(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-15
(45)【発行日】2024-03-26
(54)【発明の名称】医薬（２）
(51)【国際特許分類】
A61K 31/472 20060101AFI20240318BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240318BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240318BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240318BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240318BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20240318BHJP
A61J 1/05 20060101ALI20240318BHJP
【ＦＩ】
A61K31/472
A61K9/08
A61K47/04
A61K47/10
A61P27/02
A61P27/06
A61J1/05 313A
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2022113725
(22)【出願日】2022-07-15
(62)【分割の表示】P 2019503076の分割
【原出願日】2018-02-28
(65)【公開番号】P2022163031
(43)【公開日】2022-10-25
【審査請求日】2022-08-12
(31)【優先権主張番号】P 2017037500
(32)【優先日】2017-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】520000722
【氏名又は名称】アルコン インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】山北 佳央
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５１５５２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第５４７７９９６（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】眼科 New Insight 点眼薬－常識と非常識－，1994年，第１４－２３頁
【文献】International Journal of Phramaceutics，2001年，Vol.225，pp.1-14
【文献】第十七改正日本薬局方，2016年，第２４５８頁
【文献】Pharmaceutical Photostability and Stabilization Techology，2013年07月26日，pp.305-321
【文献】Polimeros: Ciencia e Tecnologia，2007年，Vol.17,No.1，pp.56-61
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｊ １／００－１９／０６
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（４）：
【化1】
で表される化合物と、ホウ酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上とを含有し、ｐＨ（２５℃）が４～７である水性組成物が、ポリエチレン製容器に収容されてなり、かつ前記容器が、波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断するものである、医薬製剤。
【請求項2】
前記水性組成物のｐＨ（２５℃）が５～６である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項3】
Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の前記水性組成物中の前記式（４）で表される化合物の残存率が、８０％以上である、請求項１又は２記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有するものである、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備えるものである、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記容器の内部が視認可能である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項7】
前記容器が、波長４５０～７５０ｎｍの光線の透過率の平均値が３０％以上の容器である、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項8】
下記式（４）：
【化2】
で表される化合物と、ホウ酸及びその塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上とを含有し、ｐＨ（２５℃）が４～７である水性組成物を、ポリエチレン製容器に収容する工程を含み、かつ前記容器が、波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断するものである、前記式（４）で表される化合物の前記水性組成物中での光安定性を向上させる方法。
【請求項9】
前記水性組成物のｐＨ（２５℃）が５～６である、請求項８記載の方法。
【請求項10】
Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の前記水性組成物中の前記式（４）で表される化合物の残存率が、８０％以上である、請求項８又は９記載の方法。
【請求項11】
前記容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有するものである、請求項８～１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
前記容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備えるものである、請求項８～１１のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬製剤等に関する。
【背景技術】
【0002】
これまでに、いくつかのイソキノリン－６－アミノ誘導体が、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。
具体的には例えば、以下の構造式：
具体的には例えば、以下の構造式：
【0003】
【化1】
【0004】
で表される化合物（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル ２，４－ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil。なお、以下、本明細書において、「ネタースジル」と表記することがある。）は、ＡＲ－１３３２４としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用等の薬理作用を有し、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。
【0005】
また、同様に、以下の構造式：
【0006】
【化2】
【0007】
で表される化合物（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。なお、以下、本明細書において、「ヴェロスジル」と表記することがある。）は、ＡＲ－１２２８６としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、高眼圧症等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献１、３）。
そのため、これらのイソキノリン－６－アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
そのため、これらのイソキノリン－６－アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
【0008】
ところで、特許文献３には、ネタースジルやヴェロスジルを含有する組成物を１５０ｍＬプラスチック容器中にて調製したことが記載されている。しかしながら、当該文献において、各組成物の調製は薬理試験での使用に向けてなされたものであり、組成物中のネタースジルやヴェロスジルの安定性については一切記載されておらず、また、当該容器がいかなる材質・特性のものであるかについても一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】特表２０１２－５２５３８６号公報
【文献】ＷＯ２００９／０９１８９８号パンフレット
【文献】特表２０１６－５１５５２０号公報
【非特許文献】
【0010】
【文献】Bacharach J. et al., Ophthalmology 122 (2) 302-7 (2015)
【文献】Sturdivant JM. et al., Bioorg Med Chem Lett. 26(10) 2475-80 (2016)
【文献】Williams RD. et al., Am. J. Ophthalmol. 152(5) 834-41 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明の課題は、ネタースジルやヴェロスジルなどのイソキノリン－６－アミノ誘導体を、眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することにある。
【課題を解決するための手段】
【0012】
眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。そこで本発明者は、ネタースジルなどのイソキノリン－６－アミノ誘導体を含有する水性組成物を調製し、これを容器に収容してその保存性を確認した。しかるところ、意外なことに、曝光によって時間の経過に伴いイソキノリン－６－アミノ誘導体の含量が低下することが明らかとなった。
そこで、本発明者は、イソキノリン－６－アミノ誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン－６－アミノ誘導体を含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器という特定の容器に収容した場合に、曝光による含量低下が抑制され、光安定性の改善された医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。
そこで、本発明者は、イソキノリン－６－アミノ誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン－６－アミノ誘導体を含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器という特定の容器に収容した場合に、曝光による含量低下が抑制され、光安定性の改善された医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。
【0013】
すなわち、本発明は、下記の一般式（１）
【0014】
【化3】
【0015】
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【0016】
本発明によれば、ネタースジルに代表されるイソキノリン－６－アミノ誘導体の、水性組成物中での光に対する安定性を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】試験例３で使用した、ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器の、２７０～８００ｎｍの波長範囲での光線の透過率（％）を示すグラフである。
【図2】試験例４で使用した、紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製の点眼剤用容器の、２７０～８００ｎｍの波長範囲での光線の透過率（％）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本明細書において、「一般式（１）
【0019】
【化4】
【0020】
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式（１）で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式（１）で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
【0021】
ここで、一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式（１）で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式（１）で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
また、一般式（１）で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式（１）で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式（１）で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【0022】
また、一般式（１）には、一般式（１）で直接的に表される化合物そのもののほか、その互変異性体も包含される。具体的には例えば、Ｒ3がヒドロキシ基である下記一般式（１ａ）の場合には、その互変異性体（一般式（１ｂ））が生じ得るが、「一般式（１）で表される化合物」には、下記一般式（１ａ）で表される化合物のほか、一般式（１ｂ）で表される化合物も包含される。
【0023】
【化5】
【0024】
【化6】
【0025】
本明細書において、「Ｃ1～Ｃ4アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数１～４のアルキル基を意味する。「Ｃ1～Ｃ4アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
本明細書において、「Ｃ6～Ｃ10アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味する。「Ｃ6～Ｃ10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
本明細書において、「Ｃ6～Ｃ10アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味する。「Ｃ6～Ｃ10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
【0026】
本明細書において、「５～１０員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として１～４個含有する５～１０員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族へテロ環基を意味する。「５～１０員のヘテロアリール基」としては、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられ、チエニル基が好ましい。
【0027】
本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基」、「置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基」における「置換基」としては、具体的には例えば、ハロゲン原子、－ＣＨ2－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ5（ここで、Ｒ5としては、置換基としてＣ1～Ｃ4アルキル基を１～３個有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基（例えば、２，４－ジメチルフェニル基）を意味する。）が挙げられ、塩素原子、２，４－ジメチルフェニルカルボキシメチル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基」としては、４－クロロフェニル基、４－（２，４－ジメチルフェニルカルボキシメチル）フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基」としては、３－チエニル基が好ましい。
Ｒ3がヒドロキシ基である場合、Ｒ3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の１位が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基」としては、４－クロロフェニル基、４－（２，４－ジメチルフェニルカルボキシメチル）フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基」としては、３－チエニル基が好ましい。
Ｒ3がヒドロキシ基である場合、Ｒ3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の１位が好ましい。
【0028】
本明細書において、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（２）：
【0029】
【化7】
【0030】
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（３）：
【0031】
【化8】
【0032】
で表される化合物（ネタースジル）（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル ２，４－ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（４）：
【0033】
【化9】
【0034】
で表される、前記式（３）で表される化合物の２メタンスルホン酸塩（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル ２，４－ジメチルベンゾエート ２メタンスルホン酸塩（ [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate）。なお、以下、本明細書において特に「ネタースジル２メシル酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。
また、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（５）又は（５'）：
また、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（５）又は（５'）：
【0035】
【化10】
【0036】
【化11】
【0037】
で表される化合物若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（６）：
【0038】
【化12】
【0039】
で表される化合物（ヴェロスジル）（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。）、その互変異性体若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（７）:
【0040】
【化13】
【0041】
で表される、前記式（６）で表される化合物の１塩酸塩（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド １塩酸塩（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride）。なお、以下、本明細書において特に「ヴェロスジル１塩酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。
【0042】
さらに、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（８）：
【0043】
【化14】
【0044】
で表される化合物（３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イル）プロパンアミド）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
【0045】
一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、特許文献１～３に記載の方法や、非特許文献２記載の方法を参考に製造することが出来る。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
また、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル２メシル酸塩（式（４）で表される化合物）や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの１塩酸塩（式（３）で表される化合物の１塩酸塩）、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル（式（６）で表される化合物のフリー体）などが挙げられる。
また、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル２メシル酸塩（式（４）で表される化合物）や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの１塩酸塩（式（３）で表される化合物の１塩酸塩）、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル（式（６）で表される化合物のフリー体）などが挙げられる。
【0046】
水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して０．０００１～１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．０４ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して０．０１～３．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～２．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２～１．５ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．３～０．８ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式（８）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１～３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して０．０００１～１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．０４ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して０．０１～３．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～２．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２～１．５ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．３～０．８ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式（８）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１～３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
【0047】
本明細書において、「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されず、例えば、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．９９質量％が特に好ましい。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．９９質量％が特に好ましい。
【0048】
水性組成物には、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に加えて、さらに、任意に酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上の成分を含有せしめてもよい。
後記試験例６～８に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下での保存により、樹脂への吸着に起因すると推察される、一般式（１）で表される化合物の含量低下が生じ得る。しかるところ、水性組成物に、さらに酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上の成分を含有せしめることにより、含量低下が抑制されることが明らかとなった。
後記試験例６～８に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下での保存により、樹脂への吸着に起因すると推察される、一般式（１）で表される化合物の含量低下が生じ得る。しかるところ、水性組成物に、さらに酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上の成分を含有せしめることにより、含量低下が抑制されることが明らかとなった。
【0049】
本明細書において、水性組成物に好適に配合され得る「酸類」としては特に限定されず、有機酸でも無機酸でもよい。「酸類」としては、具体的には例えば、「ホウ酸類」、「リン酸類」、「脂肪族カルボン酸類」が挙げられる。「酸類」としては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、「ホウ酸類」、「リン酸類」、「脂肪族カルボン酸類」の１種以上を適宜組み合わせて使用するのが好ましく、「ホウ酸類」を使用するのが特に好ましい。
【0050】
本明細書において、「ホウ酸類」とは、ホウ酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。
ホウ酸類としては、具体的には例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられる。本明細書において、「ホウ酸類」としては、ホウ酸が好ましい。
なお、これらのホウ酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
ホウ酸類としては、具体的には例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられる。本明細書において、「ホウ酸類」としては、ホウ酸が好ましい。
なお、これらのホウ酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
【0051】
本明細書において、「リン酸類」とは、リン酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。
このようなリン酸類としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）に収載の、以下の成分：リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素ナトリウム・七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、無水リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられ、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
なお、これらのリン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、リン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いても良い。
このようなリン酸類としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）に収載の、以下の成分：リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素ナトリウム・七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、無水リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられ、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
なお、これらのリン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、リン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いても良い。
【0052】
本明細書において、「脂肪族カルボン酸類」とは、脂肪族カルボン酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。ここで、脂肪族カルボン酸における炭素数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、２～１２個が好ましく、２～６個がより好ましく、２～４個が特に好ましい。また、炭素鎖は、直鎖状であっても分岐鎖状であっても良く、さらに、飽和であっても不飽和であっても良い。さらに、脂肪族カルボン酸におけるカルボキシル基の数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、１～４個が好ましく、２～４個がより好ましく、２～３個が特に好ましい。
なお、「脂肪族カルボン酸類」としては、置換基としてアミノ基を有するカルボン酸（アミノ酸）、置換基としてヒドロキシ基を有するカルボン酸（オキシカルボン酸）であっても良い。この場合、置換基の置換数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、１～３個であるのが好ましく、１～２個であるのが特に好ましい。
なお、「脂肪族カルボン酸類」としては、置換基としてアミノ基を有するカルボン酸（アミノ酸）、置換基としてヒドロキシ基を有するカルボン酸（オキシカルボン酸）であっても良い。この場合、置換基の置換数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、１～３個であるのが好ましく、１～２個であるのが特に好ましい。
【0053】
このような脂肪族カルボン酸類としては、具体的には例えば、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウムなどのアスパラギン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニンなどのアラニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－アルギニン、Ｌ－アルギニン塩酸塩などのアルギニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；イプシロン－アミノカプロン酸；エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；クエン酸カルシウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物（クエン酸三ナトリウム二水和物）、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウムなどのクエン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グリシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グルコン酸、グルコン酸カルシウム水和物、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウムなどのグルコン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グルタミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、Ｌ－グルタミン酸カリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウムなどのグルタミン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム六水和物などのコハク酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム水和物、氷酢酸、無水酢酸ナトリウム等の酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－シスチン、Ｌ－システイン、Ｌ－システイン塩酸塩水和物などのシステイン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；酒石酸、Ｄ－酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウムなどの酒石酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどのソルビン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；乳酸、乳酸ナトリウム液、乳酸カルシウム水和物、乳酸アルミニウムなどの乳酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物などのヒスチジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；フェニルアラニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；マロン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ＤＬ－メチオニン、Ｌ－メチオニンなどのメチオニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－リシン、Ｌ－リシン塩酸塩などのリシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウムなどのリンゴ酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ｄｌ－ロイシン、Ｌ－ロイシンなどのロイシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物等が挙げられる。
なお、これらの脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを使用しても良い。
なお、これらの脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを使用しても良い。
【0054】
水性組成物中の酸類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～４ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００２～２．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。特に、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ホウ酸類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．００３～２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０３～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
【0055】
水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と酸類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、酸類を０．０００３～２００質量部含有するのが好ましく、０．００３～８０質量部含有するのがより好ましく、０．０２～３０質量部含有するのが特に好ましい。中でも、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ホウ酸類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．０００５～１５０質量部含有するのが好ましく、０．００５～７５質量部含有するのがより好ましく、０．０３～２５質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．５～１００質量部含有するのが好ましく、１～５０質量部含有するのがより好ましく、２～２０質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．００１～５質量部含有するのが好ましく、０．０１～１質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．０１～８０質量部含有するのが好ましく、０．０５～４０質量部含有するのがより好ましく、０．１～２０質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．５～１００質量部含有するのが好ましく、１～５０質量部含有するのがより好ましく、２～２０質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．００１～５質量部含有するのが好ましく、０．０１～１質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．０１～８０質量部含有するのが好ましく、０．０５～４０質量部含有するのがより好ましく、０．１～２０質量部含有するのが特に好ましい。
【0056】
本明細書において、水性組成物に好適に配合され得る「第４級アンモニウム型界面活性剤」としては、防腐剤として知られるベンザルコニウム塩化物やベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物等が挙げられる。第４級アンモニウム型界面活性剤としては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、ベンザルコニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物が好ましく、ベンザルコニウム塩化物が特に好ましい。
なお、第４級アンモニウム型界面活性剤は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を用いても良い。
なお、第４級アンモニウム型界面活性剤は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を用いても良い。
【0057】
水性組成物中の第４級アンモニウム型界面活性剤の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．００００５～０．３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００２５～０．２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００２５～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～０．３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００５～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００５～０．０２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
【0058】
水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と第４級アンモニウム型界面活性剤の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、第４級アンモニウム型界面活性剤を０．０００５～８質量部含有するのが好ましく、０．００５～７質量部含有するのがより好ましく、０．００７～６質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．００１～１質量部含有するのが好ましく、０．００５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．００１～１質量部含有するのが好ましく、０．００５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
【0059】
また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．０７～５質量部含有するのが好ましく、０．２～４質量部含有するのがより好ましく、０．６～３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．００３～０．８質量部含有するのが好ましく、０．００７～０．４質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．１質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．０７～５質量部含有するのが好ましく、０．２～４質量部含有するのがより好ましく、０．４～３質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．００３～０．８質量部含有するのが好ましく、０．００７～０．４質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．１質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．０７～５質量部含有するのが好ましく、０．２～４質量部含有するのがより好ましく、０．４～３質量部含有するのが特に好ましい。
【0060】
本明細書において、水性組成物に好適に配合され得る「多価アルコール」とは、同一分子内にヒドロキシ基を２個以上有するアルコールを意味し、例えば、グリセリン；果糖、ブドウ糖などの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール；トロメタモール；プロピレングリコール；マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のマクロゴール等が挙げられる。これらの中でも、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、マクロゴールが好ましく、Ｄ－マンニトールが特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
【0061】
水性組成物中の多価アルコールの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０１～３０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～２０ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．５～５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
【0062】
水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールの含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを０．０１～２５００質量部含有するのが好ましく、０．０５～１５００質量部含有するのがより好ましく、０．５～７５０質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを０．１～２００質量部含有するのが好ましく、０．５～１００質量部含有するのがより好ましく、１～５０質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを０．１～２００質量部含有するのが好ましく、０．５～１００質量部含有するのがより好ましく、１～５０質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
【0063】
水性組成物は、前記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。なお、こうした添加物として、前記の「酸類」、「第４級アンモニウム型界面活性剤」や「多価アルコール」を用いてもよい。
【0064】
こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、クレアチニン、クロロブタノール、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ベルガモット油、ベンジルアルコール、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ｄ－ボルネオール、メタンスルホン酸、メチルセルロース、ｌ-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、ワセリン等が例示される。
【0065】
添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、メチルセルロース、モノエタノールアミン、ヒアルロン酸ナトリウム、ｌ－メントール等が好ましい。
【0066】
水性組成物は、さらに、前記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、クロプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジンやその誘導体（例えばプロスタグランジンＦ２α誘導体）；リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、Ｙ－３９９８３、Ｈ－１１２９を含むＲｈｏキナーゼ阻害剤；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
【0067】
なお、水性組成物は、上記プロスタグランジンやその誘導体を含まないものでもよい。例えば、一つの態様の水性組成物としては、以下の＜Ａ－１＞～＜Ａ－１０＞以外のものが好ましい。
＜Ａ－１＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－２＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールＲＨ４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－３＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－４＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－５＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－６＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－７＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－８＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－９＞ ２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－１０＞ ２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－１＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－２＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールＲＨ４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－３＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－４＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－５＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－６＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－７＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－８＞ （ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－９＞ ２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－１０＞ ２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
【0068】
水性組成物のｐＨ（２５℃）は特に限定されないが、３～９が好ましく、３．５～８がより好ましく、４～７がさらに好ましく、５～６が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
【0069】
本発明の医薬製剤は、ポリオレフィン系樹脂製容器を用いたものである。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
【0070】
当該容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
容器としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
容器としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
【0071】
本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４－メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式（１）で表される化合物の、曝光による含量低下や高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、ポリプロピレンが特に好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４－メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式（１）で表される化合物の、曝光による含量低下や高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、ポリプロピレンが特に好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
【0072】
ポリオレフィン系樹脂製容器は、特定の波長範囲の光線を遮断するものであってもよい。
後記試験例３～４に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断するポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の、曝光による含量低下が更に抑制されることが明らかとなった。
なお、ポリオレフィン系樹脂製容器により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば３２０～３８０ｎｍの範囲（好適には、３２０～３９５ｎｍの範囲）で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、３００～３８０ｎｍが好ましく、３００～３９５ｎｍがより好ましい。また、特に３００ｎｍ未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、２７０～３８０ｎｍが好ましく、２７０～３９５ｎｍが特に好ましい。
後記試験例３～４に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断するポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の、曝光による含量低下が更に抑制されることが明らかとなった。
なお、ポリオレフィン系樹脂製容器により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば３２０～３８０ｎｍの範囲（好適には、３２０～３９５ｎｍの範囲）で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、３００～３８０ｎｍが好ましく、３００～３９５ｎｍがより好ましい。また、特に３００ｎｍ未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、２７０～３８０ｎｍが好ましく、２７０～３９５ｎｍが特に好ましい。
【0073】
本明細書において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の透過率の平均値が４０％以下であることを意味する。従って、例えば「波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断する容器」とは、波長３２０～３８０ｎｍの光線の透過率の平均値が４０％以下である容器を意味する。
なお、容器の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、３５％以下であるのが好ましく、３０％以下であるのがより好ましく、２５％以下であるのがさらに好ましく、２０％以下であるのがさらにより好ましく、１５％以下であるのがさらにより好ましく、１０％以下であるのがさらにより好ましく、５％以下であるのが特に好ましい。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において５ｎｍ毎に、空気中での容器の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、Ｕ－３９００（日立ハイテクノロジーズ（株））が挙げられる。
なお、容器の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、３５％以下であるのが好ましく、３０％以下であるのがより好ましく、２５％以下であるのがさらに好ましく、２０％以下であるのがさらにより好ましく、１５％以下であるのがさらにより好ましく、１０％以下であるのがさらにより好ましく、５％以下であるのが特に好ましい。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において５ｎｍ毎に、空気中での容器の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、Ｕ－３９００（日立ハイテクノロジーズ（株））が挙げられる。
【0074】
上記のような光線を遮断するポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、具体的には、Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合に、照射後の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の残存率を、例えば８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、特に好適には９５％以上）とし得る。なお、水性組成物中の、一般式（１）で表される化合物の残存率は、光の照射の前後でそれぞれ水性組成物中の化合物の濃度を測定し、得られた濃度の比率より、下記式により算出できる。
【0075】
一般式（１）で表される化合物の残存率（％）＝｛（光照射後の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の濃度）／（光照射前の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の濃度）｝×１００
【0076】
ポリオレフィン系樹脂製容器に、前記波長範囲の光線を遮断する特性を付与する具体的な手段としては特に限定されないが、例えば、前記波長範囲の光線を遮断する物質を利用する方法が挙げられ、より詳細には、例えば、
ポリオレフィン系樹脂製容器中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法（例えば、ポリオレフィン系樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等）；
ポリオレフィン系樹脂製容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材（例えば、フィルム等）を備えさせる方法（例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等）；
ポリオレフィン系樹脂製容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法
等が挙げられる。
ポリオレフィン系樹脂製容器中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法（例えば、ポリオレフィン系樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等）；
ポリオレフィン系樹脂製容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材（例えば、フィルム等）を備えさせる方法（例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等）；
ポリオレフィン系樹脂製容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法
等が挙げられる。
【0077】
前記波長範囲の光線を遮断する物質としては特に限定されないが、ポリオレフィン系樹脂製容器の内部を視認可能にし得る点から、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質が好ましい。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－ｐ－クレゾール（例えば、Tinuvin P：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（例えば、Tinuvin 234：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin320：ＢＡＳＦ社）、２－［５－クロロ（２Ｈ）－ベンゾトリアゾール－２－イル］－４－メチル－６－（tert－ブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 326：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin327：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ジ－tert－ペンチルフェノール（例えば、Tinuvin PA328：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 329：ＢＡＳＦ社）、２，２'－メチレンビス［６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 360：ＢＡＳＦ社）、メチル３－（３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－tert－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Tinuvin 213：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－ドデシル－４－メチルフェノール（例えば、Tinuvin 571：ＢＡＳＦ社）、２－（２'－ヒドロキシ－３'，５'－ジ－ｔ－アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２－［２'－ヒドロキシ－３'－（３''，４''，５''，６''－テトラヒドロフタルイミドメチル）－５'－メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２'－メチレンビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２－ビス｛［２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン－１，３－ジイル＝ビス（２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリレート）（例えば、Uvinul 3030 FF：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Uvinul 3035：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸２－エチルへキシル（例えば、Uvinul 3039：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール（例えば、Tinuvin 1577 ED：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Chimassorb 81：ＢＡＳＦ社）、２，２'－ジヒドロキシ－４，４'－ジメトキシベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3049：ＢＡＳＦ社）、２，２'－４，４'－テトラヒドロベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3050：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル；２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４－tert－ブチル－４'－メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては例えば、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて前記波長範囲の光線を遮断し得るように設定すればよい。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては、酸化チタン；ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤が好ましい。
【0078】
前記波長範囲の光線を遮断する物質をポリオレフィン系樹脂製容器の材料や部材に含有せしめる場合、その配合割合は、当該物質の種類や、容器、別部材の材質等によって異なるが、例えば、ポリオレフィン系樹脂製容器の材料や別部材中に、０．００１～５０質量％、好ましくは０．００２～２５質量％、特に好ましくは０．０１～１０質量％程度とすればよい。
【0079】
なお、本明細書において、「光線を遮断する容器」には、当該容器の一部分のみが光線を遮断する場合も含まれる。このような容器としては、その内表面を基準として、内表面の総面積に対し１０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが好ましく、３０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがより好ましく、５０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがさらに好ましく、７０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが特に好ましい。
【0080】
ポリオレフィン系樹脂製容器は、その内部が肉眼等で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。
本明細書において、「内部が視認可能」とは、少なくとも容器外表面の一部分から内部が視認可能な状態を云う（例えば、通常、略円柱状である点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば「内部が視認可能」と言える。）。
なお、視認可能性は、容器が一定以上の透明性を有しておればよく、具体的には例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）の光線の透過率の平均値が３０％程度以上（より好適には、４０％程度以上；特に好適には、５０％程度以上）確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
本明細書において、「内部が視認可能」とは、少なくとも容器外表面の一部分から内部が視認可能な状態を云う（例えば、通常、略円柱状である点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば「内部が視認可能」と言える。）。
なお、視認可能性は、容器が一定以上の透明性を有しておればよく、具体的には例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）の光線の透過率の平均値が３０％程度以上（より好適には、４０％程度以上；特に好適には、５０％程度以上）確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
【0081】
ポリオレフィン系樹脂製容器の具体的態様として、例えば以下の態様であってもよい。
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
【0082】
ポリオレフィン系樹脂製容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。
【0083】
医薬製剤あるいは水性組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
【0084】
医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
【0085】
なお、水性組成物や医薬製剤を、眼疾患（好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患）の予防又は治療剤として利用する場合においては、例えば、１日１～３回程度、適量を投与すればよい。
【0086】
本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
［１］ 下記の一般式（１）
［１］ 下記の一般式（１）
【0087】
【化15】
【0088】
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
【0089】
【化16】
【0090】
【化17】
【0091】
【化18】
【0092】
【化19】
【0093】
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
［３］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）又は（６）：
［３］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）又は（６）：
【0094】
【化20】
【0095】
【化21】
【0096】
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
【0097】
［４］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（４）又は（７）：
【0098】
【化22】
【0099】
【化23】
【0100】
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
［５］ ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１］～［４］のいずれか記載の医薬製剤。
［６］ 水性組成物が、さらに、酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上を含有するものである、［１］～［５］のいずれか記載の医薬製剤。
［５］ ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１］～［４］のいずれか記載の医薬製剤。
［６］ 水性組成物が、さらに、酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上を含有するものである、［１］～［５］のいずれか記載の医薬製剤。
【0101】
［７］ 前記容器が、波長３２０～３８０ｎｍ（好適には、３２０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
［８］ 前記容器が、波長３００～３８０ｎｍ（好適には、３００～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
［９］ 前記容器が、波長２７０～３８０ｎｍ（好適には、２７０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
［１０］ Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、さらに好適には９５％以上、特に好適には９７％以上）である、［１］～［９］のいずれか記載の医薬製剤。
［１１］ 前記容器の内部が視認可能である、［１］～［１０］のいずれか記載の医薬製剤。
［１２］ 前記容器が、以下の１）又は２）：
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
である、［１］～［１１］のいずれか記載の医薬製剤。
［８］ 前記容器が、波長３００～３８０ｎｍ（好適には、３００～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
［９］ 前記容器が、波長２７０～３８０ｎｍ（好適には、２７０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
［１０］ Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、さらに好適には９５％以上、特に好適には９７％以上）である、［１］～［９］のいずれか記載の医薬製剤。
［１１］ 前記容器の内部が視認可能である、［１］～［１０］のいずれか記載の医薬製剤。
［１２］ 前記容器が、以下の１）又は２）：
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
である、［１］～［１１］のいずれか記載の医薬製剤。
【0102】
［１３］ 前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での光安定性を向上させる方法。
［１４］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１５］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１６］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１７］ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１３］～［１６］のいずれか記載の方法。
［１８］ 前記容器が、波長３２０～３８０ｎｍ（好適には、３２０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［１９］ 前記容器が、波長３００～３８０ｎｍ（好適には、３００～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［２０］ 前記容器が、波長２７０～３８０ｎｍ（好適には、２７０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［２１］ Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、さらに好適には９５％以上、特に好適には９７％以上）である、［１３］～［２０］のいずれか記載の方法。
［２２］ 前記容器の内部が視認可能である、［１３］～［２１］のいずれか記載の方法。
［２３］ 前記容器が、以下の１）又は２）：
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
である、［１４］～［２２］のいずれか記載の方法。
［１４］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１５］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１６］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［１３］記載の方法。
［１７］ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１３］～［１６］のいずれか記載の方法。
［１８］ 前記容器が、波長３２０～３８０ｎｍ（好適には、３２０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［１９］ 前記容器が、波長３００～３８０ｎｍ（好適には、３００～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［２０］ 前記容器が、波長２７０～３８０ｎｍ（好適には、２７０～３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１３］～［１７］のいずれか記載の方法。
［２１］ Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、さらに好適には９５％以上、特に好適には９７％以上）である、［１３］～［２０］のいずれか記載の方法。
［２２］ 前記容器の内部が視認可能である、［１３］～［２１］のいずれか記載の方法。
［２３］ 前記容器が、以下の１）又は２）：
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、ポリオレフィン系樹脂（好適には、ポリプロピレン）製容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
である、［１４］～［２２］のいずれか記載の方法。
【0103】
［２４］ 前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物がポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる医薬製剤において、水性組成物中にさらに酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量低下（例えば、吸着）の抑制方法。
［２５］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２６］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２７］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２８］ ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［２４］～［２７］のいずれか記載の方法。
［２９］ 酸類が、ホウ酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［２４］～［２８］のいずれか記載の方法。
［３０］ 第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物又はベンゾドデシニウム臭化物である、［２４］～［２９］のいずれか記載の方法。
［３１］ 多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール又はマクロゴールである、［２４］～［３０］のいずれか記載の方法。
［２５］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２６］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２７］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［２４］記載の方法。
［２８］ ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［２４］～［２７］のいずれか記載の方法。
［２９］ 酸類が、ホウ酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［２４］～［２８］のいずれか記載の方法。
［３０］ 第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物又はベンゾドデシニウム臭化物である、［２４］～［２９］のいずれか記載の方法。
［３１］ 多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール又はマクロゴールである、［２４］～［３０］のいずれか記載の方法。
【実施例】
【0104】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
また、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相として０．０１モル／Ｌ リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
また、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相として０．０１モル／Ｌ リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
【0105】
［試験例１］光安定性試験 その１
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これを、以下に示すポリプロピレン（ＰＰ）製又はガラス製の透明の点眼剤用容器に収容して、それぞれ実施例又は比較例の医薬製剤を得た。その後、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス（株））を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、各医薬製剤に対して、積算照射量が３０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように７５時間照射した。
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これを、以下に示すポリプロピレン（ＰＰ）製又はガラス製の透明の点眼剤用容器に収容して、それぞれ実施例又は比較例の医薬製剤を得た。その後、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス（株））を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、各医薬製剤に対して、積算照射量が３０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように７５時間照射した。
【0106】
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、各医薬製剤における、曝光前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、ＨＰＬＣを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
【0107】
残存率（％）＝｛（曝光後の水性組成物中のネタースジルの濃度）／（曝光前の水性組成物中のネタースジルの濃度）｝×１００
【0108】
＜ポリプロピレン（ＰＰ）製の容器＞
ポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで平均６８．４％（なお、３００～３８０ｎｍで平均６７．１％；２７０～３８０ｎｍで平均６３．８％；３２０～３９５ｎｍで平均６９．２％；３００～３９５ｎｍで平均６８．０％；２７０～３９５ｎｍで平均６４．８％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７５％を超えており、平均８１．９％であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
ポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで平均６８．４％（なお、３００～３８０ｎｍで平均６７．１％；２７０～３８０ｎｍで平均６３．８％；３２０～３９５ｎｍで平均６９．２％；３００～３９５ｎｍで平均６８．０％；２７０～３９５ｎｍで平均６４．８％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７５％を超えており、平均８１．９％であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
【0109】
＜ガラス製の容器＞
ガラス製の容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで平均７１．０％（なお、３００～３８０ｎｍで平均７０．５％；２７０～３８０ｎｍで平均６９．７％；３２０～３９５ｎｍで平均７１．３％；３００～３９５ｎｍで平均７０．８％；２７０～３９５ｎｍで平均７０．０％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７０％を超えており、平均７５．４％であった。）。
なお、光線の透過率は、ポリプロピレン製の容器と同様の方法により測定した。
ガラス製の容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで平均７１．０％（なお、３００～３８０ｎｍで平均７０．５％；２７０～３８０ｎｍで平均６９．７％；３２０～３９５ｎｍで平均７１．３％；３００～３９５ｎｍで平均７０．８％；２７０～３９５ｎｍで平均７０．０％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７０％を超えており、平均７５．４％であった。）。
なお、光線の透過率は、ポリプロピレン製の容器と同様の方法により測定した。
【0110】
結果を表２に示す。
【0111】
【表1】
【0112】
【表2】
【0113】
表２記載の結果の通り、曝光によって水性組成物中のネタースジルの残存率が低下し含量が低下するものの、ネタースジルを含有する水性組成物をポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に収容した場合、ガラス製の容器に収容した場合と比較して相対的に含量低下が抑制されることが明らかとなった。
【0114】
ここで、光源としたＤ６５蛍光ランプは３００ｎｍ以上の波長の光線を照射するものである。
また、後記試験例２の通り、ネタースジルは３８０ｎｍより短波長側、特に３２０～３８０ｎｍの光線の照射で大幅な含量の低下が確認されており、これらの波長の光線を遮断することが光安定性確保に重要であると考えられる。しかしながら、実施例１の医薬製剤で使用したポリプロピレン製の容器の３２０～３８０ｎｍの光線の透過率の平均値は６８．４％と、比較例１の医薬製剤で使用したガラス製の容器の光線の透過率の平均値（７１．０％）と比較して同等で、３２０～３８０ｎｍの光線を同程度にしか遮断できていないことが分かる。
このことから、曝光時における、ポリプロピレン製の容器によるネタースジルの含量低下の抑制は、ネタースジルの含量を低下させやすい波長の光線の単なる遮断とは異なる作用・メカニズムに起因する可能性があることが示唆された。
また、後記試験例２の通り、ネタースジルは３８０ｎｍより短波長側、特に３２０～３８０ｎｍの光線の照射で大幅な含量の低下が確認されており、これらの波長の光線を遮断することが光安定性確保に重要であると考えられる。しかしながら、実施例１の医薬製剤で使用したポリプロピレン製の容器の３２０～３８０ｎｍの光線の透過率の平均値は６８．４％と、比較例１の医薬製剤で使用したガラス製の容器の光線の透過率の平均値（７１．０％）と比較して同等で、３２０～３８０ｎｍの光線を同程度にしか遮断できていないことが分かる。
このことから、曝光時における、ポリプロピレン製の容器によるネタースジルの含量低下の抑制は、ネタースジルの含量を低下させやすい波長の光線の単なる遮断とは異なる作用・メカニズムに起因する可能性があることが示唆された。
【0115】
以上のとおり、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、ポリオレフィン系樹脂製容器が上記のようなものであるにも拘らず、曝光による含量低下が抑制され、光安定性の改善された医薬製剤となるという驚くべき結果となった。
【0116】
［試験例２］光安定性試験 その２
試験例１で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置（分光ユニット：ＨＳＵ－１００Ｓ、光源：ＭＡＸ－３０２ＦＢＤ、いずれも朝日分光(株)）を用いて、概ね２７０～３３５ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ、３８０～４１０ｎｍ、４３０～４７５ｎｍ、４７０～５３５ｎｍ又は３５０～８００ｎｍの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対し、２５℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約２００Ｗ・ｈ／ｍ2とした。
試験例１で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置（分光ユニット：ＨＳＵ－１００Ｓ、光源：ＭＡＸ－３０２ＦＢＤ、いずれも朝日分光(株)）を用いて、概ね２７０～３３５ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ、３８０～４１０ｎｍ、４３０～４７５ｎｍ、４７０～５３５ｎｍ又は３５０～８００ｎｍの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対し、２５℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約２００Ｗ・ｈ／ｍ2とした。
【0117】
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法によりネタースジルの残存率（％）を評価した。
結果を表３に示す。
結果を表３に示す。
【0118】
【表3】
【0119】
表３記載の結果の通り、３８０ｎｍ以上の波長の光線の照射では含量低下はほぼ認められず、それより短波長側、特に３２０～３８０ｎｍの光線の照射で大幅な含量の低下が認められた。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてＤ６５光源を用いることが定められている。Ｄ６５光源は、ＩＳＯ１０９７７（１９９３）に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、３００～８３０ｎｍの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、３００ｎｍ以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に３２０～３８０ｎｍの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてＤ６５光源を用いることが定められている。Ｄ６５光源は、ＩＳＯ１０９７７（１９９３）に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、３００～８３０ｎｍの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、３００ｎｍ以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に３２０～３８０ｎｍの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
【0120】
［試験例３］光安定性試験 その３
試験例２で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した容器に収容することにより、更に安定化することを試みた。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用容器に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス社）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように３００時間照射した。
試験例２で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した容器に収容することにより、更に安定化することを試みた。
すなわち、表１に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用容器に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置（ＬＴ－１２０Ａ：ナガノサイエンス社）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように３００時間照射した。
【0121】
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法によりネタースジルの残存率（％）を評価した。
【0122】
＜紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製容器＞
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで１８．６％（なお、３００～３８０ｎｍで平均１８．２％；２７０～３８０ｎｍで平均２１．５％；３２０～３９５ｎｍで平均２３．７％；３００～３９５ｎｍで平均２２．３％；２７０～３９５ｎｍで平均２４．３％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７５％を超えており、平均８１．８％であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ～８００ｎｍの範囲での、光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図１に示す。
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで１８．６％（なお、３００～３８０ｎｍで平均１８．２％；２７０～３８０ｎｍで平均２１．５％；３２０～３９５ｎｍで平均２３．７％；３００～３９５ｎｍで平均２２．３％；２７０～３９５ｎｍで平均２４．３％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、内容物を視認できる状態であった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７５％を超えており、平均８１．８％であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ～８００ｎｍの範囲での、光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図１に示す。
【0123】
結果を表４に示す。
【0124】
【表4】
【0125】
表４記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、３２０～３８０ｎｍでの光線の透過率の平均値が１８．６％のポリプロピレン製容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が更に顕著に抑制され、光安定性がより改善することが明らかとなった。
【0126】
［試験例４］光安定性試験 その４
試験例３と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合したポリプロピレン製容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器を使用したほかは、試験例３と同様の方法により、試験を実施した。
試験例３と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合したポリプロピレン製容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器を使用したほかは、試験例３と同様の方法により、試験を実施した。
【0127】
＜紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器＞
紫外線散乱剤として酸化チタン４０～４５質量％を練り込んだ白色のシュリンクフィルム（熱収縮フィルム）（(株)岩田レーベル）を、ポリプロピレン製点眼剤用容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで０％（なお、３００～３８０ｎｍ、２７０～３８０ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ、３００～３９５ｎｍ、２７０～３９５ｎｍのいずれも平均０％）であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は、平均２．２％であった。）。そのため、容器側面の下半分に、幅５ｍｍ程のスリットを設け、内容物量を視認できるようにした（この部分では光線を遮断できない状態であった。）。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは内容物を視認できる状態にあった。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、光が略垂直に入射するよう光路上にフィルムをセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ～８００ｎｍの範囲での、光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図２に示す。
紫外線散乱剤として酸化チタン４０～４５質量％を練り込んだ白色のシュリンクフィルム（熱収縮フィルム）（(株)岩田レーベル）を、ポリプロピレン製点眼剤用容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、３２０～３８０ｎｍで０％（なお、３００～３８０ｎｍ、２７０～３８０ｎｍ、３２０～３９５ｎｍ、３００～３９５ｎｍ、２７０～３９５ｎｍのいずれも平均０％）であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった（例えば、可視光領域（４５０～７５０ｎｍ）での光線の透過率は、平均２．２％であった。）。そのため、容器側面の下半分に、幅５ｍｍ程のスリットを設け、内容物量を視認できるようにした（この部分では光線を遮断できない状態であった。）。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは内容物を視認できる状態にあった。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ－３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、光が略垂直に入射するよう光路上にフィルムをセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ～８００ｎｍの範囲での、光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図２に示す。
【0128】
結果を表５に示す。
【0129】
【表5】
【0130】
表５記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、３２０～３８０ｎｍでの光線の透過率の平均値が０％のポリプロピレン製容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が概ね完全に抑制され、光安定性がより改善することが明らかとなった。
【0131】
試験例３、４の結果から、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３２０～３８０ｎｍの光線を遮断するポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の光安定性がより一層改善することが確認された。
【0132】
［試験例５］熱安定性試験
ネタースジルの水性組成物中での熱に対する安定性を、高温条件下で一定期間保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表６に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製、又はポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に入れて、それぞれ実施例１～３の医薬製剤とした。また、別途、同一の水性組成物をガラス製の容器に入れて、比較例の医薬製剤を製した。
得られた各医薬製剤を、８０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法により、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
ネタースジルの水性組成物中での熱に対する安定性を、高温条件下で一定期間保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表６に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製、又はポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に入れて、それぞれ実施例１～３の医薬製剤とした。また、別途、同一の水性組成物をガラス製の容器に入れて、比較例の医薬製剤を製した。
得られた各医薬製剤を、８０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法により、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
【0133】
残存率（％）＝｛（保存後の水性組成物中のネタースジルの濃度）／（保存前の水性組成物中のネタースジルの濃度）｝×１００
結果を表７に示す。
結果を表７に示す。
【0134】
【表6】
【0135】
【表7】
【0136】
表７記載の結果の通り、ネタースジルを含有する水性組成物を、ポリエチレン（ＰＥ）製の容器（実施例１、２）、ポリプロピレン（ＰＰ）製の容器（実施例３）に収容した場合に、ガラス製の容器（比較例１）に収容した場合と比較して相対的に、高温条件下で保存したときの含量低下が抑制されていた。
【0137】
以上の試験例５の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下で保存したときの含量低下が相対的に低く抑えられ、保存安定性に優れたものとなることが明らかとなった。
【0138】
［試験例６］吸着抑制試験 その１
ネタースジルのポリオレフィン系樹脂製容器への吸着の有無、及び吸着の抑制手段の検討のため、ネタースジルを含有する水性組成物にポリオレフィン系樹脂製の切片を共存させて一定期間保存した後の、水性組成物中のネタースジルの含量低下の有無を確認した。
すなわち、表８に示す各種の水性組成物を常法により調製した後、そのうち５ｍＬをガラス容器に収容し、さらに、水性組成物にポリプロピレン（ＰＰ）製の樹脂切片３枚（それぞれ、１ｃｍ×２ｃｍの大きさ）を浸漬させて、例１又は例２の医薬製剤を得た。また、別途、ポリプロピレン製の樹脂切片を浸漬させない以外は例２と同様にして、例３の医薬製剤を得た。
得られた各医薬製剤を、６０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法により、各医薬製剤における保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、試験例５と同様の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
結果を表８に示す。
ネタースジルのポリオレフィン系樹脂製容器への吸着の有無、及び吸着の抑制手段の検討のため、ネタースジルを含有する水性組成物にポリオレフィン系樹脂製の切片を共存させて一定期間保存した後の、水性組成物中のネタースジルの含量低下の有無を確認した。
すなわち、表８に示す各種の水性組成物を常法により調製した後、そのうち５ｍＬをガラス容器に収容し、さらに、水性組成物にポリプロピレン（ＰＰ）製の樹脂切片３枚（それぞれ、１ｃｍ×２ｃｍの大きさ）を浸漬させて、例１又は例２の医薬製剤を得た。また、別途、ポリプロピレン製の樹脂切片を浸漬させない以外は例２と同様にして、例３の医薬製剤を得た。
得られた各医薬製剤を、６０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法により、各医薬製剤における保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、試験例５と同様の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
結果を表８に示す。
【0139】
【表8】
【0140】
表８記載の結果の通り、例２と例３との対比より、ポリプロピレン製の樹脂切片の浸漬によって、高温条件下で保存したときの水性組成物中のネタースジルの含量がより低下した。斯かる含量低下はポリプロピレン製の樹脂切片の浸漬に起因するものであることから、ネタースジルがポリプロピレン製の樹脂切片に吸着したことによるものであると推察された。
しかるところ、例１と例２との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにホウ酸を含有せしめることにより、ネタースジルの残存率が例３と同程度となって含量低下が抑制されることが明らかとなった。
しかるところ、例１と例２との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにホウ酸を含有せしめることにより、ネタースジルの残存率が例３と同程度となって含量低下が抑制されることが明らかとなった。
【0141】
以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにホウ酸に代表される酸類を含有せしめることにより、高温条件下において、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
【0142】
［試験例７］吸着抑制試験 その２
水性組成物の処方を表９に示す通りに変更したほかは、試験例６と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表９に示す。
水性組成物の処方を表９に示す通りに変更したほかは、試験例６と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表９に示す。
【0143】
【表9】
【0144】
表９記載の結果の通り、例４と例５との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにベンザルコニウム塩化物を含有せしめることによっても、ホウ酸を含有せしめた場合と同様、ネタースジルの残存率が例６と同程度となって含量低下が抑制された。
【0145】
以上の試験結果より、ネタースジルに代表される前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにベンザルコニウム塩化物に代表される第４級アンモニウム型界面活性剤を含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
【0146】
［試験例８］吸着抑制試験 その３
水性組成物の処方を表１０に示す通りに変更したほかは、試験例６と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表１０に示す。
水性組成物の処方を表１０に示す通りに変更したほかは、試験例６と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表１０に示す。
【0147】
【表10】
【0148】
表１０記載の結果の通り、例７と例８との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにＤ－マンニトールを含有せしめることによっても、ホウ酸を含有せしめた場合と同様、ネタースジルの残存率が例９と同程度となって含量低下が抑制された。
【0149】
以上の試験結果より、ネタースジルに代表される前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにＤ－マンニトールに代表される多価アルコールを含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着と推察される）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
【0150】
［製造例１～３６］
表１１～表１９に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により調製し、これを高密度ポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して、製造例１～３６の医薬製剤を製造できる。
表１１～表１９に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により調製し、これを高密度ポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して、製造例１～３６の医薬製剤を製造できる。
【0151】
【表11】
【0152】
【表12】
【0153】
【表13】
【0154】
【表14】
【0155】
【表15】
【0156】
【表16】
【0157】
【表17】
【0158】
【表18】
【0159】
【表19】
【0160】
［製造例３７～７２］
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例３７～７２の医薬製剤を製造できる。
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例３７～７２の医薬製剤を製造できる。
【0161】
［製造例７３～１０８］
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用容器を用いて、製造例７３～１０８の医薬製剤を製造できる。
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用容器を用いて、製造例７３～１０８の医薬製剤を製造できる。
【0162】
［製造例１０９～１４４］
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例１０９～１４４の医薬製剤を製造できる。
製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例１０９～１４４の医薬製剤を製造できる。
【0163】
［製造例１４５～２８８］
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．５ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例１４５～２８８の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．５ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例１４５～２８８の医薬製剤として、常法により製造できる。
【0164】
［製造例２８９～４３２］
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．７ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例２８９～４３２の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．７ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例２８９～４３２の医薬製剤として、常法により製造できる。
【0165】
［製造例４３３～５７６］
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、０．０２ｇの式（８）で表される化合物を用いたものを、製造例４３３～５７６の医薬製剤として、常法により製造できる。
製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、０．０２ｇの式（８）で表される化合物を用いたものを、製造例４３３～５７６の医薬製剤として、常法により製造できる。
【産業上の利用可能性】
【0166】
本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。
【図1】
【図2】
