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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-11
(45)【発行日】2024-03-19
(54)【発明の名称】アプレミラストおよびＴＹＫ２阻害剤を含む併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/501 20060101AFI20240312BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20240312BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240312BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240312BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240312BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240312BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240312BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240312BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240312BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240312BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240312BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240312BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K31/501
A61K31/4035
A61P1/04
A61P11/00
A61P11/06
A61P13/12
A61P17/00
A61P17/06
A61P19/02
A61P19/08
A61P25/24
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P31/12
A61P37/02
A61P37/06
A61P37/08
A61P43/00 111
A61P43/00 121
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021564471
(86)(22)【出願日】2020-04-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-31
(86)【国際出願番号】 US2020030608
(87)【国際公開番号】W WO2020223431
(87)【国際公開日】2020-11-05
【審査請求日】2022-04-26
(31)【優先権主張番号】PCT/US2019/029772
(32)【優先日】2019-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509307635
【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100187540
【弁理士】
【氏名又は名称】國枝 由紀子
(72)【発明者】
【氏名】シェーファー，ピーター・ヘンリー
(72)【発明者】
【氏名】プレンジ，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】アダムス，メアリー
(72)【発明者】
【氏名】ビービ，リサ
(72)【発明者】
【氏名】バックウォルター，ギルズ
(72)【発明者】
【氏名】カー，ティファニー
(72)【発明者】
【氏名】ツェン，テ－チェン
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１６／００４５４７５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５１６９４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２５８０８６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０２２－５３７８７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２６６２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０６３５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】The New England Journal of Medicine，2018年，Vol.379, No.14，pp.1313-1321
【文献】British Journal of Pharmacology，2010年，Vol.159，pp.842-855
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害に応答する疾患または障害を処置するための組み合わせ物であって、治療有効量のＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩；および治療有効量の式：【化1】
ここで前記Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドまたは薬学的に許容されるその塩、および前記Ｔｙｋ２阻害剤または前記薬学的に許容されるその塩は、別々の製剤として投与されるか、または同じ製剤中で投与される、前記組み合わせ物。
【請求項2】
前記Ｔｙｋ２阻害剤、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約０．１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の範囲である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記Ｔｙｋ２阻害剤、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、約２ｍｇ／日～約１４ｍｇ／日の範囲である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項4】
前記Ｔｙｋ２阻害剤の有効量が、約４ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、または約１２ｍｇ／日である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項5】
前記Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドが、９５％を超えて立体異性体的に純粋である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項6】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、１日当たり約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項7】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項8】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、または１日当たり約６０ｍｇである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項9】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または前記薬学的に許容されるその塩の有効量が、１日当たり約３０ｍｇまたは１日当たり約６０ｍｇである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項10】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドの有効量が、約３０ｍｇで１日１回投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項11】
Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドの有効量が、約３０ｍｇで１日２回投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項12】
前記Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドが、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部として製剤化される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項13】
前記Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドが、経口的に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項14】
前記Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドが、錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項15】
前記疾患または障害が、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性の疾患から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項16】
前記疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性肺炎症性疾患、過酸素症肺胞損傷、炎症性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、リウマチ性脊椎炎、うつ病、変形性関節症、接触性皮膚炎、強直性脊椎炎、ループス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性狼瘡、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項17】
前記疾患または障害が、乾癬、および乾癬性関節炎から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項18】
前記疾患または障害が、尋常性乾癬、または中等度から重度の尋常性乾癬である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項19】
対象におけるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害に応答する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の、Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド、または薬学的に許容されるその塩；および治療有効量の、式
【化2】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]本出願は、２０１９年４月３０日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２９７７２号の優先権を主張し、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
[0001]本出願は、２０１９年４月３０日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２９７７２号の優先権を主張し、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
[0002]Ｏｔｅｚｌａ（登録商標）として販売されているＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）は、中等度から重度の尋常性乾癬および活性乾癬性関節炎の両方を処置するように現在承認されているホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤である。アプレミラストによるＰＤＥ４阻害は、免疫細胞中の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルを上昇させる。これは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２３、ＩＬ－１７、および他の炎症性サイトカインなどの炎症促進性媒介物の発現を低減することにより炎症反応を次々に下方制御し、抗炎症性媒介物の産生を増加させる。研究は、一部の患者でわずか４か月程度の処置で、尋常性乾癬における７５％の低減が達成可能であることを示した。
【0003】
[0003]細胞内シグナル伝達酵素であるチロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）依存性の遺伝子発現ならびにＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ならびにＩ型およびＩＩＩ型のインターフェロン受容体の機能的反応を活性化する。他の状態の中でも、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、乾癬および関連する状態を処置する効果的な薬剤として近年注目を集めてきた。ＴＫＩ阻害剤ＢＭＳ－９８６１６５は、例えば、中等度から重度の尋常性乾癬を有する対象における第２相臨床試験で、最近、有望な結果を示した。２０１８年９月１２日のＴｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｋｉｍ Ｐａｐｐ、Ｍ．Ｄ．、Ｐｈａｓｅ ２ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓを参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
[0004]アプレミラストとＴｙｋ２阻害剤６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－９８６１６５）との組合せは、全血アッセイにおいてＴｈ１７細胞を刺激する条件下で発現した炎症促進性サイトカインを相乗的に低減することがここで見出だされた。例えば、０．０１μＭのＢＭＳ－９８６１６５と１μＭのアプレミラストとの組合せを使用すると、それぞれの薬物の単独での使用と比較した場合、ＩＬ－１７Ｆ発現の阻害において２倍を超える増加があった。例えば、例証の段落における表５を参照のこと。１μＭのアプレミラストと共に０．１μＭの濃度のＢＭＳ－９８６１６５において、同様の結果が見られた。例えば、表５を参照のこと。ＢＭＳ－９８６１６５と１μＭのアプレミラストとの組合せもまた、それぞれの薬物の単独での使用の２倍以上の値でＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－２２に関してサイトカイン発現を低減した。例えば、表５を参照のこと。
【0005】
[0005]アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、特定の炎症促進性サイトカインに対して相補的な効果を誘発することもまた見出だされた。ＢＭＳ－９８６１６５は、例えば、全血アッセイにおいてＴＮＦ－αおよびＧＭ－ＣＳＦサイトカインを増加させ、一方、アプレミラストはこれらのサイトカインの産生を阻害した。例えば、ＴＮＦ－αに対して１μＭのアプレミラストに関する対照％は１０．７であり、０．０１μＭのＢＭＳ－９８６１６５に関する対照％は１４３．１であった表５を参照されたい。しかしながら、組合せで投与された場合、アプレミラストがＢＭＳ－９８６１６５の欠陥を修正し、それによりＴＮＦ－αに対する１３．５％阻害という相補的な効果をもたらした。例えば、表５を参照のこと。この傾向はまた、０．１μＭの濃度のＢＭＳ－９８６１６５において、およびサイトカインＧＭ－ＣＳＦに対して認められた。例えば、表５を参照のこと。これらの結果は、ＢＭＳ－９８６１６５およびアプレミラストの相乗的かつ相補的な薬理作用を示している。
【0006】
[0006]全血アッセイに加えて、ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおいても同様に特定の炎症促進性サイトカインに対して相補的な効果を誘発する。ＢＭＳ－９８６１６５はＩＬ－２３、ＩＬ－１２およびＴＮＦ－αを増加させ、一方、アプレミラストはこれらのサイトカインの産生を阻害した。例えば、例証の段落における表６を参照のこと。これらの結果は、Ｔｈ１７関連疾患の処置においてＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとを組み合わせることの利点をさらに支持する。
【0007】
[0007]したがって、有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および有効量のＢＭＳ－９８６１６５などのＴｙｋ２阻害剤を使用する、対象におけるＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害を処置する方法が本明細書で提供される。そのような疾患および障害には、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、および潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患が含まれる。
【0008】
[0008]また、有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および有効量のＢＭＳ－９８６１６５などのＴｙｋ２阻害剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】[0009]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－１７ａ（ＩＬ－１７ａ）サイトカイン産生（対照の百分率）を例示する図である。
【図2】[0010]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）サイトカイン産生を例示する図である。
【図3】[0011]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－１７Ｆ（ＩＬ－１７Ｆ）サイトカイン産生（対照の百分率）を例示する図である。
【図4】[0012]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－１７Ｆ（ＩＬ－１７Ｆ）サイトカイン産生を例示する図である。
【図5】[0013]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）サイトカイン産生（対照の百分率）を例示する図である。
【図6】[0014]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン－２２（ＩＬ－２２）サイトカイン産生を例示する図である。
【図7】[0015]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）サイトカイン産生（対照の百分率）を例示する図である。
【図8】[0016]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）サイトカイン産生を例示する図である。
【図9】[0017]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）サイトカイン産生（対照の百分率）を例示する図である。
【図10】[0018]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血－ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブアッセイにおける、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）サイトカイン産生を例示する図である。
【図11】[0019]リポ多糖（ＬＰＳ）刺激された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）における、アプレミラストによるインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）サイトカイン産生を例示する図である。
【図12】[0020]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）によるインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）サイトカイン産生を例示する図である。
【図13】[0021]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）によるインターロイキン－１２ｐ４０（ＩＬ－１２ｐ４０）サイトカイン産生を例示する図である。
【図14】[0022]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）によるインターロイキン－１２ｐ７０（ＩＬ－１２ｐ７０）サイトカイン産生を例示する図である。
【図15】[0023]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）による腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）サイトカイン産生を例示する図である。
【図16】[0024]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）によるインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）サイトカイン産生を例示する図である。
【図17】[0025]ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおける、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）による単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）サイトカイン産生を例示する図である。
【図18】[0026]ＩＬ－１７Ａ全血における、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ効果を例示する図である。
【図19】[0027]ＩＬ－１７Ｆ全血における、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ効果を例示する図である。
【図20】[0028]ＩＬ－２２全血における、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ効果を例示する図である。
【図21】[0029]ＴＮＦ－α全血における、アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ効果を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
[0030]第１の実施形態では、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼアイソエンザイムＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害に応答する疾患または障害を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量のＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）、または薬学的に許容されるその塩、および有効量のＴｙｋ２阻害剤を対象に投与するステップを含む。
【0011】
[0031]あるいは、第１の実施形態の一部として、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼアイソエンザイムＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害に応答する疾患または障害を処置する医薬の製造における、有効量のＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）、または薬学的に許容されるその塩、および有効量のＴｙｋ２阻害剤の使用が提供される。
【0012】
[0032]別の代替の第１の実施形態の一部として、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼアイソエンザイムＩＶ（ＰＤＥ４）の阻害に応答する疾患または障害の処置における使用のための、有効量のＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）、または薬学的に許容されるその塩、および有効量のＴｙｋ２阻害剤が提供される。
１．定義
[0033]Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）は、米国特許第６，９６２，９４０号に開示され、その内容は本明細書に参照により組み込まれ、以下の化学構造を有する化合物を指す。
１．定義
[0033]Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミド（アプレミラスト）は、米国特許第６，９６２，９４０号に開示され、その内容は本明細書に参照により組み込まれ、以下の化学構造を有する化合物を指す。
【0013】
【化1】
【0014】
[0034]アプレミラストは、化学構造および名称中で（Ｓ）と表されるキラル中心を有する。本明細書で使用される場合、この呼称は、アプレミラストがこの位置において（Ｓ）エナンチオマーとして、対応する（Ｒ）エナンチオマーに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％の量で光学的に濃縮されていることを意味する。したがって、アプレミラストが、規定の量で立体異性体的にまたはエナンチオマー的に純粋であると本明細書で表された場合、それは、（Ｓ）エナンチオマーがその量で濃縮されていることを意味する。例えば、少なくとも９５％立体異性体的に純粋であるＮ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドとは、その化合物が、９５％以上の（Ｓ）エナンチオマーおよび５％以下の（Ｒ）エナンチオマーを含有することを意味する。
【0015】
[0035]別段の指示がない限り、本明細書に記載の投与には、本明細書に記載のＴｙｋ２阻害剤の投与の前、同時にまたは後にアプレミラストを投与することが含まれる。したがって、同時投与は治療的目的のために必ずしも必要ではない。一態様では、アプレミラストおよび本開示のＴｙｋ２阻害剤は一緒に投与される。別の態様では、アプレミラストおよび本開示のＴｙｋ２阻害剤は、同じ日の異なる時間に投与される。別の態様では、アプレミラストおよび本開示のＴｙｋ２阻害剤は、別々の錠剤またはカプセル剤として異なる時間に投与される。別の態様では、アプレミラストおよび本開示のＴｙｋ２阻害剤は、同じ錠剤またはカプセル剤中の一定用量の組合せで投与される。
【0016】
[0036]用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害の進行、またはそれらの１つもしくは複数の症状を好転させ、軽減し、または阻害することを指す。
【0017】
[0037]用語「対象」とは、哺乳動物などの動物、およびヒトなどを意味する。用語「対象」および「患者」は互換的に使用されてもよい。
[0038]用語「有効量」または「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的な応答を誘発する、本明細書に記載の化合物の量を指し、例えば、０．００１～１００ｍｇ／体重のｋｇ／日の間の投薬量である。
[0038]用語「有効量」または「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的な応答を誘発する、本明細書に記載の化合物の量を指し、例えば、０．００１～１００ｍｇ／体重のｋｇ／日の間の投薬量である。
【0018】
[0039]用語「薬学的に許容される担体」は、それを用いて製剤化され、またヒトへの使用に安全である化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼすことがない無毒の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【0019】
[0040]用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。本明細書に記載の化合物に好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）およびプロカインから作製される有機塩が含まれるが、これらを含むことに限定されない。好適な無毒の酸には、無機酸および有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0020】
[0041]「結晶性」は、原子の位置において長い範囲の原子秩序が存在する化合物の固体を指す。固体の結晶性は、例えば、Ｘ線粉末回折パターンの検討により確認され得る。「単結晶形態」とは、引用された化合物、すなわち、Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アセトアミドが、各結晶が同じ結晶形（例えば、結晶形態Ｂ）を有する単結晶または複数の結晶として存在することを意味する。結晶形が化合物の規定の百分率の１つの特定の単結晶形態と定義される場合、残りのものは、規定された１つまたは複数の特定の形態以外の非晶質形態および／または結晶形態からなる。一態様では、例えば、本開示の結晶形態は、重量により少なくとも８０％の単結晶形態、少なくとも９０％の単結晶形態、少なくとも９５％の単結晶形態、または少なくとも９９％の単結晶形態である。特定の結晶形の重量百分率は、特定の結晶形の重量を、特定の結晶の総重量に、存在する他の結晶形の重量を加算し、存在する非晶質形態の重量を加算したもので除して、１００％で乗じることにより決定される。
【0021】
[0042]用語「非晶質」は、非結晶性の状態または形態で存在する固体を指す。非晶質固体は、分子の無秩序な配置であり、したがって、識別できる結晶格子または単位結晶を持たず、その結果として限定できる長い範囲の秩序を持たない。固体を秩序化する固体状態は、当技術分野で公知の標準的な技術により、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定され得る。非晶質固体はまた、例えば、偏光顕微鏡を使用して複屈折により結晶性固体から区別され得る。
【0022】
[0043]本明細書に記載の結晶形態に関するＸ線粉末回折パターンの２－シータ値は、装置毎に、また、温度変化、試料変位、および内部標準の存在または非存在などの要素に起因する試料調製における変化およびバッチ毎の変化に応じてわずかに変化し得る。したがって、別段に定義されない限り、本明細書で引用されたＸＲＰＤパターン／割り当ては絶対的なものと解釈されるべきではなく、±０．２度変化し得る。この可変性が、結晶形の明解な同定を妨げることなく上記要素を説明することは当技術分野で公知である。
２．Ｔｙｋ２阻害剤
[0044]本開示の方法および組成物に使用されるＴｙｋ２阻害剤は、Ｔｙｋ２遺伝子によりコードされる非受容体チロシンタンパク質キナーゼであるチロシンキナーゼ２の作用を遮断する化合物を含む。
２．Ｔｙｋ２阻害剤
[0044]本開示の方法および組成物に使用されるＴｙｋ２阻害剤は、Ｔｙｋ２遺伝子によりコードされる非受容体チロシンタンパク質キナーゼであるチロシンキナーゼ２の作用を遮断する化合物を含む。
【0023】
[0045]第２の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤には、Ｘｉｎｇｒｕｉ Ｈｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１９年、Ｖｏｌ． ２９、Ｎｏ．２、１３７～１４９頁に記載されるものが含まれるが、これらに限定されず、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0024】
[0046]第３の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0025】
【化2】
【0026】
[0047]を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０３２４２３に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。この式を有する例示的化合物には、第３の実施形態の一部として、式：
【0027】
【化3】
【0028】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。他のＴｙｋ２阻害剤は、第３の実施形態の一部として、ＷＯ ２００８／１３９１６１、およびＷＯ ２０１０／０５５３０４のものが含まれ、そのそれぞれの全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0029】
[0048]第４の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0030】
【化4】
【0031】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１３／１７４８９５に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。この式を有する例示的化合物には、第４の実施形態の一部として、式：
【0032】
【化5】
【0033】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。他のＴｙｋ２阻害剤には、ＷＯ ２０１２／０６２７０４のものが含まれ、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0034】
[0049]第５の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0035】
【化6】
【0036】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１２／０６２７０４に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0037】
[0050]第６の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式
【0038】
【化7】
【0039】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０９１５８４に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。この式を有する例示的化合物には、第６の実施形態の一部として、式：
【0040】
【化8】
【0041】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
[0051]第７の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
[0051]第７の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0042】
【化9】
【0043】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１６／０２７１９５に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。この式を有する例示的化合物には、第７の実施形態の一部として、式：
【0044】
【化10】
【0045】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
[0052]第８の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
[0052]第８の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0046】
【化11】
【0047】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＵＳ２０１７／０２４０５５２に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。この式を有する例示的化合物には、第８の実施形態の一部として、式：
【0048】
【化12】
【0049】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
[0053]第９の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
[0053]第９の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0050】
【化13】
【0051】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０１６２０６に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0052】
[0054]第１０の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0053】
【化14】
【0054】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１３／１４６９６３に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0055】
[0055]第１１の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0056】
【化15】
【0057】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１６／０４７６７８に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0058】
[0056]第１２の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、ＵＳ２０１５／０２９９１３９、ＷＯ ２０１５／０６９３１０、ＵＳ９，５０５，７４８、ＷＯ ２０１８／０１６２８８９、ＵＳ２０１３／０１７８４７８、またはＷＯ ２０１５／１２３４５３に記載されるものから選択され得て、そのそれぞれの全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0059】
[0057]第１３の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0060】
【化16】
【0061】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／１３１０８０またはＷＯ ２０１６／１３８３５２に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0062】
[0058]第１４の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0063】
【化17】
【0064】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１７／０４０７５７に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0065】
[0059]第１５の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0066】
【化18】
【0067】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／１３１０８０、ＷＯ ２０１６／１３８３５２、およびＷＯ ２０１７／０４０７５７に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0068】
[0060]第１６の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0069】
【化19】
【0070】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１８／０７１７９４に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0071】
[0061]第１７の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0072】
【化20】
【0073】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１８／０７５９３７に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0074】
[0062]第１８の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0075】
【化21】
【0076】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＵＳ２０１３／０１７８４７８に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0077】
[0063]第１９の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0078】
【化22】
【0079】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／１２３４５３に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0080】
[0064]第２０の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0081】
【化23】
【0082】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０８９１４３に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0083】
[0065]第２１の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0084】
【化24】
【0085】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０８９１４３に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0086】
[0066]第２２の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0087】
【化25】
【0088】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１８／０６７４３２に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0089】
[0067]第２３の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0090】
【化26】
【0091】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１８／０９３９６８に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0092】
[0068]第２４の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0093】
【化27】
【0094】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１８／０８１４８８に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0095】
[0069]第２５の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0096】
【化28】
【0097】
［式中、
Ｒ１は、０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルであり；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環であり、各基は０～４個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒ３は、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員複素環であり、各基は０～４個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員複素環から選択され、前記縮合環はＲａ１によりさらに置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ＲａおよびＲａ１は、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；または
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、例えば、ＵＳ２０１５／０２９９１３９に見出だされ得て、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
Ｒ１は、０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルであり；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環であり、各基は０～４個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒ３は、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員複素環であり、各基は０～４個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員複素環から選択され、前記縮合環はＲａ１によりさらに置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ＲａおよびＲａ１は、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；または
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、例えば、ＵＳ２０１５／０２９９１３９に見出だされ得て、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0098】
[0070]第２６の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0099】
【化29】
【0100】
［式中、
Ｒ１は、０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルであり
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ１～６アルキル、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ３～６シクロアルキル、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～４個のＲ２ａ、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂで置換された５～１４員複素環であり；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲＣ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
または１個のＲ２ａおよび別のＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合５～６員環を形成し、前記縮合環は０～２個のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、０～５個のＲ３ａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環であり；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲＣ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員複素環から選択され、前記縮合環は、Ｒａによりさらに置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または５個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ６およびＲ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒａは、出現する毎に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、
－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃｌ～６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、出現する毎に、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環、または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
ＲＣは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、
ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＲＣ、ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ１～６アルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよび０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
Ｒ１は、０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換されたＣ１～３アルキルであり
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ１～６アルキル、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ３～６シクロアルキル、０～４個のＲ２ａで置換されたＣ６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～４個のＲ２ａ、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂで置換された５～１４員複素環であり；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲＣ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
または１個のＲ２ａおよび別のＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合５～６員環を形成し、前記縮合環は０～２個のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、０～５個のＲ３ａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環であり；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲＣ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～７員複素環から選択され、前記縮合環は、Ｒａによりさらに置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または５個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ６およびＲ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒａは、出現する毎に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、
－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＲＣ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲＣ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲＣ、－Ｓ（Ｏ）ＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃｌ～６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、出現する毎に、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環、または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
ＲＣは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、
ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＲＣ、ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ１～６アルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよび０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員ヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
【0101】
[0071]第２７の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0102】
【化30】
【0103】
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、その可変要素はＷＯ ２０１５／０６９３１０に記載の通りであり、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0104】
[0072]第２８の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0105】
【化31】
【0106】
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルであり、それぞれ０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換され；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、０～１個のＲ２ａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１４員複素環であり、各基は０～４個のＲ２ａで置換され（明確性を期するために、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａなどの置換されたメチル基を含むことを意図する）；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒ３は、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員複素環であり、各基は０～４個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環から選択され、各縮合環は０～３個のＲａ１で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨであり；
Ｒ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ＲａおよびＲａ１は、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、ＵＳ９，５０５，７４８およびＷＯ ２０１８／０１６２８８９に記載の通りであり、そのそれぞれの全容が本明細書に参照により組み込まれる。
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキルであり、それぞれ０～７個のＲ１ａにより任意選択で置換され；
Ｒ１ａは、出現する毎に独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、０～１個のＲ２ａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１４員複素環であり、各基は０～４個のＲ２ａで置換され（明確性を期するために、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａなどの置換されたメチル基を含むことを意図する）；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、０～１個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～２個のＲａで置換された、炭素原子もしくはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒ３は、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員複素環であり、各基は０～４個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、出現する毎に独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲａで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換された－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲａで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～１０員複素環であり；
または２個のＲ３ａは、それらが結合する原子と一緒になって、合わせて縮合環を形成し、前記環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環から選択され、各縮合環は０～３個のＲａ１で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０～１個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニル、または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）－５～７員複素環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨであり；
Ｒ１１は、出現する毎に独立して、水素、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～４アルキル、ＣＦ３、０～１個のＲｆで置換されたＣ３～１０シクロアルキル、０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ）ｒ－フェニル、または０～３個のＲｄで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ＲａおよびＲａ１は、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルケニル、０～３個のＲａで置換されたＣ２～６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員炭素環、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
Ｒｂは、水素、０～３個のＲｄで置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、０～２個のＲｄで置換されたＣ３～６シクロアルキル、または０～３個のＲｆで置換された、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環または０～３個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｃは、０～３個のＲｆで置換されたＣ１～６アルキル、０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｄは、出現する毎に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、－ＯＲｅ、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、－ＮＲｅＲｅ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１～６アルキル、または０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルであり；
Ｒｅは、出現する毎に独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および０～３個のＲｆで置換された（ＣＨ２）ｒ－フェニルから選択され；
Ｒｆは、独立して出現する毎に、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）または炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む－（ＣＨ２）ｒ－５～７員複素環であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１、２、３、または４である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得て、付加的な定義および特定の化合物は、ＵＳ９，５０５，７４８およびＷＯ ２０１８／０１６２８８９に記載の通りであり、そのそれぞれの全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0107】
[0073]第２９の実施形態では、本開示のＴｙｋ２阻害剤は、式：
【0108】
【化32】
【0109】
［式中：
Ｒ１は、
Ｒ１は、
【0110】
【化33】
【0111】
であり；
Ｒ２は、
Ｒ２は、
【0112】
【化34】
【0113】
である］
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
[0074]第３０の実施形態では、本明細書に記載のＴｙｋ２阻害剤は、以下の化学構造：
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩から選択され得る。
[0074]第３０の実施形態では、本明細書に記載のＴｙｋ２阻害剤は、以下の化学構造：
【0114】
【化35】
【0115】
を有する６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ－９８６１６５）であるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【0116】
[0075]アプレミラストと組み合わせて使用される本開示のＴｙｋ２阻害剤のための特定の投薬量および処置のレジメンは、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む多様な要素に依存する。
【0117】
[0076]第３１の実施形態では、アプレミラストと組み合わせて使用される本開示のＴｙｋ２阻害剤（例えば、第２から第３０の実施形態のいずれか１つにおける）の有効量は、０．００１～５０ｍｇ／体重のｋｇ／日の範囲である。例えば、第３１の実施形態の一部として、アプレミラストと組み合わせて使用される本開示のＴｙｋ２阻害剤（例えば、第２から第３０の実施形態のいずれか１つにおける）の有効量は、約０．１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、例えば、約０．２ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、および約１．０ｍｇ～約２４ｍｇ／日の範囲である。
【0118】
[0077]第３２の実施形態では、本明細書に記載のＴｙｋ２阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩であり、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、約０．１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約１４ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日の範囲である。あるいは、第３２の実施形態の一部として、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、約１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約１４ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約１４ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日～約１２ｍｇ／日の範囲である。
【0119】
[0078]第３３の実施形態では、本明細書に記載のＴｙｋ２阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩であり、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、約０．１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約１．０ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、または約１２ｍｇ／日である。あるいは、第３３の実施形態の一部として、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、または約１２ｍｇ／日である。別の代替の第３３の実施形態の一部として、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、約６ｍｇ／日である。別の代替の第３３の実施形態の一部として、ＢＭＳ－９８６１６５、または薬学的に許容されるその塩の有効濃度は、約１ｎＭ～約１μＭ（例えば、約０．０１μＭ～約０．１μＭ）である。
３．アプレミラスト
[0079]上述のように、アプレミラストは、（Ｓ）エナンチオマーとして光学的に濃縮されている。第３４の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９０％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９５％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９７％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９８％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９．５％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９．９％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
３．アプレミラスト
[0079]上述のように、アプレミラストは、（Ｓ）エナンチオマーとして光学的に濃縮されている。第３４の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９０％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９５％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９７％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９８％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９．５％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３４の実施形態の一部として、本明細書に記載の方法および組成物におけるアプレミラストの立体異性体的な純度は９９．９％より大きく、Ｔｙｋ２阻害剤および関連する特色は、例えば、第１から第３３の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0120】
[0080]アプレミラストの多形性形態は、本開示の方法および組成物に含まれ、例えば、ＵＳ９，０１８，２４３に記載されるものを含み、その全容が本明細書に参照により組み込まれる。第３５の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは単結晶形態であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３４の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0121】
[0081]第３６の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、１０．１°、１３．５°、２０．７°、および２６．９°から選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３４の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第３６の実施形態の一部として、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、１０．１°、１３．５°、１５．７°、１８．１°、２０．７°、２４．７°、および２６．９°から選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３４の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３６の実施形態の一部として、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、１０．１°、１３．５°、１５．７°、１６．３°、１８．１°、２０．７°、２２．５°、２４．７°、２６．２°、２６．９°、および２９．１°から選択される２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３４の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0122】
[0082]第３７の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは少なくとも９０％の単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３６の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは少なくとも９５％の単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３６の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは少なくとも９９％の単結晶形態Ｂであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３６の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0123】
[0083]本開示のＴｙｋ２阻害剤と組み合わせて使用されるアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の特定の投薬量および処置のレジメンは、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む多様な要素に依存する。
【0124】
[0084]例えば、第３８の実施形態では、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、１日当たり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇ、および１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約８０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約７０ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、および１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約４０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約４０ｍｇ～約１００ｍｇの間の範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約４ｍｇ～約１０ｍｇの範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約４ｍｇ～約１０ｍｇの間の範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇの範囲であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約１ｍｇ、１日当たり約２ｍｇ、１日当たり約３ｍｇ、１日当たり約４ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約１５ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約４５ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約５５ｍｇ、または１日当たり約６０ｍｇであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約３０ｍｇまたは１日当たり約６０ｍｇであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラストは、約３０ｍｇの用量で１日１回投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラストは、約３０ｍｇの用量で１日２回投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、１日当たり約１０ｍｇまたは１日当たり約４０ｍｇであり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラストは、約１０ｍｇの用量で１日１回または２回投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラストは、約２０ｍｇの用量で１日１回または２回投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替の第３８の実施形態の一部として、アプレミラストの有効濃度は、約１００ｎＭ～約１０μＭ（例えば、約０．１μＭ～約１μＭ）であり、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0125】
[0085]第３９の実施形態では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、１日２回投与される約３０ｍｇの投薬量に用量設定され：
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約３０ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約４０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の間の投薬量に用量設定され、：
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約４０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の間、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、１日２回投与される約２０ｍｇの投薬量に用量設定され：
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約２０ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約４ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の間の投薬量に用量設定され、：
１日目：朝、約１ｍｇ；
２日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約１ｍｇ；
３日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
４日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
５日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約３ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約４ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の間、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、１日２回投与される約３ｍｇの投薬量に用量設定され：
１日目：朝、約１ｍｇ；
２日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約１ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
４日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
５日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約３ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約３ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
３．組成物および投与
[0086]また、治療有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のＴｙｋ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９８６１６５）を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本開示の医薬組成物の特色には、例えば、第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるような上述の要素が含まれる。
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約３０ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約４０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の間の投薬量に用量設定され、：
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約４０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の間、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、１日２回投与される約２０ｍｇの投薬量に用量設定され：
１日目：朝、約１０ｍｇ；
２日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約１０ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
４日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約２０ｍｇ；
５日目：朝、約２０ｍｇおよび夕方、約３０ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約２０ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、約４ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の間の投薬量に用量設定され、：
１日目：朝、約１ｍｇ；
２日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約１ｍｇ；
３日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
４日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
５日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約３ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約４ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の間、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。さらに別の代替では、アプレミラストは、以下の用量設定スケジュールを使用して、１日２回投与される約３ｍｇの投薬量に用量設定され：
１日目：朝、約１ｍｇ；
２日目：朝、約１ｍｇおよび夕方、約１ｍｇ；
３日目：朝、約１０ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
４日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約２ｍｇ；
５日目：朝、約２ｍｇおよび夕方、約３ｍｇ；ならびに
６日目およびそれ以後：約３ｍｇで１日２回、
アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３７の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
３．組成物および投与
[0086]また、治療有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のＴｙｋ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９８６１６５）を含む医薬組成物が本明細書で提供される。本開示の医薬組成物の特色には、例えば、第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるような上述の要素が含まれる。
【0126】
[0087]さらに、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害の処置における使用のための、治療有効量のアプレミラスト、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のＴｙｋ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９８６１６５）を含む医薬組成物が提供される。本開示の医薬組成物の特色には、例えば、第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるような上述の要素が含まれる。
【0127】
[0088]アプレミラストおよびＴｙｋ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９８６１６５）を単独または一緒に一定用量で含む、上述の投与用の（例えば、第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるような）医薬組成物および単一単位剤形が含まれる。本開示の方法および組成物の単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、バッカル、もしくは直腸内）、非経口的（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、もしくは動脈内）、または経皮の投与に好適である。剤形の例には、錠剤、カプレット、軟質の弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、カシェー剤、トローチ剤、薬用ドロップ、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト、散剤、ドレッシング剤、クリーム剤、硬膏剤、溶液剤、パッチ、エアゾール剤（例えば、鼻内スプレーまたは吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性の液体懸濁剤、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜の投与に好適な液体剤形、患者への非経口投与に好適な液体剤形、ならびに患者への非経口投与に好適な液体剤形をもたらすように再構成され得る無菌固体（例えば、結晶性または非晶質の固体）が含まれるが、これらに限定されない。
【0128】
[0089]望まれる剤形の組成、形状、および種類は、典型的には、その使用に応じて変わる。例えば、炎症または関連障害の急性処置に使用される剤形は、同じ疾患の慢性処置に使用される剤形が含むものより多くの量の１つまたは複数の有効成分を含有し得る。同様に、非経口的剤形は、同じ疾患または障害を処置するために使用される経口剤形が含むものより少ない量の１つまたは複数の有効成分を含有し得る。本発明に包含される特定の剤形がそれぞれ異なる、これらおよび他の方法は、当業者に容易に明白であろう。
例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（１９９０）を参照されたい。
【0129】
[0090]第３９の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、非経口的、経皮、粘膜、経鼻、バッカル部位、舌下、または経口的に投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。あるいは、第３９の実施形態の一部として、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、経口的に投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３８の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0130】
[0091]第４０の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３９の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0131】
[0092]第４１の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、延長放出性形態として製剤化され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３９の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0132】
[0093]第４２の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストは、即時放出性形態として製剤化され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第３９の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
【0133】
[0094]第４３の実施形態では、本開示の方法および組成物におけるアプレミラストおよびＴｙｋ２阻害剤の両方とも、一定投薬量の組合せで１日１回の製剤として投与され、アプレミラスト同様にＴｙｋ２阻害剤に関する付加的な特色および関連する特色は、例えば、第１から第４２の実施形態のいずれか１つにおけるように本明細書に記載される通りである。
４．本明細書に開示される方法および組成物により処置される状態
[0095]本明細書に開示される方法および組成物を使用する、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害には、例えば、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性、および自己免疫の状態が含まれる。
４．本明細書に開示される方法および組成物により処置される状態
[0095]本明細書に開示される方法および組成物を使用する、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害には、例えば、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性、および自己免疫の状態が含まれる。
【0134】
[0096]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性肺炎症性疾患、過酸素症肺胞損傷、炎症性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、リウマチ性脊椎炎、うつ病、変形性関節症、接触性皮膚炎、強直性脊椎炎、ループス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性狼瘡、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、および潰瘍性大腸炎から選択される。
【0135】
[0097]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、および潰瘍性大腸炎から選択される。
【0136】
[0098]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、乾癬である。別の態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は乾癬であり、処置される対象は、光線療法または体系的療法の候補者である。
【0137】
[0099]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、尋常性乾癬である。別の態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は尋常性乾癬であり、処置される対象は、光線療法または体系的療法の候補者である。
【0138】
[00100]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、中等度から重度の尋常性乾癬である。別の態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、重度の尋常性乾癬であり、処置される対象は、光線療法または体系的療法の候補者である。
【0139】
[00101]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、乾癬性関節炎である。
[00102]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、活性乾癬性関節炎である。
[00102]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、活性乾癬性関節炎である。
【0140】
[00103]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素介在性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心同種移植片拒絶、および心筋梗塞などの心疾患である。
【0141】
[00104]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、髄膜炎、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、骨粗鬆症、多発性硬化症、および放射線障害である。
【0142】
[00105]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、頭部、甲状腺、頸部、眼、皮膚、口、咽頭、食道、チート（ｃｈｅａｔ）、骨、血液、骨髄、肺、大腸、Ｓ状結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓、およびこれらの組合せのがんである。
【0143】
[00106]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球病白血病（ａｃｕｔｅ ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋｅｍｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫ならびに急性の、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、および骨髄性白血病である。
【0144】
[00107]一態様では、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害は、肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などの固形腫瘍である。
【実施例】
【0145】
１．材料
【0146】
【表1】
【0147】
【表2】
【0148】
【表3】
【0149】
２．一般的方法
[00108]Ｃｅｌｇｅｎｅドナープログラムを通して、インフォームドコンセントおよびドナーの匿名化処理（ｄｏｎｏｒ ｄｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）後に全血を得た。全ての志願者は健康で、採血前の少なくとも７２時間にいかなる薬剤投与も受けていなかった。血液をヘパリンナトリウム管に収集した。採血の２時間内にアッセイを開始した。
[00108]Ｃｅｌｇｅｎｅドナープログラムを通して、インフォームドコンセントおよびドナーの匿名化処理（ｄｏｎｏｒ ｄｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）後に全血を得た。全ての志願者は健康で、採血前の少なくとも７２時間にいかなる薬剤投与も受けていなかった。血液をヘパリンナトリウム管に収集した。採血の２時間内にアッセイを開始した。
【0150】
[00109]健康なドナーのヒト全血のエクスビボ刺激を、２つの異なる刺激条件下で実施した。条件Ｔｈ０は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８を含有するＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブを用いる刺激であった。条件Ｔｈ１７は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８を含有するＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブに加えてＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３を用いる刺激であった。全血を１５ミリリットルの円すい形管に分離し、ＤＭＳＯ、アプレミラスト単独、ＢＭＳ－９８６１６５単独、またはアプレミラストと組み合わせたＢＭＳ－９８６１６５で前処理した。最終濃度は、０．２％のＤＭＳＯ、アプレミラスト単独に関して１μＭ、ＢＭＳ－９８６１６５単独の１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭおよび０．００１μＭ、ならびに１μＭのアプレミラストとの組合せであった。血液をよく混合し、次に３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で１時間インキュベートした。
【0151】
[00110]抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（それぞれ２００ｎｇ／ｍＬおよび３３０ｎｇ／ｍＬの最終濃度）ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブをベンチトップ上で３０分間解凍し、次にラベル付けをした。プランジャーを押して、次に折って取り除いた。ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブを、ラック内でプランジャー側が下を向き、チューブキャップが上を向くようにラックに直立させて置いた。血液をインキュベーションしている間に、化合物ヒト組み換えＩＬ－６、ＩＬ－１βおよびＩＬ－２３を、全てのＴｈ１７管に以下の濃度で添加した：１２０ｎｇのＩＬ－６、１２０ｎｇのＩＬ－１ｂおよび１５０ｎｇのＩＬ－２３。１ｍｌの前処理した全血を、無菌パイロジェンフリーピペットチップを使用して各チューブに入れた。キャップを元どおり閉めて、３回上下を逆にすることによりチューブの内容物を混合した。チューブを３７℃の熱遮断器に直ちに入れて、４２時間インキュベートした（チューブキャップ端）。４２時間後、チューブを熱遮断器から取り出し、上端を回してあけて、２５０μｌの上清を取り出し、３つの９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。試料を、－８０℃で直ちに凍結させた。次に上清を室温で解凍し、サイトカイン産生に関してＬｕｍｉｎｅｘ Ｍｕｌｔｉ－Ｐｌｅｘ ＭａｇＰｉｘ技術（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）により、またはＥＬＩＳＡ（Ａｂｃａｍ）によりＩＬ－２２に関してそのまま試験した。それに合うように、製造業者の手順に従った。
【0152】
[00111]末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）単離：Ｃｅｌｇｅｎｅドナープログラムを通して、インフォームドコンセントおよびドナーの匿名化処理後に全血を得た。全ての志願者は健康で、採血前の少なくとも７２時間にいかなる薬剤投与も受けていなかった。血液をヘパリンナトリウム管に収集し、採血の２時間内にＰＢＭＣ単離に使用した。ＰＢＭＣ単離の前に、全血を、２％ＦＢＳを含有するＰＢＳ溶液（２％ＦＢＳ－ＰＢＳ）で１：１に希釈した。１３ｍｌのＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ溶液をＳｅｐＭａｔｅ（登録商標）チューブに入れ、２５ｍｌの希釈血液をＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅの上部に入れた。細胞分離のために制動しながら１２００ｇで１５分間遠心分離にかけて、その後、単離したＰＢＭＣを新しいチューブに移した。ＰＢＭＣを２％ＦＢＳ－ＰＢＳで洗浄し、８００ｇで１０分間遠心分離にかけた。沈渣を２％ＦＢＳ－ＰＢＳ中で再懸濁させ、４０μＭのセルストレーナーを通して濾過して、単細胞懸濁液を得た。３ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液を使用して、単離した集団中の赤血球を除去した。単離したＰＢＭＣを２％ＦＢＳ－ＰＢＳで洗浄し、１０％のＦＢＳおよび抗生物質を含有するＲＰＭＩ増殖培地中で再懸濁させた。
【0153】
[00112]実施例６～１１用に、９人の健康なドナーからＰＢＭＣを単離し、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γおよびＭＣＰ－１サイトカインの分析のためにエクスビボでＬＰＳ刺激を行った。ＰＢＭＣを、９６ウェルプレートに、１０％ＦＢＳを含有する２００μｌのＲＰＭＩ増殖培地に１ウェル当たり２００，０００細胞の密度で蒔き、続いてＤＭＳＯおよび化合物で処理した。各ウェルは、最終濃度として０．３％ｖ／ｖである同量のＤＭＳＯを与えられた。化合物処理の連続希釈を、以下に示す表４に従って実施した。化合物処理の２時間後、最終濃度として１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを刺激物質として使用した。次に、ＰＢＭＣを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で１６時間インキュベートした。
【0154】
【表4】
【0155】
[00113]１６時間のインキュベーション後、上清を新しい９６ウェルポリプロピレンプレートに収集し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけて、細胞デブリを取り除いた。Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）により、製造業者の手順に従って、サイトカイン産生を測定した。上清レベルが、アッセイにとって標準的なサイトカインの範囲内であることを確認するために、試料をＩＬ－１２ｐ４０および２７－ｐｌｅｘアッセイ用に５倍に希釈し、ＩＬ－２３アッセイ用にそのまま使用した。
３．データ分析
[00114]サイトカイン分析用に、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してデータ処理を行い、生データを、サイトカイン分析用のエクセルテンプレートにエクスポートした。テンプレートからのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用してプロットし、ｐｇ／ｍＬまたは対照の％として表した。統計解析もまた、一元配置ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの後検定を使用して実施した。
３．データ分析
[00114]サイトカイン分析用に、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してデータ処理を行い、生データを、サイトカイン分析用のエクセルテンプレートにエクスポートした。テンプレートからのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用してプロットし、ｐｇ／ｍＬまたは対照の％として表した。統計解析もまた、一元配置ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔの後検定を使用して実施した。
【0156】
[00115]ＰＢＭＣアッセイ用に、Ｂｉｏ－ｐｌｅｘ ｍａｎａｇｅｒを使用してデータ処理を行い、生データを、サイトカイン分析用のエクセルテンプレートにエクスポートした。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用してプロットし、ＤＭＳＯ対照の％として表した。統計解析を、一元配置ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙの多重比較検定を使用して実施した。
【0157】
[00116]アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せ効果を評価するために、２つの独立した処理からのデータを、組合せの応答と２つの薬剤の理論的な相加的応答とを比較することにより分析した。２つの薬剤（ＡおよびＢ）の期待された相加的効果を、割合積（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）法を使用して算出した：（ｆｕ）Ａ，Ｂ＝（ｆｕ）Ａ×（ｆｕ）Ｂ；式中、ｆｕ＝処理により影響されない割合。観察された組合せに影響されない割合が（ｆｕ）Ａ，Ｂより小さい場合、組合せの相乗作用が決定され、一方、観察された組合せに影響されない割合が（ｆｕ）Ａ，Ｂに等しい場合、相加的効果が決定される。観察された組合せに影響されない割合が（ｆｕ）Ａ，Ｂより大きい場合、部分的な相加的効果が示される。
【0158】
実施例１
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン１７Ａサイトカイン産生
[00117]４人の健康なドナーからの全血を、Ｔｈ０およびＴｈ１７の両方の条件において、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＴＮＦ－αおよびＧＭ－ＣＳＦのサイトカイン産生に関して分析した。アプレミラストおよびＴｙｋ２阻害剤ＢＭＳ－９８６１６５を単独および組合せの両方で、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブ系を使用して、血液を前処理した。図１にあるＩＬ－１７Ａの結果は、ＩＬ－１７Ａの対照の％を示し、全てのデータはＴｈ１７ＤＭＳＯ対照に対して正規化されている。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－１７Ａサイトカイン発現の２８％を阻害し、Ｔｈ１７条件において効果はなかった。ＢＭＳ－９８６１６５は、両方の刺激条件下で同様の効果をもたらし、０．００１～１μＭでＩＬ－１７Ａ発現の１０～２５％を阻害した。アプレミラストをＢＭＳ－９８６１６５と組み合わせた場合、Ｔｈ０条件下で、１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いて、ＩＬ－１７Ａにおける６５％の低減を伴う相乗作用が見られた。Ｔｈ１７条件下で、１μＭのアプレミラストと、０．０１μＭ、０．１μＭおよび１μＭのＢＭＳ－９８６１６５との組合せにおいて、それぞれ、２４％、４４％および８５％のＩＬ－１７Ａの阻害を伴う相乗作用があった。図２は、ＩＬ－１７Ａのレベルを１ミリリットル当たりのピコグラムで示す。ＩＬ－１７Ａのレベルは、Ｔｈ１７刺激条件において、Ｔｈ０刺激と比較して３８７％増加した。Ｔｈ０条件において、アプレミラストは、ＩＬ－１７Ａレベルを１３８ｐｇ／ｍＬから９３ｐｇ／ｍＬまで低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、１μＭにおいて、ＩＬ－１７Ａレベルを９７ｐｇ／ｍＬまで低減した。アプレミラストと１μＭのＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、Ｔｈ０刺激で、ＩＬ－１７Ａレベルを２４ｐｇ／ｍＬまでさらに低減した。Ｔｈ１７条件下で、刺激対照は５３２ｐｇ／ｍＬと測定され、アプレミラストはＩＬ－１７Ａレベルを阻害しなかった。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－１７Ａレベルを、０．０１μＭにおいて５１９ｐｇ／ｍＬまで、０．１μＭにおいて４２８ｐｇ／ｍＬまで、および１μＭにおいて３８３ｐｇ／ｍＬまで低減した。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＩＬ－１７Ａレベルを、ＢＭＳ－９８６１６５の０．０１μＭにおいて３７９ｐｇ／ｍＬまで、０．１μＭにおいて３２８ｐｇ／ｍＬまで、および１μＭにおいて６８ｐｇ／ｍＬまで低減した。
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン１７Ａサイトカイン産生
[00117]４人の健康なドナーからの全血を、Ｔｈ０およびＴｈ１７の両方の条件において、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＴＮＦ－αおよびＧＭ－ＣＳＦのサイトカイン産生に関して分析した。アプレミラストおよびＴｙｋ２阻害剤ＢＭＳ－９８６１６５を単独および組合せの両方で、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）チューブ系を使用して、血液を前処理した。図１にあるＩＬ－１７Ａの結果は、ＩＬ－１７Ａの対照の％を示し、全てのデータはＴｈ１７ＤＭＳＯ対照に対して正規化されている。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－１７Ａサイトカイン発現の２８％を阻害し、Ｔｈ１７条件において効果はなかった。ＢＭＳ－９８６１６５は、両方の刺激条件下で同様の効果をもたらし、０．００１～１μＭでＩＬ－１７Ａ発現の１０～２５％を阻害した。アプレミラストをＢＭＳ－９８６１６５と組み合わせた場合、Ｔｈ０条件下で、１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いて、ＩＬ－１７Ａにおける６５％の低減を伴う相乗作用が見られた。Ｔｈ１７条件下で、１μＭのアプレミラストと、０．０１μＭ、０．１μＭおよび１μＭのＢＭＳ－９８６１６５との組合せにおいて、それぞれ、２４％、４４％および８５％のＩＬ－１７Ａの阻害を伴う相乗作用があった。図２は、ＩＬ－１７Ａのレベルを１ミリリットル当たりのピコグラムで示す。ＩＬ－１７Ａのレベルは、Ｔｈ１７刺激条件において、Ｔｈ０刺激と比較して３８７％増加した。Ｔｈ０条件において、アプレミラストは、ＩＬ－１７Ａレベルを１３８ｐｇ／ｍＬから９３ｐｇ／ｍＬまで低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、１μＭにおいて、ＩＬ－１７Ａレベルを９７ｐｇ／ｍＬまで低減した。アプレミラストと１μＭのＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、Ｔｈ０刺激で、ＩＬ－１７Ａレベルを２４ｐｇ／ｍＬまでさらに低減した。Ｔｈ１７条件下で、刺激対照は５３２ｐｇ／ｍＬと測定され、アプレミラストはＩＬ－１７Ａレベルを阻害しなかった。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－１７Ａレベルを、０．０１μＭにおいて５１９ｐｇ／ｍＬまで、０．１μＭにおいて４２８ｐｇ／ｍＬまで、および１μＭにおいて３８３ｐｇ／ｍＬまで低減した。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＩＬ－１７Ａレベルを、ＢＭＳ－９８６１６５の０．０１μＭにおいて３７９ｐｇ／ｍＬまで、０．１μＭにおいて３２８ｐｇ／ｍＬまで、および１μＭにおいて６８ｐｇ／ｍＬまで低減した。
【0159】
実施例２
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン１７Ｆサイトカイン産生
[00118]ＩＬ－１７Ｆサイトカイン発現データは、図３および図４にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－１７Ｆ産生の６９％を阻害し、Ｔｈ１７条件下で４９％を阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５は、Ｔｈ０およびＴｈ１７刺激の両方で、ＩＬ－１７Ｆに対する同様の効果をもたらした。０．００１μＭの最低濃度においてＩＬ－１７Ｆ発現の３１％阻害があり、０．０１μＭにおいて３４％阻害、０．１μＭにおいて７０％阻害、および１μＭにおいて９５％阻害を伴う用量応答があった（Ｔｈ１７結果）。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、Ｔｈ０条件下で、０．００１μＭにおける６０％から１μＭにおける９５％までの範囲の阻害を伴う部分的な相加であった。Ｔｈ１７条件下で、アプレミラストと組み合わせたより低い濃度のＢＭＳ－９８６１６５は、相乗作用を示した。アプレミラストは、Ｔｈ１７刺激条件下で、０．００１μＭのＢＭＳ－９８６１６５と組み合わせて６８％のＩＬ－１７Ｆを阻害し、０．０１μＭにおいて７０％を阻害し、０．１μＭにおいて９４％を阻害し、１μＭにおいて９９％のＩＬ－１７Ｆ産生を阻害した。Ｔｈ０刺激の対照におけるＩＬ－１７Ｆレベルは、１０８５ｐｇ／ｍＬであり、Ｔｈ１７刺激において６５２４ｐｇ／ｍＬまで増加した。アプレミラストは、ＩＬ－１７Ｆを、Ｔｈ０刺激において３６８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７刺激において３６４３ｐｇ／ｍＬまで低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－１７Ｆを、０．１および１μＭにおいて、両方の刺激条件で著しく低減した。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５の全ての濃度において、ＩＬ－１７Ｆの著しい阻害があった。
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン１７Ｆサイトカイン産生
[00118]ＩＬ－１７Ｆサイトカイン発現データは、図３および図４にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－１７Ｆ産生の６９％を阻害し、Ｔｈ１７条件下で４９％を阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５は、Ｔｈ０およびＴｈ１７刺激の両方で、ＩＬ－１７Ｆに対する同様の効果をもたらした。０．００１μＭの最低濃度においてＩＬ－１７Ｆ発現の３１％阻害があり、０．０１μＭにおいて３４％阻害、０．１μＭにおいて７０％阻害、および１μＭにおいて９５％阻害を伴う用量応答があった（Ｔｈ１７結果）。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、Ｔｈ０条件下で、０．００１μＭにおける６０％から１μＭにおける９５％までの範囲の阻害を伴う部分的な相加であった。Ｔｈ１７条件下で、アプレミラストと組み合わせたより低い濃度のＢＭＳ－９８６１６５は、相乗作用を示した。アプレミラストは、Ｔｈ１７刺激条件下で、０．００１μＭのＢＭＳ－９８６１６５と組み合わせて６８％のＩＬ－１７Ｆを阻害し、０．０１μＭにおいて７０％を阻害し、０．１μＭにおいて９４％を阻害し、１μＭにおいて９９％のＩＬ－１７Ｆ産生を阻害した。Ｔｈ０刺激の対照におけるＩＬ－１７Ｆレベルは、１０８５ｐｇ／ｍＬであり、Ｔｈ１７刺激において６５２４ｐｇ／ｍＬまで増加した。アプレミラストは、ＩＬ－１７Ｆを、Ｔｈ０刺激において３６８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７刺激において３６４３ｐｇ／ｍＬまで低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－１７Ｆを、０．１および１μＭにおいて、両方の刺激条件で著しく低減した。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５の全ての濃度において、ＩＬ－１７Ｆの著しい阻害があった。
【0160】
実施例３
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン２２サイトカイン産生
[00119]ＩＬ－２２サイトカイン発現データは、図５および図６にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－２２サイトカイン発現の８５％を阻害し、Ｔｈ１７条件下で４１％を阻害した。Ｔｈ０刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５は、０．０１μＭにおいて１６％のＩＬ－２２、０．１μＭにおいて８６％、および１μＭにおいて９１％を阻害した。Ｔｈ１７刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５は、０．００１μＭにおいてＩＬ－２２サイトカイン発現に効果はなかったが、０．０１μＭにおいて１７％、０．１μＭにおいて６０％、および１μＭにおいて７０％を阻害した。Ｔｈ０条件下で、組合せは、アプレミラスト単独と同様の効果をもたらし、全ての濃度のＢＭＳ－９８６１６５において約９０％の阻害であった。Ｔｈ１７条件下で、組合せは、０．０１μＭにおいてＩＬ－２２サイトカイン発現の６０％の阻害および０．１μＭにおいて９０％の阻害で相乗的であった。Ｔｈ０刺激の対照は１０８５ｐｇ／ｍＬのＩＬ－２２を有し、Ｔｈ１７対照は６５２４ｐｇ／ｍＬであった。アプレミラストは、ＩＬ－２２レベルを、Ｔｈ０条件において３６８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７条件において３６４３ｐｇ／ｍＬまで著しく低下させた。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－２２サイトカイン発現を、両方の刺激条件で、０．１μＭおよび１μＭにおいて著しく低下させた。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５の全ての濃度において、ＩＬ－２２の著しい阻害があった。
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるインターロイキン２２サイトカイン産生
[00119]ＩＬ－２２サイトカイン発現データは、図５および図６にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件下でＩＬ－２２サイトカイン発現の８５％を阻害し、Ｔｈ１７条件下で４１％を阻害した。Ｔｈ０刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５は、０．０１μＭにおいて１６％のＩＬ－２２、０．１μＭにおいて８６％、および１μＭにおいて９１％を阻害した。Ｔｈ１７刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５は、０．００１μＭにおいてＩＬ－２２サイトカイン発現に効果はなかったが、０．０１μＭにおいて１７％、０．１μＭにおいて６０％、および１μＭにおいて７０％を阻害した。Ｔｈ０条件下で、組合せは、アプレミラスト単独と同様の効果をもたらし、全ての濃度のＢＭＳ－９８６１６５において約９０％の阻害であった。Ｔｈ１７条件下で、組合せは、０．０１μＭにおいてＩＬ－２２サイトカイン発現の６０％の阻害および０．１μＭにおいて９０％の阻害で相乗的であった。Ｔｈ０刺激の対照は１０８５ｐｇ／ｍＬのＩＬ－２２を有し、Ｔｈ１７対照は６５２４ｐｇ／ｍＬであった。アプレミラストは、ＩＬ－２２レベルを、Ｔｈ０条件において３６８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７条件において３６４３ｐｇ／ｍＬまで著しく低下させた。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＩＬ－２２サイトカイン発現を、両方の刺激条件で、０．１μＭおよび１μＭにおいて著しく低下させた。アプレミラストと組み合わせた場合、両方の刺激条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５の全ての濃度において、ＩＬ－２２の著しい阻害があった。
【0161】
実施例４
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるＴＮＦ－αサイトカイン産生
[00120]ＴＮＦ－αサイトカイン発現データは、図７および図８にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件において９０％のＴＮＦ－αレベルを阻害し、Ｔｈ１７条件において９４％を阻害した。Ｔｈ０刺激において、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＴＮＦ－α発現を、０．００１μＭにおいて２１％、０．０１μＭにおいて４３％、および０．１μＭにおいて６１％増加させた。１μＭの最高濃度において、ＢＭＳ－９８６１６５は、６６％のＴＮＦ－αサイトカイン発現を阻害した。Ｔｈ１７条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５を用いて、０．０１μＭにおいて１９％の増加、および０．１μＭにおいて７７％の増加を伴うＴＮＦ－α産生の同様の増加が見られた。Ｔｈ１７刺激条件下で１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いて、またＴＮＦ－αの阻害（６８％）があった。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＴＮＦ－αのレベルを、８０～９５％（Ｔｈ０）および９３～９６％（Ｔｈ１７）低減し、単一薬剤のアプレミラストと同様の効果であった。両方の刺激条件は、１３８０ｐｇ／ｍＬのＴｈ０刺激対照、および１４３６ｐｇ／ｍＬのＴｈ１７刺激対照で、ＴＮＦ－αのレベルに同様の効果をもたらした。アプレミラストは、ＴＮＦ－αを、Ｔｈ０条件において１４８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７条件において９１ｐｇ／ｍＬまでレベルを低減することにより著しく阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５によるＴＮＦ－αレベルの増加は、Ｔｈ１７条件で０．１μＭにおいて著しかった。１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いたＴＮＦ－αレベルの阻害は、両方の刺激条件下で著しかった。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件において、ＴＮＦ－αレベルを著しく阻害した。
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５によるＴＮＦ－αサイトカイン産生
[00120]ＴＮＦ－αサイトカイン発現データは、図７および図８にある。アプレミラストは、Ｔｈ０条件において９０％のＴＮＦ－αレベルを阻害し、Ｔｈ１７条件において９４％を阻害した。Ｔｈ０刺激において、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＴＮＦ－α発現を、０．００１μＭにおいて２１％、０．０１μＭにおいて４３％、および０．１μＭにおいて６１％増加させた。１μＭの最高濃度において、ＢＭＳ－９８６１６５は、６６％のＴＮＦ－αサイトカイン発現を阻害した。Ｔｈ１７条件下で、ＢＭＳ－９８６１６５を用いて、０．０１μＭにおいて１９％の増加、および０．１μＭにおいて７７％の増加を伴うＴＮＦ－α産生の同様の増加が見られた。Ｔｈ１７刺激条件下で１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いて、またＴＮＦ－αの阻害（６８％）があった。１μＭのアプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＴＮＦ－αのレベルを、８０～９５％（Ｔｈ０）および９３～９６％（Ｔｈ１７）低減し、単一薬剤のアプレミラストと同様の効果であった。両方の刺激条件は、１３８０ｐｇ／ｍＬのＴｈ０刺激対照、および１４３６ｐｇ／ｍＬのＴｈ１７刺激対照で、ＴＮＦ－αのレベルに同様の効果をもたらした。アプレミラストは、ＴＮＦ－αを、Ｔｈ０条件において１４８ｐｇ／ｍＬまで、Ｔｈ１７条件において９１ｐｇ／ｍＬまでレベルを低減することにより著しく阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５によるＴＮＦ－αレベルの増加は、Ｔｈ１７条件で０．１μＭにおいて著しかった。１μＭのＢＭＳ－９８６１６５を用いたＴＮＦ－αレベルの阻害は、両方の刺激条件下で著しかった。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件において、ＴＮＦ－αレベルを著しく阻害した。
【0162】
実施例５
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子サイトカイン産生
[00121]顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）サイトカイン発現結果は、図９および図１０にある。ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現は、アプレミラストにより、Ｔｈ０条件下で８０％、およびＴｈ１７条件下で６６％低減された。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現を両方の条件下で増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦを、Ｔｈ０条件で、０．００１μＭにおいて１９％、０．０１μＭにおいて３６％、０．１μＭにおいて１１０％、および１μＭにおいて３１％増加させた。アプレミラスト（０．１μＭ）をＢＭＳ－９８６１６５に添加した場合、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現の６０～８０％の阻害があった。Ｔｈ１７刺激において、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦを、０．０１μＭにおいて４１％、０．１μＭにおいて１３９％、および１μＭにおいて１０４％増加させた。アプレミラストを添加した場合、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現の４０～７３％の阻害があった。Ｔｈ０およびＴｈ１７の刺激対照におけるＧＭ－ＣＳＦの合計ｐｇ／ｍＬは、それぞれ、４０９および６３７であった。アプレミラストは、両方の刺激条件下で、ＧＭ－ＣＳＦを著しく阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５によるＧＭ－ＣＳＦの増加は、０．１μＭ（Ｔｈ０およびＴｈ１７の両方）および１μＭ（Ｔｈ１７）において著しかった。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件下で、ＧＭ－ＣＳＦサイトカインレベルを著しく低減した。
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（Ｔｈ０）または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３（Ｔｈ１７）刺激された全血における、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子サイトカイン産生
[00121]顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）サイトカイン発現結果は、図９および図１０にある。ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現は、アプレミラストにより、Ｔｈ０条件下で８０％、およびＴｈ１７条件下で６６％低減された。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現を両方の条件下で増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦを、Ｔｈ０条件で、０．００１μＭにおいて１９％、０．０１μＭにおいて３６％、０．１μＭにおいて１１０％、および１μＭにおいて３１％増加させた。アプレミラスト（０．１μＭ）をＢＭＳ－９８６１６５に添加した場合、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現の６０～８０％の阻害があった。Ｔｈ１７刺激において、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＧＭ－ＣＳＦを、０．０１μＭにおいて４１％、０．１μＭにおいて１３９％、および１μＭにおいて１０４％増加させた。アプレミラストを添加した場合、ＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現の４０～７３％の阻害があった。Ｔｈ０およびＴｈ１７の刺激対照におけるＧＭ－ＣＳＦの合計ｐｇ／ｍＬは、それぞれ、４０９および６３７であった。アプレミラストは、両方の刺激条件下で、ＧＭ－ＣＳＦを著しく阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５によるＧＭ－ＣＳＦの増加は、０．１μＭ（Ｔｈ０およびＴｈ１７の両方）および１μＭ（Ｔｈ１７）において著しかった。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、全ての濃度および両方の刺激条件下で、ＧＭ－ＣＳＦサイトカインレベルを著しく低減した。
【0163】
実施例６
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３産生
[00122]９人の健康なドナーからのＰＢＭＣを、ＬＰＳ刺激条件におけるサイトカイン産生に関して分析した（図１１～図１７）。図１１および図１２の結果は、ＩＬ－２３のレベルを示した。図１１は、アプレミラストが、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３産生を低減することを示した。ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣからのＩＬ－２３レベルを１００％と設定し（対照）、サイトカインレベルは、対照と比較した％における正規化値として示された。アプレミラストによるＩＬ－２３レベルの減少とは対照的に、図１２は、ＢＭＳ－９８６１６５が、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３レベルを誘導することを示した。０．２μＭ～２μＭの範囲で、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＤＭＳＯ群と比較して、ＩＬ－２３の２０倍の増加を誘導した。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－２３の誘導を減少することができた。アプレミラストのレベルを増加させるにつれて、ＩＬ－２３レベルの著しい低減がある。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。ＢＭＳ－９８６１６５と、０．０３７μＭの濃度である低レベルのアプレミラストとを組み合わせた場合、ＩＬ－２３の著しい低減がある（＊＊＊＊ｐ＜０．００１）。１μＭのアプレミラストと組み合わせた場合、ＩＬ－２３の誘導は９０％阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。したがって、１μＭのアプレミラストとの併用処理の曲線は、アプレミラスト処理単独と比較して著しい違いはなかった。
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３産生
[00122]９人の健康なドナーからのＰＢＭＣを、ＬＰＳ刺激条件におけるサイトカイン産生に関して分析した（図１１～図１７）。図１１および図１２の結果は、ＩＬ－２３のレベルを示した。図１１は、アプレミラストが、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３産生を低減することを示した。ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣからのＩＬ－２３レベルを１００％と設定し（対照）、サイトカインレベルは、対照と比較した％における正規化値として示された。アプレミラストによるＩＬ－２３レベルの減少とは対照的に、図１２は、ＢＭＳ－９８６１６５が、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－２３レベルを誘導することを示した。０．２μＭ～２μＭの範囲で、ＢＭＳ－９８６１６５は、ＤＭＳＯ群と比較して、ＩＬ－２３の２０倍の増加を誘導した。アプレミラストとＢＭＳ－９８６１６５との組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－２３の誘導を減少することができた。アプレミラストのレベルを増加させるにつれて、ＩＬ－２３レベルの著しい低減がある。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。ＢＭＳ－９８６１６５と、０．０３７μＭの濃度である低レベルのアプレミラストとを組み合わせた場合、ＩＬ－２３の著しい低減がある（＊＊＊＊ｐ＜０．００１）。１μＭのアプレミラストと組み合わせた場合、ＩＬ－２３の誘導は９０％阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。したがって、１μＭのアプレミラストとの併用処理の曲線は、アプレミラスト処理単独と比較して著しい違いはなかった。
【0164】
実施例７
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２ｐ４０産生
[00123]図１３の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＬ－１２ｐ４０の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にＩＬ－１２ｐ４０を減少させ、一方、ＢＭＳ－９８６１６５はＩＬ－１２ｐ４０を増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－１２ｐ４０の誘導を著しく減少させた。１μＭのアプレミラストを用いて、ＢＭＳ－９８６１６５により誘導されたＩＬ－１２ｐ４０の増加は８５％阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例８
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２ｐ７０産生
[00124]図１４の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＬ－１２ｐ７０の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にＩＬ－１２ｐ７０を減少させ、一方、ＢＭＳ－９８６１６５はＩＬ－１２ｐ７０を増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－１２ｐ７０の誘導を著しく減少させた。併用処理では、０．３μＭおよび１μＭの両方とも、ＢＭＳ－９８６１６５により誘導されたＩＬ－１２ｐ７０レベルを著しく低減し、アプレミラスト単独と比較して著しい違いはない。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例９
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＴＮＦ－α産生
[00125]図１５の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＴＮＦ－αの正規化レベルを示した。アプレミラストはＴＮＦ－αレベルを用量依存的に減少させたが、ＢＭＳ－９８６１６５はＴＮＦ－αの１．２～１．５倍の増加を誘導した。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＴＮＦ－αのレベルを著しく減少させた。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例１０
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＦＮ－γ産生
[00126]図１６の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＦＮ－γの正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびＢＭＳ－９８６１６５単独の両方とも、ＩＦＮ－γを用量依存的に減少させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＩＦＮ－γレベルの低減に相乗的効果をもたらし、単一の化合物処理と比較して、ＩＦＮ－γレベルを著しく減少させた。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１．
実施例１１
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＭＣＰ－１産生
[00127]図１７の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＭＣＰ－１の正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびＢＭＳ－９８６１６５単独の両方とも、ＭＣＰ－１を用量依存的に減少させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＭＣＰ－１レベルの低減に相乗的効果をもたらす。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１．
データ要約
[00128]以下の表５は、Ｅｘ－Ｖｉｖｏ ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）アッセイにおける、刺激された全血に対するアプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５のサイトカイン効果の要約を提供する。相乗的効果は太字で示され、相補的効果には下線が引いてある。
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２ｐ４０産生
[00123]図１３の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＬ－１２ｐ４０の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にＩＬ－１２ｐ４０を減少させ、一方、ＢＭＳ－９８６１６５はＩＬ－１２ｐ４０を増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－１２ｐ４０の誘導を著しく減少させた。１μＭのアプレミラストを用いて、ＢＭＳ－９８６１６５により誘導されたＩＬ－１２ｐ４０の増加は８５％阻害され、アプレミラスト単独と同様のレベルにほぼ到達した。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例８
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２ｐ７０産生
[00124]図１４の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＬ－１２ｐ７０の正規化レベルを示した。アプレミラストは、用量依存的にＩＬ－１２ｐ７０を減少させ、一方、ＢＭＳ－９８６１６５はＩＬ－１２ｐ７０を増加させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－１２ｐ７０の誘導を著しく減少させた。併用処理では、０．３μＭおよび１μＭの両方とも、ＢＭＳ－９８６１６５により誘導されたＩＬ－１２ｐ７０レベルを著しく低減し、アプレミラスト単独と比較して著しい違いはない。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例９
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＴＮＦ－α産生
[00125]図１５の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＴＮＦ－αの正規化レベルを示した。アプレミラストはＴＮＦ－αレベルを用量依存的に減少させたが、ＢＭＳ－９８６１６５はＴＮＦ－αの１．２～１．５倍の増加を誘導した。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＴＮＦ－αのレベルを著しく減少させた。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１
実施例１０
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＩＦＮ－γ産生
[00126]図１６の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＩＦＮ－γの正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびＢＭＳ－９８６１６５単独の両方とも、ＩＦＮ－γを用量依存的に減少させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＩＦＮ－γレベルの低減に相乗的効果をもたらし、単一の化合物処理と比較して、ＩＦＮ－γレベルを著しく減少させた。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１．
実施例１１
アプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）処理での、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣにおけるＭＣＰ－１産生
[00127]図１７の結果は、ＤＭＳＯ処理済のＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣ群と比較した、ＭＣＰ－１の正規化レベルを示した。アプレミラスト単独およびＢＭＳ－９８６１６５単独の両方とも、ＭＣＰ－１を用量依存的に減少させた。ＢＭＳ－９８６１６５とアプレミラストとの組合せは、ＭＣＰ－１レベルの低減に相乗的効果をもたらす。ＡＮＯＶＡおよびＴｕｒｋｅｙの多重比較を使用した統計解析を実施して、それぞれの処理とＢＭＳ－９８６１６５単独とを比較した。＊＊＊＊ｐ＜０．００１．
データ要約
[00128]以下の表５は、Ｅｘ－Ｖｉｖｏ ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（登録商標）アッセイにおける、刺激された全血に対するアプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５のサイトカイン効果の要約を提供する。相乗的効果は太字で示され、相補的効果には下線が引いてある。
【0165】
[00129]４人の健康なドナーの全血を、Ｔｒｕ－ｃｕｌｔｕｒｅアッセイで、Ｔｈ０（抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８）またはＴｈ１７（抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８＋ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－２３）の条件において、４８時間、Ｔｙｋ２阻害剤ＢＭＳ－９８６１６５＋／－アプレミラストを用いて試験した。ＢＭＳ－９８６１６５は、Ｔｈ０およびＴｈ１７条件下で、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、およびＩＬ－２２サイトカイン発現を阻害した。アプレミラストと組み合わせた場合、これらのサイトカインは、Ｔｈ１７条件下で、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－２２に対する相乗的効果でさらに低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、ＴＮＦ－αおよびＧＭ－ＣＳＦ産生を増加させ、一方、アプレミラストはこれらのサイトカインの産生を阻害した。ＢＭＳ－９８６１６５をアプレミラストと組み合わせた場合、アプレミラストがＢＭＳ－９８６１６５の欠陥を修正し、ＴＮＦ－αおよびＧＭ－ＣＳＦサイトカイン発現に対して相補的な効果があった。これらの組合せ効果は、炎症性疾患（例えば、乾癬、乾癬性関節炎、および潰瘍性大腸炎）の処置などの、ＰＤＥ４の阻害に応答する疾患または障害を処置する手段を提供する。
【0166】
【表5-1】
【0167】
【表5-2】
【0168】
[00130]以下の表６は、ＬＰＳ刺激されたＰＢＭＣに対するアプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５のサイトカイン効果の要約を提供する。赤色の矢印は、サイトカインの産生の誘導を表し、緑色の矢印はサイトカインの産生の減少を表す。
【0169】
[00131]９人の健康なドナーからのＰＢＭＣを、ＬＰＳ刺激された条件で、ＢＭＳ－９８６１６５もしくはアプレミラストまたは両方の組合せを用いてまたは用いず試験した。ＢＭＳ－９８６１６５の単独処理は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０およびＴＮＦ－αを誘導し、一方、アプレミラストの単独処理は、これらのサイトカインを減少させた。ＢＭＳ－９８６１６５をアプレミラストと組み合わせた場合、これらのサイトカインは、ＤＭＳＯ対照群と比較して、変化なしかまたは低減のいずれかであった。これらの結果は、アプレミラストが、ＢＭＳ－９８６１６５によるこれらのサイトカインの誘導を阻害することができたことを示す。アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５の両方とも、ＩＦＮ－γおよびＭＣＰ－１の産生を低減し、両方の組合せは、これらの２種のサイトカインを相乗的効果でさらに低減した。ＢＭＳ－９８６１６５は、Ｔｈ１７系列サイトカインを阻害し、これは、Ｔｈ１７サイトカインが病原に関係づけられる疾患を処置する手段を提供する。しかしながら、ＢＭＳ－９８６１６５によるＩＬ－２３、ＩＬ－１２およびＴＮＦ－αなどの一部の炎症促進性サイトカインの誘導は、疾患処置における欠点であり得る。ＩＬ－２３、ＩＬ－１２およびＴＮＦ－αが減少した、アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５の組合せ効果は、乾癬、乾癬性関節炎、および潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患の処置におけるこれら２つの化合物の組合せの利点を示した。
【0170】
【表6】
【0171】
実施例１２
全血におけるアプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ
[00132]アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５を、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、およびＴＮＦ－αの全血において、以下の一定投薬量で試験した：２ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）のＢＭＳ－９８６１６５、６ｍｇの１日１回（ＱＤ）のＢＭＳ－９８６１６５、６ｍｇのＢＩＤのＢＭＳ－９８６１６５、１０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト、２０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト、および３０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト。これらの濃度は、臨床ＰＫデータから観察または推定された平均血漿濃度から導かれた。
全血におけるアプレミラストおよびＴｙｋ２ｉ（ＢＭＳ－９８６１６５）の一定用量の組合せ
[00132]アプレミラストおよびＢＭＳ－９８６１６５を、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、およびＴＮＦ－αの全血において、以下の一定投薬量で試験した：２ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）のＢＭＳ－９８６１６５、６ｍｇの１日１回（ＱＤ）のＢＭＳ－９８６１６５、６ｍｇのＢＩＤのＢＭＳ－９８６１６５、１０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト、２０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト、および３０ｍｇのＢＩＤのアプレミラスト。これらの濃度は、臨床ＰＫデータから観察または推定された平均血漿濃度から導かれた。
【0172】
[00133]図１８～２１に見られるように、ＢＭＳ－９８６１６５の６ｍｇのＱＤ用量濃度は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、またはＩＬ－２２を最大限には阻害することはなく、ＴＮＦ－αを上昇させた。図１８～２１を参照のこと。しかしながら、アプレミラストの１０～３０ｍｇのＢＩＤ用量濃度における添加はこれを補い、ＴＮＦ－αの上昇を妨げた。図１８～２１を参照のこと。低濃度のアプレミラストでさえも、効果的であることが示された。例えば、２０ｍｇのＢＩＤ用量のアプレミラストは、ＩＬ－１７Ｆの最適以下の阻害を補い、１０ｍｇのＢＩＤ用量のアプレミラストは、ＩＬ－２２の最適以下の阻害を補い、ＴＮＦ－αの増加を妨げた。このデータは、ＩＬ－１７およびＩＬ－２２を阻害し、ＴＮＦ－α産生を低減するための、これらのサイトカインにより増進される乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、化膿性汗腺炎、およびベーチェット病などの炎症性疾患の処置のための、ＢＭＳ－９８６１６５（例えば、６ｍｇのＱＤ）およびアプレミラスト（例えば、１０～２０ｍｇのＱＤまたはＢＩＤ）の相乗的使用を支持する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
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【図8】
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【図10】
【図11】
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【図20】
【図21】
