特許 7445288 皮膚のバイオマーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-02-28

(45)【発行日】2024-03-07

(54)【発明の名称】皮膚のバイオマーカー

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/68 20060101AFI20240229BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20240229BHJP

   G01N 33/15 20060101ALI20240229BHJP

   C12Q 1/6851 20180101ALI20240229BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20240229BHJP

   G16H 50/20 20180101ALI20240229BHJP

【ＦＩ】

G01N33/68

G01N33/50 P ZNA

G01N33/50 Q

G01N33/50 Z

G01N33/15 Z

C12Q1/6851 Z

C12Q1/686 Z

G16H50/20

【請求項の数】 28

(21)【出願番号】P 2019534538

(86)(22)【出願日】2018-07-31

(86)【国際出願番号】 JP2018028702

(87)【国際公開番号】W WO2019026918

(87)【国際公開日】2019-02-07

【審査請求日】2021-07-09

(31)【優先権主張番号】P 2017149487

(32)【優先日】2017-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２９年度、国立研究開発法人科学技術振興機構、戦略的創造研究推進事業 ＥＲＡＴＯ「佐藤ライブ予測制御プロジェクト」委託研究（事業における呼称：協働研究）、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願

(73)【特許権者】

【識別番号】518269418

【氏名又は名称】Ｋａｒｙｄｏ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉＸ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 匠徳

【審査官】西浦 昌哉

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００３／０５７７３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１３－１７４６０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】河野 圭志 他，ＣＫＤと骨代謝異常とのクロストーク，最新医学，2016年12月，Vol.71/No.12，p.62-68

【文献】Nucleic Acids Research，2009年，Vol.37, No.3，p.866-876

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の手段を有する、被験体の腎疾患を予測するための装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体は腎疾患であると決定する、決定手段：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合。

【請求項2】

下記の手段を有する、被験体の腎疾患についてＦＧＦ２３の関与を予測するための装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、決定手段：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項3】

コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体は腎疾患であると決定する、決定処理：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合。

【請求項4】

コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患についてＦＧＦ２３の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、決定処理：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項5】

被験体の腎疾患を予測するための方法であって、
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種であり、該測定値が以下の場合には、前記被験体は腎疾患であることを示唆する、取得工程
を含む、方法：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値未満の場合。

【請求項6】

被験体の腎疾患について、ＦＧＦ２３の関与を予測するための方法であって、
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種であり、以下の場合に、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していることを示唆する、取得工程
を含む、方法：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合。

【請求項7】

下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測するための装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体にリン代謝異常があると決定する、決定手段：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合。

【請求項8】

下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常についてＦＧＦ２３の関与を予測するための装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、決定手段：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項9】

コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体にリン代謝異常があると決定する、決定処理：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合。

【請求項10】

コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常についてＦＧＦ２３の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理において取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、決定処理：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項11】

下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測するための方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種であり、
該測定値が以下の場合には、前記被験体にリン代謝異常があることを示唆する、取得工程：
（Ａ）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値を超える場合、
（Ｂ）前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値未満の場合。

【請求項12】

下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常についてＦＧＦ２３の関与を予測するための方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種であり、
前記取得工程において取得した測定値が以下の場合に、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していることを示唆する、取得工程：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合。

【請求項13】

下記の手段を有する、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測する装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測手段：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項14】

コンピュータに実行させたときに、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得処理、並びに
前記取得処理において取得した測定値と所定の基準値とを比較し、以下の場合に、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測処理：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が前記基準値以上の場合。

【請求項15】

下記の工程を有する、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測するための方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーのタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種であり、以下の場合に、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していることを示唆する、取得工程：
（Ａ’）前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、又はＡｃｔｎ３である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値を超える場合；又は前記バイオマーカーがＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、又はＣｏｌ１１ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値未満の場合、かつ
（Ｂ’）前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合。

【請求項16】

下記の手段を有する、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置：
高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得手段、
高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値と第２の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項17】

コンピュータに実行させたときに、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム：
高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得処理、
高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、
前記第１の測定値取得処理において取得した測定値と第２の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項18】

以下の工程を含む、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法：
（Ｉ）高リン食を摂取し、被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得工程、
（ＩＩ）高リン食を摂取し、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得工程、
（ＩＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた測定値と、前記工程（ＩＩ）で得られた測定値とを比較する比較工程、及び
（ＩＶ）下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項19】

前記工程（Ｉ）の前に、
（ｉ）被験体（ヒトを除く）、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程
を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

下記の手段を有する、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置：
被験物質で処理された正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（被験物質処理検体）中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得手段、
被験物質で処理されていない正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値と第２の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。

【請求項21】

コンピュータに実行させたときに、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム：
被験物質で処理された正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（被験物質処理検体）中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得処理、
被験物質で処理されていない正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、
前記第１の測定値取得処理において取得した測定値と第２の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。

【請求項22】

以下の工程を含む、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法：
（Ｉ）被験物質で処理された正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得工程、
（ＩＩ）被験物質で処理されていない正常被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から前記採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得工程、
（ＩＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた測定値と、前記工程（ＩＩ）で得られた測定値とを比較する比較工程、及び
（ＩＶ） 下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合。

【請求項23】

前記工程（Ｉ）の前に、
（ｉ）被験体（ヒトを除く）、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程
を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

下記の手段を有する、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する予測装置：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である取得手段、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値と第２の測定値取得手段が取得した測定値とを比較する比較手段、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する決定手段：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項25】

コンピュータに実行させたときに、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラム：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理であって、前記バイオマーカーがＨａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定取得処理、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、及び
前記第１の測定値取得処理と第２の測定値取得処理において取得した測定値とを比較する比較処理、及び
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する決定処理：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項26】

以下の工程を含む、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測するための方法：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得工程であって、前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種である第１の測定値取得工程、
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中の前記バイオマーカーに対応するバイオマーカーのタンパク質の測定値及び／又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得工程、
前記第１の測定値取得工程と第２の測定値取得工程において取得した測定値とを比較する比較工程、
下記（１）及び／又は（２）であって、かつ前記バイオマーカーがＡｌｄｈ１ｌ２、又はＣｏｌ５ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以下の場合；又は前記バイオマーカーがＣ１ｑｔｎｆ６、Ｃｏｌ１ａ１、又はＣｏｌ３ａ１である時、前記バイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が所定の基準値以上の場合、前記疾患に、ＦＧＦ２３が関与していることを示唆する、工程：
（１）前記第１の測定値取得手段が取得したＨａｍｐ２、Ｃｘｃｌ１３、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも高い場合、
（２）前記第１の測定値取得手段が取得したＤｅｆｂ８、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１１ａ１、及びＣｏｌ１５ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーのタンパク質の測定値、又は前記バイオマーカーのｍＲＮＡの測定値が第２の測定値取得手段が取得した対応する測定値よりも低い場合。

【請求項27】

Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、又はリン代謝異常を予測するための皮膚のバイオマーカー。

【請求項28】

Ｈａｍｐ２、Ｄｅｆｂ８、Ｃｘｃｌ１３、Ｓｐａｒｃ、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ１１ａ１、Ａｓｂ１１、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、及びＡｃｔｎ３よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測するための皮膚のバイオマーカー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、皮膚由来検体を用いて腎疾患を予測すること、リンの代謝異常を予測すること、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測すること、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングすること、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングすること、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測することに関する。

【背景技術】

【0002】

疾患には、可逆的に治療できる状態とそうでない状態（つまり不可逆的な状態）がある。可逆的な状態中に、異常をいち早く検出し治療する、あるいはそのような状態にすらならないように予防することが健康を維持することに不可欠である。また、可逆的な状態であっても、疾患の早期発見は、より軽度な治療方法、より短期の治療期間、またより良い予後の健康状態へ直結する。また、心臓疾患、脳疾患、がん、糖尿病に代表されるように、一つの器官や組織の異常が他の器官の疾患を招く（一般に合併症と呼ばれている）ことはよく知られており、そのような疾患においては、ひとつの器官・組織の異常から他の器官・組織の疾患が引き起こされるのを出来るだけ早い段階で防ぐことが必須となる。

【0003】

人をふくめた全ての動物において、個々の器官や組織は個別の部品ではなく、それぞれが機能的なネットワークを形成することにより、個体レベルでの品質管理がなされている。全身に張り巡らされている血管ネットワークによるホルモンなどの内分泌因子の運搬、神経ネットワークによる各器官機能の協調的な調整は「多器官連関システム」の代表的な例であり、生理学、内分泌学として体系づけられている。

【0004】

一方、透析や腎移植を必要とする末期腎不全患者（ＥＳＫＤ）は、世界的にも増加傾向にあり、１９９０～２０００年の１０年間で、ＥＳＫＤ患者数は、４３万人から１０６．５万人に増加し、さらに２００８年には、少なくとも１６５万人程度に増加している（非特許文献１）。慢性腎疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＫＤ）は、ＥＳＫＤの予備軍であるが、腎臓は、「沈黙の臓器」と呼ばれ、腎障害が起こってもその状態が臨床データ等に現れにくく、慢性腎疾患を来す前の腎機能低下は、早期発見が困難であるのが現状である。

【0005】

ＦＧＦ２３は、血中リン濃度を低下させるホルモンであり、腎近位尿細管におけるリンの再吸収、及び腸管からのリンの吸収を抑制することにより血中のリン濃度を低下させることが知られている。また、ＦＧＦ２３の濃度上昇は、慢性腎疾患に伴う骨－ミネラル代謝異常（ＣＫＤ－ＭＢＤ）を惹起することが知られている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Lysaght MJ:J Am Soc Nephrol. 2002 Jan;13 Suppl 1;S37-40.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、皮膚由来検体を用いて腎疾患を予測することを一つの課題とする。本発明は、皮膚由来検体を用いてリンの代謝異常を予測することを一つの課題とする。本発明は、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測することを一つの課題とする。本発明は、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングすることを一つの課題とする。本発明は、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングすることを一つの課題とする。本発明は、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測することを一つの課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、腎疾患動物モデルにおいて、ある種のバイオマーカーの発現が皮膚で病態に応じて変化することを見出した。また、これらのバイオマーカーでは、ＦＧＦ２３に関連するものと、関連しないものが存在することを見出した。

【0009】

本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
下記の手段を有する、被験体の腎疾患を予測する装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測手段。
項２．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項１に記載の装置。
項３．
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項１又は２に記載の装置。
項４．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項３に記載の装置。
項５．
コンピュータに実行させたときに、被験体の腎疾患を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測処理。
項６．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項５に記載のプログラム。
項７．
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項５又は６に記載のプログラム。
項８．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項７に記載のプログラム。
項９．
下記の工程を有する、被験体の腎疾患を予測する方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測工程。
項１０．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項９に記載の方法。
項１１．
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体は腎疾患であると決定する、項９又は１０に記載の方法。
項１２．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項１１に記載の方法。
項１３．
下記の手段を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測する装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測手段。
項１４．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項１３に記載の装置。
項１５．
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項１３又は１４に記載の装置。
項１６．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項１５に記載の装置。
項１７．
コンピュータに実行させたときに、被験体におけるリン代謝異常を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測処理。
項１８．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項１７に記載のプログラム。
項１９．
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項１７又は１８に記載のプログラム。
項２０．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項１９に記載のプログラム。
項２１．
下記の工程を有する、被験体におけるリン代謝異常を予測する方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測工程。
項２２．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項２１に記載の方法。
項２３．
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、該測定値が前記基準値の範囲外である場合には、前記被験体にリン代謝異常があると予測する、項２１又は２２に記載の方法。
項２４．
さらに、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合
には、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定する、項２３に記載の方法。
項２５．
下記の手段を有する、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測する装置：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測手段。
項２６．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項２５に記載の装置。
項２７．
前記予測手段は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する、項２５又は２６に記載の装置。
項２８．
コンピュータに実行させたときに、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させるプログラム：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得処理、並びに
前記取得処理で取得された測定値に基づいて、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測処理。
項２９．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項２８に記載のプログラム。
項３０．
前記予測処理では、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する、項２８又は２９に記載のプログラム。
項３１．
下記の工程を有する、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測する方法：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程、並びに
前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測工程。
項３２．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項３１に記載の方法。
項３３．
前記予測工程は、前記測定値と所定の基準値とを比較し、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合、及び／又は
Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカーが基準値の範囲内である場合には、前記被験体においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する、項３１又は３２に記載の方法。
項３４．
下記の手段を有する、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、及び
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
項３５．
被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項３４に記載の装置。
項３６．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項３５に記載の装置。
項３７．
コンピュータに実行させたときに、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理、及び
前記第１の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理。
項３８．
さらに、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記測定値比較処理の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項３７に記載のプログラム。
項３９．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項３７又は３８に記載のプログラム。
項４０．
以下の工程を含む、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法：
（Ｉ）被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程、
（ＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程。
項４１．
前記工程（Ｉ）と（ＩＩ）の間に、前記工程（Ｉ）で取得された被験物質処理検体の測定値と、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値とを比較する工程をさらに含み、
工程（ＩＩ）が、前記比較結果に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程である、
をさらに含む、項４０に記載の方法。
項４２．
前記工程（Ｉ）の前に、
（ｉ）被験体（ヒトを除く）、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程
を含む、項４０又は４１に記載の方法。
項４３．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
項４４．
下記の手段を有する、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（被験物質処理検体）中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、及び
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。
項４５．
被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（未処理検体）のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記測定値比較手段の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項４４に記載のスクリーニング装置。
項４６．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項４５に記載の装置。
項４７．
コンピュータに実行させたときに、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングするための下記の処理を当該コンピュータに実施させるスクリーニングプログラム：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（被験物質処理検体）中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理、及び
前記第１の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定処理。
項４８．
さらに、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、又は皮膚に由来する被験組織若しくは皮膚に由来する被験細胞から採取された検体（未処理検体）のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、及び
被験物質処理検体の前記測定値及び未処理検体の前記測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記測定値比較処理の比較結果に基づいて前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する、項４７に記載のプログラム。
項４９．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項４７又は４８に記載のプログラム。
項５０．
以下の工程を含む、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング方法：
（Ｉ）被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程、
（ＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程。
項５１．
前記工程（Ｉ）と（ＩＩ）の間に、前記工程（Ｉ）で取得された被験物質処理検体の測定値と、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値とを比較する工程をさらに含み、
工程（ＩＩ）が、前記比較結果に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程である、
項５０に記載の方法。
項５２．
前記工程（Ｉ）の前に、
（ｉ）被験体（ヒトを除く）、皮膚に由来する被験組織又は被験細胞を、被験物質で処理する工程、
（ｉｉ）前記工程（ｉ）において被験物質で処理された前記被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程
を含む、項５０又は５１に記載の方法。
項５３．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
項５４．
下記の手段を有する、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する予測装置：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、及び 前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する決定手段。
項５５．
前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得手段、及び
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値及び前記第２の測定値取得手段が取得した測定値を比較する測定値比較手段、
をさらに有し、
前記決定手段は、前記比較の結果に基づいて前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する、項５４に記載の装置。
項５６．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項５５に記載の装置。
項５７．
コンピュータに実行させたときに、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測するための下記の処理を当該コンピュータに実施させる予測プログラム：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得処理、及び 前記第１の測定値取得処理で取得された測定値に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する決定処理。
項５８．
さらに、前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第２の測定値取得処理、及び
第１の測定値取得処理で取得された測定値及び第２の測定値取得処理で取得された測定値を比較する測定値比較処理、
を前記コンピュータに実施させ、
前記決定処理では、前記比較の結果に基づいて前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する、項５７に記載のプログラム。
項５９．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項５７又は５８に記載のプログラム。
項６０．
以下の工程を含む、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する予測方法：
（Ｉ）疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程、
（ＩＩ）前記工程（Ｉ）で得られた測定値に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する工程。
項６１．
前記工程（Ｉ）と（ＩＩ）の間に、前記工程（Ｉ）で取得された測定値と、前記疾患を有していない被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値とを比較する工程
をさらに含み、
工程（ＩＩ）が、前記比較の結果に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する工程である、
項６０に記載の方法。
項６２．
前記バイオマーカーが、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種である、項６０～６１のいずれか一項に記載の方法。
項６３．
Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、リン代謝異常、又はＦＧＦ２３の関与を予測するための皮膚のバイオマーカー。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、一つの効果として、皮膚由来検体を用いて腎機能の低下を発見することができる。本発明は、一つの効果として、皮膚由来検体を用いてリンの代謝異常を予測することができる。本発明は、一つの効果として、皮膚由来検体を用いて被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測することができる。本発明は、一つの効果として、皮膚由来検体を用いてＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングすることができる。本発明は、一つの効果として、皮膚由来検体を用いてＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングすることができる。本発明は、一つの効果として、皮膚由来検体を用いて疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本発明の第１～第３の実施態様に係るシステム１００の概観図である。

【図2】本発明の第１～第３の実施態様に係るシステム１００のハードウェア構成を示す図である。

【図3】本発明の本発明の第１～第３の実施態様に係る演算装置１～３の機能を説明するためのブロック図である。

【図4】本発明の第１の態様に係る演算装置１の動作を示すフローチャートである。

【図5】本発明の第２の態様に係る演算装置２の動作を示すフローチャートである。

【図6】本発明の第３の態様に係る演算装置３の動作を示すフローチャートである。

【図7】本発明の第４、第５の実施態様に係るシステム２００の概観図である。

【図8】本発明の第４、第５の実施態様に係るシステム２００のハードウェア構成を示す図である。

【図9】本発明の本発明の第４、第５の実施態様に係るスクリーニング装置４、５の機能を説明するためのブロック図である。

【図10】本発明の第４の態様に係るスクリーニング装置４の動作を示すフローチャートである。

【図11】本発明の第５の態様に係るスクリーニング装置５の動作を示すフローチャートである。

【図12】本発明の第６の実施態様に係るシステム３００の概観図である。

【図13】本発明の第６の実施態様に係るシステム３００のハードウェア構成を示す図である。

【図14】本発明の本発明の第６の実施態様に係る演算装置６の機能を説明するためのブロック図である。

【図15】本発明の第６の態様に係る演算装置６の動作を示すフローチャートである。

【図16】検査キットの一例を示す概観図である。

【図17】図１７Ａは、ｇＲＮＡ及びｓｓＯＤＮｓの配列を示す。図１７Ｂは変異マウスのジェノタイプを示す。

【図18】ＵＮｘ／ＨＰｉ、ＷＴ３Ｗ／ＨＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＬＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＮＤ１Ｗマウスモデルの皮膚におけるバイオマーカーの発現を示す。

【図19】Ｅ－／Ｍ－／Ｌ－ＵＮｘ／ＨＰｉ、及びＷＴ３Ｗ／ＨＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＬＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＮＤ１Ｗの頭蓋骨においけるＦｇｆ２３の発現を示す図である。

【図20】各モデルマウスの血中無機リン濃度を示す。

【図21】Ｆｇｆ２３遺伝子変異マウスとＷＴ３Ｗ／ＨＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＬＰ１Ｗ、ＷＴ３Ｗ／ＮＤ１Ｗにおけるバイオマーカーの発現の比較結果を示す。

【図22】Ｆｇｆ２３遺伝子機能発現に依存又は非依存性の４タイプのモデルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は、皮膚由来検体を用いて腎疾患を予測するという課題を解決するための第１の実施態様を含む。本発明は、皮膚由来検体を用いてリンの代謝異常を予測するという課題を解決するための第２の実施態様を含む。本発明は、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測するという課題を解決するための第３の実施態様を含む。本発明は、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質をスクリーニングするという課題を解決するための第４の実施態様を含む。本発明は、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質をスクリーニングするという課題を解決するための第５の実施態様を含む。本発明は、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測するという課題を解決するための第６の実施態様を含む。本発明は、検査試薬及び検査キットに係る第７の実施態様を含む。本発明は皮膚のバイオマーカーに係る第８の実施態様を含む。

【0013】

Ｉ．第１から第３の実施態様
１．用語の説明
はじめに、第１から第３の実施態様において、本明細書、請求の範囲、要約で使用される用語について説明する。特に記載がない限り、第１から第３の実施態様に関して本明細書、請求の範囲、要約で使用されている用語は、本項の規定に従う。但し、第４から第８の実施態様の説明においても、本項の説明が援用される場合がある。

【0014】

本明細書において「腎疾患」とは、腎機能低下を来す腎臓の何らかの異常又は疾患であり、腎臓に何らかの機能的、又は物理的な障害がある状態である限り特に制限されない。具体的には、急性腎不全、急性腎盂腎炎、急性糸球体腎炎（溶血連鎖球菌感染症に付随して起こる糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎等）、心疾患に付随する腎疾患のうち急性の疾患（タイプ１心腎症候群等）等の急性腎疾患；慢性腎盂腎炎、逆流性腎症、間質性腎炎、多発性嚢胞腎、慢性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎症、全身性エリテマトーデス糸球体腎炎（ループス腎炎）等）、心疾患に付随する腎疾患のうち慢性の疾患（タイプ２心腎症候群等）、糖尿病性腎症、腎糸球体線維沈着症等の慢性腎炎；ネフローゼ症候群；腎腫瘍等の慢性腎疾患等が挙げられる。好ましくは、急性腎疾患である。また、別の態様として、好ましくは虚血性心疾患に付随する腎疾患であり、特に虚血性心疾患に付随する急性腎疾患（タイプ１心腎症候群等）である。

【0015】

本明細書において、「腎機能低下」とは、例えばヒトの場合、一般的に臨床検査で測定されている下記表１－１から表１－４に示す少なくとも一種の腎疾患マーカー（好ましくは尿タンパク質以外）が基準値範囲外となる状態をいう。腎疾患マーカーとして、より好ましくは、血清尿素窒素、血清クレアチニン、血清無機リン、尿中フィブリノーゲン、クレアチニンクリアランス、２４時間クレアチニンクリアランス推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）、尿素クリアランス、イヌリンクリアランス、チオ硫酸ナトリウムクリアランス、腎血漿流量、ろ過率、ナトリウム排泄率、リチウム排泄率、フェノールスルホンフタレイン試験、濃縮試験、希釈試験、自由水クリアランス、自由水再吸収、尿細管排泄極量、尿細管再吸収極量、リン酸再吸収率、β２－ミクログロブリン、及びα１－ミクログロブリンからなる群から選択される少なくとも一種である。

【0016】

【表1-1】

【0017】

【表1-2】

【0018】

【表1-3】

【0019】

【表1-4】

【0020】

上記腎疾患マーカーは、臨床検査法提要改訂第３２版（金井正光編集 金原出版株式会社）等に掲載の公知の方法によって測定することができる。

【0021】

本明細書において、「急性腎不全」とは、急激に腎機能が低下する疾患であり、たとえば、血清クレアチニン値が２．０～２．５ｍｇ／ｄｌ以上へ急速に増加したもの（基礎に腎機能低下がある場合には血清クレアチニン値が前値に対して５０％以上増加したもの）、又は血清クレアチニン値が０．５ｍｇ／ｄｌ／ｄａｙ以上，尿素窒素が１０ｍｇ／ｄｌ／ｄａｙ以上の速度で増加するものをいう。急性腎不全には、（１）腎血流量の減少が原因となる腎前性急性腎不全、（２）腎実質に障害がある腎性急性腎不全、（３）腎以降の尿流障害による腎後性急性腎不全が含まれるが、本発明の適用対象として好ましい急性腎不全は、腎前性急性腎不全及び腎性急性腎不全であり、好ましくは腎前性急性腎不全である。

【0022】

心疾患に付随する腎疾患は、心腎症候群とも呼ばれる。心腎症候群は、急性及び慢性の病態を含み、複数のタイプに分類されている。このうち心疾患がきっかけで発症するのは、タイプ１とタイプ２であり、タイプ１は急性心腎症候群、タイプ２は慢性心腎症候群である。タイプ１は虚血性心疾患等が引き金となって発症することがある。

【0023】

タイプ１心腎症候群は、何らかの心疾患により、以下の病期１～３のいずれかの病期に該当するようになった状態をいう：
病期１：血清クレアチニン値が基準値の１．５～１．９倍程度に増加するか、又は同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して０．３ｍｇ／ｄｌ以上増加し、かつ尿量が６時間～１２時間にわたって０．５ｍＬ／ｋｇ／時程度である
病期２：血清クレアチニン値が基準値の２．０～２．９倍程度に増加し、かつ１２時間以上尿量が０．５ｍＬ／ｋｇ／時未満の状態が続く
病期３：血清クレアチニン値が基準値の３倍程度まで増加するか、同一個体において血清クレアチニン値が前値に対して４．０ｍｇ／ｄＬ以上増加するか、腎代替療法が開始されるか、又は１８歳未満の患者の場合ｅＧＦＲが３５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満に低下した場合であり、前記４つのいずれかの状態に加え、尿量が２４時間以上０．３ｍＬ／ｋｇ／時未満である状態が続いているか、又は１２時間以上無尿の状態が続いている場合。

【0024】

本明細書において、「慢性腎疾患」とは、被験体がヒトである場合、「ＣＫＤ診断ガイド２０１２（日本腎臓学会編）に従い、腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低カリウム血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常等）、もしくは推定ＧＦＲ（糸球体濾過量）６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満の腎機能低下が３カ月以上持続する状態をいう。

【0025】

ここで、推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）は、下記表２に示す血清クレアチニン値からの推算式（ｅＧＦＲｃｒｅａｔ）で算出ことができる。また、下肢切断者等の筋肉量の極端に少ない者に対しいては、血清シスタチンＣの推算式（ｅＧＦＲｃｙｓ）を適用することができる。

【0026】

【表2】

【0027】

例えば、タンパクを指標とする場合、３カ月以上前と最近の尿検査で尿蛋白０．１５ｇ／ｇＣｒ以上が続いている場合を、慢性腎疾患であると診断することができる。また、糖尿病で３カ月以上前と最近のアルブミン尿検査で３０ｍｇ／ｇＣｒ以上が続いている場合を、慢性腎疾患であると診断することができる。

【0028】

小児に関しては、日本人小児の酵素法による血清クレアチニン（Ｃｒ）の基準値が作成され，これを使用して腎機能異常者の評価を行うことができる。例えば、％表示のｅＧＦＲは、２歳以上１１歳以下の小児については、下記式１で表すことができる。
[数式１］
eGFR（％）＝（0.3×身長（m）/被験体の血清Cr値）×100

【0029】

また、ネコ、イヌ等のヒト以外の哺乳動物の場合、１日平均引水量、又は尿比重等から慢性腎疾患であることを予測することができる。

【0030】

慢性腎疾患の重症度は、例えば、ヒトの場合、下記表３に基づいて決定することができる（表３は、「ＣＫＤ診断ガイド２０１２」の表２）。

【0031】

【表3】

【0032】

ＦＧＦ２３が関連する疾患としては、ＦＧＦ２３の過剰発現に伴って発症する疾患である限り、制限されない。低リン血症性くる病／骨軟化症、常染色体性優性低リン血症性くる病／骨軟化症、常染色体性劣性低リン血症性くる病／骨軟化症、Ｘ染色体性優性低リン血症性くる病／骨軟化症、腫瘍性くる病／骨軟化症、二次性副甲状腺機能亢進症、急性腎疾患又は慢性腎疾患におけるリン代謝異常、骨－ミネラル代謝異常（ＣＫＤ－ＭＢＤ）等を挙げることができる。

【0033】

本発明において、「個体」は、特に制限されないが、個体にはヒト及びヒト以外の哺乳動物が含まれる。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、サル等が挙げられる。好ましくは、ヒト、ネコ、イヌである。また、個体の年齢、性別は問わない。

【0034】

また、「被験体」は、腎機能低下やその他の腎疾患の既往を有している個体であっても、有していない個体であってもよい。また、被験体は、多尿、喉の渇き、飲水量の増加、胃液過多、嘔吐、血尿、及び全身倦怠感等の症状がある個体であってもよく、また無症状の個体であってもよい。さらに、被験体には、医療面接、尿検査、血液の生化学的検査、腎像画像診断、腎生検等の公知の診断方法に従って、腎障害や慢性腎疾患が疑われた被験体も含まれる。

【0035】

本発明において、「皮膚由来検体」は、生体の皮膚に由来する限り制限されない。また、皮膚由来検体には、汗、皮膚からの分泌液等が含まれる。皮膚の採取方法も制限されず、生検材料、ピアスの穴を空けた際に穿孔針に付着する皮膚、皮膚表面の擦過物等を挙げることができる。

【0036】

さらに、検体は、新鮮なものであっても、保存されていたものであってもよい。検体を保存する場合には、室温環境、冷蔵環境又は冷凍環境において保存することができるが、好ましくは冷凍保存である。

【0037】

本発明の「バイオマーカー」には、表４に示されるＨａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種及びこれらのバリアント、オーソログ等が含まれる。

【0038】

【表4】

【0039】

ここで、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種のバイオマーカー（１群と呼ぶ）については、ＦＧＦ２３の制御を受ける可能性が高い。したがって、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合には、例えば、腎疾患その他の疾患、又はリン代謝異常において、ＦＧＦ２３が関与していると予測することができる。

【0040】

一方、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種バイオマーカー（２群と呼ぶ）はＦＧＦ２３の制御を受けない可能性が高い。したがって、１群のバイオマーカーが基準値の範囲外となっており、かつ２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合には、例えば、腎疾患その他の疾患、又はリン代謝異常において、ＦＧＦ２３が関与していることをより確実に予測することができる。

【0041】

ＦＧＦ２３が関与しているか否かは、１群のバイオマーカーの測定値と２群のバイオマーカーの測定値の双方を考慮して決定することが好ましい。

【0042】

「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値」とは、バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の量又は濃度を反映した値をいう。当該測定値を「量」で標記する場合には、モルであっても質量であってもよいが、質量で標記することが好ましい。また、値を「濃度」で表記する場合には、モル濃度であっても検体の一定容量あたりの質量の割合（質量／容量）であってもよいが、好ましくは質量／容量である。量又は濃度を反映する値としては、上記の他に、蛍光や発光などのシグナルの強度であってもよい。

【0043】

「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値」とは、一定量の検体中に存在するバイオマーカー ｍＲＮＡのコピー数（絶対量）で表されてもよく、又は、β２－ミクログロブリンｍＲＮＡ、ＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ、Ｍａｅａ ｍＲＮＡ及びβ－アクチン ｍＲＮＡ等のハウスキーピング遺伝子の発現量に対する相対発現量を反映した値であってもよい。また、蛍光や発光などのシグナルの強度で表されてもよい。

【0044】

バイオマーカータンパク質の測定値の「所定の基準値」は、腎機能低下を来した個体の検体中のバイオマーカータンパク質の測定値、及び／又は健常個体の検体中のバイオマーカータンパク質の測定値に基づいて決定される基準値をいう。具体的には、被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値（被験測定値ともいう）と、被験測定値に対応する健常個体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値（健常測定値ともいう）と、に基づいて、基準値は公知の方法により決定される。ここで「対応する」とは、同種のバイオマーカーであることを意図する。

【0045】

たとえば、腎機能低下を来した複数の個体の検体を用いて測定したバイオマーカータンパク質の測定値と、複数の健常個体の検体を用いて測定したバイオマーカータンパク質の測定値とを取得する。これらの複数の値に基づいて腎機能低下の有無を最も精度よく判定できる値を「基準値」とすることができる。ここで、「最も精度よく判定できる値」は、検査の目的によってＲＯＣ曲線から求められる感度及び／又は特異度、陽性的中率、陰性的中率、四分位範囲の第１四分位、第２四分位（中央値）、第３四分位などの指標に基づいて適宜設定することができる。

【0046】

例えば一態様として複数の健常個体から得られたそれぞれの検体中のバイオマーカータンパク質の測定値の中で、最も高い測定値を基準値としてもよい。

【0047】

また、別の態様として、腎機能低下を来した個体の検体中のバイオマーカータンパク質の測定値に基づいて基準値を決定する場合には、腎機能低下を来した複数の個体の検体中のバイオマーカータンパク質の測定値の中から、最も低い測定値を閾値と決定することができる。

【0048】

また別の態様として、基準値は、健常個体の検体中のバイオマーカータンパク質の測定値そのもの、又は健常個体の複数のバイオマーカータンパク質の測定値の平均値、中央値又は最頻値とすることもできる。

【0049】

またさらに、基準値として、同一被験体であって当該被験体が健常な状態である時に取得された過去のバイオマーカータンパク質の測定値（一つの値でもよいし、複数の値の平均値、中央値、最頻値などであってもよい）を使用することもできる。

【0050】

バイオマーカー ｍＲＮＡの測定値の「基準値」についても、上記バイオマーカータンパク質の測定値の「基準値」と同様に、バイオマーカータンパク質の測定値に代えてバイオマーカー ｍＲＮＡの測定値を使用して決定することができる。

【0051】

ここで「基準値の範囲」とは、バイオマーカータンパク質が腎機能の低下に伴って発現や活性が上昇する性質のものであれば、基準範囲は基準値以下である。バイオマーカータンパク質が腎機能の低下に伴って発現や活性が低下する性質のものであれば、基準範囲は基準値以上である。例えば、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、及びＣｏｌ５ａ１は、腎機能低下に伴って発現が上昇する。Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８は、腎機能低下に伴って発現が低下する。

【0052】

「健常個体」とは、特に制限されない。好ましくは「個体」の項に記載されたヒト又はヒト以外の哺乳動物であって、生化学的検査、血液検査、尿検査、血清検査、生理学的検査等において異常データを示さない個体をいう。健常個体の年齢、性別は特に制限されない。

【0053】

「複数の検体」とは、２以上、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上の検体である。これらは、異なる個体から採取された検体であってもよいし、採取時が異なる同一個体の複数の検体であってもよい。

【0054】

「複数の値」とは、２以上、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上のバイオマーカータンパク質の測定値及びバイオマーカー ｍＲＮＡの測定値である。

【0055】

「複数の個体」とは、２以上、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上の個体である。

【0056】

基準値を決定するためにバイオマーカータンパク質の測定値及びバイオマーカー ｍＲＮＡの測定値を取得する個体と、被験体の種、年齢、性別等を必ずしも同じくする必要はないが、好ましくは同種である。また、前記個体は被験体と同年代及び／又は同一性別であることが好ましい。

【0057】

「抗バイオマーカー抗体」は、上述したバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質と特異的に結合する限り制限はなく、バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質又はその一部を抗原としてヒト以外の動物に免疫して得られたポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及びそれらの断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）_２等）のいずれも用いることができる。また、免疫グロブリンのクラス及びサブクラスは特に制限されない。また、キメラ抗体であってもよい。さらに、ｓｃＦｖ等であってもよい。

【0058】

抗バイオマーカー抗体を作製するために用いられる、抗原となるバイオマーカータンパク質としては、上述したバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の全体、又は一部を挙げることができる。

【0059】

本発明における「バイオマーカー ｍＲＮＡ検出核酸」は、上述したバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡ、又は当該ｍＲＮＡの逆転写産物と特異的にハイブリダイズする配列を含む限り制限されない。検出核酸は、ＤＮＡであっても、ＲＮＡであってもよく、また、検出核酸に含まれるヌクレオチドは、天然のヌクレオチドであっても人工的に合成されたヌクレオチドであってもよい。

【0060】

検出核酸の長さは、特に制限されない。検出核酸が、マイクロアレイ等においてキャプチャープローブとして使用されるものであれば、標的核酸とハイブリダイズする配列が、好ましくは１００ ｍｅｒ程度であり、より好ましくは６０ ｍｅｒ程度であり、さらに好ましくは、２０～３０ ｍｅｒ程度である。キャプチャープローブは、公知のオリゴヌクレオチド合成機等を使用して製造することができる。キャプチャープローブには、標的核酸とハイブリダイズしない配列が含まれていてもよい。

【0061】

検出核酸が、ＰＣＲ反応に使用されるプライマーであれば、標的核酸とハイブリダイズする配列が、好ましくは５０ ｍｅｒ程度であり、より好ましくは３０ ｍｅｒ程度であり、さらに好ましくは、１５～２５ ｍｅｒ程度である。プライマーは、公知のオリゴヌクレオチド合成機等を使用して製造することができる。プライマーには、標的核酸とハイブリダイズしない配列が含まれていてもよい。また、プライマーは、蛍光色素等で標識されていてもよい。

【0062】

また、ＲＴ－ＰＣＲには、プライマーの他にＰＣＲ産物のリアルタイムの定量のために使用される、ＰＣＲ反応中に分解される定量用プローブを使用することもできる。定量用プローブも標的核酸とハイブリダイズする限り、制限されない。定量用プローブは、標的核酸とハイブリダイズする配列を含む、５～２０ ｍｅｒ程度の核酸であることが好ましい。さらに定量用プローブの一端には、蛍光色素が標識され、定量用プローブのもう一端には、当該蛍光色素のクエンチャーが標識されていることが好ましい。

【0063】

２．各測定値の取得方法
本発明におけるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及びバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値の取得方法は、それぞれの測定値が取得できる限り制限されない。例えば、以下に述べる方法に従って取得することができる。

【0064】

２－１．バイオマーカーのタンパク質の測定値の取得
バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値（以下、本明細書において「バイオマーカータンパク質の測定値」と略記することもある）を取得する場合、本工程では、当該測定値を取得するために、上記「１．用語の説明」で述べた抗バイオマーカー抗体を用いることが可能である。また、後述する抗バイオマーカー抗体を含む検査試薬を使用してもよい。

【0065】

バイオマーカータンパク質の測定値を取得する方法としては、公知のＥＬＩＳＡ法等を使用して行うことができる。

【0066】

本実施態様では、あらかじめ抗原捕捉用の抗バイオマーカー抗体をマイクロプレート等の固相上に固定化し、固定化された抗バイオマーカー抗体と検体中のバイオマーカータンパク質の複合体を形成させることができる。固相上に固定化された当該複合体又は固相上で形成された複合体を、当該技術において公知の方法で検出することにより、検体に含まれるバイオマーカータンパク質の量又は濃度を測定することができる。

【0067】

抗原捕捉用の抗バイオマーカー抗体の固相への固定の方法は、特に限定されない。公知の方法を使用して、直接的に、又は別の物質を介して間接的に行うことができる。直接の結合としては、例えば、物理的吸着などが挙げられる。好ましくは、イムノプレート等を使用して、直接抗バイオマーカー抗体をマイクロプレートに物理的に結合させることができる。

【0068】

固相の素材は特に限定されず、例えば、ポリスチレン、ポリプロピレンなどが挙げられる。固相の形状は特に限定されず、例えば、マイクロプレート、マイクロチューブ、試験管などが挙げられる。

【0069】

本方法においては、前記複合体の形成に続いて、固相を洗浄する操作を含んでもよい。洗浄する場合には、界面活性剤等を含むＰＢＳ等を使用することができる。

【0070】

本方法において、前記複合体の検出は、標識物質で標識された検出用抗バイオマーカー抗体を使用して行うか、未標識の抗バイオマーカー抗体と当該未標識の抗バイオマーカー抗体と結合することができる標識物質で標識された抗イムノグロブリン抗体等を使用して行うことができるが、標識された検出用抗バイオマーカー抗体を使用することが好ましい。また、検出用抗バイオマーカー抗体のバイオマーカータンパク質におけるエピトープと抗原捕捉用抗バイオマーカー抗体のバイオマーカータンパク質におけるエピトープとは異なることが好ましい。

【0071】

検出用抗バイオマーカー抗体又は標識抗イムノグロブリン抗体に用いられる標識物質は、検出可能なシグナルが生じるかぎり、特に限定されない。例えば、蛍光物質、放射性同位元素、及び酵素等が挙げられる。酵素としては、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ等が挙げられる。蛍光物質としては、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ローダミン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）などの蛍光色素、ＧＦＰなどの蛍光タンパク質などが挙げられる。放射性同位元素としては、^１２５Ｉ、^１４Ｃ、^３２Ｐなどが挙げられる。それらの中でも、標識物質として、アルカリホスファターゼ、又はペルオキシダーゼが好ましい。

【0072】

検出用抗バイオマーカー抗体は、当該技術において公知の標識方法により、抗バイオマーカー抗体を上記の標識物質で標識して得られる。また、市販のラベリングキットなどを用いて標識してもよい。また、標識イムノグロブリン抗体は、抗バイオマーカー抗体の標識と同じ手法を用いてもよいし、市販のものを使用してもよい。

【0073】

本実施態様では、複合体に含まれる標識抗バイオマーカー抗体の標識物質により生じるシグナルを検出することにより、検体に含まれるバイオマーカーの測定値を取得できる。ここで、「シグナルを検出する」とは、シグナルの有無を定性的に検出すること、シグナル強度を定量すること、及び、シグナルの強度を半定量的に検出することを含む。半定量的な検出とは、シグナルの強度を、「シグナル発生せず」、「弱」、「中」、「強」などのように段階的に示すことをいう。本工程では、シグナルの強度を定量的又は半定量的に検出することが好ましい。

【0074】

シグナルを検出する方法は、公知の方法を使用することができる。本方法では、上記の標識物質に由来するシグナルの種類に応じた測定方法を適宜選択することができる。例えば、標識物質が酵素である場合、該酵素に対する基質を反応させることによって発生する光、色などのシグナルを、ルミノメーター、分光光度計などの公知の装置を用いて測定することにより行うことができる。

【0075】

酵素の基質は、該酵素の種類に応じて公知の基質から適宜選択できる。例えば、酵素としてアルカリホスファターゼを用いる場合、基質としては、ＣＤＰ－Ｓｔａｒ（登録商標）（４－クロロ－３－（メトキシスピロ［１， ２－ジオキセタン－３， ２’－（５’－クロロ）トリクシロ［３． ３． １． １３， ７］デカン］－４－イル）フェニルリン酸２ナトリウム）等の化学発光基質、５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリルリン酸（ＢＣＩＰ）、５－ブロモ－６－クロロ－インドリルリン酸２ナトリウム、ｐ－ニトロフェニルリン酸等の発色基質が挙げられる。標識物質がペルオキシダーゼである場合には、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）等を挙げることができる。

【0076】

標識物質が放射性同位体である場合は、シグナルとしての放射線を、シンチレーションカウンターなどの公知の装置を用いて測定できる。また、標識物質が蛍光物質である場合は、シグナルとしての蛍光を、蛍光マイクロプレートリーダーなどの公知の装置を用いて測定できる。なお、励起波長及び蛍光波長は、用いた蛍光物質の種類に応じて適宜決定できる。

【0077】

シグナルの検出結果は、バイオマーカータンパク質の測定値として用いることができる。例えば、シグナルの強度を定量的に検出する場合は、シグナル強度の測定値自体又は該シグナル強度の測定値から算出される値を、バイオマーカーのタンパク質の測定値として用いることができる。

【0078】

２－２．バイオマーカー遺伝子の測定値の取得
バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値（以下、本明細書において「バイオマーカー ｍＲＮＡの測定値」と略記することもある）を取得するために、マイクロアレイ法、ＲＮＡ－ｓｅｑ解析法、定量的ＲＴ－ＰＣＲ法等公知の方法を使用することができる。マイクロアレイ法に使用するプローブは、自ら選択したプローブ又は公知のプローブを合成して使用してもよく、また市販のマイクロアレイチップを使用してもよい。

【0079】

ここで、本方法においては、検体から抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡ及びｍＲＮＡのいずれを用いてもよい。ｔｏｔａｌ ＲＮＡ及びｍＲＮＡ抽出に用いる検体は、個体から採取されてすぐにＲＮＡ抽出に供されるか、個体から採取されてすぐに凍結（好ましくは、－１９６℃以下の雰囲気下（液体窒素中で急冷）して、ＲＮＡ抽出まで－８０℃以下で保存されることが好ましい。

【0080】

検体からのｔｏｔａｌ ＲＮＡ及びｍＲＮＡの抽出方法は特に制限されず、公知の抽出方法を使用することができる。

【0081】

マイクロアレイ法による定量は、公知の方法に従って行うことができ、バイオマーカー ｍＲＮＡの発現量は、ハウスキーピング遺伝子の発現量に対する相対発現量として表してもよく、蛍光色素等のシグナル強度の測定値として表すことができる。

【0082】

ＲＴ－ＰＣＲによる定量は、検体から抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡ又はｍＲＮＡを鋳型として逆転写反応を行い、得られたｃＤＮＡを鋳型としてバイオマーカー ｍＲＮＡの特異的なプライマーを使用してリアルタイムＰＣＲ法等で解析することにより行うことができる。また、この場合、バイオマーカー ｍＲＮＡの発現量は、ハウスキーピング遺伝子の発現量に対する相対発現量として表してもよく、蛍光色素等のシグナルの強度の測定値として表してもよい。

【0083】

また、ＲＮＡ－ｓｅｑ解析法は、検体から抽出したｍＲＮＡを断片化し、これを鋳型として逆転写反応によるｃＤＮＡの合成とライブラリ作成を行う。各ライブラリに含まれる断片について次世代シークエンサーによる塩基配列を決定し、その情報をリファレンス遺伝子配列へマッピングし、ｍＲＮＡの発現量をＲＰＫＭ（Ｒｅａｄｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｌｏｂａｓｅｓ ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ）として表す。ＲＰＫＭは、ヒートマップ等のシグナルの強度として表してもよい。

【0084】

上記シグナルの検出結果は、バイオマーカー ｍＲＮＡの発現量として用いることができる。例えば、シグナルの強度を定量的に検出する場合は、シグナル強度の測定値自体又は該シグナル強度の測定値から算出される値を、バイオマーカー ｍＲＮＡの発現量として用いることができる。

【0085】

上記シグナル強度の測定値から算出される値としては、例えば、該シグナル強度の測定値から陰性対照試料のシグナル強度の測定値を差し引いた値、該シグナル強度の測定値を陽性対照試料のシグナル強度の測定値で除した値、及びそれらの組み合わせなどが挙げられる。陰性対照試料としては、健常者の検体等が挙げられる。陽性対照試料としては、バイオマーカー ｍＲＮＡを所定の発現量で含む検体が挙げられる。

【0086】

ここで、前記バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値は、各バイオマーカーの機能を反映する測定値として取得されてもよい。

【0087】

３．ハードウェアの構成
第１から第３の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図１及び図２を用いて説明する。

【0088】

図１は、本発明の第１～第３の実施態様に係るシステム１００の概観図であり、図２は、システム１００のハードウェア構成を示すブロック図である。システム１００は、演算装置（以下では、同様のハードウェア構成を有し、後に説明するような異なる機能構成を有する演算装置に言及することになるため、これら異なる機能構成を有する演算装置を総称するために、「演算装置１，２，３」と表記する）と、入力部８と、表示部９と、測定装置５ａと、測定装置５ｂと、を備える。

【0089】

演算装置１，２，３は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部８及び表示部９は、演算装置１，２，３に接続されており、入力部８は、キーボード等で構成され、表示部９は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部８と表示部９とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、演算装置１，２，３は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部８や表示部９を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。

【0090】

また、演算装置１，２，３と、測定装置５ａと、測定装置５ｂとについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続したシステムを構成でもよい。

【0091】

以下の説明においては、特に断らない限り演算装置１，２，３が行う処理は、記録部１０３又はメモリ１０２に格納されたプログラムに基づいて、実際には演算装置１，２，３のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。

【0092】

測定装置５ａは、タンパク質を測定するための装置であり、試料置き場５１と、反応部５２と、検出部５３とを備える。試料置き場５１にセットされた被験体から採取された検体は、反応部５２に設置された抗体捕捉用抗バイオマーカー抗体が固相されたマイクロプレートに分注されインキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出抗体がマイクロプレートに分注され、インキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出用抗体を検出するための基質がマイクロプレートに分注され、マイクロプレートが検出部５３に移動され、基質が反応して発生したシグナルが測定される。また、測定装置５ａの別態様は、マイクロアレイ解析によるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロアレイチップ上に分注し、ハイブリダイゼーションを行い、洗浄した後、検出部５３に移動させシグナルを検出する。

【0093】

さらに、測定装置５ａの別態様は、ＲＴ－ＰＣＲによるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロチューブ内に分注し、続いて定量的ＰＣＲ用試薬をマイクロチューブ内に分注する。反応部５２でＰＣＲ反応を行いながら、検出部５３でチューブ内のシグナルを検出する。

【0094】

測定装置５ｂは、ｍＲＮＡを測定するための装置であり、配列解析部５４を備える。ＲＮＡ－Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを配列解析部５４にセットし、配列解析部５４内で、塩基配列の解析をおこなう。

【0095】

測定装置５ａ，５ｂは、有線又は無線によって演算装置１，２，３に接続されている。測定装置５ａは、タンパク質の測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして演算装置１，２，３に送信する。同様に、測定装置５ｂは、ｍＲＮＡの測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして演算装置１，２，３に送信する。これにより、演算装置１，２，３は、タンパク質の測定値及びｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。なお、腎疾患マーカーの測定値は、例えば医療機関（図示せず）からインターネットを介してデジタルデータとして送信される。これにより、演算装置１，２，３は、腎疾患マーカーの測定値を、デジタルデータとして取得することができる。

【0096】

４．腎疾患の予測
４－１．概要
第１の実施態様においては、上記「２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体の腎疾患を予測する。

【0097】

より具体的には、本実施態様における被験体の腎疾患を予測する方法は、被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程と、前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測工程とを含む。

【0098】

本実施態様は、具体的には、上記「２．各測定値の取得方法」によって取得された前記測定値を、測定値それぞれのバイオマーカーに対応する所定の基準値と比較し、該測定値が前記基準値範囲外である場合には、前記被験体が腎疾患であると決定することができる。

【0099】

また、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合には、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。また、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。より好ましくは、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外であり、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合に、前記腎疾患に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。

【0100】

前記工程は、後述するＣＰＵ１０１が行ってもよいが、検査者が行ってもよい。

【0101】

さらに、前記腎疾患の予測方法において、腎疾患であると予測された場合には、腎疾患を改善するための治療（例えば、低リン食等の食事療法）を行う工程を、含めてもよい。

【0102】

４－２．腎機能を予測する装置
第１の実施態様は、ＣＰＵ１０１が後述するプログラムにしたがって下記の演算手段を実行することによって制御される、被験体の腎疾患を予測する装置を含む：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記腎疾患を予測する予測手段。

【0103】

本実施態様では、上記装置として演算装置１を備えたシステム１００（図１及び図２）によって、腎疾患の予測を行うことができる。

【0104】

図３は、第１の実施態様に係る演算装置１の機能を説明するためのブロック図である。演算装置１は、測定値取得部１１と、基準値取得部１２と、測定値比較部１３と、予測部１４とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係るプログラムを例えば演算装置１の記録部１０３又はメモリ１０２にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。なお、特許請求の範囲に記載の取得手段、予測手段が、図３に示す測定値取得部１１、予測部１４にそれぞれ対応する。基準値取得部１２と、測定値比較部１３とは、任意の構成であり得る。

【0105】

本実施態様では、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１は、測定装置５ａから演算装置１に取り込まれ、バイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１は、測定装置５ｂから演算装置１に取り込まれる。バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２は、演算装置１の外部に記録されており、例えばインターネットを介して演算装置１に取り込まれる。

【0106】

なお、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１、バイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１は、ネットワークを介して医療機関（図示せず）から取り込まれてもよい。また、バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２は、演算装置１の記録部１０３又はメモリ１０２に予め記録されていてもよい。

【0107】

また、測定値取得部１１と、基準値取得部１２と、測定値比較部１３と、予測部１４の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、測定値取得部１１と、基準値取得部１２と、測定値比較部１３の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、予測部１４の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行される、というような構成であってもよい。

【0108】

また、演算装置１は、以下の図４で説明するステップＳ１１～Ｓ１７の処理を行うために、本発明に係るプログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、演算装置１は、記録部１０３に記録したプログラムを使用して処理を行う。なお、上記プログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ等の、コンピュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９から、演算装置１にインストールしてもよいし、演算装置１をインターネット（図示せず）と接続し、インターネットを介してプログラムのプログラムコードをダウンロードしてもよい。

【0109】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．４－１．の説明を援用する。

【0110】

４－３．演算装置の動作とプログラム
第１の実施態様における腎疾患の予測方法は、第１の実施態様に係る演算装置１が、下記プログラムによって、本発明の下記の腎疾患の予測方法を実行してもよい。

【0111】

図４は、本発明の第１の態様に係る演算装置１が動作を示すフローチャートである。なお、図３に示す測定値取得部１１により図４のステップＳ１１が、基準値取得部１２により図４のステップＳ１２が、測定値比較部１３により図４のステップＳ１３が、予測部１４により図４に示すステップＳ１５及びＳ１６の処理がそれぞれ実行される。

【0112】

ステップＳ１１では、初めに、検査者からのバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、測定値取得部１１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ１１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0113】

次に、ステップＳ１２では、基準値取得部１２は、検査者による入力部８からの測定値の取得開始の入力又は比較開始の入力に応じて、あるいは測定値取得部１１による前記測定値の取得に応じて、バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２を取得する。

【0114】

次に、ステップＳ１３では、測定値比較部１３が、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１と、各バイオマーカーの測定値に対応するバイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、又はバイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２とを比較する。

【0115】

次に、ステップＳ１４において、予測部１４は、ステップＳ１３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲内である場合には、被験者が腎疾患ではないと予測する（ステップＳ１５）。また、予測部１４は、ステップＳ１３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲外である場合には、被験者が腎疾患であると予測する（ステップＳ１６）。ステップＳ１４、ステップＳ１５、ステップＳ１６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0116】

得られた予測結果は、演算装置１の表示部９に表示されるか（ステップＳ１７）、演算装置１内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、演算装置１の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0117】

第１の実施態様に係る、腎疾患を予測するためのコンピュータプログラムは、演算装置１のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ１１～Ｓ１７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記演算装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0118】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．４－１．の説明を援用する。

【0119】

５．リン代謝異常の予測
５－１．概要
第２の実施態様においては、上記「２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体におけるリン代謝異常を予測する。

【0120】

より具体的には、本実施態様における被験体のリン代謝異常を予測する方法は、被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程と、前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測工程とを含む。

【0121】

本実施態様は、具体的には、上記「２．各測定値の取得方法」によって取得された前記測定値を、測定値それぞれに対応する所定の基準値と比較し、該測定値が前記基準値範囲外である場合には、前記被験体がリン代謝異常であると決定することができる。

【0122】

また、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合には、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。また、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。より好ましくは、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外であり、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合に、前記リン代謝異常に、ＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。

【0123】

前記工程は、後述するＣＰＵ１０１が行ってもよいが、検査者が行ってもよい。

【0124】

さらに、前記リン代謝異常の予測方法において、リン代謝異常であると予測された場合には、リン代謝異常を改善するための治療（例えば、低リン食等の食事療法）を行う工程を、含めてもよい。

【0125】

５－２．リン代謝異常を予測する装置
第２の実施態様は、ＣＰＵ１０１が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、被験体のリン代謝異常を予測する装置を含む：
前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記リン代謝異常を予測する予測手段。

【0126】

本実施態様では、上記装置として演算装置１を備えたシステム１００（図１及び図２）によって、リン代謝異常の予測を行うことができる。

【0127】

第２の実施態様に係る演算装置２の機能を説明するためのブロック図を図３に示す。演算装置２の構成は、上記４－２．で述べた演算装置１と同様である。

【0128】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．５－１．の説明を援用する。

【0129】

５－３．演算装置の動作とプログラム
第２の実施態様におけるリン代謝異常の予測方法は、第２の実施態様に係る演算装置２が、下記プログラムによって、本発明の下記のリン代謝異常の予測方法を実行してもよい。

【0130】

図５は、本発明の第２の態様に係る演算装置２の動作を示すフローチャートである。なお、図３に示す測定値取得部１１により図５のステップＳ２１が、基準値取得部１２により図５のステップＳ２２が、測定値比較部１３により図５のステップＳ２３が、予測部１４により図５に示すステップＳ２５及びＳ２６の処理がそれぞれ実行される。

【0131】

ステップＳ２１では、初めに、検査者からのバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、測定値取得部１１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ２１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0132】

次に、ステップＳ２２では、基準値取得部１２は、検査者による入力部８からの測定値の取得開始の入力又は比較開始の入力に応じて、あるいは測定値取得部１１による前記測定値の取得に応じて、バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２を取得する。

【0133】

次に、ステップＳ２３では、測定値比較部１３が、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１と、各バイオマーカーの測定値に対応するバイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、又はバイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２とを比較する。

【0134】

次に、ステップＳ２４において、予測部１４は、ステップＳ２３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲内である場合には、被験者がリン代謝異常ではないと予測する（ステップＳ２５）。また、予測部１４は、ステップＳ２３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲外である場合には、被験者がリン代謝異常であると予測する（ステップＳ２６）。ステップＳ２４、ステップＳ２５、ステップＳ２６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0135】

得られた予測結果は、演算装置２の表示部９に表示されるか（ステップＳ２７）、演算装置２内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、演算装置２の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0136】

第２の実施態様に係る、リン代謝異常を予測するためのコンピュータプログラムは、演算装置２のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ２１～Ｓ２７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記演算装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0137】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．５－１．の説明を援用する。

【0138】

６．ＦＧＦ２３の活性化の予測
６－１．概要
第３の実施態様においては、上記「２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体におけるＦＧＦ２３の活性化を予測する。

【0139】

より具体的には、本実施態様における被験体のＦＧＦ２３の活性化を予測する方法は、被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程と、前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測工程とを含む。

【0140】

本実施態様は、具体的には、上記「２．各測定値の取得方法」によって取得された前記測定値を、測定値それぞれに対応する所定の基準値と比較し、該測定値が前記基準値範囲外である場合には、前記被験体が腎疾患であると決定することができる。

【0141】

また、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合には、前記被験体においてＦＧＦ２３の活性化していると決定してもよい。また、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合、前記被験体においてＦＧＦ２３の活性化していると決定してもよい。より好ましくは、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外であり、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合に、前記被験体においてＦＧＦ２３の活性化していると決定してもよい。

【0142】

前記工程は、後述するＣＰＵ１０１が行ってもよいが、検査者が行ってもよい。

【0143】

さらに、前記ＦＧＦ２３の活性化の予測方法において、ＦＧＦ２３の活性化であると予測された場合には、ＦＧＦ２３の活性化を改善するための治療（例えば、抗ＦＧＦ抗体の投与、高リン食等の食事療法）を行う工程を、含めてもよい。

【0144】

６－２．ＦＧＦ２３の活性化を予測する装置
第３の実施態様は、ＣＰＵ１０１が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、被験体のＦＧＦ２３の活性化を予測する装置を含む： 前記被験体から採取された皮膚由来検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値、及び／又は、前記被験体から採取された検体中に含まれるバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値を取得する取得手段、並びに
前記取得手段が取得した測定値に基づいて、前記ＦＧＦ２３の活性化を予測する予測手段。

【0145】

本実施態様では、上記装置として演算装置１を備えたシステム１００（図１及び図２）によって、ＦＧＦ２３の活性化の予測を行うことができる。

【0146】

第３の実施態様に係る演算装置３の機能を説明するためのブロック図を図３に示す。演算装置３の構成は、上記４－２．で述べた演算装置１と同様である。

【0147】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．６－１．の説明を援用する。

【0148】

６－３．演算装置の動作とプログラム
第３の実施態様におけるＦＧＦ２３の活性化の予測方法は、第３の実施態様に係る演算装置３が、下記プログラムによって、本発明の下記のＦＧＦ２３の活性化の予測方法を実行してもよい。

【0149】

図６は、本発明の第３の態様に係る演算装置３の動作を示すフローチャートである。なお、図３に示す測定値取得部１１により図６のステップＳ３１が、基準値取得部１２により図６のステップＳ３２が、測定値比較部１３により図６のステップＳ３３が、予測部１４により図６に示すステップＳ３５及びＳ３６の処理がそれぞれ実行される。

【0150】

ステップＳ３１では、初めに、検査者からのバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、測定値取得部１１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ３１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0151】

次に、ステップＳ３２では、基準値取得部１２は、検査者による入力部８からの測定値の取得開始の入力又は比較開始の入力に応じて、あるいは測定値取得部１１による前記測定値の取得に応じて、バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２を取得する。

【0152】

次に、ステップＳ３３では、測定値比較部１３が、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１と、各バイオマーカーの測定値に対応するバイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、又はバイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２とを比較する。

【0153】

次に、ステップＳ３４において、予測部１４は、ステップＳ３３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲内である場合には、被験者においてＦＧＦ２３が活性化していないと予測する（ステップＳ３５）。また、予測部１４は、ステップＳ３３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲外である場合には、被験者においてＦＧＦ２３が活性化していると予測する（ステップＳ３６）。ステップＳ３４、ステップＳ３５、ステップＳ３６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0154】

得られた予測結果は、演算装置３の表示部９に表示されるか（ステップＳ３７）、演算装置３内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、演算装置３の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0155】

第３の実施態様に係る、ＦＧＦ２３の活性化を予測するためのコンピュータプログラムは、演算装置３のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ３１～Ｓ３７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記演算装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0156】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記Ｉ．６－１．の説明を援用する。

【0157】

ＩＩ．第４及び第５の実施態様
１．用語の説明
第４及び第５の実施態様の説明において、使用する用語について説明する。

【0158】

「被験体」は、被験物質を投与する対象となる個体であり、好ましくはヒトが除かれる。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、サル等が挙げられる。好ましくは、ヒト、ネコ、イヌである。また、個体の年齢、性別は問わない。

【0159】

被験体は、腎機能低下やその他の腎疾患の既往を有している個体であっても、有していない個体であってもよい。また、ＦＧＦ２３が関連する疾患を患っている被験体でも、患っていない被験体であってもよい。

【0160】

本実施態様において、検体には、皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つが含まれる。また、前記皮膚から採取された検体は、生体の皮膚に由来する限り制限されない。また、皮膚由来検体には、汗、皮膚からの分泌液等が含まれる。皮膚の採取方法も制限されず、生検材料、ピアスの穴を空けた際に穿孔針に付着する皮膚、皮膚表面の擦過等を上げることができる。

【0161】

さらに、検体は、新鮮なものであっても、保存されていたものであってもよい。検体を保存する場合には、室温環境、冷蔵環境又は冷凍環境において保存することができるが、好ましくは冷凍保存である。

【0162】

本実施態様において、「被験組織」とは、被験物質を投与する対象となる組織であり、例えば、前記被験体となりうる個体から採取され、体外で培養される等して体外において生存している組織である。当該組織は、一器官全体であってもよく、一器官の一部であってもよい。

【0163】

本実施態様において、「被験細胞」とは、被験物質を投与する対象となる細胞であり、例えば、前記被験体となりうる個体から採取され、体外で培養される等して体外において生存している細胞である。当該細胞は、初代培養等の継代性が限られている細胞であってもよく、継代性が維持されている、いわゆる培養細胞であってもよい。また、これらは、遺伝子操作によって作成された細胞であってもよい。

【0164】

本明細書において、「被験物質」とは、有効成分の候補物質であるか否かを評価する対象となりうる物質であり、特に制限されない。例えば、化合物、タンパク質、ペプチド、核酸、脂質、糖質、糖脂質、糖タンパク、金属等を挙げることができる。被験物質の投与方法も特に制限されない。被験細胞や被験組織に被験物質を投与する場合には、例えばその培養培地に１ｐｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌとなるように被験物質を投与することができる。また、被験体個体の場合には、１日あたり１ｎｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇとなるように被験物質を投与することができる。被験物質の投与から、検体の採取までの期間は、当該被験物質の効果が得られる限り、特に制限されない。

【0165】

さらに、被験物質で処理された被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体は、本明細書において、「被験物質処理検体」と呼ばれることもある。また、被験物質で処理されていない被験体、被験組織又は被験細胞から採取された検体は、本明細書において、「未処理検体」と呼ばれることもある。

【0166】

本実施態様において、「腎疾患」、「ＦＧＦ２３が関連する疾患」、「バイオマーカー」、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値」、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値」、「所定の基準値」、「健常個体」、「複数の検体」、「複数の値」、「抗バイオマーカー抗体」、「バイオマーカー ｍＲＮＡ検出核酸」の説明は、前記Ｉ．１．の用語の説明をここに援用する。また、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値」、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値」、の取得方法は、上記Ｉ．２．に準ずる。

【0167】

２．ハードウェアの構成
第４及び第５の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図７及び図８を用いて説明する。

【0168】

図７は、本発明の第４及び第５の実施態様に係るシステム２００の概観図であり、図８は、システム２００のハードウェア構成を示すブロック図である。システム２００は、スクリーニング装置（以下では、同様のハードウェア構成を有し、後に説明するような異なる機能構成を有するスクリーニング装置に言及することになるため、これら異なる機能構成を有するスクリーニング装置を総称するために、「スクリーニング装置４，５」と表記する）と、入力部８と、表示部９と、測定装置５ａと、測定装置５ｂと、を備える。

【0169】

スクリーニング装置４，５は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部８及び表示部９は、スクリーニング装置４，５に接続されており、入力部８は、キーボード等で構成され、表示部９は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部８と表示部９とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、スクリーニング装置４，５は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部８や表示部９を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。

【0170】

また、スクリーニング装置４，５と、測定装置５ａと、測定装置５ｂとについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続したシステムを構成でもよい。

【0171】

以下の説明においては、特に断らない限りスクリーニング装置４，５が行う処理は、記録部１０３又はメモリ１０２に格納されたプログラムに基づいて、実際にはスクリーニング装置４，５のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。

【0172】

測定装置５ａは、タンパク質を測定するための装置であり、試料置き場５１と、反応部５２と、検出部５３とを備える。試料置き場５１にセットされた被験体から採取された検体は、反応部５２に設置された抗体捕捉用抗バイオマーカー抗体が固相されたマイクロプレートに分注されインキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出抗体がマイクロプレートに分注され、インキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出用抗体を検出するための基質がマイクロプレートに分注され、マイクロプレートが検出部５３に移動され、基質が反応して発生したシグナルが測定される。また、測定装置５ａの別態様は、マイクロアレイ解析によるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロアレイチップ上に分注し、ハイブリダイゼーションを行い、洗浄した後、検出部５３に移動させシグナルを検出する。

【0173】

さらに、測定装置５ａの別態様は、ＲＴ－ＰＣＲによるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロチューブ内に分注し、続いて定量的ＰＣＲ用試薬をマイクロチューブ内に分注する。反応部５２でＰＣＲ反応を行いながら、検出部５３でチューブ内のシグナルを検出する。

【0174】

測定装置５ｂは、ｍＲＮＡを測定するための装置であり、配列解析部５４を備える。ＲＮＡ－Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを配列解析部５４にセットし、配列解析部５４内で、塩基配列の解析をおこなう。

【0175】

測定装置５ａ，５ｂは、有線又は無線によってスクリーニング装置４，５に接続されている。測定装置５ａは、タンパク質の測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとしてスクリーニング装置４，５に送信する。同様に、測定装置５ｂは、ｍＲＮＡの測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとしてスクリーニング装置４，５に送信する。これにより、スクリーニング装置４，５は、タンパク質の測定値及びｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。なお、腎疾患マーカーの測定値は、例えば医療機関（図示せず）からインターネットを介してデジタルデータとして送信される。これにより、スクリーニング装置４，５は、腎疾患マーカーの測定値を、デジタルデータとして取得することができる。

【0176】

３．ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング
３－１．概要
第４の実施態様においては、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングを行う。

【0177】

より具体的には、本実施態様における被験体のＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングする方法は、被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程と、第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程とを含む。

【0178】

本実施態様は、好ましくは、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」によって、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程を含む。また、前記被験物質処理検体から取得された各バイオマーカーの測定値と、それぞれに対応する未検体処理中の測定値とを比較し、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が変化していれば、前記被験物質がＦＧＦ２３の機能発現を抑制する有効成分であると決定することができる。

【0179】

ここで、ＦＧＦ２３の機能発現とは、ＦＧＦ２３の本来の機能が発揮されることをいう。ＦＧＦ２３の機能発現の例は、例えば、血中の無機リン濃度を下げることである。また、ＦＧＦ２３の機能発現には、ＦＧＦ２３の発現が上昇することを含む。

【0180】

被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値の変化が、正方向であるか負方向であるかは、バイオマーカーに依存する。

【0181】

例えば、上記Ｉ．１．で述べたバイオマーカーのうち、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、及びＬｒｒｃ２よりなる群より選択される少なくとも一種（３群という）は、高リン食を摂取したマウスと比較してＦＧＦ２３のノックアウトマウスで発現が上昇する。また、Ｃｏｌ１５ａ１、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種（４群という）は、高リン食を摂取したマウスと比較してＦＧＦ２３のノックアウトマウスで発現が減少する。さらに、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種（上述の２群）は、ＦＧＦ２３のノックアウトマウスにおいても発現が変化しない。

【0182】

したがって、３群のバイオマーカーについては、例えば、高リン食を摂取したマウスを被験体として、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が上昇していれば、当該被験物質は、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制すると決定することができる。また、４群のバイオマーカーについては、高リン食を摂取したマウスを被験体として、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が低下していれば、当該被験物質は、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制すると決定することができる。さらに、これらのバイオマーカーの検討に加え、２群のバイオマーカーについても同様に検討した場合に、未処理検体のバイオマーカー測定値と被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値に差がなければ、被験物質はＦＧＦ２３の機能に特異的に作用していると決定することができる。

【0183】

被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が、未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値よりも上昇しているか否かは、例えば、被験物質処理検体の測定値が未処理検体の測定値の例えば１１５％以上、好ましくは１３０％以上、より好ましくは１５０％以上になっている場合に、当該被験物質により、バイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が上昇していると決定することがでる。

【0184】

被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が、未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値よりも低下しているか否かは、例えば、被験物質処理検体の測定値が未処理検体の測定値の例えば８５％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは５０％以下になっている場合に、当該被験物質により、バイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が低下していると決定することがでる。

【0185】

さらに、スクリーニングは、前記工程（Ｉ）の前に、（ｉ）被験体、被験組織又は被験細胞に、被験物質を投与する投与工程、（ｉｉ）前記工程（ｉ）で被験物質を投与された被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程を含んでいてもよい。この場合にも、工程（ｉｉ）と工程（ｉｉｉ）は、必ずしも同一機関において連続して行われる必要はなく、例えば、工程（ｉｉ）で採取された検体を、第三者機関に送り工程（ｉｉｉ）以降を実施してもよい。また、工程（ｉｉｉ）と工程（Ｉ）も、必ずしも同一機関において連続して行われる必要はなく、例えば、工程（ｉｉｉ）で回収されたタンパク質及び／又はｍＲＮＡを、第三者機関に送り工程（ｉｉｉ）以降を実施してもよい。

【0186】

３－２．スクリーニング装置
第４の実施態様は、ＣＰＵ１０１が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、下記の演算手段を有する、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置４を含む：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、並びに
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。

【0187】

本実施態様では、上記装置としてスクリーニング装置４を備えたシステム２００（図７及び図８）によって、スクリーニングを行うことができる。

【0188】

図９は、本実施態様に係るスクリーニング装置４の機能を説明するためのブロック図である。スクリーニング装置４は、第１の測定値取得部３１と、第２の測定値取得部３２と、測定値比較部３３と、候補物質決定部３４とを備える。第２の測定値取得部３２は任意の構成である。これらの機能ブロックは、本発明に係るスクリーニングプログラムを、図８に示すスクリーニング装置４の記録部１０３又はメモリ１０２にインストールし、このスクリーニングプログラムをＣＰＵ１０１が実行することにより実現される。特許請求の範囲に記載の第１の測定値取得手段、第２の測定値取得手段、測定値比較手段及び決定手段が、図９に示す第１の測定値取得部３１、第２の測定値取得部３２、測定値比較部３３及び候補物質決定部３４にそれぞれ対応する。

【0189】

本実施態様では、被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１は、測定装置５ａからスクリーニング装置４に取り込まれ、被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１は、測定装置５ｂからスクリーニング装置４に取り込まれる。未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２、未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２は、スクリーニング装置４の外部に記録されており、例えばインターネットを介してスクリーニング装置４に取り込まれる。

【0190】

なお、被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１、被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１は、ネットワークを介して医療機関（図示せず）から取り込まれてもよい。また、未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２、未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２は、クリーニング装置４の記録部１０３又はメモリ１０２に予め記録されていてもよい。

【0191】

また、第１の測定値取得部３１と、第２の測定値取得部３２と、測定値比較部３３と、候補物質決定部３４の各機能ブロックは、単一のＣＰＵで実行されることは必ずしも必要なく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。たとえば、第１の測定値取得部３１と、第２の測定値取得部３２と、測定値比較部３３と、の機能は第１のコンピュータのＣＰＵにより実行され、候補物質決定部３４の機能は別の第２のコンピュータのＣＰＵにより実行される、というような構成であってもよい。

【0192】

また、スクリーニング装置４は、以下の図１０で説明するステップＳ４１～Ｓ４７の処理を行うために、本発明に係るプログラムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される）で記録部１０３に予め記録しており、スクリーニング装置４は、記録部１０３に記録したプログラムを使用して処理を行う。なお、上記プログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ等の、コンピュータ読み取り可能であって一時的でない有形の記録媒体１０９から、スクリーニング装置４にインストールしてもよいし、スクリーニング装置４をインターネット（図示せず）と接続し、インターネットを介してプログラムのプログラムコードをダウンロードしてもよい。

【0193】

３－３．スクリーニング装置の動作とプログラム
第４の実施態様におけるＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングは、第４の実施態様に係るスクリーニング装置４が、下記プログラムによって、本発明の下記のＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングを実行してもよい。

【0194】

図１０は、本発明の第４の態様に係るスクリーニング装置４の動作を示すフローチャートである。なお、図９に示す第１の測定値取得部１１により図１０のステップＳ４１が、第２の測定値取得部３２により図１０のステップＳ４２が、測定値比較部３３により図１０のステップＳ４３が、候補物質決定部３４により図１０に示すステップＳ４５及びＳ４６の処理がそれぞれ実行される。

【0195】

ステップＳ４１では、初めに、検査者からの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１又は被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、第１の測定値取得部３１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ４１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0196】

次に、ステップＳ４２では、第２の測定値取得部３２は、未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２、未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２を取得する。

【0197】

次に、ステップＳ４３では、測定値比較部３３が、被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１とそれぞれに対応する未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２とを比較し、被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１とそれぞれに対応する未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２とを比較する。

【0198】

次に、ステップＳ４４において、候補物質決定部３４は、ステップＳ４３で比較した結果が、変化している場合には、被験物質が有効成分の候補物質であると決定する（ステップＳ４５）。また、候補物質決定部３４は、ステップＳ４３で比較した結果が、変化していない場合には、被験物質が有効成分の候補物質ではないと決定する（ステップＳ４６）。ステップＳ４４、ステップＳ４５、ステップＳ４６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0199】

得られた決定結果は、スクリーニング装置４の表示部９に表示されるか（ステップＳ４７）、スクリーニング装置４内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、スクリーニング装置４の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0200】

第４の実施態様に係る、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングのコンピュータプログラムは、スクリーニング装置４のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ４１～Ｓ４７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記スクリーニング装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0201】

４．ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング
４－１．概要
第５の実施態様においては、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングを行う。

【0202】

より具体的には、本実施態様における被験体のＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングする方法は、被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する取得工程と、第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する工程とを含む。

【0203】

本実施態様は、好ましくは、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」によって、被験物質で処理されていない被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一種の未処理検体中の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程を含む。また、前記被験物質処理検体から取得された各バイオマーカーの測定値と、それぞれに対応する未検体処理中の測定値とを比較し、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が変化していれば、前記被験物質がＦＧＦ２３の機能を活性化する有効成分であると決定することができる。

【0204】

ここで、ＦＧＦ２３の機能の活性化とは、ＦＧＦ２３の本来の機能が活性されることをいう。ＦＧＦ２３の機能の活性化の例は、例えば、血中の無機リン濃度を下げることである。また、ＦＧＦ２３の機能の活性化には、ＦＧＦ２３の発現が上昇することを含む。

【0205】

被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値の変化が、正方向であるか負方向であるかは、バイオマーカーに依存する。

【0206】

例えば、上記ＩＩ．４－１で述べた３群のバイオマーカーについては、例えば正常マウスを被験体として、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が減少していれば、当該被験物質は、ＦＧＦ２３の機能を活性化していると決定することができる。また、４群のバイオマーカーについては、正常マウスを被験体として、未処理検体のバイオマーカー測定値と比較して被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値が上昇していれば、当該被験物質は、ＦＧＦ２３の機能を活性化と決定することができる。さらに、これらのバイオマーカーの検討に加え、２群のバイオマーカーについても同様に検討した場合に、未処理検体のバイオマーカー測定値と被験物質処理検体のバイオマーカーの測定値に差がなければ、被験物質はＦＧＦ２３の機能に特異的に作用していると決定することができる。

【0207】

被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が、未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値よりも上昇しているか否かは、例えば、被験物質処理検体の測定値が未処理検体の測定値の例えば１１５％以上、好ましくは１３０％以上、より好ましくは１５０％以上になっている場合に、当該被験物質により、バイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が上昇していると決定することがでる。

【0208】

被験物質処理検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が、未処理検体の対応するバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値よりも低下しているか否かは、例えば、被験物質処理検体の測定値が未処理検体の測定値の例えば８５％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは５０％以下になっている場合に、当該被験物質により、バイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値が低下していると決定することがでる。

【0209】

さらに、スクリーニングは、前記工程（Ｉ）の前に、（ｉ）被験体、被験組織又は被験細胞に、被験物質を投与する投与工程、（ｉｉ）前記工程（ｉ）で被験物質を投与された被験体、被験組織又は被験細胞から検体を採取する工程、及び（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた検体からタンパク質及び／又はｍＲＮＡを回収する工程を含んでいてもよい。この場合にも、工程（ｉｉ）と工程（ｉｉｉ）は、必ずしも同一機関において連続して行われる必要はなく、例えば、工程（ｉｉ）で採取された検体を、第三者機関に送り工程（ｉｉｉ）以降を実施してもよい。また、工程（ｉｉｉ）と工程（Ｉ）も、必ずしも同一機関において連続して行われる必要はなく、例えば、工程（ｉｉｉ）で回収されたタンパク質及び／又はｍＲＮＡを、第三者機関に送り工程（ｉｉｉ）以降を実施してもよい。

【0210】

４－２．スクリーニング装置
第５の実施態様は、ＣＰＵ１０１が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって制御される、下記の演算手段を有する、ＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニング装置５を含む：
被験物質で処理された被験体（ヒトを除く）の皮膚から採取された検体、皮膚に由来する被験組織から採取された検体、及び皮膚に由来する被験細胞から採取された検体よりなる群から選択される少なくとも一つの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、並びに
前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記被験物質が有効成分の候補物質であると決定する決定手段。

【0211】

本実施態様では、上記装置としてスクリーニング装置５を備えたシステム２００（図７及び図８）によって、スクリーニングを行うことができる。

【0212】

本実施態様に係るスクリーニング装置５の機能を説明するためのブロック図を図９に示す。スクリーニング装置５の構成は、上記II.３－２で述べたスクリーニング装置４と同様である。

【0213】

４－３．スクリーニング装置の動作とプログラム
第５の実施態様におけるＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングは、第５の実施態様に係るスクリーニング装置５が、下記プログラムによって、本発明の下記のＦＧＦ２３の機能を活性化するための有効成分の候補物質のスクリーニングを実行してもよい。

【0214】

図１１は、本発明の第５の実施態様に係るスクリーニング装置５の動作を示すフローチャートである。なお、図９に示す第１の測定値取得部３１により図１１のステップＳ５１が、第２の測定値取得部３２により図１１のステップＳ５２が、測定値比較部３３により図１１のステップＳ５３が、候補物質決定部３４により図１１に示すステップＳ５５及びＳ５６の処理がそれぞれ実行される。

【0215】

ステップＳ５１では、初めに、検査者からの被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１又は被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、第１の測定値取得部３１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ５１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0216】

次に、ステップＳ５２では、第２の測定値取得部３２は、未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２、未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２を取得する。

【0217】

次に、ステップＳ５３では、測定値比較部３３が、被験物質処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３１とそれぞれに対応する未処理検体のバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ３２とを比較し、被験物質処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４１とそれぞれに対応する未処理検体のバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ４２とを比較する。

【0218】

次に、ステップＳ５４において、候補物質決定部３４は、ステップＳ５３で比較した結果が、変化している場合には、被験物質が有効成分の候補物質であると決定する（ステップＳ５５）。また、候補物質決定部３４は、ステップＳ５３で比較した結果が、変化していない場合には、被験物質が有効成分の候補物質ではないと決定する（ステップＳ５６）。ステップＳ５４、ステップＳ５５、ステップＳ５６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0219】

得られた決定結果は、スクリーニング装置４の表示部９に表示されるか（ステップＳ５７）、スクリーニング装置４内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、スクリーニング装置４の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0220】

第４の実施態様に係る、ＦＧＦ２３の機能発現を抑制するための有効成分の候補物質のスクリーニングのコンピュータプログラムは、スクリーニング装置４のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ５１～Ｓ５７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記スクリーニング装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0221】

ＩＩＩ．第６の実施態様
１．用語の説明
第６の実施態様の説明において、使用する用語について説明する。

【0222】

本実施態様において使用される用語の説明は、上記Ｉ．１．の記載をここに援用する。また、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のタンパク質の測定値」、「バイオマーカーからなる群から選択される少なくとも一種のｍＲＮＡの測定値」、の取得方法は、上記Ｉ．２．に準ずる。

【0223】

本実施態様において、「疾患」は制限されない。例えば、前記疾患は、前記個体の各器官で発症しうるあらゆる疾患、異常を含みうる。また、当該疾患に至る前に起こる当該特定疾患特有の異常（「前病変」ともいう）を含む。疾患として、好ましくは、血栓症、塞栓症、狭窄症等の虚血性疾患（特に心臓、脳、肺、大腸等）；動脈瘤、静脈瘤、うっ血、出血等の循環障害（大動脈、静脈、肺、肝臓、脾臓、網膜等）；アレルギー性気管支炎、糸球体腎炎等のアレルギー性疾患；認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、等の変性疾患（神経、骨格筋等）；腫瘍（良性上皮性腫瘍、良性非上皮性腫瘍、悪性上皮性腫瘍、悪性非上皮性腫瘍）；代謝性疾患（糖質代謝異常、脂質代謝異常、電解質異常）；感染症（細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌等、原虫、寄生虫等）等が挙げられる。また、前記疾患には、全身症状を引き起こす疾患を含む。全身症状を引き起こす疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症等の自己免疫疾患；遺伝性ムコ多糖症等の代謝異常等を挙げることができる。

【0224】

２．ハードウェアの構成
第６の実施態様で使用されるハードウェアの構成を図１２及び図１３を用いて説明する。

【0225】

図１２は、本発明の第６の実施態様に係るシステム３００の概観図である。システム３００は、演算装置（以下では、同様のハードウェア構成を有し、後に説明するような異なる機能構成を有する演算装置に言及することになるため、これら異なる機能構成を有する演算装置を総称するために、「演算装置６」と表記する）と、入力部８と、表示部９と、測定装置５ａと、測定装置５ｂと、を備える。

【0226】

演算装置６は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成されており、後述するデータ処理を行うＣＰＵ１０１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１０２と、処理データを記録する記録部１０３と、各部の間でデータを伝送するバス１０４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１０５（以下、Ｉ／Ｆ部と記す）とを備えている。入力部８及び表示部９は、演算装置６に接続されており、入力部８は、キーボード等で構成され、表示部９は、液晶ディスプレイ等で構成されている。入力部８と表示部９とは、一体化されてタッチパネル付き表示装置として実現されてもよい。なお、演算装置６は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１０１、メモリ１０２、記録部１０３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。また、入力部８や表示部９を省略した操作者を必要としない装置であってもよい。

【0227】

また、演算装置６と、測定装置５ａと、測定装置５ｂとについても、一カ所に配置される必要は必ずしもなく、別所に設けられた装置間をネットワークで通信可能に接続したシステムを構成でもよい。

【0228】

以下の説明においては、特に断らない限り演算装置６が行う処理は、記録部１０３又はメモリ１０２に格納されたプログラムに基づいて、実際には演算装置６のＣＰＵ１０１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１０１はメモリ１０２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１０３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。

【0229】

測定装置５ａは、タンパク質を測定するための装置であり、試料置き場５１と、反応部５２と、検出部５３とを備える。試料置き場５１にセットされた被験体から採取された検体は、反応部５２に設置された抗体捕捉用抗バイオマーカー抗体が固相されたマイクロプレートに分注されインキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出抗体がマイクロプレートに分注され、インキュベーションされる。必要に応じて未反応の抗原を除去した後、検出用抗体を検出するための基質がマイクロプレートに分注され、マイクロプレートが検出部５３に移動され、基質が反応して発生したシグナルが測定される。また、測定装置５ａの別態様は、マイクロアレイ解析によるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロアレイチップ上に分注し、ハイブリダイゼーションを行い、洗浄した後、検出部５３に移動させシグナルを検出する。

【0230】

さらに、測定装置５ａの別態様は、ＲＴ－ＰＣＲによるｍＲＮＡの測定値の測定するための装置であり、試料置き場５１にセットされた逆転写反応物を反応部５２にセットされたマイクロチューブ内に分注し、続いて定量的ＰＣＲ用試薬をマイクロチューブ内に分注する。反応部５２でＰＣＲ反応を行いながら、検出部５３でチューブ内のシグナルを検出する。

【0231】

測定装置５ｂは、ｍＲＮＡを測定するための装置であり、配列解析部５４を備える。ＲＮＡ－Ｓｅｑ用の反応を行ったサンプルを配列解析部５４にセットし、配列解析部５４内で、塩基配列の解析をおこなう。

【0232】

測定装置５ａ，５ｂは、有線又は無線によって演算装置６に接続されている。測定装置５ａは、タンパク質の測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして演算装置６に送信する。同様に、測定装置５ｂは、ｍＲＮＡの測定値をＡ／Ｄ変換して、デジタルデータとして演算装置６に送信する。これにより、演算装置６は、タンパク質の測定値及びｍＲＮＡの測定値を、演算処理可能なデジタルデータとして取得することができる。なお、腎疾患マーカーの測定値は、例えば医療機関（図示せず）からインターネットを介してデジタルデータとして送信される。これにより、演算装置６は、腎疾患マーカーの測定値を、デジタルデータとして取得することができる。

【0233】

３．疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する方法
３－１．概要
第６の実施態様においては、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」の方法を実施することによって取得される測定値を用いて、被験体が有する疾患においてＦＧＦ２３が関与しているか否かを予測する。

【0234】

より具体的には、疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する工程と、前記取得工程で取得された測定値に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する工程とを含む。

【0235】

本実施態様は、具体的には、上記「Ｉ．２．各測定値の取得方法」によって取得された前記測定値を、測定値それぞれに対応する所定の基準値と比較し、該測定値が前記基準値範囲外である場合には、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定することができる。

【0236】

また、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外である場合には、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。さらに、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。より好ましくは、１群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲外であり、２群のバイオマーカーの測定値が基準値の範囲内である場合に、前記リン代謝異常に、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定してもよい。

【0237】

例えば、上記ＩＩ．３－１．述べた３群のバイオマーカーは、高リン食を接種したマウスと比較してＦＧＦ２３のノックアウトマウスで発現が上昇する。また、４群のバイオマーカーは、高リン食を接種したマウスと比較してＦＧＦ２３のノックアウトマウスで発現が減少する。さらに、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、及びＣｏｌ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも一種（上述の２群）は、ＦＧＦ２３のノックアウトマウスにおいても発現が変化しない。

【0238】

したがって、３群のバイオマーカーについては、例えば、疾患を有する被験体においてそれぞれのバイオマーカーの基準値と比較して測定値が上昇していれば、当該疾患において、ＦＧＦ２３の機能発現が抑制されていると決定することができる。また、４群のバイオマーカーについては、疾患を有する被験体において、それぞれのバイオマーカーの基準値と比較して測定値が低下していれば、当該疾患において、ＦＧＦ２３の機能発現が抑制されていると決定することができる。さらに、これらのバイオマーカーの検討に加え、２群のバイオマーカーについても同様に検討した場合に、前記被験体において測定値が基準値と比較して変化がなければ、前記疾患においてＦＧＦ２３の機能が特異的に作用していると決定することができる。

【0239】

前記工程は、後述するＣＰＵ１０１が行ってもよいが、検査者が行ってもよい。

【0240】

さらに、前記疾患にＦＧＦ２３が関与しているか否かの予測方法において、疾患にＦＧＦ２３が関与していると予測された場合には、ＦＧＦ２３の機能発現を改善するための治療（例えば、低リン食等の食事療法）を行う工程を、含めてもよい。

【0241】

３－２．疾患にＦＧＦ２３が関与しているか否かを予測する装置
第６の実施態様は、ＣＰＵ１０１が、後述するプログラムによって下記の演算機能を実行することによって下記手段が制御される、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する予測装置を含む：
疾患を有する被験体の皮膚から採取された検体中のバイオマーカータンパク質の測定値及び／又は前記タンパク質のｍＲＮＡの測定値を取得する第１の測定値取得手段、並びに 前記第１の測定値取得手段が取得した測定値に基づいて、前記疾患にＦＧＦ２３が関与していると決定する決定手段。

【0242】

本実施態様では、上記装置として演算装置６を備えたシステム３００（図１２及び図１３）によって、疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測することができる。

【0243】

図１４は、第６の実施態様に係る演算装置６の機能を説明するためのブロック図である。演算装置６の構成は、上記Ｉ．４－２．で述べた演算装置１と同様である。

【0244】

３－３．演算装置の動作とプログラム
第６の実施態様における疾患におけるＦＧＦ２３の関与を予測する方法は、第６の実施態様に係る演算装置６が、下記プログラムによって、本発明の下記の疾患にＦＧＦ２３が関与しているか否かの予測方法を実行してもよい。

【0245】

図１５は、本発明の第６の態様に係る演算装置６が動作を示すフローチャートである。なお、図１４に示す測定値取得部１１により図１５のステップＳ６１が、基準値取得部１２により図１５のステップＳ６２が、測定値比較部１３により図１５のステップＳ６３が、予測部１４により図１５に示すステップＳ６５及びＳ６６の処理がそれぞれ実行される。

【0246】

ステップＳ６１では、初めに、検査者からのバイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１の取得開始の入力を入力部８から受け付けることにより、又は測定装置５ａ又は５ｂからの測定開始の指令を受け付けることにより、測定値取得部１１は、前記測定値の取得を開始する。ステップＳ６１は、特許請求の範囲に記載の取得処理に相当する。

【0247】

次に、ステップＳ６２では、基準値取得部１２は、検査者による入力部８からの測定値の取得開始の入力又は比較開始の入力に応じて、あるいは測定値取得部１１による前記測定値の取得に応じて、バイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、バイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２を取得する。

【0248】

次に、ステップＳ６３では、測定値比較部１３が、バイオマーカータンパク質の測定値Ｍ１１又はバイオマーカーｍＲＮＡの測定値Ｍ２１と、各バイオマーカーの測定値に対応するバイオマーカータンパク質の基準値Ｒ１２、又はバイオマーカーｍＲＮＡの基準値Ｒ２２とを比較する。

【0249】

次に、ステップＳ６４において、予測部１４は、ステップＳ６３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲内である場合には、疾患においてＦＧＦ２３が関与していないと予測する（ステップＳ６５）。また、予測部１４は、ステップＳ６３で比較した結果が、各バイオマーカーの基準値の範囲外である場合には、疾患においてＦＧＦ２３が関与していると予測する（ステップＳ６６）。ステップＳ６４、ステップＳ６５、ステップＳ６６は、特許請求の範囲に記載の予測処理に相当する。

【0250】

得られた予測結果は、演算装置６の表示部９に表示されるか（ステップＳ６７）、演算装置６内の記録部１０３に記録される。もしくは、インターネットを介して接続された、演算装置６の外部の例えば医療機関におけるコンピュータ端末の表示部に表示されてもよい。

【0251】

第６の実施態様に係る、疾患にＦＧＦ２３が関与しているか否かを予測するためのコンピュータプログラムは、演算装置６のＣＰＵ１０１に、前記ステップＳ６１～Ｓ６７を実行させるプログラムを含む。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶されていてもよい。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記演算装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。

【0252】

なお、本項で使用される用語の説明は、上記ＩＩＩ．３－１．の説明を援用する。

【0253】

ＩＶ．検査試薬及び検査キット
本発明の第７の実施態様の一例は、上記「Ｉ．２．測定値の取得方法」に使用される抗バイオマーカー抗体を含む、検査試薬に関する。

【0254】

抗バイオマーカー抗体は、上記「Ｉ．１．用語の説明」に記載したものを使用することができる。

【0255】

本実施態様の検査試薬には、少なくとも抗バイオマーカー抗体が１種以上含まれていればよい。抗バイオマーカー抗体がポリクローナル抗体である場合には、１種の抗原で免役して得られたポリクローナル抗体であってもよく、また２種以上の抗原で並行して同一個体に免役して得られたポリクローナル抗体であってもよい。さらに、２種以上の抗原をそれぞれ別の動物に接種して得られたそれぞれのポリクローナル抗体を混合してもよい。抗バイオマーカー抗体がモノクローナル抗体である場合には、１種のハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体であってもよいが、２種以上のハイブリドーマから産生されたモノクローナル抗体であって、それぞれのモノクローナル抗体が同一又は異なるエピトープを認識する複数のモノクローナル抗体が２種以上含まれていてもよい。また、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体を１種以上ずつ混合して含んでいてもよい。

【0256】

当該検査試薬に含まれる抗バイオマーカー抗体の形態は、特に制限されず、抗バイオマーカー抗体を含む抗血清若しくは腹水等の乾燥状態又は液体状態であってもよい。また、抗バイオマーカー抗体の形態は、精製抗バイオマーカー抗体、抗バイオマーカー抗体を含む免疫グロブリン画分若しくは抗バイオマーカー抗体を含むＩｇＧ画分の乾燥状態又は水溶液であってもよい。

【0257】

前記形態が、抗バイオマーカー抗体を含む抗血清若しくは腹水の乾燥状態又は液体状態である場合、さらにβ－メルカプトエタノール、ＤＴＴ等の安定化剤；アルブミン等の保護剤；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル等の界面活性剤、アジ化ナトリウム等の防腐剤等の少なくとも一つを含んでいてもよい。また、抗バイオマーカー抗体の形態が、精製抗バイオマーカー抗体、抗バイオマーカー抗体を含む免疫グロブリン画分若しくは抗バイオマーカー抗体を含むＩｇＧ画分の乾燥状態又は水溶液である場合、さらに、リン酸緩衝液等のバッファー成分；β－メルカプトエタノール、ＤＴＴ等の安定化剤；アルブミン等の保護剤；塩化ナトリウム等の塩；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル等の界面活性剤等、アジ化ナトリウム等の防腐剤の少なくとも一つを含んでいてもよい。

【0258】

本発明においては、当該抗バイオマーカー抗体は未標識であっても、上述の標識物質で標識されていてもよいが、上述の標識物質で標識されていることが好ましい。標識物質は、上記「Ｉ．２．測定値の取得方法」の項に例示されたものを使用することができる。また、本発明においては、抗原捕捉用の抗バイオマーカー抗体が、固相表面等に固定化された状態で提供されるものであってもよい。固相及び固定化については、上記「Ｉ．２．測定値の取得方法」の項で例示したとおりである。固相として好ましくは、マイクロプレートである。

【0259】

さらに、当該検査試薬は、キットとして提供されてもよい。

【0260】

抗原捕捉用抗バイオマーカー抗体が予めマイクロプレート等の固相に結合している場合は、本実施態様の検査キットは、抗原捕捉用抗バイオマーカー抗体を固定化した固相と、検出用抗バイオマーカー抗体とを含むことができる。さらに、標識物質が酵素である場合、その基質液を含んでいてもよい。

【0261】

上述の検査キットは、例えば、図１６に示されるようなキットである。検査キット９は、外装箱９４と、抗原捕捉用抗体を固相したマイクロプレート９２と、標識物質で標識された検出用抗バイオマーカー抗体を含む第１容器９１ａと、酵素と反応する基質液を含む第２容器９１ｂと、検査キットの添付文書９３とを含む。添付文書９３には、検査キットの取り扱い方法、保管条件等を記載しておくことができる。洗浄用の水性媒体を含む容器などを外装箱９４に同梱してもよい。

【0262】

第７の実施態様の別の例は、上記「Ｉ．２．測定値の取得方法」に使用されるバイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬に関する。

【0263】

バイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸は、上記「Ｉ．１．用語の説明」に記載したものを使用することができる。

【0264】

マイクロアレイに用いられるバイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬は、凍結乾燥状態、又はＴｒｉｓ－ＨＣｌ等のバッファー、ＥＤＴＡ、塩等が含まれる溶液に溶解した状態であってもよい。標的となるバイオマーカーｍＲＮＡが複数ある時は、それぞれの検出核酸を別の容器に入れることが好ましい。また、バイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を基板上に固定して、マイクロアレイチップとして提供してもよい。マイクロアレイの基板は、検出核酸を固相化できるものであれば特に制限はないが、例えばガラス、ポリプロピレン等のポリマー、ナイロン膜等である。検出核酸を基板上に固定する方法も、公知の方法にしたがって行うことができ、例えば検出核酸を固定するための反応性基を含むスペーサーやクロスリンカーを使用することができる。

【0265】

さらに、バイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬は、当該試薬の他、当該核酸の情報、又はこれらの情報にアクセスするための情報を記録した紙、コンパクトディスク等の媒体と共に、キットとして提供されてもよい。

【0266】

ＲＴ－ＰＣＲに用いられるバイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬は、凍結乾燥状態、又はＴｒｉｓ－ＨＣｌ等のバッファー、ＥＤＴＡ、塩等が含まれる溶液に溶解した状態であってもよい。またプライマーは、フォワードプライマー及びリバースプライマーが別々の容器に入れられた状態で提供されてもよく、混合した状態で提供されてもよい。さらに定量プローブを含む場合でも、定量プローブは、各プライマーと別の容器に入れられた状態で提供されてもよく、また、各プライマーと定量プローブは全て混合された状態で提供されてもよい。

【0267】

さらにバイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬は、フォワードプライマー及びリバースプライマーを含む、又はフォワードプライマー、リバースプライマー及び定量用プローブ、必要に応じて添付書類を含む、キットの形態で提供されてもよい。さらにキットには、定量的ＰＣＲ用の試薬を同梱してもよい。

【0268】

バイオマーカーｍＲＮＡ検出核酸を含む検査試薬はキットとして提供されてもよい。

【0269】

第７の実施態様に係る検査試薬及び検査キットは、第１～第６の実施態様において各測定値を取得するために使用することができる。

【0270】

Ｖ．バイオマーカー
本発明の第８の実施態様は、Ｈａｍｐ２、Ａｃｔｎ３、Ａｓｂ１１、Ｃｘｃｌ１３、Ｐｔｐ４ａ３、Ｋｌｈｌ３８、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｅ、Ａｔｐ２ａ１、Ｍｙｏｔ、Ｎｒａｐ、Ｐｄｅ４ｄｉｐ、Ｉｌ２２ｒａ２、Ｒｂｆｏｘ１、Ｌｒｒｃ２、Ｃｏｌ１５ａ１、Ａｌｄｈ１ｌ２、Ｃｏｌ５ａ１、Ｃ１ｑｔｎｆ６、Ｓｐａｒｃ、Ｃｏｌ１１ａ１、Ｃｌｅｃ１１ａ、Ｃｏｌ３ａ１、Ｓｅｒｐｉｎｂ６ｄ、Ｃｏｌ１ａ１、及びＤｅｆｂ８よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、腎機能、リン代謝異常、又はＦＧＦ２３の関与を予測するための皮膚のバイオマーカーとして使用する方法に関する。

【0271】

これらのバイオマーカーは、各検体に含まれる。

【実施例】

【0272】

以下に実施例を示して本発明の概要をより詳しく説明するが、本発明は実施例に限定して解釈されるものではない

【0273】

実験例Ｉ．Fgf23遺伝子変異マウスの作製
Ｉ－１．gRNA及びCas9発現ベクターの構築
Optimized CRISPR design tool [Massachusetts Institute of Technology, Zhang LabのHP (http://crispr.mit.edu/) において公開] を用いて、gRNA配列 (Fgf23g-RNA1, Fgf23-gRNA2)を設計し、gRNA配列をコードするオリゴDNAを合成した。これらの配列に含まれるFgf23遺伝子標的配列は、Fgf23-gRNA1がGCACGCCCACCAGGAGTCTA（配列番号1）及びFgf23-gRNA2がGCCCACCAGGAGTCTAAGGC（配列番号2）に示される配列であり、Fgf23遺伝子のエクソン１に存在する配列である。これらを、Cas9発現ベクターであるpX330-U6-Chimeric_BB-CBh-hSpCas9に挿入した(pX330-Fgf23-gRNA1, pX330-Fgf23-gRNA2) 。得られたベクターについて、gRNA挿入部位の塩基配列を決定し、設計通りにgRNAが挿入されたことを確認した。また、それぞれのFgf23遺伝子標的配列をはさむようにsingle-stranded oligodeoxynuleotides (ssODNs) を合成した。ドナーオリゴDNAは、Fgf23-gRNA1及びFgf23-gRNA2切断予定部位のLeucineコード配列直下に終止コドンを置くデザインとした（図１７A）。ssODNs for Fgf23-gRNA1, 2：
CGGATAGGCTCTAGCAGTGCCCAAGCTGCAGACAGTGCAGAGCACGCCCACCAGGAGTCTcctcagaagaactcgtcaagaagCTAAAGGCAGGTCCCTAGCATTGCACAGCACTGAGTGGCTAATGCTGAGTTTGAAATCTGACA（配列番号3）

【0274】

Ｉ－２．Fgf23遺伝子変異マウスの作製
pX330-Fgf23-gRNA1とpX330-Fgf23-gRNA2を対応するssODNsと共にC57BL/6N Slc受精卵にそれぞれインジェクションした。インジェクションした受精卵は、偽妊娠ICRメスマウスの卵管に注入した。F0マウスをPCRとダイレクトシークェンス（プライマーは表５参照）でジェノタイプを確認した。F1ヘテロ接合体マウスをF0マウスと野生型マウスの交配により作製した。得られたF1ヘテロ接合体マウスオスと野生型マウスメスの体外受精により、F2ヘテロ接合体マウスを作製し、得られたF2ヘテロ接合体マウスメスとF1ヘテロ接合体マウスオスの体外受精により、F3マウスを作製した。また、F3ホモ接合体マウスメス及びF3ヘテロ接合体マウスメスとF1ヘテロ接合体マウスオスの体外受精により、F4マウスを作製した。実験には、F3世代以降のホモ接合体を用いた。

【0275】

それぞれのマウスのジェノタイプは、ダイレクトシークェンスで決定した。

【0276】

得られた変異マウスのジェノタイプの配列を図１７Bに示す。

【0277】

実験例ＩＩ．疾患モデルマウスの作製
ＩＩ－１．UNx/HPiモデルマウスの作成と組織の摘出
UNx/HPiマウス（片腎切除-高リン食マウス）は、片腎摘出後に高リン食で飼育して作製した。対照として、偽手術後に低リン食で飼育したマウスを作成した。

【0278】

１－１．片腎摘出
マウス（C57BL/6J、8週齢オス）を、Avertin （250 mg/kg）の腹腔内投与で麻酔後、背部より皮膚を切開、右腎動静脈と尿管を結紮した。結紮部より遠位側で切断し、右腎を摘出した後閉腹した。対照については、偽手術を施した。偽手術においては、右腎動静脈と尿管を露出した後、結紮せずにそのまま閉腹した。手術侵襲から完全に回復するのを待つ意味で、0.54％無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア)で4週間飼育した。

【0279】

１－２．リン負荷と組織の摘出
手術終了4週間後（12週齢）から、片腎摘出したマウスには2％無機リン含有高リン食(TD.10662, オリエンタルバイオサービス)を与えた（以下、腎疾患群ともいう）。偽手術したマウスには0.35％無機リン含有低リン食(TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス)を与えた（以下、Sham群ともいう）。

【0280】

この慢性腎疾患モデルは、Hu MC et al.（J Am Soc Nephrol 22, 124-136, 2011）に記載の方法の変法である。Hu MC et al.は、上記（1）の片腎摘出時、残存腎（左腎）に虚血再灌流障害を加えるが、今回の変法では、虚血再灌流は行わなかった。
高リン食開始後（Sham群においては低リン食）、1週間後（E）、4週間後（M）及び8週間後（L）に組織を摘出した。

【0281】

組織を摘出する動物は、Avertin (250 mg/kg) 腹腔内投与による麻酔下で、眼窩よりEDTA添加チューブへの採血を行い、頸椎脱臼して安楽死させ、器官、及び組織（骨髄、脳、皮膚、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、骨格筋、脾臓、精巣、胸腺、脂肪、大腸、胃、副腎、大動脈、目、回腸、空腸、下垂体、頭蓋骨、唾液腺及び甲状腺）を摘出した。摘出した器官、及び組織は湿重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後-80℃にて保存した。採取した血液は、室温にて10分間1200gで遠心した。遠心後に上清の血漿を回収し、-80℃にて保存した。

【0282】

ＩＩ-２. リン負荷マウスモデルの作成と組織の摘出
Fgf23遺伝子変異マウスはFgf23機能の喪失により、生後から高リン状態をきたし、早期に死亡する。今回、4週齢のFgf23遺伝子変異マウス(オス及びメス)を実験に用いて、この対象群としてリン負荷マウスモデルを、WTマウス(C57BL/6N、3週齢オス)に高リン食を1週間与えて作成した。

【0283】

２－１．リン負荷
ＷＴマウス (C57BL/6N、2週齢オス)を授乳メスマウスとともに１週間飼育した後に離乳して、特別リン含有食として2％無機リン含有高リン食(TD.10662, オリエンタルバイオサービス) 又は、0.35％無機リン含有低リン食 (TD.10662変型, オリエンタルバイオサービス) 又は、0.54％無機リン含有普通食 (CE-2, 日本クレア)を１週間与えた。上記の各モデルを以下、WT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wとする

【0284】

２－２．組織の摘出
ＷＴマウスへの特別リン含有食の開始後１週間 (4週齢)に頭蓋骨と皮膚を摘出した。Fgf23遺伝子変異マウス（オス及びメス）は4週齢で、頭蓋骨と皮膚を摘出した。組織を摘出する動物は、Avertin (250 mg/kg) の腹腔内投与で麻酔後、眼窩よりEDTA添加チューブへの採血を行い、頸椎脱臼による安楽死の後に、頭蓋骨と皮膚を摘出した。摘出した組織は重量を測定した後、液体窒素で速やかに凍結後、-80℃にて保存した。採取した血液は、室温にて10分間1200gで遠心した。遠心後に上清の血漿を回収し、-80℃にて保存した。

【0285】

実験例ＩＩＩ：血漿中の無機リン測定
E-/M-/L-UNx/HPi, E-/M-/L-Sham, 4週齢のFgf23遺伝子変異マウス, WT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wの各マウスで、凍結保存していた血漿サンプルを各々100μlずつ用いて血漿中無機リン値を、酵素法により測定した。

【0286】

実験例ＩＶ．各組織における遺伝子発現解析
ＩＶ－１．各組織からのRNA抽出
凍結保存された各組織を、TRIzol Reagent (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)中で、PT10-35 GT Polytron homogenizer (KINEMATICA, Luzern, Switzerland) で15,000 rpm で10秒間ホモジナイズするか、乳鉢と乳棒を使い液体窒素中で粉砕、乾燥させた後、TRIzol Reagent中で、PT10-35 GT Polytron homogenizerで15,000 rpm で10秒間ホモジナイズするか、Cell Destroyer PS1000又はPS2000 (Bio Medical Science Inc., Tokyo, Japan) で異なるサイズのジルコニアビーズ（1.5 mm diameter × 50, 3 mm diameter ×5, 5 mm diameter× 2）を用いて4,260 rpmで45秒間、４℃でホモジナイズした。その後タンパク質を分離するため室温にて5分インキュベート後、1 ml のTRIzolに対して0.2mlのクロロホルムを加え、チューブの蓋をした後に15秒間激しくボルテックスした。撹拌後3分室温でインキュベートし、4℃で15分間12,000 gで遠心し、RNAを含む水相を新しいチューブに回収した。回収した水相に等量の70％エタノールを加え撹拌後、RNeasy mini column (Qiagen)に700μlずつアプライしRNeasy mini kit（Qiagen）標準プロトコルに従って精製RNAを回収した。回収したRNAはNanodrop (Thermo Fisher Scientific, MA, USA)にて品質及び濃度の確認を行った。

【0287】

ＩＶ－２．RNAの発現解析（RNASeq）
（１）RNAseqデータの取得
上記試料を使用してRNAseqのデータを以下の手順で取得した。
ａ．品質検査
下記項目にて、受入サンプルの品質検定を行った。
・Nanodrop（分光光度計）を用いた濃度測定
・Agilent 2100 Bioanalyzerによる濃度測定・品質の確認
ｂ．サンプル調製
SureSelect Strand-Specific RNA ライブラリ調製キットを用いて次世代シークエンサー HiSeq 用ライブラリを以下の工程に従い調製した。
i. Total RNA から、オリゴ（dT）磁性ビーズを用いて、poly (A)+RNA (mRNA) を回収
ii. RNA の断片化
iii. cDNA 合成
iv. 2 本鎖 cDNA 合成
v. 末端修復、リン酸化、A テイル付加
vi. インデックス付アダプターのライゲーション
vii. 13 サイクルPCR
viii. 磁性ビーズによる精製
ｃ．次世代シーケンサによるデータ取得
次世代シーケンサHiSeq 2500又は4000 (illumina 社)を使用し、以下の工程に従いシーケンスを行った。
i. シーケンス試薬の添加
試薬：TruSeq PE Cluster Kit v3 - cBot - HS (1 flowcell) <PE-401-3001> (illumina 社)
試薬：TruSeq SBS Kit v3 - HS (200 cycle) <FC-401-3001> (illumina 社)
ii. １塩基伸長反応
iii. 未反応塩基の除去
iv. 蛍光シグナルの取り込み
v. 保護基と蛍光の除去
2Cycle…3Cycle…とサイクルを繰り返し、100 cycle まで実施。
vi. 逆鎖（Read2）について、i～viを100 cycle まで実施

【0288】

（２）RNAseqデータの解析
（２）－１．次世代シーケンサ出力データの解析
上記出力データについて、下記に挙げる情報処理を実施した。
i. ベースコール：出力された解析生データ（画像データ）より、塩基配列のテキストデータを取得した。
ii.フィルタリング：所定のフィルタリングによるリードデータの選別を行った。 iii.Index配列による振り分け：Index情報による各サンプルデータの振り分けを行った。

【0289】

（２）－２．出力されたデータの2次解析
Illumina Hiseq2500又は4000にて得られたデータファイル（Fastq形式）をローカルサーバーにダウンロードしたGalaxy (https://usegalaxy.org/) 上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにBowtie2（http://bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2/index.shtml） を用いて解析した。Bowtie2で得られたBAMファイルをCufflinks (http://cole-trapnell-lab.github.io/cufflinks/) にて解析することで遺伝子のFPKM（RPKM）を算出した。すなわちこの解析では、各組織に発現している全てのRNAを解析対象とした。

【0290】

ＩＶ－３．qRT-PCR
頭蓋骨及び皮膚から得られたTotal RNA 0.5～1 μgをcDNA合成のテンプレートとしOligo dT20プライマーを用いてSuperscrtipt III First-Strand Synthesis Supermix (Thermo Fisher Scientific, MA, USA) の標準プロトコルに従いcDNAを合成した。合成されたcDNAをTEバッファー（10mM Tris-HCl pH8.0、0.1 mM EDTA）にて20倍希釈した後、LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche, Basel, Switzerland)の標準プロトコルに従い、LightCycler480II (Roche)にてリアルタイムPCRを行いCp値を測定した。各遺伝子で得られたCp値はreference geneとしてMaeaのCp値と比較することでreference geneに対する各遺伝子の相対的発現量を定量した。リアルタイムPCRで使用したプライマーペアは表５の通りである。全てのプライマーはPrimer-BLAST（NCBI）で設計した。

【0291】

【表5】

【0292】

ＩＶ－４．発現差のある遺伝子の解析
発現差のある遺伝子を抽出するため、Bowtie2によってマッピングされた配列データについてHTSeq-count（パラメーターは -rがpos、及び -sがno）を使用してそれぞれの転写物のアノテーションリードナンバーをカウントした。得られた結果は、DESeq2（Love, M. I., Huber, W. & Anders, S.; Genome biology 15, 550, doi:10.1186/s13059-014-0550-8 (2014)）解析により、デフォルト設定で行った。発現差は、E-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、M-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)、L-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3)で比較した。

【0293】

ＩＶ－５．統計解析
統計解析は、ステューデントのt検定を行い、有意差を求めた。そしてp値が0.05より小さい場合に有意差有りと定義した。

【0294】

ＩＶ－６．結果
E-UNx/HPi vs. E-/M-/L-Sham (n=3) の比較で、皮膚において発現差がある遺伝子リスト（|log₂ (fold-change)| > 1, p-value < 0.05）がDESeq2解析により得られた。UNx/HPi及びWT3W/HP1W, WT3W/LP1W, WT3W/ND1Wマウスモデルの皮膚における、これらの遺伝子の発現をqRT-PCRにより検証し(n=6-9)、図１８－１～図１８－７及び表６に示す25遺伝子で発現に差がある事が示された。WT3W/HP1Wについては発現差をWT3W/LP1Wと比較した。

【0295】

この25遺伝子について、Fgf23遺伝子の機能発現との関連を評価するために、４週齢のFgf23遺伝子変異マウス（オス及びメス）の皮膚における発現をqRT-PCRで検証した（n=7）。尚、E-/M-/L-UNx/HPi, WT3W/HP1Wの骨 (頭蓋骨) において、Fgf23の発現が上昇している事は、qRT-PCRにより確認しており(図１９Ａ及びＢ)、またFgf23遺伝子変異マウスでは、図２０に示すように、血中無機リン濃度が上昇しているため、Fgf23遺伝子変異マウスの対照は、同週齢（4週齢）の高リン負荷マウス（WT3W/HP1W, n=3）とした。

【0296】

Fgf23遺伝子変異マウスとWT3W/HP1Wの比較においては、図２１－１～図２１－７及び表６に示すようにいくつかの遺伝子において、統計学的に有意な発現の上昇及び低下が認められた。Fgf23遺伝子変異マウスでは、性差による発現の差も認められた。以上より、高リン状態の皮膚で発現変動する遺伝子は、図２２に示すFgf23遺伝子機能発現に依存又は非依存性の、４タイプのモデルに分別できる事が示された。

【0297】

具体的には、４タイプは以下の様に説明される。
モデルIのメカニズムにより発現が制御されている遺伝子群：
腎疾患及び／又は高リン状態により皮膚において発現が上昇する。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び／又は 高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される経路と、FGF23の発現上昇に影響を受けない二つの経路がある。

【0298】

モデルIIのメカニズムにより発現が制御されている遺伝子群：
腎疾患及び／又は 高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現抑制は、腎疾患及び／又は高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される経路と、FGF23の発現上昇に影響を受けない二つの経路がある。

【0299】

モデルIIIのメカニズムにより発現が制御されている遺伝子群：
腎疾患及び／又は高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び／又は 高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇により抑制される。

【0300】

モデルIVのメカニズムにより発現が制御されている遺伝子群：
腎疾患及び／又は高リン状態により皮膚において発現が抑制される。これらの遺伝子の発現は、腎疾患及び／又は高リン状態により骨におけるFGF23の発現上昇には影響されない。

【0301】

【表6】

【符号の説明】

【0302】

１ 演算装置１
２ 演算装置２
３ 演算装置３
４ スクリーニング装置４
５ スクリーニング装置５
６ 演算装置６
１１ 測定値取得部
１２ 基準値取得部
１３ 測定値比較部
１４ 予測部
３１ 第１の測定値取得部
３２ 第２の測定値取得部
３３ 測定値比較部
３４ 候補物質決定部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18-1】

【図18-2】

【図18-3】

【図18-4】

【図18-5】

【図18-6】

【図18-7】

【図19】

【図20】

【図21-1】

【図21-2】

【図21-3】

【図21-4】

【図21-5】

【図21-6】

【図21-7】

【図22】

【配列表】

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