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特許7449543カルボン酸アミド化合物の製造方法及び触媒並びにフロー製造システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-06
(45)【発行日】2024-03-14
(54)【発明の名称】カルボン酸アミド化合物の製造方法及び触媒並びにフロー製造システム
(51)【国際特許分類】
C07C 231/02 20060101AFI20240307BHJP
B01J 29/70 20060101ALI20240307BHJP
B01J 29/08 20060101ALI20240307BHJP
C07C 237/12 20060101ALN20240307BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240307BHJP
【ＦＩ】
C07C231/02
B01J29/70 Z
B01J29/08 Z
C07C237/12
C07B61/00 300
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2020022753
(22)【出願日】2020-02-13
(65)【公開番号】P2021127318
(43)【公開日】2021-09-02
【審査請求日】2022-12-23
(73)【特許権者】
【識別番号】504139662
【氏名又は名称】国立大学法人東海国立大学機構
(74)【代理人】
【識別番号】110000604
【氏名又は名称】弁理士法人 共立特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】石原 一彰
(72)【発明者】
【氏名】堀部 貴大
【審査官】神野 将志
(56)【参考文献】
【文献】特開昭６１－００００５０（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１４／０１４２３２２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２０１７－１４４４２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／０６８７７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１０－５３８０２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１５－１０１５５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１５－１０１５５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Ke Wang et al.，Chem. Commun.，2018年，54，pp.5410-5413，https://doi.org/10.1039/C8CC02558D
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒存在下で、カルボン酸とアミンを反応させ、
前記強酸は、ＨＢＦ ４ 、ＨＢＦ ４ ・ＯＥｔ ２ およびＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とするカルボン酸アミド化合物の製造方法。
【請求項2】
前記カルボン酸がα位に不斉炭素を有するカルボン酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記カルボン酸がアミノ酸又はアミノ酸誘導体である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記アミンがアミノ酸又はアミノ酸誘導体である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項5】
前記ゼオライトから水を除外した化学式がＮａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２又は０．７ＣａＯ・０．３Ｎａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２で表される請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項6】
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成され、
前記強酸は、ＨＢＦ ４ 、ＨＢＦ ４ ・ＯＥｔ ２ およびＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、アミド結合形成用触媒。
【請求項7】
カルボン酸アミド化合物のフロー製造システムであって、上流から順に、
カルボン酸とアミンの混合溶液を下流の触媒部に導入する導入経路と、
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒が担持され、前記カルボン酸と前記アミンの脱水縮合反応が進行する触媒部と、
前記触媒部から、カルボン酸アミド化合物を含有する反応溶液を排出する排出経路と、を備え、
前記強酸は、ＨＢＦ ４ 、ＨＢＦ ４ ・ＯＥｔ ２ およびＢＦ ３ ・ＯＥｔ ２ から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とするフロー製造システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ペプチドなどのカルボン酸アミド化合物の製造方法、及び、当該製造方法に使用する触媒、並びに、カルボン酸アミド化合物のフロー製造システムに関する。
【背景技術】
【0002】
近年、オリゴペプチドや環状ペプチドをはじめとする医農薬品に注目が集まっている（非特許文献１を参照。）。
【0003】
ペプチドなどのカルボン酸アミド化合物を合成する手法の一つに、カルボン酸とアミンの脱水縮合反応がある。入手容易なカルボン酸とアミンを用いる脱水縮合反応により、アミド結合を形成することができるので、かかる脱水縮合反応は入手容易で安価な原料から付加価値の高い生成物を生み出すことのできる直接的かつ理想的手法であるといえる。
【0004】
しかしながら、カルボン酸とアミンの直接的な脱水縮合反応においては、カルボン酸とアミンとの酸塩基反応による安定な塩の形成が脱水縮合反応の障壁となっているため、高温での反応条件を必要とし、かつ、触媒を用いた場合であっても、必ずしも、所望の反応が選択的に進行するとはいえなかった。特に、カルボキシ基のα位の炭素が不斉炭素である光学活性な原料を用いた場合、不斉炭素の立体配置が維持されず、ラセミ化又はエピ化が生じることがあった。
【0005】
そのため、既存のアミド結合の形成方法としては、種々の縮合剤を用いて、カルボン酸を活性なアシル中間体とし、その後、アシル中間体へのアミンの求核反応によりアミド結合を形成させるのが一般的である（非特許文献２を参照。）。かかる方法は、医薬品合成にも用いられる信頼性の高いものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【文献】J. L. Lau, M. K. Dunn Bioorg. Med. Chem. 2018, 26, 2700-2707.
【文献】C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、ＤＣＣやＨＢＴＵなどの縮合剤を用いる既存のアミド結合の形成方法では、アシル中間体がそれ自身のα位のプロトンも活性化してしまうため、生成物のラセミ化又はエピ化や他の副反応が問題となる。また、縮合剤を用いる既存のアミド結合の形成方法では、カルボン酸に対して当モル量の縮合剤が必要である。さらに、縮合剤を用いる既存のアミド結合の形成方法は、反応後に縮合剤由来の副生成物が生成されるので、環境調和型反応であるとは言い難い。以上の観点から、ＤＣＣやＨＢＴＵなどの縮合剤を用いることなく、カルボン酸とアミンの脱水縮合反応を行うことができる新たな製造方法、及び、触媒の開発が望まれている。
【0008】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、カルボン酸とアミンの脱水縮合反応を行うことができる新たな製造方法、及び、触媒を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
カルボン酸とアミンの脱水縮合反応について種々の検討を重ねた結果、本発明者はホウ素を含有する強酸とゼオライトを共存させた環境下で、所望の反応が促進されることを知見した。本発明はかかる知見に基づき完成された。
【0010】
本発明のカルボン酸アミド化合物の製造方法は、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成される触媒存在下で、カルボン酸とアミンを反応させることを特徴とする。
【発明の効果】
【0011】
本発明のカルボン酸アミド化合物の製造方法により、カルボン酸アミド化合物を効率的に合成することができる。また、光学活性な原料を用いた場合には、カルボン酸アミド化合物のラセミ化又はエピ化を抑制することができる。さらには、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成される触媒は固体なので、反応溶液からの除去が容易である。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下に、本発明を実施するための形態を説明する。なお、特に断らない限り、本明細書に記載された数値範囲「ａ～ｂ」は、下限ａおよび上限ｂをその範囲に含む。そして、これらの上限値および下限値、ならびに実施例中に列記した数値も含めてそれらを任意に組み合わせることで数値範囲を構成し得る。さらに数値範囲内から任意に選択した数値を上限、下限の数値とすることができる。
【0014】
本発明のカルボン酸アミド化合物の製造方法（以下、単に「本発明の製造方法」ということがある。）は、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成される触媒（以下、「本発明の触媒」ということがある。）存在下で、カルボン酸とアミンを反応させることを特徴とする。
【0015】
本発明の触媒は、カルボン酸とアミンの脱水縮合反応によるアミド結合形成用の触媒として作用する。本発明の触媒は固体なので、取り扱いが容易であるし、反応終了時に簡便な方法で除去することもできる。また、本発明の触媒を担持させた担持体を使用することで、工業的に有利な製造システムを構築することもできる。
【0016】
本発明の触媒の使用態様としては、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトを混合して形成された本発明の触媒を単離して用いてもよいし、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトを混合して得られる本発明の触媒を含む懸濁液をそのまま分離せずに用いてもよい。また、反応系内で本発明の触媒を形成させてもよい。
【0017】
ゼオライトとは、多孔性の結晶性アルミノ珪酸塩であり、化学式Ｍ２／ＸＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（ただし、ＭはＸ価の金属である。ｍはｍ≧２を満足する。ｎはｎ≧０を満足する。）で表される。
ゼオライトは強酸性条件下で変性することが知られている。そのため、ホウ素を含有する強酸がゼオライトの表面に作用することで、ゼオライトの表面が変性し、アミド化に適した触媒が形成されると考えられる。
ゼオライトは強酸性条件下で変性することが知られている。そのため、ホウ素を含有する強酸がゼオライトの表面に作用することで、ゼオライトの表面が変性し、アミド化に適した触媒が形成されると考えられる。
【0018】
ホウ素を含有する強酸としては、ゼオライトを変性させる程度のものであればよく、ゼオライトと反応してゼオライトに対してホウ素を供与し得る強酸であるのが好ましい。ホウ素を含有する強酸としては、１種類を採用してもよく、複数種類を併用してもよい。ホウ素を含有する強酸としては、ルイス酸でもよいし、ブレンステッド酸でもよい。
【0019】
ホウ素を含有する強酸を用いた場合には、ゼオライトの表面に、Ｂ－Ｏ－Ｂ結合を有する活性中心となる場が形成され得ると推定される。ホウ素を含有する強酸としては、ホウ素に加えてＦを含有するＢ及びＦ含有酸を選択するのが好ましい。ＦはゼオライトのＳｉとの親和性が高いので、Ｂ及びＦ含有酸を用いた場合には、フッ素アニオンに因り、ゼオライトの変性が促進されて、活性中心となる場が速やかに形成され得ると推定されるためである。
【0020】
ホウ素を含有する強酸には無機酸と有機酸がある。ここで、合成目標のカルボン酸アミド化合物は有機物であり、また、本発明の製造方法においては反応溶媒として有機溶媒を使用するのが好ましいので、カルボン酸アミド化合物及び有機溶媒とホウ素を含有する強酸との分離の容易性の点から、ホウ素を含有する強酸としては無機酸を選択するのが好ましい。
【0021】
ホウ素を含有する強酸のうち無機酸としては、ＨＢＦ４、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、Ｂ（ＯＴｆ）３を例示できる。
【0022】
ホウ素を含有する強酸のうち有機酸としては、ＲＢＸ２（Ｒはアルキル基、アリール基などの有機基である。Ｘはハロゲン又はＯＴｆから選択される。なお、ＴｆとはＣＦ３ＳＯ２の略称である。）を例示でき、その具体例として、ＰｈＢＣｌ２、ＰｈＢＢｒ２、ＭｅＢＢｒ２を例示できる。
【0023】
ホウ素を含有する強酸は、触媒形成時に、系内で発生させてもよい。
例えば、ＨＦとＢＦ３を混合すること、１モルのＢＨ３と４モルのＨＦを混合すること、又は、ＮａＢＦ４と強酸のブレンステッド酸を混合することで、系内でＨＢＦ４を発生することができる。また、ＮａＢＦ３Ｒ（Ｒはアルキル基、アリール基などの有機基である。）と強酸のブレンステッド酸を混合することで、ホウ素を含有する強酸であるＨＢＦ３Ｒを発生することができる。
例えば、ＨＦとＢＦ３を混合すること、１モルのＢＨ３と４モルのＨＦを混合すること、又は、ＮａＢＦ４と強酸のブレンステッド酸を混合することで、系内でＨＢＦ４を発生することができる。また、ＮａＢＦ３Ｒ（Ｒはアルキル基、アリール基などの有機基である。）と強酸のブレンステッド酸を混合することで、ホウ素を含有する強酸であるＨＢＦ３Ｒを発生することができる。
【0024】
ゼオライトは、脱水処理を施した上で、用いるのが好ましい。
ゼオライトの骨格構造としては、ＬＴＡ、ＦＥＲ、ＭＷＷ、ＭＦＩ、ＭＯＲ、ＬＴＬ、ＦＡＵ、ＢＥＡを例示でき、Ａ型と呼称されるＬＴＡが好ましい。
ゼオライトの骨格構造としては、ＬＴＡ、ＦＥＲ、ＭＷＷ、ＭＦＩ、ＭＯＲ、ＬＴＬ、ＦＡＵ、ＢＥＡを例示でき、Ａ型と呼称されるＬＴＡが好ましい。
【0025】
特に好ましいゼオライトとして、一般にＭＳ４Ａ、ＭＳ４Å又はモレキュラーシーブ４Ａなどと称される化学式Ｎａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・９／２Ｈ２Ｏ（水を除外した化学式はＮａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２）で表されるもの、及び、一般にＭＳ５Ａ、ＭＳ５Å又はモレキュラーシーブ５Ａなどと称される化学式０．７ＣａＯ・０．３Ｎａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・９／２Ｈ２Ｏ（水を除外した化学式は０．７ＣａＯ・０．３Ｎａ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２）で表されるものを挙げることができる。
【0026】
ゼオライトは孔を有するので、本発明の製造方法で生じるＨ２Ｏを孔内に吸着することが期待される。孔の径が大きすぎると、原料の吸着が懸念されるので、適度な径を有するゼオライトが好ましいと考えられる。
好適なゼオライトとして、径に有効直径０．４ｎｍ未満又は０．５ｎｍ未満の分子が吸着され、有効直径０．５ｎｍを超える分子が吸着されないものを挙げることができ、より好適なゼオライトとして、径にｎ－ブタノールが吸着され、有効直径０．５ｎｍを超える分子が吸着されないものを挙げることができる。
好適なゼオライトとして、径に有効直径０．４ｎｍ未満又は０．５ｎｍ未満の分子が吸着され、有効直径０．５ｎｍを超える分子が吸着されないものを挙げることができ、より好適なゼオライトとして、径にｎ－ブタノールが吸着され、有効直径０．５ｎｍを超える分子が吸着されないものを挙げることができる。
【0027】
ホウ素を含有する強酸とゼオライトの割合としては、ホウ素を含有する強酸１モルに対してゼオライト５００～６０００ｇの範囲内が好ましく、ゼオライト６００～４０００ｇの範囲内がより好ましく、ゼオライト８００～３０００ｇの範囲内がさらに好ましく、ゼオライト１０００～２５００ｇの範囲内が特に好ましい。
ホウ素を含有する強酸とゼオライトの割合が適正であれば、本発明の触媒において活性中心となる場が好適な分布状態でゼオライト表面に形成されると考えられる。
ホウ素を含有する強酸とゼオライトの割合が適正であれば、本発明の触媒において活性中心となる場が好適な分布状態でゼオライト表面に形成されると考えられる。
【0028】
原料のカルボン酸としては、如何なる化学構造のものでもよい。アミド結合を形成する上で不都合な置換基を有するカルボン酸を使用する場合には、保護基でアミノ基などの置換基を保護した上で原料として使用すればよい。
本発明の製造方法は原料、中間体、生成物のラセミ化やエピ化を抑制するので、原料のカルボン酸としては、α位に不斉炭素を有する光学活性なものを採用してもよい。原料のカルボン酸としては、アミノ酸又はアミノ酸誘導体を採用してもよい。
本発明の製造方法は原料、中間体、生成物のラセミ化やエピ化を抑制するので、原料のカルボン酸としては、α位に不斉炭素を有する光学活性なものを採用してもよい。原料のカルボン酸としては、アミノ酸又はアミノ酸誘導体を採用してもよい。
【0029】
原料のアミンとしては、第一級アミン又は第二級アミンであれば、如何なる化学構造のものでもよい。アミド結合を形成する上で不都合な置換基を有するアミンを使用する場合には、保護基でカルボキシ基などの置換基を保護した上で原料として使用すればよい。原料のアミンとしては、アミノ酸又はアミノ酸誘導体を採用してもよい。
【0030】
原料のカルボン酸及び／又はアミンに使用されるアミノ酸としては、アミノ基及びカルボキシ基を有する有機化合物であれば限定されない。具体的なアミノ酸として、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチドを例示できる。より具体的なアミノ酸として、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリシンを例示できる。
【0031】
原料のカルボン酸とアミンの割合としては、カルボン酸１モルに対して過剰量のアミンを使用するのが好ましい。具体的には、カルボン酸１モルに対してアミンを１～２モル使用するのが好ましく、１．０５～１．８モル使用するのがより好ましく、１．１～１．６モル使用するのがさらに好ましく、１．２～１．５モル使用するのが特に好ましい。
【0032】
原料のカルボン酸及びアミンの量と、本発明の触媒の量との関係は、特に制限されない。本発明の触媒の量が多いほど、製造時間は短縮するといえる。ただし、触媒として使用する意義を考慮すると、原料に対して本発明の触媒の量が多すぎるのは無駄である。
【0033】
バッチ法でカルボン酸アミドを製造する場合であって、本発明の触媒をｉｎ ｓｉｔｕで形成させる場合においては、原料のカルボン酸に対するブレンステッド酸のモル比として、０．１～１、０．１５～０．９、０．２～０．７、０．２～０．５の範囲を例示でき、原料のアミンに対するブレンステッド酸のモル比として、０．１～１、０．１５～０．５、０．２～０．３の範囲を例示できる。
【0034】
本発明の製造方法においては、反応溶媒として有機溶媒を使用するのが好ましい。有機溶媒としては、原料のカルボン酸及びアミンが溶解するものが好ましい。
具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシドを例示できる。
具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシドを例示できる。
【0035】
本発明の製造方法は加熱条件下で実施されるのが好ましい。加熱温度としては、４０～１２０℃、４０～１１０℃、４０～１００℃、５０～９０℃、６０～８０℃を例示できる。また、有機溶媒と水の共沸点以上であって有機溶媒の沸点以下の範囲内の温度で加熱してもよい。例えば、ベンゼンと水の共沸点は６９．３℃であり、トルエンと水の共沸点は８５℃であり、キシレンと水の共沸点は９３．５℃であり、テトラヒドロフランと水の共沸点は６３．４℃であり、１，４－ジオキサンと水の共沸点は８７．８℃であり、ジエチルエーテルと水の共沸点は３４．２℃であり、ジイソプロピルエーテルと水の共沸点は６２．２℃であり、ジクロロメタンと水の共沸点は３８．１℃であり、クロロホルムと水の共沸点は５６．１℃であり、四塩化炭素と水の共沸点は６６℃である。
なお、加熱温度をさらに高くすれば製造時間を短縮し得るものの、ラセミ化やエピ化などの不都合な現象や他の副反応が生じることが懸念される。
なお、加熱温度をさらに高くすれば製造時間を短縮し得るものの、ラセミ化やエピ化などの不都合な現象や他の副反応が生じることが懸念される。
【0036】
本発明の製造方法におけるカルボン酸とアミンの反応時間としては、加熱温度や原料、触媒の量に応じて、適宜決定すればよい。また、製造装置に分析装置を組み合わせて、反応溶液におけるカルボン酸アミド化合物の濃度を測定しながら製造反応を行ってもよい。
本発明の製造方法における反応容器としては、使用する物質及び生成される物質に対して耐性に優れるガラス製材料、金属製材料又は樹脂製材料のものが選択される。反応容器に、ディーンスターク装置などの有機溶媒と水の共沸を利用した脱水装置を、連結してもよい。
本発明の製造方法における反応容器としては、使用する物質及び生成される物質に対して耐性に優れるガラス製材料、金属製材料又は樹脂製材料のものが選択される。反応容器に、ディーンスターク装置などの有機溶媒と水の共沸を利用した脱水装置を、連結してもよい。
【0037】
本発明の触媒は固体なので、本発明の製造方法においては、バッチ法ではなく、フロー法を採用してもよい。以上の事項から、フロー法を採用したカルボン酸アミド化合物のフロー製造システムを構築できる。フロー製造システムを具体的に述べると、以下のとおりとなる。
【0038】
上流から順に、
カルボン酸とアミンの混合溶液を下流の触媒部に導入する導入経路と、
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒が担持され、前記カルボン酸と前記アミンの脱水縮合反応が進行する触媒部と、
前記触媒部から、カルボン酸アミド化合物を含有する反応溶液を排出する排出経路と、
を備えることを特徴とするカルボン酸アミド化合物のフロー製造システム。
カルボン酸とアミンの混合溶液を下流の触媒部に導入する導入経路と、
ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒が担持され、前記カルボン酸と前記アミンの脱水縮合反応が進行する触媒部と、
前記触媒部から、カルボン酸アミド化合物を含有する反応溶液を排出する排出経路と、
を備えることを特徴とするカルボン酸アミド化合物のフロー製造システム。
【0039】
導入経路における混合溶液には、両原料及びカルボン酸アミド化合物を溶解し得る有機溶媒が使用される。導入経路においてポンプなどの流体移送用加圧装置が配置されるのが好ましい。導入経路の上流には、カルボン酸導入経路及びアミン導入経路、並びに、カルボン酸及びアミンを混合し、混合溶液とする混合部が配置されるのが好ましい。導入経路は、カルボン酸及びアミン並びに使用する有機溶媒に対して耐性に優れる金属製材料又は樹脂製材料で構成される。
【0040】
触媒部における容器は、一般にカラムと称される円筒形の金属製材料又は樹脂製材料で構成されるのが好ましい。金属製材料又は樹脂製材料としては、カルボン酸、アミン、使用する有機溶媒、ホウ素を含有する強酸、及び、カルボン酸アミド化合物に対して耐性に優れるものが使用される。
触媒部の下流側においては、本発明の触媒の流出を抑制するために出口径を小さく設計するか、又は、触媒部の下流側に、本発明の触媒の流出を抑制するフィルタを配置するのが好ましい。
触媒部においては、触媒部を加熱する加熱装置が配置されるのが好ましい。加熱装置で加熱することで、所望の反応を促進することができる。また、触媒活性が低下した場合に、触媒内に吸着した水分を離脱させて触媒を再生する目的で、加熱装置で加熱することに因り、触媒部を１００℃以上の高温状態にすることもできる。触媒部の上流には、触媒活性が低下した場合や触媒を再生する場合にホウ素を含有する強酸を投入するための酸投入経路を設けるのが好ましい。
触媒部の下流側においては、本発明の触媒の流出を抑制するために出口径を小さく設計するか、又は、触媒部の下流側に、本発明の触媒の流出を抑制するフィルタを配置するのが好ましい。
触媒部においては、触媒部を加熱する加熱装置が配置されるのが好ましい。加熱装置で加熱することで、所望の反応を促進することができる。また、触媒活性が低下した場合に、触媒内に吸着した水分を離脱させて触媒を再生する目的で、加熱装置で加熱することに因り、触媒部を１００℃以上の高温状態にすることもできる。触媒部の上流には、触媒活性が低下した場合や触媒を再生する場合にホウ素を含有する強酸を投入するための酸投入経路を設けるのが好ましい。
【0041】
排出経路は、カルボン酸、アミン、使用する有機溶媒、ホウ素を含有する強酸、及び、カルボン酸アミド化合物に対して耐性に優れる金属製材料又は樹脂製材料で構成される。
排出経路の下流には、カルボン酸アミド化合物を単離するための各種の分離装置を連結するのが好ましい。分離装置としては、水を加えて水層と有機層を分離する分液装置、有機溶媒を除去するための減圧装置、結晶化装置、クロマトグラフィーを例示できる。
排出経路の下流には、カルボン酸アミド化合物を単離するための各種の分離装置を連結するのが好ましい。分離装置としては、水を加えて水層と有機層を分離する分液装置、有機溶媒を除去するための減圧装置、結晶化装置、クロマトグラフィーを例示できる。
【0042】
フロー製造システムの製造規模は限定されない。フロー製造システム全体の流速は、反応の進行度を確認した上で、決定すればよい。また、フロー製造システムをマイクロリアクターとしてもよい。
【0043】
フロー製造システムを自動化してもよい。その際には、フロー製造システムに、各構成要素の動作を制御する制御部が備えられる。制御部は、電子計算機を利用して、種々のパラメータに応じて各構成要素を制御する。
【0044】
フロー製造システムを自動化して、カルボン酸の種類及び／又はアミンの種類を順に変更し、多種多様なカルボン酸アミド化合物を製造するシステムとしてもよい。当該システムにより、少量多品種のカルボン酸アミド化合物が効率的に製造可能とされる。当該システムを、例えば、創薬などのハイスループットスクリーニングに応用してもよい。当該システムにおいては、特定のペプチドが連続的に合成され得るため、多種類の検体に対する特定のペプチドの網羅的なアッセイが可能であるし、また、多種類のペプチドが自動で合成され得るため、特定の検体に対する多種類のペプチドの網羅的なアッセイも可能である。
【0045】
以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本発明の要旨を逸脱しない範囲において、当業者が行い得る変更、改良等を施した種々の形態にて実施することができる。
【実施例】
【0046】
以下に、実施例などを示し、本発明を具体的に説明する。なお、本発明は、これらの具体例によって限定されるものではない。
【0047】
＜本発明の触媒の効果確認＞
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸として１ａ、アミンとして２ａを使用した、カルボン酸アミド化合物３ａの製造方法の検証を行った。
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸として１ａ、アミンとして２ａを使用した、カルボン酸アミド化合物３ａの製造方法の検証を行った。
【0048】
【化1】
【0049】
（比較例１）
１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２、０．４５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａ及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したＬ－フェニルアラニン１ａを入れて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２、０．４５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａ及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したＬ－フェニルアラニン１ａを入れて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
【0050】
（実施例１）
ゼオライトであるＭＳ３Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ３Åの５００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
ゼオライトであるＭＳ３Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ３Åの５００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
【0051】
その後、０．４５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａ及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したＬ－フェニルアラニン１ａを上記の試験管に加えて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
【0052】
（実施例２）
ゼオライトとしてＭＳ４Åを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ゼオライトとしてＭＳ４Åを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0053】
（実施例３）
ゼオライトとしてＭＳ５Åを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ゼオライトとしてＭＳ５Åを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0054】
（実施例４）
ゼオライトとしてＭＳ１３Ｘを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ゼオライトとしてＭＳ１３Ｘを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0055】
（比較例２）
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0056】
以上の結果を表１に示す。収率とは、１ａを基準とした場合の１ａと２ａによる脱水縮合反応の進行割合であり、立体配置を無視した３ａの収量に基づき算出した値である。ｄｒとはｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ ｒａｔｉｏの略称である。
なお、カルボン酸アミド化合物３ａの化学構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲで確認された。代表的なカルボン酸アミド化合物３ａの１Ｈ－ＮＭＲチャートを図１に示し、１３Ｃ－ＮＭＲチャートを図２に示す。ｄｒは、１Ｈ－ＮＭＲチャートにおける６．８～７ｐｐｍのピークの積算比により算出した。目的の立体配置のものは６．８９～６．９１ｐｐｍにピークが観察され、１ａのカルボキシ基のα位の炭素の立体配置が反転した異性体のものは６．８４～６．８５ｐｐｍにピークが観察された。
なお、カルボン酸アミド化合物３ａの化学構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲで確認された。代表的なカルボン酸アミド化合物３ａの１Ｈ－ＮＭＲチャートを図１に示し、１３Ｃ－ＮＭＲチャートを図２に示す。ｄｒは、１Ｈ－ＮＭＲチャートにおける６．８～７ｐｐｍのピークの積算比により算出した。目的の立体配置のものは６．８９～６．９１ｐｐｍにピークが観察され、１ａのカルボキシ基のα位の炭素の立体配置が反転した異性体のものは６．８４～６．８５ｐｐｍにピークが観察された。
【0057】
【表1】
【0058】
比較例１及び実施例１～４の結果から、ホウ素を含有する強酸のみを触媒として使用する場合よりも、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒を使用した方が、カルボン酸アミド化合物の収率が向上するといえるし、カルボン酸アミド化合物のエピ化が抑制されているといえる。
実施例１～４の結果から、ゼオライトの種類としては、ＭＳ４ÅやＭＳ５Åが好適であり、ＭＳ５Åが特に好適であるといえる。
実施例１～４の結果から、ゼオライトの種類としては、ＭＳ４ÅやＭＳ５Åが好適であり、ＭＳ５Åが特に好適であるといえる。
【0059】
また、実施例３及び比較例２の結果から、ゼオライトのみを触媒として使用する場合よりも、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された触媒を使用した方が、カルボン酸アミド化合物の収率が著しく向上するといえるし、カルボン酸アミド化合物のエピ化が著しく抑制されているといえる。
【0060】
（実施例５）
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの５００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１５分間撹拌した。撹拌後、ろ過にて白色沈殿物を分離し、これをトルエンで洗浄して、実施例５の触媒とした。
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの５００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．２２５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１５分間撹拌した。撹拌後、ろ過にて白色沈殿物を分離し、これをトルエンで洗浄して、実施例５の触媒とした。
【0061】
実施例５の触媒を１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエンを加えた。その後、０．４５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａ及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したＬ－フェニルアラニン１ａを上記の試験管に加えて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
【0062】
実施例５の結果と実施例３の結果を併記して表２に示す。
【0063】
【表2】
【0064】
表２の収率の結果から、あらかじめ形成した上で単離した触媒を使用した実施例５においては、触媒活性がより高かったことが示唆される。反応温度や反応時間などを最適化することで、脱Ｂｏｃ反応などの不都合な副反応の抑制や、エピ化のさらなる抑制が期待される。
また、表２の結果から、実施例１～実施例４の製造における触媒活性も、有機溶媒中に溶解した何らかの物質に因るのではなく、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された本発明の触媒に因り、奏されていたことが裏付けられたといえる。
また、表２の結果から、実施例１～実施例４の製造における触媒活性も、有機溶媒中に溶解した何らかの物質に因るのではなく、ホウ素を含有する強酸及びゼオライトから形成された本発明の触媒に因り、奏されていたことが裏付けられたといえる。
【0065】
実施例で使用した本発明の触媒においては、ホウ素を含有する強酸でありブレンステッド酸であるＨＢＦ４がゼオライトの表面で作用して、ゼオライトの１価の金属及び２価の金属をプロトンで置換すると共に、強酸性であるＨＢＦ４の作用に因りＡｌ－Ｏ－Ｓｉ結合を開裂させ、さらにＨＢＦ４アニオン部分が作用することで、Ｂ－Ｏ－Ｂ結合を有する活性中心となる場が形成されると考えられる。
【0066】
本発明の触媒において形成されたＢ－Ｏ－Ｂ結合を有する活性中心となる場が、カルボン酸と作用して６員環の中間体を形成し、これに対して、アミンが求核攻撃することで、カルボン酸アミド化合物が合成されると考えられる。ここで、反応に寄与した本発明の触媒は、再びカルボン酸と作用することで、触媒として繰り返し機能する。なお、反応に寄与した本発明の触媒が再びカルボン酸と作用する際に脱水が生じるが、ここで生じた水分子はゼオライトの孔内に吸着されると考えられる。
【0067】
＜各成分の量の検討＞
ゼオライトとしてＭＳ５Åを使用した実施例３、及び、以下の実施例６～実施例１３にて、各成分の量と、収率との関係を検討した。
ゼオライトとしてＭＳ５Åを使用した実施例３、及び、以下の実施例６～実施例１３にて、各成分の量と、収率との関係を検討した。
【0068】
（実施例６）
０．３５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
０．３５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0069】
（実施例７）
０．２５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
０．２５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0070】
（実施例８）
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの１００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの１００ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
【0071】
その後、０．３５ｍｍｏｌのＬ－フェニルアラニンベンジルエステル２ａ及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したＬ－フェニルアラニン１ａを上記の試験管に加えて反応溶液とし、密閉した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３ａを単離した。
【0072】
（実施例９）
脱水処理後のＭＳ５Åを２５０ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
脱水処理後のＭＳ５Åを２５０ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0073】
（実施例１０）
脱水処理後のＭＳ５Åを５００ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
脱水処理後のＭＳ５Åを５００ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0074】
（実施例１１）
脱水処理後のＭＳ５Åを１０００ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
脱水処理後のＭＳ５Åを１０００ｍｇ用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0075】
（実施例１２）
ホウ素を含有する強酸として０．０８７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸として０．０８７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0076】
（実施例１３）
ホウ素を含有する強酸として０．０５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸として０．０５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例８と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３ａを製造及び単離した。
【0077】
以上の結果と実施例３の結果を併記して表３に示す。表３における「Ａｍ／Ｃａｒ」とはカルボン酸に対するアミンのモル比を意味し、「ＢＡ／Ｃａｒ」とはカルボン酸に対する触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸のモル比を意味し、「ＢＡ／Ａｍ」とはアミンに対する触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸のモル比を意味し、「Ｚｅ／ＢＡ」とは触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸１モルに対するゼオライトの質量（ｇ）を意味する。
【0078】
【表3】
【0079】
表３の結果から、各成分の量が増減すれば、所望のカルボン酸アミド化合物の収率が変化することがわかる。概ね、アミンはカルボン酸に対して過剰量を使用するのが好ましく、また、本発明の触媒を形成する際に使用するホウ素を含有する強酸の量は、カルボン酸やアミンに対して少ない量で充分であるといえる。
実施例８～実施例１１の結果から、触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸１モルに対するゼオライトの質量（ｇ）の最適値は、６００～２５００の範囲内に存在すると推定される。触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸１モルに対するゼオライトの質量（ｇ）の値は、ゼオライト表面における触媒活性中心となる場の最適な分布に関係があると考えられる。
実施例８～実施例１１の結果から、触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸１モルに対するゼオライトの質量（ｇ）の最適値は、６００～２５００の範囲内に存在すると推定される。触媒形成に使用したホウ素を含有する強酸１モルに対するゼオライトの質量（ｇ）の値は、ゼオライト表面における触媒活性中心となる場の最適な分布に関係があると考えられる。
【0080】
＜基質の検討１：アミノ酸誘導体同士の反応＞
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸１及びアミン２を使用したカルボン酸アミド化合物３の製造方法の検証を行った。
下記の反応式で示すとおり、カルボン酸１及びアミン２を使用したカルボン酸アミド化合物３の製造方法の検証を行った。
【0081】
【化2】
【0082】
（実施例１４～実施例２１）
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの２５０ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。脱水処理後のＭＳ５Åの２５０ｍｇを、１１ｍＬのスクリューキャップ付き試験管に入れて、さらに、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１０分間撹拌して、触媒を形成した。
【0083】
その後、０．３５ｍｍｏｌのアミン２及び０．２５ｍｍｏｌのＮ－Ｂｏｃ保護したカルボン酸１を上記の試験管に加えて反応溶液とし、密閉した。反応溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応後の反応溶液をろ過し、ろ液から有機溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カルボン酸アミド化合物３を単離した。
【0084】
以上の結果と実施例９の結果を併記して表４に示す。なお、実施例１５＊においては０．４５ｍｍｏｌのアミン２を使用した。実施例２１においてはＢｏｃ保護をＣｂｚ保護に変更したカルボン酸１を使用した。各カルボン酸アミド化合物３の化学構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲで確認された。
【0085】
【表4】
【0086】
実施例１４～実施例２１で使用したカルボン酸及びアミンはいずれもアミノ酸誘導体である。一般に、アミノ酸誘導体同士を脱水縮合してペプチドを合成することは、非アミノ酸のカルボン酸及び非アミノ酸のアミンを脱水縮合してカルボン酸アミド化合物を合成することよりも、困難であることが知られている。
しかし、表４の結果から、本発明の製造方法においては、基質により収率の変動があるものの、アミノ酸誘導体同士を脱水縮合してペプチドを合成する反応が進行することがわかる。
しかし、表４の結果から、本発明の製造方法においては、基質により収率の変動があるものの、アミノ酸誘導体同士を脱水縮合してペプチドを合成する反応が進行することがわかる。
【0087】
なお、実施例９及び実施例２０で使用したカルボン酸はフェニルアラニン誘導体であり、実施例１４で使用したカルボン酸はアラニン誘導体であり、実施例１５及び実施例２１で使用したカルボン酸はロイシン誘導体であり、実施例１６で使用したカルボン酸はグリシン誘導体であり、実施例１７で使用したカルボン酸はチロシン誘導体であり、実施例１８で使用したカルボン酸はセリン誘導体であり、実施例１９で使用したカルボン酸はトレオニン誘導体である。
実施例９～実施例１９及び実施例２１で使用したアミンはフェニルアラニン誘導体であり、実施例２０で使用したアミンはロイシン誘導体である。
実施例９～実施例１９及び実施例２１で使用したアミンはフェニルアラニン誘導体であり、実施例２０で使用したアミンはロイシン誘導体である。
【0088】
＜基質の検討２：一般的なカルボン酸及び一般的なアミンを用いた検討＞
カルボン酸としてイブプロフェンとして知られる２－［４－（２－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄを用い、アミンとして２－フェネチルアミンを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物を製造及び単離した。
合成目標であるカルボン酸アミド化合物が収率９５％以上で製造されたことが確認された。なお、カルボン酸アミド化合物の化学構造は１Ｈ－ＮＭＲで確認された。
以上の結果から、本発明の製造方法は、カルボン酸やアミンの基質に因らず、目的とするカルボン酸アミド化合物を合成可能といえる。
カルボン酸としてイブプロフェンとして知られる２－［４－（２－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄを用い、アミンとして２－フェネチルアミンを用いたこと以外は、実施例３と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物を製造及び単離した。
合成目標であるカルボン酸アミド化合物が収率９５％以上で製造されたことが確認された。なお、カルボン酸アミド化合物の化学構造は１Ｈ－ＮＭＲで確認された。
以上の結果から、本発明の製造方法は、カルボン酸やアミンの基質に因らず、目的とするカルボン酸アミド化合物を合成可能といえる。
【0089】
＜酸の種類の検討＞
（実施例２２）
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＢＦ３・ＯＥｔ２を用い、さらに０．１７５ｍｍｏｌのＮＨ４Ｆを加えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
（実施例２２）
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＢＦ３・ＯＥｔ２を用い、さらに０．１７５ｍｍｏｌのＮＨ４Ｆを加えたこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
【0090】
（実施例２３）
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＢＦ３・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
触媒形成時に、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＢＦ３・ＯＥｔ２を用いたこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
【0091】
（比較例３）
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸を使用しなかったこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
【0092】
（比較例４）
ホウ素を含有する強酸に替えて、０．１７５ｍｍｏｌのＮＨ４Ｆを使用したこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
ホウ素を含有する強酸に替えて、０．１７５ｍｍｏｌのＮＨ４Ｆを使用したこと以外は、実施例１５と同様の方法で、カルボン酸アミド化合物３を製造及び単離した。
【0093】
以上の結果と実施例１５の結果を併記して表５に示す。
【0094】
【表5】
【0095】
実施例１５、実施例２２及び実施例２３の結果から、ホウ素を含有する強酸としては、ブレンステッド酸及びルイス酸のいずれも好ましいといえる。また、各実施例と各比較例の結果から、ゼオライトに作用させる酸として、フッ素を含有する酸のみを用いた場合には、触媒効果が低いことがわかる。
以上の試験結果から、ゼオライトに作用させる酸としてホウ素を含有する強酸を使用する本発明の技術的意義が明確になったといえる。
以上の試験結果から、ゼオライトに作用させる酸としてホウ素を含有する強酸を使用する本発明の技術的意義が明確になったといえる。
【0096】
＜本発明の触媒の再利用＞
（実施例２４）
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。ソックスレー抽出器を備えた反応容器に、脱水処理後のＭＳ５Åの２５０ｍｇ、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１５分間撹拌して、触媒を形成した。
（実施例２４）
ゼオライトであるＭＳ５Åを３００ｍＬのフラスコに入れて、ガスバーナーで１０分間加熱して脱水処理を行った。ソックスレー抽出器を備えた反応容器に、脱水処理後のＭＳ５Åの２５０ｍｇ、有機溶媒として１．２５ｍＬのトルエン、及び、ホウ素を含有する強酸として０．１７５ｍｍｏｌのＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加え、常温常圧下で１５分間撹拌して、触媒を形成した。
【0097】
カルボン酸として０．２５ｍｍｏｌのイブプロフェン、アミンとして０．２５ｍｍｏｌの２－フェネチルアミンを上記の反応容器に加え、加熱還流条件下、４時間反応を行った。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
【0098】
回収した触媒をトルエンで数回洗浄した後に１．２５ｍＬのトルエンと共にソックスレー抽出器を備えた反応容器に投入し、さらに、カルボン酸として０．２５ｍｍｏｌのイブプロフェン、及び、アミンとして０．２５ｍｍｏｌの２－フェネチルアミンを加えて、加熱還流条件下、４時間反応を行った。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
反応容器を室温まで冷却した後、デカンテーションにて触媒と反応溶液を分離・回収した。
【0099】
再度、回収した触媒をトルエンで数回洗浄した後に、上記の操作を繰り返した。
【0100】
１度目の反応の反応溶液、２度目の反応の反応溶液及び３度目の反応の反応溶液を、１Ｈ－ＮＭＲで分析したところ、いずれの反応においても９５％以上の収率で目的のカルボン酸アミド化合物が合成されたことが確認された。
本発明の触媒は再利用しても触媒活性を失い難く、触媒回転数（ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｎｕｍｂｅｒ）が著しく大きいと推定される。
本発明の触媒は再利用しても触媒活性を失い難く、触媒回転数（ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｎｕｍｂｅｒ）が著しく大きいと推定される。
【0101】
（比較例５）
ＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加えなかったこと以外は、実施例２４と同様の方法で反応を行った。反応溶液を１Ｈ－ＮＭＲで分析したところ、目的のカルボン酸アミド化合物の収率は１５％であった。
ＨＢＦ４・ＯＥｔ２を加えなかったこと以外は、実施例２４と同様の方法で反応を行った。反応溶液を１Ｈ－ＮＭＲで分析したところ、目的のカルボン酸アミド化合物の収率は１５％であった。
【0102】
以上の結果から、加熱温度が高く、反応時間が短い場合であっても、本発明の触媒がその機能を発揮し得ることを理解できる。
【図1】
【図2】