特許 7449300 ファルネソイドＸ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-05

(45)【発行日】2024-03-13

(54)【発明の名称】ファルネソイドＸ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/63 20060101AFI20240306BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 295/135 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/402 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 309/08 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/24 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 271/06 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 277/66 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20240306BHJP

   C07C 233/54 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 209/04 20060101ALI20240306BHJP

【ＦＩ】

C07C233/63 CSP

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P29/00

A61P3/00

A61P1/16

A61P13/12

A61P1/18

A61K31/216

A61K31/196

C07D295/135

A61K31/5377

A61K31/402

C07D205/04

A61K31/397

C07D309/08

A61K31/351

C07D405/14

A61K31/416

A61K31/454

A61K31/24

C07D271/06

A61K31/4245

C07D413/12

C07D277/66

A61K31/428

A61K31/5375

C07D413/04

C07C233/54

C07D209/04

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021547473

(86)(22)【出願日】2020-02-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-24

(86)【国際出願番号】 US2020018217

(87)【国際公開番号】W WO2020168152

(87)【国際公開日】2020-08-20

【審査請求日】2022-12-07

(31)【優先権主張番号】62/806,047

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】ワッカー，ディーン エイ

(72)【発明者】

【氏名】ナラ，スシール ジェタナンド

(72)【発明者】

【氏名】チェルク，スリニバス

(72)【発明者】

【氏名】サルクナム，カンダサミー

(72)【発明者】

【氏名】ジャイプリ，フィロツ アリ

(72)【発明者】

【氏名】タンガベル，スーダマニ

(72)【発明者】

【氏名】ナラヤン，リシケシュ

(72)【発明者】

【氏名】バンドレディ，スッバ レディ

(72)【発明者】

【氏名】ジョギ，スリニバス

(72)【発明者】

【氏名】カティ，パバン カルヤン

【審査官】高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１７０１６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１７０１６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１７０１８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５３６０１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１１３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５３６０１５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｘ^１はＣＨであり；
Ｘ^２はＣＨであり；
Ｘ^３はＣＨであり；
Ｘ^４はＣＨであり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＨ_２またはＯである；ただし、Ｚ^１およびＺ^２のうち少なくとも１個はＣＨ_２であり；
ａは１であり；
ｂは１であり；
ｄは１であり；
Ｑは、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、または－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ^２は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、またはシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルより選択される環状基であって、各環状基がＦおよび－ＣＨ_３より独立して選択される０～１個の置換基で置換され；
Ｒ^３ａは、水素またはＣＨ_３であり；
Ｒ^３ｂは水素であり；
Ａは、オキサジアゾリル、フェニル、インダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、各々、０～１個のＲ^４ａで置換され；
各Ｒ^４ａは、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、またはシクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルより選択される環状基である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｚ^１がＣＨ_２であり；Ｚ^２がＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｚ^１およびＺ^２の一方がＣＨ_２であり、Ｚ^１およびＺ^２の他方がＯである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ａが、フェニル、またはオキサジアゾリルであり、ここで該フェニルおよびオキサジアゾリルは、０～１個のＲ^４ａで置換される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例１）；
（Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリル酸（実施例２）；
（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例３）；
（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４）；
（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（アゼチジン－１－イル）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例５）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例６）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例７）；
（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例８）；
（Ｅ）－メチル ３－（３－（１－メチル－Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例９）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例１０）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（実施例１４）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例１５）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（実施例１６）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（実施例１９）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２０）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２１）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）イソブチルアミド）フェニル）アクリレート（実施例２２）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２３）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘプタンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２４）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（３－フルオロ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２５）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（３,３－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２６）；
（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例２７）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２８）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例２９）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例３３）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例３４）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（実施例３６）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（実施例３７）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例３８）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例３９）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４１）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４２）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４３）；
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４４）；または
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（実施例４６－実施例４７）
である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。

【請求項6】

医薬的に許容される担体、および請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。

【請求項7】

病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性障害、または胆汁鬱滞性障害を治療するのに用いるための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項8】

病理学的線維症を治療するのに用い、病理学的線維症が、肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療するのに用いるための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項10】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するのに用いるための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、２０１９年２月１５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／８０６,０４７の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に組み込むものとする。

【0002】

発明の分野
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレータとして有用な置換アミド化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらを療法にて、特にＦＸＲモジュレータが示される疾患、障害および症状の治療または予防にて使用することに関する。

【背景技術】

【0003】

ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的方法にて活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、肝臓にて、胃腸管、結腸、卵巣、副腎、腎臓の至る所で、およびヒトの胆嚢および胆道樹において発現される。ＦＸＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B.M.Formanら、Cell 1995；81：687；W.Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ－１配列と結合する。ＦＸＲの生理学的に関連するリガンドが、ケノデオキシコール酸およびそのタウリンのコンジュゲートを含む、胆汁酸である（D.J.Parksら、Science 1999；284：1365；M.Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、胆汁酸の合成、流入、および負のフィードバックループにおける総内因性胆汁酸の正味の減少をもたらす肝臓および腸からの流出に関与する酵素およびトランスポータをコードする複数の遺伝子の発現を調節する。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることによって、傍分泌および内分泌のシグナル伝達に関与し、そのことは胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸ホメオスタシスのマスターレギュレータであると考えられる。

【0004】

ＦＸＲアゴニストの１つの用途が、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全、および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が制御不全である疾患の治療に用いることである。肝臓で胆汁酸の濃度が高いことは有害な作用があるが、胆汁酸は小腸の微生物叢および一体性にも影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁の流れを閉塞することは、腸内細菌の増殖および粘膜損傷を惹起し、それによって細菌が粘膜バリアを横切って転座し、全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは細菌の回腸レベルが上昇し、上皮バリアが損なわれるが、腸内ＦＸＲの活性化は細菌の異常増殖を防止し、腸の上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは、自発的に、肝細胞がんを発症し、このことはＦＸＲの腸内での選択的再活性化によって無効とされ得る（Degirolamoた、Hepatology 61：161-170）。小型分子のアゴニストを用いるＦＸＲの薬理学的活性化または腸内でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁酸濃度を正常化し、肝胆管での細胞増殖を減少させ、胆汁鬱滞の齧歯類モデルにおける炎症性細胞浸潤、壊死領域および肝線維症を減らすことができる（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床モデルにて観察されるこれらの有益な効果のいくつかは、ヒト患者にトランスレートされており、ＦＸＲアゴニストの、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が、原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認されている（https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。

【0005】

ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸ホメオスタシスの制御に加えて、コレステロールと脂質の代謝と輸送、グルコースホメオスタシス、炎症、化学走性およびアポトーシスなどの経路に関与するタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝臓での発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。遺伝子発現に対するこれらの広範囲に及ぶ効果と一致して、ＦＸＲアゴニストは、線維症、がん、炎症性疾患、および脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝性症候群を含む、代謝障害の前臨床モデルでも調査された（Crawley、Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。

【0006】

ＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤ、より進行した形態の脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および関連する合併症を治療するためのヒト臨床実験でも調査されている。ＮＡＦＬＤは、現在、世界において慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症する危険因子として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン耐性、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者を対象とした６週間の臨床試験では、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計的に有意にインスリン感受性を改善し、体重を減らし、これらの危険因子のいくつかに対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で、進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および細胞周囲線維化の量が変化するバルーニング変性の組織学的知見を包含する（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者を対象とした７２週間の臨床試験にて、ＯＣＡは、肝生検の組織学的分析によって評価されるように、肝脂肪変性、小葉炎症、肝細胞バルーニング、および線維症を統計学的に有意に改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが米国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の２番目の主要な原因であることを考えると、ＦＸＲアゴニストが臨床結果に利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。

【0007】

本出願人は、その必要とする患者において、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状を治療するのに有用な化合物を見出した。これらの化合物は、その薬物アビリティにとって重要である、所望の安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用であるものとして提供される。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにＦＸＲモジュレータとして有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、およびそお溶媒和物を含め、その下位群および種を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用され得る。

【0009】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することにより、かかる疾患、障害または症状を治療するのに使用され得る。該疾患、障害または症状は病理学的線維症に関連付けられるかもしれない。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。

【0010】

本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療にて、単剤として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで使用されてもよい。本発明の化合物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療にて、単剤として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで使用されてもよい。

【0011】

本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、そのような治療のための薬剤を製造するのに使用されてもよい。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は、式（Ｉ）で示される、あらゆる立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、胆汁性線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および膵臓線維症などのＦＸＲ調節疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。

【0013】

本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｘ^１はＣＲ^５ａまたはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^５ｂまたはＮであり；
Ｘ^３はＣＲ^５ｃまたはＮであって；
Ｘ^４はＣＲ^５ｄまたはＮである；ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１または２個はＮであり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＨ_２またはＯである；ただし、Ｚ^１およびＺ^２のうち少なくとも１個はＣＨ_２であり；
ａは０または１であり；
ｂは０、１または２であり；
ｄは０、１または２である；ただし、ａ、ｂおよびｄの各々が０である場合、Ｚ^１およびＺ^２は、各々、ＣＨ_２であり；
Ｑは、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、その各々は０～２個のＲ^１で置換され；
Ｒ^１は、各々、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｘ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、または３～８員のカルボシクリル、６～１０員のアリール、４～１０員ヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールより選択される環状基であり、ここで該環状基は０～３個のＲ^１ａで置換され；
各Ｒ^１ａは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、または－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ^１ｂで置換され；
各Ｒ^１ｂは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｗＲ^ｗ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｗ、または－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
またはＸ^１がＣＲ^５ａである場合、ＱとＲ^５ａとは一緒に結合して－ＣＲ^１ａ＝ＣＲ^１ＣＨ_２ＣＨ_２－架橋を形成し得；
Ｒ^２は：
（ｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、または－ＮＲ^ｖＲ^ｖであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシは、各々、０～６個のＲ^２ａで置換され；
（ｉｉ）Ｃ_３－８カルボシクリル、Ｃ_６－８スピロビシクリル、６～７員のヘテロシクリル、フェニル、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、スピロビシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換されるか；または
（ｉｉｉ）－ＣＨ_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＣＨ_２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８ビシクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８スピロビシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（５～６員のヘテロアリール）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８ビシクロアルキル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８スピロビシクリル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（５～６員のヘテロアリール）、または－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ビシクロアルキル、スピロビシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換され；
各Ｒ^２ａは、独立して、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、Ｃ_１－３ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｗ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－３フルオロアルキル）、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１－３アルキル）、－ＮＲ^ｘＳ（Ｏ）_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｚＲ^ｚ、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ｙＲ^ｙであり；
各Ｒ^２ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－３アルキル）、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－３アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ^２ａで置換され；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－６シクロアルキルを形成し；
Ａは：
（ｉ）シアノであるか；
（ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^４ａで置換されるか；あるいは
（ｉｉｉ）

【化2】

であり；
各Ｒ^４ａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、－（ＣＨ_２）_０－３ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－（ＣＨ_２）_０－２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルは、各々、０～６個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；
Ｒ^４ｂは、Ｃ_１－６アルキル、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルは、各々、０～６個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；
各Ｒ^４ｃは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、フェニル、または５～６員のヘテロアリールであり；
各Ｒ^４ｄは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３ハロアルコキシであり；
各Ｒ^４ｅは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ^４ｄで置換され；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル（０～６個のＲ^５ｅで置換される）、Ｃ_１－６アルコキシ（０～６個のＲ^５ｅで置換される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｗ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｚＲ^ｚ、またはフェニル（０～３個のＲ^５ｆで置換される）であり；
Ｒ^５ｅは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３ハロアルコキシであり；
各Ｒ^５ｆは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、Ｃ_１－６アルキル（０～６個のＲ^５ｅで置換される）、Ｃ_１－６アルコキシ（０～６個のＲ^５ｅで置換される）、または（Ｃ_１－６アルキル）アミノ（０～６個のＲ^５ｅで置換される）であり；
各Ｒ^ｖは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキルであるか、あるいはまた、２個のＲ^ｖが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の二環式またはスピロ環式環部分を形成し、ここで各環は０～６個のＲ^２ａで置換され得；
各Ｒ^ｗは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲ^ｗが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成し；
各Ｒ^ｘは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｙは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルであり；および
各Ｒ^ｚは、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲ^ｚが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する］
で示される少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0014】

１の実施態様において、Ｘ^１がＣＲ^５ａであり；Ｘ^２がＣＲ^５ｂであり；Ｘ^３がＣＲ^５ｃであって；Ｘ^４がＣＲ^５ｄである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：

【化3】

で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄが、各々、水素である、化合物が含まれる。

【0015】

１の実施態様において、Ｘ^１がＣＲ^５ａまたはＮであり；Ｘ^２がＣＲ^５ｂまたはＮであり；Ｘ^３がＣＲ^５ｃまたはＮであって；Ｘ^４がＣＲ^５ｄまたはＮであり；Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１つがＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、次の構造：式（Ｉｂ）の構造、式（Ｉｃ）の構造、式（Ｉｄ）の構造、および式（Ｉｅ）の構造：

【化4】

の1つを有する。この実施態様には、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄの各々が水素である、化合物が含まれる。

【0016】

１の実施態様において、Ｘ^１がＣＲ^５ａまたはＮであり；Ｘ^２がＣＲ^５ｂまたはＮであり；Ｘ^３がＣＲ^５ｃまたはＮであって；Ｘ^４がＣＲ^５ｄまたはＮであり；Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの２つがＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、次の構造：式（Ｉｆ）の構造、式（Ｉｇ）の構造、式（Ｉｈ）の構造、式（Ｉｉ）の構造、式（Ｉｊ）の構造、および式（Ｉｋ）の構造：

【化5】

の1つを有する。この実施態様には、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄが、各々、水素である、化合物が含まれる。

【0017】

１の実施態様において、Ｚ^１およびＺ^２が、各々、ＣＨ_２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｌ）：

【化6】

で示される構造を有する。この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが１である、化合物が含まれる。この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが、各々、０である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが２である、化合物も含まれる。

【0018】

１の実施態様において、Ｚ^１およびＺ^２の一方がＣＨ_２であり、Ｚ^１およびＺ^２の他方がＯである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｍ）または式（Ｉｎ）：

【化7】

のいずれかの構造を有する。この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが、各々、１である、化合物が含まれる。この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが、各々、０である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが、各々、２である、化合物も含まれる。

【0019】

１の実施態様において、Ｘ^１がＣＲ^５ａであり、ＱおよびＲ^５ａが一緒に結合して－ＣＲ^１ａ＝ＣＲ^１ＣＨ_２ＣＨ_２－を形成する、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様の化合物は、式（ＩＩ）：

【化8】

で示される構造を有する。この実施態様には、Ｚ^１およびＺ^２が、各々、ＣＨ_２である、化合物が含まれる。この実施態様には、ａ、ｂおよびｄが、各々、１である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ^１が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｘ、またはＣ_１－４ヒドロキシアルキルであり；各Ｒ^ｘが、独立して、水素または－ＣＨ_３である、化合物も含まれる。

【0020】

１の実施態様において、Ｑが０～２個のＲ^１で置換されるＣ_２－６アルケニルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｑが－ＣＲ^１ｃ＝ＣＲ^１ｃＲ^１であり、各Ｒ^１ｃが、独立して、Ｈまたは－ＣＨ_３である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｑが、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、または－ＣＨ＝ＣＨ（メチルオキサジアゾリル）である、化合物も含まれる。

【0021】

１の実施態様において、Ｑが－ＣＲ^１ｃ＝ＣＲ^１ｃＲ^１である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供され、該化合物は式（Ｉｐ）：

【化9】

で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ^１が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｘ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、または５～６員のヘテロアリールより選択される環状基であって、ここで該環状基が０～３個のＲ^１ａで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒ^ｘが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである、化合物も含まれる。

【0022】

１の実施態様において、Ｑが０～２個のＲ^１で置換される、Ｃ_２－６アルキニルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｑが－Ｃ＝ＣＲ^１である化合物が含まれる。この実施態様には、Ｑが－Ｃ＝ＣＣ（ＣＨ_３）_２ＯＨである、化合物も含まれる。
１の実施態様において、Ａがシアノである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が、各々、ＣＨである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｚ^１およびＺ^２は、各々、ＣＨ_２である、化合物も含まれる。

【0023】

１の実施態様において、Ａが：（ｉ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^４ａで置換されるか；または
（ｉｉ）

【化10】

である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ａが：（ｉ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^４ａで置換されるか；または
（ｉｉ）

【化11】

である、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒ^４ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－（ＣＨ_２）_０－３ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－（ＣＨ_２）_０－３Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシの各々が、０～４個のＲ^４ｄで置換され；該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルは、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；各Ｒ^４ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり；各Ｒ^４ｄが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３フルオロアルコキシであり；各Ｒ^４ｅが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、または－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換される、化合物が含まれる。

【0024】

１の実施態様において、Ａがフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ^４ａで置換される５～６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ａがフェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、各々が０～３個のＲ^４ａで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ａがオキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、各々が０～２個のＲ^４ａで置換され；各Ｒ^４ａが、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、またはシクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルより選択される環状基である、化合物も含まれる。この実施態様には、Ａがオキサジアゾリル、フェニル、インダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、各々が０～１個のＲ^４ａで置換され；各Ｒ^４ａが、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、またはシクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルより選択される環状基である、化合物も含まれる。

【0025】

１の実施態様において、Ａが

【化12】

である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルが、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；各Ｒ^４ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり；各Ｒ^４ｄが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３フルオロアルコキシであって；各Ｒ^４ｅが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換される、化合物が含まれる。

【0026】

１の実施態様において、Ｒ^２が：（ｉ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、または－ＮＲ^ｖＲ^ｖであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシが、各々、０～６個のＲ^２ａで置換されるか；または（ｉｉ）Ｃ_３－８カルボシクリル、Ｃ_６－８スピロビシクリル、４～７員のヘテロシクリル、フェニル、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、スピロビシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールが、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換される、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｒ^２が：（ｉ）Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、または－ＮＲ^ｖＲ^ｖであり、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ^２ａで置換されるか；または（ｉｉ）Ｃ_３－８カルボシクリル、Ｃ_６－８スピロビシクリル、フェニル、または４～７員のヘテロシクリルであって、ここで該カルボシクリル、スピロビシクリル、およびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ^２がシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１.１.１］ペンチル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルより選択される環状基であって、ここで各環状基が、Ｆおよび－ＣＨ_３より独立して選択される０～１個の置換基で置換される、化合物も含まれる。

【0027】

１の実施態様において、Ｒ^２が、－ＣＨ_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＣＨ_２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８ビシクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８スピロビシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（５～６員のヘテロアリール）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８ビシクロアルキル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_５－８スピロビシクリル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（５～６員のヘテロアリール）、または－Ｏ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ビシクロアルキル、スピロビシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換される、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｒ^２が－ＣＨ_２（Ｃ_３－５シクロアルキル）、－ＣＨ_２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－５シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）、－Ｏ（フェニル）、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）であり、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびピリジニルが、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ^２が－ＮＲ^ｘ（Ｃ_３－８シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（フェニル）、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）であり、ここで該フェニルおよびシクロアルキルが、各々独立して、０～３個のＲ^２ｂで置換される、化合物も含まれる。

【0028】

１の実施態様において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３フルオロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか；またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－６シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。この実施態様には、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、独立して、水素、Ｃ_１－２アルキル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、またはＣ_３－４シクロアルキルであるか；またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３－４シクロアルキルを形成する、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、独立して、水素、－ＣＨ_３、またはシクロプロピルであるか；またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方が水素または－ＣＨ_３であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方が水素である、化合物も含まれる。

【0029】

１の実施態様において、
Ｑが、－ＣＲ^１ｃ＝ＣＲ^１ｃＲ^１または－Ｃ＝ＣＲ^１であり；
Ｒ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｘ、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、または５～６員のヘテロアリールより選択される環状基であって、ここで該環状基が０～３個のＲ^１ａで置換され；
各Ｒ^１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、または－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ^１ｂで置換され；
各Ｒ^１ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｗＲ^ｗ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３フルオロアルコキシであり；
各Ｒ^１ｃが、独立して、Ｈまたは－ＣＨ_３であり；
あるいは、Ｘ^１がＣＲ^５ａであり、Ｘ^２がＣＲ^５ｂであり、Ｘ^３がＣＲ^５ｃであり、Ｘ^４がＣＲ^５ｄである場合、その場合にはＱおよびＲ^５ａは一緒に結合して－ＣＲ^１ａ＝ＣＲ^１ＣＨ_２ＣＨ_２－架橋を形成し得；
Ｒ^２が：
（ｉ）Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、または－ＮＲ^ｖＲ^ｖであり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ^２ａで置換されるか；
（ｉｉ）Ｃ_３－８カルボシクリル、Ｃ_６－８スピロビシクリル、フェニル、または４～７員のヘテロシクリルであり、ここで該カルボシクリル、スピロビシクリル、およびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換されるか；または
（ｉｉｉ）－ＣＨ_２（Ｃ_３－５シクロアルキル）、－ＣＨ_２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（Ｃ_３－５シクロアルキル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（４～６員のヘテロシクリル）、－ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_０－２（フェニル）、－Ｏ（フェニル）、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_３－６シクロアルキル）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルは、各々、０～３個のＲ^２ｂで置換され；
各Ｒ^２ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
各Ｒ^２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－２アルキル）、または－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－２アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ^２ａで置換され；
Ａが：
（ｉ）シアノであるか；
（ｉｉ）フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ^４ａで置換されるか；または
（ｉｉｉ）

【化13】

であり；
各Ｒ^４ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－（ＣＨ_２）_０－３ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－（ＣＨ_２）_０－３Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；
Ｒ^４ｂが、Ｃ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_０－３（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ_２）_０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルは、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ^４ｅで置換され；
各Ｒ^４ｃが、独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ^４ｄが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、オキソ、シアノ、Ｃ_１－３アルコキシ、またはＣ_１－３フルオロアルコキシであり；
各Ｒ^４ｅが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ^４ｄで置換され；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（０～４個のＲ^５ｅで置換される）、Ｃ_１－３アルコキシ（０～４個のＲ^５ｅで置換される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｗ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｚＲ^ｚ、またはフェニル（０～３個のＲ^５ｆで置換される）であり；
各Ｒ^ｗが、独立して、水素、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲ^ｗが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成し；
各Ｒ^ｘが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｙが、Ｃ_１－４アルキルまたはＣ_３－６シクロアルキルであり；および
各Ｒ^ｚが、独立して、水素、Ｃ_１－４アルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲ^ｚが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する、
式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0030】

１の実施態様において、Ｘ^１がＣＨであり；Ｘ^２がＣＨであり；Ｘ^３がＣＨであり；Ｘ^４がＣＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｄが１であり；Ｑが、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ＝ＣＨ（メチルオキサジアゾリル）、または－Ｃ＝ＣＣ（ＣＨ_３）_２ＯＨであり；Ｒ^２が－ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１.１.１］ペンチル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルより選択される環状基であって、各環状基がＦおよび－ＣＨ_３より独立して選択される０～１個の置換基で置換され；Ｒ^３ａが水素または－ＣＨ_３であり；Ｒ^３ｂが水素であり；Ａがオキサジアゾリル、フェニル、インダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、その各々が０～１個のＲ^４ａで置換され；各Ｒ^４ａが、独立して、－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、またはシクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルより選択される環状基である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0031】

１の実施態様において、化合物が、メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（１）；（Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリル酸（２）；（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（３）；（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４）；（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（アゼチジン－１－イル）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（５）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（６）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（７）；（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（８）；（Ｅ）－メチル ３－（３－（１－メチル－Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（９）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（１０）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（１４）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（１５）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（１６）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（１９）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２０）；

【0032】

メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２１）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）イソブチルアミド）フェニル）アクリレート（２２）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２３）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘプタンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２４）；メチル （Ｅ）－３－（３－（３－フルオロ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２５）；メチル （Ｅ）－３－（３－（３,３－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２６）；（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２７）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２８）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（２９）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（３３）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（３４）；（Ｅ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３５）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（３６）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート（３７）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（３８）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（３９）；

【0033】

メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４１）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４２）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４３）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４４）；メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（４６－４７）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド（４８）；またはＮ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド（４９）である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0034】

１の実施態様において、化合物が、メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（１１）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（１２）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－（ジエチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（１３）；５－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボン酸（１７）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（１８）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（３０）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（３１）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）イソブチルアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（３２）；メチル ５－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（４０）；またはメチル ５－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（４５）である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物が提供される。

【0035】

本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれかの実施態様と併せて、付加的な実施態様を説明すると解釈されてもよいと理解される。実施態様の個々の各要素は、いずれかの実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。

【0036】

ＩＩＩ． 定義
本発明の特徴および利点は、当業者であれば、以下の詳細な説明を読むにしたがって、より容易に理解し得る。明確にするために、別個の実施態様の文脈の上下に記載されている本発明の特定の特徴もまた、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ると理解されるべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様の文脈で説明される本発明の様々な特徴もまた、そのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。本明細書にて例示的または好ましいと特定された実施態様は、説明のためのものであり、限定的でないことを意図とする。

【0037】

本明細書にて特記されない限り、単数形で示されるリファレンスは複数形も含み得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数をいう場合がある。
本明細書で用いられる場合、「化合物および／またはその塩」なる語は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化合物の塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩には、式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の２つの化合物；式（Ｉ）の化合物の塩；式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の１または複数の塩；ならびに式（Ｉ）の化合物の２またはそれ以上の塩が含まれる。

【0038】

特記されない限り、原子価が満たされていない原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子があるものとみなされる。
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書の一部とされる、いずれの特許、特許出願、および／または特許出願刊行物に記載される定義よりも優先される。
本発明を説明するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、または大きな基の一部としていずれかにて、それらが明細書全体を通して使用される（それらが特定の場合に限定される場合を除く）用語に適用される。

【0039】

明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
当該分野において使用される慣習によれば、

【化14】

は、本明細書の構造式にて使用され、部分または置換基のコアまたは骨格構造との付着点である結合を表す。

【0040】

本明細書にて使用される「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基－ＣＮをいう。
「ヒドロキシ」なる語は基－ＯＨをいう。
「アミノ」なる語は－ＮＨ_２基をいう。
「オキソ」なる語は基＝Ｏをいう。

【0041】

本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子、および１～４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、sec－ブチル、およびｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、および４－メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が表示される場合、その下付き文字は、特定の基が含有し得る、炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ_１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。

【0042】

本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロ原子で置換される分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－４ハロアルキル」は１または複数のハロ原子で置換されるＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を包含するものとする。ハロアルキル基の代表例には、限定されないが、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_２ＣＣｌ_３が含まれる。

【0043】

本明細書にて使用される「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換される分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－４フルオロアルキル」は１または複数のフッ素原子で置換されるＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例には、限定されないが、－ＣＦ_３および－ＣＨ_２ＣＦ_３が含まれる。

【0044】

本明細書にて使用される「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換される分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル」は１または複数のヒドロキシル基で置換されるＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４アルキル基を包含するものとする。ヒドロキシアルキル基の代表例には、限定されないが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨが含まれる。

【0045】

「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。例示的なそのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。例えば、「Ｃ_２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。例示的なそのような基には、エチニルが含まれる。例えば、「Ｃ_２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。

【0046】

本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（－ＯＣＨ_３）をいう。例えば、「Ｃ_１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
「ハロアルコキシ」および「－Ｏ（ハロアルキル）」なる語は、酸素結合（－Ｏ－）を介して結合した、上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１－４ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４ハロアルコキシ基を含むものとする。

【0047】

「フルオロアルコキシ」および「－Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素結合（－Ｏ－）を介して結合した、上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１－４フルオロアルコキシ」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、およびＣ_４フルオロアルコキシ基を含むものとする。

【0048】

本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、非芳香族の単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が表示される場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有し得る、炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ_３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【0049】

「カルボシクロ」、「カルボサイクリック」または「カルボシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、すべての環のあらゆる原子が炭素である、少なくとも１個の飽和または部分的に飽和した非芳香環を有する環状基をいい、１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を結びつける時に発生する架橋環であって、１または複数のそのような架橋環を有する基を包含する。該用語は、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、ビシクロ［１.１.１］ペンチル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルなどの非芳香環を包含する。

【0050】

本明細書にて使用される「ビシクロアルキル」なる語は、少なくとも１つの架橋を有するカルボシクリル基をいう。ビシクロアルキル基の代表例には、限定されないが、ビシクロ［１.１.１］ペンチル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、およびアダマンチルが含まれる
本明細書にて使用される「アリール」なる語は、芳香環に結合している１個の水素を除去することにより、芳香環を含有する分子より誘導される一群の原子をいう。アリール基の代表例には、限定されないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール環は非置換であってもよく、または原子価が許す限り１または複数の置換基を含有してもよい。

【0051】

「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、少なくとも飽和または部分的に飽和した非芳香環を有する環状基をいい、ここで１または複数の環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１～４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環でのヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は非置換であってもよく、または原子価が許す限り１または複数の置換基を含有してもよい。

【0052】

代表的な単環式ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソラン、テトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。

【0053】

「スピロビシクリル」および「スピロビシクロ」なる語は、互換的に使用されてもよく、２個の環がその２個の環の各々のメンバーである単一の炭素原子で結合している二環式基をいう。該用語は、２個の環がその２個の環の各々のメンバーである単一の炭素原子で結合しているシクロアルキル環である、スピロビシクロアルキルと、一方の環がヘテロシクリル環であり、他方の環が２個の環の各々のメンバーである単一の炭素原子で結合しているシクロアルキル環であるか、または両方の環が２個の環の各々のメンバーである単一の炭素原子で結合しているヘテロシクリル環である、スピロビシクロヘテロアルキルとの両方を包含する。スピロビシクリル基の例には、スピロ［３.３］ヘプテニル、スピロ［３.４］オクタニル、アザスピロ［３.３］ヘプタニル、オキサアザスピロ［３.３］ヘプタニル、オキサ－アザスピロ［３.３］ヘプタニル、およびアザスピロ［３.４］オクタニルが含まれる。

【0054】

「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の芳香族５または６員の単環式基、および少なくとも１個の環にて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含有する９または１０員の二環式基をいい、該ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各々の環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１～４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環でのヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有することを条件とする。二環式基を完成させる縮合環は芳香族であり、炭素原子だけを含有してもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環式ヘテロアリール基では、含まれるのは芳香族環だけでなければならない。該ヘテロアリール基は任意の環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子と結合することができる。該ヘテロアリール環系は非置換であってもよく、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。

【0055】

例示的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる。
例示的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが含まれる。

【0056】

本明細書にて使用される「互変異性体」なる語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子または基の移動によって容易に交換される、化合物の２以上の異性体の各々をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３－トリアゾールが上記されるように２種の互変異性形態にて存在することを容易に理解するであろう：

【化15】

【0057】

かくして、本開示は、構造式がそのうちの１つだけを描写するものであっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものとする。例えば、Ｒ^５ｃがヒドロキシであり、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、およびＲ^５ｄの各々が水素である場合、式（Ｉａ）の化合物は互変異性形態にて存在し得る：

【化16】

【0058】

「医薬的に許容される」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、あるいは他の問題または合併症もなく、合理的な利益／リスクの割合に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書にて利用される。

【0059】

式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、１または複数のその塩への言及をも包含すると理解される。「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、「塩」なる語は、例えば、式（Ｉ）の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性の部分と、カルボン酸などの酸性の部分との両方を含有する場合、両性イオン（内塩）を包含し得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しない許容される金属およびアミンなどの医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造の間に利用され得る単離または精製工程にて、有用である可能性があり、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、等量などの一定量の塩基と、塩が沈殿するなどの媒体中、または水性媒体中で反応させ、つづいて凍結乾燥させることで形成され得る。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。

【0060】

例示的な酸付加塩には、アセテート（酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸で形成される塩など）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、マレエート（マレイン酸で形成）、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、メタンスルホネート（メタンスルホン酸で形成）、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシレート、サルフェート（硫酸で形成されるものなど）、スルホネート（本明細書で記載されるものなど）、タートレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が含まれる。

【0061】

例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの剤で四級化され得る。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。

【0062】

式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を固体として提供し得る。
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機または無機を問わず、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。

【0063】

様々な形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下に記載される：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら、第31章, （Academic Press, 1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, H.Bundgaard編, （Elsevier, 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編、第5章、113-191頁（Harwood Academic Publishers, 1991）；
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M.Mayer、（Wiley-VCH, 2003）；および
ｅ）Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, （2018）

【0064】

さらに、式（Ｉ）の化合物は、その製造の後に、単離および精製されて、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように単離および精製することができる。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本明細書にて本発明の一部を形成すると考えられる。

【0065】

「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強である、化合物を示すことを意味する。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。

【0066】

「治療的に効果的な量」は、ＦＸＲのアゴニストとして作用するのに効果的な、あるいは病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害などの胆汁酸の調節不全に付随する障害を治療または予防するのに効果的な、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、または本発明の化合物を他の活性な成分と組み合わせた量を包含するものとする。

【0067】

本発明の化合物は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる、それらの原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が含まれる。炭素の同位体には、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識標識の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法によって、あるいは他の方法で利用される非標識の試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法に類似する方法によって製造され得る。そのような化合物は、例えば、標的タンパク質または受容体と結合する可能性のある医薬化合物の能力を測定する際の標体および試薬として、またはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための様々な潜在的用途がある。

【0068】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。

【0069】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。

【0070】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記される医薬組成物を提供する。

【0071】

有用性
１の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状を治療する必要のある患者での該疾患、障害または症状の治療方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。

【0072】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状を治療する必要のある患者での該疾患、障害または症状の治療方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0073】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0074】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者でのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴナイズ作用を誘発するための方法であって、該患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、ＦＸＲの機能不全に付随しており、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を包含する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。

【0075】

他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍増殖または新生物を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器、頭、咽頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、睾丸、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである。

【0076】

本発明に従って予防、調節または治療され得るＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例には、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症、腎臓線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が含まれる。

【0077】

本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害には、限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常腎分泌、良性前立腺肥大、神経障害性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植によって誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊髄管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口疾患、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢神経障害、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術後の瘢痕、クローン病または全身性紅斑性ループス；異常な創傷治癒に由来するケロイド形成；臓器移植後に発生する線維症、骨髄線維症、および筋腫が含まれる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0078】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療における療法にて使用するための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0079】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２治療剤を投与することを含み、ここで該第１の治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、付加的な治療剤とを組み合わせた製剤を提供する。

【0080】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、付加的な治療剤とを組み合わせた製剤を提供する。
本発明の化合物は、抗線維性および／または抗炎症性治療剤などの１または複数のさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。

【0081】

１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物または組み合わせ方法もしくは組み合わせ使用にて用いられるさらなる治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗－αｖβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン－２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に拮抗する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ－末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４－［［９－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－８－［（２,４,６－トリフルオロフェニル）アミノ］－９Ｈ－プリン－２－イル］アミノ］－トランス－シクロヘキサノール）、３－ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ－４０５０）、テトラ置換のマンガン（ＩＩＩ）含有のポルフィリン誘導体、エオタキシン－２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ－４）およびインターロイキン１３（ＩＬ－１３）を標的とする二特異的抗体、ＮＫ１タチキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ^９、Ｍｅｔ（Ｏ_２）^１１－サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス、ヒト組換えＤＮＡ誘導の、ＣＣ－ケモカインリガンド２に対して選択的である、結合成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、および完全ヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、酸化防止剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン作動性拮抗剤などの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカソン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、ならびに肝臓、胆道、および腎臓線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤のうち、１または複数の、好ましくは１ないし３種治療剤より選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤には、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ－９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えば、エラフィドリノール、ピオグリタゾン、およびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤（例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６）、ＦＧＦ２１模倣剤（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）が含まれる。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ－５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ－ＲＮＡシンテターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ－９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）が含まれる。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物または組み合わせ方法もしくは組み合わせ使用にて用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの免疫学の薬剤より選択される。

【0082】

本発明の化合物は、任意の適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル（その各々が、徐放性または時間放出性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンなどで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌の注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液など）によるなどで非経口的に；吸入スプレーによるなどで、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的に；例えば、クリームまたは軟膏の形態で局所的に；あるいは、例えば、坐剤の形態にて経直腸的に、本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、一般には、選択された投与経路に、および標準的な製薬における慣行に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。

【0083】

「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の特性に応じて、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳動物に、送達するためにその分野にて一般的に受け入れられる媒体、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分配剤などのアジュバント、賦形剤、またはビヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある極めて多数の要因に従って処方される。これらは、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；薬剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療適応症を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は、様々な理由から、例えば、当業者に周知である、活性剤、結合剤の安定化のために製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体の説明、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition（1990）などの様々な容易に入手可能な情報源にて記載される。

【0084】

本明細書にて使用される「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチをいう。本発明の目的を達成するため、有益なまたは望ましい臨床結果には、限定されないが、１または複数の次の事項：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を減少させるか、またはその退行を生じさせること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅延させること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くさせること；疾患、障害または病態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の薬剤の用量を減らすこと；および／または生活の質を向上させること、が含まれる。

【0085】

医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある極めて多数の要因に従って、処方される。これらには、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形が含まれる。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は、様々な理由から、例えば、当業者に周知である、活性剤、結合剤の安定化のために製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体の説明、およびその選択に関与する要因は、例えば、Allen, L. V. Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2 Volumes）, 22nd Edition（2012）, Pharmaceutical Pressなどの様々な容易に入手可能な情報源にて記載される。

【0086】

本発明の化合物の投与計画は、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；受容者の種類、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；徴候の特性および程度；同時に治療する種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、望ましい効果などの既知の要因に応じて変化するであろう。

【0087】

一般的な指針として、示される効果を得るために使用される場合、各活性成分の1日の経口投与量の範囲は約０.０１～約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１～約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１～約２５０ｍｇ／日であろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物は１日１回の用量で投与されてもよく、または1日の総容量を１日に２回、３回または４回に分割した用量で投与されてもよい。

【0088】

化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と適合する、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書にて集合的に医薬担体と称される）と混合して投与される。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム～約２０００ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０.１－９５重量％の量で存在するであろう。

【0089】

経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態にてバイアルに入れ、無菌状態にて凍結乾燥させ、密封することにより製造される。使用するには、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を製造する。

【0090】

本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３の他の治療剤、例えば、ＡＳＫ－１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、上記した特許にあるように、あるいは当業者によって決定されるように、Physicians’Desk Referenceにおいて示される量で使用されてもよい。

【0091】

特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わされる活性成分がその間で化学的に相互作用する可能性が存在する。このため、本発明の化合物と、第２の治療剤とを単一の投与単位中で組み合わせる場合、その活性成分は単一の投与単位にて組み合わされるが、その活性成分の間の物理的接触が最小限となる（すなわち、減少する）ように、それらは処方される。例えば、１の活性成分が腸溶コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶コーティングすることにより、組み合わせた活性成分の間の接触を最小限とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されず、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの胃腸管での放出を調節することも可能である。活性成分の一方はまた、胃腸管を通して徐放性に影響を及ぼし、また組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするのに供する材料で被覆されてもよい。さらには、徐放性成分は、この成分の放出が腸だけで起こるように、付加的に腸溶コーティングされ得る。さらにもう一つ別の方法は、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他方の成分も低密度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の他の適切な材料で被覆する、組み合わせ製品を処方することと関連付けられる。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成するのに役立つ。

【0092】

単一の剤形で投与されるか、あるいは別々の形態であるが、同じ様式で同時に投与されるかのいずれかで、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限とする、これらの、ならびに他の方法は、一度でも本開示と接触している当業者にとって自明なことであろう。

【0093】

本発明の化合物は、単独で、または１または複数の、好ましくは１ないし３の、さらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１ないし３のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または時間的に異なる時点でいずれの順序で連続して投与されてもよい。よって、各成分は、別々であってもよいが、所望の治療効果が得られるように時間的に十分に密接して投与されてもよい。

【0094】

組み合わせ療法は、これらの治療剤を連続的に投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時間に投与すること、ならびにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤を実質的に同時に投与することを包含するものとする。実質的に同時に投与することは、例えば、対象に、各治療剤を固定した割合で有する単一の剤形を、あるいは各治療剤について単一の剤形を複数で、投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、適切ないずれかの経路により行われ得る。治療剤は同じ経路または異なる経路で投与され得る。例えば、選択された組み合わせの第1の治療剤は静脈内注射により投与されてもよく、一方でその組み合わせの他の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいはまた、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されてもよく、またはすべての治療剤が静脈内注射されてもよい。組み合わせ療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組み合わせた、上記の治療剤の投与を包含し得る。組み合わせ療法が非薬物治療をさらに含む場合、該非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、いずれか適切な時期に実施され得る。例えば、適切な場合には、非薬物治療が、治療剤の投与から一時的に、おそらくは数日または数週間にわたって除外された場合でも、有益な効果はなお達成される。

【0095】

本発明の化合物はまた、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにおいて、標体または参照の化合物として、例えば、品質の標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関連する製薬研究において用いるための市販のキットで提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較するためのアッセイにて、参照となる化合物として使用され得る。このことは、特に試験化合物が参照となる化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に行われていることを実験者に保証し、比較のための基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、本発明の化合物を用いてそれら有効性を試験することができる。

【0096】

本発明は製造品も包含する。本明細書にて使用されるように、製造品は、キットおよびパッケージを含むが、これに限定されないものとする。本発明の製造品は（ａ）第１の容器と、（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療剤を含む）と、（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書とを含む。別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含み得る。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。

【0097】

第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。

【0098】

第２の容器は、第１の容器と、所望により添付文書とを保持するのに用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させるか、または、第１の容器と物理的に付着するいずれの手段も用いることなく第２の容器内に入れることもできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置かれる場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることもできる。

【0099】

添付文書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は該医薬組成物が認可された旨の表示を具体的に記載する。添付文書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。

【0100】

製造方法
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法によって合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは下記のとおりである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために使用し得る、可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者に明らかであろう。一般的なスキームにて記載の方法によって製造される本発明の化合物の例を、下記の実施例のセクションにて示す。ホモキラルな例の製造は、当業者に公知の方法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取性ＨＰＬＣによってラセミ生成物またはジアステレオマーを分離することにより製造され得る。あるいはまた、実施例の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む生成物を得ることが公知の方法によって製造されてもよい。

【0101】

このセクションに記載の反応および技法は、利用される試薬および材料に適し、変換が行われるのに適切である、溶媒中で実施される。また、下記に示される合成方法の記載では、溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験の期間、および後処理の操作を含む、提案されているすべての反応条件は、その条件がその反応に標準的であるように選択されることを理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。分子の様々な場所に存在する官能性が提案されている試薬および反応と適合する必要のあることは、有機合成の分野の当業者であれば理解する。反応条件と適合し得る置換基に対するそのような制限は、適合できない置換基が存在する場合に、必要とされる代替案と共に、当業者にとって自明であろう。このことは、本発明の化合物を得るために、時に、合成工程の順序を修飾するか、または一の特定のプロセスのスキームを別のスキームとの比較で選択する、判断を要求するであろう。この分野にていずれかの合成経路を設計するのにもう一つ別の主に考慮すべき事は、本発明にて記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。当業者に対して多くの代替となる方法を記載する権威のあるアカウントが、WutsおよびGreene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons（2007）である。

【0102】

実施例
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を説明しており、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号ならびに科学的な略語および記号は、特記されない限り、その通常の慣習的な意義を有する。本願の実施例および他の箇所で利用されるさらなる略語を以下に定義する。共通の中間体は、一般に、複数の実施例の製造に有用であり、順次識別され（例えば、中間体１、中間体２）、Ｉｎｔ．１またはＩ１、Ｉｎｔ．２またはＩ２と略される。実施例の化合物は、それらが製造される実施例および工程によって（例えば、「１－Ａ」は実施例１、工程Ａを意味する）、または化合物が実施例の表記化合物である場合には、実施例だけで（例えば、「１」は実施例１の表記化合物を意味する）識別される。場合によっては、中間体または実施例の代替の製造が記載される。多くの場合、合成の分野における当業者は、反応時間をより短くすること、高価な出発材料の使用を減らすこと、操作または単離を容易にすること、収率を改善すること、触媒作用の影響を受けやすくすること、毒性のある試薬を回避すること、特殊な装置とのアクセス可能性を減らすこと、および直列工程（linear STEPs）の数を減らすこと、などの１または複数の考慮事項に基づいて、望ましい可能性のある代替の製造を発案することができる。代替の製造を説明する意図は、本発明の実施例の製造をさらに可能とすることにある。場合によっては、概説された実施例および特許請求の範囲に記載のいくつかの官能基は、当該分野にて知られている周知の生物学的等価置換、例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはホスフェート部分との置換によって置き換えられてもよい。重水素化ジメチルスルホキシドで集められた１Ｈ ＮＭＲデータは、データ処理において水分抑制を用いた。報告されたスペクトルでは水分抑制の作用を修正しない。３.３５ｐｐｍの水分抑制の周波数に隣接するプロトンはシグナル強度の低下を示す。

【0103】

略語
本明細書にて使用される略語は、以下のように：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」は摂氏度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「マス・スペック」は質量分析、「ＥＳＩ」は電子噴霧イオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」はブロードな、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学的呼称である。

【0104】

以下の略語が、本明細書のスキーム、実施例および他の箇所で利用される：

【表1】

【0105】

合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造され得る。本発明の化合物は、有機合成の分野にて既知の合成方法、または当業者によって理解されるようなその変法と一緒に、下記の方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、下記の方法が含まれる。本明細書にて引用される参考文献はすべて、出典明示により本明細書の一部とする。

【0106】

式Ｉの新規な化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適する溶媒中で行われ、なされる変換に適している。また、下記の合成方法を説明するにおいて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の器官および後処理の操作を含む、提案されているすべての反応条件は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されるべきであることを理解されたい。有機合成の分野の当業者は、エディクト分子の様々な部分に存在する官能基が、提案されている試薬および反応と適合可能でなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式Ｉのすべての化合物が、記載されたいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合し得るとは限らない。反応条件と適合しうる、置換基に対するかかる制限は、当業者にとって自明であり、別法が使用されなければならないであろう。

【0107】

スキーム１

【化17】

【0108】

スキーム１は式Ｉの化合物の合成を記載する。中間体３は、当業者によって理解され得る公知の方法である還元アミン化条件下で、中間体１を中間体２とカップリングさせることにより合成され得る。イミン合成は、酢酸などの酸の存在下にて、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で起こり、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元させて中間体３を得ることができる。中間体３は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて種々の異なる変形に供され、式Ｉの変種を得ることができる。

【0109】

アミド：中間体４は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体４は、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と０℃の間にある温度で、用いてアシル化するのに活性化され得る。その活性化された酸の中間体を次に中間体３と塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等、またはこれらの少なくとも２種の組み合わせ）の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を生成することができる。

【0110】

尿素：中間体３は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温でイソシアネートとの処理に供し、式Ｉで示される尿素を得ることができる。あるいはまた、該中間体３は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、０℃ないし室温でトリホスゲンで処理されて活性化され得る。その活性化された中間体３は、次に、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温にて置換されたアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミンで処理され、式Ｉで示される尿素を得ることができる。

【0111】

カルバメート：中間体３は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等）中、０℃ないし室温にてクロロホルメート（またはカルボネートとして活性化されるアルコール）で処理され、式Ｉで示されるカルバメートを得ることができる。

【0112】

中間体１（ａ－ｈ）（スキーム１）は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される既知の多数の方法を用い、スキーム２－１０に記載されるように種々の方法にてアクセスされ得る。

【0113】

スキーム２

【化18】

【0114】

スキーム２は中間体１ａの合成を記載する。中間体５は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体５は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３等）の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール等）中、アルキル ２－（ジメトキシホスホリル）アセテートとの反応に供せられ、中間体６を得ることができる。中間体６は、限定されないが、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水）中で加熱するなどの記載の条件を含む、当業者によって理解される条件を用い、中間体１ａに還元され得る。こうして得られる中間体１ａは、スキーム１にて記載されるように式Ｉの化合物に変換され得る。

【0115】

スキーム３

【化19】

【0116】

スキーム３は中間体１ｂの合成を記載する。スキーム２の記載に従って合成される中間体１ａは、メチルエステルのアルカリ水酸化物の塩基での加水分解に供され、中間体７を得ることができる。中間体７は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ等）中、室温で用いて、種々のアミドオキシム（ヒドロキシルアミンとの反応によって対応するニトリルより誘導される；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと）とカップリングさせることができる。非環状中間体は、その後で高温（６０℃ないし１００℃）で環化され得る。あるいはまた、系内環化は、中間体７をアミドオキシムと高温（６０℃ないし１００℃）でカップリングさせることによって達成され、中間体１ｂを得ることができる。

【0117】

スキーム４

【化20】

【0118】

スキーム４は中間体１ｃの合成を記載する。中間体８は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体８は、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される、ヘック反応などの、金属触媒のクロスカップリング反応を用い、オレフィン合成に供せられ得る。中間体８は、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および臭化テトラブチルアンモニウムなどの金属触媒の存在下、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下にて溶媒（ＤＭＡｃ、ＤＭＦ等）中、加熱条件下でオレフィンカップリングパートナーで処理され、中間体１ｃを得ることができる。

【0119】

スキーム５

【化21】

【0120】

スキーム５は中間体１ｃを合成する別の方法を記載する。中間体９は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体９は、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される、ヘック反応などの、金属触媒のクロスカップリング反応を用い、オレフィン合成に供せられ得る。中間体９は、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および臭化テトラブチルアンモニウムなどの金属触媒の存在下、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下にて溶媒（ＤＭＡｃ、ＤＭＦ等）中、加熱条件下でオレフィンカップリングパートナーで処理され、中間体１０を得ることができる。中間体１０は、限定されないが、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水）中で加熱するなどの記載の条件を含む、当業者によって理解される条件を用いて中間体１ｃに還元され得る。そうして得られた中間体１ｃは、スキーム１にて記載されるように、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0121】

スキーム６

【化22】

【0122】

スキーム６は中間体１ｄの合成を記載する。中間体６はスキーム２に記載されるように合成され得る。中間体６は、メチルエステルのアルカリ水酸化物の塩基での加水分解に供され、中間体１１を得ることができる。中間体１１は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルまたはアルキルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中にて－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体を、次に中間体１２と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等、またはこれらの少なくとも２種の組み合わせ）の存在下で反応させ、中間体１３を生成し得る。中間体１２は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１３は、限定されないが、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水）中で加熱するなどの記載の条件を含む、当業者によって理解される条件を用いて中間体１ｄに還元され得る。そうして得られた中間体１ｄは、スキーム１にて記載されるように、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0123】

スキーム７

【化23】

【0124】

スキーム７は中間体１ｅの合成を記載する。中間体１０はスキーム５に記載されるように合成され得る。中間体１０は、メチルエステルのアルカリ水酸化物の塩基での加水分解に供され、中間体１４を得ることができる。中間体１４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルまたはアルキルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中にて－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体を、次に中間体１２と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等、またはこれらの少なくとも２種の組み合わせ）の存在下で反応させ、中間体１５を生成し得る。中間体１２は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１５は、限定されないが、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水）中で加熱するなどの記載の条件を含む、当業者によって理解される条件を用いて中間体１ｅに還元され得る。そうして得られた中間体１ｅは、スキーム１にて記載されるように、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0125】

スキーム８

【化24】

【0126】

スキーム８は中間体１fの合成を記載する。中間体９は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体９は、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される、反応を含め、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒の薗頭カップリング反応に供せられ得る。中間体９は、ＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒中、Ｅｔ_３Ｎなどの塩基、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒の存在下にある加熱条件下にて、適切なアルキンカップリングパートナーとの反応に供され、中間体１６を得ることができる。中間体１６は、限定されないが、鉄の存在下、酢酸および塩化アンモニウムと一緒に極性のプロトン性溶媒（例えば、水およびイソプロピルアルコール）中にて加熱するなどの記載の条件を含む、当業者によって理解される条件を用いて中間体１ｆ
に還元され得る。そうして得られた中間体１ｆは、スキーム１にて記載されるように、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0127】

スキーム９

【化25】

【0128】

スキーム９は中間体１ｇの合成を記載する。中間体１７は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１７は、臭素の存在下、加熱条件下にてＡｌＣｌ_３との処理に供され、対応するブロモ置換の中間体１８を得ることができる。ブロモ中間体１８は、ＮａＨなどの塩基および炭酸ジメチルの、乾燥トルエン中での存在下、加熱条件下にてアシル化に供され、中間体１９を得ることができる。中間体１９は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＤＩＢＡＬ－Ｈ等）により極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中で還元に供され、ｓｅｃ－アルコール２０を得、それを加熱条件下にてｐ－ＴＳＡで処理して脱離反応に供し、中間体２１を得ることができる。中間体２１は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの金属触媒および適切なリガンド（限定されないが、４,５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９－ジメチルキサンテンなどのリガンドを含む）の存在下、カップリングパートナーであるtert－ブチル カルバメートと、塩基としてのＣｓ_２ＣＯ_３と一緒にバックワルドカップリングに供され、Ｂｏｃ保護のアニリン中間体２２を得ることができる。中間体２２は、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、酸（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ／ジオキサン等）で脱保護に付され、中間体１ｇを得ることができる。

【0129】

スキーム１０

【化26】

【0130】

スキーム１０は中間体１ｈの合成を記載する。中間体２１はスキーム９にて記載されるように合成され得る。中間体２１は、メチルエステルのアルカリ水酸化物の塩基での加水分解に供され、中間体２３を得ることができる。中間体２３は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルまたはアルキルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中にて－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体を、次に中間体１２と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等、またはこれらの少なくとも２種の組み合わせ）の存在下で反応させ、中間体２４を生成し得る。中間体１２は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体２４は、連続的なアミノ化および脱保護工程を介してスキーム９にて記載される条件を用いて中間体１ｈに変換され得る。そうして得られた中間体１ｈは、スキーム１にて記載されるように、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0131】

中間体２（スキーム１）は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて、スキーム１１にて記載されるように種々の方法にてアクセスされ得る。

【0132】

スキーム１１

【化27】

【0133】

スキーム１１は中間体２の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５はヘテロ環式環合成に供せられ、中間体２６の化合物を得ることができる。

【0134】

ヘテロ環形成（Ａ）：化合物２５のカルボン酸部分は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され得る：

【0135】

Ａ＝１,２,４－オキサジアゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ等）中、室温で用いて、種々のアミドオキシム（ヒドロキシルアミンとの反応によって対応するニトリルより誘導される；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと）とカップリングさせることができる。その非環状中間体は、その後で、高温（６０℃ないし１００℃）にて環化され得る。あるいはまた、系内環化が、酸２５とアミドオキシムとのカップリングを高温（６０℃ないし１００℃）で行うことにより達成され得る。

【0136】

Ａ＝１,２,５－オキサジアゾール：中間体２５は、Brostrom, J.ら、J. Med. Chem. 2012, 55, 1817-1830およびその中に記載の参考文献にて記載されるように、１,２,５－オキサジアゾールに変換され得る。
Ａ＝１,３,４－オキサジアゾール、またはＡ＝１,３,４－チアジアゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ等）中で用い、酢酸ヒドラジド（ＷＯ ２０１４／０７１２４７、Bradner, J.E.ら）とカップリングさせることができる。その非環状のヒドラジド中間体は、次に、４－トルエンスルホン酸（Stabile, P.ら、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805）またはローソン試薬（Kitamura, S.ら、ＰＣＴ国際出願２００８０１１１３０（２００８））を用いて、各々、１,３,４－オキサジアゾールまたは１,３,４－チアジアゾールのいずれかに環化され得る。

【0137】

Ａ＝３－置換の５－アルキル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール：メチルケトンは中間体２５の塩基および酸クロリドで処理され、ジケトンを得ることができ、それをエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中にて還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換または非置換のピラゾールである）を得た。（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１に記載されるとおりである）
Ａ＝イソキサゾール：上記される中間体２５から製造されるジケトンは、塩酸ヒドロキシルアミンと、エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換のイソキサゾールである）を得た（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１に記載されるとおりである）。

【0138】

Ａ＝５－（３－アルキル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）：上記される中間体２５から製造されるジケトンは、アルキルヒドラジンと、エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換のピラゾールである）を得た。
Ａ＝置換ヘテロアリール：中間体２５は、硝酸銀および過硫酸カリウムまたは過硫酸アンモニウムの溶媒としてＤＣＭ（または炭素中心基を生成するのに使用され得るいずれか他の条件）および水の混合液中での存在下、外界温度で、置換ヘテロアリール化合物（ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、ピラゾール等）とのミニッシ反応に供され、エステル２６を得ることができる（Ling-Bo, Quら、Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 2750-2755およびReview：Duncton, M.A. J. Med. Chem. Commun., 2011, 2, 1135-1161およびその中に記載の参考文献にて記載されるとおりである）。

【0139】

Ａ＝２－ベンゾチアゾール：
方法Ａ：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＥ、ＴＨＦ等）中で用い、置換２－アミノベンゼンチオール（一般に、Chedekel, M.R.ら、Synth. Commun. 1980, 10, 167-173を参照のこと；種々の２－アミノベンゼンチオールの合成）とカップリングさせることができる。そのカップリング反応は、高温（６０℃～８０℃）で行うことができ、それによって環状２－ベンゾチアゾールの系内での形成が達成される。
方法Ｂ：あるいはまた、中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ等）を用いて、あるいはアシル化するためにいずれか多数の試薬（例えば、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ_３等）を用いて中間体２５を活性化することにより、置換２－クロロアニリン（商業的に入手可能）とカップリングさせることができる。得られたカルボキシアミドは、ローソン試薬を用いて高温（１２０℃）で処理され、それによって２－ベンゾチアゾールとする系内環化が達成される。

【0140】

Ａ＝２－ベンズオキサゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ等）中で用い、置換２－アミノフェノール（商業的に入手可能）とカップリングさせることができる。環化は、トシル酸の存在下にある還流トルエン中で達成され得る。
Ａ＝２－ベンズイミダゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＰｙＢＯＰ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中で用い、エチル ３,４－ジアミノベンゾエートとカップリングさせることができ、ついで酸性条件（ＡｃＯＨニート）下の高温（１１５℃）で２－ベンズイミダゾールに環化される。
Ａ＝２－キナゾリン：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ等）中で用い、４－アミノ－３－（アミノメチル）ベンゾエート・二塩酸塩（Pascal, R.ら、Eur. J. Org. Chem. 2000, 22, 3755-3761）とカップリングさせることができる。環化は、酸性条件（ＡｃＯＨニート）下の高温（１１５℃）で達成され得る。得られたジヒドロキナゾリン中間体は、ＤＤＱなどの酸化剤を用いて２－キナゾリンに酸化され得る。

【0141】

Ａ＝１－トリアゾール：中間体２５は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して対応するアミンに変換され得る。そのアミンは、（Boren, B.C.ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930に記載されるように）ｐ－トルエンスルホニルアジドなどの試薬で処理されることで対応するアジドに変換され、それを適切なアルキンと反応させてトリアゾールを得ることができる。
Ａ＝置換１,２,４－トリアゾール：中間体２５は、Charette, A.B.ら、Org. Lett., 2015, 17, 1184-1187に記載されるように、対応するヒドラジドに変換され、無水トリフルオロメタンスルホン酸および２－フルオロピリジンの存在下、加熱条件下にて置換カルボキシアミドとの反応に供され得る。

【0142】

「Ａ」は、置換ならびに非置換のオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、トリアゾール、ピラゾールなどの他のヘテロ環であり得、参考文献：Wlochal, J.ら、Org. Lett. 2014, 16,4094-4097、およびその中に記載の参考文献に記載されるように合成され得る。あるいはまた、中間体２５の酸官能基は、スキーム２～９に記載の方法を用い、その中に記載の参考文献に従って、ヘテロ環に変換され得る。

【0143】

中間体２６は、塩素化またはエーテル性溶媒（例えば、ＤＣＭ、エーテル、１,４－ジオキサン、ＴＨＦ等）中、還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）による還元に供され、中間体２７を得ることができる。中間体２７は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ等）を用いて当業者によって理解される方法により酸化され、中間体２を得ることができる。

【0144】

スキーム１２

【化28】

【0145】

スキーム１２は、工程の順序を修飾した式Ｉの化合物を合成する別法を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の存在下にて還元に供され、中間体２８を得ることができる。中間体２８は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法により中間体２９に酸化され得る。中間体１および中間体２９は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で反応され、つづいて還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元し、中間体３０を得ることができる。中間体４は、アシル化を行うために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸中間体は、塩基の存在下で中間体３０と反応し、対応するアミドを生成する。その後でメチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に付し、中間体３１を得ることができる。中間体３１は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式Ｉの化合物を得ることができる。

【0146】

あるいはまた、中間体２９および中間体８は、当業者によって理解され得る既知の多くの方法を用いて還元アミノ化に供することができる。酢酸などの酸の適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中での存在下、室温または還流温度でイミン合成に付し、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元して中間体３０ａを得た。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸中間体を、塩基の存在下で中間体３０ａと反応させ、対応するアミドを生成することができる。その後でメチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に付し、中間体３１ａを得ることができる。中間体３１ａは、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、中間体３１ｂを得ることができる。中間体３１ｂは、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体３１ｂは金属触媒の薗頭カップリングに供され得る。これらのカップリング反応は、金属触媒のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２およびＣｕＩの存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒中、９０℃で実施され得る。中間体３１ｂのカップリング反応は置換アルキンなどの種々の適切なカップリングパートナーとで実施され、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３１ｂは金属触媒のヘックカップリングに供され得る。これらのカップリング反応は、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および臭化テトラブチルアンモニウムなどの金属触媒の存在下、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下で、溶媒（ＤＭＡｃ、ＤＭＦ等）中、加熱条件下にて実施され得る。中間体３１ｂのカップリング反応は置換アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレートなどの種々の適切なカップリングパートナーとで実施され、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３１ｂは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒、および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ等）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等を用いてオルガノボロン試薬に変換され得、それを、鈴木カップリングにて、アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレート等などの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体３１ｂは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ等）中、還流温度でヘキサメチルジスズを用いてオルガノスズ試薬に変換され、それはスチルカップリングにてアルケニルハライドまたはトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとのカップリングに供され（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４、２０１６）、式Ｉで示される化合物を得ることができる。

【0147】

スキーム１３

【化29】

【0148】

スキーム１３は、工程の順序を修飾した式Ｉの化合物を合成する別法を記載する。
中間体３０（スキーム１２に記載）は、メチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に供され、中間体３２を得ることができる。中間体３２は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の多くの方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式３３の化合物を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、－３０℃～還流温度の間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸の中間体を塩基の存在下で中間体３３と反応させて式Ｉの化合物を生成することができる。

【0149】

あるいはまた、中間体３０ａ（スキーム１２にて記載される）は、メチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に供され、中間体３２ａを得ることができる。中間体３２ａは、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の多くの方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式３３ａの化合物を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃～還流温度の間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸の中間体を塩基の存在下で中間体３３ａと反応させて中間体３３ｂを生成することができる。中間体３３ｂは、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体３３ｂのカップリング反応は、置換アルキンなどの種々の適切なカップリングパートナーを用いて実施され、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３３ｂは金属触媒のヘックカップリングに供され得る。これらのカップリング反応は、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および臭化テトラブチルアンモニウムなどの金属触媒の存在下、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下で、溶媒（ＤＭＡｃ、ＤＭＦ等）中、加熱条件下にて実施され得る。中間体３３ｂのカップリング反応は置換アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレートなどの種々の適切なカップリングパートナーとで実施され、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３３ｂは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒、および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ等）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等を用いてオルガノボロン試薬に変換され得、それを、鈴木カップリングにて、アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレート等などの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体３３ｂは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ等）中、還流温度でヘキサメチルジスズを用いてオルガノスズ試薬に変換され、それはスチルカップリングにてアルケニルハライドまたはトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとのカップリングに供され（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４、２０１６）、式Ｉで示される化合物を得ることができる。

【0150】

スキーム１４

【化30】

【0151】

スキーム１４は、Ａが３－（５－置換の１,２,４－オキサジアゾリル）環である、中間体４０の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、ＤＣＭ、ＤＭＦ等などの溶媒ならびにＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等などの有機塩基の存在下、外界温度にて塩化アンモニウムの存在下にてＢＯＰ、ＨＡＴＵ等などの活性化剤を用いて処理することによりアミド合成に供せられ、中間体３４を得ることができる。中間体３４は、ピリジン中にて０℃で無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、またはＰＯＣｌ_３およびイミダゾールなどの塩基で処理することにより、中間体３５に変換され得る。中間体３６は、中間体３５をヒドロキシルアミンと反応させることにより合成され得る；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと。多様に置換された中間体３７は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ等）中にて室温で用いて、中間体３６とカップリングされ得る。非環状中間体は、その後で、高温（６０℃ないし１００℃）で環化に供され得る。あるいはまた、系内環化は、酸３７の、アミドオキシム３６の高温（６０℃ないし１００℃）でのカップリングを行うことにより達成され、式３８の中間体を得ることができる。中間体３８の還元は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の、ＤＣＭ、エーテル、１,４－ジオキサン、ＴＨＦ等などの塩素化またはエーテル性溶媒中での存在下で達成され、中間体３９を得ることができる。中間体３９は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法により、中間体４０に酸化され得る。中間体４０は、スキーム１にて記載される工程によって、式Ｉの化合物に変換され得る。

【0152】

スキーム１５

【化31】

【0153】

スキーム１５は式Ｉ（ａ－ｄ）の化合物の合成を記載する。式３１で示される中間体（スキーム１２に記載の合成）は、エステル化に供され得る。中間体３１は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体は、塩基の存在下にてアルコールと反応し、式Ｉａの化合物を生成することができる。中間体３１は、酸を、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下にある溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）中にて外界温度で、または塩化アンモニウムまたは置換アミン（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等）の存在下にて加熱条件で、活性化剤（例えば、ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ等）を用いて活性化することによりアミド合成に供せられ、式Ｉｂのアミドを得ることができる。中間体３１は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）および塩化アンモニウムの外界温度での存在下、活性化剤（例えば、ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ等）の溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）中での処理により一次アミド合成に供せられ得る。そうして得られた一次アミドは、ｉ）０℃のピリジン中にて無水トリフルオロ酢酸、またはｉｉ）ＰＯＣｌ_３およびイミダゾール、で処理され、式Ｉｃのニトリルを得ることができる。中間体３１は、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中にて、－３０℃と還流温度との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体は、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中での存在下、０℃と９０℃との間にある温度で、スルホンアミドと反応させ、式Ｉｄのスルホンアミドを生成し得る。

【0154】

スキーム１６

【化32】

【0155】

スキーム１６は中間体２ａの合成を記載する。中間体５２は、Singh, S.B.ら（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614）によって記載される方法に従って、合成され得る。中間体５３は、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン等）中、－７８℃と０℃の間で変化する温度でｎ－ＢｕＬｉで脱保護され、ついで中間体５２と反応させて中間体５４を得ることができる。中間体５４は、アルカリ水酸化物の塩基の存在下にて高温（７０℃）で環化され、中間体５５を形成し得る。チオアセタールの脱保護は、任意の多数の試薬（例えば、ＮＣＳ、Ｈｇ（ＣｌＯ_４）_２、ＤＤＱ等）を用いて達成され、アルデヒドを提供し、それは酸化剤（ＮａＣｌＯ_２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４等）を用いることで酸に酸化され、ついでその後にヨードメタンとの反応でエステル化され、中間体５６を提供し得る。該中間体５６はアルカリ水酸化物の塩基でその後に加水分解に付され、中間体５７を提供し得る。中間体５７は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、中間体５８の化合物を得ることができる。中間体５８は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中にて高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃ、ＫＯＡｃ等）で処理され、対応するアセテートを提供することができ、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下の加水分解に付し、中間体５９を得た。中間体５９は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によって酸化され、式２ａの化合物を得ることができる。中間体２ａはスキーム１に記載の工程を用いることで式Ｉの化合物に変換され得る。

【0156】

スキーム１７

【化33】

【0157】

スキーム１７は中間体２ｂを合成する別の方法を記載する。中間体５２は、Singh, S. B.ら（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614）に記載の方法に従って合成され得る。ハロゲン化されたヘテロ環６０（商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により得られる）は、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン等）中、－７８℃と０℃の間で変化する温度で、（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓ－ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ等）などの塩基で処理され、ついでケトン５２と反応させて中間体６１を得ることができる。中間体６１は、アルカリ水酸化物の塩基の存在下にて高温（７０℃）で環化され、中間体６２を得ることができる。中間体６２は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中にて高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃ、ＫＯＡｃ等）で処理され、対応するアセテートを提供することができ、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下の加水分解に付し、中間体６３を得た。中間体６３は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によって酸化され、中間体式２ｂを得ることができる。中間体２ｂはスキーム１に記載の工程を用いることで式Ｉの化合物に変換され得る。

【0158】

スキーム１８Ａ

【化34】

【0159】

スキーム１８Ａは式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体５７（スキーム１６にて記載されるように合成される）は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の存在下にて還元に供され、中間体６４を得ることができる。中間体６４は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド６５に酸化され得る。中間体１および中間体６５は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る既知の多数の方法を用いて還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元し、中間体６６を得ることができる。中間体６６は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中、高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃ、ＫＯＡｃ等）で処理され、対応するアセテートを得、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下にて加水分解に付し、中間体６７を得ることができる。中間体６７は、酸化剤（ＮａＣｌＯ_２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４等）を用いて酸に酸化され、つづいて限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、様々なヘテロ環（Ａ）の合成に供され、中間体６８を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を用いて、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で活性化され得る。活性化された酸の中間体は、塩基の存在下で、中間体６８と反応して式Ｉの化合物を生成し得る。

【0160】

スキーム１８Ｂ

【化35】

【0161】

スキーム１８Ｂは式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体８６および中間体６５（スキーム１８Ａに記載される）は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る既知の多数の方法を用いて還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元し、中間体６６ａを得ることができる。中間体６６ａは、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中、高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃ、ＫＯＡｃ等）で処理され、対応するアセテートを得、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下にて加水分解に付し、中間体６７ａを得ることができる。中間体６７ａは、酸化剤（ＮａＣｌＯ_２、ＰＣＣまたはＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４等）を用いることで酸に酸化され、つづいて限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、様々なヘテロ環（Ａ）の合成に供され、中間体６８ａを得ることができる。中間体６８ａは、スキーム１３に記載の工程に従うことによって、連続的なアミド合成およびカップリングを介して式Ｉの化合物に変換され得る。

【0162】

スキーム１９

【化36】

【0163】

スキーム１９は式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体２は、エーテル性溶媒（Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ等など）中、－７８℃と０℃との間で変化する温度でオルガノマグネシウム試薬との処理に供され、中間体７０を得ることができる。中間体７０は、デス－マーチン・ペルヨージナン、ＰＤＣまたはＰＣＣ等などの酸化剤を用いる、酸化条件下にて当業者によって理解される方法により中間体７１に酸化され得る。中間体７１および中間体１は、（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等などの）極性のプロトン性溶媒中にあって、外界温度で、トリエチルシランおよび塩化インジウムで処理して式７２の中間体を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を用いて、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で活性化され得る。活性化された酸の中間体は、塩基の存在下で、中間体７２と反応して式Ｉの化合物を生成し得る。

【0164】

スキーム２０

【化37】

【0165】

スキーム２０は式Ｉ（ｅ－ｇ）の化合物（ここで、「Ａ」はアミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）の合成を記載する。中間体２５は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して対応する中間体７３に変換され得る。中間体７３は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の存在下にて還元に供され、中間体７４を得ることができる。中間体７４は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド７５に酸化され得る。中間体１および中間体７５は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る多数の既知の方法を用い、還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元し、中間体７６を得ることができる。中間体４は、アシル化を行うために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸中間体は、塩基の存在下で中間体７６と反応し、対応するアミドを生成することができる。アミド中間体は、室温でトリフルオロ酢酸を用い、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中にてＢｏｃ－脱保護に供され、中間体７７を得ることができる。中間体７７は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて種々の異なる変形に供され、式Ｉの変種を得ることができる。

【0166】

アミド：中間体７７は、活性化された酸の中間体と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中で反応し、式Ｉｅのアミドを生成し得る。
スルホンアミド：中間体７７は、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、０℃と９０℃との間にある温度で塩化スルホニルで処理され、式Ｉｆのスルホンアミドを生成し得る。

【0167】

尿素：中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温でイソシアネートでの処理に供され、式Ｉｇで示される尿素を得ることができる。あるいはまた、中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、０℃ないし室温でトリホスゲンを用いて処理することにより活性化され得る。その活性化された中間体３は、次に、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温にて置換アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミンで処理され、式Ｉｇで示される尿素を得ることができる。

【0168】

カルバメート：中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ｔ－ＢｕＯＫ等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等）中、０℃ないし室温でクロロホルメート（またはカルボネートとして活性化されたアルコール）で処理され、式Ｉｈで示されるカルバメートを得ることができる。

【0169】

スキーム２１

【化38】

【0170】

スキーム２１は中間体８２（ここで、Ａは３－（５－置換の１,２,４－オキサジアゾリル）環である）の合成を記載する。中間体３０ａ（スキーム１２の記載とおりに合成される）は、アルカリ水酸化物の塩基で加水分解され、中間体７８を得ることができる。中間体７８は、酸を、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在する極性の非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦ等）中、外界温度で、塩化アンモニウムの存在下にて活性化剤（ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ等）で活性化することにより第１アミド合成に供され、中間体７９を得ることができる。中間体７９は、限定されないが、試薬（ＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２、ＴＦＡＡ等）および塩基（イミダゾール、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）を用いる処理を含む、当業者に理解される様々な方法を用いて、中間体８０に変換され得る。中間体８１は、中間体８０をヒドロキシルアミンと反応させることにより合成され得る；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと。中間体３７は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体３７は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＥＤＣ等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ等）中にて室温で用いて、中間体８１とカップリングさせることができる。非環状中間体は、その後で、高温（６０℃～１００℃）で環化され得る。あるいはまた、系内環化が、中間体３７と中間体８１とを高温（６０℃～１００℃）でカップリングさせることにより達成され、オキサジアゾール８２を得ることができる。中間体８２は、スキーム１３に記載されるように、連続的なアミド合成およびカップリングを介して式Ｉの化合物に変換され得る。

【0171】

スキーム２２

【化39】

【0172】

スキーム２２は式Ｉの化合物（ここで「Ａ」はフェニルである）の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、溶媒としてのジブロモメタン中、酸化水銀の存在下、加熱条件下にて臭素を用いる臭素化に供され、中間体９０を得ることができる（Owenら、ＰＣＴ国際出願 ２０１４１１３４８５、２０１４に記載されるとおりである）。中間体９０は、Piyasenaら、ＰＣＴ国際出願 ２０１５００５９０１、２０１５に記載される条件下でベンゼン中、ＡｌＣｌ_３の存在下にて中間体９１に変換され得る。中間体９１は、ＣＨＣｌ_３中、室温でのトリフルオロ酢酸銀および臭素の存在下にて臭素化に供され、中間体９２を得ることができる（Piyasenaら、ＰＣＴ国際出願 ２０１５００５９０１、２０１５に記載されるとおりである）。中間体９２は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の存在下での還元に供され、中間体９３を得ることができる。中間体９３は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、ＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド９４に酸化され得る。中間体１および中間体９４は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る多数の既知の方法を用い、還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等）で還元し、中間体９５を得ることができる。中間体４は、アシル化を行うために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルまたはエチルクロロホルメート等）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸の中間体は、塩基の存在下で中間体９５と反応し、中間体９６を生成することができる。中間体９６は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２等）および適切なリガンド（限定されないが、トリシクロヘキシルホスフィン、ｄｐｐｆ等などのリガンドを含む）の存在下にて、種々の金属触媒反応（限定されないが、ウルマン、鈴木、バックワルド、スチルカップリング等などの反応を含む）に供され得る。中間体９６のウルマンおよびバックワルドカップリング反応は、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミン、チオール、およびアルコール等などの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体９６の鈴木、スチルカップリング反応は、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル、オルガノスズ試薬等などの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。該カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯｔＢｕ等を含む）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、水等、あるいはこれらの溶媒の２または３種の混合液）の存在下、加熱条件下にて実施され、中間体１の化合物を得ることができる。

【0173】

スキーム２３

【化40】

【0174】

スキーム２３は中間体９９の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、スキーム２に記載されるように、臭素化に、つづいて適宜置換されたアレンの存在下にてフリーデル－クラフトアリール化反応に供せられ、中間体９７を得ることができる。あるいはまた、中間体９７は、脱カルボキシル的な根岸または鈴木型クロスカップリング反応を介して合成され得る。中間体２５は、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルまたはＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等として、レドックス活性なエステルとして活性化され、Torriyama, F.ら、J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-11135およびその中で引用される参考文献に記載されるように、金属触媒（例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３、ＦｅＣｌ_３、ＮｉＣｌ_２グリム等）の存在下、オルガノ亜鉛またはオルガノボロン酸と、あるいは様々に置換されたアリールのグリニャール試薬で処理され、中間体９７を得ることができる。中間体９７は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＮａＢＨ_４等）の存在下で還元に供され、中間体９８を得ることができる。中間体９８は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣまたはＰＣＣ等）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド９９に酸化され得る。中間体９９は、スキーム１に記載の工程を用いることにより、式Ｉの化合物（ここで、「Ａ」はフェニルである）に変換され得る。

【0175】

スキーム２４

【化41】

【0176】

スキーム２４は式Ｉの化合物（ここで、「Ａ」はアミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）を合成する別の方法を記載する。中間体６７（スキーム１８Ａにて記載されるように合成される）は酸化剤（ＮａＣｌＯ_２、ＰＣＣまたはＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４等）を用いることで酸化され、中間体１００を得ることができる。中間体１００は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して中間体１０１に変換され得る。中間体１０１は、スキーム２０に記載されるように、連続的なアミド合成およびｂｏｃ－脱保護に供され、アミンの中間体１０２を得ることができる。中間体１０２は、限定されないが、スキーム２０に記載の方法を含め、当業者によって理解される多くの既知の方法を用い、種々の異なる変形に供され、式Ｉの変種（ここで、「Ａ」はアミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）を得ることができる。

【0177】

スキーム２５

【化42】

【0178】

スキーム２５は、式Ｉ（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）の化合物（ここで、「Ａ」は、アミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）の合成を記載する。中間体６７ａ（スキーム１８Ｂにて記載されるように合成される）は、酸化剤（ＮａＣｌＯ_２、ＰＣＣまたはＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４等）の使用によって酸化され、中間体１００ａを得ることができる。中間体１００ａは、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して中間体１０１ａに変換され得る。中間体１０１ａはスキーム２０に記載されるように、連続的なアミド合成およびｂｏｃ－脱保護に供され、アミン中間体１０２ａを得ることができる。

【0179】

中間体１０２ａは、限定されないが、以下の方法を含め、当業者に理解される多数の既知の方法を用いて様々な異なる変形に供され、式Ｉの変種を得ることができる：

【0180】

アミド：中間体１０２ａは、活性化された酸の中間体と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中で反応し、中間体１０３を生成し得る。

【0181】

スルホンアミド：中間体１０２ａは、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ等）中、０℃と９０℃との間にある温度で塩化スルホニルで処理され、中間体１０４を生成し得る。

【0182】

尿素：中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温でイソシアネートでの処理に供され、中間体１０５を得ることができる。あるいはまた、中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、０℃ないし室温でトリホスゲンを用いて処理することにより活性化され得る。その活性化された中間体１０２ａは、次に、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ等）中、室温にて置換アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミンで処理され、中間体１０５を得ることができる。

【0183】

カルバメート：中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ｔ－ＢｕＯＫ等）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等）中、０℃ないし室温でクロロホルメート（またはカルボネートとして活性化されたアルコール）で処理され、中間体１０６を得ることができる。

【0184】

中間体１０３－１０６は、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体１０３－１０６は金属触媒の薗頭カップリングに供され得る。これらのカップリング反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２およびＣｕＩの存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にてＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒中、９０℃で実施され得る。中間体１０３－１０６のカップリング反応は、置換アルキンなどの種々の適切なカップリングパートナーを用いて実施され、式Ｉ（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）で示される化合物を得ることができる。中間体１０３－１０６は金属触媒のヘックカップリングに供され得る。これらのカップリング反応は、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および臭化テトラブチルアンモニウムなどの金属触媒の存在下、塩基（Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等）の存在下で、溶媒（ＤＭＡｃ、ＤＭＦ等）中、加熱条件下にて実施され得る。中間体１０３－１０６のカップリング反応は置換アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレートなどの種々の適切なカップリングパートナーとで実施され、式Ｉ（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）で示される化合物を得ることができる。中間体１０３－１０６は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒、および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にて、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯ等）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン等を用いてオルガノボロン試薬に変換され得、それを、鈴木カップリングにて、アルケン、アルケニルハライドまたはトリフレート等などの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体１０３－１０６は、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ等）中、還流温度でヘキサメチルジスズを用いてオルガノスズ試薬に変換され、それはスチルカップリングにてアルケニルハライドまたはトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとのカップリングに供され（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４、２０１６）、式Ｉ（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）で示される化合物を得ることができる。

【0185】

一般的注記事項：「Ｑ」および「Ａ」なる基のインストールを含む反応式の工程は、必要ならば、スキームにおいて互換的に実施され得る。オキサジアゾールの位置異性体は、スキーム１１および１４に記載の反応式を用い、オキサビシクロ環系に結合させることによって生成され得る。

【0186】

実施例１および２
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート（１）および
（Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリル酸（２）

【化43】

【0187】

工程Ａ． 中間体１Ａ． メチル ４－ブロモビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化44】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（商業的に入手可能）（１ｇ、４.７１ミリモル）のＣＨ_２Ｂｒ_２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、酸化水銀（１.７３ｇ、８.０１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。臭素（０.３６ｍＬ、７.０７ミリモル）を該反応混合物に同じ温度で滴下して加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（１ｇ、４.０５ミリモル、収率８６％）を得た。この化合物を次の工程にそのまま適用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.２５－２.１５（ｍ，６Ｈ）、１.９４－１.８５（ｍ，６Ｈ）

【0188】

工程Ｂ． 中間体１Ｂ． メチル ４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化45】

ベンゼン（１２ｍＬ、１４２ミリモル）を－１０℃に冷却し、塩化アルミニウム（２.７０ｇ、２０.２３ミリモル）を窒素雰囲気下にて添加した。該溶液をその同じ温度で５分間撹拌した。ベンゼン（１２ｍＬ）中溶液としての中間体１Ａ（１ｇ、４.０５ミリモル）を、該反応混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１２時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（０.８２ｇ、２.１０ミリモル、収率５２％）を得た。この化合物をそのまま次の工程に適用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.３４－７.３０（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｄｔ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、１.９９－１.８４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４５（Ｍ＋Ｈ）

【0189】

工程Ｃ． 中間体１Ｃ． メチル ４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化46】

中間体１Ｂ（０.８ｇ、３.２７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸銀（０.８６ｇ、３.９３ミリモル）の撹拌した溶液を室温の窒素雰囲気下で５分間撹拌した。Ｂｒ_２（０.１７ｍＬ、３.２７ミリモル）のＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ）中溶液を該反応混合物にて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、該残渣をｎ－ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.７４ｇ、１.５８０ミリモル、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３２３（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、１.９９－１.７８（ｍ，１２Ｈ）

【0190】

工程Ｄ． 中間体１Ｄ． （４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化47】

中間体１Ｃ（０.６５ｇ、２.０１１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液を－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４.０ｍＬ、４.０２ミリモル）を該反応混合物に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.５９ｇ、１.９９９ミリモル、収率９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.５１－１.３９（ｍ，６Ｈ）

【0191】

工程Ｅ． 中間体１Ｅ． ４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化48】

塩化オキサリル（０.１２ｍＬ、１.２１９ミリモル）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（０.２１ｍＬ、３.０５ミリモル）の無水ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液を－７８℃で窒素雰囲気下にて滴下して加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。中間体１Ｄ（０.３ｇ、１.０１６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を該反応混合物に１０分間にわたって加えた。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０.８５ｍＬ、６.１０ミリモル）を該反応物に添加し、撹拌を－７８℃でさらに５分間続けた。反応混合物を０℃までの加温に供し、１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、冷水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、０.７５０ミリモル、収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５－１.７３（ｍ，１２Ｈ）

【0192】

工程Ｆ． 中間体１Ｆ． メチル （Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリレートの製造

【化49】

メチル ２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（商業的に入手可能）（１.２９ｍＬ、７.９４ミリモル）の水（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１.８２ｇ、１３.２３ミリモル）を、つづいて３－ニトロベンズアルデヒド（商業的に入手可能）（１ｇ、６.６２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（１ｇ、４.８３ミリモル、収率７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.５６（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７－８.１８（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）

【0193】

工程Ｇ． 中間体１Ｇ． メチル （Ｅ）－３－（３－アミノフェニル）アクリレートの製造

【化50】

中間体１Ｆ（１.３００ｇ、６.２７ミリモル）の水（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８.５０ｇ、３７.６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温までの加温に供した。反応物の容量を減圧下で半分にまで減らし、残りの溶液を砕氷中に注いだ。水溶液をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を用いて中和（ｐＨ約７）させ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（１ｇ、３.８４ミリモル、収率６１％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.４９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２－７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.８７－６.７７（ｍ，２Ｈ）、６.６７－６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １７８（Ｍ＋Ｈ）

【0194】

工程Ｈ． 中間体１Ｈ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化51】

中間体１Ｅ（１５０ｍｇ、０.５１２ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体１Ｇ（１００ｍｇ、０.５６３ミリモル）を、つづいて酢酸（０.０１５ｍＬ、０.２５６ミリモル）およびモレキュラーシーブ４ Å（１５ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１.５３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１００ｍｇ、０.１７８ミリモル、収率３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.８５－６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０－５.５４（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４５５（Ｍ＋Ｈ）

【0195】

工程Ｉ． 中間体１Ｉ． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造

【化52】

中間体１Ｈ（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０.１２３ｍＬ、０.８８０ミリモル）を、つづいてシクロヘキサンカルボニルクロリド（商業的に入手可能）（０.０６ｍＬ、０.４４０ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１２０ｍｇ、０.１７２ミリモル、収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ５６４（Ｍ＋Ｈ）

【0196】

工程Ｊ． 実施例１および実施例２． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート＆（Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリル酸の製造
中間体１Ｉ（１００ｍｇ、０.１７７ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジメチルアミン（０.０９４ｍＬ、１.７７１ミリモル）、２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（７.５２ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびナトリウムtert－ブトキシド（５１ｍｇ、０.５３１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ、８.８６マイクロモル）を該反応物に添加し、バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分間にわたって４０－８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分取性ＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（実施例１）（９ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率９％）を、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５３－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１０－７.００（ｍ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５－６.５８（ｍ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８１（ｓ，６Ｈ）、１.６６－１.５３（ｍ，１２Ｈ）、１.４２－１.２８（ｍ，８Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）７８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５２９（Ｍ＋Ｈ）で得；実施例２（２.７ｍｇ、４.９８マイクロモル、収率３％）を、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２.４４（ｂｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６８－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８１（ｓ，６Ｈ）、２.２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.６５－１.５４（ｍ，８Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１－１.３３（ｍ，７Ｈ）、１.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４－０.７９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１５１７、ＭＳ（ＥＳＩ） ５１５（Ｍ＋Ｈ）で得た。

【0197】

以下の化合物は、必要に応じて、中間体１Ｉおよび対応するアミンを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された。

【表2】

【表3】

【0198】

実施例６
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化53】

【0199】

工程Ａ． 中間体６Ａ． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造

【化54】

テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（商業的に入手可能）（１００ｍｇ、０.７６８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.１３ｍＬ、１.５３７ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（触媒量）を０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、減圧下で濃縮して対応する酸クロリドを得た。中間体１Ｈ（１２０ｍｇ、０.２６４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.６４ｍＬ、４.６１ミリモル）を加え、５分間撹拌した。製造した酸クロリドを反応混合物に添加し、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させた。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４５％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（５０ｍｇ、０.０７７ミリモル、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ５６８（Ｍ＋Ｈ）

【0200】

工程Ｂ． 中間体６Ｂ． （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリル酸の製造

【化55】

中間体６Ａ（３５ｍｇ、０.０６２ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジメチルアミン（０.９２７ｍＬ、０.９２７ミリモル）、２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（２.６２ｍｇ、６.１８マイクロモル）およびナトリウムtert－ブトキシド（１７.８１ｍｇ、０.１８５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２.８ｍｇ、３.０９マイクロモル）を該反応物に添加し、該バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ５１７（Ｍ＋Ｈ）

【0201】

工程Ｃ． 実施例６． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
中間体６Ｂ（３５ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０.１７ｍＬ、０.３３９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１２時間撹拌した。反応物を酢酸（０.５ｍＬ）でクエンチさせ、反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：（カラム：イナートジル（Inertsil）ＯＤＳ、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２４分間にわたって５０－１００％Ｂとし、次に０％Ｂで０分間保持する；流速：１７ｍＬ／分）を用いる分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１.１ｍｇ、１.８８６マイクロモル、収率３％）をガム状の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｂｒ．ｓ．,２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、３.６４－３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.０７－２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.８９－２.７６（ｍ，７Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，９Ｈ）、１.５０－１.３１（ｍ，９Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝２１２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３１（Ｍ＋Ｈ）

【0202】

実施例７
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化56】

【0203】

工程Ａ． 中間体７Ａ． （４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化57】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｄの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.２ｇ、０.９２５ミリモル、収率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.３９－７.２１（ｍ，４Ｈ）、７.２０－７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.５２－１.３８（ｍ，６Ｈ）

【0204】

工程Ｂ． 中間体７Ｂ． ４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化58】

中間体７Ａ（０.１ｇ、０.４６２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０.１９６ｇ、０.４６２ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（０.１ｇ、０.３９７ミリモル、収率８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３６－７.２５（ｍ，４Ｈ）、７.１９－７.１３（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.７３－１.６６（ｍ，６Ｈ）

【0205】

工程Ｃ． 中間体７Ｃ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化59】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体７Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（０.０５ｇ、０.１２６ミリモル、収率３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.２３（ｍ，４Ｈ）、７.１９－７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３７６（Ｍ＋Ｈ）

【0206】

工程Ｃ． 実施例７． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－フェニルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７Ｃおよび対応する酸クロリドを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って製造された（９ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５３－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３２－７.１８（ｍ，４Ｈ）、７.１６－７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７３－１.５４（ｍ，１０Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）３９５；ＭＳ（ＥＳＩ） ４８６（Ｍ＋Ｈ）

【0207】

実施例８
（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化60】

【0208】

工程Ａ． 中間体８Ａ１＆８Ａ２． （５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール＆５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールの製造

【化61】

５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（商業的に入手可能）（２ｇ、１０.１５ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０.８２ｍＬ、１３.２０ミリモル）を、つづいて炭酸カリウム（７.０ｇ、５０.８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、中間体８Ａ１（１.２ｇ、５.４０ミリモル、収率５３％）を白色の固体として、中間体８Ａ２（０.６ｇ、２.７０ミリモル、収率２７％）をオフホワイトの固体として得た。必要とされる化合物をＮＯＥ実験で確認した。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１３（Ｍ＋Ｈ）

【0209】

工程Ｂ． 中間体８Ｂ． ５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾールの製造

【化62】

中間体８Ａ１（１ｇ、４.７４ミリモル）の１,４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（１.４２ｇ、９.４８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０５ｇ、０.２３７ミリモル）および（１ｒ,２ｒ）－ｎ,ｎ’－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.０７ｇ、０.４７４ミリモル）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（１ｇ、３.６０ミリモル、収率７６％）をオフホワイトの結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２５９（Ｍ＋Ｈ）

【0210】

工程Ｃ． 中間体８Ｃ． （４－ヒドロキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）シクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）の製造

【化63】

中間体８Ｂ（０.３ｇ、１.１６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌した溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（０.９３ｍＬ、２.３２５ミリモル）／ヘキサンを反応混合物に滴下して加えた。該反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。（４－オキソシクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（ACS Med. Chem. Lett., 5 (5), 609-614; 2014を参照のこと）（０.７０ｇ、１.５１１ミリモル）の２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中溶液を該反応物に添加した。反応混合物を室温までの加温に供した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２５ｇ、０.３９７ミリモル、収率３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ５９９（Ｍ＋Ｈ）

【0211】

工程Ｄ． 中間体８Ｄ． （１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネートの製造

【化64】

中間体８Ｃ（０.２５ｇ、０.４１８ミリモル）の無水１,２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０.０５０ｇ、１.２５３ミリモル）を０℃の窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物をその同じ温度で３０分間撹拌し、ついで還流温度で１２時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.１８ｇ、０.４０１ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４２７（Ｍ＋Ｈ）

【0212】

工程Ｅ． 中間体８Ｅ． （１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテートの製造

【化65】

中間体８Ｄ（２.５ｇ、５.８６ミリモル）の圧力管中のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（２.８８ｇ、３５.２ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。 該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.６ｇ、１.８１３ミリモル、収率３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３１５（Ｍ＋Ｈ）

【0213】

工程Ｆ． 中間体８Ｆ． （１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メタノールの製造

【化66】

中間体８Ｅ（０.６ｇ、１.９０９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１.３２ｇ、９.５４ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.４５ｇ、１.５７０ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７３（Ｍ＋Ｈ）

【0214】

工程Ｇ． 中間体８Ｇ． １－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－カルボアルデヒドの製造

【化67】

中間体８Ｆ（０.４ｇ、１.４６９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０.７４８ｇ、１.７６２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.４ｇ、１.４０６ミリモル、収率９６％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５７－７.５３（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.２３－２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.０１－１.８５（ｍ，６Ｈ）

【0215】

工程Ｈ． 中間体８Ｈ． （Ｅ）－メチル ３－（３－（（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化68】

表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｇおよび中間体１Ｇを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、黒色の固体として製造された（０.０３５ｇ、０.０７７ミリモル、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３２（Ｍ＋Ｈ）

【0216】

工程Ｉ． 実施例８.（Ｅ）－メチル ３－（３－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｈおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体６Ａの合成について記載される方法に従って製造された（４.５ｍｇ、７.７８マイクロモル、収率１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５６－７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８０－３.７１（ｍ，６Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９－１.５３（ｍ，５Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，４Ｈ）.ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１５９５.９２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
（Ｅ）－メチル ３－（３－（１－メチル－Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化69】

表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｈおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体６Ａの合成について記載される方法に従って製造された（１.５ｍｇ、２.６４マイクロモル、収率６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.０５－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.４４－７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.５５（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０２（ｓ，５Ｈ）、１.８７－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６８－１.５０（ｍ，９Ｈ）、１.５０－１.３８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）４７１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５７（Ｍ＋Ｈ）

【0217】

実施例１０
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化70】

【0218】

工程Ａ． 中間体１０Ａ． （４－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）の製造

【化71】

（４－オキソシクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０.５ｇ、１.０７２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化（４－メトキシフェニル）マグネシウム（商業的に入手可能）（３.２１ｍＬ、３.２１ミリモル）を－７８℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.６ｇ、０.９９２ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.８１－７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，４Ｈ）、７.２７－７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.９０－６.８３（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，１Ｈ）、３.８４－３.７７（ｍ，５Ｈ）、２.４９－２.４４（ｍ，６Ｈ）、１.７０－１.６０（ｍ，５Ｈ）、１.５８－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.２７（ｍ，１Ｈ）

【0219】

工程Ｂ． 中間体１０Ｂ． （１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネートの製造

【化72】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ａを代わりに用いることにより中間体８Ｄの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（０.４ｇ、０.９４４ミリモル、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０３（Ｍ＋Ｈ）

【0220】

工程Ｃ． 中間体１０Ｃ． （１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテートの製造

【化73】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ｂを代わりに用いることにより中間体８Ｅの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.３ｇ、０.９８２ミリモル、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９１（Ｍ＋Ｈ）

【0221】

工程Ｄ． 中間体１０Ｄ． （１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メタノールの製造

【化74】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ｃを代わりに用いることにより中間体８Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.２５ｇ、０.９０６ミリモル、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４９（Ｍ＋Ｈ）

【0222】

工程Ｅ． 中間体１０Ｅ． １－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－カルボアルデヒドの製造

【化75】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ｄを代わりに用いることにより中間体８Ｇの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.１ｇ、０.３８６ミリモル、収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３２－７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.８９－６.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.１４－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８３（ｍ，６Ｈ）

【0223】

工程Ｆ． 中間体１０Ｆ． （Ｅ）－メチル ３－（３－（（（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化76】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ｅおよび中間体１Ｇを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、黒色の固体として製造された（０.２５ｇ、０.３８６ミリモル、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０８（Ｍ＋Ｈ）

【0224】

工程Ｇ． 実施例１０.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って製造された（１３ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７－６.７２（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.９８－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.５８（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、１.４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｓ，１Ｈ）、０.８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）３１８.７３；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８（Ｍ＋Ｈ）

【0225】

実施例１１
メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート

【化77】

【0226】

工程Ａ． 中間体１１Ａ． ５－ブロモ－３,４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンの製造

【化78】

３,４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（商業的に入手可能）（８.５ｇ、５８.１ミリモル）を、窒素雰囲気下の０℃で２口の２５０ｍＬのフラスコ中の塩化アルミニウム（１９.３８ｇ、１４５ミリモル）に添加した。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。臭素（３.６ｍｌ、６９.８ミリモル）をその同じ温度で該反応混合物に滴下して加え、１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和させた。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物の３,４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（８.５ｇ、５８.１ミリモル）を得、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し表記化合物（５.２ｇ、１５.４８ミリモル、収率２７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９.２、７.７、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ）

【0227】

工程Ｂ． 中間体１１Ｂ． メチル ５－ブロモ－１－オキソ－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化79】

ＮａＨ（０.８８ｇ、２２.２１ミリモル）およびジメチル カルボネート（４.５３ｍＬ、５３.３ミリモル）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体１１Ａ（２ｇ、８.８９ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を６０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２.４ｇ、７.６３ミリモル、収率８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.０６－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，２Ｈ）、２.９４（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２８３／２８５（Ｍ＋Ｈ）

【0228】

工程Ｃ． 中間体１１Ｃ． メチル ５－ブロモ－１－ヒドロキシ－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化80】

中間体１１Ｂ（２.４ｇ、８.４８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０.４５ｇ、１１.８７ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を砕氷中に注いだ。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.７ｇ、５.６０ミリモル、収率６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.５５－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７－７.０６（ｍ，１Ｈ）、５.０６－４.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１－２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄｔ，Ｊ＝１１.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３－２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３６－２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝６.８、３.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３０４（Ｍ＋ ＮＨ３）

【0229】

工程Ｄ． 中間体１１Ｄ． メチル ５－ブロモ－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化81】

中間体１１Ｃ（１.７ｇ、５.９６ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（０.０５７ｇ、０.２９８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（９００ｍｇ、３.３７ミリモル、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.５５－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２０－７.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.０９－２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.７２－２.６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２８４（Ｍ＋Ｈ）ＮＨ３アダクツ

【0230】

工程Ｅ． 中間体１１Ｅ． メチル ５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化82】

中間体１１Ｄ（０.７ｇ、２.６２ミリモル）のトルエン中溶液に、tert－ブチル カルバメート（０.３３８ｇ、２.８８ミリモル）、炭酸セシウム（２.５６ｇ、７.８６ミリモル）および４,５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９－ジメチルキサンテン（０.１５２ｇ、０.２６２ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０.１２０ｇ、０.１３１ミリモル）を反応生成物に加え、該バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.４２ｇ、１.３１５ミリモル、収率５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３０４（Ｍ＋Ｈ）

【0231】

工程Ｆ． 中間体１１Ｆ． メチル ５－アミノ－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化83】

中間体１１Ｅ（０.４２ｇ、１.３８５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５３ｍＬ、６.９２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２８ｇ、１.３０９ミリモル、収率９５％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２０４（Ｍ＋Ｈ）

【0232】

工程Ｇ． 中間体１１Ｇ． メチル ５－（（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化84】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｆおよび中間体１Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.２１ｇ、０.４１５ミリモル、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４８２（Ｍ＋Ｈ）

【0233】

工程Ｈ． 中間体１１Ｈ． メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化85】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｇおよび対応する酸クロリドを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.１８ｇ、０.２７４ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５９０（Ｍ＋Ｈ）

【0234】

工程Ｉ． 実施例１１.メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
中間体１１Ｈ（０.０２ｇ、０.０３４ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（０.０３ｇ、０.１０２ミリモル）、モルホリン（５.９ｍｇ、０.０６８ミリモル）および２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（２.８８ｍｇ、６.７７マイクロモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３.１ｍｇ、３.３９マイクロモル）を該反応物に添加し、該バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料は、次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）を用いる分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（５.４ｍｇ、８.６０マイクロモル、収率２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４４－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３６－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７２－３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.０３－２.９７（ｍ，５Ｈ）、２.７４－２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.５５－２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｓ，１Ｈ）、１.６７－１.６０（ｍ，９Ｈ）、１.４９－１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.４１－１.３８（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１９（ｍ，３Ｈ）、１.０６－１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.９２－０.８１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）２７３８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９７（Ｍ＋Ｈ）

【0235】

以下の化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｈおよび対応するアミンを代わりに用いることにより実施例１１（工程Ｉ）の合成のために記載された方法に従って製造された。

【表4】

【表5】

【0236】

実施例１４
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート

【化86】

【0237】

工程Ａ． 中間体１４Ａ． メチル （Ｅ）－３－（３－アミノフェニル）ブタ－２－エノエートの製造

【化87】

３－ブロモアニリン（商業的に入手可能）（１ｇ、５.８１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｅ）－メチル ブタ－２－エノエート（商業的に入手可能）（１.７４ｇ、１７.４４ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０.３７ｇ、１.１６３ミリモル）およびＴＥＡ（２.４３１ｍＬ、１７.４４ミリモル）を圧力放出バイアルにおいて添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ジクロロビス（トリ－o－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.４５７ｇ、０.５８１ミリモル）を該反応物に添加し、該バイアルを密封した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.７ｇ、３.４８ミリモル、収率６０％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １９２（Ｍ＋Ｈ）

【0238】

工程Ｂ． 中間体１４Ｂ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造

【化88】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ａおよび中間体１Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.０６ｇ、０.１２５ミリモル、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６８（Ｍ＋Ｈ）

【0239】

工程Ｃ． 中間体１４Ｃ． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造

【化89】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.０４５ｇ、０.０７０ミリモル、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５７８（Ｍ＋Ｈ）

【0240】

工程Ｄ． 実施例１４.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－モルホリノフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ｃおよびモルホリンを代わりに用いることにより中間体１１の合成について記載される方法に従って製造された（１２ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.６１－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、３.７４－３.６７（ｍ，７Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０７－２.９８（ｍ，４Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７０－１.５５（ｍ，１０Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３－１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.１６－０.９７（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ）、（メチル ３プロトンが溶媒のピークの下に隠された）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１１５３：ＭＳ（ＥＳＩ） ５８５（Ｍ＋Ｈ）

【0241】

実施例１５
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化90】

【0242】

工程Ａ． 中間体１５Ａ． （４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化91】

中間体１Ｄ（０.１５ｇ、０.５０８ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０.０８ｇ、１.５２４ミリモル）のメタノール中溶液を室温の窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、臭化銅（Ｉ）（０.０７３ｇ、０.５０８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.１ｇ、０.３２５ミリモル、収率６４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.３５－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.８６－６.７９（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０－１.６５（ｍ，６Ｈ）、１.５０－１.３９（ｍ，６Ｈ）

【0243】

工程Ｂ． 中間体１５ Ｂ． ４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化92】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１５Ａを代わりに用いることにより中間体８Ｇの合成について記載される方法に従って製造された（０.０９ｇ、０.２９５ミリモル、収率８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.８０－１.７０（ｍ，１２Ｈ）

【0244】

工程Ｃ． 中間体１５Ｃ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化93】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１５Ｂおよび中間体１Ｇを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（０.０３ｇ、０.０７８ミリモル、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０６（Ｍ＋Ｈ）

【0245】

工程Ｄ． 実施例１５.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って製造された（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル、収率５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１－７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.８６－６.６５（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.６６（ｍ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７３－１.５３（ｍ，１０Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４３－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）２４３；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１６（Ｍ＋Ｈ）

【0246】

実施例１６
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート

【化94】

【0247】

工程Ａ． 中間体１６Ａ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造

【化95】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ａおよび中間体１５Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（０.０１６ｇ、０.０３６ミリモル、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４２０（Ｍ＋Ｈ）

【0248】

工程Ｂ． 実施例１６.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１６Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｉの合成について記載される方法に従って製造された（２.８ｍｇ、５.２３マイクロモル、収率１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.６２－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，６Ｈ）,３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１７－２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５５（ｍ，１０Ｈ）、１.５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）５７５.６３ ＭＳ（ＥＳＩ） ５３０（Ｍ＋Ｈ）

【0249】

実施例１７
５－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボン酸

【化96】

中間体１１Ｈ（１５ｍｇ、０.０２５ミリモル）のトルエン（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール（８.１４ｍｇ、０.２５４ミリモル）、炭酸セシウム（２４ｍｇ、０.０７６ミリモル）および２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（２.１ｍｇ、５.０８マイクロモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２.３２ｍｇ、２.５４マイクロモル）を該反応混合物に添加し、バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を７５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分間にわたって２０－８０％Ｂとし、ついで８０％Ｂで１０分間保持した；流速：１５ｍＬ／分）を用いる分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（３ｍｇ、収率９％）を得た。ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）２２４３：ＭＳ（ＥＳＩ） ５２８（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４２－７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２１－７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.８３－６.７８（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４６－２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，１Ｈ）、１.７４－１.５４（ｍ，９Ｈ）、１.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，５Ｈ）、１.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）

【0250】

実施例１８
メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート

【化97】

中間体１１Ｈ（１８ｍｇ、０.０３０ミリモル）のトルエン（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール（０.０２ｍＬ、０.４９４ミリモル）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、０.０６１ミリモル）および２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル（２.５ｍｇ、６.１０マイクロモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２.７９ｍｇ、３.０５マイクロモル）を該反応混合物に添加し、バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、該粗材料を次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分間にわたって２５－８０％Ｂとし、ついで８０％Ｂで１０分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（４ｍｇ、収率９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.３２－７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０－３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝１３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１－２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.９８－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.６７（ｍ，９Ｈ）、１.２８－１.５６（ｍ，１２Ｈ）、１.０５－１.０９（ｍ，１Ｈ）、０.８５－０.９１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１８０５：ＭＳ（ＥＳＩ） ５４２（Ｍ＋Ｈ）

【0251】

実施例１９
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート

【化98】

【0252】

工程Ａ． 中間体１９Ａ． メチル ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化99】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（２ｇ、９.４２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド（商業的に入手可能）（１.３９ｇ、１８.８５ミリモル）、ＢＯＰ（４.１７ｇ、９.４２ミリモル）およびＴＥＡ（３.９４ｍＬ、２８.３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.６ｇ、２.２７７ミリモル、収率２４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，６Ｈ）、１.８６－１.７８（ｍ，６Ｈ）

【0253】

工程Ｂ． 中間体１９Ｂ． メチル ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化100】

中間体１９Ａ（０.６ｇ、２.３９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６ｍＬ、５.９９ミリモル）を－７８℃の窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、該反応物を１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.５８ｇ、２.３４８ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４.４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.５０－１.４０（ｍ，６Ｈ）

【0254】

工程Ｃ． 中間体１９Ｃ． ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化101】

中間体１９Ｂ（０.５８ｇ、２.６１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２.２１ｇ、５.２２ミリモル）を０℃の窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.４６ｇ、１.９８ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，Ｈ）、１.９６－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.７３－１.６６（ｍ，６Ｈ）

【0255】

工程Ｄ． 中間体１９Ｄ． ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化102】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ａおよび中間体１９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（５０ｍｇ、０.１０１ミリモル、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３９６（Ｍ＋Ｈ）

【0256】

工程Ｆ． 実施例１９． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造
中間体１９Ｄ（５０ｍｇ、０.１２６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３７９ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却した。シクロヘキサンカルボニルクロリド（１８ｍｇ、０.１２６ミリモル）を該反応混合物に添加し、その同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分取性ＨＰＬＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（４２ｍｇ、０.０８０ミリモル、収率６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５６－７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.５３（ｓ，４Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８７－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４－１.２６（ｍ，７Ｈ）、１.１６－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）５５１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０６（Ｍ＋Ｈ）

【0257】

実施例２０
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化103】

【0258】

工程Ａ． 中間体２０Ａ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化104】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体１９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（０.１８ｇ、０.２３６ミリモル、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３８２（Ｍ＋Ｈ）

【0259】

工程Ｂ． 実施例２０.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２０Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６５－３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８３－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３５－１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）５６；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９２（Ｍ＋Ｈ）

【0260】

以下の化合物は、必要に応じて、中間体２０Ａおよび対応する酸クロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された。

【表6】

【表7】

【0261】

実施例２３
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化105】

中間体２０Ａ（０.０２ｇ、０.０５２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（６.８ｍｇ、０.０５２ミリモル）を、つづいてピリジン（０.０１３ｍＬ、０.１５７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（９.７７μＬ、０.１０５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１５－５２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）を用いる分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（８.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７７－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，５Ｈ）、３.６６－３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.８５－１.７３（ｍ，７Ｈ）、１.６５－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.３１（ｍ，８Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）９２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９４（Ｍ＋Ｈ）

【0262】

以下の化合物は、必要に応じて、中間体２０Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例２３の合成について記載される方法に従って製造された。

【表8】

【表9】

【0263】

実施例２７
（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド

【化106】

【0264】

工程Ａ． 中間体２７Ａ． （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリル酸の製造

【化107】

実施例２４（０.０６ｇ、０.１２２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０.０１５ｇ、０.６１０ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを約２の酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.０６ｇ、０.１１９ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４７８（Ｍ＋Ｈ）

【0265】

工程Ｂ． 実施例２７.（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体２７Ａ（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０１６ｍＬ、０.０９４ミリモル）を、つづいてクロロギ酸イソブチル（８.２５μｌ、０.０６３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。ジメチルアミン（７.０８ｍｇ、０.１５７ミリモル）を該反応混合物に加え、５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分間にわたって１５－５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（５.５ｍｇ、１０.６８マイクロモル、収率３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３３－７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８３－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.０６（ｓ，１Ｈ）、０.８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）４４６２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０５（Ｍ＋Ｈ）

【0266】

実施例２８
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化108】

【0267】

工程Ａ． 中間体２８Ａ． メチル ４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化109】

中間体１Ｃ（５００ｍｇ、１.５４７ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（２００ｍｇ、２.３２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（９８５ｍｇ、４.６４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４.７ｍｇ、０.１５５ミリモル）およびトリシクロヘキシルホスフィン（８７ｍｇ、０.３０９ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３３０ｍｇ、０.５８０ミリモル、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２８５（Ｍ＋Ｈ）

【0268】

工程Ｂ． 中間体２８Ｂ． （４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化110】

表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（２５０ｍｇ、０.９７５ミリモル、収率８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.１７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１－１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７８－１.６４（ｍ，６Ｈ）、１.４９－１.３６（ｍ，６Ｈ）、０.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.２、８.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.６５－０.５１（ｍ，２Ｈ）

【0269】

工程Ｃ． 中間体２８Ｃ． ４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化111】

表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｂを代わりに用いることにより中間体８Ｇの合成について記載される方法に従って製造された（２００ｍｇ、０.７８６ミリモル、収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.６１－９.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１－１.８３（ｍ，７Ｈ）、１.８１－１.７３（ｍ，６Ｈ）、０.９５－０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.６、５.０Ｈｚ，２Ｈ）

【0270】

工程Ｄ． 中間体２８Ｄ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化112】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体２８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（４０ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４１６（Ｍ＋Ｈ）

【0271】

工程Ｅ． 実施例２８.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｄおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（４.６ｍｇ、９.４２マイクロモル、収率１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、１.８６－１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.４８－１.３０（ｍ，７Ｈ）、０.９３－０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.７８（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.６９－０.５１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）９４７；ＭＳ（ＥＳＩ） ４８４（Ｍ＋Ｈ）

【0272】

実施例２９
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化113】

表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（３.０ｍｇ、５.６８マイクロモル、収率１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.１７－７.０６（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１－６.８８（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８７－１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５４（ｍ，１１Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４２－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）、１.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.９７－０.７５（ｍ，４Ｈ）、０.６２－０.５４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１６１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５２６（Ｍ＋Ｈ）

【0273】

実施例３０
メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート

【化114】

【0274】

工程Ａ． 中間体３０Ａ． メチル ５－（（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化115】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｆおよび中間体２８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（４５ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４２（Ｍ＋Ｈ）

【0275】

工程Ｂ． 実施例３０． メチル ５－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３０Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（７.０ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４９－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２１－７.０６（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２－６.８４（ｍ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９－２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６２－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４５－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８９－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.５５（ｍ，９Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.４１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４－０.７６（ｍ，４Ｈ）、０.６３－０.５３（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１９５； ＭＳ（ＥＳＩ） ５５２（Ｍ＋Ｈ）

【0276】

以下の化合物は、必要に応じて、中間体３０Ａおよび対応する酸クロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された。

【表10】

【表11】

【0277】

実施例３３
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化116】

【0278】

工程Ａ． 中間体３３Ａ． メチル ４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化117】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（０.２５ｇ、１.１７８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール（商業的に入手可能）（０.１６ｇ、１.１７８ミリモル）、硝酸銀（０.０４０ｇ、０.２３６ミリモル）および過硫酸カリウム（１.２７ｇ、４.７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.０７ｇ、０.２３２ミリモル、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３０２（Ｍ＋Ｈ）

【0279】

工程Ｂ． 中間体３３Ｂ． （４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化118】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３３Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.０６ｇ、０.２０８ミリモル、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７４（Ｍ＋Ｈ）

【0280】

工程Ｃ． 中間体３３Ｃ． ４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化119】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３３Ｂを代わりに用いることにより中間体１９Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（０.０７ｇ、０.１５５ミリモル、収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.４９（ｍ，２Ｈ）、１.９５－２.１２（ｍ，６Ｈ）、１.８２－１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.７９－１.８１（ｍ，３Ｈ）

【0281】

工程Ｄ． 中間体３３Ｄ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化120】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体３３Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３３（Ｍ＋Ｈ）

【0282】

工程Ｅ． 実施例３３.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、中間体３３Ｄおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２.８ｍｇ、５.５９マイクロモル、収率２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７７－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.９６－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.５２－１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）４１４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０１（Ｍ＋Ｈ）

【0283】

実施例３４
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化121】

表記化合物は、中間体３３Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（３.３ｍｇ、６.０８マイクロモル、収率２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.９２－１.８７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.５３－１.４０（ｍ，７Ｈ）、１.３９－１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）２２２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４３（Ｍ＋Ｈ）

【0284】

実施例３５
（Ｅ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド

【化122】

【0285】

工程Ａ． 中間体３５Ａ． （Ｅ）－３－（３－アミノ フェニル）アクリル酸の製造

【化123】

中間体１Ｇ（０.１ｇ、０.５６４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０.０４１ｇ、１.６９３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水で希釈し、クエン酸飽和水溶液を用いて酸性にした。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（０.０８ｇ、０.４６６ミリモル、収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２.３２（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １６４（Ｍ＋Ｈ）

【0286】

工程Ｂ． 中間体３５Ｂ． （Ｅ）－３－（２－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビニル）アニリンの製造

【化124】

中間体３５Ａ（０.０８ｇ、０.４９０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド（０.０７３ｇ、０.９８１ミリモル）、ＢＯＰ（０.２１７ｇ、０.４９０ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（０.２０５ｍＬ、１.４７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、そして１００℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.０５５ｇ、０.２６０ミリモル、収率５３％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９７－６.８６（ｍ，２Ｈ）、６.６８－６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １６４（Ｍ＋Ｈ）

【0287】

工程Ｃ． 中間体３５Ｃ． （Ｅ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビニル）アニリンの製造

【化125】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３５Ｂおよび中間体１５Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（０.０３ｇ、０.０３５ミリモル、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３０（Ｍ＋Ｈ）

【0288】

工程Ｄ． 実施例３５.（Ｅ）－Ｎ－（（４－（４－メトキシフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３５Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２.８ｍｇ、５.１９マイクロモル、収率１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.９６－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７－７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７２－１.５３（ｍ，１２Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）４４６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４０（Ｍ＋Ｈ）

【0289】

実施例３６
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート

【化126】

【0290】

工程Ａ． 中間体３６Ａ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造

【化127】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１４Ａおよび中間体２８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（３０ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３０（Ｍ＋Ｈ）

【0291】

工程Ｂ． 実施例３６.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３６Ａおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（６.６ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５７－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、３.７８－３.５７（ｍ，５Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.４５－１.２８（ｍ，７Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）、０.９３－０.８３（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.６９－０.５２（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１７８５； ＭＳ（ＥＳＩ） ４９８（Ｍ＋Ｈ）

【0292】

実施例３７
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）ブタ－２－エノエート

【化128】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３６Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（７.４ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.６０－７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８９－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.５３（ｍ，１０Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５－０.７４（ｍ，４Ｈ）、０.６４－０.４９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）４９８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４０（Ｍ＋Ｈ）

【0293】

実施例３８
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化129】

【0294】

工程Ａ． 中間体３８Ａ． メチル ４－（４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化130】

中間体１Ｃ（０.３５ｇ、１.０８３ミリモル）の１,４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中撹拌溶液に、４,４,５,５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１,３,２－ジオキサボロラン（０.７２ｇ、４.３３ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.３４ｇ、３.２５ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.０８８ｇ、０.１０８ミリモル）を該反応物に添加し、バイアルを密封した（圧力放出バイアル）。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２５ｇ、０.７９１ミリモル、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.３９－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２７－７.３０（ｍ，２Ｈ）、５.３７（ｄ，Ｊ＝０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.７２－１.８３（ｍ，１２Ｈ）

【0295】

工程Ｂ． 中間体３８Ｂ． メチル ４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化131】

中間体３８Ａ（０.２ｇ、０.７０３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、を脱気処理に付し、窒素で埋め戻した。パラジウム／炭素（０.０７５ｇ、０.０７０ミリモル）を該反応混合物に添加し、水素雰囲気下（バルーン圧）にて室温で１２時間水素添加した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（０.１８ｇ、０.５３４ミリモル、収率７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２８７（Ｍ＋Ｈ）

【0296】

工程Ｃ． 中間体３８Ｃ． （４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化132】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３８Ｂを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（０.１３ｇ、０.４７８ミリモル、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.２１－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１１－７.１５（ｍ，２Ｈ）、４.３０－４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０－２.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.４３－１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝１７.６０Ｈｚ，６Ｈ）

【0297】

工程Ｄ． 中間体３８Ｄ． ４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化133】

表記化合物は、必要に応じて、中間体３８Ｃを代わりに用いることにより中間体１９Ｃの合成について記載される方法に従って、油状物として製造された（０.１ｇ、０.３９０ミリモル、収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２１－７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１４－７.１６（ｍ，２Ｈ）、２.８０－２.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６６－１.９１（ｍ，１２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，６Ｈ）

【0298】

工程Ｅ． 中間体３８Ｅ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化134】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体３８Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（０.０７ｇ、０.１３４ミリモル、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４１８（Ｍ＋Ｈ）

【0299】

工程Ｅ． 実施例３８． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、中間体３８Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（６.８ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７６－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５４（ｍ，９Ｈ）、１.４３－１.３４（ｍ，７Ｈ）、１.３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１９６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５２８（Ｍ＋Ｈ）

【0300】

実施例３９
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（４－イソプロピルフェニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化135】

表記化合物は、中間体３８Ｅおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２.３ｍｇ、４.６４マイクロモル、収率９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３－１.５８（ｍ，６Ｈ）、１.４８－１.２７（ｍ，７Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、０.８４－０.７４（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１４２７；ＭＳ（ＥＳＩ） ４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
メチル ５－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート

【化136】

【0301】

工程Ａ． 中間体４０Ａ． メチル ５－（（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化137】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｆおよび中間体１９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（５０ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０８（Ｍ＋Ｈ）

【0302】

工程Ｂ． 実施例４０． メチル ５－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
表記化合物は、中間体４０Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２７ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８－２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.６１－２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.７１－１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.５３－１.４４（ｍ，３Ｈ）、１.４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.３６－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３－０.７４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１０６９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８（Ｍ＋Ｈ）

【0303】

実施例４１
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化138】

【0304】

工程Ａ． 中間体４１Ａ． メチル ４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化139】

表記化合物は、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸および（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを代わりに用いることにより中間体１９Ａの合成について記載される方法に従って製造された（４９０ｍｇ、１.６６７ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７７（Ｍ＋Ｈ）

【0305】

工程Ｂ． 中間体４１Ｂ． （４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化140】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（５００ｍｇ、１.０８７ミリモル、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４９（Ｍ＋Ｈ）

【0306】

工程Ｃ． 中間体４１Ｃ． ４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化141】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｂを代わりに用いることにより中間体８Ｇの合成について記載される方法に従って製造された（３５０ｍｇ、１.４２１ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４７（Ｍ＋Ｈ）

【0307】

工程Ｄ． 中間体４１Ｄ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化142】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体４１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、黄色のガム状の液体として製造された（１３０ｍｇ、０.３１９ミリモル、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０８（Ｍ＋Ｈ）

【0308】

工程Ｅ． 実施例４１． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２２ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、２.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０８－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４２－１.２３（ｍ，８Ｈ）、１.１５－０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.９３－０.７５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝４７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８（Ｍ＋Ｈ）

【0309】

実施例４２
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化143】

【0310】

工程Ａ． 中間体４２Ａ． （Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシモルホリン－４－カルボキシイミダミドの製造

【化144】

モルホリン－４－カルボニトリル（商業的に入手可能）（０.９０２ｍＬ、８.９２ミリモル）のエタノール（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（２.７３ｍＬ、４４.６ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度で１.５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（５００ｍｇ、３.４１ミリモル、収率３８％）をガム状の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １４６（Ｍ＋Ｈ）

【0311】

工程Ｂ． 中間体４２Ｂ． メチル ４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化145】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４２Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ａの合成について記載される方法に従って、少量の不純物と共に製造された（４５０ｍｇ、１.４００ミリモル、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３２２（Ｍ＋Ｈ）

【0312】

工程Ｃ． 中間体４２Ｃ． ４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化146】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４２Ｂを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って、黄色の固体として製造された（２００ｍｇ、０.４４３ミリモル、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９４（Ｍ＋Ｈ）

【0313】

工程Ｄ． 中間体４２Ｄ． ４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化147】

中間体４２Ｃ（１７０ｍｇ、０.５７９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＰ（２９５ｍｇ、０.６９５ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（９０ｍｇ、０.２３８ミリモル、収率４１％）をガム状の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９２（Ｍ＋Ｈ）

【0314】

工程Ｅ． 中間体４２Ｅ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化148】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体４２Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（１００ｍｇ、０.２０８ミリモル、収率６７％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４５３（Ｍ＋Ｈ）

【0315】

工程Ｆ． 実施例４２.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－モルホリノ－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４２Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（１１.５６ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６８－３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、３.２８－３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８２－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.４２－１.１８（ｍ，９Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝１１８：ＭＳ（ＥＳＩ） ５６３（Ｍ＋Ｈ）

【0316】

実施例４３
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化149】

【0317】

工程Ａ． 中間体４３Ａ． Ｎ’－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシイミダミドの製造

【化150】

テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（商業的に入手可能）（０.９８８ｍＬ、９.００ミリモル）のエタノール（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（２.７ｍＬ、４５.０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１２８０ｍｇ、６.２１ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １４５（Ｍ＋Ｈ）

【0318】

工程Ｂ． 中間体４３Ｂ． メチル ４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化151】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ａの合成について記載される方法に従って製造された（３５０ｍｇ、０.９８３ミリモル、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３２０（Ｍ＋Ｈ）

【0319】

工程Ｃ． 中間体４３Ｃ． （４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化152】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ｂを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１６０ｍｇ、０.４６５ミリモル、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９３（Ｍ＋Ｈ）

【0320】

工程Ｄ． 中間体４３Ｄ． ４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化153】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ｃを代わりに用いることにより中間体２８Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（２３０ｍｇ、０.７７６ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９１（Ｍ＋Ｈ）

【0321】

工程Ｅ． 中間体４３Ｅ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化154】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体４３Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（２２０ｍｇ、０.４８７ミリモル、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５３（Ｍ＋Ｈ）

【0322】

工程Ｃ． 実施例４３.メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（２６ｍｇ、０.０４６ミリモル、収率６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５５－７.３２（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、３.４９－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｔｔ，Ｊ＝１１.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８８－１.７２（ｍ，８Ｈ）、１.７１－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４－１.２４（ｍ，８Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝１０７：ＭＳ（ＥＳＩ） ５６２（Ｍ＋Ｈ）

【0323】

実施例４４
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化155】

【0324】

工程Ａ． 中間体４４Ａ． メチル ４－カルバモイルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化156】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（０.５ｇ、２.３５６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１.２６ｇ、２３.５６ミリモル）、ＴＥＡ（１.３ｍＬ、９.４２ミリモル）およびＢＯＰ（１.０４ｇ、２.３５６ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～１００％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.４ｇ、１.８９ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ６.９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.７４－１.６１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２１２（Ｍ＋Ｈ）

【0325】

工程Ｂ． 中間体４４Ｂ． メチル ４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化157】

中間体４４Ａ（０.３５ｇ、１.６５７ミリモル）のピリジン（７ｍＬ）中撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１.７４ｇ、８.２８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物をその同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２５ｇ、１.２３ミリモル、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.５８（ｓ，３Ｈ）、１.９３－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.７８－１.６８（ｍ，６Ｈ）

【0326】

工程Ｃ． 中間体４４Ｃ． メチル ４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化158】

中間体４４Ｂ（０.２５ｇ、１.２９４ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン／水（０.３１９ｍＬ、５.１７ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２８ｇ、１.１７ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.７３－１.６２（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２７（Ｍ＋Ｈ）

【0327】

工程Ｄ． 中間体４４Ｄ． メチル ４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化159】

中間体４４Ｃ（０.２３ｇ、１.０１６ミリモル）の無水酢酸（１.９１ｍｌ、２０.３３ミリモル）中の撹拌した溶液を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に添加されるように、該残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.２１ｇ、０.７９ミリモル、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.７７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２５１（Ｍ＋Ｈ）

【0328】

工程Ｅ． 中間体４４Ｅ． （４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化160】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４４Ｄを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（０.１５５ｇ、０.６６ミリモル、収率７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４.３７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８２－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.４８－１.３８（ｍ，６Ｈ）

【0329】

工程Ｆ． 中間体４４Ｆ． ４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化161】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４４Ｅを代わりに用いることにより中間体１９Ｃの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.１２ｇ、０.２１８ミリモル、収率４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.７９－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.７０（ｍ，６Ｈ）

【0330】

工程Ｇ． 中間体４４Ｇ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（（４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化162】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体４４Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３８２（Ｍ＋Ｈ）

【0331】

工程Ｈ． 実施例４４． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（（４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
表記化合物は、中間体４４Ｇおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って製造された（９.３ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７８－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４２－１.２５（ｍ，８Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；（メチルの３プロトンが溶媒のピークの下に隠された）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）８７；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９２（Ｍ＋Ｈ）

【0332】

実施例４５
メチル ５－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレート

【化163】

【0333】

工程Ａ． 中間体４５Ａ． メチル ５－（（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）アミノ）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造

【化164】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｆおよび中間体８Ｇを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、黒色の固体として製造された（０.１２ｇ、０.２４９ミリモル、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５８（Ｍ＋Ｈ）

【0334】

工程Ｂ． 実施例４５.メチル ５－（Ｎ－（（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）－３,４－ジヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４５Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１９（工程Ｆ）の合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.０６ｇ、０.１００ミリモル、収率９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７. ５２－７. ４８（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９５－３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８４－３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.６９－３.６７（ｍ，１Ｈ）、２.９７－２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.６７－２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.５６－２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４５－２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.０５－２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.８３－１.２５（ｍ，１０Ｈ）、１.１２－１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.８９－０.８３（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１１５０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６８.３（Ｍ＋Ｈ）

【0335】

実施例４６および４７
メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレート

【化165】

【0336】

工程Ａ． 中間体４６Ａ． １－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタン－１－オールの製造

【化166】

中間体１９Ｃ（０.５ｇ、２.２７０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液を－７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル（１.１３５ｍＬ、３.４０ミリモル）を該反応物に窒素下で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を０℃までの加温に供した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.５１ｇ、２.０５０ミリモル、収率９０％）を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４.２８（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４－３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８３－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.４０－１.５５（ｍ，６Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）

【0337】

工程Ｂ． 中間体４６Ｂ． １－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタン－１－オンの製造

【化167】

中間体４６Ａ（０.４ｇ、１.６９３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１.７９ｇ、４.２３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.３ｇ、１.２１６ミリモル、収率７２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.７４－１.７８（ｍ，６Ｈ）

【0338】

工程Ｃ． 中間体４６Ｃ． メチル （Ｅ）－３－（３－（（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）アミノ）フェニル）アクリレートの製造

【化168】

表記化合物は、必要に応じて、中間体１Ｇおよび中間体４６Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って、淡黄色の油として製造された（１００ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３９６（Ｍ＋Ｈ）

【0339】

工程Ｄ． 実施例４６および４７． メチル （Ｅ）－３－（３－（Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）アクリレートの製造
中間体４６Ａ（７０ｍｇ、０.１７７ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０.１７７ミリモル）を、つづいてシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３０ｍｇ、０.８８５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で３日間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を逆相ＨＰＬＣに、つづいてキラルＨＰＬＣに、次の条件：（カラム：ＤＡＤ－１ セルロース－２（２５０ｘ４.６）５.０μｍ；アイソクラチック・モード（Isocratic Mode）、移動相：ＭｅＯＨ、カラム温度：３０℃；トータル流速：２ｍＬ／分）を用いて精製した。エナンチオマー１（ＲＴ＝７.９７分）実施例－４６（７.５ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８３－７.２７（ｍ，５Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.４１－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）３０２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０６（Ｍ＋Ｈ）；およびエナンチオマー２（ＲＴ＝９.７分）実施例－４７（９.１ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率１０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.８３－７.２７（ｍ，５Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.４１－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０.７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）１５２：ＭＳ（ＥＳＩ） ５０６（Ｍ＋Ｈ）

【0340】

実施例４８
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド

【化169】

【0341】

工程Ａ． 中間体４８Ａ． メチル ４－（２－ピバロイルヒドラジン－１－カルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化170】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１ｇ、４.７１ミリモル）およびピバロヒドラジド（商業的に入手可能）（０.６０２ｇ、５.１８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２.３２９ｇ、６.１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.４６９ｍＬ、１４.１３ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。そうして得られた粗残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）に付して精製し、表記化合物（９００ｍｇ、２.９０ミリモル、収率６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.２１（ｄ，Ｊ＝０.９０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.８５－１.６０（ｍ，１２Ｈ）、１.１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３１１（Ｍ＋Ｈ）

【0342】

工程Ｂ． 中間体４８Ｂ． メチル ４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化171】

中間体４８Ａ（７００ｍｇ、２.２５５ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２４２ｍｇ、４.７４ミリモル）およびＣＣｌ４（０.２３９ｍＬ、２.４８１ミリモル）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０－６０％ＥＡ、勾配溶出）に付して精製し、表記化合物（６５０ｍｇ、２.２２３ミリモル、収率９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.８０（ｍ，１２Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２９３（Ｍ＋Ｈ）

【0343】

工程Ｃ． 中間体４８Ｃ． （４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造

【化172】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４８Ｂを代わりに用いることにより中間体１９Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（７２０ｍｇ、２.７２ミリモル、収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ４.４０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.５１－１.３７（ｍ，６Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）

【0344】

工程Ｄ． 中間体４８Ｄ． ４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造

【化173】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４８Ｃを代わりに用いることにより中間体１９Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（６００ｍｇ、２.２８７ミリモル、収率８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、１.９６－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.７５－１.６３（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６３（Ｍ＋Ｈ）

【0345】

工程Ｅ． 中間体４８Ｅ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造

【化174】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４８Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（２００ｍｇ、０.４７８ミリモル、収率３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７.００－６.９３（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６０－１.５０（ｍ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４１８（Ｍ＋Ｈ）

【0346】

工程Ｆ． 中間体４８Ｆ． Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造

【化175】

中間体４８Ｅ（３００ｍｇ、０.７１７ミリモル）および３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボン酸（１１２ｍｇ、０.８６０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０.２９０ｍＬ、３.５９ミリモル）およびＰＯＣｌ_３（０.１３４ｍＬ、１.４３４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して、溶出液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ（２４ｇカラム）を用いて精製し、表記化合物（２５０ｍｇ、０.４７１ミリモル、収率６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.４５－１.３６（ｍ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３０（Ｍ＋Ｈ）

【0347】

工程Ｇ． 実施例４８． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造
中間体４８Ｆ（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（３.８１ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０.０１６ｍＬ、０.１１３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２.６５ｍｇ、３.７７マイクロモル）を添加し、つづいてヨウ化銅（Ｉ）（０.３５９ｍｇ、１.８８５マイクロモル）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。そうして得られた粗製残渣を、次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１５０ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２５分間にわたって１０－４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて、分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集はシグナルによってトリガーに付された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（３.７ｍｇ、収率１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５６－７.２７（ｍ，４Ｈ）、５.５１（ｓ，１Ｈ）、３.７２－３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.３９（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.６３（ｍ，１２Ｈ）、１.５４－１.３４（ｍ，１２Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝３０：ＭＳ（ＥＳＩ） ５３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド

【化176】

【0348】

工程Ａ． 中間体４９Ａ． メチル ４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化177】

４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１.５ｇ、７.１ミリモル）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中撹拌溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド複合体（２.０ｍＬ、２１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、撹拌した。４時間後、該反応物をＭｅＯＨでクエンチさせた（冷却しながら１５分間にわたって滴下して加えた）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝ＰＥ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２５分間の勾配；０％～５０％Ｂ；流速＝６０ｍＬ／分；ＴＬＣをＫＭｎＯ_４で可視化した）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（１.３ｇ、６.６ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，１Ｈ）、１.７８－１.６４（ｍ，６Ｈ）、１.３７－１.２７（ｍ，６Ｈ）

【0349】

工程Ｂ． 中間体４９Ｂ． メチル ４－ホルミルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化178】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４９Ａを代わりに用いることにより中間体１９Ｃの合成について記載される方法に従って、無色の油として製造された（０.０７０ｇ、０.３４ミリモル、収率６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３－ｄ） δ ９.４（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.８２（ｍ，７Ｈ）、１.６９－１.６６（ｍ，５Ｈ）

【0350】

工程Ｃ． 中間体４９Ｃ． メチル ４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化179】

表記化合物は、必要に応じて、中間体中間体４９Ｂおよび３－ブロモアニリンを代わりに用いることにより中間体１Ｈの合成について記載される方法に従って製造された（９００ｍｇ、２.５５ミリモル、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３５３（Ｍ＋Ｈ）

【0351】

工程Ｄ． 中間体４９Ｄ． メチル ４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造

【化180】

表記化合物は、必要に応じて、中間体４９Ｃを代わりに用いることにより実施例２３の合成について記載される方法に従って製造された（８５０ｍｇ、１.８３０ミリモル、収率７１.６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６４（Ｍ＋Ｈ）

【0352】

工程Ｅ． 中間体４９Ｅ． ４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸の製造

【化181】

中間体４９Ｄ（８５０ｍｇ、１.８３０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２６３ｍｇ、１０.９８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。氷水をこの混合物に添加し、水層を水性ＨＣｌを用いて溶液のｐＨが約２となるまで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し表記化合物（７５０ｍｇ、１.６４９ミリモル、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５０（Ｍ＋Ｈ）

【0353】

工程Ｆ． 中間体４９Ｆ． ４－（（Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミドの製造

【化182】

中間体４９Ｅ（１.６５ｇ、３.６６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２３５ｍｇ、４.４０ミリモル）、ＴＥＡ（１.５ｍＬ、１０.９９ミリモル）およびＢＯＰ（１.７８ｇ、４.０３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.６ｇ、３.５６ミリモル、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４９（Ｍ＋Ｈ）

【0354】

工程Ｇ． 中間体４９Ｇ． Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（（４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造

【化183】

中間体４９Ｆ（１.６ｇ、３.５６ミリモル）のピリジン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（２.５１ｍＬ、１７.８０ミリモル）を該反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（８５０ｍｇ、１.９７ミリモル、収率５５％）を淡褐色のガム状の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１（Ｍ＋Ｈ）

【0355】

工程Ｈ． 中間体４９Ｈ． （Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造

【化184】

中間体４９Ｇ（０.４７ｇ、１.０９０ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（０.３３６ｍＬ、５.４５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。氷水をこの残渣に加え、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表記化合物（４００ｍｇ、０.８４４ミリモル、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６４（Ｍ＋Ｈ）

【0356】

工程Ｉ． 中間体４９Ｉ． Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造

【化185】

中間体４９Ｈ（３００ｍｇ、０.６４６ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２,２－ジフルオロプロパン酸（７１.１ｍｇ、０.６４６ミリモル）、ＴＥＡ（０.３６０ｍＬ、２.５８ミリモル）を、つづいてＢＯＰ（３１４ｍｇ、０.７１１ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、０－４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、表記化合物（２５０ｍｇ、０.４６４ミリモル、収率７２％）を褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.７４－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄｔ，Ｊ＝７.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２３－２.０５（ｍ，３Ｈ）、１.８８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.８２－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.５３－１.３３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３８（Ｍ＋Ｈ）

【0357】

工程Ｊ． 実施例４９． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－フルオロ－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４９Ｉを代わりに用いることにより実施例４８の合成について記載される方法に従って製造された（１３ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率５１.２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７.５０－７.３５（ｍ，４Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、３.７０－３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.９７－１.６７（ｍ，１２Ｈ）、１.４５－１.３３（ｍ，６Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ_５０（ｎＭ）＝３９：ＭＳ（ＥＳＩ） ４５２（Ｍ＋Ｈ）

【0358】

生物学的評価
本発明の例示された化合物を、一過性ヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４－ルシフェラーゼレポーターアッセイにて試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に表１および実施例１ないし３にて報告した。
Ｇａｌ４－ｈＦＸＲ融合構築レポーターシステムを、一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に５コピーのＧａｌ４プロモーター応答因子を含む構築物が、ＨＥＫ２９３細胞にて安定して発現された。このレポーター細胞株は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍｌゼオシンおよび１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ－ＦＢＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下にて３７℃で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、その中でｐｃＤＮＡ３.１ベクターのヒトサイトメガロウイルスプロモータが、ヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４転写因子から由来のＤＮＡ結合ドメインからなる融合タンパク質をコードする、ｃＤＮＡの発現を指示する、プラスミドが構築された。

【0359】

トランスフェクションの前日に、培養中のレポーター細胞をトリプシンでプレートから剥がし、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコ中にてプレート培養に付した。トランスフェクション試薬は、２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１－Ｇａｌ４－ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher）に入れ、４０μＬのリポフェクトアミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭに入れて別々に希釈し、次にその希釈したＤＮＡ溶液を希釈したリポフェクトアミン２０００溶液に添加し、室温で１５－２０分間インキュベートすることにより製造される。その混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ－ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍｌの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終的なトランスフェクション混合物を添加して、その後で該細胞を加湿５％ＣＯ_２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。このプロトコルをスケールアップし、その一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイ対応フォーマットにて凍結保存され得る。

【0360】

化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯで連続希釈）を、エコー（Echo）音響ディスペンサー（Labcyte）を用いて、Corning/Costarの透明底の３８４ウェル白色プレートに分注する。トランスフェクトされた細胞を収穫し、計数し、２５μＬ中に１０－２５,０００細胞が３８４ウェル化合物アッセイプレートの各ウェルにプレーティングされるように希釈する。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ_２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（Promega）をプレートの各ウェルに添加し、その混合物を振盪しながら１５分間インキュベートさせ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞からのバックグラウンドカウントを全ての処理前（raw）のカウントから差し引き、その修正された値を８μＭ ＧＷ－４０６４で達成された対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックのアゴニスト応答方程式に適合させ、ＥＣ_５０値を計算する。

【0361】

インビボでの試験例：急性マウスＰＫ／ＰＤ
体重が２５－２８ｇの雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウスをTaconic Labs（ハドソン、ＮＹ）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）で飼育する。１週間順応させた後、マウスを体重に基づいてグループに分類する。マウスには、単回経口用量のビヒクルまたは実験化合物が投与される。化合物の全身暴露は、投与の１時間後に、および研究終了時（６時間後）に顎下静脈から採取した血液に由来する血漿を用いて評価される。研究の終了の際に、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の内葉を、半分が均質化されて化合物の暴露について分析され、別の半分がＲＮＡｌａｔｅｒ（Thermo-Fisher Scientific）に保存されるように分割する。回腸も解剖され、ＲＮＡｌａｔｅｒに保存される。ＲＮＡｌａｔｅｒにある組織サンプルをMP Biomedicalsのビーズを用いて均質化する。ＲＮＡは、ＭａｇＭａｘ－９６Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造元のプロトコルに従って抽出される。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ－Ｄｒｏｐ８０００Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）を用いて測定する。逆転写は、InvitrogenのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。リアルタイムＰＣＲは、Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミクスチャーを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。すべてのプライマーはThermo-Fisher Scientificから購入される。分析されるマウス遺伝子には、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰをコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、肝臓にあるＣｙｐ７ａ１＆Ｃｙｐ８ｂ１、およびＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸胆汁酸結合タンパク質、Ｉ－ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質トランスポータアルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質トランスポータベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）（回腸にある）が含まれる。ＦＧＦ１５遺伝子発現での統計的に有意な変化は、ビヒクル対照と比べて、倍増で表され、ＣＹＰ_７Ａ１発現ではパーセント減少で表される。

【0362】

本発明の他の特徴は、本発明を説明するのに付与され、発明を限定することを意図しない例示的な実施態様の上記の説明の過程で明らかになるはずである。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれかの実施態様と併せて、付加的な実施態様を説明すると解釈されてもよいと理解される。実施態様の個々の各要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの要素も、いずれかの実施態様からのありとあらゆる要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。