特許 7442663 ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたＳＧＬＴ阻害剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-22

(45)【発行日】2024-03-04

(54)【発明の名称】ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたＳＧＬＴ阻害剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/79 20060101AFI20240226BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20240226BHJP

【ＦＩ】

C07D307/79 CSP

C07D407/04

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022550984

(86)(22)【出願日】2021-02-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-07

(86)【国際出願番号】 KR2021002507

(87)【国際公開番号】W WO2021172955

(87)【国際公開日】2021-09-02

【審査請求日】2022-08-24

(31)【優先権主張番号】10-2020-0024525

(32)【優先日】2020-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】513074792

【氏名又は名称】デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヨン・ジュン・ユン

(72)【発明者】

【氏名】ヒ・キュン・ユン

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５２１９８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０９８０１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】韓国公開特許第１０－２０１４－０１１４３０４（ＫＲ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０８５３０４０８（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５１５３９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Process Research & Development ，2018年，Vol. 22, No. 1，pp. 27-39

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式５の化合物：

【化1】

上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｂは、

【化2】

または

【化3】

であり、かつ、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、または５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。

【請求項2】

下記化学式４の化合物を水の存在下で酸条件で脱保護および開環反応させて、下記化学式５の化合物を得る段階を含む、化学式５の化合物の製造方法：

【化4】

上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
ＰＧは、保護基であり、
Ｂは、

【化5】

または

【化6】

であり、かつ、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、または５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。

【請求項3】

前記化学式４の化合物を水の存在下で酸条件で脱保護および開環反応させて得られた反応生成物を結晶化して、化学式５の化合物を収得することを含む、請求項２に記載の化学式５の化合物の製造方法。

【請求項4】

前記結晶化は、化学式５の化合物を溶解させることができる結晶化溶媒の処理および化学式５の化合物の再結晶化によって行われる、請求項３に記載の化学式５の化合物の製造方法。

【請求項5】

反応溶媒の存在下で酸条件で化学式５の化合物を環化およびメトキシ化させて、化学式６の化合物を得、
化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることを含む、化学式１の化合物の製造方法。

【化7】

上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｂは、

【化8】

または

【化9】

であり、かつ、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、または５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。

【請求項6】

化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることは、
化学式６の化合物を還元させて、下記化学式７の化合物を得る段階；および
化学式７の化合物に保護基を導入し、再結晶化した後、脱保護させて、化学式１の化合物を得る段階を含んで行われる、請求項５に記載の化学式１の化合物の製造方法：

【化10】

【化11】

前記ｎ、ＢおよびＸは、請求項５で定義した通りである。

【請求項7】

化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることは、
前記化学式６の化合物を還元させて、下記化学式７の化合物を得る段階；
前記化学式７の化合物に保護基を導入し、再結晶化して、化学式８の化合物を分離する段階；および
前記化学式８の化合物を脱保護させて、化学式１の化合物を得る段階を含んで行われ、これから得られた化学式１の化合物は、化学式１ａの化合物である、請求項５に記載の化学式１の化合物の製造方法：

【化12】

【化13】

上記式中、
前記ＰＧは、保護基であり；
前記ｎ、Ｂ、およびＸは、請求項５で定義した通りである。

【請求項8】

【化14】

化学式Ａの結晶形であって、前記結晶形が７．８±０．２、８．９±０．２、１５．１±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１９．４±０．２、２０．２±０．２、２１．１±０．２、２２．５±０．２、２２．９±０．２、２４．５±０．２、２６．０±０．２、および２８．７±０．２から選ばれる２［θ］値で６個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特定されることを特徴とする結晶形。

【請求項9】

前記Ｘ線粉末回折パターンは、７．８±０．２、８．９±０．２、１５．１±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、および１９．４±０．２から選ばれる２［θ］値で回折ピークを有することを特徴とする請求項８に記載の結晶形。

【請求項10】

前記化学式Ａの結晶形は、１９０℃～２００℃の温度で最大吸熱ピークが現れる、分当たり１℃の昇温速度で測定された示差走査熱量計記録線によって特定されることを特徴とする請求項８に記載の結晶形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたＳＧＬＴ阻害剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報（特許文献１）は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン誘導体の製造方法を開示している。前記文献は、主要グループ別に個別的に合成した後、カップリングさせる収束合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式でジフェニルメタン誘導体を製造するので、従来文献に開示された線形合成（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式に比べて合成経路が簡潔であり、収率を高めることができ、線形合成経路が内在している危険要素を減らすことができるという点を開示している。

【0003】

しかしながら、韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報によるジフェニルメタン誘導体の製造方法は、下記の［反応式１］のように、重要反応であるｃ３～ｃ７が四段階の連続工程に進行されていて、初期生成された類縁物質が除去されずに反応が進行されて、次の反応に影響を及ぼすので、段階別に類縁物質の品質を制御できないため、類縁物質の管理が難しいという短所がある。また、連続工程で生じた類縁物質の精製がｃ７で行われるので、類縁物質の品質を制御するために、精製回数が２回以上と多くなって、精製工程による費用負担が発生するだけでなく、様々な段階をｉｎ ｓｉｔｕ進行することによる段階別の品質制御ができないという短所がある。

【0004】

【化1】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたＳＧＬＴ阻害剤の製造方法を提供しようとする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報によるＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン誘導体の製造方法は、前記［反応式１］のように、ｉｎ ｓｉｔｕを含んで総６段階の工程からなる。ｃ１とｃ２をカップリングしてｃ３を合成後、ｃ－ＨＣｌ／ＭｅＯＨを投入すると、まず、脱シリル化（ｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）して、ｃ４が生成され、反応が進行されるにつれて徐々にメトキシ化（ｍｅｔｈｏｘｙｌａｔｉｏｎ）して、ｃ５が生成される。ｃ５の場合は、物性によって結晶化が難しく、様々な結晶化条件をテストしてｔｏｌｕｅｎｅ／ｈｅｘで結晶化条件を探したことがあるが、類縁物質が除去されずに、単純に固体化する程度であった。精製にならないので、ｉｎ ｓｉｔｕ形態で次の反応を進行して、ｃ７で精製を進行した。ｃ７では、主要類縁物質を含んでいて、ほとんどの類縁物質が除去可能であった。しかしながら、前段階で精製なしに進行されたので、類縁物質の品質を合わせるためには、２回以上の精製工程が必要になった。精製工程が２回以上進行されるので、この段階で収率が落ち、精製工程による費用負担が発生する。また、ｃ５の場合、化学的安定性が低下して、ｃｒｕｄｅ状態で保管しにくいため、生産からすぐに連続的にｃ７まで合成を進行しなければならないことも、大きい負担になった。

【0007】

これより、本発明者らは、新しい中間体の開発を通じて類縁物質を精製し、最小の精製段階を通じて最終産物であるジフェニルメタン誘導体の類縁物質の量を制御できる方法を考案して本発明を完成した。

【0008】

最終目的化合物であり、ＳＧＬＴ阻害剤に使用される活性成分である化学式１の化合物は、次の通りである。

【0009】

【化2】

【0010】

上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｂは、

【化3】

または

【化4】

であり、かつ、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、または５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。

【0011】

本発明の具体例において、前記環Ｂ－１は、下記からなる群から選ばれ得る：

【化5】

【0012】

上記式中、Ｒ７は、水素またはＣ１－７アルキルであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－７アルキルであるか、互いに連結されて５－１０員ヘテロシクロアルキル（Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有）を形成する。

【0013】

他の具体例において、前記環Ｂ－２は、下記からなる群から選ばれ得る：

【化6】

【0014】

前記化学式１の化合物の好ましい一例によれば、前記ｎが１であり；前記Ｘがハロゲンであり；前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ１－７アルコキシからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換基で置換あるいは非置換のフェニルでありうる。

【0015】

また、前記化学式１の化合物は、ジフェニルメタン誘導体とヘテロシクロアルキルリングの結合部位がα－形態、β－形態、またはこれらのラセミ形態の化合物でありうる。

【0016】

例えば、前記化学式１の化合物は、下記化学式１ａの化合物でありうる。

【0017】

【化7】

【0018】

上記式中、Ｂ、ｎおよびＸは、上記で定義した通りである。

【0019】

本発明は、前記化学式１のジフェニルメタン誘導体の製造のために使用される中間体である化学式５の化合物の製造方法を提供する。

【0020】

化学式５の化合物を得るためには、これに制限されるのではないが、化学式４の化合物を下記のような方式で合成して使用できる。

【0021】

化学式２の化合物を化学式３の化合物とｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムまたはｉ－プロピルマグネシウムクロリドの存在下に反応させて、下記化学式４の化合物を得ることができる。

【0022】

【化8】

【0023】

【化9】

【0024】

【化10】

【0025】

上記式中、ｎ、ＢおよびＸは、上記で定義した通りであり、Ｙは、ハロゲンであり、ＰＧは、保護基である。

【0026】

前記化学式２の化合物と前記化学式３の化合物の反応は、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、ｉ－プロピルマグネシウムクロリド（ｉ－ＰｒＭｇＣｌ）などの存在下で行われ得る。

【0027】

前記化学式２の化合物を前記化学式３の化合物と反応させて、下記化学式４の化合物を収得することができる。

【0028】

【化11】

【0029】

上記式中、ｎは、１または２であり；Ｘは、ハロゲンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｂは、前記化学式１で定義した通りである。

【0030】

前記化学式２の化合物と前記化学式３の化合物の反応段階で、まず結合反応が行われ、ここで、前記化学式２の化合物１当量対比、前記化学式３の化合物および前記反応試薬（すなわちｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムまたはｉ－プロピルマグネシウムクロリド）がそれぞれ１．５～２．５当量の範囲、より好ましくは、１．７～２．３当量の範囲、特に約２．０当量で反応に使用できる。この際の反応は、－８０℃～－１０℃の範囲、より好ましくは、－７０℃～－６０℃の範囲の温度で、１～１２時間、または１～３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、テトラヒドロフランまたはエーテルの単一溶媒や、テトラヒドロフラン／トルエン（１：１）の混合溶媒などが使用できる。

【0031】

本発明は、前記化学式４の化合物を水の存在下で、酸条件で脱保護および開環反応させて、下記化学式５の化合物を得ることを含む化学式５の化合物の製造方法を提供する。

【0032】

【化12】

【0033】

上記式中、ｎ、ＢおよびＸは、上記で定義した通りである。

【0034】

前記化学式４の化合物を脱保護および開環反応させて、下記化学式５の化合物を得る段階は、酸条件で行うことができる。

【0035】

ここで、使用される酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが挙げられ、前記化学式４の化合物１当量対比２～５当量の範囲、より好ましくは、３当量の酸が使用できる。この際の反応は、０～４０℃の範囲、より好ましくは、２０～３０℃の範囲の温度で、２～２４時間、または３～６時間の間行われ得る。

【0036】

化学式５の化合物は、従来技術において使用された反応式１のｃ４化合物の開鎖形態である。化学式４の化合物から化学式５の化合物を得る工程は、化学式５の化合物と下記化学式５Ｒの化合物がＲｉｎｇ－ｃｈａｉｎ ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ現象によって平衡状態で存在する反応物を得ることになる。

【0037】

【化13】

【0038】

化学式５の化合物と化学式５Ｒの化合物は、物性の差異が存在するので、二つの化合物の物性変化を用いた結晶化方法を通じて化学式５の化合物のみを結晶化することができる。下記実施例では、化学式５の化合物の結晶化は、化学式５の化合物と化学式５Ｒの化合物の結晶化溶媒に対する溶解度の差異を用いて行った。

【0039】

したがって、本発明の一具体例において、前記化学式５の化合物の製造方法は、前記化学式４の化合物を水の存在下で酸条件で脱保護および開環反応させて得られた反応生成物を結晶化して、化学式５の化合物を収得することを含んでもよい。

【0040】

前記結晶化は、化学式５の化合物を溶解させることができる結晶化溶媒の処理および化学式５の化合物の再結晶化によって行われ得る。

【0041】

これに制限されるものではないが、前記結晶化溶媒としては、トルエン、ジクロロメタンなどを使用できる。結晶化溶媒は、前記化学式５の化合物の１～３０倍、好ましくは、１０～２０倍を使用できる。

【0042】

一方、結晶化温度は、２０～８０℃、好ましくは、４０～５０℃であってもよく、結晶化時間は、６～２４時間、好ましくは、６～１２時間であってもよいが、これに制限されるものではない。

【0043】

化学式５の化合物が結晶化される過程で主要類縁物質を含むほとんどの類縁物質が除去可能である。したがって、最終目的物質である化学式１の化合物を得る中間工程で類縁物質の除去が不可能であった従来の技術とは異なって、工程中にも類縁物質を除去できる中間体を開発したことに本技術の技術的意義がある。

【0044】

本発明は、また、前記化学式５の化合物を中間体として用いて化学式１の化合物を製造する方法を提供する。類縁物質を精製しないまま、最終目的物質である化学式１の化合物を製造した従来の技術とは異なって、本発明では、類縁物質が除去された化学式５の化合物を中間体として用いることになって、化学式１の化合物の製造において高い収率と品質を期待することができるようになった。

【0045】

具体的に、本発明は、
反応溶媒の存在下で酸条件で化学式５の化合物を環化およびメトキシ化させて、化学式６の化合物を得、
化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることを含む、
化学式１の化合物の製造方法を提供する。

【0046】

【化14】

【0047】

【化15】

【0048】

【化16】

【0049】

上記式中、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｂは、

【化17】

または

【化18】

であり、かつ、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ１－７アルコキシ、Ｃ１－７アルコキシ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ２－７アルキニル－Ｃ１－７アルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルチオ、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ－Ｃ１－７アルコキシ、フェニル－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルチオ－フェニル、フェニル－Ｃ１－７アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルアミノ－Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルカノイル、Ｃ１－７アルカノイルアミノ、Ｃ１－７アルキルカルボニル、Ｃ１－７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－Ｃ１－７アルキルカルバモイル、Ｃ１－７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１－７アルキルスルフィニル、Ｃ６－１４アリールスルファニル、Ｃ６－１４アリールスルホニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、５－１０員ヘテロシクロアルキル、５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルキル、または５－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、５－１３員ヘテロアリール、または５－１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－７アルキル、およびＣ２－７アルキニルからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換されるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する。

【0050】

化学式５の化合物を環化およびメトキシ化させて、前記化学式６の化合物を得ることができるが、前記化学式６の化合物から以後化学式１の化合物を得るまでの過程は、韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報にも詳細に記述されている。

【0051】

化学式５の化合物を環化およびメトキシ化させて、化学式６の化合物を得る段階は、反応溶媒の存在下で酸条件で行うことができる。

【0052】

ここで、使用される酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが挙げられ、前記化学式５の化合物１当量対比２～５当量の範囲、より好ましくは、３当量の酸が使用できる。この際の反応は、０～４０℃の範囲、より好ましくは、２０～３０℃の範囲の温度で、２～２４時間、または３～６時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、メタノールを使用できる。

【0053】

前記化学式６の化合物から以後化学式１の化合物を得るまでの過程は、これに制限されるものではないが、例えば、次のように行われ得る。

【0054】

本発明の一具体例において、化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることは、
化学式６の化合物を還元させて、下記化学式７の化合物を得る段階；および
化学式７の化合物に保護基を導入し、再結晶化した後、脱保護させて、化学式１の化合物を得る段階を含んでもよい。

【0055】

【化19】

【0056】

上記式中、
ｎ、ＢおよびＸは、上記で定義した通りである。

【0057】

化学式６の化合物を還元させて、化学式７の化合物を得る段階では、還元剤と酸を使って還元反応を行うことができる。前記還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔ－ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが可能であり、前記酸としては、ボロントリフルオリドジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、アルミニウムクロリド、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが可能である。前記還元剤は、２～５当量の範囲、より好ましくは、約３当量で使用でき、前記酸は、１．５～３当量、より好ましくは、約２当量で使用できる。この際の反応は、－５０℃～０℃の範囲、より好ましくは、－２０℃～－１０℃の範囲の温度で、２～１２時間、または２～５時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリルなどの単一溶媒、またはジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）、１，２－ジクロロエタン／アセトニトリル（１：１）などの混合溶媒が使用できる。

【0058】

化学式７の化合物に保護基を導入し、再結晶化した後、脱保護させる段階は、化学式７の化合物に保護基を導入した後、例えば、アルコール、エチルアセテート、ジクロロメタンのような結晶化溶媒中で加熱して、生成される沈殿物を分離し、脱保護させる段階を含んで行われ得る。

【0059】

本発明の他の具体例において、化学式６の化合物から化学式１の化合物を得ることは、
前記化学式６の化合物を還元させて、下記化学式７の化合物を得る段階；
前記化学式７の化合物に保護基を導入し、再結晶化して、化学式８の化合物を分離する段階；および
前記化学式８の化合物を脱保護させて、化学式１の化合物を得る段階を含んで行われ得る。

【0060】

【化20】

【0061】

上記式中、ＰＧは、保護基であり；ｎ、ＢおよびＸは、上記で定義した通りである。

【0062】

化学式７の化合物に保護基を導入して、化学式８の化合物（β－形態）のみを分離し、脱保護させる段階が行われる。ここで、アセチル化剤および塩基を用いた反応が行われ得る。前記アセチル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸などが挙げられ、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。前記アセチル化剤は、４～１２当量、より好ましくは、約８当量の範囲で使用でき、前記塩基は、１～４当量の範囲、より好ましくは、約１．５当量で使用できる。この際の反応は、０～５０℃の範囲、より好ましくは、２０～３０℃の範囲の温度で、１～１２時間、または１～３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルムなどが使用できる。次いで、脱保護反応が行われ、ここで、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの試薬を２～１２当量、より好ましくは、約５当量の範囲で使用できる。この際の反応は、０～５０℃の範囲、より好ましくは、２０～３０℃の範囲の温度で、１～１２時間、または１～３時間の間行われ得る。反応溶媒としては、メタノール／水（１：１～３：１）、ジクロロメタン／メタノール（１：１～１：２）、ジクロロメタン／エタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／エタノール（１：１～１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：３～２：１：３）、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：１：３～２：１：３）などが使用できる。

【0063】

本発明による化学式１の化合物は、結晶形、無定形またはこれらの混合物で製造できるが、結晶形であることが、安定性および非吸湿性の観点から優れていて、製剤化に容易な物理化学的特性を有する点から好ましい。

【0064】

したがって、本発明による化学式１の化合物の製造方法は、化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させ、脱保護および還元させる段階の後に、多様な溶媒を用いた結晶化段階を含んでもよく、多様な結晶形の生成が可能である。韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報には、多様な結晶形化合物とその生成方法を詳細に開示している。

【0065】

一例として、前記結晶化に使用される溶媒は、トルエン；エチルアセテート；ジクロロメタン；アセトン；アセトニトリル；２－プロパノール、テトラヒドロフラン；ｎ－ヘキサン、およびこれらの混合物（例えば、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンの混合物、テトラヒドロフランおよびｎ－ヘキサンの混合物）からなる群から選ばれる溶媒を用いて行われ得る。

【0066】

他の例として、前記結晶化に使用される溶媒は、メタノールおよび蒸留水の混合物；メタノールおよびｎ－ヘキサンの混合物；およびメタノール、ジクロロメタンおよびｎ－ヘキサンの混合物の中から選ばれ得る。

【0067】

さらに他の例として、前記結晶化に使用される溶媒は、エタノール、蒸留水およびｎ－ヘキサンの混合物；およびテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物の中から選ばれ得る。

【0068】

さらに他の例として、前記結晶化に使用される溶媒は、エタノールおよびｎ－ヘキサンの混合物でありうる。

【0069】

好ましい一例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフランとジクロロメタンの混合物、およびテトラヒドロフランとｎ－ヘキサンの混合物からなる群から選ばれ得る。

【0070】

本発明による新規中間体である化学式５の化合物の具体例は、下記化学式Ａの化合物である。

【0071】

【化21】

【0072】

化学式Ａの化合物名は、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，５，６－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ）である。

【0073】

本発明は、また、前記化学式Ａおよびその結晶形を提供する。

【0074】

下記実施例では、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，５，６－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ）の結晶形を得る方法およびその結晶形としての特性について詳述している。

【0075】

本発明は、化学式Ａの結晶形であって、前記結晶形が７．８±０．２、８．９±０．２、１５．１±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１９．４±０．２、２０．２±０．２、２１．１±０．２、２２．５±０．２、２２．９±０．２、２４．５±０．２、２６．０±０．２、および２８．７±０．２から選ばれる２［θ］値で６個以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特定されることを特徴とする結晶形を提供する。

【0076】

前記Ｘ線粉末回折パターンは、７．８±０．２、８．９±０．２、１５．１±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、および１９．４±０．２から選ばれる２［θ］値で回折ピークを有することを特徴とする結晶形でありうる。

【0077】

また、前記化学式Ａの結晶形は、１９０℃～２００℃の温度で最大吸熱ピークが現れる、分当たり１℃の昇温速度で測定された示差走査熱量計記録線によって特定されることを特徴とする結晶形でありうる。

【発明の効果】

【0078】

本発明によれば、新規中間体に該当する化学式５の化合物を開発することによって、既存工程の精製の困難を解決し、精製工程を１回だけ行っても、類縁物質の品質を合わせることができるだけでなく、様々な段階をｉｎ ｓｉｔｕで進行することによる段階別の品質制御問題を解決することができるという長所がある。本発明による化学式５の化合物を用いた化学式１の化合物の合成方法は、化学式５の化合物合成段階で精製が可能なので、連続工程に起因して段階別に類縁物質の品質制御が難しかった既存合成工程の問題点を解消し、最終産物の類縁物質の量を最小化した。また、精製段階が増えるにつれて既存のように一段階で２回以上の精製工程が不要になって、工程を簡素化させることができ、これを通じて化学式１によるジフェニルメタン誘導体の生産収率を極大化させることができる。

【図面の簡単な説明】

【0079】

【図1】実施例１の段階１で得られた結晶が化合物４であることを確認した赤外線分光法（Ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）測定結果である。

【図2】化学式Ａの化合物の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す。

【図3】示差走査熱量計を用いて特定の化学式Ａの化合物の示差走査熱量（ＤＳＣ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0080】

実施例１：目的化合物の製造

【0081】

【化22】

【0082】

段階１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，５，６－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ（化合物４）

【化23】

【0083】

室温および窒素雰囲気下で化合物１（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）と化合物２（２４．４ｇ、１．９ｅｑ）にａｎｈｙｄｒｏｕｓ ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて溶解した後、－７８℃に冷却した。化合物１および化合物２を溶解させた溶液にｎ－ＢｕＬｉ ２．５Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２３ｍＬ、２．１ｅｑ）を徐々に２０分にわたって－６０℃以下を維持しつつ滴加し、滴加完了後、５分間撹拌した。ここへｃ－ＨＣｌ（１０．２ｍＬ、４．２ｅｑ）を水（１００ｍＬ）に投入して製造された溶液を前記反応液に投入した。室温まで徐々に昇温して３時間の間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて（ｐＨ６～８）反応を終結させ、トルエン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で２回抽出し、得られた有機層にトルエン（１００ｍＬ）をさらに加え、４０～５０℃で１２時間撹拌して結晶化した。得られた結晶をろ過および乾燥して、化合物４（１１．１ｇ、８７．４％）を白色固体として収得した。

【0084】

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．０２－７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９２－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、４．４７－４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６２－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．３２－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０８－３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．８６－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．５７－０．５９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－４６１，ｍｐ １９５℃。

【0085】

段階２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｏｌ（化合物５）

【化24】

【0086】

化合物４（５．０ｇ、１．０ｅｑ）にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えて溶解させた後、０℃に冷却した。次いで、ｃ－ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．５ｅｑ）を投入した後、室温で３時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に３％ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて反応を終結させ、真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、エチルアセテートで抽出した。抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮して、化合物５（５．２ｇ、１００％）を収得した。生成物は、さらなる精製することなく、次の段階にすぐに使用した。

【0087】

段階３．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｏｌ（化合物６）

【化25】

【0088】

－５０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）混合物中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｏｌ（化合物５）（５．２ｇ、１．０ｅｑ）溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（４．０ｍＬ、３．０ｅｑ）およびＢＦ_３ＯＥｔ_２（５．２ｍＬ、３．０ｅｑ）を順に投入した。反応混合物を－５０～－１０℃で２時間撹拌し、－１０～０℃で３時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテートで抽出した。抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮して、化合物６（４．９ｇ、１００％）を収得した。生成物は、さらなる精製することなく、次の段階にすぐに使用した。

【0089】

段階４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－６－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｙｌ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ（化合物７）

【化26】

【0090】

化合物６（４．９ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）を投入して溶解させた後、室温、窒素雰囲気下でＤＭＡＰ（１．６ｇ、１．２ｅｑ）とａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（８．３ｍＬ、８．０ｅｑ）を加えて２時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を投入して反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、メタノール（１０ｍＬ）を加え、真空濃縮した。濃縮残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌して、結晶化した。得られた結晶をろ過および乾燥して、化合物７（４．５ｇ、６７．２％）を白色固体として収得した。

【0091】

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８８－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．６６－０．６１（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６３７。

【0092】

段階５．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｏｌ（化合物８）

【化27】

【0093】

化合物７（３．５ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ（１７．５ｍＬ）およびＭｅｔｈａｎｏｌ（１７．５ｍＬ）を加えた。Ｓｌｕｒｒｙ状態の溶液に室温で４Ｎ－ＮａＯＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（７．１ｍＬ、５．０ｅｑ）を加え、３０℃～３５℃で２時間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認し、０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌを加えて反応液のｐＨを６．８に調整した。反応に使用されたＭｅＯＨとＴＨＦを濃縮して除去した後、ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅで抽出した。抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート（４０ｍＬ）を加えて７０℃で完全に溶かした後、３３℃まで冷却し、３３℃で１時間撹拌した。次いで、ＩＰＥ（６５ｍＬ）を３０分間滴加し、０℃に冷却した後、０℃で１時間撹拌し、１時間静置した。得られた結晶をろ過および乾燥して、化合物８（２．４ｇ、９４．５％）を白色固体として収得した。

【0094】

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ＡＢｑ、ΔｖＡＢ＝１９．０Ｈｚ、ＪＡＢ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９１－０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．６１－０．５７（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４６９

【0095】

実験例１：化学式５の化合物の結晶化の確認
上記で説明したように、化学式５の化合物は、従来技術において使用された反応式１のｃ４化合物の開鎖形態である。化学式４の化合物から化学式５の化合物を得る工程は、化学式５の化合物と化学式５Ｒの化合物がＲｉｎｇ－ｃｈａｉｎ ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ現象によって平衡状態で存在する反応物を得ることになる。

【0096】

前記実施例１の段階１で、反応式１のｃ４化合物（化学式５Ｒの化合物に該当）と化合物４（化学式５の化合物に該当）の平衡状態で化合物４のみが結晶化されることは、赤外線分光法（Ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）測定を通じて確認した。

【0097】

結晶化を通じて析出された結晶のＩＲを測定した結果、図１に示されたように、カルボニルピークに該当する特徴的なピークが１６７２ｃｍ^－１で強く現れたので、析出された結晶は、分子内カルボニル基を有している開鎖形態である化学式５の化合物であると判断することができた。

【0098】

実験例２：結晶形の製造および分析
本発明の方法によって製造された化合物、具体的に、前記実施例１の段階１によって、未精製の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，５，６－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ（化合物４）を収得した後、多様な溶媒下で結晶化過程を通じて結晶を製造した後、分析した。

【0099】

ＸＲＤスペクトルは、Ｘ線回折分析装置を使って通常の方法によってＣｕ－Ｋα放射線（波長、λ＝１．５４０５６Å）を照射して、粉末Ｘ線回折を測定した。示差走査熱量（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計を用いて＋１℃／分の速度で測定した。

【0100】

（１）トルエン溶媒を用いた結晶の製造
トルエンを用いた結晶化は、前記実施例１の段階１の手続きの後段に記述されたことと同一である。具体的に、溶液状態の化合物４にトルエン（化合物４の重さ対比１０倍）をさらに加え、４０～５０℃で１２時間の間加熱して、結晶化した。生成された結晶をろ過し、トルエン（ろ過物の体積の２倍）で洗浄した後、真空オーブン（５０℃、１２時間）で乾燥して、白色結晶を収得した（収率：８７．４％）。

【0101】

製造された結晶のＸＲＤスペクトルは、図２のような結晶形態（結晶形Ａ）を示し、特徴的なピークの回折角２θ、結晶面間の距離ｄおよび相対強度Ｉ／Ｉｏ×１００を要約すると、表１の通りである。

【0102】

【表1】

【0103】

ＤＳＣスペクトルは、図３に示されたように、当該結晶の溶融吸熱ピークを確認することができた。

【0104】

（２）ジクロロメタン溶媒を用いた結晶の製造
未精製の化合物４にジクロロメタン（化合物４重さ対比１０倍）をさらに加え、４０～５０℃で１２時間の間加熱して、結晶化した。生成された結晶をろ過し、ジクロロメタン（ろ過物の体積の２倍）で洗浄した後、真空オーブン（５０℃、１２時間）で乾燥して、白色結晶を収得した（収率：８８．１％）。

【0105】

製造された結晶のＸＲＤスペクトル分析結果、実験例２の（１）と同じ結晶形態（結晶形Ａ）を示した。

【0106】

実験例３：類縁物質の含有量の分析
韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報によるジフェニルメタン誘導体の製造方法は、上述した［反応式１］のように、重要反応であるｃ３～ｃ７が四段階の連続工程で進行され、類縁物質の精製は、ｃ７で行われる。

【0107】

韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報の［反応式１］によってｃ７段階で１次～３次にわたって精製して得られたｃ７の純度および不純物の含有量を本発明の［反応式２］によってｃ４段階（反応式２の化合物４に該当）で１回精製した後、さらにｃ７段階（反応式２の化合物７に該当）で１回精製して得られたｃ７（反応式２の化合物７に該当）の純度および不純物の含有量と比較した結果は、下記表２の通りである。

【0108】

【表2】

【0109】

表２に示されたように、本発明の製造方法によれば、化学式５の化合物合成段階で精製が可能なので、韓国特許公開第２０１７－０１４２９０４号公報のように、一段階で３回以上の精製工程を経ることなく、最終産物の類縁物質の量を最小化させることができる。

【図1】

【図2】

【図3】