特許 7450037 脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-06

(45)【発行日】2024-03-14

(54)【発明の名称】脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20240307BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240307BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240307BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240307BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240307BHJP

【ＦＩ】

A61K31/517

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

A61P11/00

A61K31/198

A61K9/48

A61K9/20

A61K9/16

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2022534585

(86)(22)【出願日】2020-07-09

(86)【国際出願番号】 JP2020026826

(87)【国際公開番号】W WO2022009376

(87)【国際公開日】2022-01-13

【審査請求日】2022-11-30

(73)【特許権者】

【識別番号】311005736

【氏名又は名称】Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】江島 清

(72)【発明者】

【氏名】鈴木常夫

【審査官】六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／２１２２４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０９８５４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５１６７２８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４

Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

末期非小細胞肺がん患者における脳転移を抑制するための、又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者における脳腫瘍サイズを増大させないための組み合わせ医薬品であって、有効成分として、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブを含む、組み合わせ医薬品。

【請求項2】

前記非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）にＤｅｌ１９型もしくはＬ８５８Ｒ型の遺伝子変異を有する、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。

【請求項3】

前記用量のウベニメクス及び前記用量のアファチニブを含むキット製剤又は配合製剤である、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬品。

【請求項4】

カプセル剤、錠剤又は顆粒剤などの経口投与形態である、請求項３に記載の組み合わせ医薬品。

【請求項5】

末期非小細胞肺がん患者における脳転移を抑制するための、又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者における脳腫瘍サイズを増大させないための請求項１～４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための、ともに低用量のウベニメクス及びアファチニブを有効成分として含む組み合わせ医薬品に関する。

【背景技術】

【0002】

末期（ステージＩＩＩ～ＩＶ）の非小細胞肺がんの患者の脳転移率は約３０％であり極めて高い（非特許文献１）。しかし、脳に転移したがんを外科手術で摘出できない場合には、ガンマナイフ（定位放射線治療用の放射線照射装置）治療やがん分子標的薬が使用されるが、満足できる治療法は見いだされていない。

【0003】

アファチニブは、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）の遺伝子に変異のある非小細胞肺がんに効くがん分子標的薬であるが、その通常用量（４０ｍｇ/日）では全身の皮疹や下痢等の副作用を伴い易いうえに脳転移を抑える効果も不十分である（非特許文献２）。

【0004】

ウベニメクスは、プロテアーゼ阻害剤であり、がん患者の免疫能を高める作用を有している。３０ｍｇ/日の用量での、「成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持・強化化学療法剤との併用による生存期間の延長」の適応に関して日本国で承認されている（非特許文献３）が、扁平上皮肺がんの術後補助化学療法への適応拡大等は成功に至っていない（非特許文献４）。

【0005】

また、ウベニメクスの用量を３０ｍｇ～６０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日に変更し、低用量の抗がん剤やがん分子標的薬等と併用することにより、大腸がん、乳がん、肺がん、胆嚢胆管がん、腎臓がんなどの治療に有用であることが示されている（特許文献１）。

【0006】

さらにまた、がん分子標的薬（ＥＧＦＲ阻害剤）のオシメルチニブの脳転移を有する非小細胞肺がんの患者に対する効果が報告されているが十分な効果とは言えないし（非特許文献５）、また、脳転移を有する非小細胞肺がんの患者の脳転移がんの治療にガンマナイフによる治療が有用である旨の報告（非特許文献６）があるが十分な治療効果ではない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】日本国特許第６０２３９０２号公報

【非特許文献】

【0008】

【文献】Ｓ．Ｏｗｅｎ他、Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．４巻、２４８頁（２０１４年）

【文献】ジオトリフ添付文書（２０２０年３月改訂版）、日本

【文献】ベスタチン添付文書（２０１４年８月改定版１６）、日本

【文献】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ他，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９５巻，６０５頁（２００３年）

【文献】Ｊ．－Ｃ．Ｓｏｒｉａ他，ＮＥＪＭ２０１７年１１月１８日

【文献】Ｄ－Ｓ．Ｋｏｎｇ他，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２１巻，５２７頁（２００６年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

特許文献１は、高齢がん患者や末期がん患者に対する、上記の目的を達成するための、低用量のウベニメクス、或いは、低用量のウベニメクスと抗腫瘍剤又はがん分子標的薬との併用について開示しているが、低用量のウベニメクスと、低用量のアファチニブとを組み合わせて末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者の治療に有効に使用できることに関しては言及していない。

【0010】

そこで本発明は、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に対し高い病勢コントロール率（ＤＣＲ）及び平均奏効率（ＯＲＲ）を達成し得る新たな治療手段を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来、成人急性非リンパ性白血病の寛解導入後の維持強化療法剤との併用による生存期間の延長の適応で臨床応用されているウベニメクスと、分子標的薬であるアファチニブをともに通常用量より遥かに低い用量で組み合わせて患者に投与することによって、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者の治療効果が通常用量のアファチニブと同等以上であり、かつ、副作用が顕著に抑制されることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいている。

【0012】

すなわち、本発明は、以下の特徴を有する。
[１]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品であって、有効成分として、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブを含む、組み合わせ医薬品。
[２]上記非小細胞肺がんが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）にＤｅｌ１９型もしくはＬ８５８Ｒ型の遺伝子変異を有する、上記 [１]に記載の組み合わせ医薬品。
[３]上記用量のウベニメクス及び上記用量のアファチニブを含むキット製剤又は配合製剤である、上記[１]又は[２]に記載の組み合わせ医薬品。
[４]カプセル剤、錠剤又は顆粒剤などの経口投与形態である、上記[３]に記載の組み合わせ医薬品。
[５]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための上記[１]～[４]のいずれかに記載の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブの使用。
[６]末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に上記[１]～[４]のいずれかに記載の組み合わせ医薬品を１日あたり１回投与することを含む、上記患者において末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための方法。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1A】この図は、臨床試験に協力した、脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者の背景（すなわち、性別、年齢、喫煙歴、初発もしくは再発、ＴＮＭ分類（初発）、脳転移、ＥＧＦＲ遺伝子検査結果）を示す。

【図1B】この図は、脳転移を有していない末期非小細胞肺がん患者の背景（すなわち、性別、年齢、喫煙歴、初発もしくは再発、ＴＮＭ分類（初発）、脳転移、ＥＧＦＲ遺伝子検査結果）を示す。

【図2】この図は、アファチニブ（４０ｍｇ／日）投与の第ＩＩＩ相臨床試験（Ｐ－ＩＩＩ）を受けた２２９人の非小細胞肺がん患者（全グレード、グレード３以上）、並びに、ウベニメクス（１０ｍｇ／日）及びアファチニブ（２０ｍｇ／日）投与の第ＩＩ相臨床試験（Ｐ－ＩＩ）を受けた２６人の非小細胞肺がん患者（全グレード、グレード３以上；図１Ａ及び図１Ｂ参照）について発現率５％以上の副作用を比較した結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明は、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品であって、有効成分として、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブを含む、組み合わせ医薬品に関する。本明細書中、有効成分であるウベニメクス及びアファチニブの上記の用量に関する用語「約」はいずれも「±２ｍｇ」の変動幅を有してもよいことを意味する。

【0015】

＜ウベニメクス＞
本明細書中で使用する「ウベニメクス」（Ｕｂｅｎｉｍｅｘ）は、（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸（ＣＡＳ登録番号５８９７０－７６－６）の一般名であり、場合によりアミノ基及び／又はカルボキシル基が医薬的に許容され得る塩を形成してもよい。

【0016】

ウベニメクスが塩を形成する場合、そのアミノ基との塩は、例えば酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸などの有機酸もしくは無機酸との塩であり、一方、そのカルボキシル基との塩は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩（すなわち、カルボキシル基とアンモニアもしくはアミン類との塩）などの塩である。

【0017】

ウベニメクスは従来公知の一般的な手法に基づいて製造されたものであってよく、例えば微生物（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｏｌｉｖｏｒｅｔｉｃｕｌｉ）の培養発酵産物として産生されたものを利用することができる（Ｈ． Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９７６；２９（１）：９７－９９）。あるいは「ベスタチン（登録商標）」（日本化薬（株））等の市販品を利用することができる。好ましいウベニメクスは、塩を形成しないフリー体である。

【0018】

ウベニメクスは、アミノペプチダーゼ阻害剤であり、免疫担当細胞（マクロファージ、Ｔ細胞、骨髄細胞など）の表面に存在するアミノペプチダーゼと結合して免疫系のネットワークに連鎖的に作用すると考えられている（Ｆ．Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ １９９０；４（１１）：１７０８－１７１８）。また、このような生物学的作用によりキラーＴ細胞の産生を誘導して患者の免疫機能を高めることによって抗腫瘍作用を発揮すると推定されている。

【0019】

また、ウベニメクスの通常用量に関して、非特許文献３から、成人急性非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持・強化化学療法剤との併用の際のウベニメクスの投与量は、１日３０ｍｇを１日１回経口投与することが記載されている。ウベニメクスは比較的副作用が小さいことが知られているが、発疹・発赤、かゆみ、吐き気・嘔吐、食欲不振などの副作用が知られている。

【0020】

これに対し、本発明の組み合わせ医薬品中のウベニメクスの含有量は、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量に相当する量であり、この用量ではウベニメクスの副作用はほとんど認められないことが確認されている（図２）。

【0021】

＜アファチニブ＞
本明細書中で使用する「アファチニブ」（Ａｆａｔｉｎｉｂ）は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、特定のＥＧＦＲ遺伝子変異を有する非小細胞肺がんを治療するための第二世代の抗悪性腫瘍剤として知られている。

【0022】

アファチニブは、化合物名Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミドであり、ＣＡＳ登録番号が８５０１４０－７２－６であり、必要に応じて酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸などの有機酸もしくは無機酸との医薬的に許容されうる塩であってもよいし、塩形態でなくてもよい。好ましいアファチニブは、二マレイン酸塩である。

【0023】

アファチニブの合成法は、例えばＷＯ２００７０８５６３８Ａ１、ＷＯ２０１４１８３５６０Ａ１などに記載されている。

【0024】

アファチニブは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ｅｒｂＢ１、ＨＥＲ２／ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ４／ｅｒｂＢ４に対してＡＴＰの結合を競合阻害することによって抗腫瘍作用することが知られている。

【0025】

アファチニブは、商品名「ジオトリフ（Ｇｉｏｔｒｉｆ）」（二マレイン酸塩；ベーリンガーインゲルハイム（株））として２０ｍｇ錠、３０ｍｇ錠、４０ｍｇ錠、５０ｍｇ錠が市販されており、通常用量は、１日１回４０ｍｇである（非特許文献２）。しかし、アファチニブについては、重度の下痢、重度の皮膚障害の他、間質性肺炎、肝不全などの副作用が知られている。

【0026】

これに対し、本発明の組み合わせ医薬品中のアファチニブの含有量は、成人に対し１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量に相当する量であり、この用量ではアファチニブの下痢や発疹等の副作用はほとんど認められないことが確認されている（図２）。

【0027】

＜末期非小細胞肺がん患者＞
本明細書中の「末期非小細胞肺がん患者」とは、末期非小細胞肺がんを有する患者であって、本発明の組み合わせ医薬品で治療する前に脳転移のない患者を意味する。

【0028】

一方、脳転移のある患者は、本明細書中では「脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者」と称する。

【0029】

また、本明細書中［末期］とは、がんの病期がステージＩＩＩ～ＩＶ、好ましくはステージＩＶであり、医師より手術が不可能と判断された症状を意味する。

【0030】

図１Ａ及び１Ｂに示されるように、悪性腫瘍の進行度の指標としてＴＮＭ分類が使用される（ＵＩＣＣ・ＴＮＭ分類、第８版）。Ｔは原発腫瘍の大きさを、Ｎはリンパ節転移を、Ｍは遠隔転移をそれぞれ表す。また、Ｍ０は遠隔転移なし（例えば、ステージＩＶｂ以下）を、Ｍ１は遠隔転移あり（例えば、ステージＩＶｃ）をそれぞれ表す。

【0031】

たとえ非小細胞肺がん患者が末期の状態であったとしても、脳への転移が認められない患者（図１Ｂ）と、脳への転移が認められる患者（図１Ａ）があり、通常、脳転移率は約３０％と高い（非特許文献１）。脳に転移したがんは、満足できる治療法がないのが現状である。例えば図１Ａに示した患者では、本発明による治療前、いずれもガンマナイフ（定位放射線照射装置）治療が施行されたが治療効果は得られていなかった。

【0032】

＜組み合わせ医薬品＞
本発明の組み合わせ医薬品は、有効成分として、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブを含む。

【0033】

ウベニメクスによる成人急性非リンパ性白血病患者の治療では、通常、成人に対し１日あたり３０ｍｇ（例えば１０ｍｇ×３）の用量のウベニメクス（すなわち、ベスタチン（登録商標））が投与されており、また、アファチニブによる非小細胞肺がん患者の治療では、通常、成人に対し１日あたり４０ｍｇ又は５０ｍｇの用量のアファチニブ（すなわち、ジオトリフ（登録商標））が投与されている。

【0034】

これに対し、上記のとおり、本発明の組み合わせ医薬品では、ウベニメクスの用量は通常用量の約三分の一であり、かつ、アファチニブの用量は通常用量の約二分の一である。本発明の組み合わせ医薬品は、このように低用量でありながら、脳転移を有する、又は脳転移を有していない、末期非小細胞肺がん患者（２６人、図１Ａ及び１Ｂ）の末期非小細胞肺がん及び脳転移がんに対する治療効果は、病勢コントロール率（ＤＣＲ）１００％（２６例／２６例）で既存治療の効果と同等以上であり、並びに、平均奏効率（ＯＲＲ）６５％以上（１７例／２６例）で既存治療の効果と同等以上であり、優れた薬効を提供することができる。これに関連して、後述の実施例では、脳転移を有していない末期非小細胞肺がん患者の治療期間では、脳への転移は確認できなかったことから脳転移が抑制されたと推定されるし、また、脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者の治療期間では、脳腫瘍サイズの増大は確認されなかった。

【0035】

これに加えて、図２に示すように、末期（ステージＩＩＩ～ＩＶ）の非小細胞肺がんの患者に対するアファチニブ（４０ｍｇ／日）の治療においては下痢や発疹などの副作用が出易いのに対し、本発明では、脳転移例（３８．５％）を含む末期（ステージＩＩＩ～ＩＶ）の非小細胞肺がん患者に対するアファチニブ（約２０ｍｇ／日）とウベニメクス（約１０ｍｇ／日）の併用治療においては下痢や発疹などの副作用は殆んどみられない。

【0036】

非小細胞肺がんの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変異に関して、臨床試験に協力した患者における遺伝子検査結果（図１Ａ及び１Ｂ）において、ＥＧＦＲにＤｅｌ１９型もしくはＬ８５８Ｒ型の遺伝子変異を有することから、本発明の組み合わせ医薬品は、少なくとも上記遺伝子変異を有する（脳転移のある、又は脳転移のない）末期非小細胞肺がん患者の治療に有効である。

【0037】

本発明の組み合わせ医薬品の形態は、上記用量のウベニメクスと上記用量のアファチニブを含む限り限定されないが、例えばキット製剤又は配合製剤である。
キット製剤は、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクスを含む医薬組成物、並びに、１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブを含む医薬組成物の各々の複数単位（例えば１０～３０単位）を単一パッケージに包装した医薬品である。

【0038】

配合製剤は、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクスと、１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブとを含む医薬組成物（すなわち、ウベニメクス：アファチニブの重量比、約１：２）である。

【0039】

上記の医薬組成物は、有効成分であるウベニメクス又はその医薬的に許容されうる塩、並びに／或いは有効成分であるアファチニブ又はその医薬的に許容されうる塩、と共に、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を含んでも良く、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔または胸腔内投与、経肺投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸内投与等）、好ましくは経口投与、に適した剤型とすることができる。例えば、本発明における上記医薬組成物は、溶液剤、乳剤、リポソーム製剤、注射剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤等、好ましくはカプセル剤、錠剤又は顆粒剤（経口投与形態が好ましい。）、とすることができるがこれらに限定されない。これらはそれぞれ当分野において慣用される方法に従い、調合、成形もしくは調製することができる。

【0040】

本発明の組み合わせ医薬品の効果は、当該医薬品を投与していない又は投与前の患者と比べて当該医薬品を投与した患者において、以下の（ｉ）～（ｉｖ）の一又は複数を指標にして評価することができる。
（ｉ）非小細胞肺がん及び、場合により、脳転移癌が縮小又は消滅している、あるいは増大しないこと。
（ｉｉ）生存期間の延長（延命効果）が認められること。
（ｉｉｉ）有効成分による副作用がほとんどないか、又は全く認められないこと。
（ｉｖ）脳への転移が認められない、又は転移が抑制されること。

【0041】

本発明のパッケージ製剤に含まれる各医薬組成物を患者に併用投与するときには、ウベニメクスを含む医薬組成物とアファチニブを含む医薬組成物を、各有効成分が同時に作用し得る範囲において連続的に、又は間隔をあけて投与することができる。また、この場合の各医薬組成物の投与形態、投与経路及び投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。

【0042】

本発明の組み合わせ医薬品の患者への投与に際しては、必要であれば患者の年齢、体重、疾患の重篤度、副作用などの要因によって、上記有効成分の１日あたりの上記用量を厳守する限りにおいて１日あたりの投与回数を例えば１～３回、或いは、投与間隔を毎日又は２～１０日毎とすることができる。このような場合には、投与回数、投与間隔、投与日数等の投与条件に関して、医師の判断により変更可能である。

【0043】

ここで、副作用については、図２に例示したような下痢、発疹、口内炎、爪の異常、皮膚乾燥、食欲減退など含む。

【0044】

＜組み合わせ医薬品の製造＞
本発明はさらに、末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための上記の組み合わせ医薬品の製造における、成人に対し１投与単位あたり約１０ｍｇ／日の用量のウベニメクス及び１投与単位あたり約２０ｍｇ／日の用量のアファチニブの使用に関する。

【0045】

上記医薬品の製造に関しては、ウベニメクスやアファチニブの各有効成分の所定量を医薬的に許容されうる上記賦形剤及び添加剤とともに配合して所定の剤型に調製することができる。医薬品の製剤化については、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ２３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、米国）の開示を参照することができる。

【0046】

＜治療方法＞
本発明はさらに、（脳転移を有していない）末期非小細胞肺がん患者又は脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に上記の組み合わせ医薬品を１日あたり１回投与することを含む、前記患者において末期非小細胞肺がん又は脳転移を有する末期非小細胞肺がんを治療するための方法に関する。

【0047】

上記方法において、本発明の組み合わせ医薬品、その用法、用量等の投与条件などは上記したとおりである。

【実施例】

【0048】

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
[実施例１] 共に低用量のウベニメクス及びアファチニブの併用投与による非小細胞肺がん患者の治療
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変異のある非小細胞肺がん患者に、１投与単位あたり１０ｍｇ／日のウベニメクス（フリー体）と１投与単位あたり２０ｍｇ／日のアファチニブ（ジオトリフ（登録商標）；二マレイン酸塩）を１日１回、抗腫瘍効果が認められなくなるまでの間併用投与し、治療効果、及び副作用の低減を調べた。

【0049】

＜被験者の背景＞
上記臨床試験（第ＩＩ相）に協力した被験者（２６人）の背景は以下のとおりである（図１Ａ及び１Ｂ）。

【0050】

（１）ガンマナイフ（定位放射線照射装置）による治療が効かなかった脳転移を有する非小細胞肺がん患者：１０人
（２）脳転移のない非小細胞肺がん患者：１６人
（３）性別：女性２１人、男性５人
（４）年齢：５３～８２歳（平均７１．７歳）
（５）喫煙歴：有り０人、過去有り１０人、無し１６人
（６）発症時期：初発１８人、再発８人
（７）脳転移：有り１０人（図１Ａ）、無し１６人（図１Ｂ）（脳転移率３８．５％）
（８）遺伝子の変異型：Ｄｅｌ１９型１３人、Ｌ８５８Ｒ型１３人

【0051】

＜評価方法＞
１．病勢コントロール率（ＤＣＲ）
ＤＣＲは、がん患者の病態コントロールに係る指標であり、がんの縮小効果だけでなく、がんの大きさの不変も含む。

【0052】

具体的には、ＲＥＣＩＳＴ評価（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ２０００， Ｖｏｌ ９２， Ｎｏ． ３， ２０５－２１６）におけるＣＲ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：完全奏効）＋ＰＲ（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：部分奏効）＋ＳＤ（ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ：安定）の比率である。ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ及びＰＤは次のような基準に基づいて評価する。

【0053】

完全奏効（ＣＲ）：がんの消失が４週間続いた状態
部分奏効（ＰＲ）：がんの大きさが３０％以上縮小し、それが４週間続いた状態
安定（ＳＤ）：ＰＲとＰＤの間の状態
進行（ＰＤ）：がんの大きさが２０％以上増加

【0054】

２．平均奏効率（ＯＲＲ）
奏効率（ＯＲＲ）は、腫瘍縮小効果があった割合である。具体的には、ＲＥＣＩＳＴ評価における、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）検査で病巣が完全に消失した完全奏効（ＣＲ）と、腫瘍径にして７０％に縮小した部分奏効（ＰＲ）の合計で効果を判定する。末期非小細胞肺がんの他の臓器への転移の有無、他の臓器へ転移したがんの大きさ、脳への転移の有無、脳転移がんの大きさの変化についても判定した。

【0055】

３．副作用
図２に示した副作用（下痢、発疹、口内炎、爪の異常など）の各項目について発現率５％以上の副作用の症例数を決定する。

【0056】

＜結果＞
本発明の組み合わせ医薬品の投与による効能は、（脳転移を有していない）末期非小細胞肺がん患者と脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に対する総合的な評価として示す。

【0057】

病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、１００％（２６例／２６例）であった。

【0058】

平均奏効率（ＯＲＲ）は、６５％以上（１７例／２６例）であった。ここで、図１Ｂに示した、脳転移を有していなかった末期非小細胞肺がん患者について、脳への転移は確認されなかった。また、図１Ａに示した、脳転移を有していた末期非小細胞肺がん患者について、少なくとも腫瘍サイズの増大はなかった。

【0059】

副作用について、脳転移例（３８．５％）を含む末期（ステージＩＩＩ～ＩＶ）の非小細胞肺がん患者に対するアファチニブ（２０ｍｇ／日）とウベニメクス（１０ｍｇ／日）の併用治療においては下痢や発疹などの副作用は殆んどみられなかった（図２）。

【産業上の利用可能性】

【0060】

本発明の低用量の組み合わせ医薬品の投与による、末期非小細胞肺がん患者、並びに脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者に対する治療は、優れた効能及び顕著な副作用低減を可能とすることから、産業上有用である。

【0061】

本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

【図1A】

【図1B】

【図2】