特許 7451818 Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-08

(45)【発行日】2024-03-18

(54)【発明の名称】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/02 20060101AFI20240311BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20240311BHJP

   A61L 27/40 20060101ALI20240311BHJP

   A61L 27/18 20060101ALI20240311BHJP

【ＦＩ】

A61F2/02

A61L27/38 120

A61L27/40

A61L27/18

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2023192562

(22)【出願日】2023-11-10

【審査請求日】2023-11-16

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】523427984

【氏名又は名称】高尾 洋之

(73)【特許権者】

【識別番号】502004515

【氏名又は名称】大河原 久子

(74)【代理人】

【識別番号】100168952

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 壮一郎

(72)【発明者】

【氏名】大河原 久子

(72)【発明者】

【氏名】高尾 洋之

(72)【発明者】

【氏名】浅島 誠

(72)【発明者】

【氏名】若狭 尚弘

【審査官】大橋 俊之

(56)【参考文献】

【文献】特開２００３－１９０２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２３／０２３００６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０００－５０７２０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２３／１１８３６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表平０８－５０２６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１４－１５９４７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３７８２０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｆ ２／０２

Ａ６１Ｌ ２７／３８

Ａ６１Ｌ ２７／４０

Ａ６１Ｌ ２７／１８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリカーボネート製のリングホルダーと、
前記リングホルダーの上下両開口端面にＵＶ接着されたポリカーボネート製の免疫隔離膜とを備えることを特徴とするＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器。

【請求項2】

請求項１に記載のＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器において、
前記リングホルダーの側面には、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器の内部に設けられた内腔に細胞と培養床を注入するための細孔が開口していることを特徴とするＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器。

【請求項3】

請求項２に記載のＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器において、
前記細孔は、前記内腔に細胞と培養床が注入された後に、ピンを挿入して該ピンを生体に毒性のない接着剤を用いて固定することによって閉鎖されることを特徴とするＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器。

【請求項4】

請求項２または３に記載のＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器において、
前記細孔は、前記リングホルダーの側面に２つ設けられ、一方から細胞と培養床が前記内腔に注入され、他方は空気の排出孔となることを特徴とするＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器。

【請求項5】

請求項４に記載のＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器において、
前記細孔には前記内腔に注入された細胞と培養床の入れ替えを行うためのチューブが設置されることを特徴とするＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器に関する。

【背景技術】

【0002】

次のような人工臓器用チャンバーが知られている。この人工臓器用チャンバーでは、シリコーンゴムリングの上下両開口端面にポリカーボネート製の免疫隔離膜を接着してなる容器の中に膵細胞とその機能を維持する細胞培養床を封入する構造になっている（例えば、特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開２００３－１９０２５９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

従来の人工臓器用チャンバーのように、シリコン製のリングホルダーにポリカーボネート製の免疫隔離膜を接着した場合には、異種素材であるリングホルダーと免疫隔離膜を接着させるために工業用接着剤を用いたり加熱処理を行った。それ故、免疫隔離膜が剥離したり、接着部が敗れるなど破損したり、接着剤による毒性などの安全性に問題があるといった課題があった。このため、このような課題を解決するための技術が求められているが、従来はこのための技術について何ら検討されていなかった。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明によるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器は、ポリカーボネート製のリングホルダーと、リングホルダーの上下両開口端面にＵＶ接着されたポリカーボネート製の免疫隔離膜とを備えることを特徴とする。

【発明の効果】

【0006】

本発明によれば、リングホルダーと免疫隔離膜をどちらもポリカーボネート製にして、リングホルダーと免疫隔離膜をＵＶ接着するようにした。このようにリングホルダーと免疫隔離膜をＵＶ接着することによって、従来のように工業用接着剤を用いたり加熱処理を行う場合と比較して接着力を上げることができるため、免疫隔離膜が剥離したり、接着部が敗れるなど破損したりすることを防ぐことができる。また、接着剤を用いないため接着剤の毒性などの問題も解消して安全性を向上させることができる。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の形状を示す図である。

【図2】リングホルダー２の形状を示した図である。

【図3】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部構造を示した図である。

【図4】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の細孔４ａ、４ｂにチューブ６を設置した例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

膵島移植は糖尿病患者の生活の質だけでなく、生命予後も改善し得る根本療法の一つである。しかしながら、移植後の膵島細胞は早期拒絶反応に依って破壊され、治療が効果的に得られなかった。本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ（ディフュージョンチャンバー）型人工膵島器は、このような問題を解消するために、免疫抑制剤を必要としない異種移植可能な人工膵島Ｄｅｖｉｃｅ（Ｂｉｏ－ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ ： Ｂｉｏ－ＡＥＰ)として開発された。

【0009】

図１は、本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器の形状を示す図である。図１に示すように、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１は、ポリカーボネート製のリングホルダー２の上下両開口端面に、ポリカーボネート製の免疫隔離膜３を接着して構成される。本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１では、リングホルダー２と免疫隔離膜３はＵＶ接着される。なお、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の形状を円形としたのは、移植の際に移植近辺の組織に必要以上に刺激を与えないためである。

【0010】

図２は、リングホルダー２の形状を示した図である。図２において、図２（Ａ）はリングホルダー２を上面から見た図を示している。また、図２（Ｂ）はリングホルダー２を縦側面から見た図、すなわちリングホルダー２を図２（Ａ）の右側から見た場合の側面を示す図であり、図２（Ｃ）はリングホルダー２を横側面から見た図、すなわちリングホルダー２を図２（Ａ）の下側から見た場合の側面を示す図である。リングホルダー２は、図２（Ａ）に示すようにリング状に構成されている。該リングホルダー２の両開口端面、すなわち上下両面に免疫隔離膜３が接着される。これによって、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部には細胞と培養床を封入するための空間、すなわち内腔が設けられる。

【0011】

また、図２（Ｃ）に示すように、リングホルダー２の側面には、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部に設けられた空間（内腔）に細胞と培養床を注入するための細孔４が開口している。この細孔４は、リングホルダー２の図２（Ｃ）とは反対側の側面にも設けられる。リングホルダー２の側面に設けられた２つの細孔４は、一方から細胞と培養床が注入され、他方は空気の排出孔となる。例えば、リングホルダー２の側面の対称位置に２つの細孔４を設ければ、一方が細胞と培養床の注入孔として機能し、他方は空気の排出孔として機能する。

【0012】

Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部に設けられた空間（内腔）に細胞と培養床を注入した後は、２つの細孔４に孔を塞ぐためのピンを挿入し、このピンを生体に毒性のない接着剤を用いて固定する。これによって２つの細孔４は物理的に閉鎖される。なお、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１内の内腔に膵島細胞が注入されると、本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１は、患者に移植可能なＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島となる。

【0013】

図３は、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部に設けられた細孔４と内腔５を示した図である。なお、図３では、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部構造を破線で示している。図３に示す例では、破線で示すように、２つの細孔４ａ及び４ｂは、リングホルダー２の側面の対称位置に開口しており、内腔５に接続している。

【0014】

なお、リングホルダー２の側面に設けられた細孔４ａ及び４ｂは、新たな膵島細胞と細胞培養床を入れ替える際には、一方の細孔は細胞等の注入口となり、他方の細孔は既存細胞等の流出口となる。例えば、人工膵島を移植した後に、移植膵島細胞からのインスリン分泌の機能低下を来したときには新たな膵島細胞と細胞培養床を入れ替える必要がある。このときは、図４に示すように、細孔４ａと細孔４ｂにチューブ６を接続し、細孔４ａに設置したチューブ６から新たな膵島細胞と細胞培養床を注入すると、細孔４ｂに設置したチューブ６から既存細胞等が排出される。これによって、一旦移植したＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島１を、再手術することなく、細孔４ａ及び細孔４ｂに設置したチューブを用いて新旧膵島細胞等の入れ替えを行うことができる。また、新旧膵島細胞等の入れ替えを容易に行うことができ、患者への肉体的負担や経済的負担を軽減することができる。なお、図４に示す例では、チューブ６の先端には、チューブの先端を塞ぐための栓７が設けられている。

【0015】

本実施の形態では、リングホルダー２は、例えば、外径３０ｍｍ、内径２０ｍｍ、厚さ２ｍｍのポリカーボネート製、または外径４７ｍｍ、内径３０ｍｍ、厚さ２ｍｍのポリカーボネート製とする。そして、細孔４の径は０．７ｍｍとする。また、免疫隔離膜３は、厚さ（Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）１０μｍのポリカーボネート製とし、微細孔の大きさ（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ）は０．１μｍ、微細孔密度（ｐｏｒｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）は６Ｅ８ｃｍ^２とする。なお、リングホルダー２の外径、内径、厚さと、免疫隔離膜３のＴｈｉｃｋｎｅｓｓ、ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ、ｐｏｒｅ ｄｅｎｓｉｔｙは、本発明の目的を達成することができるものであれば、上記の内容に限定されない。

【0016】

本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１では、上述したようにリングホルダー２と免疫隔離膜３はＵＶ接着されるようにした。これは、本実施の形態では、リングホルダー２と免疫隔離膜３の素材をどちらもポリカーボネート製としたことによって、ＵＶ接着が可能になった。また、従来のように接着剤を用いて接着する場合、免疫隔離膜３が剥離したり、接着部が敗れるなど破損したり、接着剤による毒性などの安全性に問題があるといった課題があったが、本実施の形態では、ＵＶ接着によって接着力を上げることができるため、免疫隔離膜３が剥離したり、接着部が敗れるなど破損したりすることを防ぐことができる。また、接着剤を用いないため接着剤の毒性などの問題も解消して安全性を向上させることができる。なお、ポリカーボネート素材同士をＵＶ接着するための方法は、公知の技術のため説明を省略する。

【0017】

また、本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１では、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部に設けられた空間、すなわち内腔５に細胞と培養床を注入した後は、２つの細孔４ａおよび４ｂには、孔を塞ぐためのピンを挿入して物理的に閉鎖するようにした。事前の検討では、生体に毒性のない接着剤を用いて細孔４を塞ぐ事を試みた。しかしながら、この場合は、細孔４が完全に乾いていれば接着剤が固まり孔を完全に塞ぐことは可能であったが、濡れていると接着が不完全となり漏れが生じるという問題があった。このため、本実施の形態では、孔を塞ぐのに適したピンを細孔４に挿入し、このピンを生体に毒性のない接着剤を用いて固定するようにして、上記のような問題を解消した。

【0018】

次に、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１を皮下移植するための方法について説明する。出願人は、移植部位を安全かつ拒絶反応を制御しうる腹腔内移植から低襲撃性の皮下移植に着眼点を移した結果、本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１を以下のように皮下移植することにした。皮下移植を行う場合、皮下は腹腔内と比較して血管に乏しく、移植後の膵島細胞は酸素と栄養不足により大半が死滅するという問題があった。この問題を解消するために、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の上下両面にｂＦＧＦ含有コラーゲン・スポンジを設置したところ、皮下移植したＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の周辺に豊富な血管網が作成されるのを確認することができた。このように、本実施の形態におけるＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１を皮下移植する際に、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の上下両面にｂＦＧＦ含有コラーゲン・スポンジを設置した例では、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の周辺に豊富な血管網が作成され、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１周辺の膠原繊維層が薄くなり、新生血管の出現が認められた。また、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の周辺に炎症所見が認められなかった。

【0019】

以上説明した本実施の形態によれば、以下のような作用効果を得ることができる。
（１）Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１は、ポリカーボネート製のリングホルダー２と、リングホルダー２の上下両開口端面にＵＶ接着されたポリカーボネート製の免疫隔離膜３とを備えるようにした。このように、リングホルダー２と免疫隔離膜３の素材をどちらもポリカーボネート製にしてＵＶ接着することによって、接着剤で接着した場合よりも接着力を上げることができる。さらに、リングホルダー２と免疫隔離膜３の接着力が上がったことによって、接着剤で接着した場合に生じる免疫隔離膜３が剥離したり、接着部が敗れるなど破損したりする問題を解消することができる。また、接着剤を用いないため、接着剤の毒性の問題も解消して安全性を向上させることができる。

【0020】

（２）リングホルダー２の側面には、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１の内部に設けられた空間、すなわち内腔５に細胞と培養床を注入するための細孔４が開口している。これによって、使用者は、リングホルダー２の側面に設けられた細孔４から内腔５に細胞と培養床を注入することができる。

【0021】

（３）細孔４は、内腔５に細胞と培養床を注入した後に、ピンを挿入して該ピンを生体に毒性のない接着剤を用いて固定することによって閉鎖するようにした。これによって、細孔４からの漏れを防ぐことができる。また、ピンは生体に毒性のない接着剤を用いて固定するようにしたため、安全性も確保することができる。

【0022】

（４）細孔４は、リングホルダー２の側面に２つ設けられ、、一方から細胞と培養床が注入され、他方は空気の排出孔となるようにした。これによって、細胞と培養床を注入する際に、注入側とは反対側の細孔４から内部の既存空気を排出することができる。このことは、細孔４から細胞等を注入する際に、内腔５の圧を上げることなく安全に注入することが可能となる。

【0023】

（５）細孔４ａと細孔４ｂには内腔５に注入された細胞と培養床の入れ替えを行うためのチューブ６を設置できるようにしたため、一方の細孔に設置したチューブ６から新たな膵島細胞と細胞培養床を注入すると、他方の細孔に設置したチューブ６から既存細胞等を排出することができる。これによって、一旦移植したＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島１を、再手術することなく、細孔４ａ及び細孔４ｂに設置したチューブを用いて新旧膵島細胞等の入れ替えを行うことができる。また、新旧膵島細胞等の入れ替えを容易に行うことができ、患者への肉体的負担や経済的負担を軽減することができる。

【0024】

なお、本発明の特徴的な機能を損なわない限り、本発明は、上述した実施の形態における構成に何ら限定されない。

【符号の説明】

【0025】

１ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器
２ リングホルダー
３ 免疫隔離膜
４ 細孔
５ 内腔
６ チューブ
７ チューブの栓

【要約】

【課題】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器を提供すること。
【解決手段】Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ型人工膵島器１は、ポリカーボネート製のリングホルダー２と、リングホルダー２の上下両開口端面にＵＶ接着されたポリカーボネート製の免疫隔離膜３とを備える。
【選択図】図１

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】