知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドの特許一覧 ▶ アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッドの特許一覧
特許7443057（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-26
(45)【発行日】2024-03-05
(54)【発明の名称】（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/519 20060101ALN20240227BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240227BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 142
A61P43/00 111
A61K31/519
C07B61/00 300
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2019512951
(86)(22)【出願日】2017-05-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-06-20
(86)【国際出願番号】 US2017033257
(87)【国際公開番号】W WO2017201241
(87)【国際公開日】2017-11-23
【審査請求日】2020-05-18
【審判番号】
【審判請求日】2022-04-25
(31)【優先権主張番号】62/338,359
(32)【優先日】2016-05-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】516115430
【氏名又は名称】ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．
(73)【特許権者】
【識別番号】504344509
【氏名又は名称】アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】レイノルズ マーク
(72)【発明者】
【氏名】アーリー チャールズ トッド
(72)【発明者】
【氏名】スペンサー ステイシー
(72)【発明者】
【氏名】ジュエングスト デリク
(72)【発明者】
【氏名】アッシュ ブルーノ
(72)【発明者】
【氏名】チアン ユートン
(72)【発明者】
【氏名】ハース ジュリア
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュース スティーヴン ダブリュ．
【合議体】
【審判長】井上 典之
【審判官】野田 定文
【審判官】関 美祝
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５０６４４６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５２０３２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５３５５５０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
C07D
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式１３の化合物
またはその塩を、式１４の化合物
またはその塩で処理して、式Ｉの化合物を形成する工程であって、ここで前記式１３の化合物またはその塩は、前記式１４の化合物またはその塩での処理の前に、単離された形態で存在する、工程と、
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、フェノキシである、
プロセス。
【請求項2】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式１３の化合物
を単離する工程と、
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して、式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、フェノキシである、
プロセス。
【請求項3】
（ａ）式１１の化合物またはその塩をニトロ還元系で処理して、第１の混合物を形成することと、
（ｂ）前記第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して、第２の混合物中で式１３の化合物またはその塩を形成することと
を含むプロセスによって、式１３の化合物
またはその塩を調製する工程
をさらに含み、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ６～Ｃ１０アリールオキシから選択される脱離基である、
請求項１～２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項4】
第２の混合物中で式１３の化合物を形成する工程と、前記第２の混合物から式１３の化合物を単離する工程と
を含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
前記第１の混合物は式１２の化合物またはその塩を含み、前記プロセスは、ＸＣ（Ｏ）Ｚでの処理の前に前記第１の混合物から式１２の化合物またはその塩を単離する工程を含む、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項6】
式１２の化合物の塩がフマル酸塩である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
Ｚが塩素または臭素である、請求項３～６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記ニトロ還元系が金属または金属の化合物を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記ニトロ還元系が金属、金属の塩または金属の酸化物を含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記ニトロ還元系が、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、銅、鉄、スズ、または亜鉛を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
前記ニトロ還元系が酸を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
前記ニトロ還元系が金属水素化物または混合金属水素化物を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
前記ニトロ還元系が、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
前記ニトロ還元系がＨ２を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
前記ニトロ還元系が、水素を提供することができる有機化合物を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項16】
前記ニトロ還元系がシクロヘキセンを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
前記ニトロ還元系が、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、ＰｔＯ２、Ｆｅ／酸、またはＺｎ／酸を含む、請求項３～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項18】
前記ニトロ還元系がＰｄまたはＰｄ／Ｃを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
式１０の化合物またはその塩を式５の化合物
またはその塩で処理して式１１の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１１の化合物またはその塩を調製する工程
をさらに含む、請求項３～１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項20】
式１０の化合物の塩がリンゴ酸塩である、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項21】
式Ｉの化合物またはその塩と薬学的に許容される担体とを混合して医薬組成物を形成する工程をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項22】
式Ｉの化合物の塩が硫酸水素塩である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
（ａ）式１２の化合物を単離する工程と、
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して、式１３の化合物
またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
式中、Ｘは、フェノキシであり、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ６～Ｃ１０アリールオキシから選択される脱離基である、
プロセス。
【請求項24】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）単離された式１３の化合物
またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して、式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程とを含み、
式中、Ｘは、フェノキシである、
プロセス。
【請求項25】
前記式１３の化合物またはその塩が、前記式１４の化合物またはその塩の処理の前に単離された状態で存在する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項26】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式１３の化合物
を単離する工程と、
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して、式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、フェノキシである、
プロセス。
【請求項27】
（ａ）式１２の化合物を単離する工程と、
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して、式１３の化合物
またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
式中、Ｘは、フェノキシであり、ＺはＣｌである、
プロセス。
【請求項28】
さらに、（ａ）式１１の化合物またはその塩をニトロ還元系で処理して第１の混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して、式１３の化合物またはその塩を形成する工程と
を含むプロセスによって、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスをさらに含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載のプロセスであって、
式中、Ｘは、フェノキシであり、ＺはＣｌである、
プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年５月１８日に出願された米国仮出願第６２／３３８，３５９号の優先権を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年５月１８日に出願された米国仮出願第６２／３３８，３５９号の優先権を主張する。
【0002】
発明の分野
本明細書において、式Ｉの化合物
またはその塩の調製に有用なプロセスおよび中間体が提供される。
本明細書において、式Ｉの化合物
【背景技術】
【0003】
式Ｉの化合物
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドは、ＴＲＫキナーゼ阻害剤である。式Ｉの化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０４８３１４号（特許文献１）に開示されているように調製されてもよい。国際公開第２０１０／０４８３１４号（特許文献１）は、例１４Ａにおいて、式Ｉの化合物の硫酸水素塩を開示する。化合物はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年１１月１６日に出願された米国出願番号第１４／９４３，０１４号（特許文献２）に開示されているように調製されてもよい。
【0004】
式Ｉの化合物の調製のための代替の合成手順に対するニーズが存在する。そのような代替の合成手順が本明細書に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１０／０４８３１４号
【文献】米国出願番号第１４／９４３，０１４号
【発明の概要】
【0006】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、本プロセスは、
（ａ）式１３の化合物
またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
（ａ）式１３の化合物
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【0007】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、本プロセスは、
（ａ）式１３の化合物
を単離する工程と、
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
（ａ）式１３の化合物
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【0008】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物
またはその塩を、
（ａ）式１１の化合物
またはその塩をニトロ還元系で処理して第１の混合物を形成することと、
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成することと
を含むプロセスによって、調製する工程をさらに含み、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成することと
を含むプロセスによって、調製する工程をさらに含み、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
【0009】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１０の化合物
またはその塩を、式５の化合物
またはその塩で処理して式１１の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１１の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１９の化合物
またはその塩を第１の還元剤の存在下で酸で処理して式１０の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１０の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含み、
式中、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立してＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて５～７員環を形成する。
式中、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立してＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて５～７員環を形成する。
【0011】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１７の化合物
を基
を含む試薬系で処理して式１９の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１９の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含み、
式中、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立してＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて５～７員環を形成する。
式中、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立してＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて５～７員環を形成する。
【0012】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系は金属または金属の化合物を含む。いくつかの実施形態では、金属または金属の化合物は電子移動剤として作用することができる。
【0013】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１６の化合物
を（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理して式１７の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１７の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、（ｉ）本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製された式Ｉの化合物またはその塩と（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを混合して組成物を形成する工程を含む、医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
【0015】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物
またはその塩を、
（ａ）式１１の化合物
またはその塩をニトロ還元系で処理して第１の混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と
を含むプロセスによって調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と
を含むプロセスによって調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
【0016】
いくつかの実施形態では、
（ａ）式１２の化合物
またはその塩を単離する工程と、
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
（ａ）式１２の化合物
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0017】
いくつかの実施形態では、
（ａ）式１１の化合物
をニトロ還元系で処理して式１２の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｂ）式１２の化合物またはその塩を単離する工程と
を含む、式１２の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）式１２の化合物またはその塩を単離する工程と
を含む、式１２の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0018】
いくつかの実施形態では、式１９の化合物
またはその塩を第１の還元剤の存在下で酸で処理して、式１０の化合物またはその塩を形成する工程を含む、式１０の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0019】
いくつかの実施形態では、式１７の化合物
を、基
を含む試薬系で処理して式１９の化合物を形成する工程を含む、式１９の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
【0020】
いくつかの実施形態では、式１６の化合物
を（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理して式１７の化合物を形成する工程を含む、式１７の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
【0021】
いくつかの実施形態では、式１９の化合物：
またはその塩が本明細書において提供される。
【0022】
いくつかの実施形態では、式１７の化合物：
またはその塩が本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【0023】
発明の詳細な説明
定義
「ニトロ還元系」は、ＮＯ２基をＮＨ２基に変換することができる任意の物質または複数の物質である。ニトロ還元系は、例えば、不均一系、均一系、触媒系、および非触媒系を含んでもよい。ニトロ還元系の例は、金属または金属の塩もしくは金属の酸化物のような金属の化合物を含む系を含む。そのような金属の例は、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、銅、鉄、スズおよび亜鉛を含む。ニトロ還元系の例は酸を含む系を含む。そのような酸を含む系はまた、本明細書に開示されるような金属または金属の化合物を含み得る。ニトロ還元系の例はＨ２を含む系を含む。ニトロ還元系の例は金属水素化物を含み、これは、例えば、混合金属水素化物であり得る。そのような金属水素化物の例は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などを含む。ニトロ還元系の例は、水素を提供することができる有機化合物を含む系を含む。水素を提供することができるそのような有機化合物の例は、シクロヘキセンである。
定義
「ニトロ還元系」は、ＮＯ２基をＮＨ２基に変換することができる任意の物質または複数の物質である。ニトロ還元系は、例えば、不均一系、均一系、触媒系、および非触媒系を含んでもよい。ニトロ還元系の例は、金属または金属の塩もしくは金属の酸化物のような金属の化合物を含む系を含む。そのような金属の例は、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、銅、鉄、スズおよび亜鉛を含む。ニトロ還元系の例は酸を含む系を含む。そのような酸を含む系はまた、本明細書に開示されるような金属または金属の化合物を含み得る。ニトロ還元系の例はＨ２を含む系を含む。ニトロ還元系の例は金属水素化物を含み、これは、例えば、混合金属水素化物であり得る。そのような金属水素化物の例は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などを含む。ニトロ還元系の例は、水素を提供することができる有機化合物を含む系を含む。水素を提供することができるそのような有機化合物の例は、シクロヘキセンである。
【0024】
ニトロ還元系のより具体的な例は、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、ＰｔＯ２、Ｆｅ／酸、Ｚｎ／酸を含む系である。
【0025】
用語「水素」および「Ｈ」は、本明細書では同じ意味で使用される。
【0026】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【0027】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１～６は、その基がその中に１～６個（１と６を含む）の炭素原子を有してよいことを示す。例は、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルを含む。
【0028】
用語「ハロアルキル」は、独立して選択されたハロで１つまたは複数の水素原子が置換されているアルキルを指す。
【0029】
用語「アルコキシ」用語は、－Ｏ－アルキルラジカル（例えば、－ＯＣＨ３）を指す。
【0030】
本明細書で使用される用語「アリール」は、６～１０個の炭素を有する芳香族単環式または二環式炭化水素ラジカルを含む。アリールの例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【0031】
用語「ヘテロアリール」は、１～４個のヘテロ原子を有する芳香族ラジカルを指す。ヘテロ原子の例は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルなどを含む。
【0032】
塩は、当業者によく知られた任意の方法で化合物から形成され得る。従って、「化合物またはその塩を形成する」という記述は、化合物が形成され、その後当業者によく知られた方法で化合物から塩が形成される実施形態を含む。
【0033】
本明細書に開示される化合物は、例として、以下の化合物１７：
の構造中に示されるような、スルホキシド基を有する化合物を含む。
【0034】
硫黄－酸素結合は、イオン形態であるように絵で描写されてもよい。
従って、例えば、化合物１７は、以下に示す構造：
のように描写されてもよい。
従って、例えば、化合物１７は、以下に示す構造：
【0035】
この開示を通じて、スルホキシド基を有する化合物について与えられた構造の記述は、硫黄－酸素結合がイオン結合、共有結合、配位結合であるように描写されるか、または当業者によって想定され得る任意の形態であるかに関わらず、化合物の全ての表現を包含することが意図される。
【0036】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。
【0037】
本明細書に記載される態様に関する実施形態のすべての組み合わせは、可能な態様をそのような組み合わせが包含する範囲まで、各組み合わせが個別に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。加えて、本明細書に記載される態様内に含有される実施形態のすべてのサブコンビネーション、ならびに本明細書に記載される他のすべての態様内に含有される実施形態のすべてのサブコンビネーションもまた、すべての実施形態の各サブコンビネーションが本明細書に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。
【0038】
実施形態の例
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、本プロセスは、
（ａ）式１３の化合物
またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
（ａ）式１３の化合物
（ｂ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【0039】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＩである。いくつかの実施形態では、ＸはＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＸはＣ６～Ｃ１０アリールオキシである。いくつかの実施形態では、Ｘはフェノキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘはイミダゾリルである。
【0040】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、式１４の化合物またはその塩での処理の前に単離された形態で存在する。
【0041】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供され、本プロセスは、
（ａ）式１３の化合物
を単離する工程と、
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
またはその塩で処理して式Ｉの化合物を形成する工程と、
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
（ａ）式１３の化合物
（ｂ）任意で式１３の塩を形成する工程と、
（ｃ）式１３の化合物またはその塩を式１４の化合物
（ｄ）任意で式Ｉの化合物の塩を形成する工程と
を含み、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【0042】
いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＩである。いくつかの実施形態では、ＸはＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＸはＣ６～Ｃ１０アリールオキシである。いくつかの実施形態では、Ｘはフェノキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｘはイミダゾリルである。
【0043】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の塩は硫酸水素塩である。
【0044】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の塩を形成することは、式Ｉの化合物を酸で処理して塩を形成することを含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の塩を形成することは、式Ｉの化合物の塩を酸で処理して、アニオン交換を介して異なる塩を形成することを含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物
またはその塩を、
（ａ）式１１の化合物
またはその塩をニトロ還元系で処理して第１の混合物を形成することと、
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成することと
を含むプロセスによって調製する工程をさらに含み、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成することと
を含むプロセスによって調製する工程をさらに含み、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
【0047】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製する工程は、
第２の混合物中で式１３の化合物を形成することと、
第２の混合物から式１３の化合物を単離することと
を含む。
第２の混合物中で式１３の化合物を形成することと、
第２の混合物から式１３の化合物を単離することと
を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、第１の混合物は式１２の化合物
またはその塩を含み、プロセスはＸＣ（Ｏ）Ｚでの処理の前に第１の混合物から式１２の化合物またはその塩を単離することを含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、式１２の化合物の塩はフマル酸塩である。
【0050】
いくつかの実施形態では、Ｚはハロゲンである。
【0051】
いくつかの実施形態では、Ｚは塩素である。
【0052】
いくつかの実施形態では、Ｚは臭素である。
【0053】
いくつかの実施形態では、Ｚはイミダゾリルである。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物１１を処理するニトロ還元系は、不均一系である。
【0055】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、均一系である。
【0056】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、触媒系である。
【0057】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、非触媒系である。
【0058】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、金属または金属の塩もしくは金属の酸化物のような金属の化合物を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、銅、鉄、スズまたは亜鉛を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は酸を含む。いくつかの実施形態では、酸を含むニトロ還元系は、金属または金属の化合物を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系はＨ２を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は金属水素化物を含む。いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は混合金属水素化物を含む。いくつかの実施形態では、混合金属水素化物は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、水素を提供することができる有機化合物を含む。いくつかの実施形態では、水素を提供することができる有機化合物は、シクロヘキセンである。
【0064】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系は、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、ＰｔＯ２、Ｆｅ／酸、またはＺｎ／酸を含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系はＰｄを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、ニトロ還元系はＰｄ／Ｃを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１０の化合物
またはその塩を式５の化合物
またはその塩で処理して式１１の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１１の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、式１０の化合物の塩はリンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、式１０の化合物の塩はＤ－リンゴ酸塩である。
【0069】
式５の化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年１１月１６日に出願された米国出願番号第１４／９４３，０１４号に開示されている。式５の化合物は以下のように調製され得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１９の化合物
またはその塩を第１の還元剤の存在下で酸で処理して式１０の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１０の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、第１の還元剤はシランである。いくつかの実施形態では、第１の還元剤はトリエチルシランである。
【0072】
いくつかの実施形態では、基
を含む試薬系中のＲ３およびＲ４のそれぞれは同一である。いくつかの実施形態では、１９中のＲ３およびＲ４のそれぞれは同一である。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはｉ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて５員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて６員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて７員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれらを連結する原子でつながれて環
を形成する。
【0073】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系は、（ｉ）
（式中、Ｙはハロゲンである）、および（ｉｉ）第２の還元剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の還元剤はヨウ化サマリウムである。いくつかの実施形態では、ＹはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＹはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＹはＩである。
【0074】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系は金属または金属の化合物を含む。いくつかの実施形態では、金属または金属の化合物は電子移動剤として作用することができる。
【0075】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＺｎを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＳｎを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＦｅを含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＧｅを含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＣｕを含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＺｎの塩を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＳｎの塩を含む。
【0082】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＦｅの塩を含む。
【0083】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＧｅの塩を含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系はＣｕの塩を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、
を含む試薬系は
を含み、式中、Ｍは（ｉ）Ｍ１（ここで、Ｍ１は一価の金属である）、または（ｉｉ）Ｍ２Ｙ（ここで、Ｙはハロゲンであり、Ｍ２は二価の金属である）のいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｍ１はリチウムである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はマグネシウムである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＺｎである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＦｅである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＣｕである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＳｎである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＳｍである。いくつかの実施形態では、Ｍ２はＧｅである。いくつかの実施形態では、Ｙはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＹはＣｌである。いくつかの実施形態では、ＹはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＹはＩである。
【0086】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１７の化合物
を基
を含む試薬系で処理して式１９の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１９の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１６の化合物
を（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理して式１７の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１７の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、式１６の化合物の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドでの処理は、塩基の存在下で行われる。
【0089】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物
またはその塩を、
（ａ）式１１の化合物
またはその塩をニトロ還元系で処理して第１の混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と
を含むプロセスによって調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）第１の混合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と
を含むプロセスによって調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
【0090】
いくつかの実施形態では、
（ａ）式１２の化合物
を単離する工程と、
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
（ａ）式１２の化合物
（ｂ）式１２の化合物をＸＣ（Ｏ）Ｚで処理して式１３の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｃ）任意で式１３の化合物を単離する工程と
を含む、式１３の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供され、
式中、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、または、式１３の化合物のＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールであり、それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｚはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、および、ＸＣ（Ｏ）ＺのＣ＝Ｏに直接結合した少なくとも１つの窒素を含有する５員環ヘテロアリールから選択される脱離基であり、
それぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１～Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｚが置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールオキシ、または置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである場合、ＺおよびＸは同一である。
【0091】
いくつかの実施形態では、
（ａ）式１１の化合物
をニトロ還元系で処理して式１２の化合物またはその塩を形成する工程と、
（ｂ）式１２の化合物またはその塩を単離する工程と
を含む、式１２の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
（ａ）式１１の化合物
（ｂ）式１２の化合物またはその塩を単離する工程と
を含む、式１２の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
【0092】
いくつかの実施形態では、式１９の化合物
またはその塩を第１の還元剤の存在下で酸で処理して、式１０の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって、式１０の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0093】
いくつかの実施形態では、式１７の化合物
を、基
を含む試薬系で処理して式１９の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１９の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0094】
いくつかの実施形態では、式１６の化合物
を（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドで処理して式１７の化合物を形成することを含むプロセスによって、式１７の化合物またはその塩を調製するためのプロセスが、本明細書において提供される。
【0095】
いくつかの実施形態では、式１９の化合物：
またはその塩が本明細書において提供される。
【0096】
いくつかの実施形態では、式１７の化合物：
またはその塩が本明細書において提供される。
【0097】
いくつかの実施形態では、（ｉ）本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製された式Ｉの化合物またはその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。式Ｉの化合物またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその塩を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合することによって調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態を取ってよい。従って、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを含み、散剤、カプセルおよび錠剤のような固体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。固体経口製剤はまた、主要な吸収部位を調節するために、糖のような物質でコーティングされてもよく、または腸溶コーティングされてもよい。非経口投与の場合、担体は通常は滅菌水からなり、溶解性または保存性を高めるために他の成分が加えられてよい。注射用懸濁液または溶液もまた、適切な添加剤と共に水性担体を利用して調製されてもよい。
【0098】
式Ｉの化合物またはその塩は、任意の簡便な経路で、例えば、消化管（例えば、直腸にもしくは経口で）、鼻、肺、筋肉または脈管構造中に、または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）投与されてよい。式Ｉの化合物またはその塩は、例えば、錠剤、散剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどの、任意の簡便な投与形態で投与されてよい。そのような組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤のような、医薬品で慣用の成分を含有してよい。非経口投与が望ましい場合、組成物は滅菌され、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【0099】
また、式Ｉの化合物またはその塩を含む医薬組成物が本明細書において提供される。本明細書で提供される医薬組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその塩は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合され、担体は、例えば、経口または筋肉内のような非経口などの、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取ってよい。経口剤形の組成物の調製では、任意の通常の医薬媒体が採用されてよい。従って、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液のような液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤は、水、グリコール、グリセロール、油、シクロデキストリン、例えばエタノールのようなアルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを含み、例えば、散剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップおよび錠剤のような固体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースのような天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガントのような天然および合成ゴム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。崩壊薬は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【0100】
それらの投与の容易さにより、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が明らかに採用される。所望により、錠剤は、標準的な技術によって糖衣または腸溶コーティングされてよい。非経口用の場合、担体は通常は滅菌水を含み、他の成分を介して、例えば、溶解性を助ける、または保存のためなどの目的のために、含まれてよい。注射用懸濁液もまた調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが採用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、小さじ１杯などの投与単位あたり、上記のような有効量を送達するために必要な活性成分の量を含有する。
【0101】
本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、再構成のためのサシェ剤、散剤、注射、Ｉ．Ｖ．、坐剤、舌下／頬側フィルム、小さじなどの単位投与単位あたり、約０．１～１０００ｍｇまたはその中の任意の範囲を含有し、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ／日またはその中の任意の範囲で、好ましくは、約０．５～５０ｍｇ／ｋｇ／日またはその中の任意の範囲の用量で与えられてよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与単位あたり、本明細書で提供される化合物を約２５ｍｇ～約５００ｍｇ含有する（例えば、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０～約２００ｍｇ、約１００～約２５０ｍｇ、約５０～約１５０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与単位あたり、本明細書で提供される化合物を約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ含有する。しかしながら、用量は、患者の要求、治療されている状態の重症度および採用されている化合物に応じて変更されてよい。いくつかの実施形態では、用量は１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【0102】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、点滴、アンプル、自動注入装置または坐剤のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回または月１回の投与に適した形態で提示されてよく、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ製剤を提供するように適合されてよい。錠剤のような固体組成物を調製するために、式Ｉの化合物またはその塩を、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、式Ｉの化合物またはその塩を含有する固体組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と呼ぶとき、それは活性成分が組成物全体に均等に分散され、組成物が錠剤、丸剤およびカプセルのような等しく有効な剤形に容易に細分され得ることを意味する。その後、この固体予備製剤組成物は、本明細書で提供される活性成分を０．１～約１０００ｍｇ、またはその任意の量もしくは範囲で含有する上記のタイプの単位剤形に細分される。新規組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するために、コーティングされるか、または別の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は内部投与成分および外部投与成分を含み得、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する働きをし、内部成分が十二指腸へ無傷で通過するか、または放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって隔てられ得る。様々な材料がそのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料はシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を有する多数のポリマー酸を含む。
【0103】
本明細書で提供される新規組成物が経口または注射による投与のために組み込まれてよい液体形態は、水性溶液、シクロデキストリン、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような食用油で風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤は、トラガント、アラビアゴムのような合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。非経口投与の場合、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に好適な防腐剤を含有する等張性製剤が採用される。
【0104】
式Ｉの化合物またはその塩は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して、または当業者に周知の経皮皮膚パッチを介して、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達システムの形態で投与されるために、用量投与は、もちろん、投与レジメンを通して断続的ではなく連続的であろう。
【0105】
本明細書で提供される医薬組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその塩は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合され、担体は、投与（例えば、経口または非経口）に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取ってよい。好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師会（ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）によって出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見られ得る。
【0106】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，１～３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１～２巻，Ａｖｉｓら編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１～２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．出版、などの多くの出版物に記載されている。
【0107】
本明細書で提供される化合物は、癌、疼痛、炎症、神経変性疾患またはクルーズ・トリパノソーマ感染の治療が必要とされるときはいつでも、前述の組成物のいずれかで、および当該技術分野で確立された投与レジメンに従って投与されてよい。
【0108】
式Ｉの化合物またはその塩の１日投与量は、成人１日当たり１．０～１０，０００ｍｇの広い範囲、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲で変更され得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療される患者への用量の対症的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲。より好ましくは、１日あたり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲。一例では、範囲は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であってよい。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲であってよい。さらに別の例では、範囲は、１日あたり約０．５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の量もしくは範囲であってよい。式Ｉの化合物またはその塩は、１日当たり１～４回または１日１回のレジメンで投与されてよい。
【0109】
投与されるべき最適用量は、当業者によって容易に決定されてよく、投与の様式、製剤の強さ、投与の様式、および病状の進行によって変化するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療されている特定の患者に関連する因子により、用量を調整する必要が生じるであろう。
【実施例】
【0110】
１０の調製：
１）
（Ｒ、Ｅ）－Ｎ－（２，５－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７）：
化合物１６および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０５当量）を、メカニカルスターラー、還流冷却器、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた反応器にＮ２下で入れた。ＤＣＭ（１４の１グラムあたり３ｍＬ）を加え（２２℃から約５℃へ吸熱）、続いて炭酸セシウム（０．７０当量）を加えた（約５０℃へ発熱）。加え終わったら、反応混合物を室温で３時間撹拌した（約４０℃からゆっくりと冷却する）。反応が完了したと見なされたら（ＨＰＬＣ）、セライトを通して濾過した。セライトパッド（０．３重量当量）をＤＣＭ（１６の１グラムあたり１ｍＬ）で平衡化し、反応混合物をパッドを通して注いだ。セライトケーキをＤＣＭ（２×１ｍＬ／ｇ）で洗浄し、濾液を部分的に濃縮して約０．５～１ｍＬ／ｇのＤＣＭを残した。橙色溶液を室温で保管し（一般に一晩）、次の反応に直接使用した（収率１００％と仮定した）。
１）
化合物１６および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０５当量）を、メカニカルスターラー、還流冷却器、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた反応器にＮ２下で入れた。ＤＣＭ（１４の１グラムあたり３ｍＬ）を加え（２２℃から約５℃へ吸熱）、続いて炭酸セシウム（０．７０当量）を加えた（約５０℃へ発熱）。加え終わったら、反応混合物を室温で３時間撹拌した（約４０℃からゆっくりと冷却する）。反応が完了したと見なされたら（ＨＰＬＣ）、セライトを通して濾過した。セライトパッド（０．３重量当量）をＤＣＭ（１６の１グラムあたり１ｍＬ）で平衡化し、反応混合物をパッドを通して注いだ。セライトケーキをＤＣＭ（２×１ｍＬ／ｇ）で洗浄し、濾液を部分的に濃縮して約０．５～１ｍＬ／ｇのＤＣＭを残した。橙色溶液を室温で保管し（一般に一晩）、次の反応に直接使用した（収率１００％と仮定した）。
【0111】
２）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９）：
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器を備えた反応器に窒素下で、削り状マグネシウム（２．０当量）およびＴＨＦ（１７の１グラムあたり８ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した。Ｄｉｂａｌ－Ｈ（トルエン中２５重量％、０．００４当量）を溶液に加え、懸濁液を４０℃で２５分間加熱した。ＴＨＦ中の２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキサン（１８）（２当量）の溶液（１７の１グラムあたり４．６ｍＬ）をＭｇ溶液に滴下漏斗を介して滴下して加えた。溶液温度を５５℃以下に維持した。反応の進行をＧＣで監視した。グリニャール形成が完了したと判断されたら、溶液を－３０℃に冷却し、１７（１．０当量、ＤＣＭ中）を滴下漏斗を介して滴下して加えた。温度を－３０℃～－２０℃の間に保ち、反応の完了を監視した（ＨＰＬＣ）。反応が完了したと見なされたら、懸濁液（ＩＴ＝－２７．７℃）を、調製および冷却した（１０℃）１０％クエン酸水溶液（１７の１グラムあたり１１ｍＬ）に吸引して移した。移動中、混合物温度は２０℃に上昇した。乳白色溶液を周囲温度で一晩撹拌させた。ＭＴＢＥ（５．８ｍＬ／ｇ）を混合物に加え、分液漏斗に移した。層を分離させ、下の水層を除去した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１１ｍＬ／ｇ）、その後飽和ＮａＣｌ（５．４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。減圧蒸留により有機層を除去し、最小体積に濃縮した。ＭＴＢＥ（２ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を最小体積に再濃縮した。最後に、２ｍＬ／ｇの合計ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥ：ＴＨＦのＧＣ比は約９：１であった）となるようにＭＴＢＥを加え、完全に溶解するまでＭＴＢＥ混合物を５０℃に加熱した。ＭＴＢＥ溶液を約３５℃に冷却させ、ヘプタンを少しずつ加えた。第１の部分（２ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を１～２時間撹拌させて固体を形成させ、その後、残りのヘプタンを加える（８ｍＬ／ｇ）。懸濁液を１時間超撹拌させた。固体をポリプロピレンフィルタークロス（ＰＰＦＣ）を通した濾過により回収し、ヘプタン中の１０％ ＭＴＢＥ（４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿った固体をトレイに置き、真空オーブン内で５５℃で恒量まで乾燥した（３１０１ｇ、８０．５％、濃白色固体、１００ａ％および１００重量％）。
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器を備えた反応器に窒素下で、削り状マグネシウム（２．０当量）およびＴＨＦ（１７の１グラムあたり８ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した。Ｄｉｂａｌ－Ｈ（トルエン中２５重量％、０．００４当量）を溶液に加え、懸濁液を４０℃で２５分間加熱した。ＴＨＦ中の２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキサン（１８）（２当量）の溶液（１７の１グラムあたり４．６ｍＬ）をＭｇ溶液に滴下漏斗を介して滴下して加えた。溶液温度を５５℃以下に維持した。反応の進行をＧＣで監視した。グリニャール形成が完了したと判断されたら、溶液を－３０℃に冷却し、１７（１．０当量、ＤＣＭ中）を滴下漏斗を介して滴下して加えた。温度を－３０℃～－２０℃の間に保ち、反応の完了を監視した（ＨＰＬＣ）。反応が完了したと見なされたら、懸濁液（ＩＴ＝－２７．７℃）を、調製および冷却した（１０℃）１０％クエン酸水溶液（１７の１グラムあたり１１ｍＬ）に吸引して移した。移動中、混合物温度は２０℃に上昇した。乳白色溶液を周囲温度で一晩撹拌させた。ＭＴＢＥ（５．８ｍＬ／ｇ）を混合物に加え、分液漏斗に移した。層を分離させ、下の水層を除去した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１１ｍＬ／ｇ）、その後飽和ＮａＣｌ（５．４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。減圧蒸留により有機層を除去し、最小体積に濃縮した。ＭＴＢＥ（２ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を最小体積に再濃縮した。最後に、２ｍＬ／ｇの合計ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥ：ＴＨＦのＧＣ比は約９：１であった）となるようにＭＴＢＥを加え、完全に溶解するまでＭＴＢＥ混合物を５０℃に加熱した。ＭＴＢＥ溶液を約３５℃に冷却させ、ヘプタンを少しずつ加えた。第１の部分（２ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を１～２時間撹拌させて固体を形成させ、その後、残りのヘプタンを加える（８ｍＬ／ｇ）。懸濁液を１時間超撹拌させた。固体をポリプロピレンフィルタークロス（ＰＰＦＣ）を通した濾過により回収し、ヘプタン中の１０％ ＭＴＢＥ（４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿った固体をトレイに置き、真空オーブン内で５５℃で恒量まで乾燥した（３１０１ｇ、８０．５％、濃白色固体、１００ａ％および１００重量％）。
【0112】
３）
（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン（Ｒ）－２－ヒドロキシコハク酸塩（１０）：
４：１のＴＦＡ：水（２．５ｍＬ／ｇ、１９を加える前に予備混合され、３５℃未満に冷却された）を含有するフラスコに、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９）（１当量）を加えた。混合物温度は３４℃から４８℃に上昇し、周囲温度で１時間撹拌された。追加のＴＦＡ（７．５ｍＬ／ｇ）を加え、続いてトリエチルシラン（３当量）を５分かけて加えた。二相混合物を、窒素下で２１時間、完了したと判断されるまで（ＧＣで、５％未満のイミン）、激しく撹拌した。その後、混合物を減圧下で約１０ｋｇの標的質量まで濃縮した（濃縮後、１０．８ｋｇと観測された）。得られた濃縮物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（７．５ｍＬ／ｇ）、続いて水（７．５ｍＬ／ｇ）で希釈した。層を分離した。ＭＴＢＥ層を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ／ｇ）で逆抽出した。層を分離し、水層を丸底フラスコ中でＤＣＭ（８ｍＬ／ｇ）と組み合わせた。混合物を氷浴で冷却し、４０％ＮａＯＨを入れてｐＨを１２以上に調製し（約０．５ｍＬ／ｇ；温度は２４℃～２７℃に達した、実測ｐＨは１３であった）、分液漏斗で層を分離した。水層を２回ＤＣＭ（２×４ｍＬ／ｇ）で逆抽出した。有機層を減圧下（ロータリーエバポレーター）で油状（０．５ｍＬ／ｇ未満）に濃縮し、ＥｔＯＨ（生成物に基づいて１ｍＬ／ｇ）を加えた。黄色溶液を油状に再濃縮した（補正収率８１％、３％ＥｔＯＨ、０．２％イミンを含み、キラルＨＰＬＣは９９．７％ｅｅを示した）。
４：１のＴＦＡ：水（２．５ｍＬ／ｇ、１９を加える前に予備混合され、３５℃未満に冷却された）を含有するフラスコに、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９）（１当量）を加えた。混合物温度は３４℃から４８℃に上昇し、周囲温度で１時間撹拌された。追加のＴＦＡ（７．５ｍＬ／ｇ）を加え、続いてトリエチルシラン（３当量）を５分かけて加えた。二相混合物を、窒素下で２１時間、完了したと判断されるまで（ＧＣで、５％未満のイミン）、激しく撹拌した。その後、混合物を減圧下で約１０ｋｇの標的質量まで濃縮した（濃縮後、１０．８ｋｇと観測された）。得られた濃縮物を分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（７．５ｍＬ／ｇ）、続いて水（７．５ｍＬ／ｇ）で希釈した。層を分離した。ＭＴＢＥ層を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ／ｇ）で逆抽出した。層を分離し、水層を丸底フラスコ中でＤＣＭ（８ｍＬ／ｇ）と組み合わせた。混合物を氷浴で冷却し、４０％ＮａＯＨを入れてｐＨを１２以上に調製し（約０．５ｍＬ／ｇ；温度は２４℃～２７℃に達した、実測ｐＨは１３であった）、分液漏斗で層を分離した。水層を２回ＤＣＭ（２×４ｍＬ／ｇ）で逆抽出した。有機層を減圧下（ロータリーエバポレーター）で油状（０．５ｍＬ／ｇ未満）に濃縮し、ＥｔＯＨ（生成物に基づいて１ｍＬ／ｇ）を加えた。黄色溶液を油状に再濃縮した（補正収率８１％、３％ＥｔＯＨ、０．２％イミンを含み、キラルＨＰＬＣは９９．７％ｅｅを示した）。
【0113】
塩の形成：
ＥｔＯＨ中の（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン１０（１当量）の溶液（１５ｍＬ／ｇ）にＤ－（＋）－リンゴ酸（１当量）を加えた。懸濁液を７０℃に３０分間加熱し（７０℃に達する前に完全な溶解が起こった）、その後室温までゆっくりと冷却させた（温度が４０℃未満のとき混合物をシーディングした）。スラリーを室温で一晩撹拌し、その後翌朝、５℃未満に冷却した。懸濁液を５℃未満で２時間撹拌し、濾過し（ＰＰＦＣ）、冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥して（５０～５５℃）、生成物を白色固体として得た（９１％効力に基づいて９６％、生成物はＥｔＯＨ溶媒和物またはヘミ溶媒和物である）。
ＥｔＯＨ中の（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン１０（１当量）の溶液（１５ｍＬ／ｇ）にＤ－（＋）－リンゴ酸（１当量）を加えた。懸濁液を７０℃に３０分間加熱し（７０℃に達する前に完全な溶解が起こった）、その後室温までゆっくりと冷却させた（温度が４０℃未満のとき混合物をシーディングした）。スラリーを室温で一晩撹拌し、その後翌朝、５℃未満に冷却した。懸濁液を５℃未満で２時間撹拌し、濾過し（ＰＰＦＣ）、冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥して（５０～５５℃）、生成物を白色固体として得た（９１％効力に基づいて９６％、生成物はＥｔＯＨ溶媒和物またはヘミ溶媒和物である）。
【0114】
式Ｉの化合物の調製：
１）
（Ｒ）－５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１１）：
化合物５および１０（１．０５当量）をメカニカルスターラー、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた反応器にＮ２下で入れた。ＥｔＯＨおよびＴＨＦ（４：１、５の１グラムあたり１０ｍＬ）を加え、混合物を１５～２５℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５当量）を加え、内部温度は概して１７．３から３７．８℃に上昇した。反応を５０～６０℃に加熱し、その温度で７時間保持した。反応が完了したと判断されると（ＨＰＬＣ）、温度を５０～６０℃に維持しながら水（５の１グラムあたり１２ｍＬ）を加える。熱を除去し、懸濁液を２時間かけて２１℃までゆっくりと冷却した。約２１℃で２時間撹拌した後、懸濁液を遠心分離し、ケーキを水（５の１グラムあたり３×３ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥トレイに移し、５０～５５℃の真空オーブンに入れて１１を得た。
１）
化合物５および１０（１．０５当量）をメカニカルスターラー、Ｊ－Ｋｅｍ温度プローブを取り付けた反応器にＮ２下で入れた。ＥｔＯＨおよびＴＨＦ（４：１、５の１グラムあたり１０ｍＬ）を加え、混合物を１５～２５℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５当量）を加え、内部温度は概して１７．３から３７．８℃に上昇した。反応を５０～６０℃に加熱し、その温度で７時間保持した。反応が完了したと判断されると（ＨＰＬＣ）、温度を５０～６０℃に維持しながら水（５の１グラムあたり１２ｍＬ）を加える。熱を除去し、懸濁液を２時間かけて２１℃までゆっくりと冷却した。約２１℃で２時間撹拌した後、懸濁液を遠心分離し、ケーキを水（５の１グラムあたり３×３ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥トレイに移し、５０～５５℃の真空オーブンに入れて１１を得た。
【0115】
２）
（Ｒ）－５－（２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミンフマル酸塩Ｐｔ／Ｃ水素化（フマル酸塩１２）：
Ｐａｒｒ反応器に、１１（１．０当量）、５％Ｐｔ／Ｃ約５０重量％水（２ｍｏｌ％Ｐｔ／Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｂ１０３０１８－５またはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１５－９）、およびＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｇ）を入れた。懸濁液を水素下、２５～３０ｐｓｉで撹拌し、温度を６５℃未満に約８時間維持した。反応が完了したと見なされたら（ＨＰＬＣ）、反応を１５～２５℃に冷却し、水素雰囲気を窒素雰囲気で置換した。反応混合物を、２ミクロンバッグフィルターおよび０．２ミクロンラインフィルターを通して連続的に濾過した。Ｐｔ／Ｃ水素化物からの濾液を窒素下で機械的に撹拌しながら反応器に移し、その後ＭＴＢＥ（８ｍＬ／ｇ）およびフマル酸（１．０１当量）を入れた。混合物を窒素下で１時間撹拌し、約１５分後に固体を形成した。混合物を－１０～－２０℃に冷却し、３時間撹拌した。懸濁液を濾過し（ＰＰＦＣ）、ＭＴＢＥ（約２．５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、固体を窒素を抜きながら２０～２５℃で真空下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（収率８３％）。
Ｐａｒｒ反応器に、１１（１．０当量）、５％Ｐｔ／Ｃ約５０重量％水（２ｍｏｌ％Ｐｔ／Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｂ１０３０１８－５またはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１５－９）、およびＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｇ）を入れた。懸濁液を水素下、２５～３０ｐｓｉで撹拌し、温度を６５℃未満に約８時間維持した。反応が完了したと見なされたら（ＨＰＬＣ）、反応を１５～２５℃に冷却し、水素雰囲気を窒素雰囲気で置換した。反応混合物を、２ミクロンバッグフィルターおよび０．２ミクロンラインフィルターを通して連続的に濾過した。Ｐｔ／Ｃ水素化物からの濾液を窒素下で機械的に撹拌しながら反応器に移し、その後ＭＴＢＥ（８ｍＬ／ｇ）およびフマル酸（１．０１当量）を入れた。混合物を窒素下で１時間撹拌し、約１５分後に固体を形成した。混合物を－１０～－２０℃に冷却し、３時間撹拌した。懸濁液を濾過し（ＰＰＦＣ）、ＭＴＢＥ（約２．５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、固体を窒素を抜きながら２０～２５℃で真空下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（収率８３％）。
【0116】
３）
フェニル（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３，３ａ－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）カルバメート（１３）：
５～１５℃の２－ＭｅＴＨＦ中の１２－フマル酸塩（１．０当量）の溶液（１５ｍＬ／ｇ）に、水中の炭酸カリウム（２．０当量）の溶液（５ｍＬ／ｇ）、続いてクロロギ酸フェニル（１．２２当量）を加えた（２２分かけて、７℃から１１℃への発熱が起こった）。混合物を２時間撹拌し、その後反応が完了したと見なした（ＨＰＬＣ）。撹拌を止め、水層を除去した。有機層をブライン（５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、減圧下、４０℃に加熱しながら約５ｍＬ／ｇの２－ＭｅＴＨＦに濃縮した。２－ＭｅＴＨＦ溶液にヘプタン（２．５ｍＬ／ｇ）、続いてシード（２０ｍｇ、０．１重量％）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌させ（固体が形成されるまで）、その後残りのヘプタン（１２．５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後固体を濾過（ＰＰＦＣ）により回収し、４：１ ヘプタン：ＭｅＴＨＦ（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥して１３を得た（９６％）。
５～１５℃の２－ＭｅＴＨＦ中の１２－フマル酸塩（１．０当量）の溶液（１５ｍＬ／ｇ）に、水中の炭酸カリウム（２．０当量）の溶液（５ｍＬ／ｇ）、続いてクロロギ酸フェニル（１．２２当量）を加えた（２２分かけて、７℃から１１℃への発熱が起こった）。混合物を２時間撹拌し、その後反応が完了したと見なした（ＨＰＬＣ）。撹拌を止め、水層を除去した。有機層をブライン（５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、減圧下、４０℃に加熱しながら約５ｍＬ／ｇの２－ＭｅＴＨＦに濃縮した。２－ＭｅＴＨＦ溶液にヘプタン（２．５ｍＬ／ｇ）、続いてシード（２０ｍｇ、０．１重量％）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌させ（固体が形成されるまで）、その後残りのヘプタン（１２．５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後固体を濾過（ＰＰＦＣ）により回収し、４：１ ヘプタン：ＭｅＴＨＦ（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥して１３を得た（９６％）。
【0117】
４）
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド硫酸水素塩：
１３（１．０当量）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ中の（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（１．１当量）の溶液（１０ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を５０～６０℃で５時間加熱し、完了したと見なし（ＨＰＬＣ）、その後２０～３５℃に冷却した。３５℃未満になったら、反応を清浄な反応容器に研磨濾過し（０．２ミクロン）、混合物を－５～５℃に冷却した。硫酸（１．０当量）を４０分かけて加え、温度は２℃に上昇し、混合物をシーディングした。固体が形成され、混合物を－５～５℃で６．５時間撹拌させた。ヘプタン（１０ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を６．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し（ＰＰＦＣ）、１：１ ＥｔＯＨ：ヘプタン（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥し（真空下、周囲温度で）、式Ｉを得た（９２．３％）。
１３（１．０当量）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ中の（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（１．１当量）の溶液（１０ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を５０～６０℃で５時間加熱し、完了したと見なし（ＨＰＬＣ）、その後２０～３５℃に冷却した。３５℃未満になったら、反応を清浄な反応容器に研磨濾過し（０．２ミクロン）、混合物を－５～５℃に冷却した。硫酸（１．０当量）を４０分かけて加え、温度は２℃に上昇し、混合物をシーディングした。固体が形成され、混合物を－５～５℃で６．５時間撹拌させた。ヘプタン（１０ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を６．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し（ＰＰＦＣ）、１：１ ＥｔＯＨ：ヘプタン（２×２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥し（真空下、周囲温度で）、式Ｉを得た（９２．３％）。
【0118】
式Ｉの化合物の硫酸水素塩の調製：
１８３２２ｍＬのＥｔＯＨ中の３０３１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの溶液に濃硫酸（３９２ｍＬ）を加え、硫酸水素塩を形成した。溶液を２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド硫酸水素塩でシーディングし、溶液を室温で少なくとも２時間撹拌して、硫酸水素塩のスラリーを形成した。ヘプタン（２０８８８ｇ）を加え、スラリーを室温で少なくとも６０分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを１：１ ヘプタン／ＥｔＯＨで洗浄した。その後、固体を周囲温度（オーブン温度を１５℃に設定）で真空下で乾燥した。
１８３２２ｍＬのＥｔＯＨ中の３０３１ｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの溶液に濃硫酸（３９２ｍＬ）を加え、硫酸水素塩を形成した。溶液を２ｇの（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド硫酸水素塩でシーディングし、溶液を室温で少なくとも２時間撹拌して、硫酸水素塩のスラリーを形成した。ヘプタン（２０８８８ｇ）を加え、スラリーを室温で少なくとも６０分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを１：１ ヘプタン／ＥｔＯＨで洗浄した。その後、固体を周囲温度（オーブン温度を１５℃に設定）で真空下で乾燥した。
【0119】
乾燥した硫酸水素塩（４つの組み合わせたロットから６３８９ｇ）を水／２－ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液に加えた（合計重量４１６５２ｇ）。エタノールの重量パーセントが約０．５％になるまで混合物を約６８℃で撹拌しながら加熱し、その間にスラリーが形成された。スラリーを濾過し、濾過ケーキを水／２－ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液で洗浄した。その後、固体を周囲温度（オーブン温度を１５℃に設定）で真空下で乾燥し、結晶形態の（Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド硫酸水素塩を得た。