特許 7454757 放射線不透過性ポリマーを含む液体塞栓組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-14

(45)【発行日】2024-03-25

(54)【発明の名称】放射線不透過性ポリマーを含む液体塞栓組成物

(51)【国際特許分類】

   C08L 29/04 20060101AFI20240315BHJP

   A61K 51/06 20060101ALI20240315BHJP

   C08F 8/18 20060101ALI20240315BHJP

   C08F 216/06 20060101ALI20240315BHJP

【ＦＩ】

C08L29/04 G

A61K51/06 100

C08F8/18

C08F216/06

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2022100570

(22)【出願日】2022-06-22

(62)【分割の表示】P 2020561029の分割

【原出願日】2019-06-26

(65)【公開番号】P2022118197

(43)【公開日】2022-08-12

【審査請求日】2022-07-21

(31)【優先権主張番号】1810784.7

(32)【優先日】2018-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】522368684

【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック メディカル デバイス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ルイス、アンドリュー レナード

(72)【発明者】

【氏名】ロード、ジャスミン

【審査官】岡部 佐知子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３１９２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５２９０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第７０９５１１２（ＪＰ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０８Ｌ ２９／０４

Ａ６１Ｋ ５１／０６

Ｃ０８Ｆ ８／１８

Ｃ０８Ｆ ２１６／０６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

有機溶媒中の溶液状態にある、式１のペンダント基を有するポリマーであって、

【化1】

前記式１中、Ｘは結合、１～８個の炭素を有する連結基、又は、１～８個の炭素とＯ、Ｎ、及びＳのうちの少なくとも１つから選択される１～４個のヘテロ原子とを有する連結基であり、ｎは１～４である前記ポリマーと、
治療薬と、
を含み、前記ポリマーは、２０℃で通常の生理食塩水と接触すると沈殿するものである、治療用塞栓術に適した液体塞栓組成物。

【請求項2】

前記有機溶媒は水混和性溶媒である、請求項１に記載の液体塞栓組成物。

【請求項3】

前記ｎは１～３である、請求項１又は２に記載の液体塞栓組成物。

【請求項4】

前記ポリマーは、式２ａ～２ｄ

【化2】

から選択されるペンダント基を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項5】

前記Ｘは結合、（Ｃ_１－４）アルキレン、（Ｃ_１－４）オキシアルキレン、及びアミノ（Ｃ_１－４）アルキレンから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項6】

前記Ｘは結合である、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項7】

前記式１のペンダント基は、式３

【化3】

のペンダント基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項8】

前記ポリマーは、ビニルアルコール及びそのコポリマーから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項9】

前記ポリマーは、ポリビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーである、請求項８に記載の液体塞栓組成物。

【請求項10】

前記ｎは２又は３である、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項11】

前記ポリマーは非架橋である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項12】

前記ポリマーは生分解性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項13】

前記ポリマーは非生分解性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項14】

前記ポリマーは、乾燥ポリマーの１０重量％（ｗｔ／ｗｔ）以上のヨウ素を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項15】

前記有機溶媒に溶解した３～７０重量％（ｗｔ／ｗｔ）のポリマーを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項16】

前記ポリマーの沈殿物は少なくとも１０００ＨＵの放射線密度を有する請求項１～１５のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項17】

前記有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【請求項18】

前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、グリセロール、乳酸エチル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及び、２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノールから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の液体塞栓組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、放射線不透過性ポリマー及び塞栓術分野で有用な液体塞栓としてのそれらの用途に関する。

【背景技術】

【0002】

治療としての塞栓術は、血流を遅くしたり止めたりするために、材料を血管に導入して閉塞を形成する低侵襲の手法である。一般に、このような材料は、脚や手首などの末梢の部位から標的部位に進められるマイクロカテーテルを介して送達される。このアプローチは、とりわけ胃腸出血、動静脈奇形、肝細胞癌などの血管過多の悪性腫瘍、子宮筋腫などの良性増殖、及び近年では良性前立腺肥大症（ＢＴＨ）などの状態の治療に有用である。

【0003】

生体適合性ミクロスフェアは、標的部位に容易に送達することができ且つ血管の寸法に応じてより予測可能な塞栓形成のために画定された寸法範囲で調製することができるため有用な塞栓剤である。組成物が液体として体内の標的部位に送達され、インビボで血管内に塞栓を形成する液体塞栓製剤、特には、ポリマーがその場（インサイチュ、ｉｎ ｓｉｔｕ）でゲル化、固化、又は沈殿して塞栓を形成する液体塞栓製剤も調製されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

そのようなシステムの中には、インサイチュでのポリマーの形成又はゲル化に依存するものもあれば、塞栓物質を残して血液中に急速に消散する有機溶媒での送達に依存するものもある。液体塞栓には、血管壁に適合して、その沈着特性に応じて一般に個別の球ではなく一体化した塞栓を形成するという更なる利点がある。

【0005】

液体塞栓組成物は生体適合性があり、適切な密度、圧縮性、流動性、及びカテーテルでの送達容易性を備える必要がある。血管内の流動特性、沈着の速度及び沈着の予測可能性、並びに塞栓の堅牢性も重要である。

【0006】

ポリマー主鎖に共有結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性ポリマーミクロスフェアが提案されている（例えば、ＷＯ２０１５／０３３０９２）。ポリマー主鎖に結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性液体塞栓も記載されている（例えば、ＷＯ２０１１／１１０５８９）。Ｘ線で見るのに十分な放射線不透過性であるが、使いやすさの特性が改善された、改善されたヨウ素化ポリマーを提供することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、これらの問題の１つ以上が本明細書に記載のポリマー及び組成物によって解決できることを確認した。
第１の態様では、本発明は、式Ｉのペンダント基を有するポリマーを含有する液体組成物を提供する。

【0008】

【化1】

【0009】

式において、Ｘは結合、又は、１～８個の炭素と任意にＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基であり、ｎは、１～４であり、好ましくは２又は３である。

【0010】

式Ｉのペンダント基を有するポリマーは、１，３ジオール基の繰り返しを含む任意のポリマーであってもよい。これらのポリマーでは、ヨウ素化フェニル基は、アルデヒド、アセタール、又はセミアセタール基との反応によって結合され、１，３ジオキサロン環を形成しうる。好ましくは、ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、又は（エチレン－ビニルアルコール）ポリマー、又はコポリマーなどのビニルアルコールポリマーであり、特には、ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ホモポリマー又はコポリマーである。

【0011】

ポリマーは、好ましくは非架橋である。
天然のＰＶＡポリマーは、アセチル化されていてもされていなくてもよく、一般に、天然のＰＶＡのアセチル化のレベルは、５０％から１００％、好ましくは８０％から１００％の間である。

【0012】

本発明での使用に適したＰＶＡは、１ＫＤａ～２５０ｋＤａの範囲の重量平均分子量を有するが、好ましくは、ＰＶＡは少なくとも２０ｋＤａ、好ましくは少なくとも４０ｋＤａの重量平均分子量を有する。好ましい範囲には、４０～２５０ｋＤａ及び４０～２００ｋＤａが含まれる。

【0013】

Ｘは、好ましくは結合、又は、１～４個の炭素と任意にＯ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する連結基であり、より好ましくは結合、（Ｃ_１－４）アルキレン、（Ｃ_１－４）オキシアルキレン、アミノ（Ｃ_１－４）アルキレンの結合から選択される。特には、例には、結合、Ｃ_１、Ｃ_２、又はＣ_３アルキレン、オキシメチル又はオキシエチル、アミノメチレン及びアミノエチレンが含まれる。リンカーが存在する場合には、特には、メチレン、オキシメチレン又はアミノメチレンである。最も好ましくは、環は基Ｇに直接結合し、Ｘは、結合である。

【0014】

式Ｉのペンダント基は、環に共有結合した１、２、３、又は４個のヨウ素を含み得る。好ましくは、ペンダント基は２、又は３つのヨウ素を含む。好ましい構成は次のとおりである。

【0015】

【化2】

【0016】

最も好ましいペンダント基は、式３の基である。

【0017】

【化3】

【0018】

本発明は、第２の態様において、式Ｉのペンダント基を有する非架橋ポリビニルアルコールホモポリマーを提供する。

【0019】

【化4】

【0020】

式において、Ｘは結合、又は１～８個の炭素と任意にＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する連結基であり、ｎは、１～４である。
一実施形態では、ポリマーは、式１の複数の種類のペンダント基を含み、ポリマーはそれぞれ、ｎの値について互いに異なる。例えば、異なるｎの値を有する２，３，４つ、又はそれ以上のペンダント基が存在し得る。

【0021】

例えば、ポリマーは、３つのヨウ素を有するペンダント基と１つのヨウ素を有するペンダント基、又は４つのヨウ素を有するペンダント基と１つのヨウ素を有するペンダント基、又は２つのヨウ素を有するペンダント基と３つのヨウ素を有するペンダント基、又は１つのヨウ素を有するペンダント基、２つのヨウ素を有するペンダント基と３つのヨウ素を有するペンダント基を備える。各基の比率は、必要とされる性質に合わせて変更しうる。このようにして、ポリマーの全体的な疎水性及びヨウ素含有量／放射線密度を微調整することができ、沈殿、溶解、沈殿物の密度強度などの物理的特性を改善することができる。

【0022】

あるヨウ素化値の別のヨウ素化値に対する比率は、出発物質としてｎ値の場合に、適切な比率を有するヨウ素化フェニル部分の適切な比率を設けること、又は適切な比率で異なるｎ値を有するペンダント基を有するポリマーを混合することにより達成できる。

【0023】

ポリマーは生分解性であってもよい。生分解性ポリマーは、体内で加水分解により切断される結合を有するため分解する。生分解性を設けるために、ポリマーには、体内で加水分解的に切断可能なポリマー主鎖に結合例えばエステル基等が形成される。好ましいポリマーは、１時間から１年の期間にわたって可溶性成分に分解する。代替的には、ポリマーは非生分解性であるため、１年を超える期間にわたって安定した形態で体内に存在し続ける。

【0024】

液体塞栓組成物は、ポリマーが液体として体内の所望の部位に送達されるが、インビボで血管内に塞栓を形成する組成物であり、特にはポリマーがインサイチュでゲル化、固化、又は沈殿して塞栓を形成する組成物である。そのような組成物は一般に、本明細書に記載のポリマーと、水性又は有機溶媒である溶媒とを含む。好ましくは、組成物は、溶媒に完全に溶解された式１のポリマーを含有し、溶媒内にポリマーの溶液を形成する。

【0025】

放射線不透過性又は放射線密度は、ポリマー内のヨウ素の量を調整することにより必要に応じて変更することができる。これは、環上のヨウ素の数、又はポリマーに対するペンダント基の比率を変えることにより達成できる。

【0026】

本発明のポリマーは、ポリマー主鎖の２つのヒドロキシル基に対する１つのペンダント基として測定されるペンダント基を少なくとも０．１当量好ましくは有する。より好ましくは、ポリマーは少なくとも０．４当量のペンダント基を有し、最も好ましくは少なくとも０．６当量のペンダント基を有し、具体的にはペンダント基が３つのヨウ素を含む場合である。

【0027】

ポリマー中のヨウ素の量は、乾燥重量でポリマーの好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％（％ｗｔ／ｗｔ）、より好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％である。これらのポリマーでは、ヨウ素が乾燥ポリマーの４０重量％を超える場合に高い放射線密度を得ることができる。

【0028】

好ましくは、本発明のポリマーは、少なくとも１０００、好ましくは少なくとも２０００、より好ましくは少なくとも３０００、特には少なくとも４０００ＨＵの放射線密度を有する。６５ｋＶで測定した場合、特に実施例７に従って測定した場合の数値である。

【0029】

体内の標的部位で沈殿することを意図した本発明の組成物は一般に、２０℃で通常の生理食塩水と接触して沈殿し、これらの条件下でポリマーが沈殿する組成物は、本発明のさらなる実施形態を提供する。これらの沈殿物の放射線密度及びヨウ素含有量は、好ましくは本発明の別の実施形態について好ましい範囲内である。

【0030】

１つのアプローチでは、本明細書に記載のポリマーは、有機溶媒の溶液として調製される。一般に、このような溶媒は水と混和性がある。水混和性とは、０．５ｍｌの溶媒が１リットルの生理食塩水に２０℃で完全に溶解することを意味する。

【0031】

好ましくは、これらの溶媒は生体適合性である。好ましくは、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＰＵ（Ｎ、Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）、グリセロール、乳酸エチル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及びグリコフロール（２－（オキソラン－２－イルメトキシ）エタノール）である。溶媒は、好ましくは、ＤＭＳＯとＮＭＰから選択される。

【0032】

一実施形態では、有機溶媒は最大５０％、好ましくは最大２５％、最も好ましくは最大１０％の水を含み得る。
好ましい一実施形態では、水性溶媒は、薬学的に許容される緩衝液を含む。そのような緩衝液の例には、リン酸塩、クエン酸塩、トロメタミン及び酢酸塩が含まれる。

【0033】

好ましくは、液体組成物は、３～７０％ｗｔ／ｗｔ、好ましくは少なくとも２０％含有する。５％～４０％、又は５％～２５％の溶解したポリマーの組成物は、有用な特性を有する。

【0034】

液体塞栓組成物は、任意に活性剤をさらに含有する。一定量の活性剤は、沈殿する時、ポリマー内に閉じ込められて、その後、ある期間にわたって放出される。このアプローチは、疎水性の高い薬物で特に有用であり、それは、それらがポリマーと共に沈殿してより多く閉じ込められるためである。

【0035】

活性剤は、化学療法剤、セツキシマブ、トラスツジマブ及びニボルマブなどの抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組み合わせであり得る。
例示的な化学療法剤には、限定ではないがドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンなどのアントラサイクリン系、限定ではないがイリノテカン、トポテカン、エキサテカンなどのカンプトテシン系、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチンなどのプラチン系、マイトマイシンＣ、５－フルオロウラシルなどの代謝抵抗物質、限定ではないがソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビンブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組み合わせなどのマルチチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。

【0036】

本発明のさらなる態様は、塞栓を形成するなど、それを必要とする対象の血管に本明細書に記載の式Ｉのポリマーを含む液体塞栓組成物を送達することを含む医学的治療方法を提供する。

【0037】

ポリマーは、血流中に散逸して塞栓を形成する溶媒、一般には上記有機溶媒を含む組成物の形態で送達することができる。
さらなる実施形態において、本発明は、医学的治療方法で使用するための本明細書に記載の薬学的活性成分を提供し、治療は、本明細書に記載の活性物質を含有する塞栓組成物の形態で医薬活性物質を患者に送達することを含み、そこから活性物質が治療中に溶出される。

【0038】

本明細書に記載の液体塞栓は動静脈奇形、胃腸出血、動脈瘤の充満、固形腫瘍、特に肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸、骨、肺などの血管過多腫瘍の治療を含む様々な状態を治療するために使用することができる。前立腺肥大症や子宮筋腫などの良性の過形成状態も同様である。このアプローチは、肥満や関節痛の治療にも使用できる。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】２３１ｎｍでのＵＶ吸収にて測定された本発明の液体塞栓製剤の選択物からのＤＭＳＯの放出を示す図。

【図2】液体塞栓サンプルの沈殿充填体積の変化を示す図。

【図3】低分子量ポリマーの凝固時間とポリマー濃度との関係を示す図。

【図4】充填体積へのポリマー濃度の影響を示す図。

【図5】１～５のスコア値での典型的な粒子形成を示す図。

【図6】流動条件下で沈殿量を観測するために使用した設定を示す図。矢印は最初の沈殿の方向を示す。

【図7】試験条件における凝固時間と塞栓の逆流との関係を示すグラフ。

【図8】０．１０（Ａ）、０．１５（Ｂ）、及び０．２０（Ｃ）ＴＩＢＡ当量で調製した液体塞栓ポリマーの沈殿物を示すｍｉｃｒｏＣＴ画像。

【発明を実施するための形態】

【0040】

次に本発明について図面を参照して以下の非限定的な例によりさらに説明する。図面は、例示のみを目的として提供されており、特許請求の範囲内に入る別例は、これらに照らして当業者に生じるであろう。本明細書で引用するすべての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。参考文献と本願との不一致は、本願が支配するものとする。

【0041】

実施例
実施例１：一般的な液体塞栓合成条件
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、ＰＶＡ（通常、５～１０ｇ）、無水溶媒（通常、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して４０体積量）、及び触媒（ＰＶＡ質量に対して通常２．２体積量）を加えた。次に、攪拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解した。均一な溶液が得られたら混合物を所望の反応温度（通常５０～８０℃）に冷却した。２，３，５トリヨードベンズアルデヒド（ＴＩＢＡ－通常ＰＶＡジオール官能基に対して０．１～０．６当量）を加えた。反応物を窒素ブランケットの下で撹拌し、反応の変換を、ＴＩＢＡの消費について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターした。所定時間（通常、化学基質の消費が停止したとき）に、逆溶媒（通常、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、約４０体積量）を滴下漏斗から滴下して加えた。上澄み液をフィルター膜を通して吸引して除去し、さらに反応溶媒（通常、４０体積量）を加えて、固体が完全に溶解するまで撹拌した。この溶媒洗浄工程を最大３回繰り返した。次に、固体を反応溶媒に再溶解して水をゆっくりと加えることによって沈殿させた（通常、最大１００体積量）。得られた凝集固体を上澄みから除去して、ブレンダー内において水（約１リットル）中で均質化した。懸濁液を濾過し、水（通常、１００体積量）に再懸濁し、最大３０分間懸濁して濾過した。中性ｐＨが得られるまで水懸濁を繰り返し、次に湿った固体をアセトンに懸濁して（１００体積量、３０分間撹拌、２回繰り返し）、濾過して、３０℃の高真空オーブンで最大２４時間乾燥させた。表１は、液体塞栓製剤のヨウ素含有量を示す。

【0042】

表１

【0043】

【表1】

【0044】

Ｅｑは、ＰＶＡ主鎖上の遊離ジオール単位に対する当量を指す。
＊＝８０％加水分解される。
＊＊=８８％加水分解される。

【0045】

＊＊＊=１００％加水分解される。
実施例２：ヨウ素化ＰＶＡ液体塞栓プロトタイプの処方
プロトタイプ製剤は、以下のように調製した。実施例１に従って調製したヨウ素化ＰＶＡを１０ｍｌのバイアルに量り取り、全量が１０ｍｌ未満で全体の濃度が４～２０％（ｗ／ｗ）の範囲になるように目的の溶媒（通常はＤＭＳＯ又はＮＭＰ）をバイアルに加えた。次に、懸濁液を含むバイアルを密封して超音波処理器に入れ、完全に溶解するまで（通常、約４時間）超音波処理した。表２は、液体塞栓製剤の例を示す。

【0046】

表２：液体塞栓製剤の例

【0047】

【表2】

【0048】

実施例３：沈殿物の凝固
液体サンプルからの溶媒（ＤＭＳＯ）の溶出を凝固の進行の尺度として用いた。テストは、ＵＶ分光光度計に接続したＳｏｔａｘＵＳＰＩＩ溶解浴で実施した。溶解浴を３７．５℃に設定して、各容器を５０ｒｐｍで撹拌しながら５００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で満たした。

【0049】

容器内のＤＭＳＯの溶出を波長２３１ｎｍのＵＶで経時的に測定した（最大２時間）。これを塞栓沈殿物が固化する速度の指標とした。３ｍＬのＤＭＳＯ適合シリンジを使用して１ｍｌの液体塞栓サンプルを採取した。これを、送達ポートを介して溶解容器に滴下して加えた。２分間隔で追加のサンプルを残っているＳｏｔａｘＵＳＰＩＩ溶解容器に追加した。すべてのサンプルを追加して、システムを総測定実行時間の間、実行した。測定実行時間の完了時に、システムを停止して、沈殿物をさらなる分析のために保持した。記録された凝固時間は、ＤＭＳＯの９０％が沈殿物から溶出した時点とした。液体塞栓から溶出したＤＭＳＯの割合は、ＰＢＳの衝撃ですぐに沈殿するサンプルで観察されたＤＭＳＯのフラッシュの影響を取り除くために曲線がプラトーになったポイントに基づくものとした（図１を参照）。

【0050】

表２ａから２ｃは、液体塞栓製剤の沈殿時間を示す。
表２ａ：低分子量製剤の沈殿時間

【0051】

【表3】

【0052】

表２ｂ：中分子量製剤の沈殿時間

【0053】

【表4】

【0054】

表２ｃ：高分子量製剤の沈殿時間

【0055】

【表5】

【0056】

図３は、低分子量ポリマーの凝固時間とポリマー濃度の関係を示す。
実施例４：沈殿充填体積
沈殿充填体積は、サンプルがＰＢＳ内で沈殿した後の液体塞栓サンプルの体積の減少率の測定値、及び、既知の液体体積からどのくらいの固体沈殿物が生成されるかについての測定値を提供する。

【0057】

１５ｍｌのＰＢＳを清潔で乾燥した中型のガラスシャーレ（直径約１０ｃｍ）に加え、試験する既知の量の液体塞栓（好ましくは０．５ｍｌ）をＰＢＳ溶液に滴下して１０分間固化させた。サンプルが１０分間固化したら、沈殿物を除去して、濾紙上で風乾した。次に、沈殿物の量をＰＢＳでの置換によって測定した。図２は、液体塞栓サンプルの体積減少値を示す。

【0058】

表３は、ポリマー濃度による沈殿充填体積の変化を示す。図４は、充填体積に対するポリマー濃度の影響を示す
表３

【0059】

【表6】

【0060】

実施例５：粒子状物質の生成。
粒子の生成は、液体塞栓性沈殿物の凝集性と安定性の尺度である。
針のない注射器を使用して、０．５ｍＬの液体塞栓製剤を５０ｍＬのデュランボトル内の３０±５ｍｌのＰＢＳに滴下して沈着させた。シリンジは、ＰＢＳの表面から１２ｃｍの高さに配置した。液体塞栓を１０分間固化した。

【0061】

次に、デュランボトルに蓋をして、２４０ｒｐｍで３０分間プレートシェーカーに移した。テストする液体塞栓サンプルをさらに複製し、プレートシェーカーの速度を４００ｒｐｍと６４０ｒｐｍに変更して上記手順を繰り返した。デュランボトルをプレートシェーカーから取り出しサンプルを沈殿させた。デュランボトルの肉眼による目視検査を実施して、振とう中に沈殿物の大きな断片が主沈殿物から離れていないかどうかを確認して写真画像を撮影した。プラスチックピペット（先端を切り取った状態）を使用して、各デュランボトルからの溶液の一定分量をシャーレに移し、光学顕微鏡で評価した。図３に粒子状物質と破片の例を示す。得られた画像を評価し、生成された粒子の量と観察された断片化に基づいて１～５のスコアを付けた。スコア１は、粒子の生成と断片化の程度が最小であることを示し、５は、粒子の生成の程度が高いことを示す。

【0062】

表４は、低分子量ポリマーの粒子生成スコアを示す。
表４

【0063】

【表7】

【0064】

実施例６：流動条件下での沈殿
透明な取り外し可能なチューブをフローシステムに取り付け、取り外し可能なチューブを通してＰＢＳを蠕動ポンプを使用して送り、血流状態を模倣した。２．４フレンチ（Ｆｒ）カテーテルを使用して、液体塞栓製剤を取り外し可能なチューブに送った。液体塞栓がカテーテルを離れてＰＢＳと接触すると、取り外し可能なチューブ内に沈殿した。次に、沈殿物の長さをカテーテル先端の端から測定した。流量と速度の低下も記録した。「最長の前進」を記録した。逆流が生じた場合、その長さは「逆流の最長の長さ」（ｃｍ）としても記録した。カテーテルを沈殿試験装置のチューブから取り外して、取り外しの容易さを記録した。

【0065】

表５は、液体塞栓製剤の沈殿特性を記録したものである。
表５

【0066】

【表8】

【0067】

実施例７：放射線不透過性の測定
材料の放射線不透過性測定値を得るために、実施例６からの沈殿した製剤の１ｃｍの切片を切り取り、温かい１％アガロースゲル（シグマアルドリッチ社製品コードＡ９５３９で調製）に包埋した。サンプルは、Ｎｕｎｃクライオチューブバイアル（シグマアルドリッチ社製品コードＶ７６３４、４８ｍｍｘ１２．５ｍｍ）で調製し、タングステンアノードに適合する、英国バークシャーのＲＳＳＬラボラトリーズのＢｒｕｋｅｒ Ｓｋｙｓｃａｎ １１７２ Ｍｉｃｒｏ－ＣＴスキャナーを使用してＭｉｃｒｏ－ＣＴを使用してスキャンした。各サンプルは、６４ｋＶの電圧と１５５μＡの電流とで動作するタングステンアノードを備えた同一の機器構成を使用して分析した。アルミフィルター（５００μｍ）を使用した。

【0068】

取得パラメータの概要を表６に示す。
表６

【0069】

【表9】

【0070】

水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標））ブランクは、取得日にサンプルの前に別個にスキャンした。次に、各サンプルをＸ線マイクロコンピューターで分析した。次に、ＮＲｅｃｏｎを使用してサンプルを再構築し、精製水リファレンスの対象体積（ＶＯＩ）に対してキャリブレーションを行った。ＴｗｏＰａｒｔ分析法を使用した。まず、プラグと任意のボイド構造を含むようにチューブの内径をカバーする補間した関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ
ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を作成した。次に画像をセグメント化してボイド構造からポリマーを分離した。次に、同日に取得した水標準を使用して、ＨＵの放射線密度を計算した。

【0071】

表８は、ＤＭＳＯ中の８％ｗ／ｗ溶液として調製され、ＰＶＡに対するＴＩＢＡの比が異なる、実施例１、表１からの液体塞栓調製物の放射線密度値を示す。図８は、０．１０（Ａ）、０．１５（Ｂ）、及び０．２０（Ｃ）ＴＩＢＡ当量で調製された沈殿した液体塞栓ポリマーのｍｉｃｒｏＣＴスキャンを示す。

【0072】

表８

【0073】

【表10】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】