▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-28
(45)【発行日】2024-03-07
(54)【発明の名称】固形腫瘍治療用医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/53 20060101AFI20240229BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240229BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240229BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240229BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20240229BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20240229BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240229BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20240229BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20240229BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20240229BHJP
【ＦＩ】
A61K31/53
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/4184
A61K31/439
A61P1/08
A61P43/00 111
A61K31/538
A61K31/4178
A61K31/473
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2023546948
(86)(22)【出願日】2022-09-06
(86)【国際出願番号】 JP2022033458
(87)【国際公開番号】W WO2023038030
(87)【国際公開日】2023-03-16
【審査請求日】2023-10-06
(31)【優先権主張番号】P 2021146389
(32)【優先日】2021-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】玉井 俊行
(72)【発明者】
【氏名】永尾 聰
【審査官】参鍋 祐子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／０９８８５３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１４７２７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２１／０８６９０９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２８８１１５（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含む、固形腫瘍治療用医薬組成物であって、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと、ヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、医薬組成物。
【化1】
【請求項2】
前記消化器症状が、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１２０ｍｇの投与量で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと同時にまたは別々に併用投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、アザセトロン、オンダンセトロン、インジセトロン、ラモセトロン、グラニセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選ばれる少なくとも１つまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項6】
１日用量として、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、ラモセトロン塩酸塩及びグラニセトロン塩酸塩から選ばれる少なくとも１つである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがグラニセトロン塩酸塩であり、１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量で併用投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがラモセトロン塩酸塩であり、１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項10】
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、固形腫瘍治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路は、動物の進化過程で高度に保存されているシグナル伝達経路で、細胞の増殖と分化、体軸や器官形成等にかかわる遺伝子発現を調節する。大腸癌や肝細胞癌をはじめとする様々な癌ではＷｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路の異常な活性化が知られている。
【0003】
リガンドであるＷｎｔが細胞膜表面にある受容体Frizzled等に結合すると、細胞内分子Ｄｖｌを介してＧＳＫ－３β（Glycogensynthase kinase）の活性が抑制され、その結果、ＧＳＫ－３β、ＡＸＩＮ、ＡＰＣ及びβカテニン（Catenin-beta-1）からなる複合体からβカテニンが遊離する。遊離して安定化したβカテニンは細胞核に移行して、転写因子ＴＣＦ／ＬＥＦ（T-cell factor/lymphoid enhancer factor）と複合体を形成する。この複合体は転写コアクティベータとして、ＣＲＥＰ結合タンパク質（ＣＢＰ）あるいはＰ３００タンパク質を要求する。活性化したＴＣＦ／ＬＥＦは、ＭＹＣ、サイクリンＤ、自身のＴＣＦ／ＬＥＦ等を含む様々な遺伝子発現を誘導する。ＴＣＦ／ＬＥＦは、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路の主要な下流因子として、同経路による遺伝子発現調節を担うことが知られている（例えば、特許文献１～２）。
【0004】
Wnt Pathway modulating作用を有する化合物として、下記式（Ｘ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（（６－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド（特許文献１）、下記式（Ｘ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（特許文献２）が知られている。
特許文献１に開示されている（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（（６－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミドと、特許文献２で開示されている（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドは、ＩＵＰＡＣ命名法において、いずれも式（Ｉ）を示す。
式（Ｘ)と式（Ｉ）の構造式は化学結合の表記方法は異なるが同じ立体を示している。そのため、本明細書中においては、構造式として式（Ｉ）を用い、化学名として（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドを用いる。
【化1】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１５／０９８８５３号
【文献】国際公開第２０１６／２０８５７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかし、実際に（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（以下、化合物Ａ、もしくはＥ７３８６とも称す。）またはその薬剤学的に許容される塩をヒト対象に投与したデータはなく、至適用量や投与方法はいまだ不明である。また、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与により、ヒト対象で生じる有害事象及びその制御方法についても不明である。
【0007】
そこで、本発明は、ヒト対象に投与する場合に適した用法用量となる、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物または製剤を提供することを目的とする。また、本発明は、化合物Ａを投与に伴う消化器症状の抑制方法も提供する。
【0008】
一般的に、抗がん剤の投与後の反応には個体差があり、副作用として出現する苦痛に対しては、さらに個別の対応が必要となる。抗がん剤を用いた化学療法に伴う悪心及び嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting：ＣＩＮＶ）は、患者が苦痛と感じる代表的な副作用であるため、これを適切に制御することは重要である。欧米や日本において、ＣＩＮＶに対するガイドラインが作成され、ＣＩＮＶは改善されてきているが、個体差や患者の背景因子を考慮する必要があるため、ＣＩＮＶの制御は難しい。さらにＣＩＮＶは、その発現時期によって対応方法が異なるため、発現時期や頻度などの詳細な報告という患者側の協力も不可欠である。より負担なく、より精度よく、抗がん治療に伴う悪心及び嘔吐を抑制する必要性が、抗がん剤を用いた抗がん治療の分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、以下の［１］～［１８］および［Ｐ１］～［Ｐ１４］を提供する。
［１］
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含む、固形腫瘍治療用医薬組成物であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、医薬組成物。
［２］
前記消化器症状が、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１２０ｍｇの投与量で投与される、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと同時にまたは別々に併用投与される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、アザセトロン、オンダンセトロン、インジセトロン、ラモセトロン、グラニセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選ばれる少なくとも１つまたはその薬剤学的に許容される塩である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
１日用量として、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、ラモセトロン塩酸塩及びグラニセトロン塩酸塩から選ばれる少なくとも１つである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロン塩酸塩水和物である、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、パロノセトロン塩酸塩である、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがグラニセトロン塩酸塩であり、１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量で併用投与される、［１］から［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがラモセトロン塩酸塩であり、１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量で投与される、［１］から［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］
固形腫瘍を治療するために使用される、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状である、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
［１４］
固形腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の使用であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、使用。
［１５］
固形腫瘍を治療する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
［１６］
ヒト対象に（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を投与する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
［１７］
消化器症状を抑制しながら固形腫瘍を治療する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
［１８］
固形腫瘍の治療方法であって、
ヒト対象の消化器症状を抑制するために５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを選択し、
固形腫瘍の治療のために、ヒト対象に（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与し、
消化器症状はヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状であり、
ヒト対象の消化器症状は抑制されている、方法。
［Ｐ１］
下記式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬。
［Ｐ２］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約７．５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３１．３ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する、前記［Ｐ１］に記載の医薬。
［Ｐ３］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、約７１．４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３０４０ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する、前記［Ｐ１］または［Ｐ２］に記載の医薬。
［Ｐ４］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．７９ｎｇ／ｍｌ～約１１．３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する、前記［Ｐ１］～［Ｐ３］に記載の医薬。
［Ｐ５］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、約２３．５ｎｇ／ｍｌ～約１１００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する、前記［Ｐ１］～［Ｐ４］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ６］
前記医薬が、ヒト対象への８日間の反復投与後において、ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約７７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下である、前記［Ｐ１］～［Ｐ５］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ７］
前記［Ｐ１］～［Ｐ６］のいずれか一項に記載の医薬の投与に伴う消化器症状を抑制する５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与されるように用いられる、前記［Ｐ１］～［Ｐ６］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ８］
前記消化器症状が、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである、前記［Ｐ７］記載の医薬。
［Ｐ９］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、１日用量として、約０．３ｍｇ～約８ｍｇの投与量で投与される前記［Ｐ７］または［Ｐ８］に記載の医薬。
［Ｐ１０］
固形がんの治療のために用いられる、前記［Ｐ１］～［Ｐ９］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ１１］
固形がんが消化器癌、消化管内分泌腫瘍、子宮癌、悪性黒色腫、又は肺癌である、前記［Ｐ１０］に記載の医薬。
［Ｐ１２］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロン塩酸塩水和物、グラニセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩、ドラセトロン、ラモセトロン塩酸塩、トロピセトロン塩酸塩からなる群から選択される前記［Ｐ９］記載の医薬。
［Ｐ１３］
下記式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与することを含む、固形がんの治療方法。
［Ｐ１４］
前記ヒト対象が、前記化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を発現するとき、前記化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩とともに５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することを含む、前記［Ｐ１３］記載の治療方法。
［１］
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含む、固形腫瘍治療用医薬組成物であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、医薬組成物。
【化3】
前記消化器症状が、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１２０ｍｇの投与量で投与される、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと同時にまたは別々に併用投与される、［１］から［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、アザセトロン、オンダンセトロン、インジセトロン、ラモセトロン、グラニセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選ばれる少なくとも１つまたはその薬剤学的に許容される塩である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
１日用量として、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの投与量の前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、ラモセトロン塩酸塩及びグラニセトロン塩酸塩から選ばれる少なくとも１つである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロン塩酸塩水和物である、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、パロノセトロン塩酸塩である、［１］から［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがグラニセトロン塩酸塩であり、１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量で併用投与される、［１］から［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがラモセトロン塩酸塩であり、１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量で投与される、［１］から［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］
固形腫瘍を治療するために使用される、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状である、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
【化4】
固形腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の使用であって、
（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、使用。
【化5】
固形腫瘍を治療する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
【化6】
ヒト対象に（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を投与する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
【化7】
消化器症状を抑制しながら固形腫瘍を治療する方法であって、
式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および
消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、
前記消化器症状は、ヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法。
【化8】
固形腫瘍の治療方法であって、
ヒト対象の消化器症状を抑制するために５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを選択し、
固形腫瘍の治療のために、ヒト対象に（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与し、
消化器症状はヒト対象への（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状であり、
ヒト対象の消化器症状は抑制されている、方法。
［Ｐ１］
下記式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬。
【化9】
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約７．５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３１．３ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する、前記［Ｐ１］に記載の医薬。
［Ｐ３］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、約７１．４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３０４０ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する、前記［Ｐ１］または［Ｐ２］に記載の医薬。
［Ｐ４］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．７９ｎｇ／ｍｌ～約１１．３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する、前記［Ｐ１］～［Ｐ３］に記載の医薬。
［Ｐ５］
前記医薬が、ヒト対象への単回の投与後、約２３．５ｎｇ／ｍｌ～約１１００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する、前記［Ｐ１］～［Ｐ４］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ６］
前記医薬が、ヒト対象への８日間の反復投与後において、ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約７７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下である、前記［Ｐ１］～［Ｐ５］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ７］
前記［Ｐ１］～［Ｐ６］のいずれか一項に記載の医薬の投与に伴う消化器症状を抑制する５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与されるように用いられる、前記［Ｐ１］～［Ｐ６］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ８］
前記消化器症状が、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである、前記［Ｐ７］記載の医薬。
［Ｐ９］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、１日用量として、約０．３ｍｇ～約８ｍｇの投与量で投与される前記［Ｐ７］または［Ｐ８］に記載の医薬。
［Ｐ１０］
固形がんの治療のために用いられる、前記［Ｐ１］～［Ｐ９］のいずれか一項に記載の医薬。
［Ｐ１１］
固形がんが消化器癌、消化管内分泌腫瘍、子宮癌、悪性黒色腫、又は肺癌である、前記［Ｐ１０］に記載の医薬。
［Ｐ１２］
前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロン塩酸塩水和物、グラニセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩、ドラセトロン、ラモセトロン塩酸塩、トロピセトロン塩酸塩からなる群から選択される前記［Ｐ９］記載の医薬。
［Ｐ１３］
下記式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与することを含む、固形がんの治療方法。
【化10】
前記ヒト対象が、前記化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を発現するとき、前記化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩とともに５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することを含む、前記［Ｐ１３］記載の治療方法。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、ヒト対象に投与する場合に適した用法用量となる、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬または製剤を提供することできる。また、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状の抑制方法も提供できる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】図１は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の体内動態と嘔吐フラグの関係を示すグラフであり、Ｃｙｃｌｅ１Ｄａｙ８（Ｃ１Ｄ８）の時点における各被験者のＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓ）を示す。
【図2】図２は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の体内動態と嘔吐フラグの関係を示すグラフであり、Ｃｙｃｌｅ１Ｄａｙ８（Ｃ１Ｄ８）の時点における各被験者のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ，ｓｓ）と嘔吐フラグの関係を示す。
【図3】図３は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の体内動態と嘔吐フラグの関係（追加症例を含めた、用量漸増パートの最終的な嘔吐管理の関係）を示すグラフであり、Ｃｙｃｌｅ１Ｄａｙ８（Ｃ１Ｄ８）の時点における各被験者のＡＵＣと嘔吐フラグの関係図である。図３中、縦軸はＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を示し、横軸は嘔吐フラグの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
【0013】
Ｉ．定義
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の定義が本開示のために提供される。
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の定義が本開示のために提供される。
【0014】
用語「ヒト対象」（human subjects）は、癌の臨床徴候若しくは症状を示す任意の投与群を意味するものとする。
【0015】
表現「生物学的に同等な（bioequivalent）」又は「生物学的同等性（bioequivalence）」は、専門用語であり、米国保健福祉省により公開され、「オレンジブック」として一般に知られる治療的同等性評価のある承認医薬品（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations）、第３４版に従って定義されることが意図される。同じ原薬の異なる製剤の生物学的同等性は、薬物吸収の速度及び程度に関しての同等性を含む。２つの製剤が生物学的に同等であるかを決定するために、試験製剤の吸収の程度及び速度が、標準製剤と比較される。標準的な生物学的同等性試験は、試験薬及び標準薬の単回用量を、何人かの志願者、通常１２～２４人の健常な成人に投与し、次いで薬物の経時的な血液レベル又は血漿レベルを測定することを含む、広範な試験によってクロスオーバー方式で行われる。製剤の生物学的同等性を確立するための詳細なガイドラインがＦＤＡ、ジェネリック医薬品部、生物学的同等性部門により公開されている。
【0016】
ＰＫパラメータ、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ又はｔｍａｘが－２０％／＋２５％以下の差がある２つの製剤は、「生物学的に同等である」と一般に考えられる。平均生物学的同等性についての別のアプローチは、試験製品及び標準製品についての測定の平均（集団幾何平均）の比について９０％の信頼区間の算出を含む。生物学的適合性を確立するために、算出された信頼区間は、製品の平均の比に対して通常８０～１２５％の範囲に含まれなくてはならない。この通常のアプローチに加えて、（１）薬物動態学的データの対数変換、（２）順序効果を評価する方法、及び（３）異常値データを評価する方法を含む他のアプローチが、生物学的同等性の確立に有用であり得る。例えば、上記（１）において、信頼区間は、対数変換されたＰＫパラメータの平均値の差異について通常８０～１２５％の範囲に含まれなくてはならない。
【0017】
用語「製剤」は、患者及び他の哺乳動物に、原薬（医薬品有効成分（ＡＰＩ））を投与するための、又は薬剤の服用（dosing）、投与（administration）及び送達を促進するための手段を意味するものとする。製剤は、例えば、経口、局所、直腸、膣、静脈内、皮下、筋肉内、眼内、鼻内、耳内及び吸入投与を含む投与経路及び適用部位の点から分類される。或いは、製剤は、物理的形態、例えば、固体、半固体又は液体の点から分類される。更に、製剤は、第十八改正日本薬局方（ＪＰ１８）又は米国薬局方－ＮＦ（３７）（ＵＳＰ３７）一般編＜１１５１＞医薬品製剤の論文に記載されるように錠剤、カプセル剤又は注射剤を含むがこれらに限定されないその形態、機能及び特性に基づき細分される。
【0018】
用語「賦形剤」は、製剤若しくは医薬組成物を構成する成分として用いられる典型的な不活性成分を意味するものとする。
【0019】
用語「平均」は幾何平均を指す。薬物動態パラメータ、例えば、「平均Ｃｍａｘ」又は「平均ＡＵＣ」は、Ｃｍａｘ又はＡＵＣの幾何平均値を指す。
【0020】
本出願で用いた用語の略語及び定義のリストを以下に示す。
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｔａｕ）：０時間から最終定量可能濃度の時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）：０時間から無限大時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＣＬ／Ｆ：血管外（例えば、経口）投与後の見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ：最大観察濃度
ｔ１／２：最終排出半減期
ｔｍａｘ：薬物投与後最大（ピーク）濃度に達するまでの時間
Ｃｍａｘ，ｓｓ：定常状態における最高血漿中濃度
ｔｍａｘ，ｓｓ：定常状態における最高血漿中濃度到達時間
ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓ：定常状態における投与間隔ごとの血漿中濃度－時間曲線下面積
Ｒａｃ（ＡＵＣ）：単回投与の後のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓおよびＡＵＣ（０－ｔａｕ）から算出した蓄積係数
Ｒａｃ（Ｃｍａｘ）：単回投与の後のＣｍａｘ，ｓｓおよびＣｍａｘから算出した蓄積係数
Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔ１／２ （ｈ）：有効消失半減期
Ｖｚ／Ｆ：終末相の見かけの分布容積
％ＣＶ： 平方根（ｅｘｐ［対数変換データのＳＤ＊＊２］－１）＊１００
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｔａｕ）：０時間から最終定量可能濃度の時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）：０時間から無限大時間までの血漿中濃度時間曲線下面積
ＣＬ／Ｆ：血管外（例えば、経口）投与後の見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ：最大観察濃度
ｔ１／２：最終排出半減期
ｔｍａｘ：薬物投与後最大（ピーク）濃度に達するまでの時間
Ｃｍａｘ，ｓｓ：定常状態における最高血漿中濃度
ｔｍａｘ，ｓｓ：定常状態における最高血漿中濃度到達時間
ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓ：定常状態における投与間隔ごとの血漿中濃度－時間曲線下面積
Ｒａｃ（ＡＵＣ）：単回投与の後のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓおよびＡＵＣ（０－ｔａｕ）から算出した蓄積係数
Ｒａｃ（Ｃｍａｘ）：単回投与の後のＣｍａｘ，ｓｓおよびＣｍａｘから算出した蓄積係数
Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔ１／２ （ｈ）：有効消失半減期
Ｖｚ／Ｆ：終末相の見かけの分布容積
％ＣＶ： 平方根（ｅｘｐ［対数変換データのＳＤ＊＊２］－１）＊１００
【0021】
用語「約」は、別段の指示がない限り、用語により修飾される値を上回るか又は下回る範囲が５％以下である値を指す。例えば、用語「約１０ｍｇ」は、９．５ｍｇ～１０．５ｍｇの範囲を意味する。
【0022】
範囲は、「約」一つの特定値から「約」別の特定値までとして、記号「～」を用いて表現されうる。各範囲の端点である特定値は、その範囲に含まれる。
本明細書で使用される場合、「１つ（a）」、「１つ（an）」および「その（the）」などの単語の単数形は、文脈が別段明確に指示していなければ、その対応する複数の参照を含む。
本明細書で使用される場合、「１つ（a）」、「１つ（an）」および「その（the）」などの単語の単数形は、文脈が別段明確に指示していなければ、その対応する複数の参照を含む。
【0023】
本開示にかかる医薬、医薬組成物（単に「医薬」ともいう。）または経口製剤に含有される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の量は、遊離形態の化合物Ａの量として表される。例えば、用語「化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇの投与量」は、１回あたりの投与量に、約１０ｍｇの遊離形態の化合物Ａと同等の化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含むことを意味する。本開示にかかる医薬組成物または経口製剤が、特定の量の化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を含有する投与単位形態、例えば、錠剤及びカプセル剤である場合、１つ以上の投与単位からは、医薬組成物、経口製剤に含有される化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩の量が分かり得る。例えば、「約１０ｍｇの化合物Ａ又はその薬剤学的に許容される塩を含む経口製剤」は、１つの投与単位に含有される化合物Ａ若しくはその薬剤学的に許容される塩の量が約１０ｍｇであり得るか、又は２つ以上の投与単位に含有される化合物Ａ若しくはその薬剤学的に許容される塩の量が合計約１０ｍｇであり得ることを意味する。
【0024】
また、化合物Ａが薬剤学的に許容される塩である場合、「化合物Ａの１ｍｇ当たりの平均Ｃｍａｘ」又は「化合物Ａの１ｍｇ当たりの平均ＡＵＣ」は、遊離形態の化合物Ａとして、化合物Ａの１ｍｇに対する平均Ｃｍａｘ又は平均ＡＵＣを意味する。
【0025】
化合物Ａが薬剤学的に許容される塩の形態にあるとき、本開示にかかる医薬組成物または経口製剤に含有される、化合物Ａの薬剤学的に許容される塩の投与量は、本出願では化合物Ａの遊離形態に関する値として記載される。加えて、化合物Ａが薬剤学的に許容される塩の形態であるとき、医薬組成物または経口製剤に含有される化合物Ａの薬剤学的に許容される塩の量は、本出願では化合物Ａの遊離形態に関する値として記載される。
【0026】
本開示にかかる医薬、および医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含み、固形腫瘍（固形がんともいう。）の治療用に使用され得る。また、本開示にかかる医薬および医薬組成物は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの量となるようにヒト対象に投与され、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される。本開示にかかる医薬および医薬組成物は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと同時に投与してもよく、別々に投与してもよい。例えば、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、本開示にかかる医薬および医薬組成物の投与前または後に投与してもよい。ある実施態様では、本開示にかかる医薬組成物は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩、および５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの両方を含む。
【0027】
本開示にかかる「５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト」は、セロトニン（５－ＨＴ：５－ヒドロキシトリプタミン）が５－ＨＴ３受容体に結合することを遮断する任意の化合物または生体分子を意味する。
【0028】
本開示にかかる「消化器症状の抑制」とは、消化器症状を部分的または完全に、緩和、回復、軽減、抑止、その重症度の低減および／またその発生率の低減することを意味する。
【0029】
本開示にかかる「化合物Ａの投与に伴う消化器症状」、「医薬の投与に伴う消化器症状」、「経口製剤の投与に伴う消化器症状」または「（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状」とは、消化器症状が、本開示の医薬、経口製剤もしくは化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与後に発現すること、すなわち化合物Ａと因果関係のある消化器症状であることを意味する。ここで、消化器症状としては、例えば、悪心、嘔吐、便秘、食欲不振等が挙げられ、特に悪心および嘔吐から選ばれる少なくとも１つであり得る。
【0030】
本開示にかかる「５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与される」または「５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される」とは、本開示の医薬、医薬組成物または経口製剤と、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、同時または別々に投与されてもよいことを意味する。さらに、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、ヒト対象が、本開示の医薬、医薬組成物または経口製剤の投与に伴う消化器症状を呈してから、投与されてもよいし、予防的に予めもしくは同時に投与されてもよいことも意味する。
【0031】
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの「有効な量」とは、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。
【0032】
ＩＩ．実施形態の説明
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬を提供する。
【0033】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約７．５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３１．３ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する。
【0034】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、約７１．４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３０４０ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する。
【0035】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．７９ｎｇ／ｍｌ～約１１．３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する。
【0036】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、約２３．５ｎｇ／ｍｌ～約１１００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する。
【0037】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への８日間の反復投与後において、ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約７７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下である。
【0038】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬または医薬組成物を提供し、ここで前記医薬または医薬組成物は、前記医薬もしくは化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を抑制する５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与されるように用いられる。ここで、「５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与される」とは、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬と、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、同時または別々に投与されてもよいことを意味し、また、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが患者の消化器症状を呈してから投与されてもよいし、予防的に予めもしくは同時に投与されてもよいことも意味する。
【0039】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、前記医薬もしくは化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つを抑制する５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与されるように用いられる。
【0040】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約８０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．３２ｎｇ／ｍｌ～約３．４５ｎｇ／ｍｌまたは約０．６６３ｎｇ／ｍｌ～約１７．３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する。
【0041】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約８０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、約６．０６ｈ・ｎｇ／ｍＬ～９．４８ｈ・ｎｇ／ｍＬ、または約２．１４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３７．２ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）達成する。
【0042】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１００ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約３．５４ｎｇ／ｍｌ～約５．５４ｎｇ／ｍｌ、または約２．６３ｎｇ／ｍｌ～約１１．８ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する。
【0043】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１００ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、約１１．３ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約１７．８ｈ・ｎｇ／ｍＬ、または約３．８２ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３０．４ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）達成する。
【0044】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１２０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約３．７１ｎｇ／ｍｌ～約５．８０ｎｇ／ｍｌまたは約２．０２ｎｇ／ｍｌ～約１１．５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する。
【0045】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、化合物Ａとして１回あたり約１２０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与されるように用いられる医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、ヒト対象への単回の投与後、約１２．７ｈ・ｎｇ／ｍＬ～１９．９ｈ・ｎｇ／ｍＬ、または約１１．７ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約２１．２ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）達成する。
【0046】
さらに別の実施形態において、本発明は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤を含有する経口製剤の投与に伴う消化器症状を発現する患者に対し、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する経口製剤とともに５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することを含む、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤を含有する経口製剤の投与に伴う消化器症状の抑制方法を提供する。
【0047】
本明細書において、固形腫瘍治療用医薬組成物、固形腫瘍治療方法が提供される。
【0048】
本開示において、ある実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む、固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Aまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、医薬組成物を提供する。
【0049】
いくつかの実施形態において、消化器症状は、悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである。
【0050】
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、１回あたり化合物Ａとして約１２０ｍｇの投与量で投与される。
【0051】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる医薬組成物は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと同時にまたは別々に併用投与される。
【0052】
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、アザセトロン、オンダンセトロン、インジセトロン、ラモセトロン、グラニセトロンおよびパロノセトロンからなる群から選ばれる少なくとも１つまたはその薬剤学的に許容される塩である。
【0053】
いくつかの実施形態において、本開示にかかる医薬組成物は、１日用量として、約０．１ｍｇ～約１６ｍｇの投与量の前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される。
【0054】
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、ラモセトロン塩酸塩及びグラニセトロン塩酸塩から選ばれる少なくとも１つである。
【0055】
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがグラニセトロン塩酸塩であり、１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量で併用投与される。
【0056】
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストがラモセトロン塩酸塩であり、１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量で投与される。
【0057】
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が化合物Ａである。
【0058】
本開示において、ある実施形態では、固形腫瘍を治療するために使用される、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状である、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を提供する。
【0059】
本開示において、ある実施形態では、固形腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の使用であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量が、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとヒト対象に併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、使用を提供する。
【0060】
本開示において、ある実施形態では、固形腫瘍を治療する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に投与すること、および消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法を提供する。
【0061】
本開示において、ある実施形態では、ヒト対象に化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を投与する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に投与すること、および消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法を提供する。
【0062】
本開示において、ある実施形態では、消化器症状を抑制しながら固形腫瘍を治療する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で、ヒト対象に投与すること、および消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含み、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状である、方法を提供する。
【0063】
本開示において、ある実施形態では、固形腫瘍の治療方法であって、ヒト対象の消化器症状を抑制するために５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを選択し、固形腫瘍の治療のために、ヒト対象に化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与し、消化器症状はヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する消化器症状であり、ヒト対象の消化器症状が抑制されている、方法を提供する。
【0064】
本明細書において、医薬組成物とは、ヒト対象に投与されるものである。
【0065】
本明細書において、経口製剤とは、経口ルートで投与される製剤である。
【0066】
本発明に係る医薬、医薬組成物または経口製剤は、少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤を化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば第十八改正日本薬局方（ＪＰ）の製剤総則、米国薬局方－ＮＦ（３７）（ＵＳＰ３７）一般編＜１１５１＞医薬品製剤に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【0067】
化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩は、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路の下流の重要なステップであるβカテニン－ＣＢＰ間相互作用を阻害するが、βカテニン－Ｐ３００間相互作用には影響せず、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル経路に依存するＴＣＦ／ＬＥＦ活性をモジュレーションすることが知られている（例えば、国際公開第２０１５／０９８８５３号、国際公開第２０１６／２０８５７６号）。
【0068】
Ｗｎｔシグナル伝達経路に関連する遺伝子として、ＡＰＣ遺伝子及びＣＴＮＮＢ１遺伝子が知られている。ＡＰＣ遺伝子は、第５染色体長腕上に存在し、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の原因遺伝子の１つと考えられている。ＣＴＮＮＢ１遺伝子は、βカテニンをコードする遺伝子である。本実施形態において、医薬組成物または経口製剤は、ＡＰＣやＣＴＮＮＢ１の遺伝子異常に代表されるＷＮＴシグナルに関与する遺伝子変異を有するヒト対象への投与がより適している可能性が想定される。
【0069】
本明細書において、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩は、国際公開第２０１５／０９８８５３号、国際公開第２０１６／２０８５７６号等、当技術分野で知られる方法により調製され得る。
【0070】
本明細書における「薬剤学的に許容できる塩」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
本開示において、「化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩」の一実施形態としては、例えば、化合物Ａ、すなわち（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである。
【0072】
経口製剤は、通常０．００１～９９．５質量％、好ましくは０．００１～９０質量％の化合物Ａを含むことができる。
【0073】
本実施形態において、用語「癌」、「腫瘍」、または「がん」とは、典型的には未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理的状態のことである。
【0074】
本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤は、固形腫瘍（固形がんとも称す）の治療に有効であり得る。上記固形腫瘍（固形がん）は通常は嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常成長または腫瘤である。固形腫瘍としては、例えば、消化器がん（例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆道癌、大腸癌、小腸癌、肝癌）、消化管内分泌腫瘍、子宮癌、悪性黒色腫、肺癌が挙げられる。本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤は、特に消化器がんの治療に有用であり得る。本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤は、特に大腸癌、小腸癌、消化管内分泌腫瘍の治療に有用である。
【0075】
本実施形態において、医薬組成物または経口製剤を投与する「対象」、「ヒト対象」、または「患者」は、それを必要とするヒト対象であり、好ましくは上述の固形腫瘍（固形がん）を罹患している又はその可能性が高いと判断された患者である。
【0076】
本実施形態において、医薬、医薬組成物または経口製剤は１回あたりの投与量として、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４５ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４５ｍｇ～約１００ｍｇ、約４５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇの化合物Ａを含み得る。ただし、医薬、医薬組成物または経口製剤の１回あたりの投与量は、化合物Ａとして、１６０ｍｇ未満である。１回あたりの投与量として好ましくは、化合物Ａとして、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇであり、さらに好ましくは、化合物Ａとして、約１００ｍｇ、または約１２０ｍｇである。その他の実施形態において、化合物Ａまたはその塩の1回あたりの投与量は、化合物Ａとして、約１２０ｍｇである。１日用量としては、化合物Ａとして、約１０ｍｇ～約３００ｍｇであり、好ましくは約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約２４０ｍｇであり、さらに好ましくは、約２００ｍｇ、又は約２４０ｍｇである。ただし、医薬組成物または経口製剤の１日用量は、化合物Ａとして、３２０ｍｇ未満である。医薬、医薬組成物又は経口製剤は、特に好ましくは、１回あたり化合物Ａとして、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ投与量で、１日２回投与するように用いられる。１回あたりの投与量が、化合物Ａとして、１６０ｍｇ以上であると、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う（起因する）消化器症状の抑制が困難になる傾向がある。そのため、１回あたりの投与量は化合物Ａとして、１６０ｍｇ未満である。また、非臨床試験等の結果から、化合物Ａは、血中濃度が上がると心毒性や薬物－薬物間相互作用（ＤＤＩ）のリスクが出てくる可能性が考えられた。そのため、Ｃｍａｘを下げることでよりリスクを軽減すること、現時点で推定される半減期が短いことなどから、１日２回投与されるように用いられることが好ましい。
【0077】
本明細書において、「約」という語は、対応する数値の±１０％の誤差を含むことを意味する。例えば、「約１０ｍｇ」と書かれた場合には、「９ｍｇ～１１ｍｇ」の範囲内の量を包含する。
【0078】
本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤は、ヒト対象へ単回投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均Ｃｍａｘが約２３．５ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することが好ましい。１回投与後の化合物Ａの平均Ｃｍａｘは、約２９．８ｎｇ／ｍＬ～約８７０ｎｇ／ｍＬ、約６６ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬ、約２２３ｎｇ／ｍＬ～約６９６ｎｇ／ｍＬ、又は約２７９ｎｇ／ｍＬ～約５５７ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することがより好ましい。
【0079】
本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤は、ヒト対象へ単回投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）が約７１．４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３０４０ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することが好ましい。単回投与後の化合物Ａの平均Ｃｍａｘは、約８９．２ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約２４３０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約２９８０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２１４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約２４３０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約６０６ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約２３９０ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約７５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約１９２０ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することがより好ましい。ＡＵＣ（０－１２ｈ）は、投与してから１２時間後までの血漿中濃度の変化を経時的にプロットしたときの曲線下面積である。
【0080】
本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤は、ヒト対象へ８日間反復投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均Ｃｍａｘが約５０ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することが好ましい。８日間連続投与後の化合物Ａの平均Ｃｍａｘは、約１２．６ｎｇ／ｍＬ～約２１４０ｎｇ／ｍＬ、約３１８ｎｇ／ｍＬ～約２１４０ｎｇ／ｍＬ、約４３．１ｎｇ／ｍＬ～約１１５０ｎｇ／ｍＬ、又は約５８９ｎｇ／ｍＬ～約１０８０ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することがより好ましい。
【0081】
本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤は、ヒト対象へ８日間反復投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約４５．４ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約９５５０ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することが好ましい。８日間反復投与後の化合物Ａの平均ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓは、約５６．７ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約５６．７ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約７８９ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約１６８０ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３３８０ｈ・ｎｇ／ｍＬ又は約２１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３４００ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲内に達することがより好ましい。ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓは、定常状態における投与間隔ごとの血漿中濃度－時間曲線下面積である。
【0082】
また、本実施形態にかかる医薬または経口製剤は、ヒト対象へ８日間反復投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約９０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下、約８０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下、約７７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下、または約７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下であることが好ましい。特定の実施形態において、本実施形態にかかる医薬または経口製剤は、ヒト対象へ８日間反復投与した後に採血を行った場合、化合物Ａの平均ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが約７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下である。本実施形態に係る医薬組成物または経口製剤の投与に伴う消化器症状を抑制でき、ヒト対象の身体的・精神的負担が軽減される傾向が高まる。
【0083】
本実施形態において、医薬または医薬組成物はヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約７．５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約３１．３ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する１回あたりの投与量で、１日あたり２回経口投与される１日用量であることが好ましい。医薬組成物はヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約７．５８ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約１９．９ｈ・ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）を達成する１回あたりの投与量で、１日あたり２回経口投与される１日用量であることがさらに好ましい。
【0084】
本実施形態において、医薬または医薬組成物はヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．７９ｎｇ／ｍｌ～約１１．３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する１回あたりの投与量で、１日あたり２回経口投与される１日用量であることが好ましい。医薬組成物はヒト対象への単回の投与後、化合物Ａの１ｍｇ当たり約２．７９ｎｇ／ｍｌ～約５．５４ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する１回あたりの投与量で、１日あたり２回経口投与される１日用量であることがさらに好ましい。
【0085】
なお、上記平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣ（０－１２ｈ）、およびＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓの範囲に関し、有効桁数は３桁とし、４桁目を四捨五入した。また、通常、薬物動態パラメータは、おおよそ、用量に比例し、線形性を示す。例えば、上限値は、例えば、実施例で得られた１２０ｍｇＢＩＤまたは１００ｍｇＢＩＤの値から、もしくは、化合物Ａとして１ｍｇの値を算出することにより、１５０ｍｇＢＩＤの値を推定することも可能である。また、同用量の各個人のデータとして得られた最小値もしくは最大値を、それぞれ範囲の下限値もしくは最大値と考え、その値に基づき、範囲を設定することも可能である。
【0086】
本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与されるように用いられていてもよい。上記医薬組成物または経口製剤を投与すると、患者は消化器症状を呈することがある。ここで、本実施形態において好ましい消化器症状は、悪心及び嘔吐である。本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤の投与に伴う消化器症状である悪心又は嘔吐は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することにより、抑制することができるが、他の制吐剤では抑制することは困難である。
【0087】
また、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬、医薬組成物または経口製剤を投与された患者が消化器症状を呈した場合、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与できればよい。化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬、医薬組成物または経口製剤は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと、同時または別々に投与されてもよい。化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬、医薬組成物または経口製剤は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを別個に備えるキットであってもよい。ここで、「５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとともに投与される」または「５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与される」とは、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬、医薬組成物または経口製剤と、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、同時または別々に投与されてもよいことを意味する。すなわち、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む医薬組成物または経口製剤を投与された患者が、本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤の投与に伴う消化器症状を呈してから投与されてもよいし、上記医薬組成物または経口製剤の投与の前もしくは同時に予防的に投与されてもよい。
【0088】
さらに詳細には、本開示おいて、「同時にまたは別々に投与される」の「同時に投与される」とは、組み合わせて投与される２つの対象が、同時に（at the same time）、または実質的に同時に（at substantially the same time）、同一投与経路にて、投与されること（simultaneously administration）、及び同時に、または実質的に同時に、異なる投与経路にて、投与されること（separately administration）を意味する。ここで、「同時に投与される」には、２つの対象が一つの製剤として投与される場合も含む。また、本開示おいて、「同時にまたは別々に投与される」の「別々に投与される」とは、組み合わせて投与される２つの対象が、同一投与経路または異なる投与経路にて、異なる時(at the different times)に投与されること（sequentially administration）を意味する。より具体的には、併用投与される２つの対象のうち、一方の投与が完了した後、もう一方の投与を開始する投与方法を意味する。「別々に投与される」には、２つの対象の投与計画において、投与頻度もしくは投与期間が異なる場合も含む。
【0089】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、セロトニン（５－ＨＴ：５－ヒドロキシトリプタミン）をリガンドとする５－ＨＴ３受容体に対して拮抗作用を示す化合物である。本実施形態にかかる医薬、医薬組成物または経口製剤と併用される５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、例えば、５－ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤が挙げられる。５－ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤としては、例えば、アザセトロン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩水和物、グラニセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩、ドラセトロン、ラモセトロン塩酸塩、トロピセトロン塩酸塩が挙げられる。本実施形態にかかる医薬組成物または経口製剤と併用される５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、例えば、アザセトロン、オンダンセトロン、インジセトロン、ラモセトロン、グラニセトロンおよびパロノセトロンまたはその薬剤学的に許容される塩などが挙げられる。別の実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン塩酸塩水和物、ラモセトロン塩酸塩、グラニセトロン塩酸塩、またはパロノセトロン塩酸塩であることが好ましく、ラモセトロン塩酸塩またはグラニセトロン塩酸塩であることがさらに好ましい。いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、例えばオンダンセトロン塩酸塩水和物である。別のいくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、例えばラモセトロン塩酸塩またはグラニセトロン塩酸塩 である。その他のいくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、例えばパロノセトロン塩酸塩である。
【0090】
オンダンセトロン塩酸塩二水和物（ＣＡＳ登録番号：103639-04-9）は一般名であり、化学名としては（±）－２，３－ジヒドロ－９－メチル－３－［（２－メチルイミダゾール－１－イル）メチル］カルバゾール－４（１Ｈ）－オン塩酸塩二水和物（(±)-2,3-dihydro-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]carbazol-4(1H)-one monohydrochloride dihydrate）である化合物であり、以下の構造式の化合物である。
【化11】
【0091】
グラニセトロン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：107007-99-8）は一般名であり、化学名としては１－メチル－Ｎ－（エンド－９－メチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）インダゾール－３－カルボキサミド塩酸塩（1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride）である化合物であり、以下の構造式の化合物である。
【化12】
【0092】
ラモセトロン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：132907-72-3）は、一般名であり、化学名としては、（－）－（Ｒ）－５－［（１－メチル－３－１Ｈ－インドール－３－イル）カルボニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩（(-)-(R)-5-[(1-Methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole monohydrochloride）である化合物であり、以下の構造式の化合物である。
【化13】
【0093】
パロノセトロン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１３５７２９－６２－３）は一般名であり、化学名としては（３ａＳ）－２－［（３Ｓ）－キヌクリジン－３－イル］－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン塩酸塩（(3aS)-2-[(3S)-Quinuclidin-3-yl］-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-benzo[de]isoquinolin-1-one monohydrochloride）である化合物であり、以下の構造式の化合物である。
【化14】
【0094】
本実施形態は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬剤学的に許容できる賦形剤を含有する医薬、医薬組成物または経口製剤を、ヒト対象に投与することを含む、固形腫瘍（固形がん）の治療方法という側面も有する。
【0095】
本発明の他の実施形態は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬、医薬組成物または経口製剤を投与に伴う消化器症状を発現する患者に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することを含む、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状の抑制方法である。
【0096】
本開示の他の実施形態は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量で固形腫瘍を持つヒト対象に投与すること、および消化器症状を抑制するのに有効な量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記ヒト対象に併用投与することを含む、固形腫瘍を治療する方法である。消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に起因する。
【0097】
化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬、医薬組成物または経口製剤の投与に伴い、ヒト対象が悪心又は嘔吐などの消化器症状を呈した場合には、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与することにより、消化器症状を抑制することができる。ここで、「抑制」とは、消化器症状を部分的または完全に、緩和、回復、軽減、抑止、その重症度の低減および／またその発生率の低減することを意味する。
【0098】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、経口投与されてもよく、非経口投与されてもよい。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤及び内服液剤等が挙げられる。非経口投与する場合の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、懸濁剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤及びプラスター剤等が挙げられ、一実施形態においては、注射剤又は点滴剤である。本開示に係る５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、例えば、第十八改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
【0099】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与量は、１日用量として、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与量は、１日用量として、約０．１ｍｇ～約１６ｍｇである。いくつかの実施形態では約０．３ｍｇ～約８ｍｇの投与量である。投与量は、対象の年齢、症状の程度により異なる。上市されている医療用医薬品の場合は、その添付文書に記載の用法・用量に従って投与されることで、より確実に、本開示の医薬組成物または経口製剤の投与に伴う消化器症状を抑制できる。
【0100】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、オンダンセトロン塩酸塩水和物を投与する場合、例えば、オンダンセトロンとして、１回約４ｍｇを１日１回経口投与、もしくは静脈内投与される。別の実施形態として、オンダンセトロン塩酸塩水和物を投与する場合、例えば、オンダンセトロンとして、約２４ｍｇの投与量で１日１回、または約８ｍｇを１日２回経口投与される。その他の実施形態として、例えば、約８ｍｇ、または約０．１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与される。なお、投与量は対象の年齢、症状により適宜増減される。また、効果不十分な場合には、同用量を追加投与することができる。
【0101】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、グラニセトロンとして、約４０μｇ／ｋｇを１日１回静注又は点滴静注する。別の実施形態として、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば
グラニセトロンとして、約１ｍｇもしくは約０．０１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与することができる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、症状が改善されない場合には、約４０μｇ／ｋｇを１回追加投与できる。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、グラニセトロンとして１日１回、約２ｍｇの投与量、もしくは１日２回、１回あたり約１ｍｇの投与量で経口投与してもよい。その他の実施形態として、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えばグラニセトロンとして約３４．３ｍｇを含む約５２ｃｍ２のパッチ（経皮吸収システム）にて投与することができる。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
グラニセトロンとして、約１ｍｇもしくは約０．０１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与することができる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、症状が改善されない場合には、約４０μｇ／ｋｇを１回追加投与できる。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、グラニセトロンとして１日１回、約２ｍｇの投与量、もしくは１日２回、１回あたり約１ｍｇの投与量で経口投与してもよい。その他の実施形態として、グラニセトロン塩酸塩を投与する場合、例えばグラニセトロンとして約３４．３ｍｇを含む約５２ｃｍ２のパッチ（経皮吸収システム）にて投与することができる。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
【0102】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、ラモセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、ラモセトロン塩酸塩として約０．３ｍｇを１日１回静脈内投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。また、効果不十分な場合には、同用量を追加投与できる。ただし、１日量として約０．６ｍｇを超えないこととする。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、ラモセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量で経口投与してもよい。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
【0103】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、パロノセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、パロノセトロンとして約０．７５ｍｇを１日１回、静脈内投与してもよく、約０．５ｍｇを経口投与してもよい。別の実施形態において、パロノセトロン塩酸塩を投与する場合、例えば、パロノセトロン塩酸塩として、約０．２５ｍｇを静脈内投与または経口投与してもよい。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
【0104】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、ドラセトロンメシル酸塩を投与する場合、例えば、約１．８ｍｇ/ｋｇもしくは約１００ｍｇを１日１回経口投与してもよい。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
【0105】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして、トロピセトロン塩酸塩を投与する場合、例えばトロピセトロンとして約５ｍｇの投与量で経口投与もしくは静脈内投与してもよい。投与量は、年齢、症状により適宜増減してもよい。
【0106】
本実施形態は、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩は、１日２回、１回あたり化合物Ａとして約１０ｍｇから約１５０ｍｇの投与量でヒト対象に、消化器症状を抑制する量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状である医薬組成物を提供する。
【0107】
ある特定の実施形態において、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩は、１日２回、１回あたり、化合物Ａとして約１２０ｍｇの投与量でヒト対象に、消化器症状を抑制する量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストと併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである医薬組成物を提供する。ここで、「消化器症状を抑制する量」としては、例えば、１日用量として、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの投与量が挙げられる。また、ここでの「５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト」としては、例えば、オンダンセトロン塩酸塩水和物、ラモセトロン塩酸塩及びグラニセトロン塩酸塩から選ばれる少なくとも１つが挙げられる。
【0108】
ある特定の実施形態において、「消化器症状を抑制する量の５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト」としては、例えば、（ａ）１日１回、オンダンセトロンとして約４ｍｇの投与量のオンダンセトロン塩酸塩水和物；（ｂ）１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量のグラニセトロン塩酸塩；（ｃ）１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量のラモセトロン塩酸塩等が挙げられる。
【0109】
別の実施形態として、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、１日２回、１回あたり、化合物Ａとして約１２０ｍｇの投与量で、１日１回、オンダンセトロンとして約４ｍｇの投与量のオンダンセトロン塩酸塩水和物と併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである腫瘍治療用医薬組成物を提供する。
【0110】
別の実施形態として、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、１日２回、１回あたり、化合物Ａとして約１２０ｍｇの投与量でヒト対象に、１日１回、グラニセトロンとして約２ｍｇの投与量のグラニセトロン塩酸塩と併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである医薬組成物を提供する。
【0111】
別の実施形態として、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩を含む固形腫瘍治療用医薬組成物であって、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩が、１日２回、１回あたり、化合物Ａとして約１２０ｍｇの投与量でヒト対象に、１日１回、ラモセトロンとして約０．１ｍｇの投与量のラモセトロン塩酸塩と組み合わせて併用投与され、前記消化器症状は、ヒト対象への化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う悪心及び嘔吐から選ばれる少なくとも１つである医薬組成物を提供する。
【実施例】
【0112】
本試験は、化合物Ａに関する非盲検第１相臨床試験として実施された。本試験は化合物Ａの安全性及び忍容性を評価する用量漸増パート及び化合物Ａの安全性、忍容性及び予備的な有効性を評価する拡張パートで構成された。実施例の各用量は、遊離形態の化合物Ａの用量として表される。
【0113】
１．治験薬
治験薬として、化合物Ａを含有する錠剤を使用した。化合物Ａは国際公開第２０１６／２０８５７６号の方法に従って合成した。
治験薬として、化合物Ａを含有する錠剤を使用した。化合物Ａは国際公開第２０１６／２０８５７６号の方法に従って合成した。
【0114】
２．投与対象
以下の選択基準（１）～（１５）を全て満たし、かつ、除外基準（１）～（１７）のいずれにも該当しない被験者を、化合物Ａの投与対象とした。
〔選択基準〕
（１）組織学的又は細胞学的に固形がんと診断された以下に該当する患者。
・用量漸増パート：標準治療のない又は他に有効な治療のない進行、切除不能又は再発の大腸癌患者を含む固形がん患者
・拡張パート：３次治療若しくはそれ以降の進行，切除不能又は再発の大腸癌患者，若しくは治験依頼者と議論・合意の上，少なくとも全身性の抗がん剤治療を１レジメン施行後の小腸癌及び消化管神経内分泌腫瘍のような消化器癌患者
（２）用量漸増パート：大腸癌患者は生検の実施と保存腫瘍検体の提出（保存されている場合）を必須とする
拡張パート：生検可能な病変を有する患者は生検の実施を必須とする。生検不能な病変を有する患者は治験依頼者と相談・合意の上，生検を実施せずに登録可能とする。保存腫瘍検体の提出（保存されている場合）は必須とする
（３）化合物Ａの投与後１２週間以上の生存が見込まれる
（４）ＥＣＯＧ－ＰＳ ０～１である
（５）・用量漸増パート：同意取得時点で２０歳以上の日本人
・拡張パート：同意取得時点で２０歳以上の患者
（６）がんに対する前治療による有害事象（脱毛、Grade２の末梢神経障害を除く）がＧｒａｄｅ０～１まで（腎／骨髄／肝機能は選択基準を満たすまで）回復している患者
（７）化合物Ａの投与前に前治療から以下の期間経過している患者
ａ）化学療法及び放射線療法を受けてから３週間以上経過している患者
ｂ）抗体による治療を受けてから４週間以上経過している患者
ｃ）治験薬又は治験用の医療機器を使用してから４週間以上経過している患者
ｄ）輸血、血小板輸血又はＧ－ＣＳＦ製剤による処置を受けてから２週間以上経過している患者
（８）適切な腎機能を有する（すなわち、血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ、又はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ法によるクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／ｍｉｎである。）
（９）適切な骨髄機能を有する（すなわち、好中球数≧１５００／ｍｍ３、血小板数≧１０００００／ｍｍ３、かつヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬである）
（１０）適切な肝機能を有する（すなわち、凝固能として国際標準比（ＩＮＲ）≦１．５、総ビリルビン≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）、かつアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ（肝転移を有する場合は≦５×ＵＬＮ）である）
（１１）適切な血清無機質を有する（すなわち、カルシウム（アルブミン補正）：基準値範囲内、補正カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＝実測カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＋４－血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、カリウム濃度が基準値下限値以上である、かつマグネシウムが基準値下限値以上である）
（１２）文書同意及び治験実施計画の遵守が可能な患者
（１３）RECIST 1.1における測定可能病変を少なくとも１つ有する患者
（１４）２５－ヒドロキシビタミンＤが１０ｎｇ／ｍＬ未満である場合、各医療機関のガイドライン又は治験責任医師若しくは治験分担医師の臨床的な判断によりビタミンＤの継続的な摂取に同意する患者
（１５）用量漸増パート：腫瘍以外の皮膚組織の生検に同意している患者
拡張パート：各用量において少なくとも５例の患者は腫瘍以外の皮膚組織の生検に同意する患者
以下の選択基準（１）～（１５）を全て満たし、かつ、除外基準（１）～（１７）のいずれにも該当しない被験者を、化合物Ａの投与対象とした。
〔選択基準〕
（１）組織学的又は細胞学的に固形がんと診断された以下に該当する患者。
・用量漸増パート：標準治療のない又は他に有効な治療のない進行、切除不能又は再発の大腸癌患者を含む固形がん患者
・拡張パート：３次治療若しくはそれ以降の進行，切除不能又は再発の大腸癌患者，若しくは治験依頼者と議論・合意の上，少なくとも全身性の抗がん剤治療を１レジメン施行後の小腸癌及び消化管神経内分泌腫瘍のような消化器癌患者
（２）用量漸増パート：大腸癌患者は生検の実施と保存腫瘍検体の提出（保存されている場合）を必須とする
拡張パート：生検可能な病変を有する患者は生検の実施を必須とする。生検不能な病変を有する患者は治験依頼者と相談・合意の上，生検を実施せずに登録可能とする。保存腫瘍検体の提出（保存されている場合）は必須とする
（３）化合物Ａの投与後１２週間以上の生存が見込まれる
（４）ＥＣＯＧ－ＰＳ ０～１である
（５）・用量漸増パート：同意取得時点で２０歳以上の日本人
・拡張パート：同意取得時点で２０歳以上の患者
（６）がんに対する前治療による有害事象（脱毛、Grade２の末梢神経障害を除く）がＧｒａｄｅ０～１まで（腎／骨髄／肝機能は選択基準を満たすまで）回復している患者
（７）化合物Ａの投与前に前治療から以下の期間経過している患者
ａ）化学療法及び放射線療法を受けてから３週間以上経過している患者
ｂ）抗体による治療を受けてから４週間以上経過している患者
ｃ）治験薬又は治験用の医療機器を使用してから４週間以上経過している患者
ｄ）輸血、血小板輸血又はＧ－ＣＳＦ製剤による処置を受けてから２週間以上経過している患者
（８）適切な腎機能を有する（すなわち、血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ、又はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ法によるクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／ｍｉｎである。）
（９）適切な骨髄機能を有する（すなわち、好中球数≧１５００／ｍｍ３、血小板数≧１０００００／ｍｍ３、かつヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬである）
（１０）適切な肝機能を有する（すなわち、凝固能として国際標準比（ＩＮＲ）≦１．５、総ビリルビン≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）、かつアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ（肝転移を有する場合は≦５×ＵＬＮ）である）
（１１）適切な血清無機質を有する（すなわち、カルシウム（アルブミン補正）：基準値範囲内、補正カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＝実測カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＋４－血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）、カリウム濃度が基準値下限値以上である、かつマグネシウムが基準値下限値以上である）
（１２）文書同意及び治験実施計画の遵守が可能な患者
（１３）RECIST 1.1における測定可能病変を少なくとも１つ有する患者
（１４）２５－ヒドロキシビタミンＤが１０ｎｇ／ｍＬ未満である場合、各医療機関のガイドライン又は治験責任医師若しくは治験分担医師の臨床的な判断によりビタミンＤの継続的な摂取に同意する患者
（１５）用量漸増パート：腫瘍以外の皮膚組織の生検に同意している患者
拡張パート：各用量において少なくとも５例の患者は腫瘍以外の皮膚組織の生検に同意する患者
【0115】
〔除外基準〕
以下の基準のいずれかに該当する被験者は，本治験の対象から除外する。
（１）以下の心疾患のいずれかに該当する患者
・ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類でクラスＩＩ以上の心不全を有する患者
・不安定な虚血性心疾患（化合物Ａの投与開始前６ヵ月以内の心筋梗塞、硝酸薬が週２回以上必要な狭心症）を有する患者
・ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃのＱＴ間隔延長が見られる患者
・左心駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％である患者
（２）化合物Ａ投与前２１日以内に大手術を受けた患者
（３）化合物Ａ又は賦形剤の成分に忍容性が無いと判明している患者
（４）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性と判明している患者
（５）全身治療を要する活動性の感染症と判明している患者
（６）髄膜がん腫症の患者
（７）以下を摂取した患者
・化合物Ａの投与開始前４週間以内に、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａを強力に誘導する又はＣＹＰ３Ａの基質でありかつ治療域が狭い薬剤、サプリメントを摂取した患者
・化合物Ａの投与開始前２週間以内に、ＣＹＰ３Ａを強力に阻害する薬剤又は食物を摂取した患者
（８）化合物Ａの投与開始前２週間以内に，全身ステロイド又は局所ステロイドによる免疫抑制療法（プレドニゾン１０ｍｇ／日を超える又は当量）を受けている患者、あるいはこれらの療法を受ける予定の患者
（９）脳又は硬膜下転移を有する患者。ただし、化合物Ａの投与開始４週間前に局所の治療が完了し副腎皮質ホルモンの投与を中止している患者は除く。化合物Ａの投与開始前４週間は、徴候（例えば放射線検査上）又は症状が安定していなければならない
（１０）肺のリンパ管症を有し、積極的な治療（酸素吸入を含む）を要するような呼吸不全状態にある患者
（１１）経口摂取不能、消化管の吸収不良又は治験責任医師若しくは治験分担医師により化合物Ａの吸収に影響を与える可能性があると判断されるその他の身体状態（悪心、下痢，嘔吐等）を示す患者
（１２）以下の骨疾患又は骨の状態に該当する患者
・ＤＸＡスキャンによるＴスコアが－２．５未満の骨粗鬆症
・空腹時血清中β－ＣＴＸ＞１０００ｐｇ／ｍＬ
・骨軟化症
・ビスホスフォネート製剤で治療が必要と判断される高カルシウム血症
・化合物Ａの投与開始前６ヵ月以内の骨折歴
・外科的処置を要する状態
・骨転移に対して，ビスホスフォネート製剤やデノスマブで治療していない（放射線治療をした病変を除く。）
（１３）試験の評価に影響すると治験責任医師又は治験分担医師が判断したあらゆる状態
（１４）化合物Ａの投与開始前２４ヵ月以内に活動性の悪性腫瘍を有する患者（原疾患，完全に処置された非浸潤性メラノーマ、皮膚の基底細胞癌／扁平上皮癌、非浸潤性子宮頚部癌／膀胱癌及び早期胃癌／大腸癌は除く）
（１５）女性の場合には、スクリーニング時又はベースライン時に授乳中である、あるいは妊娠している患者（ヒト絨毛性ゴナドトロピン［ｈＣＧ］又はヒト絨毛性ゴナドトロピンβサブユニット［β－ｈＣＧ］尿中検査で陽性が確認された患者）。ただし、授乳中の方は治験参加にあたり授乳を中断される場合、本試験への参加が可能と判断する。スクリーニング時に陰性であっても、化合物Ａの投与開始前７日以内に実施していない場合には、再度検査を実施すること
（１６）生殖能力のある男性及び妊娠する可能性のある女性の場合、本人及びパートナーが試験期間及び化合物Ａの投与終了後、男性は９０日、女性は３０日まで医学的に適切な避妊方法注）を用いることに同意しない患者
（１７）化合物Ａの投与歴のある患者
以下の基準のいずれかに該当する被験者は，本治験の対象から除外する。
（１）以下の心疾患のいずれかに該当する患者
・ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類でクラスＩＩ以上の心不全を有する患者
・不安定な虚血性心疾患（化合物Ａの投与開始前６ヵ月以内の心筋梗塞、硝酸薬が週２回以上必要な狭心症）を有する患者
・ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃのＱＴ間隔延長が見られる患者
・左心駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％である患者
（２）化合物Ａ投与前２１日以内に大手術を受けた患者
（３）化合物Ａ又は賦形剤の成分に忍容性が無いと判明している患者
（４）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性と判明している患者
（５）全身治療を要する活動性の感染症と判明している患者
（６）髄膜がん腫症の患者
（７）以下を摂取した患者
・化合物Ａの投与開始前４週間以内に、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａを強力に誘導する又はＣＹＰ３Ａの基質でありかつ治療域が狭い薬剤、サプリメントを摂取した患者
・化合物Ａの投与開始前２週間以内に、ＣＹＰ３Ａを強力に阻害する薬剤又は食物を摂取した患者
（８）化合物Ａの投与開始前２週間以内に，全身ステロイド又は局所ステロイドによる免疫抑制療法（プレドニゾン１０ｍｇ／日を超える又は当量）を受けている患者、あるいはこれらの療法を受ける予定の患者
（９）脳又は硬膜下転移を有する患者。ただし、化合物Ａの投与開始４週間前に局所の治療が完了し副腎皮質ホルモンの投与を中止している患者は除く。化合物Ａの投与開始前４週間は、徴候（例えば放射線検査上）又は症状が安定していなければならない
（１０）肺のリンパ管症を有し、積極的な治療（酸素吸入を含む）を要するような呼吸不全状態にある患者
（１１）経口摂取不能、消化管の吸収不良又は治験責任医師若しくは治験分担医師により化合物Ａの吸収に影響を与える可能性があると判断されるその他の身体状態（悪心、下痢，嘔吐等）を示す患者
（１２）以下の骨疾患又は骨の状態に該当する患者
・ＤＸＡスキャンによるＴスコアが－２．５未満の骨粗鬆症
・空腹時血清中β－ＣＴＸ＞１０００ｐｇ／ｍＬ
・骨軟化症
・ビスホスフォネート製剤で治療が必要と判断される高カルシウム血症
・化合物Ａの投与開始前６ヵ月以内の骨折歴
・外科的処置を要する状態
・骨転移に対して，ビスホスフォネート製剤やデノスマブで治療していない（放射線治療をした病変を除く。）
（１３）試験の評価に影響すると治験責任医師又は治験分担医師が判断したあらゆる状態
（１４）化合物Ａの投与開始前２４ヵ月以内に活動性の悪性腫瘍を有する患者（原疾患，完全に処置された非浸潤性メラノーマ、皮膚の基底細胞癌／扁平上皮癌、非浸潤性子宮頚部癌／膀胱癌及び早期胃癌／大腸癌は除く）
（１５）女性の場合には、スクリーニング時又はベースライン時に授乳中である、あるいは妊娠している患者（ヒト絨毛性ゴナドトロピン［ｈＣＧ］又はヒト絨毛性ゴナドトロピンβサブユニット［β－ｈＣＧ］尿中検査で陽性が確認された患者）。ただし、授乳中の方は治験参加にあたり授乳を中断される場合、本試験への参加が可能と判断する。スクリーニング時に陰性であっても、化合物Ａの投与開始前７日以内に実施していない場合には、再度検査を実施すること
（１６）生殖能力のある男性及び妊娠する可能性のある女性の場合、本人及びパートナーが試験期間及び化合物Ａの投与終了後、男性は９０日、女性は３０日まで医学的に適切な避妊方法注）を用いることに同意しない患者
（１７）化合物Ａの投与歴のある患者
【0116】
３．方法
用量漸減パートでは、３＋３デザインを用いて複数の用量で化合物Ａの安全性と忍容性を評価した。化合物Ａの開始用量は、１０ｍｇＢＩＤ（１日２回）に設定した。
用量漸減パートでは、３＋３デザインを用いて複数の用量で化合物Ａの安全性と忍容性を評価した。化合物Ａの開始用量は、１０ｍｇＢＩＤ（１日２回）に設定した。
【0117】
拡張パートでは、化合物Ａのさらなる安全性、忍容性及び予備的な有効性を評価した。用量漸増パート用量漸増パートの結果から忍容性があると考えられる用量若しくはＰＫ又はＰＤ解析に基づく至適用量を拡張パートで検討した。
【0118】
〔ＤＬＴの定義〕
ＤＬＴは化合物Ａと因果関係があると考えられる有害事象であり、サイクル１（２８日間）で発現した以下の事象である。重症度の評価にはNCI CTCAE v5.0を用いた。
（ａ）血液毒性
・Ｇ－ＣＳＦ投与を含む適切な治療を行っても８日以上継続するGrade４の好中球減少症
・Grade３～４の発熱性好中球減少症
・Grade４の血小板減少症
・Grade３の血小板減少症で出血を伴う、８日以上継続する又は血小板輸血を要する事象
・Grade４の貧血
・Grade３の貧血で赤血球輸血を要する事象
（ｂ）非血液毒性
・Grade４以上の事象
・臨床的に意義のあるGrade３の事象（適切な治療により７日以内にGrade０～１に回復する下痢、悪心及び嘔吐を除く）
・Grade３の骨粗鬆症
・Grade２以上の骨脆弱性骨折のうち，外傷歴のない事象又は身長以下の高さからの転倒による事象
・空腹時血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド－β異性体（β－ＣＴＸ）の増加がベースラインから２倍より大きく、その値が１０００ｐｇ／ｍＬ以上であり、かつビスホスフォネート製剤やデノスマブ投与にもかかわらず４週間以内にベースラインまで回復が認められない場合
・臨床的に意義のあるGrade３～４の臨床検査値異常
・治験責任医師又は治験分担医師により忍容性なしと判断される事象により、化合物Ａの投与を８日間以上休止した場合
ＤＬＴは化合物Ａと因果関係があると考えられる有害事象であり、サイクル１（２８日間）で発現した以下の事象である。重症度の評価にはNCI CTCAE v5.0を用いた。
（ａ）血液毒性
・Ｇ－ＣＳＦ投与を含む適切な治療を行っても８日以上継続するGrade４の好中球減少症
・Grade３～４の発熱性好中球減少症
・Grade４の血小板減少症
・Grade３の血小板減少症で出血を伴う、８日以上継続する又は血小板輸血を要する事象
・Grade４の貧血
・Grade３の貧血で赤血球輸血を要する事象
（ｂ）非血液毒性
・Grade４以上の事象
・臨床的に意義のあるGrade３の事象（適切な治療により７日以内にGrade０～１に回復する下痢、悪心及び嘔吐を除く）
・Grade３の骨粗鬆症
・Grade２以上の骨脆弱性骨折のうち，外傷歴のない事象又は身長以下の高さからの転倒による事象
・空腹時血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド－β異性体（β－ＣＴＸ）の増加がベースラインから２倍より大きく、その値が１０００ｐｇ／ｍＬ以上であり、かつビスホスフォネート製剤やデノスマブ投与にもかかわらず４週間以内にベースラインまで回復が認められない場合
・臨床的に意義のあるGrade３～４の臨床検査値異常
・治験責任医師又は治験分担医師により忍容性なしと判断される事象により、化合物Ａの投与を８日間以上休止した場合
【0119】
投与対象者の背景を表１に示す。ほとんどの対象者（８２．１％）がＥＣＯＧ（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンスステータスは０であった。ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＡＰＣ、ＣＴＮＮＢ１に変異を有する対象者も含まれていた。なお、表１には１２０ｍｇＢＩＤの用法容量で化合物Ａを投与した対象者の背景は含まれない。
【表1】
【0120】
表２にしたがい、１０ｍｇＢＩＤの最初のコホートの結果に基づいて化合物Ａの用量を漸増又は漸減した。
【表2】
【0121】
表３にしたがい、１０ｍｇＢＩＤの追加コホートの結果に基づいて、さらに化合物Ａの用量を漸増又は漸減した。
【表3】
【0122】
２０ｍｇＢＩＤより高用量については、表４に基づき、次用量を決定した。
＊１ 脱毛、制吐剤でコントロール可能な悪心や嘔吐、治験責任医師、治験分担医師の判断に基づき臨床的に問題とならない臨床検査値異常を除く。
＊２ ＤＬＴではないGrade２、Grade３又はそれ以上の有害事象
【表4】
＊２ ＤＬＴではないGrade２、Grade３又はそれ以上の有害事象
【0123】
上記を繰り返して、用量を漸増した。なお、１０ｍｇＢＩＤについて、試験の結果、忍容性があると判断されたため、５ｍｇＢＩＤに関する試験は行わなかった。
【0124】
４．投与方法
〔投与前期〕
投与前期には、投与対象者の同意を取得し、適格性確認のためのスクリーニングと疾患状態を確認するためのベースラインの評価を実施した。スクリーニング終了後、選択基準を全て満たし、除外基準のいずれにも抵触しない患者を投与対象者として登録した。ベースラインの評価は、化合物Ａの投与３日前から投与直前までに実施し、疾患状態を確認してから投与期へ移行する。
〔投与前期〕
投与前期には、投与対象者の同意を取得し、適格性確認のためのスクリーニングと疾患状態を確認するためのベースラインの評価を実施した。スクリーニング終了後、選択基準を全て満たし、除外基準のいずれにも抵触しない患者を投与対象者として登録した。ベースラインの評価は、化合物Ａの投与３日前から投与直前までに実施し、疾患状態を確認してから投与期へ移行する。
【0125】
〔投与期〕
投与期では、２８日を１サイクルとして化合物Ａ（化合物Ａを含有する経口製剤）を投与対象者に投与する。被験者は病勢の進行、忍容性のない副作用の発現、投与対象者の中止希望、同意撤回又は治験依頼者による治験中止が生じるまで、化合物Ａの投与を継続した。２８日間の投与を１サイクルとし、「Ｃ１Ｄ２８」等の表記は、サイクルの回数と当該サイクル中の日数を示し、例えば、「Ｃ１Ｄ２８」はサイクル１（第１サイクル）の第２８日目を意味する。投与対象者はＣ１Ｄ２８の時点まで入院し、Ｃ１Ｄ１５の時点で診察及び検査を実施し、その結果から治験責任医師又は治験分担医師が医学的に問題ないと判断した場合は退院を許可した。また、Ｃ２Ｄ１の時点の診察及び検査終了後に投与を継続する場合は、Ｃ２Ｄ１の時点の投薬前までに継続に対する文書同意を取得した。
投与期では、２８日を１サイクルとして化合物Ａ（化合物Ａを含有する経口製剤）を投与対象者に投与する。被験者は病勢の進行、忍容性のない副作用の発現、投与対象者の中止希望、同意撤回又は治験依頼者による治験中止が生じるまで、化合物Ａの投与を継続した。２８日間の投与を１サイクルとし、「Ｃ１Ｄ２８」等の表記は、サイクルの回数と当該サイクル中の日数を示し、例えば、「Ｃ１Ｄ２８」はサイクル１（第１サイクル）の第２８日目を意味する。投与対象者はＣ１Ｄ２８の時点まで入院し、Ｃ１Ｄ１５の時点で診察及び検査を実施し、その結果から治験責任医師又は治験分担医師が医学的に問題ないと判断した場合は退院を許可した。また、Ｃ２Ｄ１の時点の診察及び検査終了後に投与を継続する場合は、Ｃ２Ｄ１の時点の投薬前までに継続に対する文書同意を取得した。
【0126】
化合物Ａとして、化合物Ａを含有する錠剤を使用し、１日２回（ＢＩＤ）経口反復投与する。投与の２時間前及び１時間後は絶食した。錠剤は水とともに服用し、可能な限り、所定の時刻に服用するが、それが困難な場合には、前回の投与から８時間以上経過した後に服用した。
【0127】
５．評価
（１）薬物動態
用量漸増パートにおいては、表５に記載のスケジュールにしたがい、投与対象者から血液を採取し、化合物Ａの薬物動態を評価した。拡張パートにおいては、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８における１回目の投与前、化合物Ａの経口投与の０．５、１、２時間後、及びＣ２Ｄ１における１回目の投与前に投与対象者から血液を採取し、化合物Ａの薬物動態を評価した。Ｃ１Ｄ１（第１サイクルの第１日目）のデータが単回投与の結果に該当し、Ｃ１Ｄ８（第１サイクルの第８日目）のデータが１日あたり２回の用量で８日間の反復投与した後の結果に該当する。
（１）薬物動態
用量漸増パートにおいては、表５に記載のスケジュールにしたがい、投与対象者から血液を採取し、化合物Ａの薬物動態を評価した。拡張パートにおいては、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８における１回目の投与前、化合物Ａの経口投与の０．５、１、２時間後、及びＣ２Ｄ１における１回目の投与前に投与対象者から血液を採取し、化合物Ａの薬物動態を評価した。Ｃ１Ｄ１（第１サイクルの第１日目）のデータが単回投与の結果に該当し、Ｃ１Ｄ８（第１サイクルの第８日目）のデータが１日あたり２回の用量で８日間の反復投与した後の結果に該当する。
【表5】
【0128】
用量漸増パートにおける各用量における薬物動態パラメータを表６及び表７に示す。
【表6】
【表7】
【0129】
値にバラツキはあるものの、おおよそ、化合物Ａの投与量の増加に伴い、暴露量が増加するという傾向がみられた。
【0130】
（２）忍容性
忍容性の解析は、ＤＬＴ解析対象集団（用量漸増パートにおいてサイクル１で治験薬が予定通り投与された被験者の集団及び化合物Ａの投与の遵守によらずＤＬＴが認められた集団）を用いて実施し、その他の安全性の解析は、安全性解析対象集団（治験薬が１回以上投与された被験者の集団とする。これは全ての安全性評価（ＤＬＴ評価を除く）の解析対象集団）を用いて実施した。
忍容性の解析は、ＤＬＴ解析対象集団（用量漸増パートにおいてサイクル１で治験薬が予定通り投与された被験者の集団及び化合物Ａの投与の遵守によらずＤＬＴが認められた集団）を用いて実施し、その他の安全性の解析は、安全性解析対象集団（治験薬が１回以上投与された被験者の集団とする。これは全ての安全性評価（ＤＬＴ評価を除く）の解析対象集団）を用いて実施した。
【0131】
安全性データに関する要約統計量（連続変数は例数、平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値、分類変数は例数及び割合）を実際に投与された治療に基づき算出した。安全性の評価では、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン（拡張期血圧、収縮期血圧、脈拍数、呼吸数、体温のベースラインからの変化量）、１２誘導心電図（化合物Ａの投与後１回以上、ＱＴｃＦの異常が認められた被験者数の割合）、心エコー又はＭＵＧＡスキャンによる検査、ＤＸＡスキャンによる骨密度のＴスコア、及びＥＣＯＧ－ＰＳの評価を実施した。臨床検査値としては、血液学的検査（赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、血小板数、白血球数、白血球分画（好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球）凝固検査：ＩＮＲ）、血液生化学検査（肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、総ビリルビン、直接ビリルビン）、腎機能検査（ＢＵＮ、クレアチニン）、その他の検査（血糖値、アルブミン、コレステロール、ＬＤＨ、総タンパク、尿酸、アミラーゼ、リパーゼ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、リン、Ｍｇウイルス検査：ＨＢｓ抗原ａ、ＨＢｓ抗体ａ、ＨＢｃ抗体ａ、ＨＣＶ抗体ａ、ＨＩＶ抗体ａ、ＨＢＶ ＤＮＡｂ、β－ＣＴＸｃ、２５ヒドロキシビタミンＤｄ）、尿検査（ｐＨ、タンパク、糖、ケトン体、潜血、比重））を測定した。
【0132】
化合物Ａの投与後に発現した副作用、すなわち化合物Ａと因果関係のある有害事象（ＴＥＡＥ：treatment-emergent adverse event）を表８及び９に示す。表中、括弧内の数値は、表１に記載した２８名の投与対象者全員に対し、有害事象が観察された対象者の割合である。１０ｍｇＢＩＤ～１６０ｍｇＢＩＤのすべての投与量において、高い割合で悪心及び嘔吐が観察されることがわかった。なお、表８、９には１２０ｍｇＢＩＤの用法用量で投与した対象者のデータは含まれていない。
【表8】
【表9】
【0133】
６．化合物Ａと因果関係のある有害事象（悪心又は嘔吐）の抑制
忍容性の評価において、サイクル１期間中に有害事象として多く観察された化合物Ａの投与に伴う消化器症状のうち、悪心又は嘔吐を抑制する方法を検討した。消化器症状である悪心又は嘔吐が見られた投与対象者について、種々の制吐剤が投与された結果を検討し、悪心又は嘔吐の発生を抑制できるかを調べた。制吐剤としては、ドンペリドン（５－ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、ナウゼリン錠）、メトクロプラミド（末梢性Ｄ２受容体拮抗剤、メトクロプラミド錠）、ラモセトロン塩酸塩（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ナゼア錠）、グラニセトロン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、カイトリル錠）等が使用された。
忍容性の評価において、サイクル１期間中に有害事象として多く観察された化合物Ａの投与に伴う消化器症状のうち、悪心又は嘔吐を抑制する方法を検討した。消化器症状である悪心又は嘔吐が見られた投与対象者について、種々の制吐剤が投与された結果を検討し、悪心又は嘔吐の発生を抑制できるかを調べた。制吐剤としては、ドンペリドン（５－ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、ナウゼリン錠）、メトクロプラミド（末梢性Ｄ２受容体拮抗剤、メトクロプラミド錠）、ラモセトロン塩酸塩（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ナゼア錠）、グラニセトロン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、カイトリル錠）等が使用された。
【0134】
サイクル１期間中に嘔吐を訴えた投与対象者２０名に対して、適時、制吐剤を投与した。被験者２名はプロクロルペラジン又はメトクロプラミド（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト以外の制吐剤）の投与により改善した。しかし、被験者４名はドンペリドン又はメトクロプラミド、プロクロルペラジン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト以外の制吐剤）を投与しても改善せず、その後、制吐剤をラモセトロン又はグラニセトロン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト）に切り替えると改善した。被験者１２名は、ラモセトロン又はグラニセトロン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト）を投与すると、嘔吐を抑制できた。この１２名のうち、２名は悪心が出た時点で嘔吐予防のためグラニセトロンが投与され、嘔吐を予防することができた。しかし、１６０ｍｇＢＩＤの用量で化合物Ａを投与された被験者２名は、ラモセトロン又はグラニセトロン（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト）を投与しても、嘔吐を抑制できなかった。
【0135】
５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与し、嘔吐を抑制できた対象者の、Ｃ１Ｄ８の時点のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓについて、７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬが最も高い値であった。５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与しても、嘔吐を抑制できなかった対象者の、Ｃ１Ｄ８の時点のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓについて、９０６０ｈ・ｎｇ／ｍＬが最も低い値であった。
【0136】
Ｃ１Ｄ８の時点のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下であるとき、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与により、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を抑制できることが予測された。Ｃ１Ｄ８の時点のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが９０６０ｈ・ｎｇ／ｍＬ以上となると、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与しても、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状、すなわち、悪心又は嘔吐を抑制できないと予測された。すなわち１６０ｍｇＢＩＤでは、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与しても、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を抑制できない可能性が高いことがわかった。そのため、推奨量は１６０ｍｇ ＢＩＤ未満と決定された。推奨量としては、約８０ｍｇから約１２０ｍｇであり、特に１００ｍｇＢＩＤ又は１２０ｍｇＢＩＤが好ましいと考えられた。
【0137】
図１及び図２は、Ｃ１Ｄ８の時点における各被験者のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ，ｓｓ）又はＡＵＣ（ＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓ）と嘔吐フラグの関係を示すグラフである。嘔吐フラグは、表１０に記載のとおりである。例えば、嘔吐フラグ３は、最初に５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト以外の制吐剤で治療を試みたが、嘔吐を抑制できず、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストに切り替えたところ、抑制できた例を意味する。
【表10】
【0138】
７．用量漸増パートの追加症例の薬物動態
さらに１２０ｍｇＢＩＤの投与対象者を５名追加した。表７に示した先の３名の患者を含めた１２０ｍｇＢＩＤの薬物動態パラメータを表１１、１２に示す。
さらに１２０ｍｇＢＩＤの投与対象者を５名追加した。表７に示した先の３名の患者を含めた１２０ｍｇＢＩＤの薬物動態パラメータを表１１、１２に示す。
【表11】
【表12】
【0139】
１２０ｍｇＢＩＤの８例において、化合物Ａと因果関係のある有害事象としての悪心または嘔吐の発生状況を表１３に示す。
【表13】
【0140】
追加の患者５名についても、化合物Ａと因果関係のある有害事象である悪心又は嘔吐の発生を抑制することが可能かどうか検討を行った。サイクル１期間中に嘔吐を訴えた投与対象者４名に対して、ラモセトロン塩酸塩又はグラニセトロン塩酸塩（５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト）を投与した。なお、嘔吐を訴えた４名のうち、３名については、化合物Ａの投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の予防としてグラニセトロン塩酸塩を投与した。
【0141】
予防的にグラニセトロン塩酸塩が投与された患者については、その後、嘔吐が発生せず、全て５－ＨＴ３受容体アンタゴニストにより、化合物Ａの投与に伴う消化器症状のうちの悪心又は嘔吐を予防することができた（嘔吐フラグ２）。悪心又は嘔吐の症状が見られたのち、グラニセトロン塩酸塩が投与された被検者１名についても、嘔吐が抑制された（嘔吐フラグ２）。
【0142】
【0143】
なお、先の解析の際に嘔吐フラグ３と判断された１名の患者については、後の解析の結果、嘔吐又は悪心が化合物Ａの投与に伴う消化器症状ではないことが判明したため、データから除外した。
【0144】
また、１００ｍｇＢＩＤの１症例、及び１２０ｍｇＢＩＤの１症例の合計２症例については、Ｃ１Ｄ８の血中動態のデータを取得することができなかった。そのため、図１～４の１００ｍｇＢＩＤの１症例、および、図３及び図４の１２０ｍｇＢＩＤの１症例は、Ｃ１Ｄ１の血中動態の値を用いてプロットしている。
【0145】
追加の５症例についても、Ｃ１Ｄ８の時点のＡＵＣ（０－ｔａｕ），ｓｓが７６４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ以下であるとき、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与により、化合物Ａまたはその薬剤学的に許容される塩の投与に伴う消化器症状を抑制できることが予測された。このため、臨床推奨用量としては、約８０ｍｇから約１２０ｍｇであり、特に１００ｍｇＢＩＤ又は１２０ｍｇＢＩＤが好ましく、１２０ｍｇＢＩＤが最も好ましいと考えられた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
