知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-12
(45)【発行日】2024-03-21
(54)【発明の名称】免疫調節剤、並びにその組成物及び調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 263/57 20060101AFI20240313BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20240313BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240313BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240313BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240313BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240313BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240313BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240313BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240313BHJP
C07D 413/06 20060101ALI20240313BHJP
【ＦＩ】
C07D263/57
A61K31/423
A61K31/454
A61K31/4545
A61K31/5377
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/04
A61P43/00 111
C07D413/06 CSP
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2021513224
(86)(22)【出願日】2019-09-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(86)【国際出願番号】 CN2019105685
(87)【国際公開番号】W WO2020052650
(87)【国際公開日】2020-03-19
【審査請求日】2022-08-18
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/105582
(32)【優先日】2018-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519223169
【氏名又は名称】貝達薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＴＴＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】３５５ Ｘｉｎｇｚｈｏｎｇ Ｒｏａｄ，Ｙｕｈａｎｇ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１１１００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003694
【氏名又は名称】弁理士法人有我国際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100072604
【弁理士】
【氏名又は名称】有我 軍一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100140501
【弁理士】
【氏名又は名称】有我 栄一郎
(72)【発明者】
【氏名】王義乾
(72)【発明者】
【氏名】張▲よう▼
(72)【発明者】
【氏名】付邦
(72)【発明者】
【氏名】王家炳
【審査官】長谷川 莉慧霞
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／０８７７７７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１１９２６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１１９２２４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Ｉ：【化51】
式Ｉ
〔式中、
Ｘは、Ｃから選択され、
【化52】
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＨ ３ から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮから選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓから選択されるか、或いは存在せず、
Ｒ５は、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、ただし、ＹがＯである場合、Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル基でなく、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌから選択され、ただし、ＹがＯである場合、Ｒ５は－ＣＨ３でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
下記式ＩＩ：【化54】
式ＩＩ
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨ ３ 及びＣＮから選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮから選択され、
Ｒ５は、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ ３ 、
【化55】
から選択され、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに４～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、－Ｃ １－４ アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、又は－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項4】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＦから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ５は、フッ素原子１～３個で置換された－Ｃ１－４アルキル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ５は、フッ素原子２～３個で置換されたメチル基又はエチル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ５は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、又は－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
複素環は、【化56】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項9】
前記置換された複素環は、【化57】
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項10】
下記式ＩＩＩ：【化58】
式ＩＩＩ
〔式中、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＨ ３ から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、または－Ｓ－Ｃ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項11】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＦから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＨ３
から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨで置換されてもよい、請求項１０～１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
前記置換された複素環は、【化60】
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
前記化合物は、１）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
７）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
８）（１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
９）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
１４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１６）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
１７）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
１８）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１９）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
２０）（（６－クロロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２２）（Ｓ）－１－（（６－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２３）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－オール；
２４）（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２５）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２８）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２９）（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
３６）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
３７）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
３８）（１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
３９）（Ｓ）－４－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
４４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４６）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
４８）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボン酸；
５０）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
５１）（（２－（２'－シアノ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）プロリン；
５２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２'－フルオロ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
５３）（Ｓ）－３－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）オキサゾリジン－４－カルボン酸；
５４）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５５）１－（（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５７）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
５８）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
６０）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６１）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
６３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体、及び少なくとも一種の薬学的に許容される担体又は補助材料を含む、医薬組成物。
【請求項17】
医薬品の調製における、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項１～１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項18】
前記医薬品は、癌の治療又は予防に用いられる、請求項１７に記載の使用。
【請求項19】
前記癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
前記医薬品は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の抑制剤として用いられる、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬学的に活性な化合物に関するものである。本発明は、化合物、並びにその組成物及び使用方法を提供する。前記化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１すなわちタンパク質/タンパク質相互作用を調節し、且つ感染症及び癌を含む様々な疾患の治療に用いられるものである。
【背景技術】
【0002】
免疫システムは、癌などの疾患を制御及び根絶する上で重要な役割を果たす。しかし、癌細胞は、増殖を促進するために、通常、いくつかの策略で免疫システムを回避又は抑制する。そのようなメカニズムの一つは、免疫細胞での共刺激分子及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗら，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，１－９）。ＰＤ－１などの抑制性免疫チェックポイントのシグナルを遮断することが有望で有効な治療法であることは実証された。
【0003】
ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性の細胞増殖の減少、及び癌細胞の免疫回避、の原因となる（Ｄｏｎｇら，Ｊ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８１：２８１－２８７（２００３）；Ｂｌａｎｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，５４：３０７－３１４（２００５）；Ｋｏｎｉｓｈｉら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．．１０：５０９４－５１００（２００４））。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との局所的な相互作用を遮断することによって、この免疫抑制作用を逆転させることができ、また、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用が遮断される場合、その効果がより顕著になる。（Ｉｗａｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１２２９３－１２２９７ （２００２）；Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７０：１２５７－１２６６（２００３））。
【0004】
ＣＤ２７９としても知られているプログラム細胞死受容体１は、活性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージで発現する細胞表面受容体であり（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，２３：５１５－５４８；Ｏｋａｚａｋｉ及びＨｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，（４）：１９５－２０１）。プログラム細胞死受容体１は、ネガティブフィードバック調節システムとして機能し、Ｔ細胞の活性化を抑制することにより自己免疫を低めるとともに自己寛容を高めることができます。また、ＰＤ－１は、例えば癌及びウイルス感染症などの疾患において、抗原特異的Ｔ細胞応答を抑制することに重要な役割を果たすことが知られている（Ｓｈａｒｐｅら，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７ ８，２３９－２４５；Ｐｏｓｔｏｗら，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１５，１－９）。
【0005】
ＰＤ－１は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメイン、膜貫通領域、及び細胞内ドメインから構成される（Ｐａｒｒｙら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３）。細胞内ドメインが免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフと免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化サイトを含むため、ＰＤ－１がＴ細胞受容体媒介性のシグナルを負に調節することを示す。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２という２つのリガンドを備え（Ｐａｒｒｙら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎら，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１，２，２６１－２６８）、それらの発現パターンが異なる。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、リポ多糖及びＧＭ－ＣＳＦ処理の後にマクロファージ及び樹状細胞でアップレギュレートされるとともに、Ｔ細胞受容体及びＢ細胞受容体シグナル伝達の後にＴ細胞及びＢ細胞でアップレギュレートされる。ＰＤ－Ｌ１は、ほとんどすべての腫瘍細胞で高度に発現され、かつ、ＩＦＮ－γ処理の後に発現がさらに増加する（Ｉｗａｉら，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３－７；Ｂｌａｎｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，６４（３）：１１４０－５）。実際には、腫瘍のＰＤ－Ｌ１の発現状態が複数種の腫瘍タイプで予後的であることが示されている（Ｗａｎｇら，Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；Ｈｕａｎｇら，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒら，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（７）：５４４９－５４６４）。一方、ＰＤ－Ｌ２は、発現がより制限され、主に樹状細胞によって発現される（Ｎａｋａｅら，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，１７７：５６６－７３）。ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のＴ細胞でのライゲーションは、関連シグナルを発生させて、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γの発生ならびにＴ細胞受容体の活性化によって誘導される細胞増殖を抑制することができる（Ｃａｒｔｅｒら，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，３２（３）：６３４－４３；Ｆｒｅｅｍａｎら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７－３４）。このメカニズムは、ＳＨＰ－２又はＳＨＰ－１ホスファターゼの動員に関して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達、例えばＳｙｋ及びＬｃｋのリン酸化を抑制する（Ｓｈａｒｐｅら，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９－２４５）。ＰＤ－１シグナル伝達軸の活性化は、ＮＦ－κＢ及びＡＰＩ経路の活性化、ならびにＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦなどのサイトカインの発生に必要なＰＫＣ－θ活性化ループのリン酸化も減衰する（Ｓｈａｒｐｅら， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９－２４５；Ｃａｒｔｅｒら，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２， ３２（３）：６３４－４３；Ｆｒｅｅｍａｎら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７－１３４）。
【0006】
臨床前の動物研究からのいくつかの証拠は、ＰＤ－１とそのリガンドが免疫応答を負に調節することを示す。ＰＤ－１欠損マウスは、ループス様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１１：４１－１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１：３１９－３２２）。慢性ＬＣＭＶウイルス感染モデルにおいて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用が、ウイルス特異的ＣＤ８ Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡大、及び獲得を抑制することができることが示されている（Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４３９，６８２－７）。
【0007】
これらのデータは、ＰＤ－１媒介性の抑制性シグナル伝達カスケード反応を遮断することによってＴ細胞応答を増強又は「救済」する治療法の開発をサポートする。現在、免疫療法で承認されている薬のほとんどは、モノクローナル抗体である。しかし、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を直接的に標的とする小分子抑制剤は、まだ承認されておらず、ＣＡ１７０のみが臨床的に評価された。
【0008】
従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１すなわちタンパク質／タンパク質相互作用に対するより有効でより投与しやすい治療薬が依然として強く求められている。本発明において、出願人は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用の抑制剤として用いられて、癌及び／又は感染症に対する免疫力を高めるための治療的投薬に用いられる、有効な小分子を見出した。これらの小分子は、人間の健康を促進する有効な医薬品になるために極めて重要である、良好な安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、治療指数、及び毒性値を備える医薬品になることが期待されている。
【発明の内容】
【0009】
本発明は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用の抑制剤として用いられる化合物に関する。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用の抑制剤は、癌及び感染症の治療に用いられる。
【0010】
本発明の化合物は、下記式Ｉで示される一般的な構造を有する。下記式Ｉ：
式Ｉ
〔式中、
Ｘは、Ｃ又はＮから選択され、
は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ２－８アルケニル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基、－Ｃ３－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ８－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基から選択され、ここで、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基、－Ｃ３－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ８－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ３－１０シクロアルキル基－Ｏ－Ｃ１－８アルキル基で置換されてもよく、或いは、
Ｒ３及びＲ４は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ９－から選択されるか、或いは存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－８ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－Ｃ２－８アルケニル基、スルホニル基、スルフィニル基、ただし、ＹがＯである場合、Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル基でなく、
Ｒ６は、Ｈであり、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ８は、それらが連結する原子とともに６～１０員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【化1】
〔式中、
Ｘは、Ｃ又はＮから選択され、
【化2】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ２－８アルケニル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基、－Ｃ３－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ８－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基から選択され、ここで、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基、－Ｃ３－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ８－１０ヘテロアリール基、－ＮＨＣＯ－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１０ヘテロシクリル基は、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－８アルコキシ基、－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ３－１０シクロアルキル基－Ｏ－Ｃ１－８アルキル基で置換されてもよく、或いは、
Ｒ３及びＲ４は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ９－から選択されるか、或いは存在せず、
Ｒ９は、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－８ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－Ｃ２－８アルケニル基、スルホニル基、スルフィニル基、ただし、ＹがＯである場合、Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル基でなく、
Ｒ６は、Ｈであり、或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ８は、それらが連結する原子とともに６～１０員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【0011】
式Ｉのいくつかの実施例において、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－から選択されるか、或いは存在しない。
【0012】
式Ｉのいくつかの実施例において、Ｒ１は、ＣＨ３及びＣＮから選択される。
【0013】
式Ｉのいくつかの実施例において、Ｒ５は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、
から選択され、ただし、ＹがＯである場合、Ｒ５は、－ＣＨ３でない。
【化3】
【0014】
下記式ＩＩ：
式ＩＩ
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【化4】
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【0015】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、ＣＨ３及びＣＮから選択される。
【0016】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＦから選択される。
【0017】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基である。
【0018】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、フッ素原子１～３個で置換された－Ｃ１－４アルキル基である。
【0019】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、フッ素原子２～３個で置換されたメチル基又はエチル基である。
【0020】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、又は－ＣＨ２ＣＦ３である。
【0021】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、－ＳＯ２－Ｃ１－４アルキル基である。
【0022】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、－ＳＯ２－ＣＨ３である。
【0023】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、
から選択される。
【化5】
【0024】
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに４～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、－Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、又は－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。
【0025】
式ＩＩのいくつかの実施例において、複素環は、
である。
【化6】
【0026】
式ＩＩのいくつかの実施例において、前記置換された複素環は、
から選択される。
【化7】
【0027】
下記式ＩＩＩ：
式ＩＩＩ
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル基、スルホニル基、又はスルフィニル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【化8】
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、又は－ＯＣ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、又は－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル基、スルホニル基、又はスルフィニル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ５－６アリール基から選択され、ここで、－Ｃ１－６アルキル基－ＣＯＯＨ及び－Ｃ５－６アリール基は、任意に、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよく、或いは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに３～７員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、任意に、Ｎ、Ｓ又はＯから独立して選択されるヘテロ原子１個、２個又は３個を含み、前記複素環は、任意に、オキソ基、－Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨ、－Ｃ０－４アルキル基－ＯＨで置換されてもよい。〕で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合複合体もしくは溶媒和物。
【0028】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＮから選択される。
【0029】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＦから選択される。
【0030】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｓ－ＣＨ３、－ＳＯ－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＣＮ、又は－ＮＨＣＨ３から選択される。
【0031】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、
から選択される。
【化9】
【0032】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結する原子とともに５～６員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、－Ｃ０－４アルキル基－ＣＯＯＨで置換されてもよい。
【0033】
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、前記置換された複素環は、
から選択される。
【化10】
【0034】
式Ｉで示される化合物であって、前記化合物は、
１）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン；
４）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アロトレオニン；
５）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
７）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
８）（１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
９）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
１０）（Ｓ）－２－（（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１１）（Ｒ）－２－（（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－セリン；
１３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－セリン；
１４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１６）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
１７）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
１８）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１９）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
２０）（（６－クロロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２１）（（６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２２）（Ｓ）－１－（（６－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２３）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－オール；
２４）（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２５）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２６）１－（（６－シアノ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２７）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２８）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２９）（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
３０）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン；
３１）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アロトレオニン；
３２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－チロシン塩酸塩；
３３）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
３４）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
３５）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）グリシン；
３６）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
３７）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
３８）（１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
３９）（Ｓ）－４－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
４０）（Ｓ）－２－（（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
４１）（Ｒ）－２－（（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
４２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－セリン；
４３）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－セリン；
４４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４６）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
４７）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４８）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボン酸；
４９）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
５０）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
５１）（（２－（２'－シアノ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）プロリン；
５２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２'－フルオロ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
５３）（Ｓ）－３－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）オキサゾリジン－４－カルボン酸；
５４）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５５）１－（（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
５７）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
５８）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
５９）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
６０）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６１）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
６２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
６３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６４）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６５）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６７）８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン；
６８）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロベンゾフロ［５，４－ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
６９）１－（（８－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）オキサゾロ［５，４－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
７０）（Ｓ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸；
７１）２－（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）酢酸；
７２）（Ｒ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸；
７３）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロベンゾフロ［５，４－ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；である式Ｉで示される化合物。
１）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン；
４）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アロトレオニン；
５）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
７）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
８）（１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
９）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
１０）（Ｓ）－２－（（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１１）（Ｒ）－２－（（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－セリン；
１３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－セリン；
１４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１６）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
１７）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
１８）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
１９）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
２０）（（６－クロロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２１）（（６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２２）（Ｓ）－１－（（６－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２３）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－オール；
２４）（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２５）（Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２６）１－（（６－シアノ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２７）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
２８）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
２９）（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
３０）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン；
３１）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アロトレオニン；
３２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－チロシン塩酸塩；
３３）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
３４）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
３５）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）グリシン；
３６）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
３７）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－プロリン；
３８）（１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）メタノール；
３９）（Ｓ）－４－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
４０）（Ｓ）－２－（（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
４１）（Ｒ）－２－（（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
４２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－セリン；
４３）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－セリン；
４４）（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４５）（（２－（２，２'－ジシアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４６）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
４７）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
４８）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボン酸；
４９）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
５０）１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸；
５１）（（２－（２'－シアノ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）プロリン；
５２）（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２'－フルオロ－２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
５３）（Ｓ）－３－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）オキサゾリジン－４－カルボン酸；
５４）（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５５）１－（（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
５６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
５７）（Ｓ）－４－（（２－（２－シアノ－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
５８）（Ｓ）－４－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）モルホリン－３－カルボン酸；
５９）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－アラニン；
６０）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６１）２－メチル－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸；
６２）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アラニン；
６３）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６４）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６５）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６６）（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン；
６７）８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン；
６８）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロベンゾフロ［５，４－ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
６９）１－（（８－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）オキサゾロ［５，４－ｃ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；
７０）（Ｓ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸；
７１）２－（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－８（９Ｈ）－イル）酢酸；
７２）（Ｒ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸；
７３）１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロベンゾフロ［５，４－ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸；である式Ｉで示される化合物。
【0035】
本発明は、本発明の何れか一種の化合物と、薬学的に許容される補助材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物において、前記化合物と前記補助材料との重量比の範囲は、０．０００１～１０である。
【0036】
本発明は、式Ｉを含む医薬組成物の、受験者の疾患を治療するための医薬品の調製における使用をさらに提供する。
【0037】
上記した使用について、本発明は、いくつかの好ましい実施形態をさらに提供する。
【0038】
いくつかの実施例において、調製された医薬品は、癌、癌の転移、免疫システム関連疾患の発症もしくは進行を治療又は予防するために、或いは遅延又は防止するために使用する。前記癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌を含む。
【0039】
本発明は、患者に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を投与することを含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を抑制する方法を提供する。
【0040】
本発明は、必要のある患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を投与することを含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を抑制することに関連する疾患を治療する方法を提供する。前記疾患は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である。
【0041】
本発明は、必要のある患者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体を投与することを含む、患者の免疫応答を増強、刺激及び／又は増加させる方法を提供する。
【0042】
本発明は、医薬品の調製における、本発明の化合物とその医薬組成物の使用をさらに提供する。
【0043】
いくつかの実施例において、前記医薬品は、癌の治療又は予防に用いられる。
【0044】
いくつかの実施例において、前記癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、黒色腫、多発性黒色腫、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である。
【0045】
いくつかの実施例において、前記医薬品は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の抑制剤として用いられる。
【0046】
上記した式に使用される一般的な化学用語には通常の意味がある。例えば、別に断らない限り、本明細書に使用される用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。
【0047】
別に断らない限り、本明細書に使用されるアルキル基は、直鎖、分岐又は環状の部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、シクロブチル基、ｎ－ペンチル基、３－（２－メチル）ブチル基、２－ペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、及びシクロヘキシル基を含む。類似に、Ｃ１－８アルキル基において、Ｃ１－８は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭素原子構造と定義される。
【0048】
アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖、分岐又は環状のアルケン及びアルキンを含む。同様に、「Ｃ２－８アルケニル基」及び「Ｃ２－８アルキニル基」とは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニル基及びアルキニル基を指す。
【0049】
アルコキシ基は、上記した直鎖、分岐又は環状のアルキル基からなるオキシエーテルである。
【0050】
別に断らない限り、本明細書に使用される用語「アリール基」は、炭素環原子を含有する無置換又は置換された単環もしくは多環系を含む。好ましいアリール基は、単環又は二環の６～１０員芳香族環系である。フェニル基及びナフチル基が好ましいアリール基である。最も好ましいアリール基は、フェニル基である。
【0051】
別に断らない限り、本明細書に使用される用語「ヘテロシクリル基」は、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子とからなる無置換又は置換された安定な３～８員単環飽和環系を表す。ここで、ヘテロ原子である窒素又は硫黄は、任意に、酸化されてもよく、また、ヘテロ原子である窒素は、任意に、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造を形成するように、任意のヘテロ原子又は炭素原子に連結されてもよい。これらのヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、オキソピペリジニル基、オキソアゼピニル基、アゼピニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【0052】
別に断らない限り、本明細書に使用される用語「ヘテロアリール基」は、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子とからなる無置換又は置換された安定な５～６員単環芳香族環系、或いは無置換又は置換された安定な９～１０員ベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系もしくは二環ヘテロ芳香族環系を表す。ここで、ヘテロ原子である窒素又は硫黄は、任意に、酸化されてもよく、ヘテロ原子である窒素は、任意に、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造を形成するように、任意のヘテロ原子又は炭素原子に連結されてもよい。ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリルアデニン基、キノリニル基、又はイソキノリニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【0053】
用語「アルケニルオキシ基」とは、－Ｏ－アルケニル基を指し、ここで、アルケニル基は、上記のように定義される。
【0054】
用語「アルキニルオキシ基」とは、－Ｏ－アルキニル基を指し、ここで、アルキニル基は、上記のように定義される。
【0055】
用語「シクロアルキル基」とは、３～１２個の炭素原子を有する環状飽和アルキル鎖、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基を指す。
【0056】
用語「置換」とは、基における１つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して同じ又は異なる置換基で置換されることを指す。一般的な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、－ＯＲ１、－ＳＲ１、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ１、＝ＮＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、シアノ基、ニトロ基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＳ（Ｏ２）ＯＲ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むが、これらに限定されるものではない。ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基から選択される。いくつかの実施例において、前記置換基は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、－ＳＣＨ３、－ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、－Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ基、ニトロ基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルチオ基、スルホニル基、及びアセチル基から選択される。
【0057】
本明細書に使用される用語「組成物」とは、所定の量の所定の成分を含む製品、及び所定の量の所定の成分の組み合わせより直接的に又は間接的に製造する任意の製品を指す。従って、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を調製する方法も本発明に属する。また、化合物の一部の結晶形が多形体で存在することも本発明の範囲に入れる。なお、一部の化合物は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、これらの溶媒和物も本発明の範囲に入れる。
【0058】
置換されたアルキル基の実例は、２－アミノエチル基、２－ヒドロキシエチル基、ペンタクロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ペンタフルオロエチル基及びピペラジニルメチル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【0059】
置換されたアルコキシ基の実例は、アミノメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－ジエチルアミノエトキシ基、２－エトキシカルボニルエトキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【0060】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形態で存在してもよく、医薬用途で、本発明の化合物の塩形態とは、無毒の薬学的に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性塩又は塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、一般的に、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化される形態を採用する。典型的な無機酸又は有機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩は、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛を含むが、これらに限定されるものではない。
【0061】
本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグをさらに含む。通常、プロドラッグは、当該化合物の機能性誘導体であり、体内で目的の化合物へ変換しやすいものである。従って、本発明の治療方法において、用語「投与」は、具体的に開示されている化合物、又は具体的に開示されないが、患者の体内で特定の化合物に変換できる化合物を使用して様々な疾患を治療することを含む。通常のプロドラッグを選択及び調製する通常の方法は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載された。
【0062】
化合物分子の特定の位置での置換基又は変数の定義は、その分子の他の位置と独立している。これは、安定な化合物を提供するために、置換基又は置換形式が当業者によって決められ、かつ当該化合物が本分野の既知の技術方法で合成できるように理解される。
【0063】
本発明に記載の化合物は、一つ又は複数の非対称中心を含みうるので、ジアステレオマー及び光学異性体を生成しうる。本発明は、あらゆるこれらの可能なジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、あらゆる可能な幾何異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0064】
上記の式Ｉは、ある位置で明確な立体化学構造がない。本発明は、式Ｉのあらゆる立体異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。そして、立体異性体の混合物、又は分離された特定の立体異性体も本発明に入れる。このような化合物を調製するための合成プロセス、又は当業者の既知のラセミ化又はエピマー化方法のプロセスにおいて、このようなプロセスの生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【0065】
式Ｉの化合物の互変異性体がある場合、別に断らない限り、本発明は、任意の可能な互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
【0066】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物又は多形体形態で存在する場合、本発明は、任意の可能な溶媒和物又は多形体を含む。溶媒和物を形成する溶媒は、特に限定されることなく、薬学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等のいずれも用いられる。
【0067】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の酸又は塩基から調製されたものを指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基で調製されることができる。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（一価と二価）、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（一価と二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導された塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、ならびにシクロアミン及び置換されたアミン例えば天然に存在する及び合成された置換されたアミンの塩を含む。塩を形成できる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ'，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【0068】
この化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸で調製されることができる。これらの酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であり、特に好ましくは、ギ酸及び塩酸である。式Ｉの化合物は、医薬用途を意図しているため、好ましくは、実質的純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、特には少なくとも９８％の純度で提供される（％は重量基準である）。
【0069】
本発明の医薬組成物は、活性な成分としての式Ｉで示される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び任意の他の治療上有効成分又はアジュバントを含む。任意の状況において、活性な成分の最も適切な投薬経路が特定の主体、ならびに疾患の性質及び重症度に依存するが、この医薬組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）投薬することができる。医薬組成物は、便利に単位剤形で存在し、薬学分野で公知の任意な方法で調製されてもよい。
【0070】
実際、通常の医薬品混合技術によれば、本発明の式Ｉで示される化合物又はそのプロドラッグ、代謝産物、もしくは薬学的に許容される塩は、活性な成分として、医薬品担体と密接に混合することができる。担体は、投薬に望まれる製剤形態に応じて、様々な形態、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）を採用することができる。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した別個のユニット、例えばそれぞれが所定量の活性な成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤のように存在することができる。また、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体での懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンのように存在することができる。上記した一般的な剤形のほかに、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、制御放出手段及び／又は送達デバイスによって投薬されてもよい。前記組成物は、任意の薬学的方法で調製されてもよい。一般的に、このような方法は、活性な成分に１つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性な成分を液体担体、又は細かく分割された固体担体、もしくはその両方と均一で密接に混合することによって調製される。なお、製品を便利に所望の外観に成形することができる。
【0071】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、及び、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、一種又は複数種の他の治療上有効化合物と合わせてなる医薬組成物に含まれてもよい。
【0072】
医薬品担体は、例えば、固体、液体、又は気体であってもよい。固体担体の実例は、例えば、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含む。液体担体の実例は、例えば、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、及び水を含む。気体担体の実例は、例えば、二酸化炭素及び窒素ガスを含む。経口剤形用の組成物を調製する際に、任意の便利な医薬品媒体を使用してもよい。例えば水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液を形成することができる。例えば澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤を形成することができる。投薬が便利なように、固形医薬品担体を使用した錠剤及びカプセル剤は、好ましい経口投与量ユニットである。任意に、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術でコーティングされてもよい。
【0073】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮又は成形で調製してもよく、任意に一種又は複数種の補助成分又はアジュバントとともに調製する。適切な機械で、自由に流れるような活性な成分、例えば粉末又は顆粒を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と任意に混合することによって、圧縮錠剤を調製することができる。適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって、成形錠剤を調製することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ～約５ｇの活性な成分を含み、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ～約５ｇの活性な成分を含む。例えば、ヒトへの経口投薬を目的とする製剤は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性な成分を含んでもよく、適切かつ便利な量の担体材料と混合され、前記担体材料の量が全組成物の約５％～９５％であってもよい。単位剤形は、一般的に、約１ｍｇ～約２ｇの活性な成分を含み、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇである。
【0074】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性な成分を水中に存在する溶液又は懸濁液として調製することができる。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中の混合物に調製してもよい。また、微生物の有害な増殖を防ぐために、防腐剤を含んでもよい。
【0075】
注射用に適した本発明の医薬組成物は、無菌水溶液又は分散液を含む。また、この組成物は、そのような無菌の注射溶液又は分散液を即時に調製するための無菌の粉末形態であってもよい。とにかく、最終の注射可能な形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるように、効果的に流動しなければならない。医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件で安定でなければならないため、好ましくは、微生物、例えば細菌及び真菌による汚染を防ぐ条件で保管する。担体は、溶媒又は分散媒体例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの適切な混合物を含有するものであってもよい。
【0076】
本発明の医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、ダスティングパウダーなどであってもよい。また、この組成物は、経皮送達デバイスの使用に適した形態であってもよい。これらの本発明の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤は、通常の加工方法によって調製されてもよい。例えば、クリーム剤又は軟膏剤は、親水性材料、水、及び約５重量％～約１０重量％の化合物を混合して所望の粘稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することによって調製されてもよい。
【0077】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であってもよく、ここで、担体が固体である。好ましくは、混合物が単位投与量の坐剤を形成する。適切な担体は、ココアバター及び本分野で一般的に使用される他の材料を含む。まず組成物を軟化又は溶融された担体と混合し、そして、型内で冷却及び成形することによって、坐剤を便利に形成することができる。
【0078】
上記した担体のほかに、上記した医薬品製剤は、必要に応じて、一種又は複数種の他の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、調味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等をさらに含んでもよい。また、製剤に所期のレシピエントの血液と等しい浸透圧を持たせるように、他のアジュバントを含んでもよい。式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製されてもよい。
【0079】
一般的に、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ又は１患者１日あたり約０．５ｍｇ～約７ｇの投与量レベルは、上記した病気の治療に有用である。例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ又は１患者１日あたり約０．５ｍｇ～約３．５ｇの投与量レベルは、結腸癌、直腸癌、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫黒色腫、膵臓癌、膠芽腫、又は肺癌の治療に有用である。
【0080】
しかしながら、上記した投与量より低い又はより高い投与量が必要とされることがあることも理解すべきである。任意の特定の受験者に対する具体的な投与量レベルと治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投薬時間、投薬経路、排泄速度、医薬品併用、治療を受けている特定の疾患の重症度及び経過、ならびに担当医師の判断を含む複数の要因に依存する。
【0081】
これらの態様及び他の態様は、本明細書の以下の説明により明らかになる。
【0082】
以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために提供される。別に断らない限り、すべての「部」及び「％」は、重量基準であり、すべての温度は、摂氏温度である。
【0083】
本発明は、具体的な実施例を介してより詳細に説明される。以下の実施例は、ただ例示のためのものであり、本発明を何ら限定するものではない。当業者は、実質的同じ結果を得るために様々な重要ではないパラメータを変更又は修正できることを容易に認識することができる。本明細書に記載の少なくとも１つの測定方法によって、実施例の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のタンパク質間相互作用の活性を抑制することが見出された。
【発明を実施するための形態】
【0084】
以下、本発明の化合物を調製する実験ステップを説明する。オープンアクセス分取ＬＣＭＳを用いて、Watersの質量指向分画システムで一部の調製された化合物を精製した。これらのシステムを操作するために用いられる基本的な装置の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアについては、文献に詳細に記載された。例えば、Ｂｌｏｍ，「Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ，２００２，４，２９５－３０１、Ｂｌｏｍら，「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ，２００３，５，６７０－８３、及びＢｌｏｍら，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４－８８３を参照する。
【0085】
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手するか、又は市販の出発原料及び試薬を使用して、以下に示すような従来の方法によって合成することができる。実施例では、以下の略語が使用される。
【0086】
ＡｃＯＨ又はＨＯＡＣ：酢酸；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｈ又はｈｒｓ：時間；
ＨＴＲＦ：ホモジニアス時間分解蛍光；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｉｎ：分間；
ＰＥ：石油エーテル；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド；
ｒｔ又はｒ．ｔ．：室温；
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｈ又はｈｒｓ：時間；
ＨＴＲＦ：ホモジニアス時間分解蛍光；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｉｎ：分間；
ＰＥ：石油エーテル；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド；
ｒｔ又はｒ．ｔ．：室温；
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【0087】
実施例１ 化合物１の合成
（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
ステップ１：４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチルの調製
２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（２０．００ｇ）を酢酸２００ｍＬに溶解し、氷浴条件下で０～１０℃に降温し、濃硝酸（１０．１ｍｌ，０．２３６ｍｏｌ）を酢酸４０ｍＬに溶解して得られた溶液を上記した反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷浴を取り除き、自然に室温に昇温し、４～６ｈ撹拌した。反応溶液を氷水に投入してクエンチした。０．５ｈ撹拌した後、固体を完全に析出させ、ろ過し、水でフィルターケーキを２～３回洗浄し、乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａ．ヘキサン；Ｂ．ＥＡ；Ｂ％ ０～３０％，２０分間）で精製して、淡黄色の固体である２－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル１３．００ｇを得た。
（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
【化11】
【化12】
【0088】
メタノール（８０ｍｌ）における２－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（８．００ｇ）とナトリウムチオメトキシド固体（５０％）（１５．５６ｇ）との混合物を室温で撹拌してから、８０℃で２０ｈ撹拌した。ろ過して固体残留物を得た。そして、真空干燥により、４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチル粗生成物７．６０ｇを得た。
【0089】
ステップ２：５－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）安息香酸メチルの調製
メタノール（２Ｌ）における４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５－ニトロ安息香酸メチル（７７．１ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．５ｇ）との混合物を１．１気圧の水素圧下、室温で３ｈ撹拌した。ろ過して触媒を除去し、メタノール（３００ｍＬ）で固体残留物を洗浄して、真空干燥により、５－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）安息香酸メチル粗生成物７２ｇを得た。
【化13】
【0090】
ステップ３：２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルの調製
メタノール（１Ｌ）における５－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）安息香酸メチル（３２．９ｇ）と３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（３２．５ｇ）との混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。混合物にＤＣＭ（５００ｍｌ）とＤＤＱ（５５．６ｇ）とを加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、茶色の固体である２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル４５ｇを得た。
【化14】
【0091】
ステップ４：２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルの調製
２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（６．００ｇ）、フェニルボロン酸（２．７０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１０ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２０分間保持した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏ及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：５）により精製して、２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル５ｇを得た。
【化15】
【0092】
ステップ５：（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノールの調製
０℃で、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（２．５Ｍ，５ｍＬ）溶液を２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．３０ｇ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との溶液に滴下し、前記混合物を室温に昇温した。１ｈ後、混合物をＨ２Ｏ １ｍＬ及び１０％ＮａＯＨ溶液１ｍＬでクエンチして、１Ｍ ＨＣｌ、水及び塩水でそれぞれに洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮して、黄色の固体である（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノール（１．２ｇ）を得た。
【化16】
【0093】
ステップ６：２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドの調製
１０℃で、（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノール（１．４０ｇ）の干燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（２．３９ｇ）を加えた。そして、反応混合液を室温で１ｈ攪拌した。混合液をセライトでろ過した。固体をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水でそれぞれに洗浄し、干燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１～５：１の勾配でヘキサン－ＥｔＯＡｃを用いて溶離する）により精製して、固体である２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．２７ｇ）を得た。
【化17】
【0094】
ステップ７：（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨにおける２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．００ｇ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１．７０ｇ）、及びＨＯＡＣ（３１６ｍｇ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。そして、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９８ｍｇ）を加え、６０℃で２ｈ加熱した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２ＯとＮａＣｌ溶液でそれぞれに洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体である（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６７１ｍｇ）を得た。
【化18】
【0095】
実施例２ 化合物２の合成
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
基本的に実施例１に記載されている方法に従って、対応する中間体を用いて化合物２を調製した。例えば、上記した最後のステップ（ステップ７）において、「（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸」の代わりに、「Ｌ－プロリン」を用いた。
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
【化19】
【0096】
基本的に実施例１に記載されている方法に従って、実施例２９ステップ１における
の代わりに、
を用いて、以下のような実施例（表１に示す）を調製した。いくつかの実施例において、上記したステップ７における（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに、その他のアミド酸（例えばＬ－プロリン）を用いた。
【化20】
【化21】
【0097】
【表1】
【表1】
【表1】
【表1】
【0098】
実施例２９ 化合物２９の合成
（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
ステップ１：２，４－ジヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチルの調製
２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（８５０ｇ，５．０６ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．６Ｌ）とＡｃ２Ｏ（９００ｍＬ）との混合液に溶解した。前記清澄化された溶液を１０℃（氷浴）に冷却した後、ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）とＨＮＯ３（６５％）（４５５ｍｌ）の混合物を１ｈかけて加えた。その後、反応混合物の温度を１５～２０℃に昇温して、原料がほぼ完全に反応され且つ反応が終了するまでに、さらに１時間攪拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（３Ｌ）に投入して、撹拌せずに混合物をさらに３０分間加えた。沈殿物をろ過して、少量のＨ２Ｏですすいだ。そして、粗生成物を攪拌しながらＭｅＯＨ（２Ｌ）に投入した。沈殿物をろ過して、少量のＭｅＯＨですすいだ。真空干燥により２，４－ジヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル４８０ｇを得た。
（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
【化22】
【化23】
【0099】
ステップ２：５－アミノ－２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチルの調製
メタノール（２Ｌ）における２，４－ジヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（７７．１ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．５ｇ）との混合物を１．１気圧の水素圧下、室温で３ｈ攪拌した。ろ過して触媒を除去し、メタノール（３００ｍＬ）で固体残留物を洗浄して、真空干燥により、５－アミノ－２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル粗生成物７２ｇを得た。
【化24】
【0100】
ステップ３：２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルの調製
メタノール（１Ｌ）における５－アミノ－２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（３２．９ｇ）と３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（３２．５ｇ）との混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。混合物にＤＣＭ（５００ｍｌ）とＤＤＱ（５５．６ｇ）とを加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈してＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、茶色の固体である２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル４５ｇを得た。
【化25】
【0101】
ステップ４：２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルの調製
２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（１０．０ｇ）、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（５．４６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０９ｇ）、ＫＩ（４．５９ｇ）、ＴＢＡＩ（１０．２２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を１００℃で３ｈ攪拌し、反応物をＤＣＭで希釈してＮａＣｌ溶液で洗浄し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルを得た。
【化26】
【0102】
ステップ５：６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルの調製
２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（６．００ｇ）、フェニルボロン酸（２．７０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１０ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２０分間保持した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏ及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：５）により精製して、６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル５ｇを得た。
【化27】
【0103】
ステップ６：（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノールの調製
０℃で、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（２．５Ｍ，５ｍＬ）溶液を６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（１．３０ｇ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との溶液に滴下し、前記混合物を室温に昇温した。１ｈ後、混合物をＨ２Ｏ １ｍＬ及び１０％ＮａＯＨ溶液１ｍＬでクエンチして、１Ｍ ＨＣｌ、水及び塩水でそれぞれに洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮して、黄色の固体である（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノール（１．２ｇ）を得た。
【化28】
【0104】
ステップ７：６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドの調製
１０℃で、（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノール（１．４０ｇ）の干燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（２．３９ｇ）を加えた。そして、反応混合液を室温で１ｈ攪拌した。混合液をセライトでろ過した。固体をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水でそれぞれに洗浄し、干燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１～５：１の勾配でヘキサン－ＥｔＯＡｃを用いて溶離する）により精製して、固体である６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．２７ｇ）を得た。
【化29】
【0105】
ステップ８：（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨにおける６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．００ｇ）、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１．７０ｇ）、及びＨＯＡＣ（３１６ｍｇ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。そして、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９８ｍｇ）を加え、６０℃で２ｈ加熱した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２ＯとＮａＣｌ溶液でそれぞれに洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、白色の固体である（Ｓ）－１－（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（６７１ｍｇ）を得た。
【化30】
【0106】
実施例３０ 化合物３０の合成
（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン
基本的に実施例２９に記載されている方法に従って、対応する中間体を用いて化合物３０を調製した。例如，上記した最後のステップ（ステップ８）において、
の代わりに、
を用いた。
（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｄ－アロトレオニン
【化31】
【化32】
【化33】
【0107】
実施例３６ 化合物３６の合成
（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
基本的に実施例２９に記載されている方法に従って、対応する中間体を用いて化合物３６を調製した。例えば、上記した最後のステップ（ステップ８）において、「（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸」の代わりに、「Ｌ－プロリン」を用いた。実施例２９の例示調製プロセスは、下記の通りである。
（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
【化34】
【0108】
ＭｅＯＨにおける６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．００ｇ）、Ｌ－プロリン（１．６０ｇ）及びＨＯＡＣ（３２５ｍｇ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。そして、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９８ｍｇ）を加え、６０℃で２ｈ加熱した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏ及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、白色の固体である（（６－（ジフルオロメトキシ）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン（６５０ｍｇ）を得た。
【0109】
基本的に実施例２９に記載されている方法に従って、実施例に対応する中間体、すなわちアミノ酸を用いて、以下のような実施例（表２に示す）を調製した。例えば、上記したステップ８において、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－プロリンを用いた。
【0110】
【表2】
【表2】
【表2】
【表2】
【0111】
実施例５４ 化合物５４の合成
（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
基本的に実施例１に記載されている方法に従って、対応する中間体を用いて化合物５４を調製した。例えば、上記したステップ４において、
の代わりに、
を用いた。２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルを調製する示例ステップは、下記の通りである。
４０ｍＬの密閉バイアルにおけるアセトン（２０ｍＬ）、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（２．０ｇ）、及び炭酸カリウム（３．１ｇ）の還流溶液にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（３．９ｇ）を滴下した。混合液を一晩還流して攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。分液して水層をジクロロメタン（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を干燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した後、濃縮して、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル粗生成物１．８ｇを得た。
（Ｓ）－１－（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【0112】
基本的に実施例５４に記載されている方法に従って、実施例に対応する中間体、すなわちアミノ酸を用いて、以下のような実施例（表３に示す）を調製した。例えば、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－プロリンを用いた。
【0113】
【表3】
【表3】
【0114】
実施例６４ 化合物６４の合成
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
基本的に実施例２９に記載されている方法に従って、実施例に対応する中間体を用いて化合物６４を調製した。例えば、上記した最後のステップ（ステップ８）において、「（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸」の代わりに、「Ｌ－プロリン」を用いて、上記したステップ４において、
の代わりに、
を用いた。２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルを調製する示例ステップは、下記の通りである。
ジクロロメタン３０ｍＬにおける２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（１ｇ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（１．２ｇ）を加えた。混合液を－５～０°Ｃに冷却し、０°Ｃ～５°Ｃでメタンスルホニルクロリド（１．１３ｇＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を１時間かけて加えて、０°Ｃで１時間保持した後、２２～２５°Ｃに昇温して３時間保持した。ＴＣＬが転化率＞９８％を示し、反応系に水２０ｍＬを加えて、２２－２５°Ｃで１時間攪拌した。有機相を分離して、水層をジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬで洗浄し、溶媒を蒸発して２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル１．２ｇを得た。
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（（メチルスルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【0115】
実施例６５ 化合物６５の合成
ステップ１：２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドの調製
２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドの調製方法は、実施例１のステップ６に記載の通りである。
ステップ１：２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒドの調製
【化43】
【0116】
０℃で、干燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）における２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（７００ｍｇ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（３３６ｍｇ）を加えた。そして、反応混合液を０℃で０．５時間攪拌した。混合液をセライトでろ過した。固体をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水でそれぞれに洗浄し、干燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１～５：１の勾配でヘキサン－ＥｔＯＡｃを用いて溶離する）により精製して、固体である２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド（１．２７ｇ）を得た。
【0117】
ステップ２：（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリンの調製
ＭｅＯＨにおける２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルバルデヒド、Ｌ－プロリン（１．７０ｇ）、及びＨＯＡＣ（３１６ｍｇ）の混合液を室温で０．５時間攪拌した。そして、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９８ｍｇ）を加え、６０℃で２ｈ加熱した。混合物を冷却してＤＣＭで希釈した後、Ｈ２ＯとＮａＣｌ溶液でそれぞれに洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、白色の固体である（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン（６７１ｍｇ）を得た。
【化44】
【0118】
実施例６６ 化合物６６の合成
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
基本的に実施例６５に記載されている方法に従って、対応する中間体を用いて実施例６６を調製した。
（（２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）－Ｌ－プロリン
【化45】
【0119】
実施例６７ 化合物６７の合成
８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
ステップ１：５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オールの調製
窒素雰囲気下、６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチル（０．５ｇ）にＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、０℃に降温し、ＬｉＡｌＨ４（２．５Ｍ）のＴＨＦ（０．５６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、反応終了後、２ｍＬのＥＡを加えて反応をクエンチした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）を加えて抽出した。ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで二回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で干燥し、ろ過し、濾液を濃縮して、白色の固体である５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オール０．４２ｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化46】
【化47】
【0120】
ステップ２：１－（６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エタン－１－オンの調製
５－（ヒドロキシメチル）－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オール（０．４２ｇ）にＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＭｎＯ２（４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトでろ過して、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝３０／１）により精製して、茶色の固体である１－（６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン０．１ｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０。
【化48】
【0121】
ステップ３：２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－５－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オールの調製
１－（６－ヒドロキシ－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（０．１ｇ）にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて、メチルアミンのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、室温で２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、淡黄色の固体である２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－５－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オール０．０６ｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．１。
【化49】
【0122】
ステップ４：８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製
２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－５－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－オール（６０ｍｇ）にＣＳ２ＣＯ３（１００ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及び１，２－ジブロモエタン（２ｍｌ）を加え、８０℃で３ｈ攪拌し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝３０／１）により精製して、ほぼ白色の固体である８－メチル－２－（２－メチル－［１，１'－ビフェニル］－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロオキサゾロ［５'，４'：４，５］ベンゾ［１，２－ｆ］［１，４］オキサゼピン９ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．１
【化50】
【0123】
基本的に実施例６７に記載されている方法に従って、対応する出発原料及び中間体を用いて以下の実施例（表４に示す）を調製した。
【0124】
【表4】
【0125】
比較例
基本的にＷＯ２０１７０８７７７７の実施例２６及び実施例３１に記載された方法に従って、以下のような比較例（表５に示す）を調製した。
基本的にＷＯ２０１７０８７７７７の実施例２６及び実施例３１に記載された方法に従って、以下のような比較例（表５に示す）を調製した。
【0126】
【表5】
【0127】
時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
アッセイは、最終容量２０μＬの標準的な黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで実施した。抑制剤は、まずＤＭＳＯで連続的に希釈し、次に他の反応成分を添加する前にプレートウェルに添加した。測定されたＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。このアッセイは、２５℃で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０と０．１％ＢＳＡとを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施した。Ｃ末端にＨｉｓ－タグをつける組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２２９）。Ｃ末端にＦｃタグをつける組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２５７）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１タンパク質をアッセイ緩衝液に希釈して、１０μＬをプレートウェルに添加した。プレートを遠心分離して、タンパク質を抑制剤とともに４０分間プレインキュベートした。プレインキュベートした後、Ｆｃに特異的な暗号化ラベルが付いた抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ(r)－アロフィコシアニン（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＡＰＣ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）に結合された抗Ｈｉｓ抗体とが追加されたＨＴＲＦアッセイ緩衝液１０μＬを添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比率）で測定する前、アッセイでの最終濃度は、ＰＤ１ ３ｎＭ、ＰＤ－Ｌ１ １０ｎＭ、抗ヒトＩｇＧ １ｎＭ、及び抗Ｈｉｓ－アロフィコシアニン２０ｎＭである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて、抑制剤濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線をフィッティングすることにより、ＩＣ５０の測定を行った。
アッセイは、最終容量２０μＬの標準的な黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで実施した。抑制剤は、まずＤＭＳＯで連続的に希釈し、次に他の反応成分を添加する前にプレートウェルに添加した。測定されたＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。このアッセイは、２５℃で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０と０．１％ＢＳＡとを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施した。Ｃ末端にＨｉｓ－タグをつける組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２２９）。Ｃ末端にＦｃタグをつける組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２５７）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１タンパク質をアッセイ緩衝液に希釈して、１０μＬをプレートウェルに添加した。プレートを遠心分離して、タンパク質を抑制剤とともに４０分間プレインキュベートした。プレインキュベートした後、Ｆｃに特異的な暗号化ラベルが付いた抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ(r)－アロフィコシアニン（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＡＰＣ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）に結合された抗Ｈｉｓ抗体とが追加されたＨＴＲＦアッセイ緩衝液１０μＬを添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比率）で測定する前、アッセイでの最終濃度は、ＰＤ１ ３ｎＭ、ＰＤ－Ｌ１ １０ｎＭ、抗ヒトＩｇＧ １ｎＭ、及び抗Ｈｉｓ－アロフィコシアニン２０ｎＭである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて、抑制剤濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線をフィッティングすることにより、ＩＣ５０の測定を行った。
【0128】
本発明に係る化合物は、実施例に示すように、以下の範囲のＩＣ５０値を備える。「＊」は、「０．１ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０ｎＭ」を表し、「＊＊」は、「１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ」を表し、「＊＊＊」は、「１００＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ」を表す。
【0129】
表６には、実施例Ａに記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて得られた実施例化合物のデータを提供する。
【0130】
【表6】
【表6】
【0131】
表５及び表６に示すように、本発明の例示的な化合物のほとんどは、既知の化合物例えば表５の比較化合物１及び比較化合物２と同じレベルの抑制活性を示す。
【0132】
薬物動態アッセイ
健康な成体雄性ラットは、１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ(r)ＨＳ １５及び８０％生理食塩水を賦形剤とする試験化合物の単回投与量を受け、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投薬（胃内投薬）された。実験前に、動物を一晩絶食させ、絶食期間は、投与前の１２時間から投与後の４時間まで続いた。採血時間は、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間である。後眼窩静脈叢から約０．３ｍＬの全血を採取し、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むチューブに入れた。サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を遠心分離管に移し、分析する前に－２０℃で保存した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で血漿サンプル中の試験化合物の濃度を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン４．１；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）ソフトウェアを用いて、動物個体の血漿濃度－時間データを分析した。濃度分析にノンコンパートメントモデルを導入した。試験化合物の薬物動態パラメータを算出した。データ結果を表７に示す。
健康な成体雄性ラットは、１０％ＤＭＳＯ、１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ(r)ＨＳ １５及び８０％生理食塩水を賦形剤とする試験化合物の単回投与量を受け、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投薬（胃内投薬）された。実験前に、動物を一晩絶食させ、絶食期間は、投与前の１２時間から投与後の４時間まで続いた。採血時間は、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間である。後眼窩静脈叢から約０．３ｍＬの全血を採取し、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むチューブに入れた。サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を遠心分離管に移し、分析する前に－２０℃で保存した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で血漿サンプル中の試験化合物の濃度を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン４．１；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）ソフトウェアを用いて、動物個体の血漿濃度－時間データを分析した。濃度分析にノンコンパートメントモデルを導入した。試験化合物の薬物動態パラメータを算出した。データ結果を表７に示す。
【0133】
【表7】
【0134】
表７に示すように、本発明の例示された化合物は、既知の化合物である表５の比較化合物１及び比較化合物２よりも予想外に優れた薬物動態特性を示すことが分かる。