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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-22
(45)【発行日】2024-03-04
(54)【発明の名称】非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩
(51)【国際特許分類】
A61K 31/495 20060101AFI20240226BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240226BHJP
C07D 241/04 20060101ALI20240226BHJP
【ＦＩ】
A61K31/495
A61P25/18
C07D241/04
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2021547917
(86)(22)【出願日】2019-10-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-20
(86)【国際出願番号】 EP2019079350
(87)【国際公開番号】W WO2020089147
(87)【国際公開日】2020-05-07
【審査請求日】2022-09-12
(31)【優先権主張番号】PA201800783
(32)【優先日】2018-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK
(73)【特許権者】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】カテブ，ジェンス
(72)【発明者】
【氏名】ノップ，マティアス，マン
【審査官】春日 淳一
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５０１９０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２０１４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５１９８７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Netsu Sokutei，Vol.38，p.23-28
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アモルファスの式（Ｉａ）の化合物又はアモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩を含む組成物であって、
【化8】
前記アモルファスの式（Ｉａ）の化合物が、示差走査熱量測定を用いて測定する場合に５℃付近にガラス転移温度を有する前記アモルファスの塩基であり、
前記アモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩が、示差走査熱量測定を用いて測定する場合に６６℃付近にガラス転移温度を有する前記アモルファスの式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、組成物。
【請求項2】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
請求項１に記載のアモルファスの式（Ｉａ）の化合物又はアモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩を得るためのプロセスであってａ．１種以上の溶媒中の式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩の溶液を調製すること；及び
ｂ．前記溶媒を除去することにより、前記アモルファスの式（Ｉａ）の化合物又は前記アモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
【請求項4】
ａ．請求項１に記載のアモルファスの式（Ｉａ）の化合物又はアモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩；及びｂ．前記アモルファスの固体中で結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくすのに有効な量の少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項5】
前記結晶化阻害剤がポリマー又はコポリマーである、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記ポリマー又はコポリマーが、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート、並びにポリビニルピロリドンを含む群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
前記結晶化阻害剤がメソポーラスシリカである、請求項４に記載の組成物。
【請求項8】
前記メソポーラスシリカが、約４～９０μｍの粒径、約０．５６～１．７０ｃｍ３／ｇの細孔容積、約６～３５ｎｍの細孔径、及び約２３５～４０４ｍ２／ｇの表面積を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
医薬として使用するための、請求項１に記載のアモルファスの式（Ｉａ）の化合物又はアモルファスの式（Ｉａ）の化合物塩。
【請求項10】
精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療に使用するための、請求項１、２及び４～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
前記精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物及びこれらを得るためのプロセスに関する。特に、本発明は、非晶性の式（Ｉ）の化合物フマル酸水素塩を含む組成物及びこれを得るためのプロセスに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の非晶性の塩基を含む組成物及びこれを得るためのプロセスにも関する。本発明は、治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）を含む統合失調症などの精神障害の治療のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【0002】
本願全体を通して、種々の刊行物が全体として参照される。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する技術分野の水準をより完全に記載するために、参照により本願に組み込まれる。
【0003】
国際公開第９３２２２９３号パンフレットは、１－ピペラジノ－１，２－ジヒドロインデン化合物の置換されたトランス異性体及びそのような化合物を調製する方法を記載している。国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットは、中枢神経系におけるドーパミンＤ１及びＤ２受容体並びにセロトニン５－ＨＴ２受容体での活性を有する式（Ｉ）の重水素化された１－ピペラジノ－３－フェニル－インダン化合物
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択され、Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つは少なくとも約５０％重水素を含む）又はその薬学的に許容される酸付加塩を記載している。式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットに記載のプロセスにより調製でき、この特許は、式（Ｉ）の化合物の塩基及び種々の塩の調製の追加の工程も記載している。
【化1】
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択され、Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つは少なくとも約５０％重水素を含む）又はその薬学的に許容される酸付加塩を記載している。式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットに記載のプロセスにより調製でき、この特許は、式（Ｉ）の化合物の塩基及び種々の塩の調製の追加の工程も記載している。
【0004】
国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットは、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬組成物及び医薬並びにそのような化合物の中枢神経系の疾患の治療における使用をさらに開示している。具体的には、国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットは、化合物（Ｉａ）
を開示している。
【化2】
を開示している。
【0005】
化合物（Ｉａ）において、８個の水素原子が、重水素原子（構造中で「Ｄ」により示される）により同位体置換されている。この同位体置換は、水素置換されたものと比べて重水素化された化合物の代謝を減少させる。しかし、生理化学的性質：例えば、結晶性、多形体選択、塩型選択、全ビヒクルにおける溶解度などのうち大多数は、任意の化合物の水素形と重水素化された形で類似であると予測される（Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５－３６１１）。その結果、式（Ｉ）の全化合物は、重水素化された部位の数にかかわらず、類似の生理化学的性質を有すると予測される。この類似性は、非晶形の式（Ｉ）の化合物の調製及び安定性に関しても予測される。
【0006】
上述の通り、同位体置換は、代謝の低下を促進し、そのため、重水素化された化合物は、完全に水素置換された化合物と比べて、より高いバイオアベイラビリティ及びより少ない代謝物形成を有すると予想される。これらの特性は、より低い投与量が、ヒトに投与されることを可能にすると期待され、すなわち、体全体、例えば肝臓へのより少ない負荷、及びおそらくはより頻度の低い投薬が期待される。
【0007】
国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレットは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の、精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患、例えば、統合失調症の治療における使用をさらに開示している。
【0008】
非定型抗精神病薬の機構は充分に理解されてはいないので、これらの薬物と関連する副作用は、回避する（ｄｅｓｉｇｎ ａｒｏｕｎｄ）ことが困難であった。式（Ｉ）の化合物は、この満たされていない、既存の療法よりも副作用が減少し、且つ／又は治療プロファイルが改善されたさらなる抗精神病薬療法の必要性に対応する潜在力を有する。
【0009】
そのような潜在的に改善された抗精神病薬療法の将来の開発において、増大された溶出プロファイルを有する新規固体形態の式（Ｉ）の化合物は、増大された溶出プロファイルが、式（Ｉ）の化合物のさらに良好なバイオアベイラビリティをもたらすことが期待されるため有益だろう。この点で、非晶性材料は、一般的に、興味深い生理化学的及び薬理学的性質を与える。典型的には、非晶性材料は、結晶形より高い溶出速度を有する。これらの特性は、一般的に、医薬品のバイオアベイラビリティの改善をもたらし、新規の製剤及び投薬戦略、例えば即効性製剤を可能にする。
【0010】
残念なことに、非晶形は、熱力学的に不安定であると考えられ、一部又は完全に急速に転化して熱力学的により安定な結晶形に戻るので、医薬製剤に好適な非晶性固体を得ることは困難であることが多い。そのため、その明らかな利点にもかかわらず、非晶形で利用可能である市販薬物は非常に少ない。
【0011】
本発明の目的は、安定な非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩（amorphous compounds of Formula (I) salt）を含む新規組成物を提供することである。そのような組成物は、バイオアベイラビリティ、薬物動態プロファイル、又はＣＮＳ障害、例えば治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）を含む統合失調症の効果的な治療に関連する製剤の性質若しくは投与の１つ以上の点で潜在的な好都合な性質を有する。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物に関する。一般に、低いガラス転移温度を有する非晶性材料は迅速に再結晶することが予測され、そのため、製薬産業においてさらなる開発のための好適な候補であるとは予想されないことが認識されている（Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，１２（６）：７９９－８０６）。本発明は、その比較的低いガラス転移温度にもかかわらず周囲条件下で再結晶せず、そのため非常に安定な非晶性固体を構成する非晶性化合物に関する。
【0013】
式（Ｉ）の化合物の化学構造は、重水素化された１－ピペラジノ－３－フェニル－インダン化合物を記載する国際公開第２０１２１７６０６６号パンフレット及び１－ピペラジノ－１，２－ジヒドロインデン化合物の完全に水素置換されたトランス異性体を記載する国際公開第９３２２２９３号パンフレットに開示されている。
【0014】
本発明において、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物塩は、式（Ｉ）の化合物として定義される：
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
【化3】
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
【0015】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素であるか、且つ／又はＲ３～Ｒ５がそれぞれ重水素であるなど、Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である非晶性の式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【0016】
特定の態様において、本発明は、非晶性の式（Ｉａ）の化合物又は非晶性の式（Ｉａ）の化合物塩を含む組成物に関する：
。
【化4】
。
【0017】
さらなる態様において、非晶性の式（Ｉａ）の化合物は非晶性の塩基（amorphous base）であり得て、非晶性の式（Ｉａ）の化合物塩は非晶性の式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩（amorphous compound of Formula (Ia) hydrogen fumarate）であり得る。
【0018】
本発明のいくつかの態様において、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物は、ポリマー、コポリマー、メソポーラスシリカなどの１種以上の結晶化阻害剤をさらに含み得る。組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物でもあり得る。
【0019】
別な態様において、本発明は、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスに関する。
【0020】
さらに別な態様において、本発明は、精神病性障害、特に治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症の治療に使用するための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は前記非晶性材料を含むあらゆる組成物に関する。
【0021】
定義
用語化合物（Ｉ）は、特記されない限り、式（Ｉ）の化合物自体と式（Ｉ）の化合物塩の両方を含むものとする。
用語化合物（Ｉ）は、特記されない限り、式（Ｉ）の化合物自体と式（Ｉ）の化合物塩の両方を含むものとする。
【0022】
本明細書での用語「非晶性の化合物（Ｉ）」は、非晶性の式（Ｉ）の化合物自体及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含むものとする。用語「非晶性」は、実質的に非結晶性の固体形態の化合物（Ｉ）を指す。非結晶形は、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により測定される通り、結晶格子における長距離秩序が存在しないことを特徴とする。非結晶性の、そのため基本的に非晶性の固体のＸＲＰＤパターンは、結晶形と関連するブラッグピークが存在しないことを特徴とし、ＸＲＰＤパターンは拡散ハロ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｈａｌｏ）の形態をとる。
【0023】
本明細書での用語「実質的に非晶性」は、固体形態の総重量の少なくとも９０パーセント、好ましくは少なくとも９５パーセント、さらにより好ましくは少なくとも９７パーセントの非晶性固体形態を含むことを特徴とする固体の非晶性の化合物（Ｉ）又は非晶性の化合物（Ｉ）塩を指す。
【0024】
本明細書での用語「実際のガラス転移温度」及び「計算されたガラス転移温度」は、具体的な式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物塩と関連する、測定された（実際の）及び理論的な（計算された）ガラス転移温度を指す。実際のガラス転移温度は非晶性材料のＤＳＣサーモグラムから測定され、実施例１に例示され、図２に描写されている。計算されたガラス転移温度は、結晶形の融解温度（ケルビン）の２／３であると計算される。図１は化合物（Ｉａ）の結晶形のＤＳＣサーモグラムを表し、そこから融解温度を測定できる。ガラス転移温度の推定の計算手順は実施例１に記載される。
【0025】
本明細書での用語「結晶化阻害剤」は、非晶性固体中の結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくす作用剤又は物質を指す。結晶化阻害剤の好ましい例は、ポリマー、コポリマー、アミノ酸、メソポーラスシリカ、及びシクロデキストリンである。
【0026】
本明細書での発言「非晶性固体中の結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくす」は、非晶性の化合物（Ｉ）又は非晶性の化合物（Ｉ）塩及び実質的に非晶性の化合物（Ｉ）又は非晶性の化合物（Ｉ）塩を非晶性状態に効果的に保つ量で存在する１種以上の結晶化阻害剤を含む組成物を指す。
【0027】
本明細書での用語「非晶性固体分散体」は、化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ）塩及び１種以上のポリマー又はコポリマーを含み、非晶性である固体分散体を指す。
【0028】
本明細書での用語「共非晶性組成物」及び「共非晶性混合物」は、低分子量化合物、例えばアミノ酸と混合された化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ）塩を含む非晶性組成物を記述するものとする。
【0029】
本明細書での用語「メソポーラスシリカ」は、メソ多孔性の形態を有するシリカを含むものとする。そのような材料は、約２～５０ｎｍの直径を有する細孔を含む粒径約４～１００μｍのシリカを包含し、細孔容積は約０．５０～１．７５ｃｍ３／ｇであり、表面積は通常２００ｍ２／ｇ以上である。
【0030】
本明細書での「治療抵抗性統合失調症」は、患者が、適切な投与量及び継続期間の抗精神病薬による２つの治療にもかかわらず満足できる臨床的改善を欠く、患者の病的な状態を記述するものとする。
【0031】
本明細書での用語「周囲条件」は、１５～３５セルシウス度の温度範囲及び１５～７５パーセントの相対湿度範囲を有する条件を指す。
【0032】
本明細書での用語「塩」は、非毒性、すなわち生理的に許容される塩を含む塩の群を含むものとする。これらには、無機及び／又は有機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼン－スルホン酸などのスルホン酸などにより形成される塩がある。好適な塩を形成するのに有用な酸の追加の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に見出すことができる。
【0033】
本文脈において、化合物の「治療上有効な量」という用語は、所与の疾患の臨床症状及び前記化合物の投与を含む治療介入におけるその合併症を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、除き、又は遅延させるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が「治療上有効な量」であると定義される。各目的のための有効量は、疾患の重症度並びに対象の体重及び全身状態によるだろう。適切な用量を決定することが定型的な実験を利用して達成でき、それが全て訓練された医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
【0034】
本文脈において、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、又は遅延させる目的の、患者の管理及び介護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【0035】
本文脈において、用語「組成物」は、２種以上の化学物質の混合物を記述するものとする。本発明において、これらの化学物質のうち１つは、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩でなくてはならない。そのような組成物は、充填剤、粘着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、香料、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む場合、医薬組成物であり得る。
【0036】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、香料、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
【0037】
本明細書での用語「動物」、「対象」、及び「患者」は、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタなど）及びヒトを含む。
【0038】
本明細書での用語「同位体置換」は、親化合物中の１つ以上の水素を重水素原子により置換することを意味する。置換の位置は、式（Ｉａ）中で「Ｄ」により示される。元素が、ほとんどの合成化合物において天然の同位体存在度で存在し、固有の重水素組込みをもたらすことが認識される。しかし、重水素など水素同位体の天然の同位体存在度は、本明細書に示される化合物の安定な同位体置換の程度と比べて微々たるものである（約０．０１５％）。そのため、本明細書では、ある部位での重水素としての原子の指定は、重水素の存在度が重水素の天然存在度より著しく高いことを示す。特定の同位元素として指定されていないあらゆる原子は、当業者には明らかである通り、その原子の安定な同位元素を表すものとする。
【0039】
表記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、表記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０と互換的に使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基（左）及び結晶性の化合物（Ｉａ）フマル酸水素塩（右）のＤＳＣサーモグラムを示す。ｙ軸はＷ／ｇで測定された熱流を示し（発熱上向き）、ｘ軸はセルシウス度の温度を示す。化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基が６０℃付近に結晶の融解に相当する吸熱ピークを有することが明らかである。化合物（Ｉａ）の結晶性フマル酸水素塩のサーモグラムは、２０３℃付近に結晶の融解に相当する吸熱ピークを示す。
【図2】化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基（左）及び化合物（Ｉａ）の非晶性のフマル酸水素塩（右）のＤＳＣサーモグラムを示す。ｙ軸はＷ／ｇで測定された熱流を示し（発熱上向き）、ｘ軸はセルシウス度の温度を示す。化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基のサーモグラムは、５℃付近にガラス転移に相当する熱容量の変化を示す。化合物（Ｉａ）の非晶性のフマル酸水素塩のサーモグラムは、６６℃付近にガラス転移に相当する熱容量の変化を示す。両化合物で、ガラス転移より上で再結晶化発熱及び融解吸熱の徴候は全くなく、非晶性材料の高い安定性を示す。
【図3】周囲条件で保存された場合の非晶性化合物（Ｉａ）の安定性を表す。溶融急冷により調製された化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基のＸＲＰＤディフラクトグラム（左）が示されている：（下から上に）調製直後、１週間後、４週間後、９週間後、並びに５か月後、８か月後、及び１２か月後。同様に、同じ時点の化合物（Ｉａ）の非晶性のフマル酸水素塩のＸＲＰＤディフラクトグラムが右に示されている。Ｘ軸は回折角（２シータ度）であり、Ｙ軸はカウントの強度である。
【図4】結晶性及び非晶性の化合物（Ｉａ）塩基（左）並びに結晶性及び非晶性の化合物（Ｉａ）フマル酸水素塩（右）のＸＲＰＤディフラクトグラムを表す。非晶形は、溶融急冷技法を利用して調製される。三次元長距離秩序がないため、非晶性固体は、結晶性固体のようにＸ線を構成的に（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅｌｙ）回折することはない。したがって、非晶性固体のＸＲＰＤディフラクトグラムは、結晶形を特徴づける明瞭なピークの代わりに幅広い拡散ハロの形状を有するだろう。Ｘ軸は回折角（２シータ度）であり、Ｙ軸はカウントの強度である。
【図5】結晶性化合物（Ｉａ）並びに潜在的に非晶性固体を生成させると知られている種々の技法により調製された生じた固体のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。化合物（Ｉａ）塩基固体は左に提示され、化合物（Ｉａ）フマル酸水素塩固体は右に提示されている。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、（上から）結晶性、ボールミル粉砕、溶融急冷、噴霧乾燥、及び凍結乾燥の順序で描写されている。Ｘ軸は回折角（２シータ度）であり、Ｙ軸はカウントの強度である。
【図6】は、１℃／分の加熱速度で記録された、化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩並びに選択されたポリマー及びコポリマーのＤＳＣサーモグラムを示す（左－（下から上に）結晶性の塩基のみ；２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）；ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、並びに約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、右－（下から上に）結晶性のフマル酸水素塩のみ；ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ ＭＦ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）；２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）；ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））；ＶＰ／ＶＡコポリマー：Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの６０：４０直鎖ランダムコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０）；約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２））。
【発明を実施するための形態】
【0041】
発明の詳細な説明
材料の固体非晶性状態は、結晶性固体にみられる三次元長距離秩序がないことを特徴とする。非晶形は、ガラス転移温度（Ｔｇ）を有することをさらに特徴とする。Ｔｇ未満の温度で、非晶形は、分子運動性が制限された固体状態（ガラスと呼ばれる）で存在し、Ｔｇより高い温度では、非晶形はゴム状の状態になり、結晶化の確率を高める分子運動性の突然の増加が得られる（Ｏｍａｒ ｅｔ．ａｌ．ＵＫ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１５，３（６）：６０－６６）。
材料の固体非晶性状態は、結晶性固体にみられる三次元長距離秩序がないことを特徴とする。非晶形は、ガラス転移温度（Ｔｇ）を有することをさらに特徴とする。Ｔｇ未満の温度で、非晶形は、分子運動性が制限された固体状態（ガラスと呼ばれる）で存在し、Ｔｇより高い温度では、非晶形はゴム状の状態になり、結晶化の確率を高める分子運動性の突然の増加が得られる（Ｏｍａｒ ｅｔ．ａｌ．ＵＫ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１５，３（６）：６０－６６）。
【0042】
その結果、ガラス転移温度は、医薬品開発のために好適な非晶性材料を選択する場合に考察される重要なパラメーターである。一般的に、Ｔｇより高い温度で保存された非晶性材料が、充分な分子運動性が系内に存在して核形成及び結晶化が促進されるので、急速に再結晶する傾向があることが認識されている。この理由のために、非晶性材料をＴｇの少なくとも５０ケルビン下で保存して、安定性を確保することが提案されている（Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，１２（６）：７９９－８０６）。最終的には、低いガラス転移温度を有する非晶性材料は迅速に再結晶することが予測され、そのため、製薬産業においてさらなる開発のための好適な候補を構成するとは期待されない。
【0043】
ガラス転移温度は、結晶性材料の融解温度の２／３であると推定できる（ケルビンで測定）。この関係は、「ビーマンの規則」として知られ、広範囲の有機、無機、単純な、及びポリマー性のどの材料に当てはまる（Ｂｅａｍａｎ，Ｒ．Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９５２，９（５）：４７０－４７２）。
【0044】
化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩は、それぞれ、６０℃及び２０３℃付近に融点を有する（図１参照）。そのため、「ビーマンの規則」によると、化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及び非晶性のフマル酸水素塩は、それぞれ、約－５１℃及び４４℃にガラス転移温度を有すると予測される（実施例１に示される通り）。これは、これらの材料が、非常に低い温度で（Ｔｇより５０Ｋ下）、すなわちフマル酸水素塩では－６℃又は２６７Ｋ未満で、塩基では－１００℃又は１７３Ｋ未満でのみ実質的に非晶性状態のままでいると予想されることを示す。
【0045】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩
本発明の発明者らは、非晶性の式（Ｉ）の化合物が、周囲条件で５か月まで保存してどの結晶形にも転化しないことを見出した。化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及び非晶性のフマル酸水素塩の測定されたガラス転移温度は、「ビーマンの規則」により計算されるより高いことが分かった。実際のＴｇ値は、非晶性の塩基では約４℃、及び非晶性のフマル酸水素塩では６６℃であった（図２参照）。しかし、実際のガラス転移温度が考察される場合でも、非晶性の化合物（Ｉ）形態が、周囲条件で数か月間非晶性状態のままでいることは驚くべきことである（図３参照）。
本発明の発明者らは、非晶性の式（Ｉ）の化合物が、周囲条件で５か月まで保存してどの結晶形にも転化しないことを見出した。化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及び非晶性のフマル酸水素塩の測定されたガラス転移温度は、「ビーマンの規則」により計算されるより高いことが分かった。実際のＴｇ値は、非晶性の塩基では約４℃、及び非晶性のフマル酸水素塩では６６℃であった（図２参照）。しかし、実際のガラス転移温度が考察される場合でも、非晶性の化合物（Ｉ）形態が、周囲条件で数か月間非晶性状態のままでいることは驚くべきことである（図３参照）。
【0046】
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される通り、非晶性固体形態に処理される前に、結晶性遊離塩基か又は結晶性塩かのいずれかとして利用される。そのような塩は、当技術分野に公知である従来の方法で、例えば、遊離塩基化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、モル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより調製できる。好適な有機及び無機酸の代表例は、用語「塩」を定義する項に与えられる。
【0047】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得る方法
非晶性の式（Ｉ）の化合物の意外な安定性のため、純粋な結晶の融解に基づく従来の技法、例えば溶融急冷による安定な非晶性固体の製造が可能になったが（図４及び５）、それは、低いガラス転移温度を考えると予想されなかった。
非晶性の式（Ｉ）の化合物の意外な安定性のため、純粋な結晶の融解に基づく従来の技法、例えば溶融急冷による安定な非晶性固体の製造が可能になったが（図４及び５）、それは、低いガラス転移温度を考えると予想されなかった。
【0048】
本発明は、従来の技法により得ることができる非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を提供する。これらの技法は、機械的活性化、溶媒系、及び融解系方法を含む（図５）。方法は、実験の項；実施例５～８でさらに説明される。
【0049】
１つの実例となるプロセスは、結晶性化合物（Ｉ）に機械的ストレスを加えて、それにより結晶格子に欠陥を誘導することを含み、それは、最終的に結晶全体にわたってその後の長距離秩序の喪失と共に現れることがあり、部分的又は完全な非晶化をもたらす。機械的ストレスは、当技術分野に公知である任意の技法、例えばボールミル粉砕又は凍結粉砕により加えることができる。図５において、ボールミル粉砕時に、化合物（Ｉａ）の塩基ではなく化合物（Ｉａ）のフマル酸水素塩のみが首尾よく非晶性固体形態に変わることができることが示されている。この知見は、化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基の非常に低い融点と関連している可能性があり、粒子がボールミル粉砕の間に機械的に活性化されるだけでなく、プロセスにより生じる熱のために融解もするので、非常に低い融点により機械的活性化プロセスが妨げられる。
【0050】
１つの追加の実例となるプロセスは、（ａ）１種以上の溶媒中の化合物（Ｉ）又は化合物（Ｉ）塩の溶液の調製；及び（ｂ）溶媒を除去して、実質的に非晶性の化合物（Ｉ）又は実質的に非晶性の化合物（Ｉ）塩を得ることを含む。溶媒の除去は、当技術分野に公知である任意の技法、例えば、フィルムキャスティング、噴霧乾燥、又は凍結乾燥により実施できる。このプロセスは、任意選択で、（ｃ）工程（ｂ）から生じた得られた実質的に非晶性の化合物（Ｉ）又は実質的に非晶性の化合物（Ｉ）塩を粉砕して、さらなる医薬製剤プロセスにより好適な、より微細な粒子粉末（ｇｒａｉｎ ｐｏｗｄｅｒ）を形成することをさらに含む。そのようなプロセスで使用するための好適な溶媒の非限定的な例は、アセトン、水、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、２－プロパノール、ジオキサン、エチレンジアミン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール、ホルムアミド、及びトリエチレングリコールなどである。上述のプロセスにおいて、溶媒は、様々な水：溶媒又は溶媒：溶媒比で、例えば、アセトニトリル：水（体積比５０：５０）で使用できる。
【0051】
別の実例となるプロセスは、（ａ）結晶性の化合物（Ｉ）又は結晶性の化合物（Ｉ）塩を融解させる工程；及び（ｂ）融液を迅速に冷却して、実質的に非晶性の化合物（Ｉ）又は実質的に非晶性の化合物（Ｉ）塩を形成する工程を含む。融解工程（ａ）は、当技術分野に公知である任意の技法により、例えば化合物をオーブン中でその融解温度より高い温度に加熱することにより実施できる。冷却工程（ｂ）は、任意の好適な方法により、例えば加熱された材料を熱源から外し、任意選択で融液を冷凍庫内又は液体窒素中でさらに冷却することにより実施できる。このプロセスは、任意選択で、（ｃ）工程（ｂ）から生じた得られた実質的に非晶性の化合物（Ｉ）又は実質的に非晶性の化合物（Ｉ）塩を粉砕して、さらなる医薬製剤プロセスにより好適な、より微細な粒子粉末を形成する工程をさらに含む。
【0052】
上述された任意選択の粉砕工程（ｃ）は、任意の好適な方法により、例えば乳鉢と乳棒で粉砕するか、又は粉砕機で粉砕することにより実施できる。
【0053】
本発明の非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩は、本明細書に記載のプロセスに限定されない任意の好適なプロセスにより調製できる。
【0054】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩の結晶化阻害
非晶形の式（Ｉ）の化合物をさらに処理して安定化し、医薬製剤に好適な組成物を得るために、非晶性固体を１種以上の結晶化阻害剤により安定化できる。当技術分野における公知の技法、例えば、融液系、機械的活性化、又は溶媒系方法が、式（Ｉ）の化合物及びそのような結晶化阻害剤を含む固体分散体、共非晶性組成物、非晶性錯体、及び吸着組成物を得るために使用できる。非晶形の安定化が得られる正確な機構は詳細には知られていないが、それは、薬物分子の空間的分離並びに薬物と結晶化阻害剤との間の水素結合を確立する可能性に関連していると考えられる。
非晶形の式（Ｉ）の化合物をさらに処理して安定化し、医薬製剤に好適な組成物を得るために、非晶性固体を１種以上の結晶化阻害剤により安定化できる。当技術分野における公知の技法、例えば、融液系、機械的活性化、又は溶媒系方法が、式（Ｉ）の化合物及びそのような結晶化阻害剤を含む固体分散体、共非晶性組成物、非晶性錯体、及び吸着組成物を得るために使用できる。非晶形の安定化が得られる正確な機構は詳細には知られていないが、それは、薬物分子の空間的分離並びに薬物と結晶化阻害剤との間の水素結合を確立する可能性に関連していると考えられる。
【0055】
本発明において、固体分散体は、式（Ｉ）の化合物並びに１種以上のポリマー及び／又はコポリマーを含む。さらなる医薬製剤に好適なそのような固体分散体の例は、図６、表１、及び実施例９に提示されている。結晶化阻害剤として好適であり得るポリマー及びコポリマーの非限定的な例は、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、ＶＰ／ＶＡコポリマー（Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０直鎖ランダムコポリマー、例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン；例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２及びＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２５）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）、ＨＰＭＣＡＳ（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、例えば、ＡＱＯＡＴ ＡＳ ＭＦ）、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ １００）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（例えば、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））、メチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（プロピレングリコール）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（エチレングリコール）、アセチル化キチン、ポリ（Ｄ－グルコサミン）、マクロゴール－ポリ（ビニルアルコール）グラフト－コポリマー、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト－コポリマーである。
【0056】
本発明は、非晶性低分子量分子、例えばアミノ酸及び式（Ｉ）の化合物を含む共非晶性組成物であって、低分子量分子が式（Ｉ）の化合物の非晶性状態を安定化するのに好適である共非晶性組成物にさらに関する。そのような分子の非限定的な例は、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－バリン、Ｌ－リジン、Ｌ－ロイシンである。
【0057】
本発明における非晶性錯体は、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の非晶性状態を安定化するのに好適なシクロデキストリンを含む錯体を指す。シクロデキストリンの非限定的な例は、ポリアニオン性β－シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシルプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ）、γ－シクロデキストリンである。
【0058】
本発明の文脈では、吸着組成物は、式（Ｉ）の化合物の非晶性状態を安定化するのに好適なメソポーラスシリカに担持された式（Ｉ）の化合物を含む。さらなる医薬製剤に好適なそのような固体分散体の例は表２及び実施例１０に提示されている。メソポーラスシリカの非限定的な例は、無水シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）３００及びＡｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＦＬ２及びＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＳ２）、ＳｉＯ２（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＬＣ ５００、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ ＦＰ、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ、及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）ＸＤＰ ３０５０）である。これらのシリカは以下の性質を有する：粒径：約４～９０μｍ、細孔容積：約０．５６～１．７０ｃｍ３／ｇ、細孔径：約６～３５ｎｍ、及び表面積：約２３５～４０４ｍ２／ｇ。
【0059】
非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む医薬組成物
本発明は、非晶性の化合物（Ｉ）又は非晶性の化合物（Ｉ）塩及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物、特に医薬組成物に関する。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は１種以上の結晶化阻害剤をさらに含む。
本発明は、非晶性の化合物（Ｉ）又は非晶性の化合物（Ｉ）塩及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物、特に医薬組成物に関する。本発明の好ましい態様において、医薬組成物は１種以上の結晶化阻害剤をさらに含む。
【0060】
本発明は、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を、薬学的に許容される賦形剤と、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示されるものなどの従来の技法に従って混合することにより得ることができる。そのような賦形剤が医薬組成物に加えられて、その加工性又は貯蔵性を改善することができる。賦形剤は、単位投与量の組成物の、経口投与に好適なカプセル剤又は錠剤などの薬学的に許容される投薬単位への形成を促進するように機能することもできる。本発明の医薬組成物に使用される賦形剤は、固体でも、液体でも、固体賦形剤と液体賦形剤の両方の組み合わせでもよい。
【0061】
実例となるプロセスは、（ａ）非晶性の式（Ｉ）の化合物、非晶性の式（Ｉ）の化合物塩、又は本発明の非晶性の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１種以上の賦形剤とブレンドして、医薬組成物を形成する工程、及び（ｂ）ブレンド又はミックスを打錠又はカプセル化して、それぞれ錠剤又はカプセル剤を形成する工程を含む。本発明の好ましい実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、及び顆粒剤などの固体経口剤形を含む。
【0062】
固体経口製剤に好適な賦形剤の例には、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがあるが、これらに限定されない。同様に、固体製剤は、ステアリン酸グリセリル又はヒプロメロースなど、当技術分野に公知である遅延又は延長放出製剤のための賦形剤を含み得る。固体賦形剤の量は大きく異なるが、典型的には用量単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲だろう。
【0063】
着色剤、香料、及び保存剤など、さらなる賦形剤が固体経口製剤に使用され得る。
【0064】
他の種類の医薬組成物には、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、皮膚パッチ、インプラント、及び頬側又は舌下投与用の製剤がある。医薬製剤に使用される賦形剤が意図される投与経路に適合し、有効成分と適合性があることが必要である。
【0065】
本発明の医薬組成物は、単位投与量あたり所望の量の化合物（Ｉ）を含み、経口投与向けである場合、例えば、錠剤、カプレット剤、丸剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、調合可能な（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）散剤、顆粒剤、又はそのような投与に適合された他の形態の形態であり得る。錠剤又はカプセル剤など、それぞれ所定量の薬物を含む別個の単位投与量である経口剤形が好ましい。
【0066】
本発明の剤形は、当技術分野に公知である任意の好適なプロセスにより調製でき、本明細書に記載のプロセスに限定されない。
【0067】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩の使用
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）を含む統合失調症などの精神障害の治療に使用するための化合物（Ｉ）の安定な新規固体形態に関する。
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）を含む統合失調症などの精神障害の治療に使用するための化合物（Ｉ）の安定な新規固体形態に関する。
【0068】
上述された非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は医薬組成物は、あらゆる好適な投与経路により投与できる。好ましくは、そのような経路は、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮、及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）経路を含み、経口経路が最も好ましい。経路が、治療すべき対象の全身状態及び年齢並びに治療すべき病態の性質及び有効成分の性質によることが認識される。
【0069】
本発明は、精神病、特に治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症、又は例えば、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害などの精神病症状を含む他の疾患、並びに精神病症状を呈する他の精神病性障害又は疾患、例えば双極性障害における躁病などの双極性障害を含む中枢神経系の疾患の治療のためなどの、非晶性の式（Ｉ）の化合物の医学的使用にも関する。
【0070】
本発明の非晶性化合物及び／又は組成物は、例えば、それぞれ参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；同第７，６４８，９９１号明細書；同第７，７６７，６８３号明細書；同第７，７７２，２４０号明細書；同第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；同第２０１０／００６９６７６号明細書；同第２０１１／０１７８０９４号明細書；同第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの障害の治療にもさらに使用できる。
【0071】
上述の本発明の非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は医薬組成物は、ＣＮＳ障害、具体的には精神障害、より具体的には治療抵抗性統合失調症（ＴＲＳ）を含む統合失調症などの精神病性障害の治療に有用であり得る。任意選択で、非晶性の化合物（Ｉ）は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、及びオサネタントから選択される神経遮断剤と組み合わせて投与され得る。
【0072】
本発明は、例えば、それぞれ参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，８０７，８５５号明細書；同第７，６４８，９９１号明細書；同第７，７６７，６８３号明細書；同第７，７７２，２４０号明細書；同第８，０７６，３４２号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号明細書；同第２０１０／００６９６７６号明細書；同第２０１１／０１７８０９４号明細書；同第２０１１／０２０７７４４号明細書；国際公開第２００５／０１６９００号パンフレット；欧州特許第０６３８０７３号明細書；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０－４３９２に記載のものなどの他の治療剤と組み合わせた併用療法としての本発明の非晶性化合物の医学的使用にも関する。
【0073】
投与量
本発明の非晶性化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得る。特に、１日用量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、治療すべきあらゆる併存疾患、治療の望まれる効果、並びに当業者に公知である他の因子によるだろう。
本発明の非晶性化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得る。特に、１日用量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、治療すべきあらゆる併存疾患、治療の望まれる効果、並びに当業者に公知である他の因子によるだろう。
【0074】
成人の典型的な経口用量は、１～１００ｍｇ／日、１～５０ｍｇ／日、１～２０ｍｇ／日、又は１０～２０ｍｇ／日など、１～５００ｍｇ／日など、０．１～１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の非晶性化合物だろう。簡便には、本発明の非晶性化合物は、前記化合物を、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇなど、約０．１～５００ｍｇの量で含む上述の単位剤形で投与される。
【0075】
実施形態
以下の実施形態は、本発明をさらに詳細に説明する。実施形態は、１番から連続的に番号づけされている。
以下の実施形態は、本発明をさらに詳細に説明する。実施形態は、１番から連続的に番号づけされている。
【0076】
１．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
【化5】
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
【0077】
２．Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、実施形態１に記載の組成物。
【0078】
３．Ｒ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、実施形態２に記載の組成物。
【0079】
４．Ｒ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、実施形態３に記載の組成物。
【0080】
５．前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、実施形態３に記載の組成物：
。
【化6】
。
【0081】
６．非晶性の式（Ｉａ）の化合物が非晶性の塩基である、実施形態５に記載の組成物。
【0082】
７．非晶性の式（Ｉａ）の化合物塩が非晶性の式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、実施形態５に記載の組成物。
【0083】
８．非晶性化合物が、周囲条件下で５か月の期間、実質的に非晶性のままである、前述の実施形態のいずれかに記載の組成物。
【0084】
９．非晶性化合物が、－６０～５０セルシウス度、又は０～５０セルシウス度、又は１０～５０セルシウス度、又は２０～５０セルシウス度など、５０セルシウス度以下の計算されたガラス転移温度を有し、周囲条件下で５か月の期間、実質的に非晶性のままである、前述の実施形態のいずれかに記載の組成物。
【0085】
１０．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスであって
ａ．１種以上の溶媒中の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物塩の溶液を調製すること；及び
ｂ．溶媒を除去することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
ａ．１種以上の溶媒中の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物塩の溶液を調製すること；及び
ｂ．溶媒を除去することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
【0086】
１１．溶媒が噴霧乾燥により除去される、実施形態９に記載のプロセス。
【0087】
１２．溶媒が凍結乾燥により除去される、実施形態９に記載のプロセス。
【0088】
１３．溶媒がフィルムキャスティングにより除去される、実施形態９に記載のプロセス。
【0089】
１４．溶媒が、アセトン、水、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、２－プロパノール、ジオキサン、エチレンジアミン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール、ホルムアミド、及びトリエチレングリコールからなる群から選択される、実施形態１０～１３のいずれかに記載のプロセス。
【0090】
１５．溶媒が、水、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）からなる群から選択される、実施形態１３に記載のプロセス。
【0091】
１６．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスであって
ａ．結晶性の式（Ｉ）の化合物又は結晶性の式（Ｉ）の化合物塩を融解させること；
ｂ．融液を迅速に冷却することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
ａ．結晶性の式（Ｉ）の化合物又は結晶性の式（Ｉ）の化合物塩を融解させること；
ｂ．融液を迅速に冷却することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
【0092】
１７．プロセスが溶融急冷である、実施形態１６に記載のプロセス。
【0093】
１８．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスであって
ａ．結晶性の式（Ｉ）の化合物又は結晶性の式（Ｉ）の化合物塩に機械的ストレスを加えて、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
ａ．結晶性の式（Ｉ）の化合物又は結晶性の式（Ｉ）の化合物塩に機械的ストレスを加えて、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
【0094】
１９．機械的ストレスがボールミル粉砕により加えられ、式（Ｉ）の化合物がフマル酸水素塩である、実施形態１８に記載のプロセス。
【0095】
２０．式（Ｉ）の化合物中のＲ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、実施形態１０～１９のいずれかに記載のプロセス。
【0096】
２１．式（Ｉ）の化合物中のＲ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、実施形態２０に記載のプロセス。
【0097】
２２．式（Ｉ）の化合物中のＲ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、実施形態２１に記載のプロセス。
【0098】
２３．前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、実施形態２１に記載のプロセス。
【0099】
２４．式（Ｉａ）の化合物が塩基である、実施形態１０～１８のいずれかに記載のプロセス。
【0100】
２５．式（Ｉａ）の化合物塩が式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、実施形態２３に記載のプロセス。
【0101】
２６．ａ．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩；及び
ｂ．非晶性固体中の結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくすのに有効な量の少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含む組成物。
ｂ．非晶性固体中の結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくすのに有効な量の少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含む組成物。
【0102】
２７．結晶化阻害剤がポリマー又はコポリマーである、実施形態２６に記載の組成物。
【0103】
２８．ポリマー又はコポリマーが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えば、ＡＱＯＡＴ ＡＳ ＭＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）、２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ＶＰ／ＶＡ；Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０直鎖ランダムコポリマー（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０）、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）からなる群から選択される、実施形態２７に記載の組成物。
【0104】
２９．コポリマー又はコポリマーが、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）を含む群から選択される、実施形態２８に記載の組成物。
【0105】
３０．結晶化阻害剤がシクロデキストリンである、実施形態２６に記載の組成物。
【0106】
３１．シクロデキストリンが、ポリアニオン性β－シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ヒドロキシルプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ）、及びγ－シクロデキストリンを含む群から選択される、実施形態３０に記載の組成物。
【0107】
３２．結晶化阻害剤がアミノ酸である、実施形態２６に記載の組成物。
【0108】
３３．アミノ酸が、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－バリン、Ｌ－リジン、Ｌ－ロイシンを含む群から選択される、実施形態３２に記載の組成物。
【0109】
３４．結晶化阻害剤がメソポーラスシリカである、実施形態２６に記載の組成物。
【0110】
３５．メソポーラスシリカが、約４～９０μｍの粒径、約０．５６～１．７０ｃｍ３／ｇの細孔容積、約６～３５ｎｍの細孔径、及び約２３５～４０４ｍ２／ｇの表面積を有する、実施形態３４に記載の組成物。
【0111】
３６．メソポーラスシリカが、無水シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）３００及びＡｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（例えば、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＦＬ２及びＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＳ２）、ＳｉＯ２（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＬＣ ５００、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ ＦＰ、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ、及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）ＸＤＰ ３０５０）を含む群から選択される、実施形態３５に記載の組成物。
【0112】
３７．式（Ｉ）の化合物中のＲ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、実施形態２６～３６のいずれかに記載の組成物。
【0113】
３８．式（Ｉ）の化合物中のＲ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、実施形態３７に記載の組成物。
【0114】
３９．式（Ｉ）の化合物中のＲ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、実施形態３８に記載の組成物。
【0115】
４０．前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、実施形態３８に記載の組成物。
【0116】
４１．式（Ｉａ）の化合物が塩基である、実施形態４０に記載の組成物。
【0117】
４２．式（Ｉａ）の化合物塩が式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、実施形態４０に記載の組成物。
【0118】
４３．医薬組成物を調製するためのプロセスであって
ａ．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩をブレンドすること；
ｂ．結晶化阻害剤、及び任意選択で
ｃ．１種以上の賦形剤
を含むプロセス
ａ．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩をブレンドすること；
ｂ．結晶化阻害剤、及び任意選択で
ｃ．１種以上の賦形剤
を含むプロセス
【0119】
４４．医薬製剤により好適な固体を得るための、得られた組成物の粉砕工程をさらに含む、実施形態４３に記載のプロセス
【0120】
４５．プロセスが、組成物を打錠又はカプセル化して、それぞれ錠剤又はカプセル剤を形成することをさらに含む、実施形態４３～４４に記載のプロセス。
【0121】
４６．式（Ｉ）の化合物中のＲ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、実施形態４３～４５のいずれかに記載のプロセス。
【0122】
４７．式（Ｉ）の化合物中のＲ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、実施形態４６に記載のプロセス。
【0123】
４８．式（Ｉ）の化合物中のＲ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、実施形態４７に記載のプロセス。
【0124】
４９．前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、実施形態４７に記載のプロセス。
【0125】
５０．式（Ｉａ）の化合物が塩基である、実施形態４９に記載のプロセス。
【0126】
５１．式（Ｉａ）の化合物塩が式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、実施形態４９に記載のプロセス。
【0127】
５２．医薬として使用するための、非晶性の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0128】
５３．式（Ｉ）の化合物中のＲ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、実施形態５２に記載の非晶性化合物。
【0129】
５４．式（Ｉ）の化合物中のＲ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、実施形態５３に記載の非晶性化合物。
【0130】
５５．式（Ｉ）の化合物中のＲ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、実施形態５４に記載の非晶性化合物。
【0131】
５６．前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、実施形態５４に記載の非晶性化合物。
【0132】
５７．式（Ｉａ）の化合物が塩基である、実施形態５６に記載の非晶性化合物。
【0133】
５８．式（Ｉａ）の化合物塩が式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、実施形態５６に記載の非晶性化合物。
【0134】
５９．組成物が医薬組成物である、実施形態１～９又は２６～４２のいずれかに記載の組成物。
【0135】
６０．医薬が、例えば、精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療に使用できる医薬の製造における、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかの使用。
【0136】
６１．精神病又は精神病症状を含む疾患が、治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害、又は双極性障害における躁病である、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかの、実施形態６０に記載の医薬の製造における使用。
【0137】
６２．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかの、実施形態６１に記載の医薬の製造における使用。
【0138】
６３．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症である、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかの、実施形態６２に記載の医薬の製造における使用。
【0139】
６４．非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかが、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、及びオサネタントからなる群から選択される１種以上のさらなる化合物と組み合わせて投与される、実施形態６０～６３に記載の使用。
【0140】
６５．精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療に使用するための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれか。
【0141】
６６．精神病又は精神病症状を含む疾患が、治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害、又は双極性障害における躁病である、実施形態６５に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれか。
【0142】
６７．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、実施形態６６に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれか。
【0143】
６８．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症である、実施形態６７に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれか。
【0144】
６９．前記化合物又は組成物が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、及びオサネタントからなる群から選択される１種以上のさらなる化合物と組み合わせて投与される、実施形態６５に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれか。
【0145】
７０．精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は実施形態１～９若しくは２６～４２若しくは５９の組成物のいずれかの、それを必要とする患者への投与を含む方法。
【0146】
７１．精神病又は精神病症状を含む疾患が、治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害、又は双極性障害における躁病である、実施形態７０に記載の方法。
【0147】
７２．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、実施形態７１に記載の方法。
【0148】
７３．精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症である、実施形態７２に記載の方法。
【0149】
本明細書に開示のあらゆる実施形態の１つ以上の特徴が、本発明の範囲内で組み合わされ、且つ／又は再構成されて、やはり本発明の範囲内にあるさらなる実施形態を生み出し得ることが認識されるだろう。
【0150】
当業者は、定型的な実験を利用するのみで、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認できるだろう。そのような等価物は本発明の範囲内にあるものとする。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
［２］
Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、請求項１に記載の組成物。
［３］
Ｒ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、請求項２に記載の組成物。
［４］
Ｒ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項３に記載の組成物。
［５］
前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、請求項３に記載の組成物：
。
［６］
前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物が前記非晶性の塩基である、請求項５に記載の組成物。
［７］
前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物塩が前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、請求項５に記載の組成物。
［８］
非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスであって
ａ．１種以上の溶媒中の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物塩の溶液を調製すること；及び
ｂ．前記溶媒を除去することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は前記非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
［９］
ａ．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩；及び
ｂ．前記非晶性固体中で結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくすのに有効な量の少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含む組成物。
［１０］
前記結晶化阻害剤がポリマー又はコポリマーである、請求項９に記載の組成物。
［１１］
前記コポリマー又はコポリマーが、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）を含む群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
［１２］
前記結晶化阻害剤がメソポーラスシリカである、請求項９に記載の組成物。
［１３］
前記メソポーラスシリカが、約４～９０μｍの粒径、約０．５６～１．７０ｃｍ ３ ／ｇの細孔容積、約６～３５ｎｍの細孔径、及び約２３５～４０４ｍ ２ ／ｇの表面積を有する、請求項１２に記載の組成物。
［１４］
医薬として使用するための非晶性の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］
精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療に使用するための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は請求項１～７若しくは９～１３に記載のいずれかの組成物。
［１６］
前記精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、請求項１５に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は請求項１～７若しくは９～１３に記載のいずれかの組成物。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を含む組成物
【化7】
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、水素又は重水素から独立に選択される）。
［２］
Ｒ１～Ｒ１０の少なくとも１つが重水素である、請求項１に記載の組成物。
［３］
Ｒ６～Ｒ１０がそれぞれ重水素である、請求項２に記載の組成物。
［４］
Ｒ３～Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項３に記載の組成物。
［５］
前記非晶性化合物又は前記非晶性化合物塩が式（Ｉａ）のものである、請求項３に記載の組成物：
【化8】
。
［６］
前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物が前記非晶性の塩基である、請求項５に記載の組成物。
［７］
前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物塩が前記非晶性の式（Ｉａ）の化合物フマル酸水素塩である、請求項５に記載の組成物。
［８］
非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセスであって
ａ．１種以上の溶媒中の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物塩の溶液を調製すること；及び
ｂ．前記溶媒を除去することにより、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は前記非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得ること
を含むプロセス。
［９］
ａ．非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩；及び
ｂ．前記非晶性固体中で結晶性粒子の形成を減少させ、遅延させ、又はなくすのに有効な量の少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含む組成物。
［１０］
前記結晶化阻害剤がポリマー又はコポリマーである、請求項９に記載の組成物。
［１１］
前記コポリマー又はコポリマーが、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）を含む群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
［１２］
前記結晶化阻害剤がメソポーラスシリカである、請求項９に記載の組成物。
［１３］
前記メソポーラスシリカが、約４～９０μｍの粒径、約０．５６～１．７０ｃｍ ３ ／ｇの細孔容積、約６～３５ｎｍの細孔径、及び約２３５～４０４ｍ ２ ／ｇの表面積を有する、請求項１２に記載の組成物。
［１４］
医薬として使用するための非晶性の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］
精神病、精神病症状を含む他の疾患、精神病性障害、又は精神病症状を呈する疾患の治療に使用するための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は請求項１～７若しくは９～１３に記載のいずれかの組成物。
［１６］
前記精神病症状を含む疾患が治療抵抗性統合失調症を含む統合失調症である、請求項１５に記載の使用のための、非晶性の式（Ｉ）の化合物若しくは非晶性の式（Ｉ）の化合物塩又は請求項１～７若しくは９～１３に記載のいずれかの組成物。
【0151】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【0152】
以下に与えられる実施例は、本発明のより完全な理解を促すのに役立つ。以下の実施例は、本発明を製作及び実施する例示的な様式を説明する。しかし、本発明の範囲は、説明のためのみであるこれらの実施例に開示される具体的な実施形態に限定されず、その理由は、代替方法を利用して類似の結果が得られ得るからである。
【0153】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩の特性化：
実施例１－ガラス転移温度の測定
本願の明細書に述べる通り、ガラス転移温度を、結晶性材料の融解温度の２／３であると推定できる（ケルビンで測定）ことが一般的に認識されている。図１のＤＳＣサーモグラム（左）から、化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基が、結晶の融解に相当する６０℃付近の吸熱ピークを有することがわかる。化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基の融解温度に基づき、この化合物の非晶形の計算されたガラス転移温度は、結果として２／３×（６０℃＋２７３）＝２２２Ｋすなわち－５１℃である。しかし、化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基の実際のＴｇを測定すると、対応するサーモグラムが、５℃付近でガラス転移に相当する熱容量の変化を示したことがわかった（図２－左）。これは、この非晶形の測定された実際のＴｇが５℃付近であり、ビーマンの規則を使用して計算された－５１℃ではないことを意味する。
実施例１－ガラス転移温度の測定
本願の明細書に述べる通り、ガラス転移温度を、結晶性材料の融解温度の２／３であると推定できる（ケルビンで測定）ことが一般的に認識されている。図１のＤＳＣサーモグラム（左）から、化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基が、結晶の融解に相当する６０℃付近の吸熱ピークを有することがわかる。化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基の融解温度に基づき、この化合物の非晶形の計算されたガラス転移温度は、結果として２／３×（６０℃＋２７３）＝２２２Ｋすなわち－５１℃である。しかし、化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基の実際のＴｇを測定すると、対応するサーモグラムが、５℃付近でガラス転移に相当する熱容量の変化を示したことがわかった（図２－左）。これは、この非晶形の測定された実際のＴｇが５℃付近であり、ビーマンの規則を使用して計算された－５１℃ではないことを意味する。
【0154】
類似の実験を、化合物（Ｉａ）のフマル酸水素塩で実施した。ここで、計算されたＴｇは、結晶の融解に相当する２０３℃付近の観察された吸熱ピークに基づいていた（図１－右）。その結果、計算されたＴｇは、２／３×（２０３℃＋２７３）＝３１７Ｋすなわち４４℃である。非晶形のサーモグラムは図２（右）に示され、６６℃付近にガラス転移に相当する熱容量の変化を表す。これは、化合物（Ｉａ）の非晶性のフマル酸水素塩の測定された実際の測定されたＴｇが６６℃付近であり、計算された４４℃ではないことを意味する。
【0155】
図２で分かる通り、試験した非晶性材料のいずれも加熱時に再結晶せず、非晶性のままである。これは、非晶性の塩基並びにフマル酸塩がガラス転移より上で容易に再結晶しないことを示し、それは、非常に安定な非晶形を示している。
【0156】
実施例２－Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計で測定した。試料を、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、２θ範囲３～４０°で、反射モードで測定した（図３、４、及び５参照）。
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを、ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計で測定した。試料を、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、２θ範囲３～４０°で、反射モードで測定した（図３、４、及び５参照）。
【0157】
図４は、結晶形及び非晶形での化合物（Ｉａ）の塩基及びフマル酸水素塩に属するＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。この実験では、非晶形は溶融急冷により調製し、この技法は、実施例５で詳細に説明する。結晶形の化合物（Ｉａ）の塩基のディフラクトグラムは、４．９、１０．０、１５．４、１７．７、及び１９．１°２θ付近に結晶性α型に特徴的なシャープで明瞭なブラッグピークを示す。対照的に、溶融急冷後に記録した回折パターンは、非晶性材料に特徴的な、ブラッグピークがない拡散ハロを示す（図４－左）。
【0158】
結晶形の化合物（Ｉａ）のフマル酸水素塩のディフラクトグラムは、８．１、１０．５、１８．９、及び２２．０°２θ付近に結晶性α型に特徴的なシャープで明瞭なブラッグピークを示すが、溶融急冷後に記録した回折パターンは、非晶性材料に特徴的な、ブラッグピークがない拡散ハロを示す（図４－右）。
【0159】
実施例３－示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
実施例９に与えられる分析の目的に応じて示差走査プログラムを使用する。全ＤＳＣ実験において、２～５ｍｇの試料を、穴あき蓋のあるＴｚｅｒｏアルミニウム密封パンに詰め、実験を、５０ｍＬ／分の乾燥窒素ガスパージの下で実施する。
実施例９に与えられる分析の目的に応じて示差走査プログラムを使用する。全ＤＳＣ実験において、２～５ｍｇの試料を、穴あき蓋のあるＴｚｅｒｏアルミニウム密封パンに詰め、実験を、５０ｍＬ／分の乾燥窒素ガスパージの下で実施する。
【0160】
化合物（Ｉａ）の塩基で測定した融点及びガラス転移：試料の２～３ｍｇを、穴あき蓋のあるＴｚｅｒｏアルミニウム密封パンに詰め、１℃／分で８０℃（融点を与える）に加熱し、２分間等温に保ち、－５０℃で平衡化し、１０℃／分で１１０℃（形成された非晶性固体のガラス転移を与える）に加熱した。
【0161】
化合物（Ｉａ）のフマル酸水素塩の融点及びガラス転移：試料を、１℃／分で２１０℃（融点を与える）に加熱し、２分間等温に保ち、－５０℃で平衡化し、１０℃／分で２３０℃（形成された非晶性固体のガラス転移を与える）に加熱した。
【0162】
実施例４－物理的安定性
化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及びフマル酸塩を、ＸＲＰＤを使用して分析して、これらの固体形態の物理的安定性を測定した。実質的に非晶性の固体形態の存在は、固体非晶形に特徴的な、図３に類似の拡散ハロＸＲＰＤパターンにより確認された。
化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及びフマル酸塩を、ＸＲＰＤを使用して分析して、これらの固体形態の物理的安定性を測定した。実質的に非晶性の固体形態の存在は、固体非晶形に特徴的な、図３に類似の拡散ハロＸＲＰＤパターンにより確認された。
【0163】
非晶性固体の短期の物理的安定性を、調製の直後に分析した；試料を、ＸＲＰＤにより、９６時間連続的に、２時間ごとに交互に測定して分析した。次いで、長期の安定性を、非晶性固体を周囲条件下で保存し、それらを、ＸＲＰＤにより、１、４、及び９週間後並びに５、８、及び１２か月後に分析することにより評価した。特徴的なＸＲＰＤパターンにより、フマル酸塩に関して全時点での実質的に非晶性固体が確認され、５か月後の遊離塩基の結晶化の弱い徴候が図３に示される。
【0164】
非晶性の式（Ｉ）の化合物及び非晶性の式（Ｉ）の化合物塩を得るためのプロセス：
実施例５－溶融急冷
非晶形の化合物（Ｉ）の計算されたＴｇが低いため、純粋な結晶の融点に基づく従来の技法、例えば溶融急冷を使用して、非晶性固体を製造することが可能だろうとは期待されなかった。しかし、計算された低いＴｇにもかかわらず、非常に安定な非晶形を溶融急冷により製造することが可能であり、それは、図３及び４のＸＲＰＤディフラクトグラムに見られる。
実施例５－溶融急冷
非晶形の化合物（Ｉ）の計算されたＴｇが低いため、純粋な結晶の融点に基づく従来の技法、例えば溶融急冷を使用して、非晶性固体を製造することが可能だろうとは期待されなかった。しかし、計算された低いＴｇにもかかわらず、非常に安定な非晶形を溶融急冷により製造することが可能であり、それは、図３及び４のＸＲＰＤディフラクトグラムに見られる。
【0165】
化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基及び非晶性のフマル酸水素塩を、対応する結晶形から調製した；およそ５ｍｇの結晶性固体を、ＸＲＰＤプレートの中心又はＤＳＣパンの中に配置し、純粋な結晶の融解温度のおよそ５℃上に（化合物（Ｉａ）の塩基では６５℃及びフマル酸水素塩では２１０℃）、５分間、電子炉（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｆｕｒｎａｃｅ）内で加熱した。その後に、融液を炉から取り出した。生じた非晶性固体を、上述の通りＸＲＰＤ及びＤＳＣを使用して特性化した（図１、２、３、４、及び５）。
【0166】
実施例６－ボールミル粉砕
およそ５００ｍｇの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩を、それぞれ２つの１２ｍｍステンレススチールボールベアリングを含む２つの別な２５ｍＬステンレススチール粉砕ジャーに量り入れ、３０Ｈｚで、フマル酸塩では合計１５分間、塩基では３０分間、ＲｅｔｓｃｈのＭｉｘｅｒ ｍｉｌｌ ＭＭ ４００を使用して粉砕した。生じた固体を、ＸＲＰＤを使用して特性化した（図５）。
およそ５００ｍｇの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩を、それぞれ２つの１２ｍｍステンレススチールボールベアリングを含む２つの別な２５ｍＬステンレススチール粉砕ジャーに量り入れ、３０Ｈｚで、フマル酸塩では合計１５分間、塩基では３０分間、ＲｅｔｓｃｈのＭｉｘｅｒ ｍｉｌｌ ＭＭ ４００を使用して粉砕した。生じた固体を、ＸＲＰＤを使用して特性化した（図５）。
【0167】
結晶性のフマル酸水素塩のボールミル粉砕の後で記録された回折パターンは、非晶性材料に特徴的な、ブラッグピークのない拡散ハロを示す（図５－右）。これは、機械的活性化調製方法を利用して、非晶形の化合物（Ｉａ）のフマル酸水素塩を製造することが可能であることを明示する。
【0168】
対照的に、ボールミル粉砕後の化合物（Ｉａ）の塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムは、α型の固体形態のものに類似なブラッグピークパターンを明らかにし、それは、材料がボールミル粉砕の間に完全には非晶化されないことを示す（図５－左）。これは、ボールミル粉砕が、非晶形の化合物（Ｉａ）の塩基を調製する最適な方法ではないことを明示する。
【0169】
実施例７－噴霧乾燥
２０ｍｇ／ｍｌの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩の２つの別な溶液を、５００ｍｇの材料を２５ｍｌのメタノールに溶解させることにより調製した。溶液を、ＰｒｏＣｅｐＴのオープンループ４Ｍ８－ＴｒｉＸ噴霧乾燥機を使用し、空気を乾燥ガスとして噴霧乾燥させた。プロセス設定は下記の通りであった：７５℃吸気温度、０．５０ｍ３／分吸気体積、５０％ポンプスピード、及び２０Ｌ／分ノズルエア。次いで、生じた噴霧乾燥粉末を回収し、ＸＲＰＤを使用して分析した（図５）。
２０ｍｇ／ｍｌの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩の２つの別な溶液を、５００ｍｇの材料を２５ｍｌのメタノールに溶解させることにより調製した。溶液を、ＰｒｏＣｅｐＴのオープンループ４Ｍ８－ＴｒｉＸ噴霧乾燥機を使用し、空気を乾燥ガスとして噴霧乾燥させた。プロセス設定は下記の通りであった：７５℃吸気温度、０．５０ｍ３／分吸気体積、５０％ポンプスピード、及び２０Ｌ／分ノズルエア。次いで、生じた噴霧乾燥粉末を回収し、ＸＲＰＤを使用して分析した（図５）。
【0170】
実施例８－凍結乾燥
５０ｍｇ／ｍｌの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩の２つの別な１０ｍｌ溶液を、それぞれ、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）及びアセトニトリル：水（体積比５０：５０）を使用して調製した。ＴＢＡ、アセトニトリル、及び水は、その高い凍結温度、低い毒性、及び高い蒸気圧のため、凍結乾燥に特に好適である。しかし、２６℃付近のＴＢＡの比較的高い融点のため、固体を溶媒に溶かすには熱が必要である。したがって、溶液を、Ｖａｒｉｏｍａｇの加熱された磁気撹拌ブロック中で、４０℃及び３００ｒｐｍで撹拌しながら調製した。透明な溶液が形成されたら、２００μｌを、ゼロバックグラウンド（０－ＢＧ）ＸＲＰＤシリカプレートの中心にピペットで移し（１０ｍｇの化合物（Ｉａ）に相当する）、試料がおよそ－８０℃の温度に達するまで、ドライアイスを収容しているＳｔｙｒｏｆｏａｍボックス内に配置した。次いで、凍結したＸＲＰＤプレートを乾燥チャンバー内に配置し、バルブを開けて真空をつくることにより、Ｄｒａｗｅｌｌ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＤＷ １，０－１１０凍結乾燥機中で試料を凍結乾燥させた。溶媒が全て昇華し、チャンバー中の圧力がおよそ３・１０－３ミリバールに達すると、ゆっくりとバルブを開けて、空気を乾燥チャンバー中に取り入れ、真空ポンプを止めることにより凍結乾燥プロセスを停止し、容器をドレインの下に配置して、溶媒を回収した。次いで、生じた凍結乾燥粉末を回収し、ＸＲＰＤを使用して分析した（図５）。
５０ｍｇ／ｍｌの化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基及び結晶性のフマル酸水素塩の２つの別な１０ｍｌ溶液を、それぞれ、ｔｅｒｔ－ブタノール（ＴＢＡ）及びアセトニトリル：水（体積比５０：５０）を使用して調製した。ＴＢＡ、アセトニトリル、及び水は、その高い凍結温度、低い毒性、及び高い蒸気圧のため、凍結乾燥に特に好適である。しかし、２６℃付近のＴＢＡの比較的高い融点のため、固体を溶媒に溶かすには熱が必要である。したがって、溶液を、Ｖａｒｉｏｍａｇの加熱された磁気撹拌ブロック中で、４０℃及び３００ｒｐｍで撹拌しながら調製した。透明な溶液が形成されたら、２００μｌを、ゼロバックグラウンド（０－ＢＧ）ＸＲＰＤシリカプレートの中心にピペットで移し（１０ｍｇの化合物（Ｉａ）に相当する）、試料がおよそ－８０℃の温度に達するまで、ドライアイスを収容しているＳｔｙｒｏｆｏａｍボックス内に配置した。次いで、凍結したＸＲＰＤプレートを乾燥チャンバー内に配置し、バルブを開けて真空をつくることにより、Ｄｒａｗｅｌｌ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＤＷ １，０－１１０凍結乾燥機中で試料を凍結乾燥させた。溶媒が全て昇華し、チャンバー中の圧力がおよそ３・１０－３ミリバールに達すると、ゆっくりとバルブを開けて、空気を乾燥チャンバー中に取り入れ、真空ポンプを止めることにより凍結乾燥プロセスを停止し、容器をドレインの下に配置して、溶媒を回収した。次いで、生じた凍結乾燥粉末を回収し、ＸＲＰＤを使用して分析した（図５）。
【0171】
噴霧乾燥及び凍結乾燥後に記録された回折パターンは、非晶性材料に特徴的な、ブラッグピークのない拡散ハロを示す。これは、溶媒系調製方法を利用して、非晶形の式（Ｉ）の化合物を製造することが可能であることを明示する。
【0172】
結晶化阻害剤：
実施例９－ポリマー及びコポリマー並びに式（Ｉ）の化合物を含む非晶性固体分散体
９０：１０％又は８５：１５％（ｗ／ｗ）の比の結晶性固体形態の化合物（Ｉａ）及び種々のポリマー又はコポリマー混合物を調製した。混合物の融点を、ＤＳＣサーモグラムにより分析した。そのような分析により、ポリマー及びコポリマーが非晶性の式（Ｉ）の化合物を安定化する能力が確認されるだろう。図６中のサーモグラムに示される通り、全混合物は、結晶形の化合物（Ｉａ）と比べて、ある程度の融点降下を示した。化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基は、結晶性α型に特徴的な、６０℃付近にオンセットがある融解ピークを有する。１０％（ｗ／ｗ）の２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、並びに約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）と混合した後に、固体の融解のオンセットは、それぞれ、５８．９、５８．８、及び５８．５℃に低下した（図６－左）。
実施例９－ポリマー及びコポリマー並びに式（Ｉ）の化合物を含む非晶性固体分散体
９０：１０％又は８５：１５％（ｗ／ｗ）の比の結晶性固体形態の化合物（Ｉａ）及び種々のポリマー又はコポリマー混合物を調製した。混合物の融点を、ＤＳＣサーモグラムにより分析した。そのような分析により、ポリマー及びコポリマーが非晶性の式（Ｉ）の化合物を安定化する能力が確認されるだろう。図６中のサーモグラムに示される通り、全混合物は、結晶形の化合物（Ｉａ）と比べて、ある程度の融点降下を示した。化合物（Ｉａ）の結晶性の塩基は、結晶性α型に特徴的な、６０℃付近にオンセットがある融解ピークを有する。１０％（ｗ／ｗ）の２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、並びに約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）と混合した後に、固体の融解のオンセットは、それぞれ、５８．９、５８．８、及び５８．５℃に低下した（図６－左）。
【0173】
化合物（Ｉａ）の結晶性のフマル酸水素塩のサーモグラムは、結晶性α型に特徴的な、２０３℃付近にオンセットがある融解ピークを示す。１５％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ ＭＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）、２８０．０００Ｄａの平均分子量を有するアニオン性メタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ１００）、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ＶＰ／ＶＡ；Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０直鎖ランダムコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０）、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）、並びにポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）と混合した後、薬物の融解のオンセットは、それぞれ、２０１．４、２０１．４、２０１．０、１９９．７、１９８．６、１９６．０、及び１９５．２℃に低下した（図６－右）。
【0174】
結果として、ポリビニルカプロラクタムポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））並びに約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）は、化合物（Ｉａ）の非晶性の塩基を安定化するのに特に適している。同様に、約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）並びにポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２）は、化合物（Ｉａ）の非晶性のフマル酸水素塩を安定化するのに特に適しているが、例示されたポリマーは全て、非晶性の式（Ｉ）の化合物又は非晶性の式（Ｉ）の化合物塩の結晶化阻害剤として機能する潜在力を示した。
【0175】
種々のポリマー中の式（Ｉ）の化合物のローディング能力（ｌｏａｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）も測定した。
【0176】
化合物（Ｉ）の結晶性の塩基又はフマル酸水素塩と種々のポリマー又はコポリマー（ポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ１２及びＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２５）、ＶＰ／ＶＡコポリマー（Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０直鎖ランダムコポリマー；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ－６３０）、並びに約２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ））を、以下の比；ポリマー中の７０、７５、８０、８５、９０、及び９５％（ｗ／ｗ）結晶性固体形態で混合した。生じた混合物を乳鉢に移し、それに続いて乳棒を使用して完全に粉砕した。
【0177】
ポリマーのローディング能力評価はＤＳＣサーモグラムを利用する。ここでも、融点低下が、薬物－ポリマー溶解度の直接的な尺度であるため考察される。この分析から、室温の薬物－ポリマー溶解度を、フローリー・ハギンズモデルを利用して高温での異なる組成物の融点の外挿により予測することが可能である：
（式中、ΔＨｍ及びＴｍは、それぞれ結晶形の化合物（Ｉ）の融解エンタルピー及び融解温度である）。Ｒは気体定数であり、λは、ポリマーと薬物のモル体積比であり、χはフローリー・ハギンズ相互作用パラメーターであり、Ｔは測定が実施された温度であり、ｖ薬物は、ポリマー中の結晶形の化合物（Ｉ）の体積分率である。その結果、融解のオンセット（Ｔ）と混合物中の結晶形の体積分率（ｖ薬物）をプロットすることにより、平均フィッティングパラメーターχが計算でき、フローリー・ハギンズモデルのＴ＝２５℃への外挿により、室温の薬物－ポリマー溶解度を予測できる。
【数1】
（式中、ΔＨｍ及びＴｍは、それぞれ結晶形の化合物（Ｉ）の融解エンタルピー及び融解温度である）。Ｒは気体定数であり、λは、ポリマーと薬物のモル体積比であり、χはフローリー・ハギンズ相互作用パラメーターであり、Ｔは測定が実施された温度であり、ｖ薬物は、ポリマー中の結晶形の化合物（Ｉ）の体積分率である。その結果、融解のオンセット（Ｔ）と混合物中の結晶形の体積分率（ｖ薬物）をプロットすることにより、平均フィッティングパラメーターχが計算でき、フローリー・ハギンズモデルのＴ＝２５℃への外挿により、室温の薬物－ポリマー溶解度を予測できる。
【0178】
種々のポリマー中の化合物（Ｉａ）のローディング能力に関して、以下の結果が得られた：
【0179】
【表1】
【0180】
実施例１０－メソポーラスシリカ及び式（Ｉ）の化合物を含む吸着組成物
メソポーラスシリカ粒子中のナノ細孔は、核形成及び結晶成長に対してサイズ制約効果（ｓｉｚｅ－ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を有する。そのため、薬物のこれらの細孔へのローディングは、非晶系において結晶化を妨げ得る。熱力学的に安定な系を得るために、混合物中にオーバーロードされた薬物は避けなければならず、したがって、最大ローディング能力の測定が必須である。種々のメソポーラスシリカを以下の実験で使用した：無水シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００）及びＳｉＯ２（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＬＣ ５００及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ ＦＰ）。
メソポーラスシリカ粒子中のナノ細孔は、核形成及び結晶成長に対してサイズ制約効果（ｓｉｚｅ－ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を有する。そのため、薬物のこれらの細孔へのローディングは、非晶系において結晶化を妨げ得る。熱力学的に安定な系を得るために、混合物中にオーバーロードされた薬物は避けなければならず、したがって、最大ローディング能力の測定が必須である。種々のメソポーラスシリカを以下の実験で使用した：無水シリカ（Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）３００）及びＳｉＯ２（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＬＣ ５００及びＳｙｌｏｉｄ（登録商標）７２ ＦＰ）。
【0181】
式（Ｉａ）の化合物を、メソポーラスシリカと、８０％の化合物（Ｉａ）及び２０％のシリカ（ｗ／ｗ）の比で混合した。混合物を乳鉢に移し、それに続いて乳棒を使用して完全に粉砕した。純粋な化合物（Ｉａ）固体及び化合物（Ｉ）－シリカ物理的混合物の熱容量変化（ΔＣｐ）をガラス転移温度（Ｔｇ）で割ったものを、およそ５ｍｇの試料粉末を穴あき蓋のあるＴｚｅｒｏアルミニウム密封パンに詰め、１１０℃で（化合物（Ｉａ）の塩基を含む混合物の場合）又は２１０℃で（化合物（Ｉａ）のフマル酸塩を含む混合物の場合）２分間アニールし、－５０℃に冷却する加熱－冷却－加熱手順の後に決定した。急冷後に、試料を、５０ｍＬ／分の乾燥窒素ガスパージの下で、２０℃／分の速度で９０℃又は２３０℃に昇温した。
【0182】
メソポーラスシリカ中の化合物（Ｉａ）の最大ローディング能力を、直線的傾向を零ΔＣｐに外挿することにより決定した。これは、最大ローディング能力が到達する点を表す。３種のシリカ中の化合物（Ｉａ）のローディング能力は下記の通りであった：
【0183】
【表2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
