特許 7441378 フェニルケトンの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-20

(45)【発行日】2024-02-29

(54)【発明の名称】フェニルケトンの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/45 20060101AFI20240221BHJP

   C07C 49/80 20060101ALI20240221BHJP

   C07C 45/57 20060101ALI20240221BHJP

   C07C 59/88 20060101ALI20240221BHJP

   C07C 65/32 20060101ALI20240221BHJP

【ＦＩ】

C07C45/45

C07C49/80

C07C45/57

C07C59/88

C07C65/32 A

【請求項の数】 38

(21)【出願番号】P 2023511801

(86)(22)【出願日】2021-08-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-03

(86)【国際出願番号】 EP2021072758

(87)【国際公開番号】W WO2022038098

(87)【国際公開日】2022-02-24

【審査請求日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】20191749.9

(32)【優先日】2020-08-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】21171158.5

(32)【優先日】2021-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】520346882

【氏名又は名称】アークサーダ・アー・ゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マイヤーヘーファー，ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】キルヒナー，エーファ

(72)【発明者】

【氏名】メームケン，ファビアン

(72)【発明者】

【氏名】ジラール，クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】レヒナー，カイ

(72)【発明者】

【氏名】ポーネスキュー，エミーリア

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１９－０６９９２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０４３０７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／００７７６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０５４４００２２（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００４／０５０６５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０９１０４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／２０２８０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Organic Process Research & Development，2016年，20，1633-1636

【文献】J. Indian Chem. Soc.，1994年，71，469-474

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ _２ であり、
Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 式（ＩＩＩ）

【化2】

［式中、Ｘ^４は、Ｂｒ又はＣｌである。］
の化合物を、
式（ＩＶ）： Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）
の化合物及びＭｇから選択される試薬Ａ、並びに
式（Ｖ）： Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）
の化合物、環状無水物及びラクトンから選択される試薬Ｂ
［式中、
Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択され、
Ｈａｌはハロゲンであり、及び
Ｒ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びフェニルから選択される。」
と反応させるステップを含む、方法。

【請求項2】

反応ステップ（ｉ）において、触媒が存在しない、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

反応ステップ（ｉ）において、銅触媒が存在しない、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

反応ステップ（ｉ）において、Ｃｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）触媒が存在しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

反応ステップ（ｉ）において、Ｃｕ（Ｉ）触媒が存在しない、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

反応ステップ（ｉ）において、ＣｕＣｌ触媒が存在しない、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^１が、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～６ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６カルボキシアルキル、フェニル、及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^１が、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ^１が、直鎖又は分枝_Ｃ１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ^１がメチルである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^１ａが、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^１ａが、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記試薬Ｂが式（Ｖ）の化合物であり、及び前記式（Ｖ）の化合物が、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロパン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水トリメチル酢酸、無水安息香酸及びシクロプロパンカルボン酸無水物からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

式（Ｖ）の化合物が、無水酢酸である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記試薬Ｂが環状無水物であり、及び前記環状無水物が、無水マレイン酸、無水酒石酸、Ｏ－アセチルリンゴ酸無水物、ジアセチル酒石酸無水物、無水テトラヒドロフタル酸、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物、ベンゼン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物、及び式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）_２Ｏを有し、ｎが１～１２の整数である無水物からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記環状無水物が、無水マレイン酸、無水酒石酸、Ｏ－アセチルリンゴ酸無水物、ジアセチル酒石酸無水物、無水テトラヒドロフタル酸、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物、ベンゼン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物、及び式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）_２Ｏを有し、ｎが１～６の整数である無水物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記試薬Ｂが環状無水物であり、及び前記環状無水物が、無水マロン酸、無水コハク酸、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルコハク酸無水物、Ｃ_１～Ｃ_１２アルケニルコハク酸無水物、ブロモコハク酸無水物、クロロコハク酸無水物、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ピメリン酸、無水スベリン酸、無水メチルコハク酸、無水マレイン酸、無水酒石酸、Ｏ－アセチルリンゴ酸無水物、酒石酸ジアセチル無水物、無水テトラヒドロフタル酸、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物（ベンゼン－１、２、４、５－テトラカルボン酸二無水物）、及びベンゼン－１、２、３、４－テトラカルボン酸二無水物からなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記試薬Ｂがラクトンであり、及び前記ラクトンが、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）Ｏを有し、ｎが２～１２の整数である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ラクトンが、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）Ｏを有し、ｎが２～６の整数である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記試薬Ｂがラクトンであり、及び反応ステップ（ｉ）で使用される前記ラクトンが、β－ラクトン、γ－ラクトン、δ－ラクトン、及びε－ラクトンからなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記試薬Ｂがラクトンであり、及び反応ステップ（ｉ）で使用される前記ラクトンが、プロピオラクトン、α－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、ヘプタノラクトン、３，６－ジメチルオキサン－２－オン、ジケテン、４，４－ジメチルオキセタン－２－オン、β－ブチロラクトン、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、５－チアスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、及び４，６－ジメチルオキサン－２－オンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）

【化3】

の化合物であり、
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）

【化4】

の化合物である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

Ｘ^２が、Ｆ又はＣｌである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記試薬Ａが式（ＩＶ）の化合物であり、及びＲ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びシクロプロピル並びにフェニルからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

Ｒ^２がイソプロピルである、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記試薬Ａが式（ＩＶ）の化合物であり、及びＨａｌが、Ｂｒ及びＣｌから選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ＨａｌがＢｒである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記試薬Ａが式（ＩＶ）の化合物であり、及び式（ＩＶ）の化合物が、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

式（ＩＶ）の化合物が、臭化イソプロピルマグネシウムである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

反応ステップ（ｉ）が有機溶媒中で行われる、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記有機溶媒がＴＨＦである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

連続工程である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記式（ＩＩ）の化合物が、以下の化合物である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【化5】

【請求項34】

式（Ｉ）

【化6】

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^３は請求項１～３３のいずれか一項に定義された通りであり、
Ｒ^４はハロゲンである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 請求項１～３３のいずれか一項に定義された式（ＩＩ）の化合物を得るための請求項１～３３のいずれか一項に記載された方法、及び
（ｉｉ） ステップ（ｉ）で得られた式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）

【化7】

［式中、Ｒ^３は水素又はアルカリ金属カチオンである。］
の化合物と反応させることを含む、方法。

【請求項35】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）

【化8】

の化合物である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

Ｒ^４がＢｒ又はＣｌである、請求項３４又は３５に記載の方法。

【請求項37】

Ｒ^４がＣｌである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。

【化9】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、フェニルケトンの調製方法及びフェノキシフェニル誘導体の調製に関する。

【背景技術】

【0002】

フェニルケトン及びそれから調製されるフェノキシフェニル誘導体は、例えば、殺菌剤などの農薬として使用されるいくつかのさらなる化合物の合成における貴重な化合物及び中間体である。

【0003】

ＷＯ２０１３／００７７６７Ａ１号には、フェニルケトン中間体化合物を介して合成できる２－［２－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル］－１－［１，２，４］トリアゾール－１－イル－エタノールの調製が開示されている。

【0004】

ＷＯ２０１４／１０８２８６Ａ１号には、フェニルケトンを介したフェノキシフェニル誘導体の合成が開示されている。

【0005】

しかし、これらの既知の方法は、困難で手間のかかるワークアップ（ｗｏｒｋ－ｕｐ）及び精製ステップ、より低い生産速度又は望ましくない副生物の形成のような欠点を抱えている。さらに、これらの既知の方法は選択性及び速度上昇のためにＣｕ（Ｉ）塩又はＬｉ塩のような金属触媒を使用する。しかし、金属触媒の使用は、特に環境の観点から重大な問題となる。

【0006】

したがって、フェノキシフェニル誘導体の調製のための貴重な中間体であるフェニルケトンの合成のための最適化された方法が継続して必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】国際公開第２０１３／００７７６７号

【文献】国際公開第２０１４／１０８２８６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、式（ＩＩ）によるフェニルケトンの優れた合成方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）によるフェノキシフェニル誘導体の合成における中間体として機能する、式（ＩＩ）によるフェニルケトンを調製するための本発明の方法を介した式（Ｉ）によるフェノキシフェニル誘導体の優れた合成方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

一態様において、本発明は、式（ＩＩ）

【0010】

【化1】

［式中、
Ｘ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｘ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２であり、
Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 式（ＩＩＩ）

【0011】

【化2】

［式中、Ｘ^４は、Ｂｒ又はＣｌである。］
の化合物を、
式（ＩＶ）の化合物又はＭｇ、及び
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）
式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトン
Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）
［式中、
Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択され、
Ｈａｌはハロゲンであり、及び
Ｒ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びフェニルから選択される。］
と反応させるステップを含む方法を提供する。

【0012】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）

【0013】

【化3】

［式中、
Ｘ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択され、
Ｒ^４はハロゲンである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を得るための本発明による方法であって、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ^２が、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２である方法、及び
（ｉｉ） ステップ（ｉ）で得られた式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）

【0014】

【化4】

［Ｒ^３は、水素又はアルカリ金属カチオンである。］
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、本発明について、より詳細に説明する。

【0016】

本発明によれば、用語「直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個の炭素原子などの１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を指す。同様に、用語「直鎖又は分枝のＣ_１～６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル及び１－エチル－２－メチルプロピルを含む１～６個の炭素原子（すなわち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有する直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を指す。

【0017】

本発明によれば、用語「直鎖又は分枝Ｃ_１～４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを含む１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。

【0018】

本発明によると、用語「直鎖又は分岐Ｃ_１～１２フルオロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子に置換されている、上記の定義の１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。同様に、用語「直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４，－トリフルオロブチル、５，５，５，－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルを含む、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子に置換されている、上記の定義の１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。また、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２ペルフルオロアルキル及び直鎖又は分枝Ｃ_１～６ペルフルオロアルキルのようなペルフルオロアルキル基も含まれる。

【0019】

本発明によれば、用語「Ｃ_３～８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む３～８個の炭素環メンバーを有する単環式飽和炭化水素基を指す。同様に、用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む３～６個の炭素環メンバーを有する単環式飽和炭化水素基を指す。

【0020】

本発明によれば、用語「直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上記で定義された２～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。同様に、用語「直鎖又は分枝Ｃ_２～６ヒドロキシアルキル」は、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシイソプロピル、１－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、１－ヒドロキシペンチル、２－ヒドロキシペンチル、３－ヒドロキシペンチル、４－ヒドロキシペンチル、５－ヒドロキシペンチル、１－ヒドロキシヘキシル、２－ヒドロキシヘキシル、３－ヒドロキシヘキシル、４－ヒドロキシヘキシル、５－ヒドロキシヘキシル、及び６－ヒドロキシヘキシルを含む、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上記で定義された２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。

【0021】

本発明によれば、用語「直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル（ａｌｋｌｙ）」は、少なくとも１個の水素原子がカルボキシ基によって置換されている、上記で定義された１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。同様に、用語「直鎖又は分枝Ｃ_１～６カルボキシアルキル基は、カルボキシメチル、１－カルボキシエチル、２－カルボキシエチル、１－メチル－２－カルボキシエチル、１－カルボキシプロピル、２－カルボキシプロピル、３－カルボキシプロピル、１－メチル－２－カルボキシプロピル、１－メチル－３－カルボキシプロピル、１，１－ジメチル－２－カルボキシプロピル、１，１－ジメチル－３－カルボキシプロピル、１，２－ジメチル－３－カルボキシプロピル、２，２－ジメチル－３－カルボキシプロピル、１－カルボキシブチル、２－カルボキシブチル、３－カルボキシブチル、４－カルボキシブチル、１－メチル－４－カルボキシブチル、２－メチル－４－カルボキシブチル、３－メチル－４－カルボキシブチル、１，１－ジメチル－４－カルボキシブチル、１，２－ジメチル－４－カルボキシブチル、１，３－ジメチル－４－カルボキシブチル、２，２－ジメチル－４－カルボキシブチル、２，３－ジメチル－４－カルボキシブチル、３，３－ジメチル－４－カルボキシブチル、５－カルボキシペンチル、６－カルボキシヘキシルを含む、少なくとも１個の水素原子がカルボキシ基によって置換されている、上記で定義された１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。

【0022】

直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～４アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～６ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６カルボキシアルキル、及びフェニルは、任意にさらに置換されてもよいことが理解されるべきである。例示的な置換基としては、ヒドロキシ、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、カルボキシ基、ハロゲン、及びフェニルが挙げられる。

【0023】

本発明によれば、用語「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

【0024】

置換基Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｈａｌ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４について本明細書中に記載された意味及び好ましい意味は、本明細書中に詳細に記載される方法ステップのいずれかにおける全ての化合物及び該化合物の前駆体に適用される。

【0025】

上記に概説したように、本発明の主題は、式（ＩＩ）

【0026】

【化5】

［式中、
Ｘ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｘ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２であり、
Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
(ｉ) 式（ＩＩＩ）

【0027】

【化6】

［式中、Ｘ^４は、Ｂｒ又はＣｌである。］
の化合物を、
式（ＩＶ）の化合物又はＭｇ、及び
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）
式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトン
Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）
［式中、
Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択され、
Ｈａｌはハロゲンであり、及び
Ｒ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びフェニルから選択される。］
と反応させるステップを含む方法を提供する。

【0028】

１つの実施形態において、本発明は式（ＩＩａ）

【0029】

【化7】

［式中、
Ｘ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２であり、好ましくは、Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ^２であり、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 式（ＩＩＩａ）

【0030】

【化8】

の化合物を、
式（ＩＶ）の化合物又はＭｇ、及び
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）
式（Ｖ）の化合物
Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）
［式中、
Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルであり、
Ｈａｌはハロゲンであり、及び
Ｒ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びフェニルから選択される。］
と反応させるステップを含む方法を提供する。

【0031】

１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物であり、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）の化合物である。

【0032】

本発明者らは驚くべきことに、式（ＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩ）の化合物の調製のための本発明による方法が、高いスループット及び有意に低下したワークアップ方法を提供することを見出した。また、本発明者らは驚くべきことに、式（ＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩ）の化合物の調製のための本発明による方法で、触媒、特に銅（Ｉ）触媒などの銅触媒のような金属触媒、又は触媒としてのリチウム塩が不要であることを見出した。さらに、式（ＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩ）の化合物の製造中に、より少ない副生成物が形成される。さらに、式（ＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩ）の化合物の調製のための本発明による方法は、既知の製造方法と比較して費用効率が高い。

【0033】

１つの実施形態において、触媒、好ましくは金属触媒が反応ステップ（ｉ）に存在しない。したがって、前記実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩＩ）の化合物を、触媒の非存在下でグリニャール試薬Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）及び無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンと反応させる。１つの実施形態において、銅触媒及び／又はリチウム塩触媒は反応ステップ（ｉ）に存在しない。好ましくは反応ステップ（ｉ）にはＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）触媒のような銅触媒は存在せず、より好ましくは反応ステップ（ｉ）にはＣｕ（Ｉ）触媒は存在せず、最も好ましくは反応ステップ（ｉ）にはＣｕＣｌ触媒は存在しない。ＣｕＣｌ又はＣｕＣｌ_２などのＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）触媒のような触媒は、式（ＩＩａ）の化合物のような式（ＩＩ）の化合物を調製する方法において固形体の添加を必要とし、これは望ましくない場合がある。さらに、Ｃｕ（Ｉ）は放出前に廃水処理施設で除去しなければならない殺生物剤である。

【0034】

本明細書の出現におけるＸ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２から選択される。１つの実施形態において、Ｘ^２はＦ、Ｃｌ、又はＮＯ_２である。１つの実施形態において、Ｘ^２はＦ又はＣｌである。好ましくは、Ｘ^２はＦである。

【0035】

本明細書の出現におけるＲ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝_Ｃ２～６ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択される。例えば、カルボキシフェニルは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、又はカルボキシ基の１つ以上で置換され得る。１つの実施形態において、Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキルアルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ^１は直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ^１は直鎖又は分岐Ｃ_１～４アルキルである。好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ^１はメチルである。

【0036】

本明細書の出現におけるＲ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、及びフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ^１ａは直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ^１ａは直鎖又は分枝Ｃ_１～４アルキルである。好ましくは、Ｒ^１ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ^１ａはメチルである。

【0037】

置換されていてもよいカルボキシフェニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。１つの実施形態において、カルボキシフェニルは置換されていない。１つの実施形態において、カルボキシフェニルは、無水カルボン酸、カルボキシ基、及び／又はカルボニル基で置換される。

【0038】

本発明による方法では、式（ＩＩＩ）の化合物との反応に、無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンを用いる。本発明者らは驚くべきことに、式（Ｖ）に従う無水物、環状無水物又はラクトンの使用により、ステップ（ｉ）における反応が触媒、特にＣｕ（Ｉ）触媒のような銅触媒の使用なしに進行することが可能になることを見出した。このように、反応ステップ（ｉ）に無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンを使用することにより、触媒、特にＣｕ（Ｉ）触媒のような銅触媒を使用することなく、式（ＩＩ）の化合物を満足のいく収率及び選択性で得ることができる。このような触媒は、通常、式（Ｖ）に従う無水物、環状無水物又はラクトンの代わりに塩化アセチルのようなハロゲン化アシルを用いる場合に必要である。

【0039】

本発明者らはさらに驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物を得るための反応ステップ（ｉ）に無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンを使用することにより、反応における副生成物が減少することを見出した。

【0040】

また、無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンの使用は、反応ステップ（ｉ）後に続く可能性のあるワークアップ及びリサイクル方法を予想外に減少させる。特に、反応ステップ（ｉ）後の溶媒分離は、式（ＩＩ）の化合物を得るための方法に無水物Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）、環状無水物又はラクトンを用いる場合に容易になる。

【0041】

１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロパン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水トリメチル酢酸、無水安息香酸及び無水シクロプロパンカルボン酸からなる群から選択される。好ましくは、式（Ｖ）の化合物は無水酢酸である。

【0042】

１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）で使用される環状無水物は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）_２Ｏを有し、式中ｎは、１～１２の整数（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）である。１つの実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、又は６のような１から６の整数である。１つの実施形態では、環状無水物は、無水マロン酸、無水コハク酸、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルコハク酸無水物、Ｃ_１～Ｃ_１２アルケニルコハク酸無水物、ブロモコハク酸無水物、クロロコハク酸無水物、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ピメリン酸、無水スベリン酸、無水マレイン酸、無水酒石酸、Ｏ－アセチルリンゴ酸無水物、ジアセチル酒石酸無水物、無水テトラヒドロフタル酸、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物、ベンゼン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物及び無水メチルコハク酸からなる群から選択される。

【0043】

１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）で使用される環状無水物はさらに置換されていてもよい。適切な置換基としては、ヒドロキシ、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、カルボキシ基、ハロゲン、及びフェニルが挙げられる。

【0044】

１つの実施形態において、フェニル環を、例えば、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物（ベンゼン－１，２，４，５－テトラカルボン酸二無水物）、及びベンゼン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物をはじめとする、反応ステップ（ｉ）で使用される環状無水物に縮合させることができる。

【0045】

１つの実施形態において、環状無水物は、式Ｃ_ｎＨ_ｍ（ＣＯ）_２Ｏを有する無水物、無水マレイン酸、無水酒石酸、Ｏ－アセチルリンゴ酸無水物、ジアセチル酒石酸無水物、無水テトラヒドロフタル酸、無水フタル酸、ピロメリト酸二無水物（ベンゼン－１，２，４，５－テトラカルボン酸二無水物）、及びベンゼン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物から選択され、式中ｎは１～１２の整数であり、好ましくは、ｎは１～６の整数である。

【0046】

１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）で使用されるラクトンは、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ（ＣＯ）Ｏを有し、式中ｎは、２～１２の整数（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）である。１つの実施形態において、ｎは２、３、４、５、又は６のような２～６の整数である。１つの実施形態において、ラクトンは、β－ラクトン、γ－ラクトン、δ－ラクトン、及びε－ラクトンからなる群から選択される。１つの実施形態において、ラクトンは、プロピオラクトン、α－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、ヘプタノラクトン、３，６－ジメチルオキサン－２－オン、ジケテン、４，４－ジメチルオキセタン－２－オン、β－ブチロラクトン、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、５－チアスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、及び４，６－ジメチルオキサン－２－オンからなる群から選択される。

【0047】

１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）で使用されるラクトンはさらに置換されていてもよい。適切な置換基としては、ヒドロキシ、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、カルボキシ基、ハロゲン、及びフェニルが挙げられる。

【0048】

１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトンは、１当量の化合物（ＩＩＩ）に関連して、０．９７当量～１．３当量又は１．０当量～１．３当量のような０．９当量～１．３当量の量で使用される。

【0049】

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトンと反応させる。

【0050】

本明細書の出現におけるＲ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、及びフェニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びシクロプロピル及びフェニルからなる群から選択される。１つの実施形態において、Ｒ^２は直鎖又は分岐Ｃ_１～４アルキルである。好ましくは、Ｒ^２はイソプロピルである。

【0051】

本明細書の出現におけるＨａｌは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。好ましくは、ＨａｌはＢｒ及びＣｌから選択される。より好ましくは、ＨａｌはＢｒである。

【0052】

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化イソプロピルマグネシウム及び塩化イソプロピルマグネシウムから選択される。また、式（ＩＶ）の化合物の組み合わせが、本発明の方法のために企図される。例えば、臭化イソプロピルマグネシウムと塩化イソプロピルマグネシウムとの組み合わせを本発明の方法に使用することができる。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は臭化イソプロピルマグネシウムである。

【0053】

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、１当量の化合物（ＩＩＩ）に関連して０．３当量～１．３当量の量で使用される。

【0054】

さらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物をＭｇ及び式（Ｖ）による化合物、環状無水物又はラクトンと反応させる。

【0055】

１つの実施形態において、Ｍｇは１当量の化合物（ＩＩＩ）に関して０．３当量～１．３当量の量で使用される。

【0056】

本発明による反応ステップ（ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物をまず式（ＩＶ）の化合物又はＭｇと反応させ、続いて、この反応混合物を式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトンと反応させるように行うことができる。１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物をまず式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてグリニャール試薬を形成し、その後、これを式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトンと反応させる。別の実施形態では、Ｍｇをまず式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてグリニャール試薬を形成し、その後、これを式（Ｖ）の化合物、環状無水物又はラクトンと反応させる。

【0057】

好ましくは、式（ＩＶ）の化合物を反応ステップ（ｉ）で使用する。

【0058】

１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）は有機溶媒中で行われる。本発明の方法で使用することができる適切な有機溶媒は、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチル－エーテル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサンをはじめとする非プロトン性有機溶媒、又はこれらの溶媒とトルエン、ヘキサン、アルカン、オルト－キシレン、メタ－キシレン、パラ－キシレン、及びそれらの混合物との混合物である。１つの実施形態では、有機溶媒はＴＨＦを含む。好ましくは、有機溶媒はＴＨＦである。１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）はＴＨＦ中で実施される。１つの実施形態において、反応ステップ（ｉ）で用いられる有機溶媒は、ＴＨＦ又はＴＨＦとトルエンとの混合物からなる。

【0059】

１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製方法は、連続工程である。

【0060】

１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下である。

【0061】

【化9】

【0062】

本発明のさらなる主題は式（Ｉ）

【0063】

【化10】

［式中、
Ｘ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_１～１２フルオロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_２～１２ヒドロキシアルキル、直鎖又は分枝Ｃ_１～１２カルボキシアルキル、フェニル及び置換されていてもよいカルボキシフェニルから選択され、
Ｒ^４はハロゲンである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 本明細書で定義された式（ＩＩ）の化合物を得るための本発明による方法であって、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ^２が、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ^２である方法、及び
（ｉｉ） ステップ（ｉ）で得られた式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）

【0064】

【化11】

［Ｒ^３は水素又はアルカリ金属カチオンである。］
の化合物と反応させることを含む方法である。

【0065】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。

【0066】

【化12】

【0067】

１つの実施形態において、アルカリ金属カチオンはＬｉ^＋、Ｎａ^＋及びＫ^＋から選択される。好ましくは、アルカリ金属カチオンはＮａ^＋である。

【0068】

本明細書の出現においてＲ^４はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ^４はＢｒ又はＣｌである。好ましくは、Ｒ^４はＣｌである。

【0069】

１つの実施形態において、本発明は式（Ｉａ）

【0070】

【化13】

［式中、Ｒ^１は直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルであり、
Ｒ^４はハロゲンである］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 本明細書に定義される式（ＩＩａ）の化合物を得る本発明による方法であって、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｘ^２がＦ、Ｃｌ、又はＮＯ_２である方法、及び
（ｉｉ） ステップ（ｉ）で得られた式（ＩＩａ）の化合物を式（ＶＩ）

【0071】

【化14】

［式中、Ｒ^３は水素又はアルカリ金属カチオンである。］
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。

【0072】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下である。

【0073】

【化15】

【0074】

これらの実施形態及び項目が複数の可能性の例を単に記載していることは、当業者にとって明白である。したがって、ここに示した実施形態は、これらの特徴及び構成の限界を形成すると理解されるべきではない。記載された特徴の任意の可能な組合せ及び構成は、本発明の範囲に従って選択することができる。

【0075】

本発明の好適な実施形態は、以下の番号を付した項目においてさらに定義される。

【0076】

１． 式（ＩＩａ）

【0077】

【化16】

［式中、
Ｘ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＯ_２、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 式（ＩＩＩａ）

【0078】

【化17】

の化合物を、
式（ＩＶ）の化合物又はＭｇ、及び
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｈａｌ （ＩＶ）
式（Ｖ）の化合物
Ｒ^１ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ^１ａ （Ｖ）

［式中、
Ｒ^１ａは、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル又はＣ_３～８シクロアルキルであり、
Ｈａｌはハロゲンであり、及び
Ｒ^２は、直鎖又は分枝Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニルから選択される。］
と反応させるステップを含む方法。

【0079】

２． 反応ステップ（ｉ）において、触媒が存在せず、好ましくは銅触媒が存在せず、より好ましくはＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）触媒が存在しない、項目１に記載の方法。

【0080】

３． 反応ステップ（ｉ）において、Ｃｕ（Ｉ）触媒、好ましくはＣｕＣｌ触媒が存在しない、項目１又は２に記載の方法。

【0081】

４． Ｒ^１が直鎖又は分枝のＣ_１～６アルキルであり、好ましくはＲ^１がメチルである、項目１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0082】

５． 式（Ｖ）の化合物が、無水酢酸、無水プロパン酸、無水イソ酪酸、及びシクロプロパンカルボン酸無水物からなる群より選択され、好ましくは式（Ｖ）の化合物が無水酢酸である、項目１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0083】

６． Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びシクロプロピル並びにフェニルからなる群から選択され、好ましくはＲ^２がイソプロピルである、項目１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0084】

７． ＨａｌがＢｒ及びＣｌ、好ましくはＢｒから選択される、項目１～６のいずれか１つに記載の方法。

【0085】

８． 式（ＩＶ）の化合物が、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは式（ＩＶ）の化合物が臭化イソプロピルマグネシウムである、項目１～７のいずれか１つに記載の方法。

【0086】

９． 反応ステップ（ｉ）が有機溶媒中で行われる、項目１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0087】

１０． 有機溶媒がＴＨＦである、項目９に記載の方法。

【0088】

１１． 連続工程である、項目１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0089】

１２． 式（ＩＩａ）の化合物が以下である、項目１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0090】

【化18】

【0091】

１３． 式（Ｉａ）

【0092】

【化19】

［式中、Ｒ^１は前述の項目のいずれか１つで定義された通りであり、
Ｒ^４はハロゲンである。］
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
（ｉ） 前記項目のいずれかで定義された式（ＩＩａ）の化合物を得るための項目１～１２のいずれかの１つに記載の方法、及び
（ｉｉ） ステップ（ｉ）で得られた式（ＩＩａ）の化合物を式（ＶＩ）

【0093】

【化20】

［式中、Ｒ^３は水素又はアルカリ金属カチオンである。］
の化合物と反応させることを含む方法。

【0094】

１４． Ｒ^４がＢｒ又はＣｌ、好ましくはＣｌである、項目１３に記載の方法。

【0095】

１５． 式（Ｉａ）の化合物が以下である、項目１３又は１４に記載の方法。

【0096】

【化21】

【0097】

本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。

【実施例】

【0098】

［実施例１］
６３．４ｇ（０．２６ｍｏｌ、１．００当量）の２－ブロモ－５－フルオロベンゾトリフルオリド（ＢＦＢＴＦ）を５００ｍＬの反応器に仕込んだ。ＴＨＦ中の１．１８モル（１．０当量）の臭化イソプロピル－マグネシウム溶液１９７ｇを３０℃で３時間かけて添加した。生成したＢＦＢＴＦ－グリニャール溶液を、４７ｇのＴＨＦ及び１．６ｇの無水酢酸の混合物に３０．４ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．３１ｍｏｌ、１．２当量）で３時間かけて添加した。

【0099】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９０％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0100】

［実施例２］
６３．４ｇ（０．２６ｍｏｌ、１．００当量）のＢＦＢＴＦを５００ｍＬ反応器に仕込んだ。ＴＨＦ中の１．１８モル（１．１５当量）の臭化イソプロピル－マグネシウム溶液２２７ｇを３０℃で３時間かけて添加した。生成したＢＦＢＴＦ－グリニャール溶液を、４７ｇのＴＨＦ及び１．６ｇの無水酢酸の混合物に３０．４ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．３１ｍｏｌ、１．２当量）で３時間かけて添加した。

【0101】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９０％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0102】

［実施例３］
６３．４ｇ（０．２６ｍｏｌ、１．００当量）のＢＦＢＴＦを５００ｍＬ反応器に仕込んだ。ＴＨＦ中の１．１８モル（１．１５当量）の臭化イソプロピル－マグネシウム溶液２２７ｇを３０℃で３時間かけて添加した。生成したＢＦＢＴＦ－グリニャール溶液を、４７ｇのトルエン及び１．６ｇの無水酢酸の混合物に３０．４ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．３１ｍｏｌ、１．２当量）で３時間かけて添加した。

【0103】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９０％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0104】

［実施例４］
５００ｍＬの反応器に、１６０ｇのＴＨＦ及び４．８６ｇ（０．２ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で１４７ｇ（０．６ｍｏｌ、３当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液を、３６ｇのＴＨＦ及び１．２２ｇの無水酢酸の混合物に２３．２７ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．２４ｍｏｌ、１．２当量）で３時間かけて添加した。

【0105】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９０％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0106】

［実施例５］
５００ｍＬの反応器に、１６０ｇのＴＨＦ及び４．８６ｇ（０．２ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で４８．６ｇ（０．２ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液を、３６ｇのＴＨＦ及び１．２２ｇの無水酢酸の混合物に２３．２７ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．２４ｍｏｌ、１．２当量）で３時間かけて添加した。

【0107】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９０％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0108】

［実施例６］
５００ｍＬの反応器に、２４７ｇのＴＨＦ及び７．５０ｇ（０．３１ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７５．０ｇ（０．３１ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に５５．６２ｇのＴＨＦを添加し、及び３３．０７ｇ（０．３２ｍｏｌ、１．０５当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0109】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９１％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0110】

［実施例７］
２Ｌの反応器に、９８８ｇのＴＨＦ及び３０．０ｇ（１．２３ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で２９９．９ｇ（１．２３ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に１２６．０ｇ（１．２３ｍｏｌ、１．０当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加する。

【0111】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、９１％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0112】

［実施例８］

【0113】

【化22】

【0114】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に５９．３ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水トリフルオロ酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加する。

【0115】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により７３％の収率及び９５％超の純度（Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0116】

［実施例９］

【0117】

【化23】

【0118】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に３８．２ｇ（０．２９ｍｏｌ、１．０当量）の無水プロパン酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。
溶媒を蒸留で除去し、残留物を水で抽出した。

【0119】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により８９％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0120】

［実施例１０］

【0121】

【化24】

【0122】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に６４．５ｇ（０．２９ｍｏｌ、１．０当量）の無水酪酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0123】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により８５％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0124】

［実施例１１］

【0125】

【化25】

【0126】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に４５．６ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水イソ酪酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0127】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により９９％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0128】

［実施例１２］

【0129】

【化26】

【0130】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に５２．５ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水トリメチル酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0131】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により８４％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0132】

［実施例１３］

【0133】

【化27】

【0134】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に６４．５ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水安息香酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0135】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／２ｖ／ｖ％）により９８％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0136】

［実施例１４］

【0137】

【化28】

【0138】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に２４．３ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）のγ－ブチロラクトンを５０℃の温度で３時間かけて添加した。

【0139】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を４１％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0140】

［実施例１５］

【0141】

【化29】

【0142】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に２８．２ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水コハク酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0143】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール１００／２．５ｖ／ｖ％）により４３％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0144】

［実施例１６］

【0145】

【化30】

【0146】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＢＦＢＴＦを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に４１．８ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水フタル酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0147】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、ジエチルエーテルの添加による沈殿、及びその後のジエチルエーテル及びｎ－ヘキサンによる洗浄により、８８％の収率及び９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で単離した。

【0148】

［実施例１７］

【0149】

【化31】

【0150】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で４５．７ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のブロモベンゼンを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液を、８０ｇのＴＨＦ及び１．４ｇの無水酢酸の混合物に２７．４ｇの無水酢酸の並行添加により、－１０～１０℃の間の温度（無水酢酸の総量：０．２８ｍｏｌ、０．９８当量）で３時間かけて添加した。

【0151】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、８６％の収率で、９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0152】

［実施例１８］

【0153】

【化32】

【0154】

５００ｍＬの反応器に、２３０ｇのＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で７２．１ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）の２－ブロモベンゾトリフルオリドを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に２８．５ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0155】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、８６％の収率で、９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0156】

［実施例１９］

【0157】

【化33】

【0158】

５００ｍＬの反応器に、８２．３ｇのＴＨＦ及び７．５０ｇ（０．３１ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。２．９６ｇ（０．０２ｍｏｌ、０．０８当量）の２－ブロモプロパン及び１６５ｇのＴＨＦ中の全部で５５．７ｇ（０．３１ｍｏｌ、１当量）の２－クロロベンゾトリフルオリドを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に３０．６ｇ（０．３０ｍｏｌ、０．９７当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0159】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、７１％の収率で、９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0160】

［実施例２０］

【0161】

【化34】

【0162】

５００ｍＬの反応器に、６４．１ｇのＴＨＦ及び５．８５ｇ（０．２４ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。２．２７ｇ（０．０２ｍｏｌ、０．０８当量）の２－ブロモプロパン及び１２８ｇのＴＨＦ中の全部で５０．２ｇ（０．２４ｍｏｌ、１当量）の２－クロロ－５－フルオロベンゾトリフルオリドを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に２３．８ｇ（０．２３ｍｏｌ、０．９７当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0163】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、１２％の収率で、９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。

【0164】

［実施例２１］

【0165】

【化35】

【0166】

５００ｍＬの反応器に、２３０のＴＨＦ及び７．００ｇ（０．２９ｍｏｌ、１当量）のＭｇ削りくずを仕込み、５０℃まで加熱した。全部で６１．４ｇ（０．２９ｍｏｌ，１当量）の２－ブロモ－１，３，５－トリフルオロベンゼンを２時間かけて添加し、全てのＭｇが溶解するまで撹拌した。生成したグリニャール溶液に２８．５ｇ（０．２８ｍｏｌ、０．９７当量）の無水酢酸を－１０～１０℃の間の温度で３時間かけて添加した。

【0167】

溶媒を留去し、残渣を水で抽出した。最終生成物を、６０％の収率で、９５％超の純度（１Ｈ－、１９Ｆ－ＮＭＲによる重量％、ａ％ＧＣ）で蒸留により単離した。