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特許7444864肺投与によるうつ病の処置方法における使用のためのケタミン組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-27
(45)【発行日】2024-03-06
(54)【発明の名称】肺投与によるうつ病の処置方法における使用のためのケタミン組成物
(51)【国際特許分類】
   A61K 31/135 20060101AFI20240228BHJP
   A61K 47/26 20060101ALI20240228BHJP
   A61K 47/12 20060101ALI20240228BHJP
   A61K 9/14 20060101ALI20240228BHJP
   A61K 9/48 20060101ALI20240228BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20240228BHJP
【FI】
A61K31/135
A61K47/26
A61K47/12
A61K9/14
A61K9/48
A61P25/24
【請求項の数】 28
(21)【出願番号】P 2021517252
(86)(22)【出願日】2019-09-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-11
(86)【国際出願番号】 EP2019075735
(87)【国際公開番号】W WO2020064748
(87)【国際公開日】2020-04-02
【審査請求日】2022-09-16
(31)【優先権主張番号】18461615.9
(32)【優先日】2018-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】515255146
【氏名又は名称】セロン ファーマ エス.アー.
【氏名又は名称原語表記】CELON PHARMA S.A.
【住所又は居所原語表記】ul. Ogrodowa 2A,PL-05-092 Kielpin/Lomianki,Republic of Poland
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】ヴィエチョレク,マチェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤノフスカ,シルヴィア
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】特表2018-515557(JP,A)
【文献】"Safety and Pharmacokinetic Study of Inhaled Esketamine in Healthy Volunteers",ClinicalTrials.gov,2018年07月12日,NCT03407872, p.1-7,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03407872
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
A61K 31/00-33/44
47/00-47/69
9/00-9/72
A61P 1/00-43/00
JSTPlus/JMEDPlus/JST7580(JDreamIII)
CAplus/REGISTRY/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
肺ルートを介した肺への組成物の投与により、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物であって、ここで該処置が複数のシーケンスの吸入による投与のサイクルを含み、該サイクルは10日~30日続き、ここで複数のシーケンスの投与の各々は、ある単一の日において行われ、シーケンスの間に2~4日の間隔を有し、および該シーケンスの各々は、少なくとも5分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、ここで、組成物が、吸入可能な乾燥粉末組成物であり、組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン2mg~100mgを含む、前記医薬組成物。
【請求項2】
薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項1に記載の使用のための組成物。
【請求項3】
ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
【請求項4】
組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化ケタミン2mg~40mgを含む、請求項1~のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項5】
組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン2mg~20mgを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項6】
組成物製剤が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン4mgを含む、請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項7】
吸入可能な乾燥粉末組成物が、組成物の総重量に関して、30~95重量%の量における炭水化物増量剤および0.2~3重量%の量における安定化剤からなる群から選択される1以上の添加剤を含む、請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項8】
乾燥粉末組成物が、レーザー回折技法によって測定されるとおり、中央粒径d50が1~10μm、d10が0.2~5μmおよびd90が3~35μmを有するケタミンを含む、請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項9】
組成物が、1.2mgのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも1.0mgのケタミンの放出用量を提供する、請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項10】
肺に送達される放出用量の画分が、少なくとも40%である、請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項11】
組成物が前計量されおよび個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに組み込まれる、請求項10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項12】
組成物が、単一の名目単位投与量を有するカプセルに組み込まれる、請求項10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項13】
肺ルートを介する投与のための組成物が、多回投与粉末リザーバに含まれる、請求項1~10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項14】
該サイクルが、12~14日続き、および3~4日間隔により分離された4シーケンスの投与を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項15】
肺ルートを介した肺への投与によるうつ病の処置のための吸入可能な医薬組成物の製造におけるケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここで該処置は、複数のシーケンスの吸入による投与のサイクルを含み、該サイクルは10日~30日続き、ここで複数のシーケンスの投与の各々は、ある単一の日において行われ、シーケンスの間に2~4日の間隔を有し、および該シーケンスの各々は、少なくとも5分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、ここで、組成物が、吸入可能な乾燥粉末組成物であり、組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン2mg~100mgを含む、前記使用。
【請求項16】
薬学的に許容し得る塩が、塩酸塩である、請求項15に記載の使用。
【請求項17】
ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項15または16に記載の使用。
【請求項18】
組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化ケタミン2mg~40mgを含む、請求項1517のいずれか一項に記載の使用。
【請求項19】
組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン2mg~20mgを含む、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
組成物製剤が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン4mgを含む、請求項19に記載の使用。
【請求項21】
吸入可能な乾燥粉末組成物が、組成物の総重量に関して、30~95重量%の量における炭水化物増量剤および0.2~3重量%の量における安定化剤からなる群から選択される1以上の添加剤を含む、請求項1520のいずれか一項に記載の使用。
【請求項22】
乾燥粉末組成物が、レーザー回折技法によって測定されるとおり、中央粒径d50が1~10μm、d10が0.2~5μmおよびd90が3~35μmを有するケタミンを含む、請求項1521のいずれか一項に記載の使用。
【請求項23】
組成物が、1.2mgのケタミン塩酸塩に対応する遊離塩基として算出される、少なくとも1.0mgのケタミンの放出用量を提供する、請求項1822のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】
肺へ送達される放出用量の画分が、少なくとも40%である、請求項23に記載の使用。
【請求項25】
組成物が前計量されおよび個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに組み込まれる、請求項1524のいずれか一項に記載の使用。
【請求項26】
組成物が、単一の名目単位投与量を有するカプセルに組み込まれる、請求項1524のいずれか一項に記載の使用。
【請求項27】
肺ルートを介する投与のための組成物が、多回投与粉末リザーバに含まれる、請求項1524のいずれか一項に記載の使用。
【請求項28】
該サイクルが、12~14日続き、および3~4日間隔により分離された4シーケンスの投与を含む、請求項1527のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、ケタミン、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病を包含するうつ病の処置の方法における使用のための吸入可能な乾燥粉末製剤に関する。とりわけ、本発明は、うつ病の処置における該吸入可能な医薬組成物の投薬量レジメンに関する。
【背景技術】
【0002】
背景技術
うつ病、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病は、現代社会において深刻な問題である。多くの処置の選択肢がうつ病を処置するために開発されてきており、患者の経口投与レジメンに便利である単剤治療または併用治療を包含する。しかしながら、現行の抗うつ薬に耐性がある治療抵抗性であるかまたは部分的もしくは全体的に処置耐性である相対的に高いパーセンテージの患者がいる。実際には、現時点でかかる重度の場合の唯一の現実の選択は、電気ショック療法であり得る。
【0003】
ケタミンは麻酔のためにおよび慢性疼痛の処置において使用される既知の麻酔薬および鎮痛剤である。ケタミンはキラル化合物であり、ラセミ化合物としておよびS-鏡像異性体(エスケタミンとして知られる)またはR-鏡像異性体(アルケタミンとして知られる)として存在することができる。ケタミンは薬学的に許容し得る塩を形成することができ、および医薬用途において、好ましい塩酸塩として一般に使用される。鏡像異性体の光学回転は、ケタミンおよびその塩の間で変化する。例えば、エスケタミン遊離塩基は、右旋性S-(+)である一方、エスケタミン塩酸塩はS-(-)である。
【0004】
約10年ケタミンおよびそのS-異性体(エスケタミン)の抗うつ活性、とくに処置耐性または治療抵抗性のうつ病の処置における抗うつ活性が探索されている(G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461)。処置耐性うつ病は、精神科において使用される用語であり、好適な時間に対して好適な用量において少なくとも2つの抗うつ薬の適切なコースに適正に応答しない大うつ病性障害の場合を記載する。
【0005】
今まで集められたデータは、ケタミンおよびエスケタミンの例外的な特性を示す。効果は極めて迅速であり(投与から2~3時間後)、および医薬の単回投与後2、3日-と相対的に長く続く。市場に存在する抗うつ薬の効果は毎日投与の少なくとも2週後に現れ、3~4週後にさえ現れるので、臨床の効果の迅速性は、驚くべきことに高く、予想外であった。したがって、ケタミンまたはエスケタミンは、現行の経口の抗うつ薬に耐性がある増強した自殺リスクを有する大うつ病を有する患者において第1の選択の薬物として使用されることができた。効果のスケールもまた極めて高い;処置耐性うつ病を有する患者の約2/3がケタミン処置に敏感に反応する。
【0006】
ケタミンの薬理学の知見はなおも貧弱である。解離性麻酔薬として、薬物は解離性および精神異常効果(DP)を発揮し得る。入手可能なデータは、この効果が薬物の全身濃度と相関関係があることを示す。解離性および精神異常効果は、最も頻繁に観察される副作用の間で共通し、および患者の快適さを有意に低下させる。しかしながら、DP効果を経験することなくケタミンを用いた処置に応答する患者群もなおある。ゆえに、狭いけれどもDPなしのうつ病の処置におけるケタミンの有効かつ安全な使用のための、治療濃度域はなお存在する。
【0007】
ケタミンは肝臓において広範な初回通過代謝効果を受ける。主に、ノルケタミンは最初の代謝体として製造される。次いでノルケタミンはさらなる代謝物へと代謝される。ノルケタミンおよびさらなる代謝体についての知見はなお十分ではない。NMDA受容体上の作用レベル上で、ノルケタミンはケタミンよりも何倍も活性が低い。他の代謝体は、また大部分はケタミンよりも活性が低い。さらにまた、ノルケタミンおよび他の代謝体の毒性についてはほとんど知られていない。これは、肝酵素のステータスに依存するそれらの濃度の高い個々の変化と組み合わせると、概して望ましくない化合物になる。また複数のヒドロキシル化されたケタミンの代謝体の精神異常および解離性症状との相関関係の報告もある。
【0008】
先の研究において、ケタミンおよびエスケタミンはうつ病の処置において静脈内にまたは鼻腔内に投与された。経口投与の試みは一般に失敗に終わったかまたは効果は投与の数週後にのみ観察された。
文献は投与ルートに依存する多くの例のケタミン薬物動態を記載する。
【0009】
代謝体の目下期待される最低レベルの投与ルートは、静脈内のものである。0.5mg/kgでラセミのケタミンの40分の静脈内注入の後、親薬物はその全身濃度約200ng/mlを約40分間維持し、その後濃度は2時間未満の半期で急速に低下する。同時に、ノルケタミンはケタミン濃度の10~20%のレベルでその最大濃度に達する。ノルケタミンからケタミンの曲線下面積(AUC)のパーセンテージは約20~40%である。
経口投与は、その後代謝体の最大濃度が期待される投与ルートである。しかしながら、経口投与後に薬物は迅速にノルケタミンへの代謝を受ける。ノルケタミンのレベルはケタミンレベルの500~1000%に等しい。ノルケタミンの曲線下面積(AUC)はより高く、1000%を超える。
【0010】
経口投与されたケタミンのバイオアベイラビリティは、極めて低い(おおよそ16~20%);静脈内投与はケタミンのバイオアベイラビリティにおいて著しい増加をもたらす一方、それはまた多くの不利な点(例として、長時間の注入、不快感、監視の必要)を有する。
【0011】
US2007/0287753A1は、処置耐性または治療抵抗性のうつ病を処置するためのケタミンの使用を開示する。試験された唯一の製剤は、静脈内注入であり、および同様に経皮投与が企図される。ケタミン、分散剤および増量剤の微粉を含む乾燥粉末エアロゾル製剤の経鼻投与を包含する経鼻投与は一般的に記載されるのみである。しかしながら、口腔咽頭エリアに経鼻投与ケタミンを用いると、有意な量のケタミンが経口ルートによって患者によって飲まれ、およびノルケタミンへの全身代謝を受けて望ましくない副作用を引き起こすだろう。
DE102007009888は、うつ病の処置における、0.3~1.0mg/kgの投薬量におけるS-ケタミンの使用を開示する。すべての実行可能な投与ルートが一般的に言及されるが、試験された唯一の製剤は、好ましいものとして言及された、静脈内注入である。
【0012】
WO2013/138322は、治療抵抗性または処置耐性うつ病の処置におけるエスケタミンの使用を開示する。エスケタミンの効き目のための試験はエスケタミンの静脈内注入を用いた予言的な実施例において説明された。
WO2014/143646およびWO2014/152196は、エスケタミン塩酸塩の水性の製剤の形態における、好ましくは経鼻投与のための、治療抵抗性のまたは処置耐性うつ病の処置における使用のための、エスケタミンの医薬組成物を開示する。
粘膜付着性のエスケタミンの経口形態ならびに経口、鼻腔内および静脈内投与後のエスケタミンの薬物動態は、WO2014/020155に記載されている。
【0013】
K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017は、ケタミン投与の新しいルートとして霧状にしたエスケタミン塩酸塩生理食塩水溶液の吸入によってケタミンの送達の安全性および実現性を献上ボランティアで調査した。吸入したケタミンのバイオアベイラビリティは、肺の取り込みの用量に依存しないおよび用量依存的な機能障害の両方に起因して低減されたことが見いだされている。これは、エスケタミンの高い粘度に関連していた;エスケタミンの粘度は、水の粘度より3~4倍大きい。このため、噴霧を介する投与は、不正確でありおよび信頼性がない。
【0014】
Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016は、エスケタミン0.20mg/kgまたは0.40mg/kgのいずれかの静脈内注入の40分後のTRDを有する患者における確固たる抗うつ薬効果の迅速な発現を観察した。より低い用量はより耐性を許容し得る一方効き目を維持する。
【0015】
上は、高度な患者コンプライアンスを確かにするという通院患者ベースにおける自己投与を包含する患者による毎日の自己投与に高度に有効であり、ならびに便利および容易の両方である、高用量ケタミン製剤の開発の絶対的な医療の必要性および重要性を説明する。かかる製剤は、第一に、治療的なケタミンの用量を血液に送達すべきであり、迅速な治療的効果および正確な投薬に起因するDPなどの望ましくない効果の低リスクを包含する、高度な有効性で特徴づけられるべきである。実際に投与されたケタミンレベルの低減および望まない代謝体の効果を避ける両方を考慮して、かかる製剤は、ノルケタミンおよびヒドロキシル化代謝体などの全身の初回通過代謝体の最小レベルのみを許容し、とくに許容し得る(エス)ケタミン対(エス)ノルケタミンの比率を保証するべきである。
【0016】
標的は、同様のケタミン血漿濃度を達成し、およびゆえに患者にとってより便利な投与および副作用の少ない製造のルートを使用して、0.20mg/kgを40分にわたる静脈内注入を用いたSing et al.によるものと同様の高うつ薬効果を達成した。
【0017】
上の問題は、特定の投与量レジメンを使用する、信頼性があり、再現性があり、および便利なやり方における肺ルートの投与を介した肺への該組成物の投与によってうつ病の処置の方法における使用のための高用量および安定したケタミンの吸入可能な医薬組成物を提供する本発明によって解決されている。
【発明の概要】
【0018】
本発明の概要
本発明は、肺ルートの投与を介する肺への該組成物の投与による、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明はうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここで、吸入可能な医薬組成物として、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は肺ルートによって肺へ投与される。
【0019】
本発明の別の目的は、うつ病の処置の方法であり、それを必要とするヒト対象に対してケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を肺ルートによる肺への投与をすることを含む。
【図面の簡単な説明】
【0020】
図面の簡単な記載
本発明は図面を参照して下により詳細に説明されるだろう、ここで:
図1図1は、例1の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図2図2は、例2の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図3図3は、例3の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図4図4は、例4の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図5図5は、例5の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図6図6は、例6の組成物のためのNGI沈殿物データを表す;
図7図7は、研究のパートAにおける例2の乾燥粉末組成物の様々な単回投与の投与後のエスケタミン血漿濃度vs時間を示す;
図8図8は、研究のパートBにおける例2の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与後のエスケタミン血漿濃度vs時間を示す;
図9A図9A~9Dは、研究のパートCにおける例2の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度vs時間を示す。
図9B図9A~9Dは、研究のパートCにおける例2の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度vs時間を示す。
図9C図9A~9Dは、研究のパートCにおける例2の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度vs時間を示す。
図9D図9A~9Dは、研究のパートCにおける例2の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度vs時間を示す。
図10図10は、研究のパートAにおける例2の乾燥粉末組成物の投与後の副作用(adverse effect)の分布を表す;
図11図11は、研究のパートBにおける例2の乾燥粉末組成物の投与後の副作用の分布を表す;
図12A図12A~12Dは、研究のパートCにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の例2の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図12B図12A~12Dは、研究のパートCにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の例2の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図12C図12A~12Dは、研究のパートCにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の例2の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図12D図12A~12Dは、研究のパートCにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、1日目、4日目、8日目および11日目夫々の例2の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
【0021】
本発明の詳細な記載
本発明の目的は、肺への該組成物の投与、すなわち肺ルートを介しての投与によるうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物である。
本発明の別の目的は、これを必要とするヒトの対象へのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を肺ルートによって投与することを含む、うつ病の処置の方法である。
【0022】
本発明に従い、該処置は吸入による複数のシーケンスの肺投与のサイクルを含む投薬量レジメンにおいて行われる。該サイクルは10日~30日続き、および該サイクルにおいて、該複数のシーケンスの投与各々は、単一の日に行われる。各々のシーケンスの投与の間に、吸入なしの2~4日の間隔がある。該シーケンスの各々は少なくとも5分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、および単回投与吸入は吸入可能な組成物の1以上のパフからなる。好ましくは、3または4パフなどの吸入可能な組成物の2~4パフであり、乾燥粉末組成物によって送達されるケタミンの名目単位投与量に依存する。
【0023】
該サイクルは、医者の評価および推薦にしたがって必要とされるときおよび必要とされる方法で繰り返され得る。
本発明に従って、用語「ケタミン」は、ラセミのケタミンおよびその鏡像異性体であるエスケタミンおよびアルケタミン、その遊離塩基および薬学的に許容し得る塩として両方を包含する。
【0024】
好ましい態様において、ケタミンは、エスケタミンである。
別の態様において、ケタミンは、ラセミのケタミンである。
好ましい薬学的に許容し得るケタミン塩は、塩酸塩である。
最も好ましい態様において、本発明の組成物は、エスケタミン塩酸塩を含む。
【0025】
別の態様において、本発明の組成物は、ラセミのケタミン塩酸塩を含む。
本明細書に使用されるときの用語「薬」は用語「医薬品」と交換可能に使用されることができる。「薬」および「医薬品」は本発明の用語において本質的に同じ意味を有すると理解されるべきである。
本発明は、使用、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病などの重度のタイプのうつ病の処置における使用を見出す。
【0026】
吸入可能な医薬組成物は、懸濁液または水性溶液などの溶媒における溶液の形態における噴霧のための吸入可能な組成物、および吸入のための乾燥粉末組成物を包含する、肺ルートを介する吸入のための任意の既知の組成物であり得る。かかる組成物ならびにその製造および送達の方法はかかるとおり一般に知られている。
【0027】
好ましい吸入可能な医薬組成物は、乾燥粉末の吸入可能な組成物である。
一側面において、本発明の組成物、とくに乾燥粉末組成物は、名目単位投与量あたりの遊離塩基として算出される2mg~100mgを含む。
【0028】
具体的な態様において、本発明の使用のための組成物、とくに乾燥粉末組成物は、名目単位投与量あたりの遊離塩基として算出される、3mg~15mgなどの2mg~60mgのケタミン、とくに2mg~40mgのケタミンを含む。
【0029】
別の態様において、本発明の使用のための乾燥粉末の吸入可能な組成物は、組成物の総重量に関して30~95重量%の量における炭水化物増量剤および0.2~3重量%の量における安定化剤からなる群から選択されるさらなる1以上の添加剤を含む。
【0030】
組成物、とくに乾燥粉末組成物は、中央粒径1~8μm、とくに3μm、0.2~5μmのd10および3~35μmのd90を有するケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を含む。
中央値粒子サイズd50は、ASPIROSフィーダーが付属したSympatec HELOS レーザー回折計を使用して乾燥分散体を用いてレーザー回折技術によって得られたパラメータである。測定のために、未加工のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、試料ごとに30mgの総量において圧力3.0barで分散された。
組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末吸入可能製剤であり得る。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器はこのために使用されることができる。
【0031】
用語「乾燥粉末」は、当業者に既知であり、および患者が吸入デバイスの作動後に吸入するときに流動化させる粒子の固体混合物として当該技術分野における従来のやり方において理解されるべきである。
本発明に従う用語「名目単位投与量」は、単一の投与をすることになっている組成物に存在する(充填された)とおりのケタミン用量に関する。名目単位投与量は、患者が摂取するのに備えて、カプセルまたはブリスターにおける単一の区画などの単一ユニットに乾燥粉末の測定された用量、または多回投与乾燥粉末リザーバからの送達のために採取された用量であることができる。
用語「放出用量」は、患者による吸入後のデバイスを出る/に残る名目単位投与量割合に関する。
【0032】
本明細書において使用される意味における「単回投与」は、その直後に1度投与した1以上の「パフ」からなると理解されるべきであり、およびまた「吸入事象」とも呼ばれる。該単回投与または吸入事象において1以上の「パフ」がある場合、それらは技術的な理由に必要なものとして短期間だけ互いに分離されており、大抵2、3秒から数秒である、対象による別の息を吸うことである。
用語「パフ」は、吸入に関し、および対象によって吸われた1の単一の息内のものとしての「吸入」と同じ意味を有する。
【0033】
本発明に従う好ましい使用のための乾燥粉末の吸入可能な医薬組成物または製剤は、さらなる医薬賦形剤、すなわち組成物の総重量に関して、30~95重量%の量における炭水化物増量剤(担体)および0.2~3重量%の量における安定化剤からなる群から選択される1以上の添加剤を含み得る。
【0034】
好適な炭水化物増量剤(担体)は、ラクトース、D-マンニトール、グルコース一水和物、トレハロース、とくにトレハロース二水和物、エリスリトール、デキストロース、マルトース、ソルビトールまたはキシリトールであることができる。とくに便利な増量剤は、好適な粒度分布を有する、ラクトース一水和物または無水ラクトース、とくにラクトース一水和物などの製粉されたラクトースである。好適な粒度分布は、主要な粗画分(とくに80μm)としてd5030~200μm(Sympatec HELOS)を有するものとして定義される。商用グレードの好適なラクトース一水和物の例は、Lactohale 200(LH200)、Lactohale 100(LH100)およびLactohale 200LPである。様々なタイプの吸入器がその実施のために最も好適なラクトースグレードの適切な選択を必要とし得る。かかる選択は当業者の共通の技術の範囲内である。
【0035】
本発明の組成物における増量剤の典型的な量は、組成物の総重量に関して30~95重量%、とくに30~80重量%である。
医薬賦形剤/添加剤はまた安定剤(力制御剤-FCAとも呼ばれる)、すなわち接着および凝集を低減する物質を包含する。好適な安定剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、レシチン、およびロイシンなどのアミノ酸である。とくに好ましい安定剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0036】
安定剤は小さい粒子間の弱い結合力を「阻害し」、およびよって粒子を分離して保つことを助け、小さい粒子の自己接着およびまたかかる他の粒子が存在する場合製剤中において他の粒子への接着を低減し、吸入器の内部表面への接着を低減し、ならびに粉末-粉末流動性のレオロジー特性を改善する。
本発明の組成物における安定剤の量は、組成物の総重量に関して、0.2~3重量%、とくに0.8重量%である。
【0037】
本発明に従う好ましい使用のための乾燥粉末組成物または製剤は、高剪断ミキサーにおいて好適な粒度分布の増量剤/担体を安定剤と混合すること、および次いで好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を添加し、および再度高剪断ミキサーにおいて混合することによって調製される。
代替的に、好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、高剪断ミキサーにおいて安定剤と混合抽出され(混合され)、および次いで増量剤/担体が添加され、再度高剪断ミキサーにおいて混ぜ合わされる。
【0038】
好ましい組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末製剤である。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器はこのために使用されることができる。
乾燥粉末組成物または製剤は、3つのデバイスカテゴリーによって投与され得る:カプセルにおいてなどの各用量が、使用前にデバイスにロードされる単回-単位用量吸入器;複数の用量を有する乾燥粉末の大容量供給が、デバイスに事前にロードされる多回投与リザーバ吸入器;および複数の単回投与がブリスター空洞などの分離した区画に個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回-単位用量吸入器。好ましいのは、ブリスター空洞になど個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回-単位用量吸入器である。
【0039】
上に定義される通りの本発明に従う使用の一態様において、肺ルートを介する投与のための乾燥粉末組成物は、前計量され(premetered)および個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに含まれる。かかるブリスターを使用する吸入器の1つの好ましい例は、ディスカス(Diskus)タイプの吸入器である。
上に定義されるとおりの本発明に従う使用の別の態様において、肺ルートを介する投与のための乾燥粉末組成物は、単一の名目単位投与量を有するカプセルに含まれる。
【0040】
上に定義されるとおりの本発明に従う使用の別の態様において、肺ルートを介する単回投与の投与のための、吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末組成物は、多回投与粉末リザーバに含まれる。
【0041】
本発明に従う使用のための組成物は、1.2mgのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも1.0mgのケタミンの放出用量を提供する。
好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、2mgから20mgなどの、2mg~40mgなどの名目単位投与量ごとの遊離塩基として算出される2mg~100mgの微粉化ケタミンの名目単位投与量を含む。
より好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、ケタミンまたはエスケタミン塩酸塩4.6mgに対応する、ケタミン、とくにエスケタミンの4.0mgの名目単位投与量を含む。
【0042】
本発明に従う使用のための組成物は、放出単位用量の、少なくとも40%、40~50%など、とくに40~60%、とくに85%までである肺に局所的に直接的に送達される用量の画分を提供する。
放出用量は、吸入デバイスから放出され、およびエアロゾルとして吸入器デバイスを出る、およびゆえに患者が利用可能である名目単位投与量の部分である。
【0043】
放出用量の一部のみが肺に到達し、およびよって肺へ送達される用量(微細粒子用量-FPDとも呼ばれる)または肺へ送達される画分(微細粒子画分-FPFとも呼ばれる)として患者の血液を循環する。いくつかの部分は口腔咽頭および経口ルート介して、すなわち飲み込まれて胃腸管に到達し、および望ましくない第1部の代謝のために利用しやすい。
【0044】
肺投与のための高用量の活性物質を有する吸入可能な製剤を有する周知の問題にもかかわらず、一様なおよび安定した高用量のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩の吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末の吸入可能な組成物は、肺ルートにより投与されるとき、患者の循環血液において治療的なケタミンレベル、すなわち少なくとも50~100nm/ml、70~100ng/mlなど、70~80ng/mlなど、約100ng/mlなどを提供するということが得られることができることが驚くべきことに見出されている。治療的なケタミンレベルは、うつ病、とくに処置耐性または治療抵抗性のうつ病などの大うつ病性障害または双極性障害の処置において有効である血液におけるレベルに関し、および対象、性別、年齢、疾患の重症度、吸入器のタイプに依存し得、およびケタミンがラセミのケタミンであるか鏡像異性のケタミンであるかに応じて変化し得る。
【0045】
肺へ送達される放出用量の画分は、驚くべきことに典型的な吸入可能な組成物と対照的に高く、ここで標準は、15~20%のみの放出用量が肺へ送達される。
局所的に直接的に肺に送達される放出用量の画分(微細粒子画分-FPFとも呼ばれる)は、周知のおよび従来の方法およびアッセイを使用して決定されることができる。かかる方法およびアッセイは、European Pharmacopeia 9.0, Chapter 2.9.18, Preparation for inhalation; Aerodynamic assessment of fine particles for determination of Fine Particle Doseに記載されている全てのものを包含する。とりわけ。次世代医薬インパクター(NGI)(Ph. Eur. Apparatus E)は、空気力学的粒子サイズ分布(APSD)を評価および制御するために使用されることができる。NGI装置は、European Pharmacopeia 9.0の333頁の図2.9.18.-12および2.9.18.-13に表されている通りである。
【0046】
放出用量および微細粒子用量および画分(FPFおよびFPD)は、2つの因子に、すなわち製剤におよびデバイスに強く依存する。デバイスについて放出用量の最も識別力のある因子は、抵抗である。乾燥粉末吸入器(DPI)の抵抗は、吸入イオンチャネル、計測カップおよび吸気口、の設計に依存する固有の値である。DPIは、4kPaの圧力効果を製造するために必要とされる吸入流に関して4つの抵抗群(低、中間、中の高、高)に分類されることができる。DPIから放出された用量のin vitroの特徴づけのために薬局方により推薦されたものであるので、この値が選択されている。加えて、カプセルをベースとしたDPIは、カプセルおよびデバイスにおける粉末保持によって限定されることができ、それは放出用量における低減に繋がる。
【0047】
放出用量試験は、相対的に簡単である。デバイスは、フィルター上の測定された用量の捕獲を可能にするサンプリング装置中に「放たれる」。吸入された生成物の空気力学的粒子サイズ分布は多段階カスケード埋伏の技法、ここでは次世代インパクター(NGI)を使用して測定される。活性成分の採集された分量は、さらにHPLC分析によって決定される。吸入器は、予め決められた流速で試験され、および吸入器を横切る圧力低下は、Ph.Eur.を踏まえると4.0kPaである。
【0048】
効率的な粒子捕獲は、ステージ1~7、ならびにコーティング物質を有するMOCおよびプレセパレーターベースの各々の粒子収集物表面をコーティングすることによって確かめられる。プレセパレーターの中央のカップは適正な希釈剤で満たされる。
【0049】
吸入器4kPaにわたって圧力低下を発生させるフロー制御で必要とされる時間の2wayソレノイドバルブを開放することによって粉末をNGIへ放出した後、以下の操作が行われる:
I.ステージ1~7およびMOC。各ステージは、適切な希釈剤で洗浄される(製剤原料の抽出)。Copley Gentle Rocker上のカップを用いて投入されたNGIトレイを穏やかに10分間振とうする。
II.マウスピース補助器具。補助器具上に堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および10分間超音波で分解する。
III.誘導ポート。誘導ポートからの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および10分間超音波で分解する。
IV.プレセパレーター。これらの構成要素からの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および10分間超音波で分解する。
最終的にインパクターの各ステージから採集された試料は、濾過され、高速液体クロマトグラフィーによって分析される。
本発明に従う使用のための組成物、とくに乾燥粉末組成物は、吸入による肺への直接的肺投与後40分を超えたときおよそ50~100ng/mlの、ケタミン濃度の達成を可能にする、適切なケタミン、とりわけエスケタミン、薬物動態プロファイルを有する。該血漿濃度は、抗うつ効果に対応する。この濃度を経時的に維持することは、うつ病および十分に耐性のあるうつ病において有効であると知られている40分間の静脈内注入を模倣している。
【0050】
好ましくは、本発明に従って、該処置のサイクルは12~14日続き、3~4日の間隔により分離した4シーケンスの投与を含む。
好ましくは、本発明に従う使用において、エスケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、吸入可能な組成物または製剤、とくに乾燥粉末の吸入可能なエスケタミン組成物または製剤の、シーケンスの30分続く吸入、および3回の単回投与(吸入事象)、3または4パフからなる各吸入事象によって患者により肺に自己投与され、ここで各パフは組成物、とくに乾燥粉末組成物における4mgのエスケタミン遊離塩基の名目投与量に対応する。かかる組成物は、下の例2において記載される。
【0051】
かかる各吸入事象(単回投与)の間、いずれの吸入もない休止期間が提供され、好ましくは、約15分続く2回の等しい休止、すなわち1回目の単回投与が時間0で投与され、2回目の単回投与は、約15分後に投与され、および3回目の単回投与は30分で投与される。かかるシーケンスは、静脈内注入の先行技術の試験から知られている通り、抗うつ薬効果を有するレベルでの血漿濃度を提供するエスケタミン血漿濃度プロファイルを得ることを許容する。
エスケタミンの吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末の吸入可能な組成物が、全処理サイクル内に耐性があり、および副作用の数および強度は処理サイクル内で軽減され、すなわち先行するシーケンスにおいてよりも各続く処置シーケンスの後により低くなるということが見いだされている。
【0052】
本発明は、これから添付する例を参照するだろうが、これは限定することを意味するものではない。

乾燥粉末の吸入可能な組成物の一般的な製造手順
ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムの合わせたものを0.25mmメッシュを通して篩にかけ、および高剪断ミキサーで3分間混合した。得られた混合物を0.5mmメッシュを通して活性物質と篩にかけ、および高剪断ミキサーで5分間混合した。
帯電を取り除くために、プロセスの間、抗静的PEバッグを使用した。
真空充填プロセス(ブリスター):
真空ドラム技術の用量形成プロセスは、ブリスター充填のために使用される。ブリスター空洞は、15~45mm(とくにおおよそ30mm)の体積範囲にある。空洞に充填される粉末は10~30mg(とくに23mg)の量にある。
プロセス中の真空ドラムデバイスのパラメータは:
真空圧力:-0~500mBar、とくに50~400mBar
流体化圧力:-0.1~-0.4Bar
流体化時間:50~2000ms、とくに50~300ms
充填時間:50~700ms、とくに50~400ms
密封時間:100~600ms
充填されたブリスターの密封試験は、真空下で行われる。
最終的に、ブリスターストリップは、医療デバイスに巻かれる。
【0053】
充填プロセス(カプセル):
充填されるカプセルは、閉じた端を下にしてソケットに配置される。粉末はドーセーターから放出され、直接カプセルに向かって進む。カプセルに満たされた粉末は、ドーセーターに配置され、カプセル内に詰められおよび放出され得る。
プロセス中、カプセル充填デバイスのパラメータは:
回転:1~70rpm
充填料の高さ:1~10mm
ドーセーター高さ:1~250mm
最終的に、充填されたカプセルは、医療デバイスに搭載される。
【0054】
ブリスターおよびカプセルのためのケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物は、0.9kgのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例1
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 3.45(2.99mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 19.16
ステアリン酸マグネシウム 0.39
例2
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 4.61(4mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 18.20
ステアリン酸マグネシウム 0.18
例3
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 5.06(4.39mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 17.581
ステアリン酸マグネシウム 0.359
【0055】
組成物はPh.Eur.2.9.40の要件に従って一様であることが見いだされている。平均エスケタミン塩酸塩の含量(n=10)は、名目投与量の92.5%~107.5%の範囲にあった。
プロセスは、1.8kgのスケールまで拡張可能であることが見いだされている。
【0056】
本発明の例1、2および3の組成物の空気力学的粒子サイズ分布(APSD)試験
本発明の例1、2および3の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って次世代医薬インパクター(NGI)を使用して試験されている(Ph. Eur. Apparatus E)。
試験の結果は、以下の表1および図面の図1(例1)、図2(例2)および図3(例3)に表され、ここで上の図表は全NGIに対するAPSDデータを表し、および下の図表はステージ1~7およびMOCに対するAPSDデータを表す。以下の略語は試験の結果のために使用される:
MA-マウス補助器具
T-誘導ポート
PS-前分離器
S1~S7-NGIのステージ
MOC-マイクロオリフィスコレクター
ISM-インパクターサイズ化質量;非サイズ化部分を除くインパクターに入る質量
MMAD(μm)-空気動力学的質量中央径。質量で粒子50%がより大きくおよび50%がより小さい直径として定義される。
GSD-幾何標準偏差。空気力学的粒子サイズ分布の広がりの測定。
FPF-微細粒子画分(%)
FPD-微細粒子量
【0057】
【表1】
【0058】
得られた結果は、期待される品質の特質を有する生成物を示した。
本発明の組成物は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下:
例1については、FPF>49%、FPD1.0mg;および放出用量:2.3mg
例2については、FPF>47%、FPD:1.7mg;および放出用量:3.6mg、および
例3については、FPF>44%、FPD:1.6mg;および放出用量:3.9mg
を有した。
【0059】
カプセルのためのエスケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物は、0.9kgのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例4
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 5.00(4.34mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 19.8
ステアリン酸マグネシウム 0.2

例5
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 10.00(8.67mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 39.6
ステアリン酸マグネシウム 0.4
【0060】
例6
構成要素 量(mg/ユニット)
エスケタミン塩酸塩 20.00(17.34mgのエスケタミンに相当する)
ラクトース一水和物 LH200LP 79.2
ステアリン酸マグネシウム 0.8
【0061】
本発明の例4、5および6の組成物の空気力学的粒子サイズ分布(APSD)試験
本発明の例4、5および6の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って、次世代医薬インパクター(NGI)(Ph.Eur.Apparatus E)を使用して試験された。
試験の結果は、下の表2および図面の図(例4)、図5(例5)および図6(例6)に提示され、ここでより高い図表は全NGIのためのAPSDを提示し、およびより低い図表はAPSDデータステージ1~7およびMOCを提示する。
【0062】
【表2】
【0063】
得られた結果は、期待される品質の特質を有する生成物を示した。
発明された製剤は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下:
例4については、FPF>59%、FPD2.4mg;放出用量:4.2mg、
例5については、FPF>54%、FPD:3.9mg;放出用量:7.1mg、および
例6については、FPF>51%、FPD:7.9mg;放出用量:16.5mg、
を有した。
【0064】
本発明の乾燥粉末医薬組成物は、名目投与量の85%まで、および放出されるエスケタミン用量の微粒子画分(肺へ送達される画分)の少なくとも40%などの、97%までのレベルで放出されるエスケタミン塩酸塩用量を提供した。
【0065】
例7
健常ボランティアにおける吸入されたエスケタミン組成物の乾燥粉末の薬物動態-臨床研究
例2のエスケタミン塩酸塩乾燥粉末製剤は、健常ボランティアの肺、すなわち医療関係者の監督下、乾燥粉末吸入器(DPI)(自己投与による)を使用して直接的に肺に投与された。
乾燥粉末製剤の1パフは、4mgのエスケタミン遊離塩基に対応する4.6mgのエスケタミン塩酸塩および賦形剤である18.22mgのラクトース一水和物および0.18mgのステアリン酸マグネシウムを含有した。
単回投与は1~6パフ、すなわち4~24mgのエスケタミン遊離塩基の名目投与量、からなる吸入事象であった。
【0066】
1つの中心の単一の漸増用量として設計された、研究のパートAにおいて、薬が18人の健常ボランティア対象に1日に1度の単回投与(連続的なパフ6回まで)において送達された。対象は6コホートに分けられ、コホートは単回投与(吸入事象)夫々において、1、2、3、4、5または6パフを受けた。エスケタミンおよびエスノルケタミン代謝体濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集が24時間行われ、続いて投与日における試験を開始した。
【0067】
研究の目的は、0.20mg/kgの40分の静脈内注入に関して抗うつ薬効果を達成するのに十分であるのと同様の血漿濃度を得るために必要とされる吸入事象におけるパフの量を決定することであった。これが約60~100ng/mlの間の注入の40分での濃度に対応することが文献データに基づいて予測できる。逆精神異常および解離性効果を誘導する重要な因子と考えられる血漿濃度の鋭いピークを回避することを許容するパフの数を決定することがまた目的であった。
【0068】
試験のパートAの結果が、例2の乾燥粉末の様々な単回投与の投与後のエスケタミンの血漿濃度を経時的に示す図7上に表される。見られるとおり、抗うつ薬効果のために十分であり、および該濃度の鋭いピークのない、血漿エスケタミン濃度を得ることを許容するパフの数は、4~16mgのエスケタミン遊離塩基の名目投与量に対応する1~4パフに決定された。
したがって、1、2、3または4パフからなる単回投与(吸入事象)が、研究の次のパートBのために選択された。
【0069】
研究のパートBにおいて、例2の組成物は、30分の期間における単回投与の3回の投与からなる投与のシーケンスにおける1日において、各コホートごとに4つの異なる単回投与の4コホートに分けられた(すなわち夫々、1、2、3または4パフからなる各単回投与)12人の健常ボランティア対象に投与された。各吸入事象の間、15分の休止期間、すなわち1回目の単回投与が時間0分で投与され、2回目の単回投与は、15分で投与され、および3回目の単回投与は30分で投与された。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、24時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートBの目的は、健常な対象におけるエスケタミンの薬物動態の特性と続く異なる投薬スキームを研究することおよび40分の静脈内注入を模倣する経時的に適切な血漿濃度を達成することができるスキームを決定することであった。
【0070】
試験のパートBの結果は、30分間の単回投与のシーケンスの3投与における例2の乾燥粉末組成物の様々な単回投与の投与後の経時的なエスケタミン血漿濃度を示す図8を表す。図8はまた、0.2mg/kgの40分の静脈内注入後のエスケタミン血漿濃度のシミュレーション(2つの太い黒い線の間の面積)を示す。
図8から見られることができるとおり、3または4パフからなる3回の単回投与のシーケンスの投与は、抗うつ薬効果に対応するレベルで極めて十分なエスケタミンの静脈内注入を模倣する血漿濃度プロファイルを得ることを許容した。
【0071】
研究のパートCにおいて、例2の組成物は、1回の単一の日、3~4日間隔で別々の日に行われた、4シーケンスの投与からなるサイクルにおいて4コホートに分けられた33人の健常ボランティアに投与された。シーケンスは、1日目、4日目、8日目および11日目に投与された。各投与のシーケンスは、パートBにおいてなど、30分の期間における単回投与(吸入事象)の3回の投与からなる投与のシーケンスにおける1日において、各夫々のコホートごとに4つの異なる単回投与(1、2、3または4パフ)からなった。吸入事象の間に、15分の休止期間があり、すなわち第1の単回投与は0分に投与され、第2の単回投与は15分に投与され、および第3回の単回投与は30分に投与された。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、24時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートCの結果は、処置サイクル、すなわち1日目、4日目、8日目および11日目におけるエスケタミン血漿濃度を経時的に示す、図9A~9D上に表される。
【0072】
研究のパートAおよびパートBの両方において、副作用が精神科医によってモニターされおよび評価された。副作用の概要は、図10(パートA)および図11(パートB)に表される。見られるように、重篤な効果は観察されず、すべての副作用は軽度な、ときにわずかであると評価された。精神異常効果は一過的であり30分まで続き、続いて投与した。副作用または毒性に起因した中断はなかった。
【0073】
研究のパートCにおいて、副作用がモニターされおよびシーケンスの投与、すなわち1日目、4日目、8日目および11日目夫々の投与後に精神科医によって評価された。パートCのための副作用の概要は1日目、4日目、8日目および11日目夫々に対して図12A~12D上に表される。パートAおよびBと同様に、すべての副作用が、軽度な、ときにわずかであると評価された。精神異常効果は一過的であり、投与に続いて30分まで続いた。副作用または毒性に起因した中断はなかった。驚くべきことに、処置サイクルの間、副作用の悪化は観察されなかった。反対に、副作用の低減はサイクルにおいて各処置日に続いて観察された。
上はエスケタミンの肺投与、すなわち肺への直接的な投与が、便利な患者による自己投与によって、うつ病、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害またはTRDを、処置する有望な方法であるということを示す。血漿濃度プロファイルは、極めて平らであり、標的プロファイルに整合し、および慢性の投与に対して安全である。
図1
図2
図3
図4
図5
図6
図7
図8
図9A
図9B
図9C
図9D
図10
図11
図12A
図12B
図12C
図12D