて均一に混合させ、濃度０．８ｍｇ／ｍＬ、体積５ｍＬの投与溶液を取得した。
【0229】
検体であるＮ９：２０ｍｇのデキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９を秤量して１５ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで１０ｍＬのＰＥＧ４００を取って管に入れ、旋回させて均一に混合させ、濃度２ｍｇ／ｍＬの化合物のＰＥＧ溶液を取得した。ピペットマンで３２５０μＬのＮ９ ＰＥＧ溶液を取って１０ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで１７５０μＬの生理塩水を取って管に加え、旋回させて均一に混合させ、濃度１．３ｍｇ／ｍＬ、体積５ｍＬの投与溶液を調製した。
【0230】
【表4】
【0231】
【表5】
【0232】
試験の結果により、デキスイブプロフェンエステル系誘導体プロドラッグＮ９がラット体内でデキスイブプロフェンに変換した後の血中濃度－時間曲線は、デキスイブプロフェン塩溶液を直接注射した後の血中濃度－時間曲線とほぼ一致し、ＡＵＣ０－ｔは顕著な差がなく、該エステル系プロドラッグは、ラット体内で速やかに代謝して抗炎症活性を有するデキスイブプロフェンとなることができ、ラット体内での暴露量全体が一致することが分かった。薬物動態学的パラメータにより、注射系製剤でデキスイブプロフェン塩の代わりにエステル系プロドラッグを使用することにより、デキスイブプロフェンの半減期および平均滞留時間を延長し、その除去速度を低減し、見掛け分布容積を増大することができることを示した。従って、本願は、臨床応用において、同じ薬効を達成した上で、薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ作用時間を延長した。
【0233】
試験例５：
デキスイブプロフェン誘導体化合物Ｎ９（Ｓ）は、主鎖であるイブプロフェンにキラル中心が存在することに加え、側鎖である連結部にも１つのキラル中心が存在するため、デキスイブプロフェン誘導体化合物Ｎ９（Ｓ）の側鎖ラセミ化合物、側鎖キラル化合物であるＮ９（Ｓ）Ａ、Ｎ９（Ｓ）ＢのＰＥＧ４００可溶化液、およびデキスイブプロフェン（アルギニン塩水溶液）を等モル量で尾静脈投与した後、ラットの血漿中のデキスイブプロフェンの生成と時間との変化関係をモニタリングして比較することにより、主鎖が右旋性であり、２つのエステル側鎖が異性化することによる薬物動態学（プロドラッグ変換）の区別を考察し、薬物動態学ソフトウェアの分析により、図９は、デキスイブプロフェン、デキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）、側鎖キラル化合物Ｎ９（Ｓ）Ａ、Ｎ９（Ｓ）Ｂの注射溶液の血中濃度－時間曲線であった。
デキスイブプロフェン誘導体化合物Ｎ９（Ｓ）は、主鎖であるイブプロフェンにキラル中心が存在することに加え、側鎖である連結部にも１つのキラル中心が存在するため、デキスイブプロフェン誘導体化合物Ｎ９（Ｓ）の側鎖ラセミ化合物、側鎖キラル化合物であるＮ９（Ｓ）Ａ、Ｎ９（Ｓ）ＢのＰＥＧ４００可溶化液、およびデキスイブプロフェン（アルギニン塩水溶液）を等モル量で尾静脈投与した後、ラットの血漿中のデキスイブプロフェンの生成と時間との変化関係をモニタリングして比較することにより、主鎖が右旋性であり、２つのエステル側鎖が異性化することによる薬物動態学（プロドラッグ変換）の区別を考察し、薬物動態学ソフトウェアの分析により、図９は、デキスイブプロフェン、デキスイブプロフェンエステル誘導体Ｎ９（Ｓ）、側鎖キラル化合物Ｎ９（Ｓ）Ａ、Ｎ９（Ｓ）Ｂの注射溶液の血中濃度－時間曲線であった。
【0234】
供試品溶液の調製方法：デキスイブプロフェン誘導体化合物Ｎ９（Ｓ）、側鎖異性体Ｎ９（Ｓ）Ａ、側鎖異性体Ｎ９（Ｓ）Ｂをそれぞれ２０ｍｇ秤量して１５ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで１０ｍＬのＰＥＧ４００を取って管にそれぞれ加え、旋回させて均一に混合させ、濃度２ｍｇ／ｍＬの化合物のＰＥＧ溶液を調製した。ピペットマンで３２５０μＬの供試化合物のＰＥＧ溶液を取って１０ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで１７５０μＬの生理塩水を取って管に加え、旋回させて均一に混合させ、濃度１．３ｍｇ／ｍＬ、体積５ｍＬの投与溶液を調製した。
【0235】
デキスイブプロフェンの調製方法：２０ｍｇ／ｍＬのデキスイブプロフェンを含むデキスイブプロフェンアルギニン塩溶液を調製し、ピペットマンで２００μＬを取って１０ｍＬのＥＰ管に入れ、ディスペンサーで４８００μＬの生理塩水を取って管に加え、旋回させて均一に混合させ、濃度０．８ｍｇ／ｍＬ、体積５ｍＬの投与溶液を取得した。
【0236】
【表6】
【0237】
【化35】
【0238】
薬物動態学研究の結果により、デキスイブプロフェンの３つの供試化合物は等モル投与量で、いずれも速やかに代謝できることが分かった。
【0239】
試験例６：化合物の右旋性鏡像異性体の溶剤中の安定性についての研究
４．１ 試験方案：化合物Ｎ６（Ｓ）、Ｎ９（Ｓ）をそれぞれ中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、大豆油、および一定濃度の界面活性剤の水溶液（ツイーン８０リン酸塩緩衝液）に溶解し、得られたサンプルを８０℃の条件に置いてサンプルを保存し、それぞれ０日目、５日目、１０日目にサンプリングして化合物の純度、関連物質（イブプロフェン）および異性体（左旋性）の変化状況を測定した。
４．１ 試験方案：化合物Ｎ６（Ｓ）、Ｎ９（Ｓ）をそれぞれ中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、大豆油、および一定濃度の界面活性剤の水溶液（ツイーン８０リン酸塩緩衝液）に溶解し、得られたサンプルを８０℃の条件に置いてサンプルを保存し、それぞれ０日目、５日目、１０日目にサンプリングして化合物の純度、関連物質（イブプロフェン）および異性体（左旋性）の変化状況を測定した。
【0240】
【表7】
【0241】
４．２ 関連物質の測定
高速液体クロマトグラフィー（中国薬典２０１５年版通則０５１２）に従って測定した。
高速液体クロマトグラフィー（中国薬典２０１５年版通則０５１２）に従って測定した。
【0242】
（１）クロマトグラフィー条件：カラムはＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ８で、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍであり、０．１％のリン酸溶液－アセトニトリル（５０：５０）を移動相とし、検出波長を２２０ｎｍとした。流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、カラム温度を４０℃とした。
【0243】
（２）測定法：適量の本製品を取り、精密に秤量し、希釈剤［無水エタノール］を加えて振って溶解させ、定量的に希釈して１ｍＬあたり約０．４ｍｇだけ含む溶液を作製し、３０ｓ旋回させ、ＰＴＦＥ濾過膜（０．２２μｍ、津騰）で濾過し、後続の濾液を取って供試品溶液とした。１０μＬだけ精密に秤量して液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、供試品溶液のクロマトグラムに不純物ピークがある場合、ピーク面積正規化法で計算して取得できた。
【0244】
４．３ 異性体の測定
高速液体クロマトグラフィー（中国薬典２０１５年版通則０５１２）に従って測定した。
高速液体クロマトグラフィー（中国薬典２０１５年版通則０５１２）に従って測定した。
【0245】
クロマトグラフィー条件：アミロース－トリ（３，５－ジメチルフェニルカーバメート）シリカゲルを充填剤（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）とし、ｎ－ヘキサン－イソプロピルアルコール（９０：１０）を移動相とし、約１０ｍｉｎでイソクラティック溶離し、流速を１．０ｍｌ／ｍｉｎとし、カラム温度を２５℃とし、検出波長を２１９ｎｍとした。
【0246】
測定法：適量の本製品を取って精密に秤量し、希釈剤（ｎ－ヘキサン－イソプロピルアルコール（９０：１０））を加えて振って溶解させ、定量的に希釈して１ｍＬあたり約１．０ｍｇだけ含む溶液を作製し、３０ｓ旋回させ、ＰＴＦＥ濾過膜（０．２２μｍ、津騰）で濾過し、後続の濾液を取って供試品溶液とした。１０μＬだけ精密に秤量して液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、供試品溶液のクロマトグラムに異性体ピークがある場合、ピーク面積正規化法で計算して取得できた。
【0247】
試験結果は、表５に示すとおりであった。
【0248】
【表8】
【0249】
試験の結果により、本願に係る化合物のデキスイブプロフェンエステル系化合物Ｎ６（Ｓ）およびＮ９（Ｓ）は、油相または水相において高温８０℃にて１０日間放置した後、異性体の純度がほぼ一定であり、２つの化合物の油相中の関連物質がほぼ一定であった（安定性が高い）が、水相中の関連物質の含有量は増加することが分かった。
【0250】
以上、本願の実施形態を説明した。しかし、本願は、上記実施形態に限定されるものではない。本願の精神および原則の範囲内で行われるいかなる修正、均等置換、改良等は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれているべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
