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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-26
(45)【発行日】2024-03-05
(54)【発明の名称】三環系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240227BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240227BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240227BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240227BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240227BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
C07D417/14
C07D401/14
A61K31/4439
A61K31/506
A61P29/00
A61P37/02
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2022552682
(86)(22)【出願日】2021-03-02
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-19
(86)【国際出願番号】 CN2021078744
(87)【国際公開番号】W WO2021175225
(87)【国際公開日】2021-09-10
【審査請求日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】202010144417.0
(32)【優先日】2020-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010464135.9
(32)【優先日】2020-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522125515
【氏名又は名称】ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(73)【特許権者】
【識別番号】522125526
【氏名又は名称】ヒーリオイースト サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウー、リンユン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、ポン
(72)【発明者】
【氏名】チャオ、ローロー
(72)【発明者】
【氏名】リー、チエン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１５７８１３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００７－５１５４３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５３０１０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１０８８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１０８８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／０２８５５７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
Ｅは、Ｏから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾリル、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルは、任意選択で、１、２又は３つのＲａにより置換され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換され；
Ｒａそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択され；
Ｒｂそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。）
【請求項2】
環Ａは、【化2】
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒａは、それぞれ独立して、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び【化3】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
【化4】
は、任意選択で、１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ及び【化5】
から選択される、請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ２は、Ｂｒ及びＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
構造単位【化6】
は、
【化7】
から選択される、請求項１又は８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
下記から選択される、請求項１又は４～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化8】
Ｒ１は、請求項１、４又は５のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ２は、請求項１又は６で定義された通りであり；
Ｒ３は、請求項１、７又は８のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｅは、請求項１で定義された通りであり；
Ｔ１は、Ｏ及びＳから選択される。）
【請求項11】
下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化9】
【請求項12】
Ｓ１ＰＲ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０１４４４１７．０、出願日は：２０２０年０３月０４日であり、
ＣＮ２０２０１０４６４１３５．９、出願日は：２０２０年０５月２７日である。
ＣＮ２０２０１０１４４４１７．０、出願日は：２０２０年０３月０４日であり、
ＣＮ２０２０１０４６４１３５．９、出願日は：２０２０年０５月２７日である。
【0002】
本発明は、一類の三環系化合物、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｓ１Ｐ）は、細胞膜由来のリゾリン脂質シグナル分子であり、主にＧタンパク質共役型受容体ファミリーの一部メンバーを刺激することにより生理学的機能を発揮し、主にスフィンゴシン－１－リン酸受容体（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｓ１ＰＲｓ）ファミリーであり、現在、哺乳類において、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１又はＥＤＧ１）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体２（Ｓ１ＰＲ２又はＥＤＧ５）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体３（Ｓ１ＰＲ３又はＥＤＧ３）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体４（Ｓ１ＰＲ４又はＥＤＧ６）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体５（Ｓ１ＰＲ５又はＥＤＧ８）の５つの異なるＳ１ＰＲサブタイプが発現・同定された。Ｓ１ＰＲ１－３はさまざまな組織で広く発現し、Ｓ１ＰＲ４は主にリンパ系及び血液系で発現し、Ｓ１ＰＲ５は主に中枢神経系で発現している。リンパ球はＳ１ＰＲ１を介してＳ１Ｐ濃度勾配を感知して、二次リンパ器官からリンパ及び血液循環へのリンパ球の侵入を調節する。Ｓ１ＰＲ１アゴニストは、リンパ球の表面のＳ１ＰＲ１のエンドサイトーシスを引き起こして、リンパ球がＳ１Ｐ濃度勾配を感知できないようにさせ、リンパ球のリンパ及び血液循環への移動を防ぎ、リンパ球のホーミングを引き起こし、末梢循環系のリンパ球数を減らして、リンパ球が炎症性病変又は移植片の部位に到達することを防ぎ、過度の炎症を軽減し、免疫調節効果を有する。
【0004】
自己免疫疾患とは、自己抗原に対する体の免疫応答によって引き起こされる免疫系が誤って自身の組織を攻撃する病気の総称であり、現在、正確に定義されている病気は８０種類を超え、過度の炎症反応は共通の特徴である。Ｓ１ＰＲ１アゴニストは、過度の炎症を軽減するのに効果的であり、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病と及び潰瘍性大腸炎に分類される）、全身性紅斑性狼瘡及び乾癬などの自己免疫疾患の治療又は予防に使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
現在、Ｓ１ＰＲ１アゴニストの体内有効性研究は、自己免疫疾患の治療又は予防に使用されている。ノバルティス社の第１世代非選択的Ｓ１ＰＲｓアゴニストであるＦｉｎｇｏｌｉｍｏｄは２０１０年９月に再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の適応でＦＤＡの承認を受け、ノバルティス社の第２世代選択的Ｓ１ＰＲ１及びＳ１ＰＲ５アゴニストであるＳｉｐｏｎｉｍｏｄも２０１９年３月に再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の適応でＦＤＡの承認を受けた。新規Ｓ１ＰＲアゴニストの発見と使用は大きく期待されている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0007】
【化1】
【0008】
ただし、
Ｅは、Ｏから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾリル、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルは、任意選択で、１、２又は３つのＲａにより置換され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換され；
Ｒａそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される。
Ｒｂそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
Ｅは、Ｏから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾリル、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びシクロブチルは、任意選択で、１、２又は３つのＲａにより置換され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換され；
Ｒａそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される。
Ｒｂそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【0009】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
【0010】
【化2】
【0011】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0012】
本発明の一部の形態において、上記Ｒａは、それぞれ独立して、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0013】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び
【0014】
【化3】
【0015】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
【0016】
【化4】
【0017】
は、任意選択で、１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0018】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ及び
【0019】
【化5】
【0020】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0021】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｂｒ及びＣＮから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0022】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【0023】
【化6】
【0024】
は、
【0025】
【化7】
【0026】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0027】
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。
【0028】
【化8】
【0029】
ただし、
Ｒ１は、請求項１、４又は５のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ２は、請求項１又は６で定義された通りであり；
Ｒ３は、請求項１、７又は８のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｅは、請求項１で定義された通りであり；
Ｔ１は、Ｏ及びＳから選択される。
Ｒ１は、請求項１、４又は５のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ２は、請求項１又は６で定義された通りであり；
Ｒ３は、請求項１、７又は８のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｅは、請求項１で定義された通りであり；
Ｔ１は、Ｏ及びＳから選択される。
【0030】
本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。
【0031】
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0032】
【化9】
【0033】
本発明は、更にＳ１ＰＲ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0034】
［技術効果］
本発明の化合物は、有意で予想できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有し、より優れたバイオアベイラビリティを有する。
本発明の化合物は、有意で予想できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有し、より優れたバイオアベイラビリティを有する。
【0035】
［関連定義］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0036】
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0037】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0038】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0039】
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【0040】
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【0041】
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意により置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0042】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0043】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0044】
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0045】
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
【0046】
【化10】
【0047】
）、直線破線結合（
【0048】
【化11】
【0049】
）、又は波線（
【0050】
【化12】
【0051】
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0052】
【化13】
【0053】
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
【0054】
【化14】
【0055】
中の波線は、当該フェニルの部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0056】
【化15】
【0057】
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
【0058】
【化16】
【0059】
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
【0060】
【化17】
【0061】
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
【0062】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６とＣ５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロパノールを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0063】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロパノールを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0064】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0065】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0066】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／□走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
【0067】
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
【0068】
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【発明を実施するための形態】
【0069】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【0070】
実施例１
【0071】
【化18】
【0072】
合成ルート：
【0073】
【化19】
【0074】
工程１
化合物１ａ（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１．４７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸銀（３．５７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４及び２７６、実測値２７４及び２７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１ａ（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１．４７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸銀（３．５７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４及び２７６、実測値２７４及び２７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0075】
工程２
化合物１ｂ（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（８５７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４８ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離・精製して化合物１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋１７９、実測値１７９。
化合物１ｂ（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（８５７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４８ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離・精製して化合物１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋１７９、実測値１７９。
【0076】
工程３
化合物１ｃ（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５７．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを約６に調節し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．２１）で分離・精製して化合物１ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１８－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１ｃ（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５７．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを約６に調節し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．２１）で分離・精製して化合物１ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１８－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0077】
工程４
化合物１ｆ（５６．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．６ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に化合物１ｅ（５０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をそれぞれ水（５００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６、０．７）で分離・精製して化合物１ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６７及び２６９、実測値２６７及び２６９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５７－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．００ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｆ（５６．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．６ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に化合物１ｅ（５０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をそれぞれ水（５００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６、０．７）で分離・精製して化合物１ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６７及び２６９、実測値２６７及び２６９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５７－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．００ （ｍ， ２Ｈ）。
【0078】
工程５
化合物１ｇ（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９７．６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を加え、ニトロメタン（６８．６ｇ、１．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。水（１６００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ水（１０００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１ｈを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）。
化合物１ｇ（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９７．６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を加え、ニトロメタン（６８．６ｇ、１．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。水（１６００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ水（１０００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１ｈを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）。
【0079】
工程６
化合物１ｈ（１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、塩化アンモニウム（４８．９０ｇ、９１４ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５１．１ｇ、９１４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に水（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンの混合溶液（１：６、１１８０ｍＬ）に加え、２５℃で３日間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｉを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６及び２６８、実測値２６６及び２６８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５２－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｈ（１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、塩化アンモニウム（４８．９０ｇ、９１４ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５１．１ｇ、９１４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に水（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンの混合溶液（１：６、１１８０ｍＬ）に加え、２５℃で３日間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｉを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６及び２６８、実測値２６６及び２６８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５２－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
【0080】
工程７
化合物１ｉ（１８２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）及び化合物１ｊ（４２２ｇ、１．７７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５７５ｇ、１．７７ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４４．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×４）で洗浄し、濾液に水（４０００ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｋを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２４及び４２６、実測値４２４及び４２６。
化合物１ｉ（１８２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）及び化合物１ｊ（４２２ｇ、１．７７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５７５ｇ、１．７７ｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４４．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、次に反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×４）で洗浄し、濾液に水（４０００ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を集め、水相を酢酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｋを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２４及び４２６、実測値４２４及び４２６。
【0081】
工程８
化合物１ｋ（４７０ｇ、５８７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にシアン化亜鉛（１０３ｇ、８８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１．５ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２．４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（６０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（２０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を中性アルミナ（８００ｇ）で濾過し、石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタンの混合溶媒（３／１／１、１５Ｌ）でケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をｎ－ヘプタン（１．０Ｌ）で希釈し、２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、ケーキを更にｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｌを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
化合物１ｋ（４７０ｇ、５８７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にシアン化亜鉛（１０３ｇ、８８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１．５ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２．４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（６０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（２０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を中性アルミナ（８００ｇ）で濾過し、石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタンの混合溶媒（３／１／１、１５Ｌ）でケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をｎ－ヘプタン（１．０Ｌ）で希釈し、２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、ケーキを更にｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｌを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【0082】
工程９
化合物１ｌ（１２０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（８３．７ｇ、６４７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４５．０ｇ、６４７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応を４０℃で１６時間撹拌した。水（７００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をｎ－ヘプタン／イソプロパノールの混合溶液（５／１、５６０ｍＬ）に加え、１５℃で６５時間撹拌し、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン／イソプロパノールの混合溶液（５：１、１００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｍを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４５－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０－０．０４ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１ｌ（１２０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（８３．７ｇ、６４７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４５．０ｇ、６４７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応を４０℃で１６時間撹拌した。水（７００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をｎ－ヘプタン／イソプロパノールの混合溶液（５／１、５６０ｍＬ）に加え、１５℃で６５時間撹拌し、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン／イソプロパノールの混合溶液（５：１、１００ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｍを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４５－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０－０．０４ （ｍ， ６Ｈ）。
【0083】
工程１０
化合物１ｄ（５１．１ｍｇ、２４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４０．２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１５分間撹拌した。次に化合物１ｍ（１００ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％～７３％、１０分｝で精製して化合物１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１ｄ（５１．１ｍｇ、２４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４０．２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１５分間撹拌した。次に化合物１ｍ（１００ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％～７３％、１０分｝で精製して化合物１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0084】
実施例３
【0085】
【化20】
【0086】
合成ルート：
【0087】
【化21】
【0088】
工程１
化合物３ａ（２００ｍｇ、８６２μｍｏｌ）及びヨードイソプロパン（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸銀（２３８ｍｇ、８６２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物３ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２３２及び２３４、実測値２３２及び２３４。
化合物３ａ（２００ｍｇ、８６２μｍｏｌ）及びヨードイソプロパン（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸銀（２３８ｍｇ、８６２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物３ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２３２及び２３４、実測値２３２及び２３４。
【0089】
工程２
化合物３ｂ（２６０ｍｇ、９４９μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、無水メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化リチウム一水和物（７９．６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎの塩酸を加えてＰＨを約３に調節し、反応溶液が混濁し、濾過してケーキを集め、ケーキを減圧乾燥させて粗生成物化合物３ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２１８及び２２０、実測値２１８及び２２０。
化合物３ｂ（２６０ｍｇ、９４９μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、無水メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化リチウム一水和物（７９．６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎの塩酸を加えてＰＨを約３に調節し、反応溶液が混濁し、濾過してケーキを集め、ケーキを減圧乾燥させて粗生成物化合物３ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２１８及び２２０、実測値２１８及び２２０。
【0090】
工程３
化合物３ｃ（９０．２ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．３ｍｇ、４１６μｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド（７９．８ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に１ｍ（１４０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸で調節し、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：６６％～８６％、７分｝で精製して化合物３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３及び５１５、実測値５１３及び５１５。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０－８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物３ｃ（９０．２ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．３ｍｇ、４１６μｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド（７９．８ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液に１ｍ（１４０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸で調節し、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：６６％～８６％、７分｝で精製して化合物３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３及び５１５、実測値５１３及び５１５。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０－８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0091】
実施例４
【0092】
【化22】
【0093】
合成ルート：
【0094】
【化23】
【0095】
工程１
化合物４ａ（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びヨードイソプロパン（５．１３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸銀（３．４６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物４ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋１９９及び２０１、実測値１９９及び２０１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物４ａ（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びヨードイソプロパン（５．１３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸銀（３．４６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物４ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋１９９及び２０１、実測値１９９及び２０１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0096】
工程２
化合物４ｂ（２００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５３ｍｇ、９９６μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（６０．７ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）で分離・精製して化合物４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２４７、実測値２４７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）。
化合物４ｂ（２００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５３ｍｇ、９９６μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（６０．７ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）で分離・精製して化合物４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｉＰｒ］＋２４７、実測値２４７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）。
【0097】
工程３
化合物１ｋ（９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．０８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１．５５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１３）で分離・精製して化合物４ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、実測値４７２。
化合物１ｋ（９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．０８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１．５５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１３）で分離・精製して化合物４ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、実測値４７２。
【0098】
工程４
化合物４ｄ（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、化合物４ｅ（８４．６ｍｇ、４２４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１８０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの環境で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物４ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８及び５１０、実測値５０８及び５１０。
化合物４ｄ（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、化合物４ｅ（８４．６ｍｇ、４２４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１８０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの環境で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物４ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８及び５１０、実測値５０８及び５１０。
【0099】
工程５
化合物４ｆ（２２０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、化合物４ｃ（１２５ｍｇ、４３３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１８４ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．７ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）で分離・精製して化合物４ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９０、実測値５９０。
化合物４ｆ（２２０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、化合物４ｃ（１２５ｍｇ、４３３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１８４ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．７ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）で分離・精製して化合物４ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９０、実測値５９０。
【0100】
工程６
化合物４ｇ（１１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５６％～７６％、７分）で精製して化合物４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物４ｇ（１１３ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５６％～７６％、７分）で精製して化合物４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0101】
実施例５
【0102】
【化24】
【0103】
合成ルート：
【0104】
【化25】
【0105】
工程１
化合物１ｄ（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７．７ｍｇ、２４２μｍｏｌ）及び塩化オキサリル（９２３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物化合物５ａを得た。
化合物１ｄ（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７．７ｍｇ、２４２μｍｏｌ）及び塩化オキサリル（９２３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物化合物５ａを得た。
【0106】
工程２
化合物５ａ（５２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、２－アミノエタノール（２１２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物５ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
化合物５ａ（５２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、２－アミノエタノール（２１２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物５ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
【0107】
工程３
化合物５ｂ（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化チオニル（８３０ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離・精製して化合物５ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６８、実測値２６８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物５ｂ（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化チオニル（８３０ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離・精製して化合物５ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６８、実測値２６８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0108】
工程４
化合物５ｃ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物５ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３２、実測値２３２。
化合物５ｃ（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物５ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３２、実測値２３２。
【0109】
工程５
化合物５ｄ（２２０ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（５０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（７．８１ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３１）で分離・精製して化合物５ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０８及び３１０、実測値３０８及び３１０。
化合物５ｄ（２２０ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（５０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（７．８１ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３１）で分離・精製して化合物５ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０８及び３１０、実測値３０８及び３１０。
【0110】
工程６
化合物５ｅ（９０．２ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、化合物４ｄ（１３８ｍｇ、２９３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２４ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２１．４ｍｇ、２９．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１３）で分離・精製して化合物５ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７３、実測値５７３。
化合物５ｅ（９０．２ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、化合物４ｄ（１３８ｍｇ、２９３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２４ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２１．４ｍｇ、２９．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１３）で分離・精製して化合物５ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７３、実測値５７３。
【0111】
工程７
化合物５ｆ（１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．２ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～６５％、７分｝で精製して化合物５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物５ｆ（１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．２ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～６５％、７分｝で精製して化合物５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0112】
実施例６
【0113】
【化26】
【0114】
合成ルート：
【0115】
【化27】
【0116】
工程１
化合物４ｃ（２００ｍｇ、６９４μｍｏｌ）、化合物６ａ（１９８ｍｇ、６９４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（５１．０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物６ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９及び３２１、実測値３１９及び３２１。
化合物４ｃ（２００ｍｇ、６９４μｍｏｌ）、化合物６ａ（１９８ｍｇ、６９４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（５１．０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物６ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９及び３２１、実測値３１９及び３２１。
【0117】
工程２
化合物６ｂ（１０２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、化合物４ｄ（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３．３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離・精製して化合物６ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８４、実測値５８４。
化合物６ｂ（１０２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、化合物４ｄ（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３．３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離・精製して化合物６ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８４、実測値５８４。
【0118】
工程３
化合物６ｃ（８６ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、７分｝で精製して化合物６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物６ｃ（８６ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、７分｝で精製して化合物６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0119】
実施例７
【0120】
【化28】
【0121】
合成ルート：
【0122】
【化29】
【0123】
工程１
化合物４ｃ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（７６．２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離・精製して化合物７ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６。
化合物４ｃ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（７６．２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離・精製して化合物７ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６。
【0124】
工程２
化合物７ｂ（９２ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１３４ｍｇ、７５０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６４）で分離・精製して化合物７ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４及び３２６、実測値３２４及び３２６。
化合物７ｂ（９２ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１３４ｍｇ、７５０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６４）で分離・精製して化合物７ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４及び３２６、実測値３２４及び３２６。
【0125】
工程３
化合物７ｃ（６２．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）、化合物４ｄ（９０．２ｍｇ、１９１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１．２ｍｇ、３８２μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１４．０ｍｇ、１９．１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４０）で分離・精製して化合物７ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８９、実測値５８９。
化合物７ｃ（６２．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）、化合物４ｄ（９０．２ｍｇ、１９１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１．２ｍｇ、３８２μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１４．０ｍｇ、１９．１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４０）で分離・精製して化合物７ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８９、実測値５８９。
【0126】
工程４
化合物７ｄ（１０２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、７分｝で精製して化合物７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７５、実測値４７５。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物７ｄ（１０２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、７分｝で精製して化合物７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７５、実測値４７５。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0127】
実施例８
【0128】
【化30】
【0129】
合成ルート：
【0130】
【化31】
【0131】
工程１
化合物１ｉ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、混合溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌し、０℃の条件下で混合溶液に化合物８ａ（９４１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３９）で分離・精製して化合物８ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２及び３５４、実測値３５２及び３５４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１ｉ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、混合溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌し、０℃の条件下で混合溶液に化合物８ａ（９４１ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３９）で分離・精製して化合物８ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２及び３５４、実測値３５２及び３５４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0132】
工程２
化合物８ｂ（４６７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（２３４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０．７ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６３．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１～３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離・精製して化合物８ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９９、実測値２９９。
化合物８ｂ（４６７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（２３４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０．７ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６３．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１～３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離・精製して化合物８ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９９、実測値２９９。
【0133】
工程３
塩酸ヒドロキシルアミン（１４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で混合溶液に化合物８ｃ（２０６ｍｇ、６９０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で４時間撹拌し、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛中立条件、カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍｍの炭酸水素アンモニウム）～アセトニトリル］；Ｂ％：８％～３８％、１１．５分｝で精製して化合物８ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３２、実測値３３２。
塩酸ヒドロキシルアミン（１４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で混合溶液に化合物８ｃ（２０６ｍｇ、６９０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で４時間撹拌し、反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛中立条件、カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍｍの炭酸水素アンモニウム）～アセトニトリル］；Ｂ％：８％～３８％、１１．５分｝で精製して化合物８ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３２、実測値３３２。
【0134】
工程４
化合物１ｄ（７９．６ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２．６ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８．８ｍｇ、４６３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物８ｄ（１２８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物８ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０２、実測値５０２。
化合物１ｄ（７９．６ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２．６ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８．８ｍｇ、４６３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物８ｄ（１２８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物８ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０２、実測値５０２。
【0135】
工程５
化合物８ｅ（１８８ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び無水メタノール（４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（６２．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を溶解させた水（２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して溶媒除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；Ｂ％：２０％～４０％、８分｝で精製して化合物８ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１３ （ｍ， １Ｈ）。
化合物８ｅ（１８８ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び無水メタノール（４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（６２．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を溶解させた水（２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して溶媒除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；Ｂ％：２０％～４０％、８分｝で精製して化合物８ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１３ （ｍ， １Ｈ）。
【0136】
工程６
化合物８ｆ（３８．４ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（４５．４ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に炭酸銀（２４．５ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１５）で精製して化合物８ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１６、実測値５１６。
化合物８ｆ（３８．４ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（４５．４ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に炭酸銀（２４．５ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１５）で精製して化合物８ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１６、実測値５１６。
【0137】
工程７
化合物８ｇ（２２．０ｍｇ、４２．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（６．８３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、７分｝で精製して化合物８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物８ｇ（２２．０ｍｇ、４２．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（６．８３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、７分｝で精製して化合物８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0138】
実施例９
【0139】
【化32】
【0140】
合成ルート：
【0141】
【化33】
【0142】
工程１
化合物１ｉ（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（３．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１６ｍｇ、５６４μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌し、反応溶液に１００ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物に５０ｍＬのエタノールを加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物９ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１３、実測値２１３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５５－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｉ（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（３．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１６ｍｇ、５６４μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌し、反応溶液に１００ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物に５０ｍＬのエタノールを加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物９ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１３、実測値２１３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５５－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
【0143】
工程２
化合物９ａ（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの条件下で、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（９８．２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で４時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、粗生成物に５ｍＬの酢酸エチルを加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物９ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６。
化合物９ａ（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの条件下で、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（９８．２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で４時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、粗生成物に５ｍＬの酢酸エチルを加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物９ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６。
【0144】
工程３
化合物１ｄ（１２３ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、７９３μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ、７９３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物９ｂ（１６２ｍｇ、６６０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４２）で精製して化合物９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
化合物１ｄ（１２３ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、７９３μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ、７９３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物９ｂ（１６２ｍｇ、６６０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４２）で精製して化合物９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
【0145】
工程４
化合物９ｃ（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、混合溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５．１ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌し、０℃の条件下で混合溶液に３－ブロモプロパノール（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４６）で精製して化合物９ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
化合物９ｃ（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、混合溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５．１ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌し、０℃の条件下で混合溶液に３－ブロモプロパノール（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４６）で精製して化合物９ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
【0146】
工程５
化合物９ｄ（３１．０ｍｇ、６５．６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にデス・マーチン酸化剤（４６．１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、反応溶液に飽和１０％の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物９ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、実測値４７２。
化合物９ｄ（３１．０ｍｇ、６５．６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にデス・マーチン酸化剤（４６．１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、反応溶液に飽和１０％の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物９ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７２、実測値４７２。
【0147】
工程６
化合物９ｅ（３５．０ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－メチル－２－ブテン（５２．０ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１０５ｍｇ、７４２μｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、７分｝で精製して化合物９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８８、実測値４８８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物９ｅ（３５．０ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－メチル－２－ブテン（５２．０ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（１０５ｍｇ、７４２μｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、７分｝で精製して化合物９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８８、実測値４８８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0148】
実施例１０
【0149】
【化34】
【0150】
合成ルート：
【0151】
【化35】
【0152】
工程１
化合物１ｉ（２．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にバッチで水素化アルミニウムリチウム（５７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、濾過し、濾液を集めて減圧濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１０ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５２及び２５４、実測値２５２及び２５４。
化合物１ｉ（２．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にバッチで水素化アルミニウムリチウム（５７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、濾過し、濾液を集めて減圧濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１０ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５２及び２５４、実測値２５２及び２５４。
【0153】
工程２
化合物１０ａ（１．２２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）で分離・精製して化合物１０ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋２９６及び２９８、実測値２９６及び２９８。
化合物１０ａ（１．２２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）で分離・精製して化合物１０ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋２９６及び２９８、実測値２９６及び２９８。
【0154】
工程３
化合物１０ｂ（１．４４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１５６ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離・精製して化合物１０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋２４３、実測値２４３。
化合物１０ｂ（１．４４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１５６ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離・精製して化合物１０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋２４３、実測値２４３。
【0155】
工程４
化合物１０ｃ（７２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５０２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３１ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（２５ｍＬ）を加えて希釈し、反応溶液が混濁し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて粗生成物化合物１０ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３２、実測値３３２。
化合物１０ｃ（７２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５０２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３１ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（２５ｍＬ）を加えて希釈し、反応溶液が混濁し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて粗生成物化合物１０ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３２、実測値３３２。
【0156】
工程５
化合物１ｄ（７９０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物１０ｄ（１．２７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１０ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋４４６、実測値４４６。
化合物１ｄ（７９０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液に化合物１０ｄ（１．２７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１０ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋４４６、実測値４４６。
【0157】
工程６
化合物１０ｅ（１．９３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に酢酸エチル塩酸塩（４Ｍ、６．８５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、濾過し、ケーキを集め、ケーキに酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物１０ｆの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
化合物１０ｅ（１．９３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に酢酸エチル塩酸塩（４Ｍ、６．８５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、濾過し、ケーキを集め、ケーキに酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ケーキを減圧乾燥させて化合物１０ｆの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
【0158】
工程７
化合物１０ｆの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）及び化合物１０ｇ（４３．８ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を１，２－ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（３．４３ｍｇ、５７．９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で６時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物に１０％の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１０ｈを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、実測値５１４。
化合物１０ｆの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）及び化合物１０ｇ（４３．８ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を１，２－ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（３．４３ｍｇ、５７．９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で６時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物に１０％の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１０ｈを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、実測値５１４。
【0159】
工程８
化合物１０ｈ（１４０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（４３．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を使用してｐＨを約５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３４％～５４％、７分｝で精製して化合物１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１０ｈ（１４０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（４３．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を使用してｐＨを約５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３４％～５４％、７分｝で精製して化合物１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ＝ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0160】
実施例１１
【0161】
【化36】
【0162】
合成ルート：
【0163】
【化37】
【0164】
工程１
化合物４ｄ（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、化合物１１ａ（１０３ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧し、残留物に１５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１７）で分離・精製して化合物１１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８及び５１０、実測値５０８及び５１０。
化合物４ｄ（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、化合物１１ａ（１０３ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８０ｍｇ、８４８μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧し、残留物に１５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１７）で分離・精製して化合物１１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８及び５１０、実測値５０８及び５１０。
【0165】
工程２
化合物１１ｂ（４０．０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）、化合物４ｃ（２２．６ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３３．４ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（５．７６ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９０、実測値５９０。
化合物１１ｂ（４０．０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）、化合物４ｃ（２２．６ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３３．４ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（５．７６ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９０、実測値５９０。
【0166】
工程３
化合物１１ｃ（５６．０ｍｇ、９４．９μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に酢酸エチル塩酸塩（４Ｍ、１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３８％～６８％、１０分）で精製して化合物１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１１ｃ（５６．０ｍｇ、９４．９μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に酢酸エチル塩酸塩（４Ｍ、１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３８％～６８％、１０分）で精製して化合物１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0167】
試験例１：Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性に対する本発明の化合物の体外評価
実験目的：Ｓ１ＰＲ１に対する化合物のアゴニスト活性を検出するためである。
一． 細胞処理
１． 標準的な手順に従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍した；
２． 細胞を２０μｌの３８４ウェルマイクロプレートに接種し、３７℃で適切な時間培養した。
二． アゴニスト
１． アゴニストの測定は、細胞と試験試料を培養し、応答を誘導して実行した；
２． 試験ストック溶液を５倍で緩衝液に希釈した；
３． ５μｌの５倍希釈溶液を細胞に加え、３７℃で９０～１８０分間培養した。溶媒濃度は１％であった。
三． 信号検出
１． １２．５μＬ又は１５μＬの体積比５０％のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試料を１回加え、次に室温で１時間培養して検出信号を生成させた；
２． ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器でマイクロプレートを読み取り、化学発光信号検出を行った。
四． データ分析
１． ＣＢＩＳデータ分析キット（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して化合物活性を分析した；
２． 計算式：
％活性＝１００％×（平均試験試料ＲＬＵ－平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果は表１に示された通りである：
実験目的：Ｓ１ＰＲ１に対する化合物のアゴニスト活性を検出するためである。
一． 細胞処理
１． 標準的な手順に従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍した；
２． 細胞を２０μｌの３８４ウェルマイクロプレートに接種し、３７℃で適切な時間培養した。
二． アゴニスト
１． アゴニストの測定は、細胞と試験試料を培養し、応答を誘導して実行した；
２． 試験ストック溶液を５倍で緩衝液に希釈した；
３． ５μｌの５倍希釈溶液を細胞に加え、３７℃で９０～１８０分間培養した。溶媒濃度は１％であった。
三． 信号検出
１． １２．５μＬ又は１５μＬの体積比５０％のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試料を１回加え、次に室温で１時間培養して検出信号を生成させた；
２． ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器でマイクロプレートを読み取り、化学発光信号検出を行った。
四． データ分析
１． ＣＢＩＳデータ分析キット（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して化合物活性を分析した；
２． 計算式：
％活性＝１００％×（平均試験試料ＲＬＵ－平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果は表１に示された通りである：
【0168】
【表1】
【0169】
結論：本発明の化合物は、いずれも有意で予測できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有している。
【0170】
試験例２：化合物のラット薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製造してラットに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度、クリアランス、組織分布、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製造してラットに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度、クリアランス、組織分布、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：
【0171】
【表2】
【0172】
結論：本発明の化合物は、ＳＤラットの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物－時間曲線下面積及びより低いクリアランスを示した。
【0173】
試験例３：化合物のマウス薬物動態評価
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、６～１０週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製してそれぞれ二匹のマウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３２００ｇを１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度、組織分布、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、６～１０週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製してそれぞれ二匹のマウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３２００ｇを１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度、組織分布、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：
【0174】
【表3】
【0175】
結論：本発明の化合物はＣＤ－１マウスの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物－時間曲線下面積及びより低いクリアランスを示した。